JP2514282B2 - ベンズイミダゾ―ル誘導体 - Google Patents
ベンズイミダゾ―ル誘導体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規ベンズイミダゾール誘導体に関する。さらに詳しく
は、本発明は強力なアンギオテンシンＩＩ拮抗作用およ
び血圧降下作用を有し、高血圧症、心臓病（心肥大、心
不全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎炎などの循環器系疾
患治療剤として有用な１−（シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
トおよびその塩に関する。
新規ベンズイミダゾール誘導体に関する。さらに詳しく
は、本発明は強力なアンギオテンシンＩＩ拮抗作用およ
び血圧降下作用を有し、高血圧症、心臓病（心肥大、心
不全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎炎などの循環器系疾
患治療剤として有用な１−（シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
トおよびその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】レニン−アンギオテンシン系はアルドス
テロン系と相まって全身血圧、体液量、電解質バランス
などの恒常性調節機能に関与している。またレニン−ア
ンギオテンシン系と高血圧症の関係については、強い血
管収縮作用を有するアンギオテンシンＩＩを生成するア
ンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）変換酵素の阻害薬（ＡＣ
Ｅ阻害薬）の開発により明確にされている。アンギオテ
ンシンＩＩは細胞膜上のアンギオテンシンＩＩ受容体を
介して血管を収縮させ血圧を上昇させるので、その拮抗
薬はＡＣＥ阻害薬と同様アンギオテンシンによって起る
高血圧症の治療に使用できる。これまで多数のアンギオ
テンシンＩＩ類縁体例えばサララシン，［Ｓａｒ１，Ｉ
ｌｅ８］ＡＩＩなどが強力なアンギオテンシンＩＩ拮抗
作用を有することが報告されている。しかし、ペプチド
性拮抗剤は非経口投与では作用時間が短く、経口投与で
は無効であることが報告されている［Ｍ．Ａ．Ｏｎｄｅ
ｔｔｉ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｃｕｓｈｍａｎ，Ａｎｎｕａ
ｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，１３，８２−９１（１９７８）］。
テロン系と相まって全身血圧、体液量、電解質バランス
などの恒常性調節機能に関与している。またレニン−ア
ンギオテンシン系と高血圧症の関係については、強い血
管収縮作用を有するアンギオテンシンＩＩを生成するア
ンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）変換酵素の阻害薬（ＡＣ
Ｅ阻害薬）の開発により明確にされている。アンギオテ
ンシンＩＩは細胞膜上のアンギオテンシンＩＩ受容体を
介して血管を収縮させ血圧を上昇させるので、その拮抗
薬はＡＣＥ阻害薬と同様アンギオテンシンによって起る
高血圧症の治療に使用できる。これまで多数のアンギオ
テンシンＩＩ類縁体例えばサララシン，［Ｓａｒ１，Ｉ
ｌｅ８］ＡＩＩなどが強力なアンギオテンシンＩＩ拮抗
作用を有することが報告されている。しかし、ペプチド
性拮抗剤は非経口投与では作用時間が短く、経口投与で
は無効であることが報告されている［Ｍ．Ａ．Ｏｎｄｅ
ｔｔｉ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｃｕｓｈｍａｎ，Ａｎｎｕａ
ｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，１３，８２−９１（１９７８）］。
【０００３】一方、これらペプチド性アンギオテンシン
ＩＩ拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性
アンギオテンシンＩＩ拮抗剤の研究が行なわれている。
すなわち、その先がけとなったアンギオテンシンＩＩ拮
抗作用を有するイミダゾール誘導体が特開昭５６−７１
０７３，５６−７１０７４，５７−９２２７０，５８−
１５７７６８号公報，ＵＳＰ４，３５５，０４０および
ＵＳＰ４，３４０，５９８等に開示されている。その
後、ＥＰ−０２５３３１０，ＥＰ−０２９１９６９，Ｅ
Ｐ−０３２４３７７，特開昭６３−２３８６８号公報お
よび特開平１−１１７８７６号公報には改良されたイミ
ダゾール誘導体が、またＥＰ−０３２３８４１および特
開平１−２８７０７１号公報にはピロール，ピラゾール
およびトリアゾール誘導体がアンギオテンシンII拮抗剤
として開示されている。
ＩＩ拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性
アンギオテンシンＩＩ拮抗剤の研究が行なわれている。
すなわち、その先がけとなったアンギオテンシンＩＩ拮
抗作用を有するイミダゾール誘導体が特開昭５６−７１
０７３，５６−７１０７４，５７−９２２７０，５８−
１５７７６８号公報，ＵＳＰ４，３５５，０４０および
ＵＳＰ４，３４０，５９８等に開示されている。その
後、ＥＰ−０２５３３１０，ＥＰ−０２９１９６９，Ｅ
Ｐ−０３２４３７７，特開昭６３−２３８６８号公報お
よび特開平１−１１７８７６号公報には改良されたイミ
ダゾール誘導体が、またＥＰ−０３２３８４１および特
開平１−２８７０７１号公報にはピロール，ピラゾール
およびトリアゾール誘導体がアンギオテンシンII拮抗剤
として開示されている。
【０００４】さらに、ＵＳＰ４，８８０，８０４には、
アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗作用を有し、腎性
高血圧ラットにおいて静脈投与で活性なベンズイミダゾ
ール誘導体，例えば５または／および６位にヒドロキシ
メチル，メトキシ，ホルミル，クロルあるいはカルボキ
シ基を有する化合物（Ａ）［下記式 (Ａ）で表わされる
化合物］が例示されている。しかしながら、化合物
（Ａ）のうちその大部分は経口では不活性であり、６−
ヒドロキシメチル体および６−クロル体のみが経口投与
（１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以下）で有効であるとされ
ている。しかし、この程度の強さの化合物では医薬品と
して実用化するためには充分満足されるものではない。
式（Ａ）
アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗作用を有し、腎性
高血圧ラットにおいて静脈投与で活性なベンズイミダゾ
ール誘導体，例えば５または／および６位にヒドロキシ
メチル，メトキシ，ホルミル，クロルあるいはカルボキ
シ基を有する化合物（Ａ）［下記式 (Ａ）で表わされる
化合物］が例示されている。しかしながら、化合物
（Ａ）のうちその大部分は経口では不活性であり、６−
ヒドロキシメチル体および６−クロル体のみが経口投与
（１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以下）で有効であるとされ
ている。しかし、この程度の強さの化合物では医薬品と
して実用化するためには充分満足されるものではない。
式（Ａ）
【化１】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ギオテンシンＩＩ拮抗作用および血圧降下作用を有し、
医薬として充分実用化できる新規ベンズイミダゾール誘
導体を提供することにある。
ギオテンシンＩＩ拮抗作用および血圧降下作用を有し、
医薬として充分実用化できる新規ベンズイミダゾール誘
導体を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、レニン−
アンギオテンシン系の調節に働き、高血圧症、心臓病
（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、脳卒中などの循環
器系疾患治療剤として臨床上有用な薬剤となるために
は、その化合物がアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗
作用を有しかつ経口投与で強力で持続的なアンギオテン
シンＩＩ拮抗作用および降圧作用を有していることが必
要であるとの考えのもとで鋭意研究を重ねてきた。その
結果、新規化合物である１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ートまたはその塩が強いアンギオテンシンＩＩレセプタ
ー拮抗作用を有すると共に、経口投与で持続的で強力な
ＡII拮抗作用及び降圧作用を有することを見い出し、さ
らに研究を進め本発明を完成した。
アンギオテンシン系の調節に働き、高血圧症、心臓病
（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、脳卒中などの循環
器系疾患治療剤として臨床上有用な薬剤となるために
は、その化合物がアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗
作用を有しかつ経口投与で強力で持続的なアンギオテン
シンＩＩ拮抗作用および降圧作用を有していることが必
要であるとの考えのもとで鋭意研究を重ねてきた。その
結果、新規化合物である１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ートまたはその塩が強いアンギオテンシンＩＩレセプタ
ー拮抗作用を有すると共に、経口投与で持続的で強力な
ＡII拮抗作用及び降圧作用を有することを見い出し、さ
らに研究を進め本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、１−（シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラートまたはその塩である。
オキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラートまたはその塩である。
【０００８】本発明の化合物は、不斉炭素の立体異性体
として存在する。本発明はそれら異性体の混合物も、そ
れぞれ個々の立体異性体も含む。本発明の化合物は、ラ
セミ体であってもよい。また、本発明の化合物は、その
溶媒和物、酸付加塩であってもよい。
として存在する。本発明はそれら異性体の混合物も、そ
れぞれ個々の立体異性体も含む。本発明の化合物は、ラ
セミ体であってもよい。また、本発明の化合物は、その
溶媒和物、酸付加塩であってもよい。
【０００９】製造法 本発明の化合物はたとえば、以下に示すような方法によ
って、あるいは後述の参考例および実施例に示すような
方法によって製造することができる。
って、あるいは後述の参考例および実施例に示すような
方法によって製造することができる。
【００１０】反応（ａ）
【化２】 ［式中、Ｒ5は置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アル
キルを、Ｚはハロゲン原子を示す。］ 反応（ｂ）
キルを、Ｚはハロゲン原子を示す。］ 反応（ｂ）
【化３】 ［式中、記号は前記と同意義。］ 反応（ｃ）
【化４】 ［式中、記号は前記と同意義。］
【００１１】反応（ｄ）
【化５】 ［式中、記号は前記と同意義。 ］ 反応（ｅ）
【化６】 ［式中、Ｒは保護基を、他の記号は前記と同意義を示
す。］ 反応（ｆ）
す。］ 反応（ｆ）
【化７】 ［式中、Ｒは前記と同意義。 Ｒ6 はシクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシなどで置換されていてもよい低級
（Ｃ1-6）アルキル基を示す。］
シカルボニルオキシなどで置換されていてもよい低級
（Ｃ1-6）アルキル基を示す。］
【００１２】前記反応（ａ）は塩基存在下、アルキル化
剤を作用させてアルキル化を行なうものである。化合物
（ＩＩ）１モルに対して、塩基１〜３モルおよびアルキ
ル化剤１〜３モル程度使用して、通常ジメチルホルムア
ミド，ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，
アセトニトリル，アセトン，エチルメチルケトンなどの
溶媒中で行なう。かかる塩基としては水素化ナトリウ
ム，ｔ−ブトキシカリウム，炭酸カリウムおよび炭酸ナ
トリウムなどを用いる。かかるアルキル化剤としては、
置換ハロゲン化物（例えば塩化物，臭化物およびよう化
物など）などを用いる。反応条件は用いる塩基，アルキ
ル化剤の組合せによって異なるが、通常，氷冷下〜室温
程度で１〜１０時間程度で行なうのが好ましい。該アル
キル化反応では、通常アルキル化されるＮ原子の位置に
より２つの異性体（Ｉ）と（Ｉ″）の混合物が得られ
る。化合物（Ｉ）と（Ｉ″）の生成比はその時用いる反
応条件及びベンズイミダゾール環上の置換基によって異
なるが、 これら２つの生成物は通常の分離・精製の手段
(再結晶，カラムクロマトグラフィーなど）によって容
易に夫々を純品として得ることが出来る。
剤を作用させてアルキル化を行なうものである。化合物
（ＩＩ）１モルに対して、塩基１〜３モルおよびアルキ
ル化剤１〜３モル程度使用して、通常ジメチルホルムア
ミド，ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，
アセトニトリル，アセトン，エチルメチルケトンなどの
溶媒中で行なう。かかる塩基としては水素化ナトリウ
ム，ｔ−ブトキシカリウム，炭酸カリウムおよび炭酸ナ
トリウムなどを用いる。かかるアルキル化剤としては、
置換ハロゲン化物（例えば塩化物，臭化物およびよう化
物など）などを用いる。反応条件は用いる塩基，アルキ
ル化剤の組合せによって異なるが、通常，氷冷下〜室温
程度で１〜１０時間程度で行なうのが好ましい。該アル
キル化反応では、通常アルキル化されるＮ原子の位置に
より２つの異性体（Ｉ）と（Ｉ″）の混合物が得られ
る。化合物（Ｉ）と（Ｉ″）の生成比はその時用いる反
応条件及びベンズイミダゾール環上の置換基によって異
なるが、 これら２つの生成物は通常の分離・精製の手段
(再結晶，カラムクロマトグラフィーなど）によって容
易に夫々を純品として得ることが出来る。
【００１３】反応（ｂ）はニトリル体（Ｉａ）を有機溶
媒中種々のアジ化物と反応させてテトラゾール体（Ｉ
ｂ）に変換するものである。化合物（Ｉａ）１モルに対
してアジド化合物１〜５モル程度使用し、通常ジメチル
ホルムアミド，ジメチルアセトアミド，トルエン，ベン
ゼンなどの溶媒中で行なう。かかるアジド化合物として
はトリアルキルスズアジド（例、 トリメチルスズアジ
ド，トリブチルスズアジド，トリフェニルスズアジドな
ど）やアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などがあ
げられる。有機スズアジド化合物を用いる時は、 化合物
（Ｉａ）に対して１〜４倍モル程度用い、トルエンやベ
ンゼン中加熱還流しながら１〜４日間程度反応させる。
またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を反応させ
る時はアジ化ナトリウムと塩化アンモニウム又は３級ア
ミン（例、トリエチルアミン，トリブチルアミンなど）
を化合物（Ｉａ）に対して１〜５倍モル程度用い、ジメ
チルホルムアミド中、１００〜１２０℃程度で１〜４日
間程度反応させるのがよい。この間、アジド化合物を適
当量に分けて加えることによって、反応時間，収率など
が改善されることがある。
媒中種々のアジ化物と反応させてテトラゾール体（Ｉ
ｂ）に変換するものである。化合物（Ｉａ）１モルに対
してアジド化合物１〜５モル程度使用し、通常ジメチル
ホルムアミド，ジメチルアセトアミド，トルエン，ベン
ゼンなどの溶媒中で行なう。かかるアジド化合物として
はトリアルキルスズアジド（例、 トリメチルスズアジ
ド，トリブチルスズアジド，トリフェニルスズアジドな
ど）やアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などがあ
げられる。有機スズアジド化合物を用いる時は、 化合物
（Ｉａ）に対して１〜４倍モル程度用い、トルエンやベ
ンゼン中加熱還流しながら１〜４日間程度反応させる。
またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を反応させ
る時はアジ化ナトリウムと塩化アンモニウム又は３級ア
ミン（例、トリエチルアミン，トリブチルアミンなど）
を化合物（Ｉａ）に対して１〜５倍モル程度用い、ジメ
チルホルムアミド中、１００〜１２０℃程度で１〜４日
間程度反応させるのがよい。この間、アジド化合物を適
当量に分けて加えることによって、反応時間，収率など
が改善されることがある。
【００１４】反応（ｃ）は、フェニレンジアミン（Ｉ
Ｖ）にエチルオルトカルボナートを反応させて２−エト
キシ誘導体（Ｉａ）を得るものである。化合物（ＩＶ）
に対して、エチルオルトカルボナート１〜３モル程度使
用して、通常酸の存在下行なう。また酸としては酢酸や
ｐ−トルエンスルホン酸などを用いると、 反応が促進さ
れ収率良く閉環体が得られる。反応溶媒として、 ハロゲ
ン化炭化水素類およびエーテル類を用いることが出来る
が通常溶媒を用いないで行なうのが簡便で良い。反応条
件は通常７０〜１００℃程度で１〜５時間程度で行なう
ことが出来る。本反応においては、反応中間体としてジ
エトキシイミノ体が生成し、それがさらに反応中存在す
る酸によって、２−エトキシ体（Ｉａ)に閉環する。 反
応時、反応中間体を単離し、 酸存在下閉環反応によって
２−エトキシ体（Ｉａ）に導くことも出来る。
Ｖ）にエチルオルトカルボナートを反応させて２−エト
キシ誘導体（Ｉａ）を得るものである。化合物（ＩＶ）
に対して、エチルオルトカルボナート１〜３モル程度使
用して、通常酸の存在下行なう。また酸としては酢酸や
ｐ−トルエンスルホン酸などを用いると、 反応が促進さ
れ収率良く閉環体が得られる。反応溶媒として、 ハロゲ
ン化炭化水素類およびエーテル類を用いることが出来る
が通常溶媒を用いないで行なうのが簡便で良い。反応条
件は通常７０〜１００℃程度で１〜５時間程度で行なう
ことが出来る。本反応においては、反応中間体としてジ
エトキシイミノ体が生成し、それがさらに反応中存在す
る酸によって、２−エトキシ体（Ｉａ)に閉環する。 反
応時、反応中間体を単離し、 酸存在下閉環反応によって
２−エトキシ体（Ｉａ）に導くことも出来る。
【００１５】反応（ｄ）はカルボン酸エステル体（Ｉ
ｊ）をアルカリ加水分解によって、 カルボン酸（Ｉｋ）
を得るものである。化合物（Ｉｊ）１モルに対してアル
カリ１〜３モル程度使用して通常水を含むアルコール類
（例、 メタノール，エタノール，メチルセロソルブな
ど）などの溶媒中で行なう。かかるアルカリとしては、
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどが用いられ
る。反応条件としては、室温〜１００℃程度で、１〜１
０時間程度で行なうが、好ましくは溶媒の沸点程度で３
〜５時間程度反応させるのがよい。
ｊ）をアルカリ加水分解によって、 カルボン酸（Ｉｋ）
を得るものである。化合物（Ｉｊ）１モルに対してアル
カリ１〜３モル程度使用して通常水を含むアルコール類
（例、 メタノール，エタノール，メチルセロソルブな
ど）などの溶媒中で行なう。かかるアルカリとしては、
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどが用いられ
る。反応条件としては、室温〜１００℃程度で、１〜１
０時間程度で行なうが、好ましくは溶媒の沸点程度で３
〜５時間程度反応させるのがよい。
【００１６】反応（ｅ）は保護されたテトラゾール誘導
体（Ｉｌ）を、 脱保護することによって化合物（Ｉｍ）
を得るものである。本反応は、 保護基がトリフェニルメ
チルの時、０. ５Ｎ〜２Ｎ程度の塩酸または酢酸を含む
含水アルコール類（例、メタノール，エタノールなど）
中、 室温程度で、 １〜１０時間程度反応させるのが簡便
でよい。
体（Ｉｌ）を、 脱保護することによって化合物（Ｉｍ）
を得るものである。本反応は、 保護基がトリフェニルメ
チルの時、０. ５Ｎ〜２Ｎ程度の塩酸または酢酸を含む
含水アルコール類（例、メタノール，エタノールなど）
中、 室温程度で、 １〜１０時間程度反応させるのが簡便
でよい。
【００１７】前記反応（ｆ）は塩基存在下テトラゾール
基を保護した後、カルボキシル基を保護してエステル体
（Ｉｐ）とし、その後テトラゾール基の保護基を酸性条
件下で脱離して、化合物（Ｉｑ）を得るものである。化
合物（Ｉｎ）から化合物（Ｉｏ）を得る反応において
は、化合物（Ｉｎ）１モルに対してアルキル化剤を１〜
１. ５モル程度使用して行なう。かかる反応溶媒として
は、クロロホルム，塩化メチレン，塩化エチレンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ジオキサン，テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、アセトニトリルおよびピリジンな
どを用いることができる。かかる塩基としては炭酸カリ
ウム，炭酸ナトリウム，トリエチルアミンおよびピリジ
ンなどを用いる。かかるアルキル化剤としては、トリフ
ェニルメチルクロリドなどのハロゲン化物を用いる。反
応条件はその時用いる塩基，アルキル化剤の組合せによ
って異なるが、塩化メチレン中、トリエチルアミン存在
下トリフェニルメチルクロリドを氷冷下〜室温程度で、
１〜３時間程度反応させるのが好ましい。この様にして
得られた化合物（Ｉｏ）から化合物（Ｉｐ）を得る反応
においては、化合物（Ｉｏ）１モルに対してアルキル化
剤を１〜３モル程度使用して行なう。かかる反応溶媒と
しては、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド
などのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、エチルメチルケトンなどがあげられる。
かかる塩基としては、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，
水素化ナトリウム，t −ブトキシカリウムなどがあげら
れる。かかるアルキル化剤としては、シクロヘキシル
１−ヨードエチルカルボナートなどのハロゲン化物など
を用いる。反応条件は、その時用いる塩基，アルキル化
剤の組合せによって異なるが、化合物（Ｉｏ）に、ＤＭ
Ｆ中、炭酸カリウム存在下アルキル化剤を加え、室温程
度で３０分〜１時間程度反応させるのがよい。この様に
して得られた化合物（Ｉｐ）を脱保護する反応は反応
（ｅ）と同様にして行なうのがよい。テトラゾール基の
保護基として、トリチル基を用いた時の反応条件はメタ
ノールまたはエタノール中、１Ｎ−塩酸を加え、室温程
度で３０分〜１時間程度反応させるのがよい。
基を保護した後、カルボキシル基を保護してエステル体
（Ｉｐ）とし、その後テトラゾール基の保護基を酸性条
件下で脱離して、化合物（Ｉｑ）を得るものである。化
合物（Ｉｎ）から化合物（Ｉｏ）を得る反応において
は、化合物（Ｉｎ）１モルに対してアルキル化剤を１〜
１. ５モル程度使用して行なう。かかる反応溶媒として
は、クロロホルム，塩化メチレン，塩化エチレンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ジオキサン，テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、アセトニトリルおよびピリジンな
どを用いることができる。かかる塩基としては炭酸カリ
ウム，炭酸ナトリウム，トリエチルアミンおよびピリジ
ンなどを用いる。かかるアルキル化剤としては、トリフ
ェニルメチルクロリドなどのハロゲン化物を用いる。反
応条件はその時用いる塩基，アルキル化剤の組合せによ
って異なるが、塩化メチレン中、トリエチルアミン存在
下トリフェニルメチルクロリドを氷冷下〜室温程度で、
１〜３時間程度反応させるのが好ましい。この様にして
得られた化合物（Ｉｏ）から化合物（Ｉｐ）を得る反応
においては、化合物（Ｉｏ）１モルに対してアルキル化
剤を１〜３モル程度使用して行なう。かかる反応溶媒と
しては、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド
などのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、エチルメチルケトンなどがあげられる。
かかる塩基としては、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，
水素化ナトリウム，t −ブトキシカリウムなどがあげら
れる。かかるアルキル化剤としては、シクロヘキシル
１−ヨードエチルカルボナートなどのハロゲン化物など
を用いる。反応条件は、その時用いる塩基，アルキル化
剤の組合せによって異なるが、化合物（Ｉｏ）に、ＤＭ
Ｆ中、炭酸カリウム存在下アルキル化剤を加え、室温程
度で３０分〜１時間程度反応させるのがよい。この様に
して得られた化合物（Ｉｐ）を脱保護する反応は反応
（ｅ）と同様にして行なうのがよい。テトラゾール基の
保護基として、トリチル基を用いた時の反応条件はメタ
ノールまたはエタノール中、１Ｎ−塩酸を加え、室温程
度で３０分〜１時間程度反応させるのがよい。
【００１８】以上のようにして反応（ａ）〜（ｆ）で得
られた反応生成物は反応終了後、 通常の単離精製方法、
例えば水又は有機溶媒による抽出、濃縮、中和、蒸留、
カラムクロマトグラフィーおよび再結晶などの方法によ
り容易に単離することが出来る。上記反応工程により得
られる化合物は、その溶媒和物あるいは塩（酸付加塩を
含む）の型であってよく、それらは医薬としてあるいは
生理的に許容される酸又は塩基類から誘導されたもので
あってよい。これら塩としてはそれに限定されるもので
はないが、次のようなものがあげられる：塩酸、臭素
酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との
塩；場合によっては、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸
などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ金属あるいはアルカリ
土類金属との塩さらには有機塩基類（例えば、トリアル
キルアミン類、ジベンジルアミン、エタノールアミン、
トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）と
の塩。また、これら本発明の化合物は、常法により生理
学的に許容しうる酸または塩基との塩、たとえば塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩など無機酸との塩、酢酸塩、シュウ
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩などの有機酸との塩、
ナトリウム塩、カリウム塩などアルカリ金属との塩、カ
ルシウム塩などアルカリ土類金属との塩に導くことがで
きる。
られた反応生成物は反応終了後、 通常の単離精製方法、
例えば水又は有機溶媒による抽出、濃縮、中和、蒸留、
カラムクロマトグラフィーおよび再結晶などの方法によ
り容易に単離することが出来る。上記反応工程により得
られる化合物は、その溶媒和物あるいは塩（酸付加塩を
含む）の型であってよく、それらは医薬としてあるいは
生理的に許容される酸又は塩基類から誘導されたもので
あってよい。これら塩としてはそれに限定されるもので
はないが、次のようなものがあげられる：塩酸、臭素
酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との
塩；場合によっては、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸
などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ金属あるいはアルカリ
土類金属との塩さらには有機塩基類（例えば、トリアル
キルアミン類、ジベンジルアミン、エタノールアミン、
トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）と
の塩。また、これら本発明の化合物は、常法により生理
学的に許容しうる酸または塩基との塩、たとえば塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩など無機酸との塩、酢酸塩、シュウ
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩などの有機酸との塩、
ナトリウム塩、カリウム塩などアルカリ金属との塩、カ
ルシウム塩などアルカリ土類金属との塩に導くことがで
きる。
【００１９】上記反応工程の合成原料化合物（ＩＩ）お
よび（ＩＶ）は例えば、 （１）Ｐ．Ｎ．Ｐｒｅｓｔｏｎ，“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ”，Ｖｏｌ．４０，ｅｄ．ｂｙ Ｐ．Ｎ．Ｐ
ｒｅｓｔｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８１），ｐｐ．１−２
８６， （２）Ｅ．Ｓ．Ｓｃｈｉｐｐｅｒ ａｎｄ Ａ．Ｒ．Ｄ
ａｙ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ”，Ｖｏｌ．５，ｅｄ．ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆ
ｉｅｌｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎ
ｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６５），ｐｐ．１９４−
２９７， （３）Ｎ．Ｊ．Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｄ．Ｙ．Ｃｕｒｔｉ
ｎ，＆ Ｋ．Ｍ．Ｂｅｃｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，６９，２４５９（１９４７）， （４）Ｓ．Ｗｅｉｓｓ，Ｈ．Ｍｉｃｈａｕｄ，Ｈ．Ｐｒ
ｉｅｔｚｅｌ ＆ Ｈ．Ｋｒｏｍｍｅｒ，Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．８５，８６６（１９７３）， （５）Ｗ．Ｂ．Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２，４１（１９６５）， （６）Ａ．Ｍ．Ｅ．Ｏｍａｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１
９７４，４１， （７）Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｒ．Ｋ．Ｌｙｎｎ，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ），１９７
４，３４９， （８）Ｊ．Ａ．Ｖａｎ Ａｌｌａｎ ＆ Ｂ．Ｄ．Ｄｅ
ａｃｏｎ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，３０，５６（１９５
０）， （９）Ｓ．Ｐ．Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｓ．Ｐａｒｍａｒ ＆
Ｂ．Ｒ．Ｐａｎｄｅｙ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．，１４，１０９３（１９７７）， （１０）Ｓ．Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｉ．Ｔａｎａｋａ，
Ｔ．Ｓｅｋｉ ＆ Ｔ．Ａｎｍｏ，Ｙａｋｕｇａｋｕ
Ｚａｓｓｈｉ，７８，１３７８（１９５９）， （１１）Ｋ．Ｓｅｎｏ，Ｓ．Ｈａｇｉｓｈｉｔａ，Ｔ．
Ｓａｔｏ ＆ Ｋ．Ｋｕｒｉｙａｍａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８４，
２０１３， （１２）Ｄ．Ｒ．Ｂｕｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，２２１６（１９８７）， （１３）Ｒ．Ｐ．Ｇｕｐｔａ，Ｃ．Ａ．Ｌａｒｒｏｑｕ
ｅｔｔｅ ＆ Ｋ．Ｃ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，２５，１３４２（１９８２）などに記載の
方法又はそれらに準じた方法すなわち以下に示す反応
（ｇ）および（ｈ）によって合成することができる。
よび（ＩＶ）は例えば、 （１）Ｐ．Ｎ．Ｐｒｅｓｔｏｎ，“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ”，Ｖｏｌ．４０，ｅｄ．ｂｙ Ｐ．Ｎ．Ｐ
ｒｅｓｔｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８１），ｐｐ．１−２
８６， （２）Ｅ．Ｓ．Ｓｃｈｉｐｐｅｒ ａｎｄ Ａ．Ｒ．Ｄ
ａｙ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ”，Ｖｏｌ．５，ｅｄ．ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆ
ｉｅｌｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎ
ｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６５），ｐｐ．１９４−
２９７， （３）Ｎ．Ｊ．Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｄ．Ｙ．Ｃｕｒｔｉ
ｎ，＆ Ｋ．Ｍ．Ｂｅｃｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，６９，２４５９（１９４７）， （４）Ｓ．Ｗｅｉｓｓ，Ｈ．Ｍｉｃｈａｕｄ，Ｈ．Ｐｒ
ｉｅｔｚｅｌ ＆ Ｈ．Ｋｒｏｍｍｅｒ，Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．８５，８６６（１９７３）， （５）Ｗ．Ｂ．Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２，４１（１９６５）， （６）Ａ．Ｍ．Ｅ．Ｏｍａｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１
９７４，４１， （７）Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｒ．Ｋ．Ｌｙｎｎ，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ），１９７
４，３４９， （８）Ｊ．Ａ．Ｖａｎ Ａｌｌａｎ ＆ Ｂ．Ｄ．Ｄｅ
ａｃｏｎ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，３０，５６（１９５
０）， （９）Ｓ．Ｐ．Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｓ．Ｐａｒｍａｒ ＆
Ｂ．Ｒ．Ｐａｎｄｅｙ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．，１４，１０９３（１９７７）， （１０）Ｓ．Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｉ．Ｔａｎａｋａ，
Ｔ．Ｓｅｋｉ ＆ Ｔ．Ａｎｍｏ，Ｙａｋｕｇａｋｕ
Ｚａｓｓｈｉ，７８，１３７８（１９５９）， （１１）Ｋ．Ｓｅｎｏ，Ｓ．Ｈａｇｉｓｈｉｔａ，Ｔ．
Ｓａｔｏ ＆ Ｋ．Ｋｕｒｉｙａｍａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８４，
２０１３， （１２）Ｄ．Ｒ．Ｂｕｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，２２１６（１９８７）， （１３）Ｒ．Ｐ．Ｇｕｐｔａ，Ｃ．Ａ．Ｌａｒｒｏｑｕ
ｅｔｔｅ ＆ Ｋ．Ｃ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，２５，１３４２（１９８２）などに記載の
方法又はそれらに準じた方法すなわち以下に示す反応
（ｇ）および（ｈ）によって合成することができる。
【００２０】反応（ｇ）
【化８】 ［式中、Ｒ5は前記と同意義。 Ｒ3 は低級（Ｃ1-4）アル
キル基を示す。］ 反応（ｇ） 反応（ｇ）は、本発明の化合物を合成する時、最も重要
な鍵中間体（ＩＶ）の合成方法を示したものである。前
記した文献に準じて合成することができる。すなわち化
合物（ＶＩ）を、クルチウス転位反応によって、カルバ
ミン酸（Ｘ）を得た後、アルキル化反応についでニトロ
基を還元することによって、ジアミノ体（ＩＶ）を得る
ものである。化合物（ＶＩ）から化合物（Ｘ）への転位
反応では、酸クロリド（ＶＩＩ）→酸アジド（ＶＩＩ
Ｉ）→イソシアナート（ＩＸ）→化合物（Ｘ）のように
常法通りのクルチウス転位反応で収率よく化合物（Ｘ）
を得ることが出来る。また、化合物（ＶＩ）とジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）をトリエチルアミン存
在下、ＤＭＦ中加熱することにより酸アジド（ＶＩＩ
Ｉ）を経てイソシアナート（ＩＸ）を得、アルコールと
の反応で高収率で化合物（Ｘ）を得る方法は簡便でよ
い。この様にして得られた化合物（Ｘ）を反応（ａ）と
同様な方法でアルキル化して化合物（ＸＩ）に導びく。
この時、塩基として炭酸カリウムを、溶媒としてアセト
ニトリルを用い還流加熱下４〜６時間程度反応させるの
が簡便でよい。化合物（ＸＩ）は鉱酸（例、塩酸、硫酸
など）を含むアルコール中又は有機酸（例、トリフルオ
ロ酢酸、など）中、１〜２時間程度還流加熱することに
より、化合物（ＸＩＩ）を得る。ニトロ体（ＸＩＩ）を
還元してジアミノ体（ＩＶ）を得る反応では、種々の還
元剤（例、ラネーニッケル還元、塩化第２スズなど）を
用いることが出来る。その中でもアルコール中塩化第二
鉄と抱水ヒドラジンによる方法が最も簡便でよい。化合
物（ＩＶ）を得る方法は上記以外にも種々の方法があ
る。 反応（ｈ）
キル基を示す。］ 反応（ｇ） 反応（ｇ）は、本発明の化合物を合成する時、最も重要
な鍵中間体（ＩＶ）の合成方法を示したものである。前
記した文献に準じて合成することができる。すなわち化
合物（ＶＩ）を、クルチウス転位反応によって、カルバ
ミン酸（Ｘ）を得た後、アルキル化反応についでニトロ
基を還元することによって、ジアミノ体（ＩＶ）を得る
ものである。化合物（ＶＩ）から化合物（Ｘ）への転位
反応では、酸クロリド（ＶＩＩ）→酸アジド（ＶＩＩ
Ｉ）→イソシアナート（ＩＸ）→化合物（Ｘ）のように
常法通りのクルチウス転位反応で収率よく化合物（Ｘ）
を得ることが出来る。また、化合物（ＶＩ）とジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）をトリエチルアミン存
在下、ＤＭＦ中加熱することにより酸アジド（ＶＩＩ
Ｉ）を経てイソシアナート（ＩＸ）を得、アルコールと
の反応で高収率で化合物（Ｘ）を得る方法は簡便でよ
い。この様にして得られた化合物（Ｘ）を反応（ａ）と
同様な方法でアルキル化して化合物（ＸＩ）に導びく。
この時、塩基として炭酸カリウムを、溶媒としてアセト
ニトリルを用い還流加熱下４〜６時間程度反応させるの
が簡便でよい。化合物（ＸＩ）は鉱酸（例、塩酸、硫酸
など）を含むアルコール中又は有機酸（例、トリフルオ
ロ酢酸、など）中、１〜２時間程度還流加熱することに
より、化合物（ＸＩＩ）を得る。ニトロ体（ＸＩＩ）を
還元してジアミノ体（ＩＶ）を得る反応では、種々の還
元剤（例、ラネーニッケル還元、塩化第２スズなど）を
用いることが出来る。その中でもアルコール中塩化第二
鉄と抱水ヒドラジンによる方法が最も簡便でよい。化合
物（ＩＶ）を得る方法は上記以外にも種々の方法があ
る。 反応（ｈ）
【化９】 ［式中、記号は前記と同意義。］
【００２１】また、原料化合物（ＩＩＩ）は、市販され
ている化合物を用いることができ、また文献公知の方
法、例えば １）Ｊ．Ｒ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ，Ａ．Ｗ．Ｃｈｏｗ，
Ｒ．Ｊ．Ｓｔｅｄｍａｎ，Ｎ．Ｍ．Ｈａｌｌ，Ｈ．Ｓ．
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｍ．Ｄｏｌａｎ ａｎｄＲ．
Ｊ．Ｆｅｒｉａｕｔｏ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，
２４５（１９６４）， ２）Ｒ．Ｊ．Ｓｔｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｒ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅ
ｒ，Ａ．Ｗ．Ｃｈｏｗ，Ｍ．Ｍ．Ｄｏｌａｎ，Ｎ．Ｍ．
Ｈａｌｌ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｆｅｒｉａｕｔｏ，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，２５１（１９６４）， ３）Ｈ．Ｇｉｌｍａｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｇｏｒｓｉｃ
ｈ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８，２２１７
（１９５６）， ４）Ｍ．Ｏｒｃｈｉｎ ａｎｄ Ｅ．Ｏｓｃａｒ Ｗｏ
ｏｌｆｏｌｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６７，
１２２（１９４５）などに記載されている方法に準じて
化合物（ＸＶ）をハロゲノメチル化することによっても
容易に得ることできる。反応（ｉ）
ている化合物を用いることができ、また文献公知の方
法、例えば １）Ｊ．Ｒ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ，Ａ．Ｗ．Ｃｈｏｗ，
Ｒ．Ｊ．Ｓｔｅｄｍａｎ，Ｎ．Ｍ．Ｈａｌｌ，Ｈ．Ｓ．
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｍ．Ｄｏｌａｎ ａｎｄＲ．
Ｊ．Ｆｅｒｉａｕｔｏ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，
２４５（１９６４）， ２）Ｒ．Ｊ．Ｓｔｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｒ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅ
ｒ，Ａ．Ｗ．Ｃｈｏｗ，Ｍ．Ｍ．Ｄｏｌａｎ，Ｎ．Ｍ．
Ｈａｌｌ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｆｅｒｉａｕｔｏ，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，２５１（１９６４）， ３）Ｈ．Ｇｉｌｍａｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｇｏｒｓｉｃ
ｈ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８，２２１７
（１９５６）， ４）Ｍ．Ｏｒｃｈｉｎ ａｎｄ Ｅ．Ｏｓｃａｒ Ｗｏ
ｏｌｆｏｌｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６７，
１２２（１９４５）などに記載されている方法に準じて
化合物（ＸＶ）をハロゲノメチル化することによっても
容易に得ることできる。反応（ｉ）
【化１０】 ［式中、記号は前記と同意義。］
【００２２】かくして製造される化合物およびその塩
は、低毒性でアンギオテンシンＩＩによる血管収縮およ
び血圧上昇作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳動物
（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラットなど）に対して
血圧降下作用を示し、高血圧症の治療剤としてのみなら
ず、心臓病（心肥大，心不全，心筋梗塞など），脳卒
中、腎疾患などの循環器系疾患治療剤として有用であ
る。かかる医薬として用いる場合、本発明の化合物ある
いはその塩は、経口的に、あるいは非経口的に、あるい
は吸入法により、あるいは直腸投入により、あるいは局
所投与により用いることができ、医薬品組成物あるいは
製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル
剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル
剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることができ、そ
れらは少なくとも一つの本発明の化合物を単独であるい
は医薬として許容される担体、アジュバント剤、賦形
剤、補形剤及び／又は希釈剤と混合して用いることがで
きる。医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤化する
ことができる。本明細書において、非経口とは、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴
法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注
射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤
または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた
方法で調整されうる。その無菌注射用調剤は、また、例
えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる
希釈剤あるは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸
濁液であってよい。使用することのできるベークヒルあ
るいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル
液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤ま
たは懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられう
る。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用
でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は
脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノ
あるいはジあるいはトリグリセリド類も含められる。直
腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形
剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類
といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、
直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製
造されることができる。経口投与用の固型投与剤型とし
ては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの
上記したものがあげられる。そのような剤型において、
活性成分化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、
ショ糖、乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトー
ル、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート
類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガ
ム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カ
ゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又は
グリセリド類と混合することができる。そのような剤型
物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことがで
き、例えば不活性希釈剤、マグネシウムステアレートな
どの滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、ア
スコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの
抗酸化剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味
付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげ
られる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティ
ングされて製造されることもできる。経口投与用の液剤
は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、そ
れらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば
水を含んでいてよい。ある特定の患者の投与量は、年
令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投
与方法、***速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に
治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいは
その他の要因を考慮して決められる。投与量は対象疾
患，症状，投与対象，投与方法などによって異なるが、
成人の本態性高血圧症治療剤として投与する場合、経口
投与では１日量１〜５０ｍｇ，静注では１日量１〜３０
ｍｇを１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ま
しい。
は、低毒性でアンギオテンシンＩＩによる血管収縮およ
び血圧上昇作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳動物
（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラットなど）に対して
血圧降下作用を示し、高血圧症の治療剤としてのみなら
ず、心臓病（心肥大，心不全，心筋梗塞など），脳卒
中、腎疾患などの循環器系疾患治療剤として有用であ
る。かかる医薬として用いる場合、本発明の化合物ある
いはその塩は、経口的に、あるいは非経口的に、あるい
は吸入法により、あるいは直腸投入により、あるいは局
所投与により用いることができ、医薬品組成物あるいは
製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル
剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル
剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることができ、そ
れらは少なくとも一つの本発明の化合物を単独であるい
は医薬として許容される担体、アジュバント剤、賦形
剤、補形剤及び／又は希釈剤と混合して用いることがで
きる。医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤化する
ことができる。本明細書において、非経口とは、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴
法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注
射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤
または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた
方法で調整されうる。その無菌注射用調剤は、また、例
えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる
希釈剤あるは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸
濁液であってよい。使用することのできるベークヒルあ
るいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル
液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤ま
たは懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられう
る。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用
でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は
脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノ
あるいはジあるいはトリグリセリド類も含められる。直
腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形
剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類
といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、
直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製
造されることができる。経口投与用の固型投与剤型とし
ては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの
上記したものがあげられる。そのような剤型において、
活性成分化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、
ショ糖、乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトー
ル、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート
類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガ
ム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カ
ゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又は
グリセリド類と混合することができる。そのような剤型
物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことがで
き、例えば不活性希釈剤、マグネシウムステアレートな
どの滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、ア
スコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの
抗酸化剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味
付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげ
られる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティ
ングされて製造されることもできる。経口投与用の液剤
は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、そ
れらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば
水を含んでいてよい。ある特定の患者の投与量は、年
令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投
与方法、***速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に
治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいは
その他の要因を考慮して決められる。投与量は対象疾
患，症状，投与対象，投与方法などによって異なるが、
成人の本態性高血圧症治療剤として投与する場合、経口
投与では１日量１〜５０ｍｇ，静注では１日量１〜３０
ｍｇを１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ま
しい。
【００２３】
【実施例】以下に本発明を製剤例，実施例，実験例およ
び参考例によりさらに具体的に説明するが、これらが本
発明を制限するものでないことは、云うまでもない。 製剤例 本発明の化合物を、たとえば高血圧症，心臓病，脳卒
中、腎炎などの循環器系疾患治療剤として使用する場
合、たとえば次の様な処方によって用いることができ
る。 製剤例１．カプセル剤 （１）１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ− １−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１），（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これ に残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 製剤例２．錠剤 （１）１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ− １−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１），（２），（３），（４）の２／３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および
（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
び参考例によりさらに具体的に説明するが、これらが本
発明を制限するものでないことは、云うまでもない。 製剤例 本発明の化合物を、たとえば高血圧症，心臓病，脳卒
中、腎炎などの循環器系疾患治療剤として使用する場
合、たとえば次の様な処方によって用いることができ
る。 製剤例１．カプセル剤 （１）１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ− １−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１），（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これ に残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 製剤例２．錠剤 （１）１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ− １−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１），（２），（３），（４）の２／３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および
（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【００２４】参考例１ エチル ２−カルボキシ−３−ニトロベンゾアート ３−ニトロフタル酸（３５ｇ）を濃硫酸（２０ｍｌ）を
含むエタノール（３００ｍｌ）中、 ２４時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物を冷水（７００ｍｌ）にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後，炭酸カリ
ウム水溶液と振り混ぜ分液後、水層を塩酸で酸性とし、
塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗，乾燥し、溶媒
を留去した。得られた固型物（２９ｇ，７４％）をその
まま精製せずに次の反応に用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４３
（３Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｑ），７．７０（１
Ｈ，ｔ），８．４０（２Ｈ，ｄ），９．８７（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ- 1 ：１７２５，１５３５，１
３５０，１３００，１２７０参考例２ エチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニト
ロベンゾアート エチル ２−カルボキシ−３−ニトロベンゾアート（２
３．９ｇ）および塩化チオニル（１２ｍｌ）をベンゼン
（１５０ｍｌ）中、３時間加熱還流した。濃縮乾固して
得られる酸クロリド（２６ｇ，定量的）の塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液をアジ化ナトリウム（９．７５ｇ）の
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）混合液に
激しく撹拌しながら滴下した。反応後、エーテル−ヘキ
サン（３：１，２００ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）中
へあけ、分液した。有機層を水洗，乾燥後溶媒を留去し
た。得られた残留物をｔ−ブタノール（２００ｍｌ）に
溶解させ、撹拌しながら少しずつ温度を上げて、その後
２時間加熱還流した。反応液をそのまま減圧濃縮して油
状物（３０ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４０
（３Ｈ，ｔ），１．５３（９Ｈ，ｓ），４．４３（２
Ｈ，ｑ），７．２３（１Ｈ，ｔ），８．０３−８．２７
（２Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ- 1 ：３３２０，２９８０，１７
４０，１７００，１５８５，１５３５，１５００，１４
４０，１３７５，１２６５，１１５５
含むエタノール（３００ｍｌ）中、 ２４時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物を冷水（７００ｍｌ）にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後，炭酸カリ
ウム水溶液と振り混ぜ分液後、水層を塩酸で酸性とし、
塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗，乾燥し、溶媒
を留去した。得られた固型物（２９ｇ，７４％）をその
まま精製せずに次の反応に用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４３
（３Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｑ），７．７０（１
Ｈ，ｔ），８．４０（２Ｈ，ｄ），９．８７（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ- 1 ：１７２５，１５３５，１
３５０，１３００，１２７０参考例２ エチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニト
ロベンゾアート エチル ２−カルボキシ−３−ニトロベンゾアート（２
３．９ｇ）および塩化チオニル（１２ｍｌ）をベンゼン
（１５０ｍｌ）中、３時間加熱還流した。濃縮乾固して
得られる酸クロリド（２６ｇ，定量的）の塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液をアジ化ナトリウム（９．７５ｇ）の
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）混合液に
激しく撹拌しながら滴下した。反応後、エーテル−ヘキ
サン（３：１，２００ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）中
へあけ、分液した。有機層を水洗，乾燥後溶媒を留去し
た。得られた残留物をｔ−ブタノール（２００ｍｌ）に
溶解させ、撹拌しながら少しずつ温度を上げて、その後
２時間加熱還流した。反応液をそのまま減圧濃縮して油
状物（３０ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４０
（３Ｈ，ｔ），１．５３（９Ｈ，ｓ），４．４３（２
Ｈ，ｑ），７．２３（１Ｈ，ｔ），８．０３−８．２７
（２Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ） ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ- 1 ：３３２０，２９８０，１７
４０，１７００，１５８５，１５３５，１５００，１４
４０，１３７５，１２６５，１１５５
【００２５】参考例３ エチル ２−［［（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート エチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニト
ロベンゾアート（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）溶液を氷冷下かくはんしながら水素化ナトリウム
（６０％油性，２．８ｇ）を加えた。室温で２０分間か
くはんした後、４−（２−シアノフェニル）ベンジルブ
ロミド（１８ｇ）およびよう化カリウム（３６０ｍｇ）
を加え、１０時間加熱還流した。溶媒を留去し、水（２
５０ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。
有機層を水洗，乾燥後濃縮すると黄色油状物が得られ
た。トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）と塩化メチレン（４
０ｍｌ）の混液に溶解させ室温で１時間かくはんした。
反応液を濃縮乾固し、残さにエチルエーテル（２００ｍ
ｌ）を加えると結晶が析出した。ろ取しエーテルで洗っ
て乾燥すると淡黄色結晶（２２．１ｇ，８５％）が得ら
れた。 融点 １１８−１１９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３７
（３Ｈ，ｔ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３７（２
Ｈ，ｑ），６．３７（１Ｈ，ｔ），７．３３−７．８３
（９Ｈ，ｍ），７．９７−８．２０（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ- 1 ：３２８０，２２２０，１
６９０，１５７５，１５３０，１４８０，１４５０，１
２５５，１１２５，１１０５，７５５
ル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート エチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ニト
ロベンゾアート（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）溶液を氷冷下かくはんしながら水素化ナトリウム
（６０％油性，２．８ｇ）を加えた。室温で２０分間か
くはんした後、４−（２−シアノフェニル）ベンジルブ
ロミド（１８ｇ）およびよう化カリウム（３６０ｍｇ）
を加え、１０時間加熱還流した。溶媒を留去し、水（２
５０ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。
有機層を水洗，乾燥後濃縮すると黄色油状物が得られ
た。トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）と塩化メチレン（４
０ｍｌ）の混液に溶解させ室温で１時間かくはんした。
反応液を濃縮乾固し、残さにエチルエーテル（２００ｍ
ｌ）を加えると結晶が析出した。ろ取しエーテルで洗っ
て乾燥すると淡黄色結晶（２２．１ｇ，８５％）が得ら
れた。 融点 １１８−１１９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３７
（３Ｈ，ｔ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３７（２
Ｈ，ｑ），６．３７（１Ｈ，ｔ），７．３３−７．８３
（９Ｈ，ｍ），７．９７−８．２０（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ- 1 ：３２８０，２２２０，１
６９０，１５７５，１５３０，１４８０，１４５０，１
２５５，１１２５，１１０５，７５５
【００２６】参考例４ エチル ３−アミノ−２−［［（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］アミノ］ベンゾアート エチル ２−［［（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート（１
０．４ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に塩化第一ス
ズ・２水和物（２８．１ｇ）を加え、８０℃で２時間か
くはんした。溶媒を留去し、酢酸エチルエステル（３０
０ｍｌ）を加え、氷冷下２Ｎ−カセイソーダ水（５００
ｍｌ）を少量ずつ加えた。水層を酢酸エチルエステル
（２００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせて水洗、
乾燥した。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶を酢
酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶して無色結晶
（７．３ｇ，７９％）を得た。 融点 １０４−１０５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３
３（３Ｈ，ｔ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．２７（２
Ｈ，ｑ），６．８３−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３５
−７．５５（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ），
７．７６（ｄｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：３４４５，３３５０，２２２
０，１６８０，１４７０，１２８０，１２４０，１１８
５，１１６０，１０７０，１０５０，１０２０，８０
５，７５０
ル−４−イル）メチル］アミノ］ベンゾアート エチル ２−［［（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゾアート（１
０．４ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に塩化第一ス
ズ・２水和物（２８．１ｇ）を加え、８０℃で２時間か
くはんした。溶媒を留去し、酢酸エチルエステル（３０
０ｍｌ）を加え、氷冷下２Ｎ−カセイソーダ水（５００
ｍｌ）を少量ずつ加えた。水層を酢酸エチルエステル
（２００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせて水洗、
乾燥した。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶を酢
酸エチルエステル−ヘキサンから再結晶して無色結晶
（７．３ｇ，７９％）を得た。 融点 １０４−１０５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３
３（３Ｈ，ｔ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．２７（２
Ｈ，ｑ），６．８３−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３５
−７．５５（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ），
７．７６（ｄｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：３４４５，３３５０，２２２
０，１６８０，１４７０，１２８０，１２４０，１１８
５，１１６０，１０７０，１０５０，１０２０，８０
５，７５０
【００２７】参考例５ エチル １−［（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート エチル ３−アミノ−２−Ｎ−［（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］アミノベンゾアート（１．０
ｇ）とエチルオルトカルボナート（５ｍｌ）の溶液に酢
酸（０．２ｇ）を加え、８０℃で１時間かくはんした。
反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルに溶解さ
せ、重ソウ水および水で洗浄した。溶媒を留去して得ら
れる結晶を酢酸エチル−ベンゼンから再結晶して無色結
晶（０．７９ｇ，６９％）を得た。 融点 １３１−１３２℃ 元素分析値 Ｃ2 6 Ｈ2 3 Ｎ3 Ｏ3 として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ７３．３９； ５．４５； ９．８８ 実測値： ７３．３６； ５．４２； ９．８３1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２
４（３Ｈ，ｔ），１．４９（３Ｈ，ｔ），４．２４（２
Ｈ，ｑ），４．６８（２Ｈ，ｑ），５．７２（２Ｈ，
ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｔ），
７．３８−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５６−７．６６
（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：２２２０，１７２０，１５５
０，１４８０，１４３０，１２８０，１２４５，１２１
５，１０４０，７６０，７４０
メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート エチル ３−アミノ−２−Ｎ−［（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］アミノベンゾアート（１．０
ｇ）とエチルオルトカルボナート（５ｍｌ）の溶液に酢
酸（０．２ｇ）を加え、８０℃で１時間かくはんした。
反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルに溶解さ
せ、重ソウ水および水で洗浄した。溶媒を留去して得ら
れる結晶を酢酸エチル−ベンゼンから再結晶して無色結
晶（０．７９ｇ，６９％）を得た。 融点 １３１−１３２℃ 元素分析値 Ｃ2 6 Ｈ2 3 Ｎ3 Ｏ3 として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ７３．３９； ５．４５； ９．８８ 実測値： ７３．３６； ５．４２； ９．８３1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２
４（３Ｈ，ｔ），１．４９（３Ｈ，ｔ），４．２４（２
Ｈ，ｑ），４．６８（２Ｈ，ｑ），５．７２（２Ｈ，
ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｔ），
７．３８−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５６−７．６６
（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：２２２０，１７２０，１５５
０，１４８０，１４３０，１２８０，１２４５，１２１
５，１０４０，７６０，７４０
【００２８】参考例６ エチル ２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート エチル １−［（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート（０．７ｇ）およびアジ化トリメチルスズ
（０．７ｇ）をトルエン（１５ｍｌ）中、４日間加熱還
流した。反応液を濃縮乾固し、残さにメタノール（２０
ｍｌ）および１Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）を加えて室温で３
０分間かくはんした。１Ｎ−カセイソーダ水でｐＨ３〜
４程度にした後、溶媒を留去し、残さをクロロホルム−
水で抽出した。有機層を水洗，乾燥した後、溶媒を留去
して得られるシロップをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して結晶を得た。酢酸エチル−ベンゼンか
ら再結晶して無色結晶（０．３５ｇ，４５％）を得た。 融点 １５８−１５９℃ 元素分析値 Ｃ2 6 Ｈ2 4 Ｎ6 Ｏ3 として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６６．６５； ５．１６；１７．９４ 実測値： ６６．６１； ５．０５；１７．８４1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０
９（３Ｈ，ｔ），１．４３（３Ｈ，ｔ），４．０２（２
Ｈ，ｑ），４．３０（２Ｈ，ｑ），５．５７（２Ｈ，
ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ），６．８３−６．９６（４
Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４０
（１Ｈ，ｄｄ），７．５５−７．６６（２Ｈ，ｍ），
８．０４−８．０９（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：１７２０，１６０５，１５４
０，１４７０，１４３０，１２５０，１０４０，７５０
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート エチル １−［（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート（０．７ｇ）およびアジ化トリメチルスズ
（０．７ｇ）をトルエン（１５ｍｌ）中、４日間加熱還
流した。反応液を濃縮乾固し、残さにメタノール（２０
ｍｌ）および１Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）を加えて室温で３
０分間かくはんした。１Ｎ−カセイソーダ水でｐＨ３〜
４程度にした後、溶媒を留去し、残さをクロロホルム−
水で抽出した。有機層を水洗，乾燥した後、溶媒を留去
して得られるシロップをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して結晶を得た。酢酸エチル−ベンゼンか
ら再結晶して無色結晶（０．３５ｇ，４５％）を得た。 融点 １５８−１５９℃ 元素分析値 Ｃ2 6 Ｈ2 4 Ｎ6 Ｏ3 として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６６．６５； ５．１６；１７．９４ 実測値： ６６．６１； ５．０５；１７．８４1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０
９（３Ｈ，ｔ），１．４３（３Ｈ，ｔ），４．０２（２
Ｈ，ｑ），４．３０（２Ｈ，ｑ），５．５７（２Ｈ，
ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ），６．８３−６．９６（４
Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４０
（１Ｈ，ｄｄ），７．５５−７．６６（２Ｈ，ｍ），
８．０４−８．０９（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：１７２０，１６０５，１５４
０，１４７０，１４３０，１２５０，１０４０，７５０
【００２９】参考例７ ２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミ
ダゾール−７−カルボン酸 エチル ２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート（０．２４
ｇ）を１Ｎ−カセイソーダ水（１．５ｍｌ）を含むエタ
ノール（４ｍｌ）中、８０℃で１時間反応させた。反応
液を濃縮し、残さを水および酢酸エチルで抽出した。水
層を１Ｎ−塩酸でｐＨ３〜４とし、析出した結晶を酢酸
エチル−メタノールから再結晶して無色結晶（０．１５
ｇ，６７％）を得た。 融点 １８３−１８５℃ 元素分析値 Ｃ2 4 Ｈ2 0 Ｎ6 Ｏ3 ・１／５Ｈ2 Ｏとし
て Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６４．９１； ４．６３；１８．９３ 実測値： ６５．０４； ４．５１；１８．７７1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：
１．３８（３Ｈ，ｔ），４．５８（２Ｈ，ｑ），５．６
３（２Ｈ，ｓ），６．９７（４Ｈ，ｑ），７．１７（１
Ｈ，ｔ），７．４７−７．６８（６Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：１７１０，１５５０，１４８
０，１４３０，１２８０，１２４０，１０４０，７６０
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミ
ダゾール−７−カルボン酸 エチル ２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート（０．２４
ｇ）を１Ｎ−カセイソーダ水（１．５ｍｌ）を含むエタ
ノール（４ｍｌ）中、８０℃で１時間反応させた。反応
液を濃縮し、残さを水および酢酸エチルで抽出した。水
層を１Ｎ−塩酸でｐＨ３〜４とし、析出した結晶を酢酸
エチル−メタノールから再結晶して無色結晶（０．１５
ｇ，６７％）を得た。 融点 １８３−１８５℃ 元素分析値 Ｃ2 4 Ｈ2 0 Ｎ6 Ｏ3 ・１／５Ｈ2 Ｏとし
て Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６４．９１； ４．６３；１８．９３ 実測値： ６５．０４； ４．５１；１８．７７1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：
１．３８（３Ｈ，ｔ），４．５８（２Ｈ，ｑ），５．６
３（２Ｈ，ｓ），６．９７（４Ｈ，ｑ），７．１７（１
Ｈ，ｔ），７．４７−７．６８（６Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：１７１０，１５５０，１４８
０，１４３０，１２８０，１２４０，１０４０，７６０
【００３０】参考例８ ２−エトキシ−１−［［２′−（Ｎ−トリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸２−エトキ
シ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−
７−カルボン酸（２．０７ｇ）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液に、トリチルクロリド（１．５９ｇ）およびト
リエチルアミン（０．８ｍｌ）を加えて室温で１時間か
くはんした。反応液を水洗，乾燥後、溶媒を留去して得
られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ベンゼンから再
結晶して無色結晶（２．１２ｇ，６６％）を得た。 融点 １６８−１７０℃ 元素分析値 Ｃ4 3 Ｈ3 4 Ｎ6 Ｏ3 として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ７５．６４； ５．０２；１２．３１ 実測値： ７５．３７； ４．９６；１２．２０1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４
０（３Ｈ，ｔ），４．６１（２Ｈ，ｑ），５．５８（２
Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ），６．９１−６．９６
（８Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ），７．１７−７．
４１（１２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．７
３−７．８２（２Ｈ，ｍ）
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸２−エトキ
シ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−
７−カルボン酸（２．０７ｇ）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液に、トリチルクロリド（１．５９ｇ）およびト
リエチルアミン（０．８ｍｌ）を加えて室温で１時間か
くはんした。反応液を水洗，乾燥後、溶媒を留去して得
られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ベンゼンから再
結晶して無色結晶（２．１２ｇ，６６％）を得た。 融点 １６８−１７０℃ 元素分析値 Ｃ4 3 Ｈ3 4 Ｎ6 Ｏ3 として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ７５．６４； ５．０２；１２．３１ 実測値： ７５．３７； ４．９６；１２．２０1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４
０（３Ｈ，ｔ），４．６１（２Ｈ，ｑ），５．５８（２
Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ），６．９１−６．９６
（８Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ），７．１７−７．
４１（１２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．７
３−７．８２（２Ｈ，ｍ）
【００３１】実施例１ １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート ２−エトキシ−１−［［２′−（Ｎ−トリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（０．５
ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．１２
ｇ）およびシクロヘキシル １−ヨードエチルカーボナ
ート（０．２６ｇ）を加え、室温で１時間かくはんし
た。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗，乾燥した後、溶媒を留去した。残さをメタノール
（１０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ−塩酸（２ｍｌ）を加え
室温で１時間かくはんした。反応液を濃縮した後、水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥した
後、溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、無色粉末（０．２１ｇ，４
７％）を得た。 融点 １０３−１０６℃ 元素分析値 Ｃ3 3 Ｎ3 4 Ｎ6 Ｏ6 として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６４．９１； ５．６１；１３．７６ 実測値： ６４．９４； ５．７１；１３．６６
２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート ２−エトキシ−１−［［２′−（Ｎ−トリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（０．５
ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．１２
ｇ）およびシクロヘキシル １−ヨードエチルカーボナ
ート（０．２６ｇ）を加え、室温で１時間かくはんし
た。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗，乾燥した後、溶媒を留去した。残さをメタノール
（１０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ−塩酸（２ｍｌ）を加え
室温で１時間かくはんした。反応液を濃縮した後、水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥した
後、溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、無色粉末（０．２１ｇ，４
７％）を得た。 融点 １０３−１０６℃ 元素分析値 Ｃ3 3 Ｎ3 4 Ｎ6 Ｏ6 として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６４．９１； ５．６１；１３．７６ 実測値： ６４．９４； ５．７１；１３．６６
【００３２】上記の様にして得られた粉末（１ｇ）にエ
タノール（６ｍｌ）を加え、室温で３時間かくはんした
後、氷冷放置した。１０℃以下で１時間かくはんした後
結晶をろ取し、冷エタノールで洗浄した。得られた結晶
を減圧下２５℃で９時間、さらに３５℃で１８時間乾燥
して、白色粉末結晶（０．９４ｇ）を得た。 融点 １５８ー１６６℃（分解） 元素分析値 Ｃ3 3 Ｈ3 4 Ｎ6 Ｏ6 として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６４．９１； ５．６１；１３．７６ 実測値： ６４．７３； ５．６６；１３．６４1 Ｈ−
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ：１．１３−１．８４（１６
Ｈ，ｍ），４．２８−４．５５（３Ｈ，ｍ），５．６５
（２Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｑ），６．８１（２
Ｈ，ｄ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，
ｔ），７．２２−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３１−
７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（３Ｈ，
ｍ），８．０２−８．０７（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：２９４２，１７５４，１７１
７，１５４９，１４７６，１４３１，１０７６，１０３
４，７５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ+ Ｈ］+
タノール（６ｍｌ）を加え、室温で３時間かくはんした
後、氷冷放置した。１０℃以下で１時間かくはんした後
結晶をろ取し、冷エタノールで洗浄した。得られた結晶
を減圧下２５℃で９時間、さらに３５℃で１８時間乾燥
して、白色粉末結晶（０．９４ｇ）を得た。 融点 １５８ー１６６℃（分解） 元素分析値 Ｃ3 3 Ｈ3 4 Ｎ6 Ｏ6 として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６４．９１； ５．６１；１３．７６ 実測値： ６４．７３； ５．６６；１３．６４1 Ｈ−
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ：１．１３−１．８４（１６
Ｈ，ｍ），４．２８−４．５５（３Ｈ，ｍ），５．６５
（２Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｑ），６．８１（２
Ｈ，ｄ），６．９３（２Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，
ｔ），７．２２−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３１−
７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（３Ｈ，
ｍ），８．０２−８．０７（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：２９４２，１７５４，１７１
７，１５４９，１４７６，１４３１，１０７６，１０３
４，７５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１［Ｍ+ Ｈ］+
【００３３】実験例１ アンギオテンシン受容体へのア
ンギオテンシンＩＩ結合阻害効果 ［実験方法］ Ｄｏｕｇｌａｓらの方法［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ，１０２，６８５−６９６（１９７８）］を改変して
アンギオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）受容体結合阻害実験
を行った。ウシ副腎の皮質よりＡ−ＩＩ受容体膜分画を
調製した。本発明化合物（１０- 6 Ｍまたは１０- 7
Ｍ）および1 2 5 Ｉ−アンギオテンシンＩＩ（1 2 5 Ｉ
−ＡＩＩ）（１．８５ｋＢｑ／５０μｌ）を受容体膜分
画に加えて、室温にて１時間インキュベートした。結合
と遊離の1 2 5 Ｉ−ＡＩＩをフィルター（Ｗｈａｔｍａ
ｎ ＧＦ／Ｂ ｆｉｌｔｅｒ）により分離し、受容体に
結合した1 2 5 Ｉ−ＡＩＩの放射活性を計測した。 ［実験結果］ 本発明化合物に関する実験成績は表１に示す。
ンギオテンシンＩＩ結合阻害効果 ［実験方法］ Ｄｏｕｇｌａｓらの方法［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ，１０２，６８５−６９６（１９７８）］を改変して
アンギオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）受容体結合阻害実験
を行った。ウシ副腎の皮質よりＡ−ＩＩ受容体膜分画を
調製した。本発明化合物（１０- 6 Ｍまたは１０- 7
Ｍ）および1 2 5 Ｉ−アンギオテンシンＩＩ（1 2 5 Ｉ
−ＡＩＩ）（１．８５ｋＢｑ／５０μｌ）を受容体膜分
画に加えて、室温にて１時間インキュベートした。結合
と遊離の1 2 5 Ｉ−ＡＩＩをフィルター（Ｗｈａｔｍａ
ｎ ＧＦ／Ｂ ｆｉｌｔｅｒ）により分離し、受容体に
結合した1 2 5 Ｉ−ＡＩＩの放射活性を計測した。 ［実験結果］ 本発明化合物に関する実験成績は表１に示す。
【００３４】実験例２ ＡＩＩ昇圧反応に対する本発明
化合物の抑制効果 ［実験方法］ Ｊｃｌ：ＳＤラット（９週令、雄）を用いた。実験前
日、ペントバルビタールＮａ麻酔下に大腿動脈および静
脈に留置カニューレをほどこし、実験直前まで絶食、水
自由摂取の条件下で飼育した。実験当日、動脈カニュー
レを血圧トランスジューサに接続し、平均血圧をポリグ
ラフで記録した。薬物投与前に対照になるＡ−ＩＩ（１
００ｎｇ／ｋｇ）の静脈内投与による昇圧反応を求め
た。薬物を経口投与し、その後各測定点においてＡ−Ｉ
Ｉを静脈内投与し、同様に昇圧反応を求め薬物投与前お
よび投与後の反応を比較して抑制率を求めた。 ［実験結果］ 本発明化合物に関する実験成績は表１に示す。
化合物の抑制効果 ［実験方法］ Ｊｃｌ：ＳＤラット（９週令、雄）を用いた。実験前
日、ペントバルビタールＮａ麻酔下に大腿動脈および静
脈に留置カニューレをほどこし、実験直前まで絶食、水
自由摂取の条件下で飼育した。実験当日、動脈カニュー
レを血圧トランスジューサに接続し、平均血圧をポリグ
ラフで記録した。薬物投与前に対照になるＡ−ＩＩ（１
００ｎｇ／ｋｇ）の静脈内投与による昇圧反応を求め
た。薬物を経口投与し、その後各測定点においてＡ−Ｉ
Ｉを静脈内投与し、同様に昇圧反応を求め薬物投与前お
よび投与後の反応を比較して抑制率を求めた。 ［実験結果］ 本発明化合物に関する実験成績は表１に示す。
【００３５】
【表１】 ─────────────────────────────────── 結合阻害作用（阻害率；％） 昇圧抑制作用 １×１０- 7 Ｍ １×１０- 6 Ｍ ３ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．） ─────────────────────────────────── ３２ ７７ ＋＋＋a) ─────────────────────────────────── ａ） ＋＋＋ ≧７０％＞ ＋＋ ≧５０％≧ ＋ ＞３０％＞ −
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/26 Ｃ０７Ｄ 235/26 (31)優先権主張番号 特願平2−413679 (32)優先日 平２(1990)12月24日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ）
Claims (1)
- 【請求項１】１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートまたは
その塩。
Priority Applications (8)
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|---|---|---|---|
| JP3189614A JP2514282B2 (ja) | 1990-04-27 | 1991-04-22 | ベンズイミダゾ―ル誘導体 |
| MX9101736A MX9101736A (es) | 1990-12-24 | 1991-10-24 | Derivados de bencimidazol, composiciones farmeceuticas que los contienen y procedimiento para su preparacion. |
| PL29217491A PL168958B1 (pl) | 1990-12-24 | 1991-10-25 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL |
| CS19913239A CZ289405B6 (cs) | 1990-12-24 | 1991-10-25 | Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu |
| SK3239-91A SK282473B6 (sk) | 1990-12-24 | 1991-10-25 | Benzimidazolová zlúčenina a spôsob jej prípravy, stabilný kryštál, farmaceutický prípravok a medziprodukt |
| PL30861991A PL170324B1 (pl) | 1990-12-24 | 1991-10-25 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL |
| PL30862091A PL169116B1 (pl) | 1991-04-22 | 1991-10-25 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu |
| PL30862191A PL169451B1 (pl) | 1990-12-24 | 1991-10-25 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL |
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|---|---|---|---|
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| JP2-113148 | 1990-04-27 | ||
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| JP14194290 | 1990-05-30 | ||
| JP2-208662 | 1990-08-06 | ||
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| JP26457990 | 1990-10-01 | ||
| JP2-264579 | 1990-10-01 | ||
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP3189614A Expired - Lifetime JP2514282B2 (ja) | 1990-04-27 | 1991-04-22 | ベンズイミダゾ―ル誘導体 |
| JP7220844A Expired - Lifetime JP2853611B2 (ja) | 1990-04-27 | 1995-08-29 | ベンズイミダゾール誘導体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7220844A Expired - Lifetime JP2853611B2 (ja) | 1990-04-27 | 1995-08-29 | ベンズイミダゾール誘導体 |
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Families Citing this family (227)
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|---|---|---|---|---|
| US5223499A (en) * | 1989-05-30 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists |
| US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
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