FI112221B - Menetelmä ACAT-inhibiitoreina käyttökelpoisten tetratsoliamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä ACAT-inhibiitoreina käyttökelpoisten tetratsoliamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI112221B
FI112221B FI940731A FI940731A FI112221B FI 112221 B FI112221 B FI 112221B FI 940731 A FI940731 A FI 940731A FI 940731 A FI940731 A FI 940731A FI 112221 B FI112221 B FI 112221B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
med
tetrazole
phenyl
dodecyl
acetamide
Prior art date
Application number
FI940731A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI940731A0 (fi
FI940731A (fi
Inventor
Bruce David Roth
Joseph Armand Picard
Drago Robert Sliskovic
Patrick Michael O'brien
Jr Claude Forsey Purchase
Andrew David White
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI940731A0 publication Critical patent/FI940731A0/fi
Publication of FI940731A publication Critical patent/FI940731A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112221B publication Critical patent/FI112221B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

112221
Menetelmä ACAT-inhibiittoreina käyttökelpoisten tetratso-liamidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä hakemus perustuu 22.8.1991 jätetyn US-patenttihakemuk-5 sen 748,568 CIP-hakemukseen.
Tämä keksintö liittyy sarjaan uusia amiditetratsoleja, jotka inhiboivat asyyli-CoA:kolesteroliasyylitransferaasia (ACAT), entsyymiä, jonka vaikutuksesta ravinnon kolesteroli 10 esteröityy. Tällaiset aineet voivat vähentää ravinnon kolesterolin absorptiota ja niitä voidaan siten käyttää sellaisten henkilöiden hoidossa, joilla on kohonnut kolesteroli.
15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan kuvata seuraavalla yleisellä kaavalla
° N—N
R--SE-C-(CH2) ,-^bl (I) 20 R2 R v R4 jossa n on nolla, yksi tai kaksi, R-l on (a) fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu _ 25 yhdellä - kolmella substituentilla, joita ovat suoraketjui- , nen tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, t · ; *' suoraketjuinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisältävä ; " alkoksi, suoraketjuinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia ' sisältävä alkyylitio, fenyyli, hydroksi, fluori, kloori, . :* 30 bromi, nitro, syano, trifluorimetyyli, -C00H, -COOalkyyli, : jossa alkyyli sisältää 1-4 hiiliatomia ja on suoraketjuinen tai haarautunut, - (CH2) JlRgRg, jossa m on nolla tai yksi, ja Rs ja Rs tarkoittavat kumpikin vetyä tai suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, 35 (b) 1- tai 2-naftyyli, joka on substituoimaton tai substi- -*·’ tuoitu yhdellä - kolmella substituentilla, joita ovat ...· suoraketj uinen tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, suoraketj uinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi, hydroksi, fluori, kloori, bromi, nitro, 40 syano, trifluorimetyyli, -COOH, -COOalkyyli, jossa alkyyli 112221 2 sisältää 1-4 hiiliatomia ja on suoraketjuinen tai haarautunut, - (CH2) mNR5R6, jossa m, R5 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä, (c) ryhmä 5 OR7 N*~\
<QH
N-( 0R7 10 jossa R7 on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisältävä aiempiaikyyliryhmä, (d) ryhmä _/· 15 Γ/Η ΙΛ jossa Ra ja R9 tarkoittavat suoraketjuista tai haarautunut-20 ta, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai fenyyliä, ja R10 on suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia ja joka on tyydyttynyt tai tyydyttymä-tön sisältäen yhden kaksoissidoksen tai kaksi kaksoissidos-: ta, jotka eivät ole vierekkäin, fenyyli, fenyyli, joka on : 25 substituoitu yhdellä - kolmella substituentilla, joita ovat ·*·.. suoraketj uinen tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä . alkyyli, suoraketj uinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia , , sisältävä alkoksi, hydroksi, fluori, kloori, bromi, nitro, syano, trifluorimetyyli, -COOH, -COOalkyyli, jossa alkyyli 30 sisältää 1-4 hiiliatomia ja on suoraketjuinen tai haarautu-, nut tai - (CH2)mNRsR6, jossa m, Rs ja Rs tarkoittavat samaa • ·' kuin edellä, tai heterosyklinen ryhmä, joka on 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 2-, 4- tai 5-pyrimidinyyli, 2- tai 3-pyrat-: sinyyli, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-kinolinyyli tai 3- 35 tai 4-pyridatsinyyli, tai niiden N-oksidi, 112221 (e) ryhmä ch3 » jodi
CH3 n N
(f) ryhmä 10 ϋι ch3 \i J$u
CK3 N
15 (g) suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, ja joka on tyydyttynyt tai tyydyttymätön sisältäen yhden kaksoissidoksen tai kaksi kaksoissidosta, jotka eivät ole vierekkäin, 20 (h) 3-8 hiiliatomia sisältävä sykioalkyyliryhmä, (i) heteroaromaattinen ryhmä, joka on 2-, 3- tai 4-pyridyy-li, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai 2-, 4- tai 5-pyrimi-‘ : dinyyli tai niiden N-oksidi, • : 25 (j) ryhmä f .
· ’ 30 r z
·’ jossa---tarkoittaa yksinkertaista tai kaksoissidosta, Y
ja Z tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 1-4 hii-: liatomia sisältävää, suoraketjuista tai haarautunutta .···. 35 alkyyliryhmää, 1-3 hiiliatomia sisältävää, suoraketj uista tai haarautunutta aikoksi ryhmää tai halogeenia, X tarkoit-: " taa happea tai kahta vetyatomia, RX1 on vety tai 1-4 hii- *.liatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli-ryhmä ja n1 on nolla tai yksi, tai 4 11222 Ί (k) jokin ryhmistä b^e ^:Rl3 Γ J-R>2 5 R14-j^4^R15 ^ a p 13 br^G s tai r14_LL JL$ l· >cJ $ 10 jossa R12 , R13, R14 ja R15 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, 1-4 hiiliatomia sisältävää, suora-ketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, 1-3. hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyy-15 litioryhmää, 5-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyylitioa, fenyylialkyylitioa, jossa alkyyli sisältää 1-4 hiiliatomia, substituoitua fenyylitioa, heteroaryylitioa tai heteroaryy-lioksia, ja B, D, E ja G tarkoittavat typpeä tai hiiltä, jolloin yksi tai useampi symboleista B, D ja E on typpi, 20 edellyttäen, että kun G = N, ryhmä on kiinnittynyt kaavan I typpiatomiin pyrimidiinirenkaan asemasta 4 tai 5 (a ja b), R2 ja R3 ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat (a) vety tai halogeeni, tai toinen ryhmistä R2 ja R3 on ' · hydroksi, ·': 25 (b) 1-12 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarau- tunut alkyyliryhmä tai 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloal-kyy li ryhmä, (c) fenyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, jossa alkyyli sisäl- ,*j·, tää 1-4 hiiliatomia ja jossa fenyylirengas on substituoima- I · « 30 ton tai substituoitu yhdellä - kolmella substituentilla, , joita ovat suoraketjuinen tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, suoraketj uinen tai haarautunut, 1-4 hii-“··«* liatomia sisältävä alkoksi, suoraketj uinen tai haarautunut, : 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, hydroksi, fluori, 35 kloori, bromi, trifluorimetyyli, syano, nitro, fenyyli tai ,,· - (CH2)mNR5R6, jossa m, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin • ” edellä, (d) suoraketj uinen tai haarautunut alkenyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, tai 112221 5 (e) R2 ja R3 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 1-4 hiiliatomia sisältävän alkylideeniryhmän, bentsylideeniryhmän tai 3-7 hiiliatomia sisältävän spiroalkyyliryhmän, 5 (f) kun R2 on vety, F, 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R3 voi olla heteroaryyli, joka on 5- tai 6-jäseninen mono-syklinen tai fuusioitunut bisyklinen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää ainakin 1-4 heteroatomia ainakin yhdessä renkaassa, jolloin heteroatomit ovat typpi, happi tai rikki 10 tai jokin niiden yhdistelmä, ja heterosyklinen ryhmä on substituoimaton tai substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, tai sen N-oksidi, tai (g) 1- tai 2-naftyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä - kolmella substituentilla, joita ovat 1-4 15 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli ja 1-3 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkoksi, R4 on suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyketju, jossa on 1-20 hiiliatomia ja joka on tyydyttynyt tai tyydyttyinä -20 tön sisältäen yhden kaksoissidoksen tai kaksi kaksoissidos-ta, jotka eivät ole vierekkäin, tai sen on alkyylitio, jossa on 1-20 hiiliatomia ja joka on tyydyttynyt, mukaan lukien niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat - ja yhdisteiden yksittäiset enantiomeeriset isomeerit.
: 7 25
Keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa kaavan I mukaisten • . yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Sopivia happoja emäksisen ryhmän sisältävien kaavan I mukaisten . ·. yhdisteiden happosuolojen valmistamiseksi ovat, näihin 30 välttämättä rajoittumatta, etikka-, bentsoe-, bentseeni-sulfoni-, bromivety-, kloorivety-, sitruuna-, fumaari-, • glukoni-, glukuroni-, glutamiini-, maito-, omena-, maleii- ·1 ni-, metaanisulfoni-, pamoe-, salisyyli-, steariini-, meri- ; pihka-, rikki- ja viinihappo. Happoadditiosuolat muodoste- 35 taan alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
‘‘ Tietyt tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet '1 '· voivat myös esiintyä erilaisissa stereoisomeerisissa muo doissa yhdisteessä olevien asymmetristen keskusten ansios- 112221 6 ta. Tämän keksinnön mukaisesti kaikki stereoisomeerit voidaan haluttaessa valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi erottamalla stereoisomeerit kiraalisissa kromatografiapylväissä.
5
Edelleen tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä solvatoitumattomissa muodoissa, samoin kuin farmaseuttisesti hyväksyttäviin liuottimiin, kuten veteen, etanoliin ja vastaaviin solvatoiduissa muodoissa. Yleisesti 10 ottaen solvatoituja muotoja on pidettävä keksinnön tarkoituksiin samanarvoisina kuin solvatoitumattomia muotoja.
Kuvaavia esimerkkejä suoraketjuisista tai haarautuneista tyydyttyneistä hiilivetyketjuista, joissa on 1-20 hiiliato-15 mia, ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, isopen-tyyli-, n-heksyyli-, n-heptyyli-, n-oktyyli-, n-undekyyli-, n-dodekyyli-, n-heksadekyyli-, 2,2-dimetyylidodekyyli-, 2-tetradekyyli- ja n-oktadekyyliryhmät.
20
Kuvaavia esimerkkejä suoraketjuisista tai haarautuneista hiilivetyketjuista, joissa on 1-20 hiiliatomia ja joissa on yksi kaksoissidos tai kaksi kaksoissidosta, jotka eivät ole '* : vierekkäin, ovat etenyyli, 2-propenyyli, 2-butenyyli, 3- i ; 25 pentenyyli, 2-oktenyyli, 5-nonenyyli, 4-undekenyyli, 5-hep- ·*· , tadekenyyli, 3-oktadekenyyli, 9-oktadekenyyli, 2,2-dimetyy- .* . li-ll-eikosenyyli, 9,12-oktadekadienyyli ja heksadekenyyli.
Suoraketjuisia tai haarautuneita, 1-3 hiiliatomia sisältä- » * · 30 viä alkoksiryhmiä ovat metoksi, etoksi, n-propoksi ja , isopropoksi.
·;·' Suoraket juisia tai haarautuneita, 1-4 hiiliatomia sisältä- : viä alkoksyyliryhmiä ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, n- 35 propyyli isopropyyli ja n-butyyli.
t · • * * 3-8 hiiliatomia sisältäviä sykloalkyyliryhmiä Rx ovat *· ’·* syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykioheptyyli ja syklo-oktyyli.
112221 7
Halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi, edullisesti fluori.
5- tai 6-jäseninen monosyklinen tai fuusioitunut bisyklinen 5 heterosykli on monosyklinen tai fuusioitunut bisyklinen aromaattinen rengas, joka sisältää ainakin 1-4 heteroatomia ainakin yhdessä renkaassa, kuten typen, hapen tai rikin tai niiden yhdistelmän. Tällaisia heterosyklisiä ryhmiä ovat esimerkiksi tienyyli, bentsotienyyli, furanyyli, bentsofu-10 ranyyli, pyridyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, pyrat-sinyyli, pyrrolyyli, pyratsolyyli, isotiatsolyyli, tiatso-lyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, triatsolyyli, tetrat-solyyli, imidatsolyyli, bentsotiatsolyyli, indolyyli, kinolinyyli, isokinolinyyli ja typpiatomin sisältävien 15 heterosyklien N-oksidit.
Spesifisemmin tällainen heterosykli voi olla 2- tai 3- tienyyli, 2- tai 3-furanyyli, 2-, 3- tai 4-pyridyyli tai 2-, 3- tai 4-pyridinyyli-N-oksidi, 2-, 4- tai 5-pyrimi- 20 dinyyli, 3- tai 4-pyridatsinyyli, 2-pyratsinyyli, 2-pyrat- sinyyli-N-oksidi, 2- tai 3-pyrrolyyli, 3-, 4- tai 5-pyrat- solyyli, 2-, 4- tai 5-tiatsolyyli, 3-, 4- tai 5-isoksatso- lyyli, 2-, 4- tai 5-oksatsolyyli, 3-, 4- tai 5-isotiatso- •; : lyyli, 5-tetratsolyyli, 3- tai 5-(1,2,4)-triatsolyyli, 4- **< ; 25 tai 5-(1,2,3)-triatsolyyli, 2-, 4- tai 5-imidatsolyyli, 2-, _ 3-, 4-, 5-, 6- tai 7-indolyyli, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai ,··, 8-kinolinyyli, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-isokinolinyyli, » · 2-, 4-, 5-, 6- tai 7-bentsotiatsolyyli tai 2-, 3-, 4-, 5-, ’! ; 6- tai 7-bentsotienyyli.
30
Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat sellaiset, joissa n on nolla tai yksi, jolloin .· edullisimpia ovat yhdisteet, joissa n on nolla. Yhdisteet, joissa R.! on muu kuin naftyyli tai substituoitu naftyyli, 35 ovat myös edullisia. Yhdisteet, joissa n on nolla, ^ on substituoitu fenyyli ja R4.-ssä on 8-18 hiiliatomia, ovat ’* edullisimpia.
• ' • > > · 8 112221
Kaikkein edullisimpia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx on 2,6-(1-metyylietyyli)fenyyli tai 2,4,6-trime-toksifenyyli, n on nolla, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, fluori, sykloheksyyli tai fenyyli ja 5 R4:ssä on 12 hiiliatomia.
Kuten allaolevassa taulukossa 1 esitetään, tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat voimakkaita asyyli-CoA:kolesteroliasyylitransferaasientsyymin (ACAT) inhibiit-10 toreita, ja ne inhiboivat siten tehokkaasti kolesterolin esteröitymistä ja siirtymistä suolen seinämän läpi. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostumuksissa korkean kolesterolin tai ateroskleroosin hoidossa.
15
Kaavan I yhdisteiden kyky inhiboida ACAT-entsyymiä mitattiin käyttäen in vitro -testiä, joka on tarkemmin kuvattu artikkelissa F. J. Field ja R. G. Salone, Biochemica et Biophysica 712:557-570 (1982). Kokeessa arvioidaan koeyh-20 disteen kyky inhiboida kolesterolin asylaatiota öljyhapolla mittaamalla radioleimatusta öljyhaposta muodostuneen ra-dioleimatun kolesterolioleaatin määrä kudospreparaatissa, joka sisältää kanin suolen mikrosomeja (IAI) tai rotan : maksan mikrosomeja (LAI) .
25 ·’ , Saadut tulokset näkyvät taulukoista 1 ja 3, joissa ne on » . esitetty IC50-arvoina, so. koeyhdisteen se konsentraatio, joka tarvitaan inhiboimaan entsyymin aktiivisuus 50%:ises-! ti.
30 < \ * * * » i
I I
I · »
I I
t · • » / TAULUKKO 1 112221
Esimerkki IAI IC50 (μΜ)_ 1 0,003 2 0,092 5 3 0,007 5 0,01 6 0,12 7 0,028 9 0,28 10 11 0,017 13 0,009 14 0,091 15 0,008 16 0,008 15 17 0,19 18 0,028 19 0,014 20 0,047 21 0,015 20 22 0,091 23 0,0075 24 0,041 25 0,80 26 0,079 25 27 0,014 28 0,018 29 0,010 30 0,77 31 0,27 30 32 0,053 33 0,017 34 0,069 : 35 0,009 36 >5 35 37 0,21 ‘ 44 0,029 : '· 45 0,23 46 11 47 2,1 :* 40 48 . 0,12 49 o,ois V : 50 1 51 0,66 52 0,036 45 53 0,097 54 0,22 55 0,026 58 0,031 59 0,04 9 .···. 50 60 0,028 61 0,31 62 0,014 : " J55____0,015_ 55 10 112221
In vivo -seulonnassa, jota kutsutaan APCC-kokeeksi, koiras-puolisia Sprague-Dawley-rottia (200-225 g) jaettiin satunnaisesti käsittelyryhmiin ja niille annettiin klo 16 joko vehikkeliä (CMC/Tween) tai yhdisteiden suspensioita vehik-5 kelissä. Normaali ruokavalio korvattiin sitten runsasras-vaisella, korkeakolesterolisella ruokavaliolla, jossa oli 0,5 % koolihappoa. Rotat söivät tätä ruokaa ad libitum yön ajan ja ne tapettiin klo 8 aamulla, jolloin otettiin verinäytteet kolesterolianalyysiä varten käyttäen vakiomenetel-10 miä. Tilastolliset erot keskimääräisissä kolesteroliarvoissa samalle vehikkelille määritettiin käyttämällä varianssianalyysiä ja sen jälkeen Fisherin 'least significant test' -koetta. Tämän kokeen tulokset kaavan I yhdisteille on esitetty taulukossa 2. Yhdisteitä annettiin 30 mg/kg ellei 15 toisin ole mainittu.
i · • ♦ * » * »· < « > · I · ♦ » > » * / TAULUKKO 2.
112221
Esimerkki_ APCC (% ΔΤΟ) 1 -64 2 -32 5 3 -39 5 -60 6 -37 7 -1 9 -44 10 11 -41 13 -63 14 -33 15 -66 16 -56 15 17 -8 18 +15 19 -62 20 -62 21 -61 20 22 -22 23 -52 24 -56 25 -61 26 -44 25 27 -69 29 -56 31 -39 32 -47 33 -55 30 34 -22 35 -60 36 -13 37 -17 44 -66 35 45 -60 46 +4 47 -4 48 -37 49 -51 40 50 .. _ -34 . 51 -62 53 -59 54 -43 55 -64 ; ’,· 45 60 -63 61 -64 ’·;·· |_62_ -68_
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa sivuketju on sitoutunut ’·’ 50 suoraan typpiatomiin, olivat myös aktiivisia yllä kuvatuis- : ’* sa kokeissa, ja tulokset on esitetty taulukossa 3.
TAULUKKO 3.
12 112221
Esimerkki LAI APCC (% ΔΤΟ) __(IC50) (μΜ)__ 88 0,010 -62 89 0,390 -35 5 90 0,10 +5 91 0,006 -68 92 0,015 -77 93 0,022 -30 94 0,029 -26 10 95 0,058 -64 96 0,19 -47 97 0,056 -69 98 0,021 -65 99 0,032 -51 15 100 0,080 -63 101 >5,0 +8 102 0,042 -47 103 0,049 -60 104 __ 0,055__-50_ 20
Terapeuttisessa käytössä aineina, joilla hoidetaan korkeata kolesterolia tai ateroskleroosia, kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja 25 annetaan potilaalle annoksina 250 - 3000 mg/päivä. Normaalille aikuiselle ihmiselle, joka painaa noin 70 kg, tämä tarkoittaa annosta 5-40 mg/kg kehon painoa päivässä. Käyte-j tyt spesifiset annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen *. potilaan tarpeista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käy- 30 tetyn yhdisteen aktiivisuudesta. Optimiannosten määrittä- » ♦ ·, minen kussakin tilanteessa kuuluu alan asiantuntemukseen.
: · I · ; \ Kun valmistetaan farmaseuttisia koostumuksia keksinnön * mukaisesti valmistetuista yhdisteistä, käytettävät inertit, 35 farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet voivat olla joko .· kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteitä prepararaatteja ovat pulverit, tabletit, dispergoitavat granulaatit, kapselit ja tärkkelyskapselit.
40 Kiinteänä kantajana voi olla yksi tai useampia aineita, > * : ’*· jotka voivat myös toimia laimentimina, flavoriaineina, i · :,‘‘i liuottimina, voiteluaineina, suspendointlaineina, sidonta- 112221 13 aineina tai tabletteja hajottavina aineina, se voi olla myös kapselointiaine.
Pulvereissa kantaja-aine on hienojakoinen kiinteä aine, 5 joka on seoksena hienojakoisen aktiivisen komponentin kanssa. Tableteissa aktiivinen komponentti sekoitetaan sopivat sitomisominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon.
10
Pulverit ja tabletit sisältävät edullisesti noin 5 paino-% - noin 70 paino-% aktiivista aineosaa. Sopivia kantaja-aineita ovat magnesiumdikarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, laktoosi, sokeri, pektiini, dekstriini, tärkkelys, 15 tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyylisellu-loosa, alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat.
Käsite "valmiste" on tarkoitettu sisältäväksi aktiivisen 20 komponentin ja kantoaineena käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen komponentti (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kantoaineella, joka on siten yhteydessä aktiivi-* ; seen komponenttiin. Sama koskee myös tärkkelyskapseleita.
f ’ ‘ 25
Tabletteja, pulvereita, tärkkelyskapseleita ja kapseleita voidaan käyttää kiinteinä annosmuotoina oraaliseen antoon.
- · li.»
Nestemäisiä valmisteita ovat liuokset, suspensiot tai 30 emulsiot, jotka ovat sopivia oraaliseen antoon. Vesiliuokset oraaliseen antoon voidaan valmistaa liuottamalla aktii-’tvinen yhdiste veteen ja lisäämällä sopivia haluttuja flavo-’*·' riaineita, väriaineita, stabilointiaineita ja paksunnosai- : neita. Vesipitoiset suspensiot oraaliseen antoon voidaan 35 valmistaa dispergoimalla hienoksi jauhettu aktiivinen komponentti veteen yhdessä viskoosin aineen, kuten luonnol-• " listen tai synteettisten kumien, hartsien, metyylisellu- . loosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden far- 14 Ί Ί η ο Ο "> I ίΖΖΖ ! maseuttisten valmisteiden tuotantotekniikassa tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.
Farmaseuttinen valmiste on edullisesti yksikköannosmuodos-5 sa. Tällaisessa muodossa valmiste jaetaan yksikköannoksiin, jotka sisältävät sopivan määrän aktiivista komponenttia. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, joka sisältää erillisiä yksiköitä valmistetta, esimerkiksi pakatut tabletit, kapselit ja jauheet pikkupulloissa tai ampulleissa.
10 Yksikköannosmuoto voi myös olla kapseli, annospussi tai tabletti sinänsä, tai se voi olla sopiva määrä näitä pakattuja muotoja.
Keksinnön mukaisesti yhdisteet voidaan valmistaa useilla 15 menetelmillä, jotka kaikki ovat alalla yleisesti tunnettuja. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on nolla, R2 ja R3 tarkoittavat kumpikin vetyä ja R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, voidaan valmistaa ohessa esitetyn Kaavion I mukaisesti.
20
Kaaviossa I tetratsoliesteri (2) syntetisoidaan käsittelemällä etyylisyanoasetaattia (1) natriumatsidilla. Alkyloi-malla tetratsoliesteri (2) kaavan R4halo (3) mukaisella ha-l lidilla, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä 25 on määritelty ja halo on esim. bromi tai kloori, saadaan ' i ;' it yhdisteiden (4) ja (7) seos, so. 2- ja vastaavasti 1-paik- ,· kaisomeerin seos, jotka isomeerit voidaan erottaa kromato- ‘ · grafisesti. Esterit (4) ja (7) voidaan sitten toisistaan riippumatta hydrolysoida hapoiksi (5) ja (8) , jotka kyt- ' * ' 30 ketään kaavan Rj^NHj mukaiseen amiiniin, jossa Rx tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, käyttäen I I · : ·* karbonyylidi-imidatsolia THF:ssä, jolloin saadaan 2- ja 1- substituoidut tetratsoliamidit (6) ja vastaavasti (9) .
» » · • I · 35 Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on nolla ja ·’ R1# R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavan yhteydessä : ” on määritelty, kuitenkin siten, että R2 ja R3 eivät kumpi- k · *.*·; kaan tarkoita vetyä ja R3 on muu kuin heteroaryyli tai naftyyli, syntetisoidaan parhaiten käyttäen kaaviossa Π 112221 15 esitettyä synteesireittiä. Kaaviossa II etyyli-syano-asetaattijohdannaisia (11) käsitellään tri-n-butyylitina-atsidilla dioksaanissa palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan yhdiste (12), kun on suoritettu happohydrolyysi Helillä 5 eetterissä tai tetrahydrofuraanissa. Tetratsoli alkyloidaan sitten primäärisellä alkyylihalidilla asetonitriilissä palautus j äähdyttäen, jolloin käytetään emästä, kuten trietyy-liamiinia tai pyridiiniä. Saadut 2- ja l-paikkaisomeeriyh-disteet (13) ja (14) erotetaan kromatografisesti. Yhdiste 10 (13) hydrolysoituu helposti karboksyylihapoksi (15), kun sitä käsitellään NaOH:lla tai KOHilla alkoholisessa liuot-timessa, kuten metanolissa tai etanolissa huoneenlämmössä. Kuitenkin, kun R2 on vety ja R3 on alkyyli, aryyli tai alkenyyli, paikkaisomeeri (14) dekarboksyloituu yhdisteeksi 15 (17), kun se saatetaan alttiiksi edellä kuvatuille hydro- lyyttisille olosuhteille. Kuitenkin, kun R2 = R3 = H tai R2 ja R3 on alkyyli, alkenyyli, aryyli tai spirosykloalkyyli, näissä olosuhteissa saadaan haluttu happo (19). Karboksyy-lihapot (15, 19) voidaan helposti muuttaa vastaaviksi 20 amideiksi (16, 18), kun niitä käsitellään kytkentäaineella, kuten karbonyylidi-imidatsolilla tai disykloheksyylikarbo-di-imidillä tetrahydrofuraanissa tai dikloorimetaanissa ja sopivalla amiinilla. Vaihtoehtoisesti paikkaisomeeri (18) ' '! valmistetaan käsittelemällä yhdiste (17) n-butyylilitiumil- ! 25 la tetrahydrofuraanissa -20 °C:ssa, minkä jälkeen lisätään * » ’ ,, sopivaa isosyanaattia.
- I
* · * ·
Myös silloin kun R2 = H yhdisteessä 15, (Kaavio II (a)), « yhdiste 15 voidaan deprotonoida käyttämällä n-BuLi:a THF:s-30 sä -78 °C:ssa, jolloin saadaan anioni, jota voidaan sitten käsitellä elektrofiilisellä reagenssilla (R2X), jolloin • ·1 saadaan esitetty a,a'-disubstituoitu happo, joka voidaan > .1 sitten kytkeä sopivaan amiiniin (R1NH2) samalla tavalla : kuin aiemmin on kuvattu vastaavien amidien valmistamiseksi.
35 Myös yhdisteessä 13 (kaavio II), kun R2 = H, R3 tarkoittaa • 1 » samaa kuin kaavassa I, tämä esteri voidaan myös deprotonoi- '1 da ja anioni voidaan fluorinoida käyttäen N-fluoribent- * · ·.1·: seenisulfonimidiä, jolloin saadaan α-fluoriesteri, jota käytetään sitten samoin kuin on kuvattu yhdisteelle 13.
112221 16
Kaavan (11) mukaiset yhdisteet ovat joko kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan syntetisoida seuraavissa olosuhteissa : 5 .. 1) NaH, R2Br, DMF R2 .R3 NC u02Et - 2) NaH, R,Br NC C02Et (11)
Etyyli-syanoasetaattia käsitellään yhdellä ekvivalentilla 10 natriumhydridiä dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraa-nissa, minkä jälkeen lisätään sopivaa alkylointiainetta, kuten 1-bromipropaania tai bentsyylibromidia, jolloin saadaan yhdisteen 11 monoalkyloituja analogeja,. Samalla tavalla voidaan sitten lisätä toinen ekvivalentti emästä, 15 minkä jälkeen lisätään sopivaa alkyloivaa ainetta, jolloin saadaan kaavan (11) mukaisia disubstituoituja etyylisyano-asetaatteja. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on nolla, R2 on vety, R3 on heteroaryyli, 1- tai 2-naftyyli tai substituoitu fenyyli ja R3 ja R4 tarkoittavat samaa 20 kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, valmistetaan kaaviossa VI esitetyllä tavalla, jossa on annettu reaktio-olosuhteet. Spesifinen esimerkki 38 kuvaa tätä syn-teesireittiä. Asetonitriilit, R3CH2CN, ovat alalla tunnettuja tai ne valmistetaan alkoholista R3CH2OH alalla ylei-25 sesti tunnetuilla menetelmillä, esim. J. Am. Chem. Soc.
(71):3994, 1949. Spirosykloalkyylianalogit syntetisoidaan samalla tavalla käyttämällä alkylointiaineena kaavan halo- r. (CH2)p-halo mukaisia dihaloalkyylihalideita, jossa kaavassa , p on 2-6 ja halo on kloori tai bromi. Kuvaava alkylointiai- 30 ne on 1,4-dibromibutaani. Kaavan I mukaiset yhdisteet, . joissa n = nolla, R2, R3 = alkyyli tai aryyli, R3, R4 tar- koittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, voidaan myös syntetisoida kaaviossa XI esitetyllä tavalla.
: Kaupallisesti saatavissa olevia asetonitriileitä käsitel- 35 lään tri-n-butyylitina-atsidilla dioksaanissa palautusjääh-dyttäen, jolloin saadaan vastaava tetratsoli, joka sitten *, , alkyloidaan primäärisellä alkyylihalidilla asetonitriilissä * i · ** palautus jäähdyttäen käyttäen emästä, kuten TEA: ta tai pyridiiniä. Saatavat 1- ja 2-paikkaisomeerit erotetaan 112221 17 kromatografiällä. Käsiteltäessä näitä yhdisteitä n-butyyli-litiumilla tetrahydrofuraanissa -78 °C:ssa, ja lisättäessä sen jälkeen sopivaa isosyanaattia (RjNCO) saadaan haluttuja amideita. Spesifinen esimerkki 46 kuvaa tätä synteesireit-5 tiä.
Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n = nolla, R2 ja/tai R3 ovat F tai OH, R1( R4 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, voidaan syntetisoida 10 kaaviossa XII esitetyllä tavalla. Alkyloitua tetratsolia käsitellään n-BuLi:lla ja TMEDA:11a THF:ssä -78 °C:ssa, minkä jälkeen käsitellään etyylifenyyliglyoksylaatilla. Saatu hydroksiyhdiste käsiteltiin sitten dietyyliamino-rikkitrifluoridilla (DAST) dikloorimetaanilla -78 °C:ssa 15 N2:n alla. Saatu fluoriesteri hydrolysoitiin sitten käyttäen NaOH:ta metanoli/vedessä. Saatu happo muutettiin happo-kloridiksi käsittelemällä oksalyylikloridilla dikloorime-taanissa huoneenlämmössä. Raaka happokloridi käsiteltiin sopivalla amiinilla dikloorimetaanissa käyttäen Et3N:a 20 emäksenä 0 °C:ssa, jolloin saatiin haluttu amidi. Spesifinen esiemrkki 65 kuvaa tätä synteesireittiä. Myös hydrok-siesteri voidaan käsitellä t-butyylidimetyylisilyylitri-fluorimetaanisulfonaatilla dikloorimetaanissa käyttäen Et3N:a emäksenä, jolloin saadaan suojattu hydroksiesteri, • 25 joka voidaan sitten muuttaa halutuksi amidiksi, kuten : .. kaaviossa on osoitettu.
• · • · • »
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on yksi tai kaksi, R2 .· ·. ja R3 tarkoittavat vetyä ja R;l ja R4 tarkoittavat samaa kuin • > * 30 kaavan I yhteydessä on määritelty, valmistetaan kaaviossa .. . III esitetyllä tavalla. Kaaviossa III sopiva nitriiliesteri ’it;* (20) kuumennetaan alkalimetalliatsidin, kuten LiN3:n tai » ·
NaN3:n ja NH4Cl:n kanssa dimetyyliformamidissa lämpötilavä-; Iillä 50° - 80 °C, jolloin saadaan työstön jälkeen vastaava 35 tetratsoliesteri (20-A). Tetratsoliesteri (20-A) kuumenne-,· taan, tyypillisesti lämpötilassa välillä 50° - 100 °C, \ *’ tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin ja sopivan “· alkyylihalidin, kuten jonkin alkyylibromidin, -kloridin tai -jodidin tai aryylialkyylihalidin kanssa polaarisessa ' 112221 18 liuottimessa, kuten CH3CN:ssä, jolloin saadaan työstön ja kromatografisen erottamisen jälkeen molemmat vastaavat 1-alkyloidun ja 2-alkyloidun tetratsoliesterin (22) ja (21) paikkaisomeerit . Alkyylitetratsoliestereitä (21 ja 5 22) sekoitetaan, tyypillisesti lämpötilassa välillä 0° - 30 °C, aikaiimetallihydroksidin, kuten LiOHtn, NaOH:n tai KOH:n kanssa alkoholisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa 1-24 tuntia, jolloin saadaan työstön jälkeen vastaavat alkyylitetratsoli-karboksyylihapot (23 ja 24).
10 Alkyylitetratsoli-karboksyylihapot kytketään primäärisiin amiineihin, erityisesti kaavan R3NH2 mukaisiin aryyliamii-neihin, jossa kaavassa Rx tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, kuten 2,4,6-trimetoksianiliiniin, 2,6-di-isopropyylianiliiniin tai 2,4-difluorianiliiniin, 15 käyttäen karboksyylihappo-aktivointireagenssia, kuten karbonyylidi-imidatsolia tai disykloheksyylikarbodi-imidiä aproottisessa liuottimessa, kuten THF:ssä tai CH2Cl2:ssa, lämpötilassa välillä -10° - +110 °C, jolloin saadaan työstön jälkeen vastaavat alkyylitetratsoliamidit (25 ja 26) .
20
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on yksi, R2 on vety, R3 on fenyyli, substituoitu fenyyli, heteroaryyli, alkyyli tai alkenyyli ja Rx ja R4 tarkoittavat samaa kuin '· · kaavan I yhteydessä on määritelty, valmistetaan kaaviossa • * · • '/· 25 IV esitetyllä tavalla. Kaaviossa IV ryhmä R3 (X) on fenyyli, substituoitu fenyyli tai kaavan I yhteydessä määritelty heteroaryyli tai R3 (X) on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia tai suoraketjuinen tai , ·, haarautunut alkenyyli, jossa on 2-6 hiiliatomia, β-substi- 30 tuoitu syanopropionihappoyhdiste (27) valmistetaan vastaavasta kaavan XCHO mukaisesta aldehydistä käyttämällä US-; patentissa 4,760,089 kuvattua menetelmää. Yhdiste (27) käsitellään sopivalla amiinilla RiNH^,, jossa Rx tarkoittaa : samaa kuin yleisen kaavan I yhteydessä on määritelty, 35 käyttäen kytkentäainetta, kuten karbonyylidi-imidatsolia tetrahydrofuraanissa huoneenlämmössä tai disykloheksyyli-\ karbodi-imidiä dikloorimetaanissa 0 °C:ssa, jolloin saadaan nitriiliamidi (28). Nitriiliamidi (28) muutetaan tetratso-liksi (29) käsittelemällä (n-Bu) 3SnN3:11a palautusjäähdyt- 112221 19 täen dioksaanissa ja alkyloidaan sitten sopivalla kaavan R4halo mukaisella yhdisteellä, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, ja halo on kloori tai bromi, käyttäen trietyyliamiinia asetonitriilissä.
5 Tuotteet (30) ja (31) erotetaan kromatografiällä. Spesifinen esimerkki 45 kuvaa tätä synteesireittiä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on kaksi, R2 on vety ja R3 on fenyyli tai substituoitu fenyyli, valmistetaan 10 kaaviossa V esitetyn mukaisesti. Yhdiste (32) valmistetaan Paganellin (Tett. Lett. 32:2807-2810, 1991) menetelmän mukaisesti bentsyylisyanidin siirtymämetallikatalysoidulla Michael-additiolla metyyliakrylaattiin. Yhdistettä (32) käsitellään sitten (n-Bu) 3SnN3:11a palautusjäähdyttäen 15 dioksaanissa, jolloin saadaan tetratsoli (33), joka sitten alkyloidaan alkyylihalidilla, R4halolla, esim. R4Br.-llä, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, asetonitriilissä käyttäen Et3N:ää emäksenä, jolloin saadaan paikkaisomeerien (34) ja (35) seos, jotka 20 erotetaan pikakromatografiällä. Kun nämä esterit hydrolysoidaan etanolisella NaOH:lla huoneenlämmössä, saadaan vastaavat hapot (36) ja (38). Hapot kytketään sitten sopivaan kaavan RjNH2 mukaiseen amiiniin, jossa Rx tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, käyttäen 25 kytkentäaineena karbonyylidi-imidatsolia tetrahydrofu- raanissa huoneenlämmössä tai disykloheksyylikarbodi-imidiä CH2Cl2.-ssa 0 °C:ssa, jolloin saadaan amidit (37) ja (39).
» » t · * *' ·
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on yksi, R3 on muu 30 kuin heteroaryyli ja Ri; R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin . , kaavan I yhteydessä on määritelty, valmistetaan kaaviossa VII esitetyllä tavalla.
Etyylisyanoasetaatti alkyloidaan (tai dialkyloidaan) käsit-35 telemällä NaHrlla sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyli-formamidissa tai t et rahydro f uraanissa lämpötilassa 0 °C -, 25 °C, jolloin saadaan alkyloitu nitriili (40) . Nitriili I I I , ’· käsitellään sitten (n-Bu) 3SnN3:11a dioksaanissa palautus- jäähdyttäen 24 tuntia, jolloin saadaan happohydrolyysiri 112221 20 jälkeen tetratsoli (41), joka sitten alkyloidaan alkyyliha-lidilla (R4Br) CH3CN:llä käyttäen emäksenä Et3N:ää, jolloin saadaan paikkaisomeerien (42) ja (43) seos. Paikkaisomeerit erotetaan pikakromatografiällä ja esterit pelkistetään 5 DIBAL-H:11a CH2C12:ssa tai tolueenissa -78 °C:ssa, jolloin saadaan vastaavat alkoholit (44) ja (45). Alkoholit käsitellään metaanisulfonyylikloridilla CH2Cl2:ssa käyttäen emäksenä trietyyliamiinia 0 °C:ssa, jolloin saadaan vastaavat mesylaatit, jotka sitten käsitellään KCN-.llä dimetyyli-10 formamidissa tai dimetyylisulfoksidissa 100 °C:ssa, jolloin saadaan vastaavat nitriilit (46) ja (47). Nämä hydrolysoidaan sitten vastaaviksi hapoiksi (48) ja (49) käsittelemällä etanolisella NaOH:lla (tai K0H:lla) palautusjäähdyttäen. Hapot kytketään sitten sopivaan amiiniin käyttäen karbonyy-15 lidi-imidatsolia tetrahydrofuraanissa huoneenlämmössä tai disykloheksyylikarbodi-imidiä CH2Cl2:ssa 0 °C:ssa, jolloin saadaan amidit (50) ja (51) .
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on yksi, R3 on hete-20 roaryyli ja R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, valmistetaan kaaviossa VII esitetyllä tavalla lähtemällä yhdisteistä, jotka ovat samanlaiset kuin yhdisteet (42) ja (43) paitsi että R2 on vety ja '· ’·* R3 on heteroaryyli. Nämä toisiaan vastaavat tetratsoliväli- • .* 25 tuotteet valmistetaan kaaviossa VIII esitetyllä tavalla, jolloin R3 on heteroaryyli ja R„ tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty. Reaktio-olosuhteet on ,*. esitetty kaaviossa VIII.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on kaksi, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, kuitenkin siten, että ainakin toinen niistä on muu kuin ;** vety, ja Rx ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yh- teydessä on määritelty, valmistetaan kaaviossa IX esitetyl- : 35 lä tavalla. Malonitriili alkyloidaan (tai dialkyloidaan) ’ käsittelemällä NaH:lla sopivassa liuottimessa, kuten dime- » ’’ tyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa 0 0 - 25 °C:ssa, jolloin saadaan yhdisteet (51). Kun substituoitua nitriiliä käsitellään (n-Bu) 3SnN3:11a palautusjäähdyttäen dioksaanis- 112221 21 sa 24 tunnin ajan, saadaan happohydrolyysin jälkeen, tet-ratsoli (52), joka sitten alkyloidaan alkyylihalidilla (R4Br) CH3CN:ssä käyttäen emäksenä Et3N:ää, jolloin saadaan paikkaisomeerien (53) ja (54) seos. Paikkaisomeerit erote-5 taan sitten pikakromatografiällä ja nitriilit pelkistetään vastaaviksi aldehydeiksi (55) ja (56) käsittelemällä Raney-nikkelillä muurahaishapossa 60 °C:ssa. Saadut aldehydit käsitellään sitten stabiloidulla ylidillä, kuten etyyli(t-rifenyylifosforanylideeni)asetaatilla CH2Cl2:ssa huoneen-10 lämmössä, jolloin saadaan yhdisteet (57) ja (58), jotka pelkistetään katalyyttisesti käyttäen vetykaasua ja katalyyttinä Pd/C:tä metanolissa tai etanolissa huoneenlämmössä, jolloin saadaan esterit (59) ja (60). Nämä hydrolysoidaan sitten vastaaviksi hapoiksi (61) ja (62) käsittelemäl-15 lä alkoholisella (MeOH/EtOH) alkalimetallihydroksidilla (NaOH tai KOH) palautusjäähdyttäen. Hapot kytketään sitten sopivaan amiiniin käyttäen karbonyylidi-imidatsolia tai tetrahydrofuraania huoneenlämmössä tai disykloheksyylikar-bodi-imidiä CH2Cl2:ssa 0 °C:ssa, jolloin saadaan amidit 20 (63) ja (64).
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden N-oksidit valmistetaan alalla tunnetuilla vakiomenetelmillä, esimerkiksi käsittelemällä m-perklooribentsoehapolla palau- • ,* 25 tusjäähdyttäen kloroformissa tai dikloorimetaanissa.
• · · : Isosyanaatit, RjNCO ja amiinit RjNH2f joissa Rx tarkoittaa *· samaa kuin kaavan I yhteydessä on määritelty, ja jota ·. käytetään valmistettaessa tämän kaavan I mukaisia yhdis- • « 30 teitä, ovat alalla tunnettuja tai ne voidaan valmistaa .. . alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi • · pyratsoliamiinit valmistetaan kaaviossa X esitetyllä taval- * · *·;** la, jolloin reaktio-olosuhteet ovat kaaviossa esitetyt.
• I » * · * 35 Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on asymmetrinen M» hiiliatomi, voidaan syntetisoida joko enantiomeerisessa * · ·
*, . muodossa (R2 ei ole sama kuin R3) käsittelemällä kaavion II
> · »
'· ’· yhdiste (15) tai (19) , kaavion IV yhdiste (27) , kaavion V
yhdiste (36) tai (38), kaavion VII yhdiste (48) tai (49) ja 112221 22 kaavion IX yhdisteet (61) tai (62) sopivilla kiraalisilla amiineilla, kuten R-(+)- tai S-(-)-a-metyylibentsyyliamii-nilla, (IS, 2R)-efedriinillä tai brusiinilla. Suolat valmistetaan liuottamalla edellä esitetty raseeminen happo 5 etyyliasetaattiin tai heksaani/etyyliasetaattiin, joka sisältää sopivan kiraalisen amiinin. Kiraalinen suola kerätään suodattamalla ja uudelleenkoteytetään useita kertoja heksaani/etyyliasetaatista. Kiraalinen happo vapautetaan sitten happamalla käsittelyllä ja sen enantiomeerinen 10 puhtaus määritetään kiraalisella HPLC-.llä. Kiraaliset hapot kytketään sitten sopiviin amiineihin, jolloin saadaan enantiomeerisesti puhtaat yhdisteet (16), (18), (28), (37), (39), (50), (51), (63) ja vastaavasti (64). Samoin kaavion VI kaavojen (67) ja (68) mukaisten yhdisteiden kiraalisten 15 tuotteiden valmistamiseksi välituotteet (65) ja (66) käsitellään n-BuLi:lla ja etyyliklooriformiaatilla kaavion VIII mukaisesti, ja saadut esterit hydrolysoidaan, jolloin saadaan yhdisteitä (48) ja (49) vastaavat hapot, joissa kuitenkin R4 on heteroaryyliryhmä. Nämä hapot käsitellään 20 sitten kiraalisilla amiineilla, kuten edellä on kuvattu.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa sivuketju on kiinnittynyt tetratsolirenkaan typpiatomiin * k * (kaavio XIII), nitriili (R4CN) muutetaan vastaavaksi 5- ; ,1 25 substituoiduksi tetratsoliksi atsidin sykloadditiolla (am- • · moniumatsidi, tributyylitina-atsidi, jne.) inertissä liuot- : timessa, kuten dimetyyliformamidissa. Saatu 5-substituoitu ·· tetratsoli voidaan alkyloida o-bromiesterillä käyttäen * 1 1 1·· ,.
emästä, kuten trietyyliamiinia neutraalissa liuottimessa, 30 kuten asetonitriilissä. Saatu 1,5- ja 2,5-paikkaisomeerien seos erotetaan kromatografiällä tai uudelleenkiteyttämällä.
* · *,.! Puhtaiden paikkaisomeerien esterit saippuoidaan sitten * · kukin erikseen käyttäen epäorgaanista emästä (NaOH, KOH, :,ί,ϊ jne.) ja hapotetaan mineraalihapolla, kuten HCltllä, jol- 35 loin saadaan vastaavat karboksyylihapot. Karboksyy li hapot ;·’ kytketään eri amiineihin käyttäen tavanomaisia kytkentä- * »· , reagensseja (CDI, DCC, seka-anhydridejä, jne.), jolloin • 1 » 1 * » » · saadaan lopputuotteet.
23 . 1 12221
Esimerkki 1 N- [2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-2-dodekyyli-2H-tetrat-soli-5-asetamidi (Rx = 2,6-di-isopropyylifenyyli, n = O, R2 ja R3 ovat vetyjä ja R4 on 2- (CH2) nCHj) .
5 (a) Tetratsoiietikkahappoetyyliesteri
Etyylisyanoasetaatin (20,0 g, 0,177 mol) liuokseen dimetyy-liformamidissa (DMF) (180 ml), lisättiin NH4Cl:a (10,4 g, 0,19 mol) ja sen jälkeen natriumatsidia (12,6 g, 0,19 mol). 10 Seosta kuumennettiin 5 tuntia 100 °C:ssa, annettiin jäähtyä ja DMF poistettiin tyhjössä. Jäännös otettiin veteen (150 ml), hapotettiin pH 2:een väkevällä HCl.-llä ja suodatettiin. Suodos jäähdytettiin 5 °C:seen ja sen annettiin kiteytyä. Kiinteä aine suodatettiin, kuivattiin tyhjössä 15 indikaattori-silikageelin päällä, jolloin otsikkoyhdistettä saatiin 10,61 g, 42 %, sul.p. 124-129 °C.
(b) 1-dodekyylitetratsolietikkahappoetyyliesteri ja 2-dodekyylitetratsoiietikkahappoetyyliesteri 20 1-bromidodekaania (8,78 g, 0,035 mol) lisättiin refluksoi-tuvaan tetratsolietikkahappoetyyliesterin (5,0 g, 0,032 mol) liuokseen, joka saatiin edellä kohdassa (la) , ja trietyyliamiinia (3,56 g, 0,035 mol) asetonitriilissä (150 • ml). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, 25 annettiin jäähtyä ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin .. tyhjössä ja jaettiin etyyliasetaatin (150 ml) ja veden (150 ml) välille. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suola-liuoksella (100 ml) ja kuivattiin MgS04:n päällä, suodatet-·. tiin, konsentroitiin ja kromatografoitiin piihappogeelillä 30 eluoiden 10%:isella, sitten 20%:isella etyyliasetaatilla heksaanifraktioissa, jolloin saatiin 5,40 g, 52 % 2-isomee- * · ria (Rf 0,66, 50% etyyliasetaatti/heksaani) öljynä ja 3,39 g, 33% 1-isomeeria (Rf 0,50, 50% etyyliasetaatti/heksaani) : : kiinteänä aineena, sul.p. 59-62 °C.
35 * < « (c) 2-dodekyylitetratsolietikkahappo *. Ί KOH:n (4,21 g, 0,075 mol) liuos vedessä (10 ml) lisättiin * * i ’ • *! 2-dodekyylitetratsolietikkahapon etyyliesterin (23,2 g, 0,0715 mol) liuokseen etanolissa (250 ml). Seosta sekoitet- 112221 24 tiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan, konsentroitiin tyhjössä noin 50 ml:ksi, laimennettiin vedellä (200 ml) ja pestiin etyyliasetaatilla (100 ml). Vesipitoinen kerros hapotettiin 1,0 M HCl:llä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen 5 kerros kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 18,0 g, 85% valkoista kiinteätä ainetta, sul.p. 70-73 °C.
(d) N-[2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-2-dodekyyli-2H-10 tetratsoli-5-asetamidi
Karbonyylidi-imidatsolia (5,74 g, 0,035 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli yllä kohdassa (c) saatua 2-dodekyyli- tetratsolietikkahappoa (10,0 g, 0,034 mol) kuivassa THF:ssä (100 ml) inertissä atmosfäärissä (N2) Seosta sekoitettiin 15 huoneenlämmössä 30 minuuttia, sitten lisättiin 2,6-di-iso- propyylianiliinia (6,7 ml, 0,038 mol) yhdessä erässä.
Saatua liuosta sekoitettiin 3 päivää huoneenlämmössä, konsentroitiin tyhjössä, otettiin dikloorimetaaniin (200 ml), pestiin vedellä (100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuok- 20 sella (100 ml), ja kuivattiin Na2S04:n päällä. Kuivattu liuos suodatettiin, konsentroitiin ja kromatografoitiin piihappogeelillä eluoiden 15%:isella etyyliasetaatilla heksaanifraktioissa, jolloin saatiin 10,6 g, 68% otsikkoyh- ' ' distettä likaisenvalkoisena kiinteänä aineena, sul.p. 75- * * · : V 25 79 °C.
* * · : Esimerkki 2 · N- [2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-1-dodekyyli-lH-tetrat- soli-5-asetamidi (R = 2,6-di-isopropyylifenyyli, n = 0, R2 30 ja R3 ovat vetyjä ja R4 on 1-(CH2) ^CHj) .
• · t Käyttäen esimerkin 1 kohtien (c) ja (d) menetelmiä, kuitenkin siten, että korvattiin 2-dodekyylitetratsolietikkahap-,;.ί poetyyliesteri 1-dodekyylitetratsolietikkahappoetyylieste- 35 rillä, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 88-91 °C.
. . Käyttäen esimerkkien 1 ja 2 yleisiä menetelmiä, kuitenkin ' ' siten, että käytettiin sopivaa määrää alla lueteltuja 112221 25 amiineja 2,6-di-isopropyyliamiinin sijasta, saatiin alla luetellut tuotteet.
Esim. Amiini Tuote 5 3 4,6-dimetoksipyrimi- N-(4,6-dimetoksi-5- din-5-yyli-amiini pyrimidinyyli)-2-do- dekyyli-2H-tetratsoli- 5-asetamidi 4 4,6-dimetoksipyrimi- N-(4,6-dimetoksi-5-py- din-5-yyli-amiini rimidinyyli)-2-dode- kyyli-lH-tetratsoli-5-asetamidi 5 2,4,6-trimetoksi- 2-dodekyyli-N-(2,4,6- aniliini trimetoksifenyyli)-2H- tetratsoli-5-asetami-di, sul.p. '117-118 °C.
6 3-metyylipyridin-2- 2-dodekyyli-N-(3-me- yyliamiini tyyli-2-pyridinyyli)- 2H-tetratsoli-5-aseta-midi, sul.p. 63-65 °C.
7 2,4-difluorianiliini N-(2,4-difluorifenyy- li)-2-dodekyyli-2H-tetratsoli-5-asetami-di, sul.p. 79-80 °C.
10 8 l, 3,5-trimetyyli-lH- 2-dodekyyli-N-(1,3,5- pyratsol-4-yyliami ini trimetyyli-ΙΗ-pyrat- . sol-4-yyli)-2H-tetrat- soli-5-asetamidi, sul.p. 95-97 °C.
* · « « «
• I
Esimerkin 7 mukainen yhdiste valmistettiin seoksena.
* 9 » 15 Esimerkki 9 (±) 2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-;* tetratsoli-5-asetamidi (a) (±) -g-fenyylitetratsoli-5-etikkahapon etyyliesteri 20 Etyylifenyylisyanoasetaatti (44,4 g, 0,23 mol) liuotettiin p-dioksaaniin (900 ml) ja käsiteltiin yhtenä eränä lisätyllä n-tributyylitina-atsidilla (76,3 g, 0,23 mol). Liuosta ‘· kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös- 112221 26 liuos liuotettiin etyylieetteriin (500 ml) ja käsiteltiin kaasumaisella HCl:llä 15 minuutin ajan. Eetteri poistettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi viskoosi neste, joka kiin-teytyi, kun sitä hierrettiin kiehuvien heksaanifraktioiden 5 kanssa.
Saanto: 47,29 (88%) XH NMR (DMSO-D5) δ 7,3 (s, 5H) , 5,7 (s, 1H) , 4,2 (q, 2H) , 1,1 (t, 3H) ppm.
10 (b) (±)-2-dodekyyli-g-fenyyli-2H-tetratsoli-5-etikkahapon etyyliesteri
Tetratsoliesteri (a) (47 g, 0,020 mol) liuotettiin ase- tonitriiliin (550 ml), joka sisälsi yhden ekvivalentin trietyyliamiinia (20,2 g, 0,20 mol). Liuos kuumennettiin 15 palautusjäähdytyslämpötilaan ja sitten lisättiin 1-bromide- kaania (49,8 g, 0,20 mol) tipoittain 20 minuutin aikana.
Kun tiputus oli suoritettu loppuun, liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin etyyliase-20 taatin kanssa (1 1), suodatettiin, ja suodos pestiin vesipitoisella HCl:llä (IN), kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja liuotin konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi viskoosi neste, joka sisälsi sekä 1-, 25 että 2-isomeerit. Paikkaisomeerit erotettiin piihappogeeli- ; kromatografiällä käyttäen eluenttina 75% heksaania ja 25% : etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömä- ·. nä nesteenä.
Saanto: 33 g (41 %) .
* * · 30 1H NMR (CDC13) δ 7,5 (d, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 5,3 (s, 1H) , 4,5 :Vt (t, 2H) , 4,2 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,2 (s, 18H) , 0,8 (t, » 1 3H) ppm.
* » (c) ( + ) 1-dodekyyli-a-f enyyli-2H-tetrat soli-5-et ikkahapon 35 etyyliesteri ;·[ 1-dodekyyliyhdiste eristettiin piihappogeelipylväästä , samoin kuin edellä on kuvattu yhdisteen (b) eristyksen * ’·’ yhteydessä. Saanto: 14,3 g (18 %) .
27 112221 1H NMR (CDC13) δ 7,2-7,4 (m, 5H) , 5,3 (s, 1H) , 4,2 (q, 2H) , 4,0 (t, 2H) , 1,5 (τη, 2H) , 1,2 (s, 18H) , 0,8 (t, 3H) ppm.
(d) (+) 2-dodekyyli-g-fenyyli-2H-tetratsoli-5-etikkahappo 5 Yllä saatu yhdiste (c) (33,0 g, 0,082 mol) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin 400 ml ja käsiteltiin natrium-hydroksidipelleteillä (6,5 g, 0,16 mol) yhtenä eränä). Liuosta sekoitettiin useita tunteja huoneenlämmössä ennen kuin etanoli konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäi viskoosi 10 siirappi. Karboksyylihapon natriumsuola liuotettiin veteen (300 ml) ja pestiin yhdellä erällä etyylieetteriä (75 ml). Vesipitoinen liuos hapotettiin sitten pH-arvoon 1,0 väkevällä HCl:llä ja tuote uutettiin kahdella erällä etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen liuos pestiin kerran 15 kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:n päällä ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi väritön liuos, joka kiinteytyi seistessään, sul.p. 55-57 °C. Saanto: 27,8 g (91 %).
1H NMR (DMSO-D6) 5 7,4 (d, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 5,4 (s, 1H) , 20 4,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (s, 3H) ppm.
(e) (±) 2-dodekyyli-cc-fenyyli-N- (2,4,6-trimetoksifenyyli) -2H-tetratsoli-5-asetamidi • ~ .. I-I II——Il ’ Kohdassa (d) saatu yhdiste (6,58 g, 17,6 mmol) liuotettiin , ’.· 25 t et rahydrof uraani in (50 ml) , käsiteltiin karbonyylidi-imi- * '·· datsolilla (3,1 g, 19,1 mmol) ja sekoitettiin 1 tunnin ajan ·' : huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä. 2,4,6-trimetoksianilii- :· nin liuos (3,2 g, 17,6 mmol/50 ml THF) lisättiin yhdessä : erässä ja liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä yli yön.
30 Sitten lisättiin etyyliasetaattia (150 ml) ja vesipitoista HCl:ää (IN). Kerrokset erotettiin ja orgaaninen osa pestiin • * '·.! NaOH:lla (IN) , kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin • · sitten MgS04:n päällä. Kuivausaine suodatettiin ja suodos *.*.·* konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi lavendelin- * · · 35 sininen kiinteä aine, joka puhdistettiin piihappogeelikro-matografiällä käyttäen eluenttina kloroformi (95%) /me-*. . tanolia (5%). Saanto: 6,7 g (70 %) , sul.p. 119-120 °C.
112221 28
Kun esimerkin 9(e) menetelmässä 2,4,6-trimetoksianiliini korvattiin sopivalla määrällä alla lueteltua amiinia ja käytettiin esimerkin 9(e) menetelmää, saatiin alla luetellut yhdisteet.
5
Esim. Amiini Tuote 10 Aniliini (±)-2-dodekyyli-N,a-di-
fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, sul.p. 74-76 °C
11 2,6-di-isopropyy- (±)-N-[2,6-bis(1-metyy- lianiliini lietyyli)fenyyli]-2-do- dekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, Ή NMR (CDCI3) Ö 7,9 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 5,5 (s, 1H) 4,6 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 1,0 (d, 12H), 0,8 (t, 3H) ppm.
12 4,6-dimetoksipyrimi- (±)-N-(4,6-dimetoksi-5- din-5-yyliamiini pyrimidinyyli)-2-dode- kyyli-a-fenyyli-2H-tet-ratsoli-5-asetamidi, ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,3 (s, 1H), 7,9 (bs, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (q, 3H), ’·· 5,4 (s, 1H) , 4,6 (t, 2H), 3,9 (s, 6H) 2,0 (m, • ‘.·· 2H) , 1,3 (S, 18H) , 0,8 (t, 3H) ppm.
: " 10 • f · » f • » • · • 1 ♦ • · « · • · · * · · 1 · • , * · * · 1 * » · * · ♦ * 1 t · • · ·
* 1 I
• · 112221 29
Esim. Amiini Tuote 13 5,7-dimetyyli-l,8-naf- (±) -N-(5,7-dimetyyli- tyridin-2-yyliamiini 1,8-naftyridin-2-yy- li)-2-dodekyyli-a-fe-nyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, sul.p. 148-149 °C.
14 3-amino-4-(2-kloori- (±)-N-[4-(2-kloorife- fenyyli)-6,8-dimetyy- nyyli)-6,8-dimetyyli3- likinoliini kinolinyyli]-2-dode- kyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetami-di, ΧΗ NMR (CDC13) δ 9,0 (d, 1H), 7,1-7,6 (m, UH), 5,6 (s, 1H) , 4.6 (tr, 2H), 2,8 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 1,9 (tr, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (m, 3H) ppm.
15 1,3,5-trimetyyli-lH- (±)-2-dodekyyli-a-fe- pyratsol-4-yyliamiini nyyli-N-(1,3,5-trime- tyyli-ΙΗ-pyratsoi-4 -yyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, Ή NMR (CDC13) δ 7,7 (bs, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 5,4 (s, 1H), 4.6 (t, 3H), 3,6 (s, 3H), 2,0 (d, 6H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
5 16 syklopropyyliamiini (±)-N-syklopropyyli-2- dodekyyli-a-fenyyli- 2H-tetratsoli-5-aseta- :1· midi, XH NMR (CDC13) δ 7,3-7,4 (m, 5H), 6,7 ·1. : (bs, 1H) , 5,2 (s, 1H) , i. 4,6 (s, 3H) , 2,7 (m, . . 1H), 2,0 (m, 2H), 1,3 :V: (S, 18H) , 0,8 (t, 3H) , * 0,7 (m, 2H) , 0,4 (m, 2H) ppm.
· 112221 30
Esim. Amiini Tuote 17 2,4-difluorianiliini (±)-N-(2,4-difluori- fenyyli)-2-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tetrat -soli-5-asetamidi, NMR (CDC13) δ 8,9 (bs, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,5 (dd, 2H), 7,4 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 5,4 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
18 2-pyridinyyliamiini (±)-2-dodekyyli-a-fe- nyyli-N-2-pyridinyyli-2H-tetratsoli-5-aset-amidi, XH NMR (CDC13) δ 9,0 (bs, 1H), 8,2 (m, 2H), 7,6 (t, 1H), 7.5 (d, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 5,4 (S, 1H), 4,6 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
19 3-metyylipyridin-2- (+)-2-dodekyyli-N-(3- yyliamiini metyyli-2-pyridinyy- li)-a-fenyyli-2H-tet-ratsoli-5-asetamidi, 1H NMR (CDCI3) δ 8,7 (bs, 1H), 8,2 (d, 1H), 7.5 (t, 3H), 7,3 (q, 3H), 7,0 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2.1 (s, 3H), 2,0 (m, I'·'; 2H) , 1,3 (S, 18H) , 0,8 !. ’ (t, 3H) ppm.
'·· 5 • * · * · ' * 1 > · ;* Esimerkki 20 (±) -2-dodekyyli-N- (3-metyyli-2-pyridinyyli) -2-fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, N-oksidi :·/. 10 • »
Esimerkin 19 mukainen yhdiste (0,50 g, 1,0 mmol) liuotet- tiin dikloorimetaaniin ja käsiteltiin sitten yhdessä erässä M.·' lisätyllä MCPBA:lla (0,22 g, 1,1 mmol) ja sekoitettiin huo- » « ♦ neenlämmdssä 12 tuntia. Saatu 3-klooribentsoehapposivutuote :·* 15 poistettiin pesemällä orgaaninen liuos vesipitoisella ka- • *» . liumkarbonaatilla ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella.
• » ·
Dikloorimetaani kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi valkoinen 11222! 31 saostuma. Raakatuote hierrettiin etyylieetterin kanssa ja kerättiin suodattamalla.
XH NMR (CDClj) δ 9,7 (bs, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7,3 (q, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 5,5 (s, 1H), 4,6 (t, 5 2H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
Esimerkki 21 2 - dodekyyl i - a - a - dime tyyl i -N- (2,4,6-trimetoksifenyyli) -2H-10 tetratsoli-5-asetamidi (a) Etyyli-2,2-dimetyylisyanoasetaatti
Etyylisyanoasetaatin (20 g, 0,17 mol) liuos tetrahydrofu-raanissa (350 ml) jäähdytettiin -10 °C:seen ja sen jälkeen 15 lisättiin natriumhydridiä (7,25 g, 0,17 mol) useissa erissä. Suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia -10°C:ssa ennen kuin lisättiin jodimetaania (23,3 g, 0,17 mol). Jäähaude poistettiin ja liuos lämmitettiin vähitellen 20 °C:seen 45 minuutin aikana. Liuos jäähdytettiin sitten uudelleen -10 20 °C:seen ja lisättiin toinen ekvivalentti natriumhydridiä (7,25 g, 0,17 mol) taas pienissä erissä. Pian sen jälkeen lisättiin jodimetaania (23,3 g, 0,17 mol), jäähaude poistettiin ja liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tunnin ajan ennen kuin se sammutettiin H20:lla. Tuote uutettiin • 25 etyylieetterillä (500 ml) ja pestiin kyllästetyllä suola- : ·· liuoksella, kuivattiin MgS04:n päällä ja liuos konsentroi- * > t tiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi raakatuote, joka puh-t ;* distettiin tislaamalla. Saanto: 16,9 g, kieh.p. 82-85 °C, 15 mm Hg.
30 (b) g,a1-dimetyylitetratsoli-5-etikkahapon etyyliesteri , ·, Etyyli-2,2-dimetyylisyanoasetaatti (a) (11,6 g, 0,082 mol) liuotettiin dioksaaniin (240 ml) ja käsiteltiin yhdessä erässä lisätyllä tri-n-butyylitina-atsidilla (76,3 g, 0,23 35 mol) . Liuosta keitettiin palautus jäähdyttäen yli yön, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja konsentroitiin tyhjössä.
; Saatu neste liuotettiin etyylieetteriin (500 ml) ja sitä käsiteltiin kaasumaisella HCl:llä jatkuvasti 15 minuutin ajan. Eetteri konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin ' » 112221 32 viskoosi neste, joka seistessään vähitellen kiinteytyi. Saanto: 8,4 g.
'H NMR (CDClj) δ 12,2 (bs, 1H) , 4,2 (q, 2H) , 1,8 (s, 6H) , 1,3 (5, 3H) ppm.
5 (c) 2-dodekyyli-g,g 1-dimetyyli-2H-tetratsoli-5-etikkahapon etyyliesteri
Yllä kohdassa (b) saatu yhdiste (4,0 g, 0,021 mol) liuotettiin asetonitriiliin (50 ml), joka sisälsi yhden ekvivalen-10 tin trietyyliamiinia (2,3 g, 0,021 mol). Liuos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan, minkä jälkeen lisättiin 1-bromidekaania (5,6 g, 0,022 mol). Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös hierrettiin 15 etyyliasetaatin kanssa (250 ml), suodatettiin ja suodos pestiin vesipitoisella HCl.-llä (IN), kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:n päällä. Kun liuos konsentroitiin suodatuksen jälkeen, saatiin viskoosi neste, joka sisälsi sekä 1- että 2-paikkaisomeerit. Jälkimmäinen iso-20 meeri saatiin piihappogeelikromatografiällä käyttäen eluanttina 75% heksaani/25% etyyliasetaattia. Tuote eristettiin värittömänä nesteenä (4,5 g).
XH NMR (CDC13) δ 4,5 (t, 2H) , 4,1 (q, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 1,7 (s, 6H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
; 7 25 ; (d) 2-dodekyyli-g-g 1 -dimetyyli-2H-tetratsoli-5-etikkahappo : .· Kohdassa (c) saatu yhdiste (3,2 g, 0,009 mol) liuotettiin ·· absoluuttiseen etanoliin (40 ml) ja käsiteltiin natrium- ;j*. hydroksidipelleteillä (0,38 g, 0,0095 mol) yhdessä erässä.
30 Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä yli yön ennen kuin :- ^ etanoli konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin H20:een ja hapotettiin pH-arvoon 1,0. Tuote uutettiin ; etyyliasetaatilla kahdessa erässä. Yhdistetty orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin : 35 MgS04:n päällä ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin :·’ tyhjössä, jolloin jäljelle jäi väritön neste, joka kiintey- » »· *. . tyi seistessään. Saanto: 2,05 g.
^ NMR (CDCI3) δ 4,5 (t, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,7 (s, 6H) , 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
112221 33 (e) 2-dodekyyli-g-g1-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi
Kohdassa (d) saatu karboksyylihappo (2,0 g, 0,006 mol) liuotettiin kuivaan THF:ään (50 ml) ja käsiteltiin sitten 5 karbonyylidi-imidatsolilla (1,0 g, 0,006 mol) yhdessä erässä. Liuosta sekoitettiin 1 tunnin ajan typen alla, ennen kuin lisättiin 2,4,6-trimetoksianiliinia (1,0 g, 0,006 mol), myös yhtenä eränä. Liuosta sekoitettiin 5 päivää typen alla ja huoneenlämmössä. Liuos laimennettiin etyy-10 liasetaatilla ja pestiin vesipitoisella HCl:llä (IN),
NaOH:lla (IN), ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivausai-neeksi lisättiin magnesiumsulfaattia ja liuos suodatettiin. Suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi kastanjanruskea neste. Raakatuote puhdistettiin piihappogeeli-15 kromatografiällä käyttäen eluanttina 75% heksaania ja 25% etyyliasetaattia. Saanto: 1,5 g väritöntä liuosta.
XH NMR (CDClj) Ö 7,2 (bs, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 3,7 (d, 9H), 2,1 (m, 2H), 1,7 (s, 6H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
20
Esimerkki 22 2-dodekyyli-a-a1 -(2-propenyyli)-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli) -2H-tetratsoli-5-asetamidi • · ♦ » 25 Käyttäen esimerkin 21 yleistä menetelmää, jolloin korvat-. '♦ tiin 21(a)-kohdan etyyli-2,2-dimetyylisyanoasetaatti etyy-
1 * I
,,,·* li-2,2-bis (allyyli) syanoasetaatilla, ja käytettiin esimer- ':· kin 9(a) - 9(e) yleistä menetelmää saatiin otsikkoyhdiste.
; ‘H NMR (CDC13) 6 8,5 (bs, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 5,7 (m, 2H) , 30 5,0 (m, 4H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 3,0 (dd, 2H), 2,9 (dd, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 1,2 (s, 18H) , 0,8 (t, 3H) ppm.
* » » * > *·’ Esimerkki 23 (2-dodekyyli-2H-tetratsol-5-yyli) -N- (2,4,6-trimetoksi-
• M
35 fenyyli) syklopentaanikarboksamidi • · * · • · » ,·. ; (a) 1,1-disyanosyklopentaani
Natriumhydridi (37,8 g, 0,94 mol) suspendoitiin dimetyyli-formamidiin (250 ml) typpiatmosfäärissä. Malononitriilin 34 112221 (30 g, 0,45 mol) ja 1,4-dibromibutaanin (99,7 g, 0,45 mol) dimetyyliformamidissa (150 ml) lisättiin tipoittain sellaisella nopeudella, ettei lämpötila noussut yli 30 °C:n. Seosta sekoitettiin yli yön, kaadettiin H20:hon (500 ml) ja 5 pestiin sitten kahdella erällä etyylieetteriä. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:n päällä. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi kaksikerroksinen neste. Alempi osa erotettiin 10 (28,8 g) ja identifioitiin halutuksi tuotteeksi.
XH NMR (CDClj) δ 2,4 (m, 4H) , 2,0 (m, 4H) ppm.
(b) 5-syanosyklopentyylitetratsoli 15 Yllä kohdassa (a) saatu yhdiste (9,8 g, 0,082 mol) liuotettiin dioksaaniin (240 ml) ja käsiteltiin tri-n-butyylitina-atsidilla (27,3 g, 0,082 mol) yhdessä erässä. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen yli yön, jäähdytettiin ja dioksaani poistettiin tyhjössä. Saatu liuos otettiin etyy-20 lieetteriin ja käsiteltiin jatkuvasti kaasumaisella HClrllä 15 minuutin ajan. Eetteriliuos konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi viskoosi oranssi siirappi. Saanto: 11,0 g.
» * · : .· 25 (c) 5-syanosyklopentyyli-2-dodekyyli-2H-tetratsoli t · I ·· Yllä saatu tetratsoli (b) (11,0 g, 0,067 mol) liuotettiin » » asetonitriiliin (150 ml), joka sisälsi yhden ekvivalentin ;· trietyyliamiinia (6,8 g, 0,067 mol). Liuos kuumennettiin • » » * - palautusjähdytyslämpötilaan ja sen jälkeen lisättiin 1-30 bromidodekaania (16,8 g, 0,067 mol). 2-isomeeri saatiin eristettyä käyttäen esimerkissä 11 kuvattuja olosuhteita.
»
Saanto: 7,5 g väritöntä nestettä.
1H NMR (CDC13) δ 4,6 (t, 2H) , 2,5 (m, 4H) , 2,0 (m, 6H) , 1,3 (s, 18H) , 0,9 (t, 3H) ppm.
35 (d) 2-dodekyyli-a-a-spirosyklopentyyli-2H-tetratsoli-5- . etikkahappo
Yllä kohdassa (c) saatu nitriili (7,5 g, 0,022 mol) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (150 ml) ja käsiteltiin
: I
112221 35 vesipitoisella (50%) natriumhydroksidilla (18 g, 0,022 mol). Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja liuotin konsentroitiin tyhjössä. Natriumsuola liuotettiin H20:hon, hapotettiin pH-5 arvoon 1,0 ja sitten tuote uutettiin etyylieetterillä.
Orgaaninen liuos kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja liuotin konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi viskoosi neste, joka kiinteytyi vähitellen usean päivän aikana. Saanto: 5,8 g.
10 NMR (CDC13) 6 4,6 (t, 2H) , 2,5 (m, 4H) , 2,0 (m, 2H) , 1,8 (m, 4H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(e) 2-dodekyyli-a-tt-spirosyklopentyyli-N-(2,4,6-trimetoksi-fenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi 15 Yllä kohdassa (d) saatu happo (1,5 g, 0,0042 mol) liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml), jäähdytettiin -10 °C:seen ja käsiteltiin sitten 2,4,6-trimetoksianiliinihydroklori-dilla (0,94 g, 0,0042 mol). Pian sen jälkeen lisättiin trietyyliamiinia (0,43 g, 0,0042 mol) ja sitten disyklohek-20 syylikarbodi-imidiä (0,88 g, 0,0042 mol) yhdessä erässä. Suspensio lämpeni vähitellen huoneenlämpöön, kun sitä sekoitettiin yli yön. Seos suodatettiin ja pestiin vesipitoisella HCl:llä (IN) ja kyllästetyllä suolaliuoksella, ’* · kuivattiin MgS04:n päällä ja suodatettiin. Kun liuotin • '25 konsentroitiin tyhjössä, saatiin viskoosi neste, joka liuotettiin 50% etyyliasetaatti/50% heksaaniin ja puhdis-tettiin piihappogeelikromatografiällä. Saanto: 1,6 g väri- ' * * töntä nestettä.
'H NMR (CDCI3) δ 7,3 (bs, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 1 » * 30 3,8 (d, 9H), 2,6 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
» · · ► t » · *···* Esimerkki 24 * : (±) -N- (1,1-dime tyyl ie tyyli) -2-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tet- 35 ratsoli-5-asetamidi • · · > » *. I Kun esimerkin 9(e) menetelmässä käytettiin sopivaa määrää » · · *· ’·’ tert-butyyliamiinia 2,4,6-trimetoksianiliinin sijasta, ja i 112221 36 käytettiin yleistä esimerkin 9(e) mukaista menetelmää, saatiin otsikkoyhdiste.
XH NMR (CDClj) δ 7,3 (m, 5H) , 6,4 (bs, 1H) , 5,1 (s, 1H) , 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 1,2 (s, 9H), 0,9 5 (t, 3H) ppm.
Esimerkki 25 (±)-2-oktyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi 10
Kun esimerkin 9(b) menetelmässä käytettiin sopivaa määrää 1-bromioktaania 1-bromidodekaanin sijasta, ja käytettiin yleistä esimerkin 9(b), (d) ja (e) mukaista menetelmää, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 113-116 °C.
15
Esimerkki 26 (±)-2-heksadekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi 20 Kun esimerkin 9(b) menetelmässä käytettiin sopivaa määrää 1- bromiheksadekaania 1-bromidodekaanin sijasta, ja käytettiin yleistä esimerkin 9(b), (d) ja (e) mukaista menetel mää, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 134-135 °C.
• « t 4 «
• I
: 25 Esimerkki 27 • » 2- tridekyyli-a-a-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H- tetratsoli-5-asetamidi
Kun esimerkin 21(c) menetelmässä käytettiin sopivaa määrää • » · 30 1-bromitridekaania 1-bromidodekaanin sijasta, ja käytettiin .. . yleistä esimerkin 21(c), (d) ja (e) mukaista menetelmää, saatiin otsikkoyhdiste.
I · 1H NMR (CDC13) δ 7,5 (br.s, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 4,6 (t, 2H) , : :': 3,8 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H) , 1,8 (s, 6H) , 1,2-1,4 (m, 22H) , 35 0,9 (m, 3H) ppm.
11222 i 37
Esimerkki 28 2-dodekyyli-N-(2,4,6-trimetoksi£enyyli)-2H-tetratsoli-5-propanamidi 5 (a) Seosta, jossa oli metyyli-3-syanopropanoaattia (27,3 g, 0,241 mol), NH4Cl:a (11,5 g, 0,0215 mol) ja NaN3 (13,9 g, 0,214 mol) dimetyyliformamidissa (225 ml), kuumennettiin 100 °C:ssa 6 tunnin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä ja se suodatettiin. Suodos konsentroitiin tyhjössä. Jäännös 10 liuotettiin H20:hon (200 ml). Liuos hapotettiin väkevällä HClrllä (52 ml) ja uutettiin EtOAc:lla (9 x 200 ml). Uutteet pestiin (kyllästetty NaCl), kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin tyhjössä öljyksi; saanto 29,2 g.. Öljy liuotettiin CH3CN:ään (590 ml) ja Et3N:ään (29,5 ml, 0,21 mol). 15 Liuos kuumennettiin 60 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin yhdessä erässä 1-bromidodekaania (49,5 ml, 0,21 mol), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 50 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ja se suodatettiin. Suodos konsentroitiin tyhjössä paksuksi suspensioksi, ja suspensio hierrettiin 20 eetterin kanssa (500 ml). Eetteri konsentroitiin tyhjössä öljyksi ja öljy kromatografoitiin piihappogeelillä (470 g, 70-230 mesh) käyttäen eluenttina petroolieetteriä-EtOAc:a (15:1, 15 x 900 ml ja 10:1 20 x 900 ml). Saatiin valkoinen kiinteä aine; 2-dodekyyli-2H-tetratsoli-5-propanoaatin 25 saanto 12,0 g (15 %), sul.p. 39-42 °C.
Kromatografiällä saatiin valkoinen kiinteä aine, metyyli-1-dodekyyli-lH-tetratsoli-5-propanoaatin saanto 8,64 g, (11 %), sul.p. 43-45 °C.
• · 30 . . (b) Sekoitettuun, huoneenlämpöiseen KOH:n (2,5 g) liuokseen * · absoluuttisessa etanolissa (210 ml) lisättiin yhtenä eränä ;*’ 2-dodekyyli-2H-tetratsoliesteriä (11,5 g, 0,0354 mol), ja : : saatua liuosta sekoitettiin 3 päivää. Liuos konsentroitiin 35 tyhjössä valkoiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine jaettiin 0,4 M HCl:n (310 ml) ja CH2Cl2:n välille. CH2C12-j kerros kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin tyhjössä val- koiseksi kiinteäksi aineeksi, 2-dodekyyli-2H-tetratsoli-5- propaanihapon saanto 10,63 g (96,6 %) , sul.p. 63-65 °C.i 112221 38 (c) Sekoitettuun, huoneenlämpöiseen 2-dodekyyli-2H-tetrat-solihapon (1,60 g, 0,00515 mol) liuokseen tetrahydrofu-raanissa (50 ml) lisättiin yhtenä eränä karbonyylidi-imi-datsolia (0,93 g, 0,0057 mol), ja seosta sekoitettiin 2 5 tuntia. Seokseen lisättiin liuos, jossa oli 2,4,6-trimetok-sianiliinia (0,99 g, 0,0054 mol) THF:ssä (50 ml), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 päivää. Seos konsentroitiin tyhjössä viskoosiksi nesteeksi, joka kromatografoitiin piihappogeelillä (400 g, 70-230 mesh) käyttäen eluenttina 10 petroolieetteri-ETOAc (1:1, 11 x 500 ml, 2:3, 18 x 500 ml). Tuote kromatografoitiin uudelleen piihappogeelillä (300 g, 70-230 mesh) käyttäen eluenttina petroolieetteri-asetonia (3:1, 13 x 500 ml), jolloin saatiin harmahtava, kiinteä aine, N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2-dodekyyli-2H-tetratso-15 li-5-propanamidin saanto 1,2 g, (49 %) , sul.p. 86-88 °C.
Esimerkki 29 N- (2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli)-2-dodekyyli-2H-tetrat-soli-5-propanamidi 20
Samalla tavalla kuin esimerkissä 28 2-dodekyyli-2H-tetrat-soli-5-propaanihappo kondensoitiin 2,6-bis(1-metyyli)ani-liinin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 41-43 °C.
Γ 25 • · • . Esimerkki 30 N- (2,4-difluorifenyyli) -2-dodekyyli-2H-tetratsoli-5-pro-• j· panamidi • * * * I.-• * · • · · 30 Samalla tavalla kuin esimerkissä 28 2-dodekyyli-2H-tetrat-.. . soli-5-propaanihappo kondensoitiin 2,4-difluorianiliinin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 86-87 °C.
• · : Esimerkki 31 35 (±)-2-dodekyyli-a-(2-pyridyyli)-N-(2,4,6-trimetoksifenyy- I > a li) -2H-tetratsoli-5-asetamidihydrokloridi k · • »k » '· (a) 5- (2-pyridyylimetyyli) -lH-tetratsoli 2-pyridyyliasetonitriili (10,0 g, 0,084 mol) liuotettiin 112221 39 p-dioksaaniin (200 ml) ja käsiteltiin sitten yhdellä erällä tributyylitina-atsidia (30,9 g, 0,093 mol). Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 20 h, jäähdytettiin huoneenlämpöön, ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Viskoosi siirappi 5 otettiin etyylieetteriin ja käsiteltiin kaasumaisella HClrllä 15 minuutin ajan, jolloin saatiin kastanjanruskea sakka, joka kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto: 9,1 g (55 %) .
XH NMR (DMSO) : δ 10,4 (bs, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,4 (t, 1H) , 10 7,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H) ppm.
(b) 4-(2-pyridyylimetyyli)-2-dodekyyli-2H-tetratsoli Tetratsoli (a) (3,0 g, 0,015 mol) otettiin asetonitriiliin (50 ml), joka sisälsi kaksi ekvivalenttia trietyyliamiinia 15 (3,0 g, 0,030 mol). Suspensiota kuumennettiin palautusjääh- dyttäen ja käsiteltiin sitten 1-bromidodekaanilla (3,7 g, 0,015 mol) tipoittain usean minuutin ajan. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpöön ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös trituroi-20 tiin etyyliasetaatilla, suodatettiin, ja konsentroimalla suodos tyhjössä saatiin kastanjanruskea neste. 2-isomeeri saatiin liuottamalla raakatuote 50 % heksaaniin / 50 % etyyliasetaattiin ja poistettiin epäpuhtaudet, 1-paik-kaisomeeri mukaan lukien, piihappogeelikromatografiällä.
• 25 Saanto: 2,0 g (41 %).
"H NMR (CDC13) δ 8,5 (d, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,2 (m, 1H) , 4,5 (t, 2H) , 4,4 (s, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 1,3 (s, .:. 18H) , 0,9 (t, 3H) ppm.
♦ ‘ t % » 30 (c) (±)-2-dodekyyli-a-(2-pyridyyli)-N-(2,4,6-trimetoksi- , fenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi-HC1
Yhdiste (b) (2,0 g, 6,0 mmol) liuotettiin kuivaan tetrahyd- ·’ rofuraaniin (40 ml), jäähdytettiin -20 °C:seen ja käsitel- tiin sitten n-butyylilitiumilla (4,0 ml, 6,0 mmol) tipoit-35 tain 5 minuutin aikana. Kirkkaankeltaista liuosta sekoitettiin -20 °C:ssa 10 minuuttia ennen kuin lisättiin 2,4,6-” trimetoksifenyyli-isosyanaattia (1,3 g, 6,5 mmol) yhdessä ’ erässä. Liuos lämpeni vähitellen huoneenlämpöön kolmen tunnin aikana, ja sammutettiin sitten vedellä. Tuote uutet- 112221 40 tiin useilla erillä kloroformia, jotka yhdistettiin, kuivattiin MgS04:n päällä ja suodatettiin. Liuos konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi viskoosi keltainen siirappi, joka puhdistettiin piihappogeelikromatografiällä 5 käyttäen gradienttieluutiota heksaani/etyyliasetaatilla. Puhdistettu tuote liuotettiin etyylieetteriin ja lisättiin tipoittain eetteriseen HCl-liuokseen. Eetteri poistettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi keltaisenruskea kiinteä aine. Saanto: 1,8 g, (51 %).
10 1H NMR (DMSO) δ 9,4 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,3 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 6,2 (s, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,7 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 1,9 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
15 Esimerkki 32 4-amino-1,3,5-trimetyylipyratsoli (a) 1,3,5-trimetyylipyratsoli 2,4-pentaanidioni (3,8 g, 0,038 mol) liuotettiin etikkahap-20 poon (30 ml) ja käsiteltiin sitten metyylihydratsiinisulfaatilla (5,9 g, 0,041 mol) ja natriumasetaatilla (3,36 g, 0,041 mol). Suspensiota kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpöön, ja lisättiin sitten v‘: kaliumkarbonaatin tyydyttyneeseen vesiliuokseen. Tuote • 25 uutettiin kahdella erällä etyyliasetaattia ja uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi oranssinvärinen neste. Saanto: 3,4 g (81 %) .
!·:·. 1H NMR (CDClj) δ 5,7 (s, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 2,2 (s, 6H) ppm.
• » · 30 . (b) 4-nitro-l, 3,5-trimetyylipyratsoli
Pyratsoli kohdasta (a) yllä (3,1 g, 0,028 mol) liuotettiin ’·;** kylmään rikkihappoon (15 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja : käsiteltiin sitten savuavalla typpihapolla (12 ml) . Hapanta 35 liuosta kuumennettiin höyryhauteessa 2 tunnin ajan, jäähdy- » < » tettiin huoneenlämpöön ja kaadettiin jään päälle. Liuos * \ ” tehtiin emäksiseksi (pH =12) ja sakka kerättiin suodatta- • · '· *· maila ja pestiin vedellä. Saanto: 2,3 g (53 %) , valkoinen kiinteä aine.
112221 41 1H NMR (CDC13) δ 3,7 (s, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) ppm.
(c) 4-amino-l,3,5-trimetyylipyratsoli
Yhdiste kohdasta (b) yllä (2,3 g, 0,014 mol) hydrattiin 5 katalyyttisesti käyttäen Raney-nikkeliä (1 g) metanolisessa ammoniakissa (100 ml) vetyatmosfäärissä 50 psi:n paineessa. Katalyytti suodatettiin ja liuos konsentroitiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi jäännös, joka trituroitiin useaan kertaan etyylieetterillä. Dekantoitu liuotin konsentroitiin 10 kuiviin, jolloin jäljelle jäi kalpeanpunainen kiinteä aine. Saanto: 1,3 g (70 %).
'H NMR (CDCI3) δ 3,6 (s, 3H) , 2,4 (bs, 2H) , 2,1 (s, 6H) PPm.
15 Esimerkki 33 Käyttäen esimerkin 32 mukaista yleistä menetelmää ja korvaamalla metyylihydratsiinisulfaatti 2-pyridyylihydrat-siinilla saatiin seuraava yhdiste: 20 2- [4-amino-3,5-dimetyyli-lH-pyratsol-l-yyli]pyridiini.
XH NMR (CDCI3) δ 8,4 (d, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 7,2 (m, 1H) , 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (bs, 2H) ppm.
. « ·
Esimerkki 34 i 7 25 j '·· Käyttäen esimerkin 9 mukaista yleistä menetelmää ja kor- • /. vaarnalla 2,4,6-trimetoksianiliini esimerkin vaiheessa (e) · esimerkin 33 yhdisteellä saatiin seuraava yhdiste: 1 (+)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-[[1-(2-pyridyyli)-3,5-dimetyy- 30 li]pyratsol-4-yyli]-2H-tetratsoli-5-asetamidi.
1H NMR (CDCI3) δ 8,3 (d, 1H) , 7,8 (bs, 1H) , 7,7 (d, 2H) , * 7,5 (d, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 7,1 (t, 1H) , 5,4 (s, 1H) , 4,6 (5, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
35 7 Esimerkki 35 ’ ·» > * · ’ 1 Seuraava yhdiste valmistetaan kaaviossa VII esitetyn mene telmän mukaisesti: 112221 42 2-dodekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-(3,3-dimetyylipropanamidi).
Esimerkki 36 5 (±) 2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H- tetratsoli-5-asetamidin puhtaiden enantiomeerien eristys
Kromatografinen näyte valmistetaan liuottamalla täydellisesti 1,85 g raseemista 2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-10 trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidia (esimerkki 13), 45 ml:aan liuosta, jossa on suhteessa 80:20 2-propa-nolia:heksaania ja lämmitetään 65 °C:seen. Kaksi ml tätä liuosta injektoidaan 500 x 20,0 mm Chiracel OG® preparatii-viseen pylvääseen (Diacel Chemical Industries, Tokio, 15 Japani). Tämä näyte kromatografoidaan kantajan päällä heksaani:2-propanolilla (80:20) virtausnopeudella 8,0 ml/min. Pylväs ja injektori peitetään vaipalla Advanced Air Oven -laitteessa (Kariba Instruments, Cardiff, South Wales, UK) vakiolämpötilassa 40 °C. Eluaatti tutkitaan mittaamalla 20 sen UV-absorbanssi 290 nm:ssä.
Ensimmäinen pääasiallinen UV-absorptiofraktio on (-)-enan-tiomeeri, (-)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli) -2H-tetratsoli-5-asetamidi . Tämän enantiomeerin f ,· 25 kapasitanssitekijä k' on noin 5,6 (112 ml liuos) ja liuok- : selle annetaan nimi "Liuos A". Kapasitanssitekijän k' arvo saadaan yhtälöstä k' = (Ve - V0)/V0, jossa VQ on vapaa » v » tilavuus, 90 ml ja Ve on ensimmäisen (-)-enantiomeerin, so.
* * ä » *·- ,Ί·. (-)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H- * * · 30 tetratsoli-5-asetamidin maksimi-ultraviolettiabsorbanssi- . kohdassa eluoituneen liikkuvan faasin tilavuus. Toinen • · pääasiallinen UV-absorptiofraktio on ( + )-enantiomeeri, ( + )- 2-dodekyyli-a-fenyyli-N- (2,4,6-trimetoksifenyyli) -2H-tet-: ratsoli-5-asetamidi. Tämä komponentti eluoituu k1-arvolla 35 7,3 (208 ml liuos) ja sille annetaan nimi "Liuos B". Väli- fraktio, joka eluoituu k'-arvolla 6,7 (48 ml liuos), joka * ’* vastaa UV-minimiä mainitun kahden enantiomeerin välissä, • t · ’ 1 ’·’ sisältää suunnilleen yhtä paljon kumpaakin enantiomeeria.
11222 Ί 43 Tämä preparatiivinen menetelmä toistetaan vielä 19 kertaa. Kaikki "Liuos A" -fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan kuivatuksi kalvoksi avoimeen dekantterilasiin. Tämä kalvo raaputetaan dekantterilasin reunoilta. Kiinteä aine kerä-5 tään ja punnitaan. Saadun 708 mg:n (-)-2-dodekyyli-a-fenyy-li-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidia havaitaan olevan 98%:isesti enantiomeerisesti puhdasta suuren erotuskyvyn nestekromatografiällä käyttäen taulukossa A lueteltuja olosuhteita. "Liuokseksi B" merkityt 20 10 fraktioita yhdistetään ja kuivataan samoin kuin on kuvattu "Liuos A" -fraktioille. Saatujen 727 mg:n kiintoainetta, (+)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidia havaitaan olevan 96%:isesti enantiomeerisesti puhdasta suuren erotuskyvyn nestekromatogra-15 fialla käyttäen taulukossa A kuvattua systeemissä. (-)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetrat-soli-5-asetamidin ja (+)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidin fysikaaliset ominaisuudet on esitetty taulukossa B.
20
Taulukko Ά
Pylväs: Chiracel OG 4,6 x 250 mm 10 μπι pallomaiset partik-• · kelit • 25 Liikkuva faasi: 80:20 heksaani:2-propanoli .1 Detektio: 214 nm
Lämpötila: 40 °C
• » »
Injektiotilavuus : 20 μΐ Näytekonsentraatio: 0,150 mg/ml liikkuvassa faasissa 30 * » · * t ' 1 · • 1 · * · * · i t * » · f · • » · ’ • » 1 ► · 112221
Taulukko B
(-)-2-dodekyyli-α- (+)-2-dodekyyli-a- fenyyli-N-(2,4,6- fenyyli-N-(2,4,6- trimetoksifenyyli)- trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5- 2H-tetratsoli-5- asetamidi asetamidi
Optinen ro- [ä]D = -58,0 [ä]D = +55,1 5 taatio (c. 1,00 MeOH) (c. 1,00 MeOH)
Retentioti- 16,2 ml 18,8 ml lavuus
Esimerkki 37 10 (±)-2-dodekyyli-a-metyy1i-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksi- fenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi (a) (±)-2-dodekyyli-g-metyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5- etikkahappo 15 n-BuLi:n (0,0055 mol, 1,6 M heksaaneissa) liuokseen THF:ssä (30 ml) lisättiin -78 °C:ssa typen alla sekoittaen 1,0 g (0,00027 mol) (±)-2-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5-etikkahappoa (yhdiste d, esimerkki 13). Saatua keltaista liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia ennen kuin : .* 20 lisättiin jodimetaania (0,34 ml, 0,0055 mol). Tätä liuosta t · • '·· sekoitettiin 3 tuntia ennen kuin sammutettiin IN HCl:llä 4 * « : (20 ml) . Seos jaettiin sitten etyyliasetaatin ja veden Ί* välille. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kyllästetyllä tili 4" suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja 25 konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,12 g puhdasta <> * tuotetta.
i · · ’’..f 'H NMR (CDC13) δ 9,9 (br.s, 1H) , 7,3 (s, 5H) , 4,6 (tr, 2H) , 2,2 (S, 3H) , 2,1 (tr, 2H) , 1,4 (s, 18H) , 0,9 (m, 3H) ppm.
* » · • · · '."i 30 (b) (±) -2 - dodekyyl i-g-metyyli-g-f enyyli-N- (2,4,6-trimetok- ;·’ sif enyyli) -2H-tetrat soli -5 -asetamidi 1 ♦ » . Vaiheen (a) yhdisteen dikloorimetaanilluokseen (90 ml)
• I I
‘ * lisättiin 2,4,6-trimetoksianiliini -HC1:ää (0,64 g, 0,0029 mol) ja trietyyliamiinia (0,4 ml, 0,0029 mol) 0°C:ssa 112221 typpiatmosfäärissä sekoittaen. 40 minuutin kuluttua lisättiin DCCrtä (0,63 g, 0,003 mol) yhtenä eränä. 10 minuutin kuluttua muodostui sakka ja saadun suspension annettiin lämmetä huoneenlämpöön 72 tunnin aikana. Suspensio suoda-5 tettiin ja orgaaniset kerrokset pestiin IN HCl:llä, vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Pikakroma-tografialla (10%-20% EtOAc-Hex tai eluantti) Si02:lla saatiin 0,5 g puhdasta tuotetta.
10 Ή NMR (CDC13) δ 8,1 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 5H), 6,05 (s, 2H), 4,6 (tr, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,0 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 0,9 (m, 3H) ppm.
15 Esimerkki 38 (±)-2-dodekyyli-β-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-propanamidi ja (±)-1-dodekyyli-P-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli) ^H-tetratsoli-S-asetamidi 20 (a) β-syano-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)bentseenipropanamidi 3-syano-3-fenyylipropionihapon (5 g, 0,0286 mol) liuokseen dikloorimetaanissa (150 ml) lisättiin 0 °C:ssa typpiatmosfäärissä trietyyliamiinia (4 ml, 0,0286 mol) ja 2,4,6-'· '·’ trimetoksianiliini-HC1 :ää (6,3 g, 0,0286 mol). Tähän liuok- 25 seen lisättiin DCC:tä (6,2 g, 0,29 mol). Saadun seoksen • » annettiin lämmetä huoneenlämpöön 3 tunnin aikana. Sitten seos suodatettiin ja suodos jaettiin IN HCl:n ja dikloori-metaanin välille. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä * suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja • « · 30 konsentroitiin tyhjössä. Saatu kiinteä aine (5,1 g) ki- , teytettiin uudelleen dikloorimetaani/heksaaneista, sul.p.
• · * ; 157-160 °C.
• « * · ,· (b) (±) -2-dodekyyli-β-fenyyli-N- (2,4,6-trimetoksifenyyli) - .**·. 35 2H-tetratsoli-5-propanamidi ja (±) -l-dodekyyli-β-fenyyli-N- • t · (2,4,6-trimetoksifenyyli) -*H-tetratsoli-5-asetamidi : “ Vaiheesta (a) saadun materiaalin (5,1 g, 0,016 mol) suspen- * · % sioon dioksaanissa (150 ml) lisättiin huoneenlämmössä tri-n-butyylitina-atsidia (9,36 g, 0,016 mol) typen alla se- 112221 46 koittaen. Liuos jäähdytettiin sitten ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin uudelleen eetteriin ja HC1-kaasua johdettiin sitten liuoksen läpi 30 minuutin ajan. Liuos konsentroitiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin β-5 (lH-tetratsol-5-yyli)-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)bent-seenipropanamidia valkoisena kiinteänä aineena (2,1 g), jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Tämä liuotettiin asetonitriiliin (50 ml) ja trietyyli-10 amiiniin (0,006 mol) ja kuumennettiin sitten palautusjääh-dytyslämpötilaan. Lisättiin 1-bromidekaania (1,3 ml, 0,0055 mol) ja saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan. Sitten liuos jäähdytettiin huoneenlämpöön ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin etyyliasetaa-15 tiliä ja suodatettiin. Suodos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Pikakromatografiällä (90% EtOAc-Hex eluanttina, Si02) saatiin 2,6 g otsikkoyhdisteiden paikkaisomeerien 2:l-seosta.
20 ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,3 (m, 10H, kumpikin paikkaisomeeri) , 6,1 (s, 4H, kumpikin paikkaisomeeri), 5,0 (tr, 1H, paikkaisomeeri A), 4,8 (tr, 1H, paikkaisomeeri B), 4,5 (m, 2H, paikkaisomeeri B), 3,8 (s, 18H, kumpikin paikkaisomeeri), '* * 3,5 (m, 2H, paikkaisomeeri A), 3,1 (m, 2H, paikkaisomeeri
* * I
; 25 B) , 2,0 (tr, 4H, kumpikin paikkaisomeeri), 1,3 (s, 36H, • · j kumpikin paikkaisomeeri), 0,9 (m, 6H, kumpikin paikkaiso- meeri) ppm.
• 1 » * 1 · • * « »
Esimerkki 39 • ♦ · 30 N-[2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-2-dodekyyli-α,a-di- ... fenyyli - 2H- tetratsoli - 5 - ase tamidi » · tl ( » » ·;·* (a) 5- (difenyylimetyyli) -lH-tetratsoli
Difenyyliasetonitriilin (25,0 g, 0,129 mol) liuokseen : 35 dioksaanissa (500 ml) lisättiin huoneenlämmössä typpiatmos- t · · ./ fäärissä tri-n-butyylitina-atsidia. Saatua liuosta keitet- t 11 . tiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Tämä konsentroitiin *· · sitten tyhjössä. Jäännös liuotettiin uudelleen eetteriin (500 ml) ja sitä käsiteltiin sitten HCl-kaasulla 30 miriuut- 112221 47 tia. Tämä liuos konsentroitiin sitten tyhjössä ja saatu valkoinen kiinteä aine trituroitiin heksaanin kanssa. Tämä kuivattiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin 15 g (50%) otsikkoyhdistettä, sul.p. 154-156 °C.
5 (b) 5-(difenyylimetyyli)-2-dodekyyli-2H-tetratsoli Kohdassa (a) saadun yhdisteen (14,8 g, 0,063 mol) liuokseen asetonitriilissä (250 ml) lisättiin trietyyliamiinia (9,6 ml, 0,069 mol) huoneenlämmössä typen alla sekoittaen. Tämä 10 liuos kuumennettiin sitten palautusjäähdytyslämpötilaan, lisättiin 1-bromidekaania (15,1 ml, 0,063 mol) ja saatua liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Liuos konsentroitiin sitten tyhjössä ja jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin. Tämä pestiin sitten vedellä, 15 kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin kummankin paikkaisomeerin seos.
Nämä erotettiin sitten käyttäen piihappogeeli-pikakromato-20 grafiaa (eluanttina heksaani), jolloin saatiin 7,7 g otsikkoyhdistettä kirkkaana öljynä ja 5,43 g 5-(difenyylimetyyli) -1-dodekyyli-lH-tetratsolia, sul.p. 81-84 °C.
'H NMR (CDC13) , δ 7,2 (s, 10H) , 5,8 (s, 1H) , 4,5 (tr, 2H) , 1,9 (tr, 2H) , 1,3 (s, 18H) , 0,9 (m, 3H) ppm.
25 » ; ’.. (c) N-[2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-2-dodekyyli-g,a- difenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi
! I
5-(difenyylimetyyli)-2-dodekyyli-2H-tetratsolin (1,0 g, 0,0025 mol) liuokseen THF:ssä (30 ml) lisättiin -30 °C:ssa 1 » 1
30 typpiatmosfäärissä sekoittaen n-BuLi:a (1,62 ml, 1,6 M
. heksaaneissa, 0,0026 mol). Saatua syvänpunaista liuosta * · sekoitettiin 30 minuuttia ennen kuin lisättiin 2,6-di-*;>’ isopropyylifenyyli-isosyanaatin (0,53 ml, 0,0024 mol) ; liuosta THF:ssä (10 ml) tipoittain 10 minuutin aikana.
35 Saadun keltaisen liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön 24 tunnin aikana. Sitten lisättiin vettä (10 ml) ja liuos » # ’ jaettiin etyyliasetaatin ja veden välille. Orgaaninen uute 1 > ’* '·* pestiin sitten vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin 48 112221 tyhjössä, jolloin saatiin keltainen öljy, joka pikakromato-grafoitiin (5% eluanttina EtOAc-Hex, Si02) , jolloin saatiin 1,16 g otsikkotuotetta kirkkaana öljynä.
1H NMR (CDClj) , δ 9,3 (s, 1H) , 7,0-7,5 (m, 13H) , 4,6 (tr, 5 2H), 2,9 (heptetti, 2H), 2,0 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 1,0 (s, 6H), 1,1 (s, 6H), 0,9 (m, 3H) ppm.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edellä kuvatuilla menetelmillä, joiden suhteen viitataan aina johonkin aikaisem- 10 paan esimerkkiin (viite-esimerkki).
Esimerkki Viite-esi- Tuote merkki 40 28 2-tetradekyyli-N-(2,4,6-tri-
metoksifenyyli)-2H-tetratso-li-5-propanamidi, sul.p. 88-91 °C
15 41 1 2-tetradekyyli-N-(2,4,6-
trimetoksifenyyli)-2H-tet-ratsoli-5-asetamidi, sul.p. 113-115,5 °C
20 42 1 1-tetradekyyli-N-(2,4,6-
trimetoksifenyyli)-lH-tet-ratsoli-5-asetamidi, sul.p. 109-110 °C
• i y .' 25 43 31 (±)-a-[4-(dimetyyliamino)- : .* fenyyli]-2-dodekyyli-N-(2,- 4,6-trimetoksifenyyli)-2H-
• *’ tetratsoli-5-asetamidi, NMR
(CDClj) : δ 7,4 (bs, 3H) , 30 6,7 (bs, 2H), 6,1 (s, 2H), - 5,3 (s, 1H) , 4,5 (tr, 2H) , :*:·· 3,8 (d, 9H) , 2,9 (s, 6H) , 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 20H), 0,9 (tr, 3H) ppm.
:·,·. 35 ' ' 44 31 (±)-2-dodekyyli-a-(4-fluo- rifenyyli)-N-(2,4,6-trime-toksifenyyli)-2H-tetratso-li-5-asetamidi NMR (CDC13) : *:;V 40 δ 7,4 (bs, 3H) , 6,7 (bs, : : 2H), 6,1 (s, 2H), 5,3 (s, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,8 (d, 9H) , 2,9 (s, 6H) , 2,0 (m, X . 2H), 1,3 (S, 20H), 0,9 (t, •V·: 45 3H) ppm.
/ « 112221
Esimerkki Viite-esi- Tuote merkki 5 45 31 ( + )-2-dodekyyli-oc-2-nafta- lenyyli-N-(2,4,6-trimetok-sifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi NMR (CDC13) : δ 8.0 (s, 1H), 7,8 (m, 4H), 10 7,4 (bs, 3H), 6,1 (s, 2H), 5.6 (s, 1H), 3,8 (d, 9H) , 2.0 (m, 2H), 1,2 (s, 20H), 0,9 (t, 3H) ppm.
15 46 31 (±)-a-([1,1'-bifenyl]-4-yy- li)-2-dodekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tet-ratsoli-5-asetamidi NMR (CDC13) : 6 7,7-7,2 (m, 20 10H), 6,1 (s, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,6 (bs, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
25 47 31 (±)-N-[2,6-bis(l-metyy- lietyyli)fenyyli]-2-dode-kyyli-o-2-pyridinyyli-2H-
30 tetratsoli-5-asetamidi NMR
(CDCI3) : δ 9,2 (s, 1H) , 8,6 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, 1H) 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,6 35 (t, 2H) , 2,9 (bs, 2H) , 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 2 OH) , 1,1 ; ·*: (d, 12H) , 0,7 (t, 3H) ppm.
·' ” 48 31 (±)-2-dodekyyli-α-(4-metok- 40 sif enyyli) -N- (2,4,6-trime- toksifenyyli)-2H-tetrat-soli-5-asetamidi « · « · «. . . - *·' * 49 31 (±)-2-dodekyyli-a-(4-metyy- 45 lifenyyli)-N-(2,4,6-trime- .. , toksif enyyli) -2H-tetrat- ; ’,· soli-5-asetamidi * · > ’···’ 50 9 (±) -2-dodekyyli-a-(metyy- ’·, 50 li) -N- (2,4,6-trimetoksi- fenyyli) -2H-tetratsoli-5-asetamidi NMR (CDC13) : δ 7,4 (bs, 1H) 6,1 (s, 2H) , :·. 4,5 (t, 2H) , 4,2 (q, 1H) , * 55 3,8 (d, 9H) , 2,0 (m, 2H) , 1.7 (d, ' 3H) , 1,3 (s, 18H) , 0,8 (tr, 3H) ppm.
5 50 112221
Esimerkki Viite-esi- Tuote merkki 51 9 (±)-2-dodekyyli-a-(fenyyli- metyyli)-N-(2,4,6-trimetok-sifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi NMR (CDC13) : δ 10 7,4 (bs, 1H), 7,2 (S, 5H), 6,1 (S, 2H), 4,6 (t, 2H), 4.4 (t, 1H), 3,7 (d,9H), 3.5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,3 (S, 18H), 0,8 (t, 3H) 15 ppm.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät 3-8 hiiliatomia sisältäviä sykloalkyyliryhmiä, voidaan myös val-20 mistaa käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä.
Vaihtoehtoisesti esimerkissä 9e voidaan suorittaa katalyyttinen hydraus, jolloin saadaan vastaava sykloheksyylianalo-gi (R2 = sykloheksyyli, R3 on vety) .
25
N <^N
O I \-(CH2)hCH3 k^L^N^N_(CH2iliCH3 ·: I h3co -^ Η3°°\_ τη )—ΤΓ\ ThF, kcOH, 50 psi A. //—-Λ j > 0CH3 0 NH'“O>”0CH3 h3co Η3°° ' ; 9e 35 .
‘ * · 40
Esimerkki Tuote 52 (±)-2-dodekyyli-a-(sykloheksyyli)-N- (2,4,6-trimetoksifenyyli) - 2H-tetrat soli -5-asetamidi NMR (CDC13) : δ 7,7 (s, 1H), 6,1 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 3,8 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, . .: 3H), 1,6 (m, 6H), 1,2'(s, 20H), 1,1 (m, 3H), 0,9 (t, 3H) ppm.
112221 51
Seuraavat kiraaliset kaavan 9e mukaisen yhdisteen analogit on myös eristetty.
Esimerkki Tuote 5 53 (-)-2-dodekyyli-oc-fenyyli-N-(2,4,6-tri-
metoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-aset-amidi [a]D = -58° (1% CH3OH:ssa) ,-sul.p. 101-102 °C
54 (+)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-tri-
metoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-aset-amidi [a]D = +55,1° (1% CH3OH:Ssa); sul.p. 100-101 °C
Vinyyliamidit (11, 12) valmistetaan kaavion I yhdisteestä 5 10 seuraavasti: I _ 15 N = N 1 . NaH, P2 R3 H02C-CH2-{ I or RCH0 THF 2 N-N-tCH-OnCHj N —N —(CH2) x1CHj 2 . H* R2 R,
DBU I N = N
" . HOjC I
. tolueem. n-n-‘CK2) v.ch;.
• A V
: *VRj JUu.
H/( Y N
RiNH2, CPI K \ « / 25 * THF *\ " · iCK2) iiCKj 1 · * * » 30 • · joissa kaavoissa Rlf R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä .’· kaavan I yhteydessä on määritelty.
35 ; 112221 52
Esimerkkejä näistä ovat:
Esimerkki 55 2-dodekyyli-a-(fenyylimetyleeni)-N-(2,4,6-trimetoksifenyy-5 li)-2H-tetratsoli-5-asetamidi
Ol» J H3CO_ 10 -N-OCH3 V” 0 ) ' N L' ro i (CHaJuCHj 15 Esimerkki 56 2 -dodekyy1i-a-(1-metyylietylideeni)-N-(2,4,6-trimetoksi-fenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi H3VCH3 h3co \ J o y-1
N H3CO
i (CK2) i]CH3 * * · • · · i .· 25 Esimerkki 57 • (±) -N- [2,6-bis (1-metyylietyyli) fenyyli] -2-dodekyyli-a-fluori-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi * » · • · · · (a) 2-dodekyyli-g-hydroksi-g-fenyyli-2H-tetratsoli-5-etik- « 30 kahapon etyyliesteri .. . n-Butyylilitiumia (6,9 ml 1,6 M heksaaniliuosta, Aldrich) • · lisättiin tipoittain -78 °C:iseen liuokseen, jossa oli tetrametyylietyleenidiamiinia (1,66 ml, 11 mmol, tislattu CaH2:sta) 10 ml:ssa vedetöntä THF:ää (tislattu Na-bentso-35 feenistä) kuivan typen alla. Seosta sekoitettiin 15 minuut-./ tia ja sen jälkeen lisättiin tipoittain 2-dodekyylitetrat- , solia (2,38 g, 10 mmol) vedettömässä THF:ssä (5 ml). Seosta ’· '·’ sekoitettiin 3 tuntia -78 °C:ssa, sitten lisättiin tipoit tain etyylifenyyliglyoksylaattia (1,75 ml, 11 mmol). Seosta 112221 53 sekoitettiin vielä 2 tuntia, sammutettiin sitten lisäämällä tipoittain laimeaa HClrää (pH 1). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön, sitten se jaettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja kyllästetyn suolaliuoksen (50 ml) välille. Orgaaninen 5 kerros kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljy, joka pikakromatografoitiin (piihappogeeli, 15:1 heptaani-etyyliasetaatti). Tällöin saatiin 1,55 g (37%) otsikkoyhdistettä öljynä. Analyysi yhdisteelle C23H36N403 10 Laskettu : C, 66,32; H, 8,71; N, 13,45 Havaittu: C, 66,47; H, 8,52; N, 12,32 250 MHz NMR (CDC13) : δ 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,26 (m, 23H), 2,02 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,60 (t, 2H, . J = 7 Hz), 7,38 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), IR (kalvo) 2928, 2856, 1735, 15 1449, 1256, 697 cm-1.
(b) 2-dodekyyli-g-fluori-«-fenyyli-2H-tetratsoli-5-etikka-hapon etyyliesteri
Liuos, jossa oli 2-dodekyyli-a-hydroksi-a-fenyyli-2H-tet-20 ratsoli-5-etikkahapon etyyliesteriä (0,45 g, 1,08 mmol) CH2Cl2:ssa (2 ml) lisättiin tipoittain dietyyliamino-rik-kitrifluoridin -78 °C:iseen liuokseen (DAST, J. Org. Chem. (40):574:578, 1975, 0,15 ml, 1,1 mmol) CH2Cl2:Ssa (1 ml) : kuivan typen alla. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia -78 * f · ; ,· 25 °C:ssa ennenkuin jäähdytyshaude poistettiin ja liuoksen • ’·· annettiin lämmetä huoneenlämpöön, jossa sitä sekoitettiin ; vielä 3 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin ·· etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt etyyliasetaatti- uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml) ja 30 kuivattiin. Suodattamalla ja konsentroimalla saatiin öljy, joka pikakromatografoitiin (piihappogeeli, 7:1 heksaani-etyyliasetaatti), jolloin saatiin 0,3 g (66%) otsikkoyhdis-tettä öljynä. Analyysi yhdisteelle C23H35FN402 Laskettu : C, 66,00; H, 8,43; N, 13,39 35 Havaittu: C, 66,37; H, 8,60; N, 13,20 » » · I IR (kalvo) 2928, 2856, 1760, 1466, 1266, 695, 406 cm'1.
• i I t ' > · * i 112221 54 (c) 2-dodekyyli-g-fluori-α-fenyyli-2H-tetratsoli-5-etikka-happo
NaOH:ta (0,12 g, 3 mmol) lisättiin yhdessä erässä sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-dodekyyli-a-fluori-a-fenyyli-5 2H-tetratsoli-5-etikkahapon etyyliesteriä (0,59 g, 1,4 mmol) liuotettuna 6 ml:aan 5:1 CH30H-H20-seokseen huoneenlämmössä. Kun oli sekoitettu 3 tuntia, seos konsentroitiin, laimennettiin vedellä, hapotettiin 6N HCl:llä (pH 1) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt etyy-10 liasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin. Suodatttamalla ja konsentroimalla saatiin 0,5 g (91%) otsikkoyhdistettä öljynä.
(d) (±)-N-[2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-2-dodekyyli-a-15 fluori-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi
Oksalyylikloridia (0,08 ml, 0,92 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-dodekyyli-a-fluori-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5-etikkahappoa (0,24 g, 0,61 mmol) 5 ml:ssa CH2Cl2:ssa huoneenlämmössä. Seosta sekoitettiin 60 minuut-20 tia, lisättiin yksi tippa DMF:ää (välitön kaasunmuodostus). Liuosta sekoitettiin yli yön, konsentroitiin (rotovap), lisättiin tolueenia ja liuos konsentroitiin taas. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:een (3 ml) ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6-di-isopropyylianiliinia (0,12 ml, ; 25 0,61 mmol) ja Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol) CH2Cl2:ssa (2 ml), joka oli jäähdytetty 0 °C:seen kuivan typen alla. 20 minuu-tin kuluttua jäähaude poistettiin ja liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön ja sitä sekoitettiin 3 päivää. Seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (150 ml) ja pestiin 30 laimealla HCl:llä (50 ml), bikarbonaatilla (50 ml) ja ,, , kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin. Suoda- * » » tuksen ja konsentroinnin jälkeen saatiin öljy, joka pika-'·;·* kromatografoitiin (piihappogeeli, 10:1 heksaanit:etyy- liasetaatti) , jolloin saatiin 150 mg otsikkoyhdistettä 35 öljynä, joka kiinteytyi seistessään.
XH NMR (200 MHz) 7,97 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), “ 7,10 (m, 3H) , 4,63 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,03 (m, 2H) , 2,05 • ’i (m, 2H) , 1,25 (m, 18H) , 1,10 (m, 12H) , 0,88 (m, 3H) ppm.
112221 55
Kun esimerkin 57(d) menetelmässä sopivaa määrää 2,4,6-trimetoksianiliinia käytettiin 2,6-di-isopropyylianiliinin sijasta, saatiin esimerkin 58 mukainen yhdiste.
5 Esimerkki 58 (±)-2-dodekyyli-a-fluori-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksi-fenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi 'H NMR 7,75 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 2,04 (m, 2H), 10 1,25 (m, 18H), 0,88 (m, 3H) ppm.
Esimerkki 59 2-dekyyli-lH-tetratsolin synteesi 15 Seos, jossa oli n-syanodekaania (20,0 g, 0,12 mol), nat-riumatsidia (8,57 g, 0,132 mol) ja ammoniumkloridia (12,8 g, 0,24 mol) 100 ml:ssa DMF:ää, kuumennettiin 90 °C:seen 72 tunniksi. Konsentroitiin tyhjössä puoleen alkuperäisestä tilavuudesta ja hapotettiin pH-arvoon 3,0 IN HCl:llä. Seos 20 konsentroitiin taas ja jäljelle jäänyt öljymäinen valkoinen kiinteä aine jaettiin etyyliasetaatin ja veden välille. Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen kiinteä aine. Se trituroitiin jääkylmien heksaanifraktioi- * · · • '.·* 25 den kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (15,53 g, 69 %) , sul.p. 57-59 °C.
t « t • · • · • * ·
Esimerkki 60 5-dodekyyli-lH-tetratsolin synteesi 30 .. , Kun esimerkin 59 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytet- ti in sopivaa määrää n-syanododekaania n-syanodekaanin **;·’ sijasta, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 68-70 °C.
» ♦ * · • « · 35 Esimerkki 61 • » · 5-(difenyylimetyyli)-1H-tetratsolin synteesi » · * · · *· *·’ Tributyylitina-atsidia (51,55 g, 0,155 mol) ja difenyyli- asetonitriiliä (20,0 g, 0,103 mol) sekoitettiin 400 ml :'aan 112221 56 dioksaania ja keitettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Konsentroitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin uudelleen eetteriin. HC1(g):a kuplitettiin liuoksen läpi 1 tunnin ajan ja saatu sakka kerättiin ja pestiin heksaaneilla, 5 jolloin saatiin otsikkoyhdisteen HCl-suola (15,88 g, 58 %) , sul.p. 156-160 °C.
Esimerkki 62 5-(dodekyylitio)-1H-tetratsolin synteesi 10
Kun esimerkin 61 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytettiin sopivaa määrää n-dodekyylitiosyanaattia difenyy-liasetonitriilin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 85-87 °C.
15
Esimerkki 63
Etyyli-(±)-5-dekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin synteesi 20 5-dekyyli-lH-tetratsolia (4,0 g, 0,019 mol), trietyyliamii-nia (2,9 ml, 0,021 mol) ja etyyli-2-bromifenyyliasetaattia (5,09 g, 0,021 mol) liuotettiin 200 ml:aan asetonitriiliä ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen öljy.
• # · * 25 Kromatografoimalla erotettiin paikkaisomeerit, jolloin saatiin etyyli-(±) -5-dekyyli-cc-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatti kirkkaana öljynä (2,40 g, 34 %) .
1 2 » 'H NNR (CDC13) : δ 7,44-7,28 (m, 5H) , 6,43 (s, 1H) , 4,37- 4,30 (q,1 2H) , 2,82-2,69 (m, 1H) , 2,62-2,49 (m, 1H) , 1,73- * 1 1 30 1,48 (m, 2H), 1,32-1,21 (m, 14H), 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
· 1 • ·
Esimerkki 64 ’•y1 Etyyli-5-dekyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin ja etyyli-4- : dekyyli-lH-tetratsoli-l-asetaatin synteesi 35
Kun esimerkin 63 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytet- * 1 *, ” tiin sopivaa määrää etyylibromiasetaattia etyyli-2-bromi- 2 fenyyliasetaatin sijasta, saatiin etyyli-5-dekyyli-2H- tetratsoli-2-asetaatti. / 57 112221 Ή NMR (CDC13) : S 5,37 (s, 2H) , 4.31-4,23 (q, 2H) , 2,94-2,88 (t, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,40-1,22 (m, 14H), ja 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
5 Eristettiin myös 1,5-paikkaisomeeri etyyli-5-dekyyli-lH-tetratsoli-l-asetaatti XH NMR (CDCI3) : δ 5,10 (s, 2H) , 4.32-4,23 (q, 2H) , 2,82- 2,76 (t, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,42-1,19 (m, 14H), ja 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
10
Esimerkki 65
Etyyli-(+)-5-(dodekyylitio)-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin synteesi 15 Kun esimerkin 63 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytettiin sopivaa määrää 5-(dodekyylitio)-lH-tetratsolia 5-dekyyli-lH-tetratsolin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste.
‘H NMR (CDClj) : δ 7,57-7,42 (m, 5H) , 6,57 (s, 1H), 4,34- 4,23 (q, 2H) , 3,20-3,14 (t, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,43-20 1,22 (m, 14H), 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Esimerkki 66
Etyyli-(±)-5-(difenyylimetyyli)-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-• asetaatin synteesi F.‘; 25 . .. Kun esimerkin 63 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytet- tiin sopivaa määrää 5-(difenyylimetyyli)-lH-tetratsolia 5- • · m. dekyyli-lH-tetratsolin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste.
'H NMR (CDClj) : δ 7,57-7,20 (m, 15H) , 6,61 (s, 1H) , 5.83 • » · 30 (s, 1H), 4,34-4,15 (m, 2H), 1,22-1,16 (t, 3H) ppm.
• · * * · *
Esimerkki 67 • ·
Etyyli- (±) -5-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin : synteesi : .* 35
Kun esimerkin 63 mukaisessa yleisessä menetelmässä käyt et- , tiin sopivaa määrää 5-dodekyyli-lH-tetratsolia 5-dekyyli- ’ » * > '· ' lH-tetratsolin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste.
i 112221 58 "H NMR (CDC13) : δ 7,58-7,24 (m, 5H) , 6,59 (s, 1H) , 4,34- 4.21 (m, 2H), 2,91-2,85 (t, 2H), 1,82-1,66 (m, 2H), 1,31- 1.21 (m, 18H), 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
5 Esimerkki 68
Etyyli-5-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin synteesi
Kun esimerkin 63 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytet-10 tiin sopivaa määrää 5-dodekyyli-lH-tetratsolia 5-dekyyli-lH-tetratsolin sijasta, ja sopivaa määrää etyylibromiase-taattia etyyli-2-bromifenyyliasetaatin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste. Sul.p. 38-40 °C.
15 Esimerkki 69
Etyyli-(±)-5-dodekyyli-a-pentyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin synteesi
Kun esimerkin 63 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytet-20 tiin sopivaa määrää 5-(dodekyyli)-lH-tetratsolia 5-dekyyli-lH-tetratsolin sijasta, ja sopivaa määrää etyyli-2-bromi-heptanoaattia etyyli-2-bromifenyyliasetaatin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste.
i l !H NMR (CDCI3) : δ 5,48-5,30 (t, 1H) , 4,29-4,04 (q, 2H) , 25 2,95-2,79 (t, 2H) , 2,52-2,20 (m, 2H) , 1,90-1,60 (m, 2H) , • · :·... 1,42-0,70 (m, 33H) ppm.
• ♦ • #
Esimerkki 70
Etyyli- (+) -5-dodekyyli-a-a-dimetyyli-2H-tetratsoli-2-ase- • > · * 30 taatin synteesi » * * ·’ ·' Kun esimerkin 63 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytet- tiin sopivaa määrää 5-dodekyyli-lH-tetratsolia 5-dekyyli- ; 1H-tetrat soi in sijasta, ja sopivaa määrää etyyli-2-bromi- .···. 35 isobutyraattia etyyli-2-bromifenyyliasetaatin sijasta, • · saatiin otsikkoyhdiste.
i ’*· ‘H NMR (CDCI3) : δ 4,22-4,13 (q, 2H) , 2,92-2,86 (t, 2H) , :.‘*i 2,01 (s, 6H) , 1,81-1,72 (m, 2H) , 1,32-1,15 (m, 18H) , 0,90- 0,85 (t, 3H) ppm. 1 112221
Esimerkki 71 (±)-5-dekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahapon synteesi 5 Kiinteää NaOH:ta (0,33 g, 0,0084 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-(±)-5-dekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaattia 50 ml:ssa etanolia (90 %). Saatua liuosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja se konsentroitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin dietyylieetterin ja veden välille ja vesipi-10 toinen kerros hapotettiin IN HClrllä. Hapotettu vesipitoinen kerros uutettiin etyylieetterillä ja tämä eetterikerros kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,78 g, 92%), sul.p. 62-64 °C.
15
Esimerkki 72 5-dekyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahapon synteesi
Kun esimerkin 71 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytet-20 tiin sopivaa määrää 5-dekyyli-2H-tetratsoli-2-asetaattia etyyli-(±)-5-dekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 83-86 °C.
Esimerkki 73 ‘ : 25 5-dekyyli-lH-tetratsoli-l-etikkahapon synteesi ;*"· Kun esimerkin 71 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytet- tiin sopivaa määrää 5-dekyyli-lH-tetratsoli-l-asetaattia etyyli- ( + ) -5-dekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin * · * 30 sijasta, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 104-106 °C. Esimerkki 74 *···’ (±) -5- (difenyylimetyyli) -a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-etikka- ; hapon synteesi I I > 35 1 ·
Kun esimerkin 71 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytet- » · •( Ί tiin sopivaa määrää etyyli-(±)-5-(difenyylimetyyli)-a- *· fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaattia etyyli-(±)-5-dekyyli-o- 112221 60 fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin sijasta, saatiin otsikko-yhdiste, sul.p. 158-161 °C.
Esimerkki 75 5 5-dodekyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahapon synteesi
Kun esimerkin 71 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytettiin sopivaa määrää etyyli-5-dodekyyli-2H-tetratsoli-2-asetaattia etyyli-(±)-5-dekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-10 asetaatin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 89-91 °C.
Esimerkki 76 (±)-5-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahapon synteesi 15
Kun esimerkin 71 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytettiin sopivaa määrää etyyli-(±)-5-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaattia etyyli-(±)-5-dekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste, 20 sul.p. 76-78 °C.
Esimerkki 77 (±)-5-dodekyy1i-o-pentyyli-2H-tetratsoii-2-etikkahapon · synteesi 25 * »
Kun esimerkin 71 mukaisessa yleisessä menetelmässä käyt et-tiin sopivaa määrää etyyli-(±)-5-dodekyyli-o-pentyyli-2H- • * » tetratsoli-2-asetaattia etyyli-(±)-5-dekyyli-a-fenyyli-2H- • · I » «. . .
tetratsoli-2-asetaatin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste.
♦ » · 30 NMR (CDC13) : 6 9,24 (bs, 1H) , 5,54-5,48 (t, 1H) , 2,94- 2,88 (t, 2H), 2,54-2,30 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,30- • · · 1,25 (m, 24H) , 0,90-0,86 (t, 6H) ppm.
• · • · • · · : Esimerkki 78 35 5-dodekyyli-a,a-dimetyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahapon synteesi 1 t • · • · ·
Kun esimerkin 71 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytettiin sopivaa määrää etyyli-(±)-5-dodekyyli-a,a-dimetyyli- 112221 61 2H-tetratsoli-2-asetaattia etyyli-(+)-5-dekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 68-71 °C.
5 Esimerkki 79 (±)-5-(dodekyylitio)-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahapon synteesi
Kun esimerkin 71 mukaisessa yleisessä menetelmässä käytet-10 tiin sopivaa määrää etyyli-(±)-5-(dodekyylitio)-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaattia etyyli-(±)-5-dekyyli-a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetaatin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 64-67 °C.
15 Vertailuesimerkki N-[2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-5-dekyyli-2H-tetratso-li-2-asetamidin synteesi
Liuos, jossa oli 2,6-di-isopropyylianiliinia (0,97 g, 0,006 20 mol) ja 5-dekyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahappoa (1,47 g, 0,006 mol) 100 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytettiin 0 °C:seen typpiatmosfäärissä. Lisättiin kiinteätä DCC:tä (1,19 g, 0,006 mol) yhdessä erässä ja saatu suspensio ' * lämmitettiin huoneenlämpöön ja sekoitettiin 16 tuntia.
: 25 Konsentroitiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin dietyylies- terin kanssa. Suodatettiin disykloheksyyliureasivutuote.
Suodos konsentroitiin ja trituroitiin heksaanien kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,02 g, 86 %) likaisenval- . koisena kiinteänä aineena, sul.p. 108-110 °C.
» · 30 . Esimerkki 80 N- [2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-5-dekyyli-lH-tetratso-li-1-as et amidin synteesi 35 Kun vertailuesimerkin mukaisessa yleisessä menetelmässä ‘ käytettiin sopivaa määrää 5-dekyyli-lH-tetratsoli-l-etikka- . happoa 5-dekyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahapon sijasta, * ’’ saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 71-73 °C.
112221 62
Esimerkki 81 (±) -N- [2,6-bis(1-metyylietyyli) fenyyli] -5- (di f enyy lime tyyli) -a-fenyyli-2H-tetratsoli-2-asetamidin synteesi 5 Kun vertailuesimerkin mukaisessa yleisessä menetelmässä käytettiin sopivaa määrää (±)-5-(difenyylimetyyli)-a-fenyy-li-2H-tetratsoli-2-etikkahappoa 5-dekyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahapon sijasta, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 180-183 °C.
10
Esimerkki 82 (±)-5-(difenyylimetyyli)-α-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksi-fenyyli)-2H-tetratsoli-2-asetamidin synteesi 15 Kun vertailuesimerkin mukaisessa yleisessä menetelmässä käytettiin sopivaa määrää (±)-5-(difenyylimetyyli)-a-fenyy-li-2H-tetratsoli-2-etikkahappoa 5-dekyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahapon sijasta, ja 2,4,6-trimetoksianiliinia 2,6-di-isopropyylianiliinin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste, 20 sul.p. 114-117 °C.
Esimerkki 83 N- (2,4-difluorifenyyli)-5-dodekyyli-2H-tetratsoli-2-aset-'·' amidin synteesi ί’Ί: 25 ; Kun vertailuesimerkin mukaisessa yleisessä menetelmässä * i"‘: käytettiin sopivaa määrää 5-dodekyyli-2H-tetratsoli-2- etikkahappoa 5-dekyyli-2H-tetratsoli-2-etikkahapon sijasta, ja 2,4 - di fluori ani li inia 2,6-di-isopropyylianiliinin sijas- • » · 30 ta, saatiin otsikkoyhdiste, sul.p. 103-106 °C.
» > I I • 1 · 1 · » i · < 1 1 » * · · ' f » 1 1222 Ί 5 63
KAAVIO I
(n = nolla ja R2 = R3 = H, Rx ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I)
NaN3 ^
Et02C—CH2CN -Et02C-CH2-(( 4f-H
nh4ci 'N—'I
100°C, DMF N N
(1) (2) 10 / R*halo Et3N, CH3CN / \ (3) 15 \ / \ f
N—N R4 N—N
Et02C—CH2 ^ Et02C—CH2 N=N .
(4) (7) 20
KOH, EtOH HÖH f EtOH
ί I v l N—N R4 n—n :* **: 25 h°2c—ch2—ho2c—ch2—^
!·.* N==N V-F
··..;· (5) (S)
RiNK2 r1nh2
*»>* . CDI, THF GDI, THF
30 f p4 :·;·· ii _/-n-r< s /-j '·;··’ N=N \_N! • (6) (9) :*·*: 35 » · 64 1 12221
KAAVIO II
(n = nolla, Rx, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I) 5 li (nBu)3 SnN3 R\/R:? dioksaani, pal.jäähd. 2\/R3 R<r,äi°'
Eto2c XCN 2) hci, Et20 Eto2c ch3cn, pal.jäähdytys n\Q,nh
111) N
ίο _ (12>
^*2 R3 p D
V.
2 II \\ + Et02C V=!\.
N sN I
'X NT
\ 1(14) (erotetaan krcmatografisesti) ρ'4 15 (13) R2 = H e, =. r3 = h tai
NaOH, Eron, rt r3 = alkyvli, r2 ja r3 = alkyyli, ,, aryyli, alkenyyli, aryyli, alkenyyli spirosykloalkyyli *2 r3
2Q X. NaOH, EtOK ji-iaOH, EtOH
K02C RT I RT
N^_/K Γ ^ :; .is, hc,.-*^Y=5
·.’ 25 RiNKj, GDI, NT
THE, RT R< ί-4 J n <17> : \ V: VVk RiNCo\^ /;:g:/'K'rt 3 0 T Γ \
30 NH N / \S
1. X vv,, R< Tr' * M O \ I ( (16) vlö} NH K #
I I N
; Ri r4 * T 35 1 > · I > · es 112221 KAAVIO 11(a) (R2 = H, R3 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ei kuitenkaan aryyliä tai heteroaryyliä) 1. nBuLi/THF TT _ -78°C H02C. /f f R<
,i5> --- x-f I
2. R2X R2 r3 0
RjNH2 ^ riNhÄ ,N=N
CDI /\ \ I
R-2 R3 N N K4 > » • * · • · « · • · * • » * f · * · * * · · * · » · » * * * * » * ee 1 12221
KAAVIO III
(n = yksi tai kaksi, R2 = R3 = H, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I) 5
0 Q
Il NaN3, NH<C1 II /ZTf CH3OCCH2(CH2)nCN -► CH3OCCH2 (CH2)P-(ΓΛ-η DHF ' \W|
N-N
(20) (2 0-A) halo
10 ^-^CH3CN, Et3N
8 /=N H /“N
CH3OCCH2 (CH2)n-^ CH3OCCH2 (CHZ)n-P
N—N N—N
I I
15 (2D (22) 20 9 0 Ϊ /=^ H f-» HOCCH2 (Crt2)n-^ HOCCK2(CK2)n
' · N N N—N
: I I
: , · R« r< ·1·,. <23) (24) • » » I · * » ·
H /N=N II /~N
. 30 R1NHC«_H2(CH2)n ^ R1NHCCH2 (CK2)n O N—f N— • I | : R< R4 (25) (26) » i » * : ’· 35 · 67 1 12221
KAAVIO IV
(n = yksi, R2 = H, R3(X) = fenyyli, substituoitu fenyyli, alkyyli, alkenyyli, heteroaryyli ja Rt ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I) 5 0
RiNH2 II
X-CH-CHoCOOH -► X-CH-CH2—C-NHRi I DCC y
CN CH2C12 CN
10 (27) (28) 1) (nBu)3SnN3 dioksaani 2) HC1, Et20 15 o o
Il R4 halo II
X CH CH2—C—NHR]_ —i- X CH CH2—C—NHRX
ch3cn
/L Et3N
20 N Ν/ΛΝ
Il I IOI
N--N R4 n—|— N
H
(3°) (29) * · 1*1 t· 25
O
·*: Il '! * X-CH-CH2—C—NHR,
Jk n^n-R.
30 I I
N -—N
' » (31) > · » « · , * » « · » 9 68 1 12221
KAAVIO V
(n = 2, R2 = H, R3 = fenyyli tai substituoitu fenyyli, Rx ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I) 5 HRh(CO) (PPh3)3
PhCHjCN + H2C=CH-C02CH3 -Ph ,C02CK3 tolueeni γ'
RT.to >5GcC I
CN (32) 10 (nBu)3SnN3 dioksaani phVN^-\^/C°2CH3 R< halo Ph\/^\/CC-CK3 η c, R<—N ''S'N Μ'Π'Ν·
I I I (J I
N=N (34) Ka O H K--N (32) + EtOH h ^C02CH3 Ph 20 f" B Κ,-κ'Χ K-N (35, A=i (38: R« _ VI NaOH, EtOH RiHHj f CDI' TH1' j? i phvY^\/CooK Ph^ : l I! ‘ i i : 1 n-rN (Joi : ,, ,, • ! I P-4 R'iNh2 j 30 CDI,^THF | 0^ > f il • N-N (17 1 35 *< · * i 69 1 12221
KAAVIO VI
(n = nolla, R3 on heteroaryyli, 1- tai 2-naftyyli, substi-tuoitu fenyyli, ja Rx ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ) 5 1) S0C12 r3ch,ok -*- r3ch2cn
2) KCN
1) (nBu) 3SnN3 dioksaani 10 2) HC1, Et20
M-M N-N
/—N R4Br, NEt3 R3_CH2H — R3CHa \0
1 5 N—N—R4 CH3CN n—N
(65) \ H
+ N.
VT \ 1) n BuLi, THF
/ \ -20°C ?0 R3—CHZ-(f \2) RxNCOr -20°c N—N \
(66) | X
R4 \ *
* ·’’ jj N=N
* '·· 25 1) n BuLi, THF Rv—NHC CH U
, -20°C * I V
‘"f 2) R3NCO, -2 0°C N y ··"* ' ' *4 ; (68) y
5 n 11 N—N
30 II // ' .· Rx—NH—C-CH-(t
N—N
R3 I
R4 (67) * · 7o 11222 i
KAAVIO VII
(n = yksi, R3, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I) 5
N—N
p r π P——ppm 1) (nBu) jSiiNt /* >
C2H502C C^N -► Eto2c—c—(( -4j—H
Ri R, 2) dioksaam R/^DV^'|
HCl, Et20 2 R3 N—N
(40) (41) R4Br, Et3N,
CH3CN
^N—N n=n
Cto2C—C^-/ + Et02C->C^-(
Ri R3 N—N K VM
(42) R< (43) i4
DIB AL DIBAL
15 t N—N ’ N=N
“CV^\ H0CH^
‘ K3 N—N K2 r3 N—N
(44) | (45) | R4 r4
MsCl, KCN MsCl, KCN
,r
2 0 N—N N=N
,K>~aTs( Il KC—CH-?V<\ λ2 K-3 n K K2 r3 N N-R4 (4 6) i (4 7) * · r4
: *, ·. NaOK, KOK
: .* NaOK, KOK
‘ ’·· 25 N—N N=N
0 H°2C“^Vf II H°-~CH^r< _; t R? R3 n-N R2 R3 n-N-R4 (.48). ! (49) :·. R<
• ‘ · R,NK-, GDI, THF
RiNH2, CD I, THF
.'.50 j? N—N j? N=N
• Il // Il / ; Ri NHCCK2--Cp—V RjNHCCK.—C-ά 1 Pp C ' p' '‘n v K3 N—N K2 R3 N-N-R4 (50) | (51) ; ; ; ' ‘ · > » / 71 112221
KAAVIO VIII
(n = yksi, R3 on heteroaryyli ja Rx, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I)
1) (nBu)3SnN3 N_N
di oksaani //~\\ R3CH2CN ----R3ch2 \(γ/Γ"η 2) HC1, Et20 10
R4Br, NEt 3, CH3CN
15 t
N—N N=N
R3CH2—/ + R3CH2—^ N—N N N R4 20 (66) R4 <65) nBuLi, THF, nBuLi, THF, = · -2 0°C, ClC02Et -20°C, ClC02Et ·: f 25
;· N-N N=N
Et02CCH-^ Et02CCH
1* ‘ I N—N I N—N—R4 I R3 r4 30 > * · 72 112221
KAAVIO IX
(n = kaksi, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, kuitenkin siten, että ainakin toinen niistä on muu kuin vety, ja R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I)
N—N
(nBu) 3SnN3
NC—C^-CN ---NC-C^r -4-H
r2 R3 dioksaani R2 R3 <51> (52) 10 N—N /=1 (52) --► NC~pc<rJ( + NCI/C\^(
Et3N Rj R3Xn_[} R1 R3N—N—R,
ch3cn I
(53) r4 (54) _ VT. RaNi
RaNi muurahaishappo muurahaishappo 5 ' N—N /=?
ohc-rc( I 0,c7\i I
R2 R3 n—N Rj N—N—Rt I 1 (55) R< c02Et (56) C02Er ! PPh3=/ P?h3=/
20 ^ N—N N=K
Et0!CCE=CK-C^-{ I E:OsCCH=CH---( r2 r3 N—N n—N—?.< j ^ t n \ R, (58)
U HjPd/C
, K2Pd/C
. .. 1 ‘ f ,.05 n—n b—b ^ Et02CCH2CH2-Q--^ j Et02CCH2CH2— r2 r3 N—N ‘"'2 P'3 N—N—?.< (5?i i A | »«h
. | Na0K i EtOH
... . Ϊ StOH i
V MW ’ N=N
• · N—N /
• 3 0 // __r—I
HOOCCKjCh2—c—\ ^ R2 Xr3 N—N K2 R3 N—N-Rt \
(61) {62) R1NK2, CDI
; ; R1NK2/ CDI tai dcc T tai dcc v
. O N_N N=N
35 R1NHCCH2CH2—C-—$ RiNHCCHjCKj^-^ |
Rj R3 N—N 12 R3N—N-R,
;·! I
: ·· (63) R< (64) / 1 » 73 1 12221
KAAVIO X
5 „ A=OH ___ «NO, / H,SO.
XX X 10
Re RS \ K9 + r10nhnh2 10
Rg Re\^itN
RaNi, 50psi H2 ^\_Rl0 N—Rio---► L· /
>==5/ CH3OH
02N\ H2N \ R9 9 15 ; % • · * * · t · » · · f » t » * · 74 1 12221
KAAVIO XI
(n = nolla, R2, R3 = alkyyli, aryyli, Rlf R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I) 5 R RvR3
l. (n3u) 3snN3/dioksaani T
CK-CN -<1- P.3 2. HC1, Et20 fOf
10 N-N
• R<Br NEt3 CH3CN
15 R? R.-5 r4 I 1. nBuLi/THF j
ϊί N-N " 7 8°C
!! / -«- N N
RiNHC—Tr |
/\ \v 2. RiNCO K--N
R2 R3 N—N
O 'Λ R- R-, . 'N/ 3 *; ; i. nBuLi/THF j
O N_N - 7 8°C
: : il / ^n :·, 25 / \ \V 2. RnNCO __Il : · r2 Rj n—n /- I s · i ä · 1 1
I I
» I
» · 75 1 12221
KAAVIO XII
(Ri, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja/tai R3 on F tai OH, n = nolla)
5 /^N
CH3(CH2)11-J
1. nBuLi/TMEDA/THF, -78°C 0
X
10 2. Ri^C02Et
Ni>.
/
CH3(CH2)ii-N OH
15 I
EtiNSFa / \ H
(DAST) X \ TBDMSO—5—CF, , Et3N
CH2C12/ -18°C/ (I
2 0 /
CH3(CH2)11 n f CH3(CH2)11-N | OTBDMS
N<5SX^c°2Et \^\\,C02Zt : .· I l2 25 '
; 1. NaOH 1. NaOH
.*·. 2. C1COCOC1 2. R1NH2, GDI
·*’ 3. RiNH2, Et3N 3. n-Bu4NF
I* _f .
> ·
/Ni=5N o /^N
30 CH3(CH2)h-N I F li CH^CH^n-N I OH
\·χο«Κι ; * * r2 r2 • · % * I » * · ’ » * > · 7β 1 12221
KAAVIO XIII
(kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa sivuketju on kiinnit-tynyt tetratsolirenkaan typpiatomiin)
Br
NH4N, tai (Bu) oSn N, N—N
n u r2 cojLw r4—cn--// W -
DMF \ t/N Et3N, CH3CN
10 K
/^N . . N—N N=N
R /Q| erotetaan ^ j \\ / Λ γο2ε, Ϊ k2 j- 5 R2 R2 X:02Et
1 - NaOH ! i. NaGH
2· HC1 j 2. KCi
u T
N-N. N=K
// W / \ CC-H
ϊ ·' k
E 2 C02H
j Ri-NH2 j r1-nh2 ,· 0 ^ kvtkentäreaqen s s i · kytkentäreaaenssi 2d T ‘ ' f " 0 _____
Il k-ΪΊ Π N=K
;;; . . ....AAA., R2 * * · t · » · - » » » I I t * · ♦ » » » > ·

Claims (6)

112221
1. Menetelmä kaavan I mukaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten tetratsoliamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 o n_n Rt NE C-(CH2) n-c-^0| (I) R4 10 jossa kaavassa n on nolla, yksi tai kaksi, R-l on (a) fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä - kolmella substituentilla, joita ovat suoraketjuinen 15 tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, suoraketj uinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkok-si, suoraketjuinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, fenyyli, hydroksi, fluori, kloori, bromi, nitro, syano, trifluorimetyyli, -C00H, -COOalkyyli, jossa 20 alkyyli sisältää 1-4 hiiliatomia ja on suoraketjuinen tai haarautunut, - (CH2)^RgRg, jossa m on nolla tai yksi, ja Rs ja Rs tarkoittavat kumpikin vetyä tai suoraketjuista tai haarautunutta aikyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, ’*"· (b) 1- tai 2-naftyyli, joka on substituoimaton tai substi- • \· 25 tuoitu yhdellä - kolmella substituentilla, joita ovat suor- j *.. aketjuinen tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alky- yli/ suoraketjuinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisäl- tävä alkoksi, hydroksi, fluori, kloori, bromi, nitro, sya- * · * · *·· no, trifluorimetyyli, -COOH, -COOalkyyli, jossa alkyyli » » t 30 sisältää 1-4 hiiliatomia ja on suoraketjuinen tai haarautu-nut, - (CH2) JNRgRg, jossa m, R5 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä, • · ’···* (c) ryhmä PR7 n—ζ 9 35 <QH : “ or7 ’· jossa R7 on suoraketj uinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisältävä alempialkyyliryhmä, 78 1 12 2 2 Ί (d) ryhmä Re fr Rio r9 jossa Re ja R9 tarkoittavat suoraketjuista tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai fenyyliä, ja 10 R10 on suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia ja joka on tyydyttynyt tai tyydyttymä-tön sisältäen yhden kaksoissidoksen tai kaksi kaksoissidos-ta, jotka eivät ole vierekkäin, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu yhdellä - kolmella substituentilla, joita ovat 15 suoraketjuinen tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, suoraketjuinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi, hydroksi, fluori, kloori, bromi, nitro, syano, trifluorimetyyli, -COOH, -COOalkyyli, jossa alkyyli sisältää 1-4 hiiliatomia ja on suoraketjuinen tai haarautu-20 nut tai - (CH2)mNR5R6, jossa m, Rs ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai heterosyklinen ryhmä, joka on 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 2-, 4- tai 5-pyrimidinyyli, 2- tai 3-pyrat-sinyyli, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-kinolinyyli tai 3-tai 4-pyridatsinyyli, tai niiden N-oksidi, 25 (e) ryhmä ch3 3 · joQl ; ch3 n fr/ 30 r ... (f) ryhmä 35 9Hs J^Cl ::i- j66rA : ·,· CK3 n 112221 79 (g) suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, ja joka on tyydyttynyt tai tyydyttymätön sisältäen yhden kaksoissidoksen tai kaksi kaksoissidosta, jotka eivät ole vierekkäin, 5 (h) 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, (i) heteroaromaattinen ryhmä, joka on 2-, 3- tai 4-pyridyy-li, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, tai 2-, 4- tai 5-pyrimi-dinyyli tai niiden N-oksidi, 10 (j) ryhmä 15 Γ Z jossa --- tarkoittaa yksinkertaista tai kaksoissidosta, Y ja Z tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haarautunutta alky-20 yliryhmää, 1-3 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haarautunutta alkoksiryhmää tai halogeenia, X tarkoittaa happea tai kahta vetyatomia, R1X on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä ja n’ on nolla tai yksi, tai ·**’: 25 (k) jokin ryhmistä * · r1*± j-r13 f -jj—r12 ::: " nils tr'*'* 30 a r13 O tai r1.VH § 35 joissa R12, R13, R14 ja R15 tarkoittavat toisistaan riippu- t ; ” matta vetyä, halogeenia, 1-4 hiiliatomia sisältävää, suora- . *i ketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyy- 112221 80 litioryhmää, 5-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyylitioa, fenyylialkyylitioa, jossa alkyyli sisältää 1-4 hiiliatomia, substituoitua fenyylitioa, heteroaryylitioa tai heteroaryy-lioksia, ja B, D, E ja G tarkoittavat typpeä tai hiiltä, 5 jolloin yksi tai useampi symboleista B, D ja E on typpi, edellyttäen, että kun G = N, ryhmä on kiinnittynyt kaavan I typpiatomiin pyrimidiinirenkaan asemasta 4 tai 5 (a ja b), R2 ja R3 ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat (a) vety tai halogeeni, tai toinen ryhmistä R2 ja R3 on 10 hydroksi, (b) 1-12 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä tai 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloal-kyyliryhmä, (c) fenyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, jossa alkyyli sisäl-15 tää 1-4 hiiliatomia ja jossa fenyylirengas on substituoima- ton tai substituoitu yhdellä - kolmella substituentilla, joita ovat suoraketjuinen tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, suoraketjuinen tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, suoraketjuinen tai haarautunut, 20 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, hydroksi, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, syano, nitro, fenyyli tai - (CH2)tnNRsRg, jossa m, R5 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edel- 1*» a, ” (d) suoraketjuinen tai haarautunut alkenyyliryhmä, jossa on 25 2-6 hiiliatomia, tai (e) R2 ja R3, yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat ·. kiinnittyneet, muodostavat 1-4 hiiliatomia sisältävän alky- .lideeniryhmän, bentsylideeniryhmän tai 3-7 hiiliatomia sisältävän spiroalkyyliryhmän, 30 (f) kun R2 on vety, F, 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ,, , R3 on heteroaryyli, joka on 5- tai β-jäseninen monosyklinen > < · • ·* tai fuusioitunut bisyklinen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää 1-4 heteroatomia ainakin yhdessä renkaassa, jol-: loin heteroatomit ovat typpi, happi tai rikki tai jokin 35 niiden yhdistelmä, ja heterosyklinen ryhmä on substituoima-ton tai substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- i · : ” ryhmällä, tai sen N-oksidi, tai * » '· 'i (g) 1- tai 2-naftyyli, joka on substituoimaton tai substi tuoitu yhdellä - kolmella substituentilla, joita ovat 1-4 112221 81 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut al-kyyli ja 1-3 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkoksi, R4 on suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyketju, jossa 5 on 1-20 hiiliatomia ja joka on tyydyttynyt tai tyydyttymä-tön sisältäen yhden kaksoissidoksen tai kaksi kaksoissidos-ta, jotka eivät ole vierekkäin, tai se on alkyylitio, jossa on 1-20 hiiliatomia ja on tyydyttynyt, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja 10 yhdisteiden yksittäisten enantiomeeristen isomeerien valmistamiseksi , tunnettu siitä, että A) kaavan ΚΧΝΗ2 mukainen amiini kytketään kaavan
15 O Il /N N HOC ( CH- ) -C-(\ I 2 n / \ \N_N R R3 \
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu : siitä, että menetelmävaihtoehdon A) mukainen kytkentä ··* suoritetaan karbonyylidi-imidatsolin tai disykloheksyy- ; likarbodi-imidin läsnäollessa. 35 • « iti
2. R4 20 mukaisen hapon kanssa kytkentäreagenssin läsnäollessa, tai B) kaavan /N—N ··: R3CH2—(G-l—R4 -3 'N_N 25 ·.. mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R^NCO mukaisen isosyanaatin kanssa voimakkaan emäksen läsnäollessa, joissa kaavoissa R^ n, Rz, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edel- - iä. • · 30
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu : ’* siitä, että R4 on C8-C18-alkyyli. > · t • · 82 112221
4. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att i förfarandealternativet A) används amin R1NH2i vari R3 15 är fenyl eller en substituerad fenyl.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa A) käytetään amiinia R1NH2, jossa Ri on fenyyli tai substituoitu fenyyli.
5. Förfarande enligt patentkravet 4, kännetecknat därav, att man framställer N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-2-dodekyl-2H-tetrazol-5-20 acetamid, 2-dodekyl-N-(2,4,6-trimetoxifenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, N-(2,4-difluorfenyl)-2-dodekyl-2H-tetrazol-5-acetamid, 2-tetradekyl-N-(2,4,6-trimetoxifenyl)-2H-tetrazol-5-aceta-: mid. 25
5 CH3 n n y-f (f) en grupp IÖ ch3 ci 10 ΧΑλ JQO ch3'^s^^n/ (g) en rak eller forgrenad kolvätegrupp med 1-18 kolatomer 15 som är mattad eller omättad och innehäller en dubbelbind- ning eller tvä dubbelbindningar, vilka inte är bredvid varandra, (h) en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer, (i) en heteroaromatisk grupp, vilken är 2-, 3- eller 4- 20 pyridyl, som är osubstituerad eller substituerad med en 1-4 kolatomer innehällande alkylgrupp, eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl eller en N-oxid därav, (j) en grupp •
25 VTn'Y ,: *- z 30 vari --- betecknar en enkel- eller dubbelbindning, Y och Z betecknar oberoende av varandra väte, en rak eller forgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en rak eller forgrenad alkoxigrupp med 1-3 kolatomer, eller halogen, X betecknar . syre eller tvä väteatomer, Ru är väte eller en rak eller .··, 35 forgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer och n' är noli eller ett, eller I · » t ♦ * • · / 112221 (k) nägon av grupperna A ^/Rl3 R"ijrRl3 f J-r12 ^ "“"'H, 3. p 1 ^ bf^G S eller r14—ii- · < 10 ^n*Jri2 väri R12, R13, R14 och R15 betecknar oberoende av varandra väte, halogen, en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer, en alkyl-15 tiogrupp med 1-3 kolatomer, en cykloalkyltio med 5-7 kolatomer, en fenylalkyltio, väri alkyl innehäller 1-4 kolatomer, en substituerad fenyltio, heteroaryltio eller hetero-aryloxi, och B, D, E och G betecknar kväve eller koi, varvid en eller flera av symbolerna B, D och E är kväve, 20 förutsatt att när G = N, gruppen är bunden tili kväveatomen i formeln I frän pyrimidinringens position 4 eller 5 (a och b) , R2 och R3 är lika eller olika och är ;·*: (a) väte eller halogen, eller en av grupperna R2 och R3 är • *: 25 hydroxi, (b) en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-12 kolatomer eller en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer, (c) en fenyl- eller fenylalkylgrupp, väri alkyl innehäller .! 1-4 kolatomer och väri fenylringen är osubstituerad eller 30 substituerad med en - tre substituenter, vilka är en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer, en rak eller förgrenad alkoxi med 1-4 kolatomer, en rak eller förgrenad alkyltio med 1-4 kolatomer, hydroxi, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, nitro, fenyl eller - (CH2) JMRsRg, väri 35 m, R5 och R6 betecknar detsamma som ovan, (d) en rak eller förgrenad alkenylgrupp med 2-6 kolatomer, t * eller • · « i 112221 90 (e) R2 och R3, tillsammans med kolatomen, väri de är bund-na, bildar en alkylidengrupp med 1-4 kolatomer, en bensyli-dengrupp eller en spiroalkylgrupp med 3-7 kolatomer, (f) när R2 är väte, F, en alkyl med 1-12 kolatomer, är R3 5 en heteroaryl, vilken är en monocylisk eller fusionerad bicyklisk heterocyklisk grupp med 5 eller 6 medlemmar som innehäller 1-4 heteroatomer i ätminstone en ring, varvid heteroatomerna är kväve, syre eller svavel eller nägon kombination av dessa, och den heterocykliska gruppen är 10 osubstituerad eller substituerad med en 1-4 kolatomer innehällande alkylgrupp, eller en N-oxid därav, (g) 1- eller 2-naftyl, som är osubstituerad eller substituerad med en - tre substituenter, vilka är en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer och en rak eller förgre- 15 nad alkoxi med 1-3 kolatomer, R4 är en rak eller förgrenad kolvätekedja med 1-20 kolatomer och är mättad eller omättad och innehäller en dub-belbindning eller tvä dubbelbindningar, vilka inte är bredvid varandra, eller den är en mättad alkyltio med 1-20 20 kolatomer, och för framställning av farmaceutiskt godtagbara salter och enskilda enantiomeriska isomerer därav, kännetecknat därav, att : A) en amin med formeln R1NH2 kopplas med en syra med for- 25 meln O V II ,N-N H0C(CH ) -c-I -- 2 n / \ nn_n Γ: r r \ 30 «4 ·' i närvaro av en koppiingsreagens, eller B) en förening med formeln ;·' /N—N 35 r3ch2 ^(Gh—r4 J z 'N_N 112221 91 omsättes med en isocyanat med formeln RjNCO i närvaro av en stark bas, i vilka formlerna R3, n, R2, R3 och R4 betecknar detsamma som ovan. 5 2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att kopplingen enligt förfarandealternativet A) utförs i närvaro av karbonylid-imidazol eller dicyklohexylkarbod-imid. 10 3. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att R4 är en C8-C18-alkyl.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-2-dodekyyli-2H-tetrat-soli-5-asetamidi, 2-dodekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-10 asetamidi, N-(2,4-difluorifenyyli)-2-dodekyyli-2H-tetratsoli-5-aset-amidi, 2-tetradekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi. 15
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rx menetelmävaihtoehdossa A) on ryhmä il or7 jossa R7 on C1-C3-alkyyli. 25 *
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N- (4,6-dimetoksi-5-pyrimidinyyli) -2-dodekyyli-2H-tetratso-li-5-asetamidi tai * *
30 N-(4,6-dimetoksi-5-pyrimidinyyli)-2-dodekyyli-lH-tetratso- , , li-5-asetamidi. • ·
8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 35 (±)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H- tetratsoli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-N,a-difenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, . *: ( + )-N-[2,6-bis(l-metyylietyyli)fenyyli]-2-dodekyyli-a-feny- yli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, 112221 83 (±)-N-(2,4-difluorifenyyli)-2-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tet-ratsoli-5-asetamidi, (±)-2-oktyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, 5 (±)-2-heksadekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)- 2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-N-(4,6-dimetoksi-5-pyrimidinyyli)-2-dodekyyli-o-fenyyli -2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-N-(5,7-dimetyyli-l,8-naftyridin-2-yl)-2-dodekyyli-a-10 fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(1,3,5-trimetyyli-lH-pyratsol- 4-yyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-N-syklopropyyli-2 -dodekyyli-a-fenyyli-2 H-tetrat soli-5-asetamidi, 15 (±)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-2-pyridinyyli-2H-tetratsoli-5- asetamidi, (±)-2-dodekyyli-N-(3-metyyli-2-pyridinyyli)-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (+)-2-dodekyyli-N-(3-metyyli-2-pyridinyyli)-2-fenyyli-2H-20 tetratsoli-5-asetamidi, N-oksidi, (±)-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tetrat soli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-o-(2-pyridyyli)-N-(2,4,6-trimetoksifenyy-li)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, 25 (±)-N-[2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-2-dodekyyli-a-2- pyridinyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, 2 -dodekyyli-α, a-dimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-:. tetratsoli-5-asetamidi, 2-dodekyyli-a, a ' - (2-propenyyli) -N- (2,4,6-trimetoksifenyy- J * t 30 li)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, ,, , 1-(2-dodekyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-N-(2,4,6-trimetoksi- * · fenyyli)syklopentaanikarboksamidi, ' a '···’ 2-tridekyyli-o, a-dime tyyl i-N- (2,4,6-trimetoksif enyyli) -2H- ; tetratsoli-5-asetamidi, 35 2-dodekyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5- propanamidi, N-(2,6-bis (1-metyylietyyli)fenyyli)-2-dodekyyli-2H-tetrat- * · '· *! soli-5-propanamidi, 84 112221 N-(2,4-difluorifenyyli)-2-dodekyyli-2H-tetratsoli-5-pro-panamidi, (±)-2-dodekyyli-a-metyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksi-fenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, 5 (±)-2-dodekyyli-a-(4-fluorifenyyli)-N-(2,4,6-trimetoksi- fenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-a-2-naftalenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli) -2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-a-([1,1'-bifenyyli]-4-yyli)-2-dodekyyli-N-(2,4,6-trime-10 toksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-a-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-a-fenyylimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli) -2H-tetratsoli-5-asetamidi, 15 (±)-2-dodekyyli-a-sykloheksyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyy li) -2H-tetratsoli-5-asetamidi, (-)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi [a]D = -58° (1% CH3OH:ssa), (+)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-20 tetratsoli-5-asetamidi [a]D = +55,1° (1% CH3OH:ssa), (±)-N-[2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-2-dodekyyli-a-flu-ori-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-a-fluori-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifeny-• yli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, 25
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu *. siitä, että menetelmävaihtoehdossa B) voimakas emäs on n- butyylilitium.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu , siitä, että käytetään fenyyli- tai substituoitua fenyyli- ♦ · isosyanaattia.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu • » 35 siitä, että käytetään kaavan /N—N I · 112221 85 mukaista yhdistettä, jossa R3 on muu kuin vety ja R4 on C8-C1B-alkyyli.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että valmistetaan (±)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-N,a-difenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-N-[2,6-bis(1-metyylietyyli)fenyyli]-2-dodekyyli-a-fe-10 nyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-N-(2,4-difluorifenyyli)-2-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tet-ratsoli-5-asetamidi, (±)-2-oktyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi tai 15 (±)-2-heksadekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)- 2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-N-(4,6-dimetoksi-5-pyrimidinyyli)-2-dodekyyli-a-fenyy-li-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-N-(5,7-dimetyyli-l,8-naftyridin-2-yl)-2-dodekyyli-a-20 fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(1,3,5-trimetyyli-lH-pyratsol- 4-yyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-N-syklopropyyli-2-dodekyyli-a-fenyyli-2H-1etrat soii-5- • asetamidi, i 25 (±)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-2-pyridinyyli-2H-tetratsoli-5- asetamidi, (±)-2-dodekyyli-N-(3-metyyli-2-pyridinyyli)-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±) -2-dodekyyli-N- (3-metyyli-2-pyridinyyli) -2-fenyyli-2H- • i i 30 tetratsoli-5-asetamidi, N-oksidi, ,, , (±)-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-dodekyyli-a-fenyyli-2H-tet- • *’ ratsoli-5-asetamidi, > t (±) -2-dodekyyli-a-metyyli-a-fenyyli-N- (2,4,6-trimetoksi-; fenyyli) -2H-tetratsoli-5-asetamidi, 35 (±) -2-dodekyyli-a-(4-fluorifenyyli) -N- (2,4,6-trimetoksi fenyyli) -2H-tetratsoli-5-asetamidi, • ” (+)-2-dodekyyli-a-2-naftalenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyy- • > I | li)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, 112221 86 (±)-o-([1,1'-bifenyyli]-4-yyli)-2-dodekyyli-N-(2,4,6-trime-toksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-a-metyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, 5 (±)-2-dodekyyli-a-fenyylimetyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyy li) -2H-tetratsoli-5-asetamidi, (±)-2-dodekyyli-a-sykloheksyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyy-li)-2H-tetratsoli-5-asetamidi, (-)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-10 tetratsoli-5-asetamidi [a]D = -58° (1% CH30H:ssa) , (+)-2-dodekyyli-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-2H-tetratsoli-5-asetamidi [a]D = +55,1° (1% CH3OH:ssa), (±) -N- [2,6-bis (1-metyylietyyli) fenyyli] -2-dode.kyyli-a-fluo-ri-a-fenyyli-2H-tetratsoli-5-asetamidi, 15 (±)-2-dodekyyli-a-fluori-a-fenyyli-N-(2,4,6-trimetoksife nyyli) -2H-tetratsoli-5-asetamidi. 20 1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara tetrazolamidderivat med formeln I
0 N—N : Rl—NH—C-(CH2) a—C-^0 I (i) 25 j\ N—N R2 R3 R4 i vilken formel n är noll, ett eller tvä, ·'. Ri är 30 (a) fenyl, vilken är osubstituerad eller substituerad med en - tre substituenter, vilka är en rak eller förgrenad I · alkyl med 1-4 kolatomer, en rak eller förgrenad alkoxi med 1-3 kolatomer, en rak eller förgrenad alkyltio med 1-3 kolatomer, fenyl, hydroxi, fluor, klor, brom, nitro, cyano, 35 trifluormetyl, -COOH, -COOalkyl, väri alkyl innehäller 1-4 kolatomer och är rak eller förgrenad, - (CH2) mNR5R6, väri m är noll eller ett, och Rs och R6 bäda betecknar väte eller , *: en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, 112221 87 (b) 1- eller 2-naftyl, vilken är osubstituerad'eller subs-tituerad med en - tre substituenter, vilka är en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer, en rak eller förgrenad alkoxi med 1-3 kolatomer, hydroxi, fluor, klor, brom, nit- 5 ro, cyano, trifluormetyl, -COOH, -COOalkyl, vari alkyl innehäller 1-4 kolatomer och är rak eller förgrenad, - (CHj) nNRsRg, vari m, R5 och Rs betecknar detsamma som ovan, (c) en grupp OR? N-( 10 oh OR? vari R7 är en rak eller förgrenad lägalkylgrupp med 1-3 kolatomer, 15 (d) en grupp /8 k 2. r10 R9 vari Ra och R9 betecknar en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer eller fenyl, och R10 är en rak eller förgre- « nad kolvätegrupp med 1-18 kolatomer som är mättad eller * 25 omättad och innehäller en dubbelbindning eller tvä dub-·,. belbindningar, vilka inte är bredvid varandra, fenyl, feny- 1, som är substituerad med en - tre substituenter, vilka är • · * en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer, en rak ;·. eller förgrenad alkoxi med 1-3 kolatomer, hydroxi, fluor, » I 30 klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, -COOH, -COOalkyl, ., . vari alkyl innehäller 1-4 kolatomer och är rak eller för- « · grenad eller - (CH2)mNR5R6, vari m, Rs och R6 betecknar det-··»’ samma som ovan, eller en heterocyklisk grupp, som är 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2- eller 3- * * » 35 pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolinyl eller * » » 3- eller 4-pyridazinyl, eller deras N-oxid, (e) en grupp * · • » 112221 ch3 χΧΧ
6. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att R-l i förfarandealternativet A) är en grupp I · · I » t ' ' /R7 : ” Qr or7 * · I I » · »
FI940731A 1991-08-22 1994-02-16 Menetelmä ACAT-inhibiitoreina käyttökelpoisten tetratsoliamidijohdannaisten valmistamiseksi FI112221B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74856891A 1991-08-22 1991-08-22
US74856891 1991-08-22
US91364392A 1992-07-20 1992-07-20
US91364392 1992-07-20
US9206388 1992-08-03
PCT/US1992/006388 WO1993004052A1 (en) 1991-08-22 1992-08-03 Amide tetrazole acat inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI940731A0 FI940731A0 (fi) 1994-02-16
FI940731A FI940731A (fi) 1994-04-15
FI112221B true FI112221B (fi) 2003-11-14

Family

ID=27114964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI940731A FI112221B (fi) 1991-08-22 1994-02-16 Menetelmä ACAT-inhibiitoreina käyttökelpoisten tetratsoliamidijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0600950B1 (fi)
JP (1) JP3113678B2 (fi)
KR (1) KR100221764B1 (fi)
AT (1) ATE144501T1 (fi)
AU (1) AU657790B2 (fi)
CA (1) CA2114017C (fi)
CZ (1) CZ281314B6 (fi)
DE (1) DE69214827T2 (fi)
DK (1) DK0600950T3 (fi)
ES (1) ES2093270T3 (fi)
FI (1) FI112221B (fi)
GR (1) GR3021942T3 (fi)
HK (1) HK1005187A1 (fi)
HU (1) HU221190B1 (fi)
MX (1) MX9204877A (fi)
NO (1) NO300632B1 (fi)
NZ (1) NZ244029A (fi)
PT (1) PT100804B (fi)
RU (1) RU2117664C1 (fi)
WO (1) WO1993004052A1 (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
US5239082A (en) * 1992-08-03 1993-08-24 Warner-Lambert Company Sulfonamide tetrazole ACAT inhibitors
US5461049A (en) * 1994-05-27 1995-10-24 Warner-Lambert Company Amide tetrazole ACAT inhibitors
ATE386716T1 (de) * 2000-12-26 2008-03-15 Pola Pharma Inc Biphenylderivate
US7365199B2 (en) * 2001-04-20 2008-04-29 Fujifilm Corporation Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and azomethine dye compound
US7320967B2 (en) * 2002-04-23 2008-01-22 L'oreal Cosmetic composition, method of cosmetic treatment and preparation of a composition for promoting the growth and/or preventing or delaying the loss of hair
FR2845991B1 (fr) * 2002-10-16 2005-02-04 Pf Medicament Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
PT1746999E (pt) 2004-05-06 2012-01-11 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas
RU2508290C2 (ru) * 2009-06-22 2014-02-27 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Способ получения (r)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты
CN102153591B (zh) * 2011-01-17 2013-11-06 天津师范大学 2-(1h-四唑-5-甲基)吡啶和5-硝基间苯二甲酸混合配体锰(ii)配合物及制备方法与应用
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
US5073565A (en) * 1990-04-27 1991-12-17 Warner-Lambert Company Tetrazole ureas and thioureas and their use as acat inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0600950B1 (en) 1996-10-23
FI940731A0 (fi) 1994-02-16
RU2117664C1 (ru) 1998-08-20
JPH06510040A (ja) 1994-11-10
HU9400491D0 (en) 1994-05-30
ATE144501T1 (de) 1996-11-15
CA2114017A1 (en) 1993-03-04
NO940596L (no) 1994-02-22
PT100804A (pt) 1993-09-30
NZ244029A (en) 1995-09-26
DE69214827D1 (de) 1996-11-28
EP0600950A1 (en) 1994-06-15
WO1993004052A1 (en) 1993-03-04
HU221190B1 (en) 2002-08-28
DE69214827T2 (de) 1997-03-06
ES2093270T3 (es) 1996-12-16
CA2114017C (en) 2004-09-21
GR3021942T3 (en) 1997-03-31
CZ281314B6 (cs) 1996-08-14
JP3113678B2 (ja) 2000-12-04
KR100221764B1 (ko) 1999-09-15
AU657790B2 (en) 1995-03-23
HUT70754A (en) 1995-10-30
HK1005187A1 (en) 1998-12-24
CZ36194A3 (en) 1994-07-13
FI940731A (fi) 1994-04-15
NO300632B1 (no) 1997-06-30
DK0600950T3 (da) 1997-04-21
AU2414792A (en) 1993-03-16
MX9204877A (es) 1993-04-01
NO940596D0 (no) 1994-02-21
PT100804B (pt) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010244685B2 (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
FI112221B (fi) Menetelmä ACAT-inhibiitoreina käyttökelpoisten tetratsoliamidijohdannaisten valmistamiseksi
US9624209B2 (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
TWI820276B (zh) 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法
WO2020114482A1 (zh) 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
AU2016366211B2 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
CN102143940A (zh) 用作crf-1受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物及其用途
CN102753527A (zh) 用作crf受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物
US8906946B2 (en) TRPM8 receptor antagonists
WO2016082930A1 (en) Substituted oxazole- and thiazole-based carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands ii
US8859605B2 (en) Cysteine protease inhibitors
JP5666468B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤
JP2013534917A (ja) 自己免疫障害、アレルギー、及び慢性疼痛状態、等の治療に有用な新規カテプシンｓプロテアーゼ阻害剤
EP3009421A1 (en) Glycine transporter inhibitor
AU2010329470C1 (en) Cysteine protease inhibitors
AU2011328521A1 (en) Substituted bicyclic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired