JPH06510040A - アミドテトラゾールａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミドテトラゾール＾ＣＡＴ阻害剤 関連出願とのクロスリファレンス 本出願は１９旧年８月２２日出願の米国特許出ｆｉ７４８．５６８号の継続出願 である。

本発明はアノルーＣｏ＾：コレステロールアシル転移酵素（＾ＣＡＴ）、即ち、 食餌性コレステロールのエステル化に関与する酵素を阻害する一連の新しいアミ ドテトラゾールに関する。このような剤は食餌性コレステロールの吸収を低下さ せ、これにより、高コレステロール血症の個体の治療に役立つ。

本発明の要旨 本発明の化合物は、下記式 〔式中、ｎは０、■または２であり： Ｒ３は （ａ）未置換か、または、 炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子１〜３個を有 する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝 鎖のアルキルチオ、塩素、 臭素、 トリフルオロメチル、 −ｃｏｏｎ、 −ＣＯＯアルキル、ただしアルキルは炭素原子１〜４Ｈを有し、直鎖または分枝 鎖であるもの、 （Ｃ１ｌｚ）−ＮＲｓＲｓ、ただし、ｍは０または１であり、Ｒ５およびＲ６の 各々は水素であるかまたは炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ ル基である、 より選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル；（ｂ）未置換か、ま たは 炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子１〜３個を有 する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、塩素、 臭素、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ１ −ＣＯＯアルキル、ただしアルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝 鎖であるもの、 −（ＣＨ２）ｌｌＮＲ５Ｒ６、ただし、ｍ、Ｒ５およびＲ６は上記した意味を有 すより選択される置換基１〜３個で置換されている１−または２−（式中Ｒ７は 炭素原子１〜３個を有する低級アルキル基であり、モして直鎖または分枝鎖であ る）の基： （式中Ｒ８およびＲｏは炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル またはフェニルであり、そしてＲ１゜は飽和または不飽和で１個の二重結合また は２個の隣接しない二重結合を含む炭素原子１〜１８個を有する直鎖または分枝 鎖の炭化水素基、フェニル：炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアル キル、炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ヒドロキシ、 フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨｌ−Ｃ ＯＯアルキル（ただしアルキルは炭素原子１〜４個を有し直鎖または分枝鎖であ る）または（Ｃ１ｌｚ）ｍＮＲａＲｓ（ただしｍ、ＲｓおよびＲ６は上記した意 味を有する）から選択される置換基１〜３個で置換されたフェニル；または２− １３−または４−ピリジル、２−１５４−または５−ピリミジニル、２−または ３−ピラジニル、２−１３−１・４−１５−１６−１７−または８−キノリニル または３−または４−ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキシドから選択される ヘテロ環基である）の基； （ｅ） の基： の基： （ｇ）飽和または不飽和であり１個の二重結合または２個の隣接しない二重結合 を含む炭素原子１〜１８個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基： （ｈ）炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基；（ｉ）未置換であるか、ま たは、炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されている２−１３−または ４−ピリジル、または２−１４−または５−ピリミジニル、およびこれらのＮ− オキシドから選択されるヘテロ芳香族基： （式中−一−は単結合または二重結合であり：ＹおよびＺは各々独立して水素、 直鎖または分枝鎖の炭素原子１〜４個を有するアルキル基、炭素原子１〜３個を 有するアルコキシ基またはハロであり。

Ｘは酸素または２個の水素原子であり；Ｒ１＋は水素または炭素原子１〜４個を 有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、そしてｎ′は０またはｌである） の基：または、 （ｋ） （式中１１Ｊ１２、Ｒ１３、Ｒ１１およびＩｌｌは各々独立して、水素、ハロ、 直鎮または分枝鎖の炭素原子１〜４個のアルキル基、炭素原子１〜３個のアルコ キシ基、および炭素原子１〜３個のアルキルチオ基、炭素原子５〜７個のンクロ アルキルチオ、アルキルが炭素原子１〜４ｉ１であるフェニルアルキルチオ、置 換フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、またはへテロアリールオキシであり；そ してＢｌＤＳＥおよびＧは窒素または炭素であるが、１３．ＤおよびＥの１つ以 上は窒素であるが：ただし、Ｇが窒素である場合は、その基はピリミジン環の４ −または５−位で式Ｉの窒素原子に結合している（ａおよびｂ））、の基から選 択されるもの、から選択され、 Ｒ７およびＲ８は同しかまたは異っていて、（ａ）水素、ハロまたはＲ２または Ｒ３のいずれかがヒドロキシ：（ｂ）炭素原子１〜１２個を有する直鎖または分 枝鎖のアルキル基または炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基；（Ｃ）フ ェニルまたはフェニルアルキル基、ただし、アルキルは炭素原子１〜４個であり 、そしてフェニル環は未置換であるか、または、炭素原子１〜４個を有する直鎖 または分枝鎖のアルキル基、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアル コキシ基、炭素原子１〜４個を有する（直鎖または分枝鎖の）アルキルチオ、ヒ ドロキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フ、ｚ ニルまたは（ＣＨ２）ｍＮＲＪｓ（ただしｍ、ＲｅおよびＲ＠は上記した意味を 有する）から選択される置換基１〜３個で置換されている； （ｄ）炭素原子２〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基；または、 （ｅ）　Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原 子１〜４１１１のアルキリデン基、ベンジリデンまたは炭素原子３〜７個を有す るスピロアルキル基を形成するか；（ｆ）　Ｒ２が水素、Ｆ、　Ｃ，−、□のア ルキルである場合は、Ｒ３は、少なくとも１個の環にヘテロ原子少なくとも１〜 ４個を含む５−または６−員の単環または縮合した２環のへテロ環基（ここでそ のへテロ原子は、窒素、酸素または硫黄およびこれらの組合せであり、そのへテ ロ環基は未置換であるか、または、炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換 されている）およびそのＮ−オキシドから選択されるヘテロアリールであってよ （、あるいは、（ｇ）未置換であるかまたは、 炭素原子１〜４個を有し直鎮または分枝鎖であるアルキル、炭素原子１〜３個を 有し直鎖または分枝鎖であるアルコキシ、から選択される置換基１〜３１！］で 置換されている１−または２−ナフチル、 から選択され、 Ｒ４は炭素原子１〜２０個を有する直鎮または分枝鎖の炭化水素鎖であり、そし て飽和または不飽和であり、そして１個の二重結合を有するか、または、２個の 隣接しない二重結合を有するか、または、炭素原子１〜２０個を有するアルキル チオであり、そして飽和している〕を有する化合物またはこれらの化合物の医薬 上許容される塩または側々のエナンチオマー異性体として記載される。

詳細な記述 式Ｉの化合物の医薬上許容される塩もまた本発明の一部として包含される。塩基 性の基を有する式ｌの化合物の酸塩を形成するのに適当な酸には、例えば、酢酸 、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、フマル酸、グ ルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタン スルホン酸、パモイック酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸および 酒石酸が包含される。酸付加塩は当該分野でよ（知られた方法により形成する。

本発明の特定の化合物はまた、化合物中に不斉中心が存在するための種々の立体 異性体としても存在する。本発明は所望により、当該分野で知られた方法、例え ば、キラルクロマトグラフィー力ラムによる立体異性体の分離により全ての立体 異性体を得ることを企図するものである。

更に、本発明の化合物は非溶媒和形態、ならびに、水、エタノール等のような医 薬上許容される溶媒で溶媒和された形態で存在してよい。一般的に、溶媒和形態 は本発明の目的のためには非溶媒和の形管と同等と見なされる。

炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖の例には、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オクチル 、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、２．２−ジメチルドデシ ル、２−テトラデシルおよびｎ−オクタデシル基が包含される。

炭素原子１〜２０１ｉ！！を有し、１個の二重結合および２個の隣接しない二重 結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の例には、エチニル、２−プロペニ ル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウン デセニル、５−へブタデセニル、３−オクタデセニル、９−オクタデセニル、２ ．２−ジメチル−１１−エイコセニル、９．１２−オクタデカジェニルおよびヘ キサデセニルが包含される。

炭素原子１〜３個を有する直鎮または分枝鎖のアルコキシ基には、メトキン、エ トキン、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシがある。

炭素原子１〜４個を有する直鎮または分枝鎖のアルキル基は、例えば、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびローブチルである。

Ｒ１が示す炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基は、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロベンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびンクロオ クチルである。

ハロとはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるが、好ましくはフルオロ である。

５−または６−員の単環または縮合した２環のへテロ環は、少なくとも１つの環 に窒素、酸素または硫黄またはこれらの組合せのようなペテロ原子少なくとも１ 〜４個を含む単環または縮合した２環の芳香族環である。このようなヘテロ環基 は、例えば、チェニルベンゾチェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、 ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾ リル、チアゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ ル、または窒素原子を含むヘテロ環のＮ−オキシドを包含する。

詳細には、このようなヘテロ環は、２−または３−チェニル：２−または３−フ ラニル；２−または３−または４−ピリジルまたは、２−または３−または４− ピリジニル−Ｎ−オキシド：２−１４−または５−ピリミジニル：３〜または４ −ピリダジニル；２−ピラジニル、２−ピラジニル−Ｎ−オキシド：２−または ３−ピロリル、３−１４−または５−ピラゾリル；２−１４−または５−チアゾ リル、３−１４−または５−イソオキサシリル、２−１４−または５−オキサシ リル：３−１４−または５−イソデアゾリル：５−テトラゾリル；３−または５ −　（１，２，４）−１−リアゾリル：４−または５−　（１，２，３）−トリ アゾリル、２−１４−または５−イミダゾリル：２−１３−１４−１５−１６− または７−インドリル；２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリ ニル：１−１３−１４−１５−１６−７−または８−イソキノリニル；２−１４ −１５−１６−または７−ペンゾチアジンル；または２−１３−１４−１５−１ ６−または７−ベンゾチェニルであってよい。

本発明の好ましい化合物はＲ１置換基がテトラゾール部分の２位に連結しており 、側鎖または分子の残りがテトラゾール部分の炭素原子、５位に連結しているよ うな化合物である。ｎが０または１の化合物もまた好ましいが、ｎがＯである化 合物がより好ましい。Ｒ８がカフチルおよび置換ナフチル以外の化合物も好まし い。ｎが０であり、Ｒ９が置換フェニルであり、モしてＲ４が２位にあり、炭素 原子８〜１８個を有する化合物が最も好ましい。

最も好ましい化合物は、Ｒ１が２．６−（１−メチルエチル）フェニルまたは２ ．４．６−ドリメトキシフエニルであり：ｎが０であり：Ｒ７およびＲ３が各々 独立して、水素、メチル、フルオロ、シクロヘキシルまたはフェニルであり、モ してＲ４が２位にあり炭素原子１２個を有する式■の化合物である。

表１に示すデータか示すとおり、本発明の化合物は酵素アシル−Ｃｏ＾：コレス テロールアシル転移酵素（＾ＣＡＴ）の強力な阻害剤であり、このため、コレス テロールのエステル化および腸の細胞壁を通過する輸送を抑制するのに効果的で ある。即ち、本発明の化合物は高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬 化症の治療のための医薬製剤に有用に用いられる。

代表的な本発明の化合物が＾ＣＡＴを阻害する能力は、Ｆ、Ｊ、　Ｆｉｅｌｄお よびＲ，Ｇ、　５ａｌｏｎｅのｒＢｉｏｃｈｅｓｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ ｉｃａＪ７１２　：　５５７−５７０（１９８２）により詳細に記載されている ｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験を用いて測定した。この試験は、ウサギ腸ミクロソーム （ＩＡＩと表示）またはラット肝ミクロソーム（Ｌ＾■と表示）を含有する組織 調製物中の放射標識オレイン酸から形成される放射標識コレステロールオレエー トの量を測定することにより、オレイン酸によるコレステロールのアシル化を抑 制する被験化合物の能力を評価するものである。

これらのデータを表１および３に示すが、これらはＩＣ，。値、即ち、酵素活性 を５０％阻害するために必要な被験化合物の濃度として表示する。

表　１ １＾■ １３　０．００９ １６　０．００ｇ ２３　０．００７５ ２７　０．０１４ Ｉ＾■ 実施例　ＩＣ，。（ｊｌｌ） ２８　０、０１８ ２９　０、０１０ ３２　０、０５３ ３３　０、０１７ ３４　０、０６９ ３５　０、００９ ４４　０、０２９ ４９　０、０１５ ５２　０、０３６ ５９　０、０４９ Ｉ＾■ 実施例　ＩＣ６ｅ　（ｇＭ） ６０　０、０２８ ６１　０．３１ ６２　０．０１４ ６５　０．０１５ ＾ＰＣＣと表示される１つのｉｎ　ｖｉｖｏスクリーンにおいて、雄性Ｓｐｒａ ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２２５　ｑ　）を投与群に無作為に割り 付け、ビヒクル（ＣＩＩＣ／ツイーン）またはビヒクル中の化合物の懸濁液を午 後４時に投与した。次に通常の食餌を０．５％コリン酸含有の高脂肪高コレステ ロールの飼料と交換した。ラットにこの飼料を夜間自由に摂取させ、午前８時に 屠殺して■準的方法を用いてコレステロール分析用血液試料を採取した。同じビ ヒクルに対する平均コレステロール値の間の統計学的な差を、分散分析、次いで Ｆｉｓｈｅｒの最小有意検定を用いてめた。代表的な本発明の化合物の場合のこ の試験の結果を表２に示す。特段の記載が無い限り、化合物は３０１１ｇ／ｈｇ の用量で投与した。

表　３ １００　０．０８０　−６３ 高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療のｔこめの薬剤とし ての治療用途においては、式■の化合物また（ま医薬上許容される塩を一日当り ２５０〜３０００ｍ１ｇの用量で患者に投与する。体重的１０ｋｑの通常のヒト 成人に対しては、この量；ま−日当り５〜４０１１９／ｈｔｉ体重に相当する。

しかしながら使用する特定の用量（ヨ、徹者の必要度、治療する症状の重篤度、 および、使用する化合物の活性により変化する。特定の状況のための最適な用量 の決定は当業者に判る範囲のものである。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性の医薬上許容される 担体は、固体または液体の何れかであってよい。固体形態の製剤は、粉末、錠剤 、分散性顆粒、カプセルおよびカシェ剤を包含する。

固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、墾濁剤、バインダーま たは錠剤崩壊剤としても機能する１種以上の物質であってよく；これはまたカプ セル化剤であってもよい。

粉末の場合は、担体は細密に分割された固体であり、これは細密に分割された活 性成分との混合物の形態である。錠剤の場合は、活性成分を、適当な比率で必要 な結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および一１法に王搾成形する。

粉末および錠剤は好ましくは活性成分約５〜約７０重量％を含有する。適当な担 体は二炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、ノヨ糖、 ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カルボキン メチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。

「製剤」という用語は、活性成分が（担体とともに、または担体を伴うことなく ）担体により包囲されている、すなわち担体と共存しているようなカプセルを与 えるような担体としてのカプセル化剤を用いた活性化合物の処方も包含する。同 様に、カシ二剤も包含される。

錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは経１１段与に適する固体剤形として使 用できる。

液体形態の製剤には、経口投与に適する溶液、懸濁液または乳液が包含される。

経口投与に適する水溶液は、活性化合物を水に溶解し、適当なフレーバー剤、着 色剤、安定剤および濃厚化剤を所望により添加することにより調製できる。経口 使用のための水性懸濁液は、細密に分割された活性成分を、天然または合成のガ ム、樹脂、メチルセルロース、カルボキンメチルセルロースナトリウムおよび薬 剤分野でよく知られたその他の墾濁剤とともに水中に分散させることにより調製 できる。

医薬製剤は好ましくは単位剤形である。このような形態においては、製剤は活性 成分を適切な量含有する単位用量に分割される。単位剤形は製剤の個々の量を含 有する包装された製剤であってよ（、例えばパックされた錠剤、カプセルおよび バイアルまたはアンプルの中の粉末であってよい。単位剤形はまた、カプセル、 カシェ剤または錠剤そのものであってよく、またこれ等包装された形態のものを 適切な数にバックしたものであってもよい。

本発明の化合物は当該分野で一般的に知られた種々の経路で調製できる。ｎが０ であり、Ｒ２およびＲ３の各々が水素であり、そしてＲ９およびＲ４が式■で定 義したものである式■の化合物はチャート■に示したとおり調製できる。

チャート！においては、テトラゾールエステル（２）をエチルシアノアセテート （１）をアジ化ナトリウムで処理して合成する。Ｒ４が式■で定義した意味を有 しハロが例えば臭素または塩素である式Ｒ４ハロ（３）のハライドを用いたテト ラゾールエステル（２）のアルキル化により、（４）および（７）、即ち、クロ マトグラフィーにより分離できる２−および１−レジオ異性体の混合物がそれぞ れ得られる。次にエステル（４）および（７）を別々に加水分解して酸（５）お よび（８）とし、これらを、ＴＨＦ中のカルボニルジイミダゾールを用いて、Ｒ ，が式■で定義した意味を有する式Ｒ，Ｎ１１２のアミンと結合させて、２およ び１置換のテトラゾールアミド（６）および（９）をそれぞれ得る。

ｎがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が式■で定義したものであるが、Ｒ ２とＲ３がともに水素であることはな（、モしてＲ３がへテロアリールおよびナ フチル以外である式■の化合物は、チャート■で示した合成手順を用いることに より最も良好に合成される。チャートＨにおいて、エチルシアノアセテート誘導 体（１１）を還流下ジオキサン中のトリーローブチルスズアンドで処理し、エー テルまたはテトラヒドロフラン中の塩酸による酸性加水分解の後に化合物（１２ ）を得る。

次にテトラゾールを、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基を用いて還 流下アセトニトリル中の第１アルキルハライドでアルキル化する。得られた２− および１−レジオ異性体化合物（Ｒ３）および（１４）はクロマトグラフィーに より分離する。化合物（１３）は、室温でメタノールまたはエタノールのような アルコール性の溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理すること により容易に加水分解されてカルボン酸（１５）となる。しかしながら、Ｒ２が 水素でありＲ３がアルキル、アリールまたはアルケニルである場合、レジオ異性 体（１４）は、前述した加水分解条件に付すことにより、脱炭酸されて（１７） となる。所望の酸（１９）はこれらの条件下で得られるが、ただし、Ｒ，＝Ｒ３ ＝Ｉ＋であるか、またはＲ２およびＲ３はアルキル、アルケニル、アリールまた はスピロ／クロアルキルである。カルボン酸（１５，１９）は、テトラヒドロフ ランまたはジクロロメタン中のカルポニルジイミダゾールまたはジシクロへキシ ルカルボジイミドのようなカップリング剤および適切なアミンで処理することに より、相当するアミド（１６，１８）に容易に変換される。あるいは、レジオ異 性体（■８）は、−２０℃でテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムで（１ ７）を処理し、その後、適切なイソノアネ−１・を添加することにより調製され る。

また、化合物１５においてＲ２＝Ｈ（チャートＩＩ（ａ））である場合は、化合 物１５を一７８℃でＴＩＩＦｒｔ＋ｎ−ブチルリチウムを用いて脱プロトン化し てアニオンを得、次いでこれを親電子試薬（Ｒ２Ｘ）で処理して、図示するα、 α′−ジ置換酸とし、次にこれを前述した方法で適切なアミン（Ｒ＋Ｎｔｌｔ） とカップリングさせて相当するアミドを得る。また、Ｒ２＝ｌｌ、Ｒ７が式■て 定義したものである化合物１３（チャートＩＩ）においては、このエステルは脱 プロトン化することもでき、アニオンをＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを 用いてフッ素化し、α−フルオロエステルを得、次いでこれは化合物１３に関す る記載のとおり使用する。

式（１１）の化合物は市販のものを用いるか、または丁記条件を用いて合成でき る。

エチルノアノアセテ−１・をジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中 のアジ化ナトリウム１等量で処理し、■−ブロモプロパンまたはベンジルプロミ ドのような適切なアルキル化剤を添加賦化合物ＩＩのモノアルキル化類縁体をｉ する。同様にして、次に、別の１等量の塩基を添加し、次いで適切なアルキル化 剤を添加して式（１１）のノ置換エチルンアノアセテートを得る。ｎが０であり 、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がヘテロアリール、１−または２−ナフチル、置換フ ェニルであり、モしてＲ７およびＲ４が式■で定義したものである式■の化合物 は、チャート■に示すとおり調製され、その反応条件は記載のとおりである。特 定の実施例３８はこの合成経路を説明するものである。アセトニトリルＲ，ＣＨ ，ＣＮは当業者に知られたものであるか、または当該分野で一般的に知られた方 法、例えば「Ｊ、＾■、Ｃｈｅ−。

Ｓｏｃ、　（７１）　＋　３９９４．１９４９Ｊの方法でアルコールＲ，Ｃ１１ ｔＯＨから調製する。

スピロンクロアルキル類縁体は、ｐが２〜６であり、７１口は塩素またハ臭素で ある式ハロー（Ｃ１１２）ｐ−／＼口のジハロアルキル／％ライドをアルキル化 剤として用いることにより同様の方法で合成する。アルキル化剤の例は、１．４ −ジブロモブタンである。ｎ＝ｏ、Ｒ２、Ｒ，＝アルキル、アリール、Ｒ６、Ｒ ４が実施例１で定義したものである式Ｉの化合物はまた、チャート℃に示すとお りに合成することができる。

市販のアセトニトリルを還流下ジオキサン中トリー〇−ブチルスズアジドで処理 して相当するテトラゾールとし、これを次にＴＥ＾またはピリジンのような塩基 を用いて還流下アセトニトリル中の第１アルキルハライドでアルキル化する。得 られた１−および２−レジオ異性体はクロマトグラフィーで分離する。これらの 化合物を一７８℃でテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムで処理し、適切 なイソシアネート（Ｒ，ＮＧＯ）を添加することにより、所望のアミドを得る。

特定の実施例４６はこの合成経路を説明するものである。

ｎ＝０、Ｒ７および／またはＲ３がＦまたは０１１であり、Ｒ１、Ｒ４が式■て 定義したものである式■の別の化合物は、チャート店で示すとおり合成できる。

アルキル化されたテトラゾールを一７８℃でＴＩＩＦ中ｎ−ＢｕＬｉおよびＴＭ ＥＤＡで処理し、次にエチルフェニルグリオキシレートで処理する。次に得られ たヒドロキシ化合物を窒素下−７８℃でジクロロメタン中ジエチルアミノ硫黄三 弗化物（ＤＡＳＴ）で処理した。次に得られたフルオロエステルをメタノール／ 水中の水酸化ナトリウムを用いて加水分解した。得られた酸を、室温でジクロロ メタン中のオキサリルクロリドでの処理により酸クロリドに変換した。組成の酸 クロリドを０℃で塩基としてトリエチルアミンを用いてジクロロメタン中の適切 なアミンで処理して所望のアミドを得る。特定の実施例６５はこの合成経路を説 明するものである。また、ヒドロキシエステルを、塩基としてトリエチルアミン を用いてジクロロメタン中の１−ブチルツメチルノリルトリフルオロメタンスル ホネートで処理して保護されたヒドロキシエステルとし、次にこれを、スキーム に示すとおり、所望のアミドに変換することができる。

ｎが１または２てあり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、そしてＲ１およびＲ４が 式Ｉで定義したものである式Ｉの化合物は、チャート■に示すとおり調製される 。チャート■においては、適切なニトリルエステル（２０）を５０℃〜８０℃の 範囲の温度でジメチルホルムアミド中、アルカリ金属アジド、例えばＬ　ｉ　Ｎ 　３またはＮａＮ３、および、塩化アンモニウムとともに加熱し、後処理後に相 当するテトラゾールエステル（２０−Ａ）を得る。テ）・ラゾールエステル（２ ０−＾）を、Ｃｌ１３ＣＮのような極性溶媒中、トリエチルアミンのような第３ アミン、および、適切なアルキルハライド、例えば臭化、塩化およびヨウ化アル キル、またはアリールアルキルハライドとともに、典型的には５０℃〜１００℃ の温度で加熱し、後処理およびクロマトグラフィー分離の後に、相当するレジオ 異性体１−アルキル化および２−アルキル化テトラゾールエステル（２２）およ び（２１）の両方を得る。アルキルテトラゾールエステル（２］および２２）を 、１〜２４時間、メタノールまたはエタノールのようなアルコール性溶媒中、水 酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水 酸化物とともに、典型的には０℃〜３０℃の温度で撹拌し、後処理後に相当する アルキルテトラゾールカルボン酸（２３および２４）を得る。アルキルテトラゾ ールカルボン酸を、−１Ｏ℃〜１１０℃の温度で、ＴＨＦまたは塩化メチレンの ような非プロトン性溶媒中、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロへキシル カルボジイミドのようなカルボン酸活性化剤を用いて、第１アミン、特に、Ｒ１ が式■で定義したものである式Ｒ，ＮＨ，のアリールアミン、例えば２．４．６ −トリメトキシアニリン、２．６−ジイツプロピルアニリンおよび２．４−ジフ ルオロアニリンとカップリングさせ、後処理後に、相当するアルキルテトラゾー ルアミド（２５および２６）を得る。

ｎが１であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフェニル、置換フェニル、ヘテロアリ ール、アルキルまたはアルケニルであり、そしてＲ１およびＲ４が式■で定義し たものである式■の化合物は、チャートｒＶで示すとおり調製する。チャート■ において、基Ｒｓ（Ｘ）は式Ｉで定義したとおりフェニル、置換フェニルまたは へテロアリールであるか、または、Ｒ１（Ｘ）は炭素原子１〜６個を有する直鎖 または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子２〜６個を有する直鎖または分枝鎖のア ルケニルである。β置換シアノプロピオン酸化合物（２７）は、米国特許４、７ ６０．０８９号に記載の方法を用いて式ＸＣｌｌ０の相当するアルデヒドから調 製する。化合物（２７）を、室温でテトラヒドロフラン中のカルボニルジイミダ ゾールまたは０℃でジクロロメタン中ジシクロヘキシルカルボジイミドのような カップリング剤を用いて、Ｒ１が式Ｉで定義した意味を有する適切なアミンＲ， Ｎｌ＋、で処理し、ニトリルアミド（２８）を得る。ニトリルアミド（２８）は 還流ジオキサン中の（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＮ３による処理によりテトラゾール（２ ９）に変換し、次に、Ｒ１が式■で定義した意味を有しハロが塩素または臭素で ある式Ｒ４ハロの適切な化合物を、アセトニトリル中のトリエチルアミンを用い てアルキル化する。生成物（３０）および（３Ｉ）をクロマトグラフィーにより 分離する。特定の実施例４５はこの合成経路を説明するものである。

ｎが２であり、Ｒ２が水素であり、モしてＲ８がフェニルまたは置換フェニルで ある式Ｉの化合物は、チャートＶに示すようにして調製する。化合物（３２）は メチルアクリレートへのベンジルシアニドの遷移金属触媒マイケル付加によりＰ ａｇａｎｅｌｌｉの方法（Ｔｅｔｔ、　Ｌｅｔｔ、　３２：２８０７−２８１０ ．１９９１）に従って調製する。次に、化合物（３２）を還流ジオキサン中で（ ｎ−Ｂｕ）　３ＳｎＮ３で処理してテトラゾール（３３）とし、次にこれを、塩 基としてトリエチルアミンを用いて、アセトニトリル中、アルキルハライド、Ｒ ４ハロ、例えばＲ４Ｂｒ　（ただしＲ４は式■で定義したもの）でアルキル化し て、レジオ異性体（３４）および（３５）の混合物を得、これをフラソノユクロ マトグラフィーにより分離する。室温でエタノール性水酸化ナトリウムを用いた 各エステルの加水分解により、それぞれの酸（３６）および（３８）が得られる 。次に酸を、カップリング剤として室温のテトラヒドロフラン中のカルボニルジ イミダゾールまたは０℃の塩化メチレン中のジシクロへキシルカルボジイミドを 用いてＲ３が式Ｉで定義したものである式Ｒ，Ｎ１１２の適切なアミンとカップ リングして、アミド（３７）および（３９）を得る。

ｎが１であり、Ｒ５がヘテロアリール以外であって、そしてＲ７、Ｒ１およびＲ ４が式■で定義したものである式■の化合物は、チャート■で示すとおり調製す る。

エチルンアノアセテートを、０℃〜２５℃のジメチルホルムアミドまたはテトラ ヒドロフランのような適切な溶媒中の水素化ナトリウムで処理することによりア ルキル化（またはジアルキル化）し、アルキル化ニトリル（４０）を得る。次に ニトリル２４時間還流下ジオキサン中の（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＮ３で処理し、酸加 水分解の後、テトラゾール（４１）を得、次いでこれを塩基としてトリエチルア ミンを用いたＣＨ３ＣＮ中のアルキルハライド（Ｒ４Ｂｒ）でアルキル化し、レ ジオ異性体（４２）および（４３）の混合物を得る。レジオ異性体はフランシュ クロマトグラフィーで分離し、各エステルを、−７８℃の塩化メチレンまたはト ルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、相当するアルコール（４４）および（４５ ）を得る。アルコールを、０℃で塩基としてトリエチルアミンを用いた塩化メチ レン中のメタンスルホニルクロリドで処理し、相当するメンレートとし、次にこ れを１００℃でジメチルホルムアミドまたはノメチルスルホキシド中のシアン化 カリウムで処理し、相当するニトリル（４６）および（４７）を得る。次にこれ らを、還流下エタノール性水酸化ナトリウム（または水酸化カリウム）で処理す ることにより加水分解して相当する酸（４８）および（４９）とする。次に酸を 、室温でテトラヒドロフラン中のカルボニルジイミダゾールまたは０℃の塩化メ チレン中のシンクロヘキシルカルボジイミドを用いて適切なアミンとカップリン グさせ、アミド（５０）および（５１）を得る。

ｎが１であり、Ｒ３がへテロアリールであり、そしてＲ１およびＲ４が式Ｉて定 義したものである式Ｉの化合物は、Ｒ２が水素でありＲ３がヘテロアリールであ ることを除き化合物（４２）および（４３）と同じ化合物を出発物質として、チ ャート■に示すものと同様の方法で調製する。

これらの匹敵するテトラゾール中間体はＲ８がヘテロアリールであり、Ｒ１が式 ｌで定義した意味を有する、チャート■で示すように調製する。反応条件はチャ ート■に示す。

ｎが２であり、Ｒ２およびＲ１が式■で定義したものであるが、少なくとも一方 のみは水素以外であって、そしてＲ１およびＲ５が式Ｔで定義したものである式 ■の化合物は、チャート■で示す通り調製する。

マロニトリルを、０〜２５℃で、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラ ンのような適切な溶媒中水素化ナトリウムで処理することによりアルキル化（ま たはジアルキル化）して化合物（５１）とする。２４時間還流ジオキサン中の（ ｎ−Ｂｕ）、５ｎＮ３で置換ニトリルを処理し、酸加水分解後に得られたテトラ ゾール（５２）を、塩基としてトリエチルアミンを用いたＣｌ１３ＣＮ中のアル キルハライド（ＲＪｒ）でアルキル化し、レジオ異性体（５３）および（５４） の混合物を得る。次にレジオ異性体を、フランシクロマトグラフィーにより分離 し、次に各ニトリルを、６０℃てギ酸中のラニーニッケル処理により還元して相 当するアルデヒＦ（５５）および（５６）とする。次に得られたアルデヒドを、 室温で塩化メチレン中のエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートの ような安定化イリドで処理して（５７）および（５８）とし、これを室温でメタ ノールまたはエタノール中、水素ガスおよび触媒としてｒ’ｄ／Ｃを用いて接触 還元し、エステル（５９）および（６ｏ）を得る。次にこれらを、還流下アルコ ール性（ＭｅＯ１１／ＥｔＯ１ｌ）アルカリ金属水酸化物（ＮａＯＨまたはＫＯ Ｉ！３処理により、加水分解して相当する酸（６１）および（６２）とする。次 に酸を室温のテトラヒドロフラン中のカルボニルジイミダゾールまたは０℃の塩 化メチレン中のジシクロへキシルカルボジイミドを用いて適切なアミンとカップ リングさせて、アミド（６３）および（６４）を得る。

本発明のＮ−オキシドは、当該技術分野で知られている標準的な方法、例えばク ロロホルムまたはジクロロメタン中、還流下、ｍ−バークロロ安息香酸による処 理などにより、調製する。

本発明の化合物の調製で用いるイソシアネートＲ，ＮＣＯおよびアミンＲ，Ｎ） ＋２（式中Ｒ５は式Ｉで定義した意味を有する）は、当該技術分野で知られたも のであるか、または、当該技術分野で一般的に知られた方法で調製できる。例え ば、ピラゾールアミンは、チャートＸに示すとおり、チャートに示す反応条件を 用いて調製する。

更に、不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物は、チャートＨの化合物（１５）また は（１９）、チャート■の化合物（２７）、チ＋−１−Ｖ（７）化合物（３６） または（３８）、チャート■の化合物（４８）または（４９）、およびチャート ■の化合物（６１）または（６２）を、Ｒ−（＋）−または５−（−）−α−メ チルベンノルアミン（＋５．２Ｒ）エフェドリンまたはブルシンのような適切な キシルアミンで処理することにより、何れかのエナンチオマー型（Ｒ２はＲ３と 等しくない）として合成できる。塩は、適切なキシルアミンを含有する酢酸エチ ルまたはヘキサン／酢酸エチル混合物中に、上記ラセミ酸を溶解することにより 調製する。キシル塩を濾過により集め、ヘキサン／酢酸エチルから数回再結晶さ せる。

次にキシル塩を酸処理により遊離させ、そのエナンチオマー純度をキシルＩＩｒ ’ＬＣで測定する。次にキシル酸を適切なアミンとカップリングし、それぞれ、 （１６）、（１８）、（２８）、（３７）、（３９）、（５０）、（５Ｊ）、（ ６３）および（６４）で示されるエナンチオマー的に純粋な化合物を得る。

同様に、チャートＶｌにおける式（６７）および（６８）の化合物のキシル生成 物を得るためには、中間体（６５）および（６６）をチャート■で示すとおりｎ −ＢｕＬｉおよびエチルクロロホルメートで処理し、そして、得られたエステル を加水分解して、Ｒ４がヘテロアリール基である（４８）および（４９）に相当 する酸を得る。次にこれらの酸を上記したとおリキシルアミンで処理する。

側鎖がテトラゾール環の窒素原子に連結している式Ｉの化合物（チャートＸＩ［ Ｉ）を得るためには、ニトリル（Ｒ４ＣＮ）をジメチルホルムアミドのような不 活性溶媒中、アジド（アンモニウムアジド、トリブチルスズアジド等）を用いた 環付加により相当する５−置換テトラゾールに変換する。得られた５−置換テト ラゾールを、アセトニトリルのような中性溶媒中、トリエチルアミンのような塩 基を用いて、α−ブロモエステルでアルキル化できる。得られる１、５および２ ．５レジオ異性体の混合物は、クロマトグラフィーまたは再結晶により分離する 。次に純粋なレジオ異性体のエステルを個々に、無機塩基（ＮａＯ）１．　ＫＯ ＩＩ等）を用いてけん化し、塩酸のような無機酸で酸性化し、相当するカルボン 酸を得る。カルボン酸は、標準的な力・ツブリング試薬（ＣＤ１．　ＤＣＣ，７ ℃１合無水物等）を用いて種々のアミンとカンブリングし、最終生成物を得る。

％酢酸エチル／ヘキサン）、融点５９〜６２℃を得た。

実施例　Ｉ Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−ドデシルー２Ｈ−テ トラゾール−５−アセトアミド（Ｒ＋＝２．６−ジイツブロビルフエ二ル、ｎは ０．Ｒ２およびＲ８は水素：Ｒ４は２−（ＣＨｔ）＋＋ＣＩ’１ｓ）（ａ）テト ラゾール酢酸エチルエステルジメチルホルムアミド（ＤＩｌＦ）　（１８０＋＋ ／）中のエチルシアノアセテート（２０，０９，０，１７７モル）の溶液に、順 次、塩化アンモニウム（１０，４９，０，１９モル）およびアジ化ナトリウム（ １２，６９，０，１９モル）を添加した。混合物を１００℃で５時間加熱し、冷 却し、ＤＭＦを真空下に除去した。残留物を水（１５０ｍｌ）に取り、濃塩酸で ｐ１１２まで酸性化し、濾過した。濾液を５℃に冷却し、結晶化させた。固体を 濾過し、自己インジケーターンリカゲルで真空下に乾燥し、１０．６１　ｑを得 た。

４２％、融点１２４〜１２９℃ （ｂ）　１−ドデシルテトラゾール酢酸エチルエステルおよび２−ドデシルテト ラゾール酢酸エチルエステル １−ブロモドデカン（８，７８９，０，０３５モル）をアセトニトリル（１５０ ｍｌ）中の上記（１ａ）で得られたテトラゾール酢酸エチルエステル（５゜Ｏｇ 、　０．０３２モル）およびトリエチルアミン（３，５６９，０，０３５モル） の還流溶液に添加した。混合物を１８時間還流し、冷却し、濾過した。濾液を真 空下に濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍｆ）と水（１５０ｍｌ）の間に分配した。

有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃 縮し、ヘキサン中ｌθ％次いで２０％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルクロ マトグラフィーに付し、油状物として５，４０９．５２％の２−異性体（Ｒｒ　 Ｏ，６６、５０％酢酸エチル／ヘキサン）、そして、固体として３．３９９．３ ３％の１−異性体（Ｒｒ　Ｏ，５０，５０１−ドデシルテトラゾール酢酸エチル エステルと２−ドデシルテ（ｃ）２−ドデシルテトラゾール酢酸 水（ＩＯ＋＋／）中の水酸化カリウム（４，２１９，０，０７５モル）の溶液を エタノール（２５Ｔｏ／）中の２−ドデシルテトラゾール酢酸エチルエステル（ ２３，２９，０，０７１５モル）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌 し、真空下に濃縮して約５（１＋／とし、水（２００＠Ａ’）で希釈し、酢酸エ チル（１００＋＋／）で洗浄した。水層を１．０Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体＋ ８．０９．８５％を得た。融点７０〜７３℃（ｄ）　Ｎ−［２，６−ビス（１− メチルエチル）フェニル］−２−ドデシル−２１１−テトラゾール−５−アセト アミドカルボニルジイミダゾール（５，７４ｖ、　０．０３５モル）を不活性雰 囲気（窒素）下、乾燥ＴＩＩＦ　（１００肩ｌ）中、上記（ｃ）で得られた２− ドデシルテトラゾール酢酸（１０，０９，０，０３４モル）の溶液に添加した。

混合物を３０分間室温で撹拌し、次に２．６−ジイツブロビルアニリン（６゜７ ｗｔ’。

０、０３８モル）を１回で添加した。得られた溶液を室温で３日間撹拌し、真空 下に濃縮し、ノクロロメタン（２００ｍ／）中に取り、水（Ｌｏｏｍｌ）および 塩水（１００＠７’）て洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しｔこ。乾燥した溶液を 濾過し、濃縮し、ヘキサン中１５％酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体として標題化合物＋０．６９．６ ８％を得た。融点７５〜７９℃実施例　２ Ｎ−（２，６−ヒス（１−メチルエチル）フェニル〕−１−ドデンル−ＩＨ−テ トラゾール−５−アセトアミド（Ｒ＝２．６−ジイツプロビルフェニル、ｎはＱ ：Ｒ，およびＲ３は水素、Ｒ４はＩ−（ＣＨｔ２）口ｃＩ＋３）Ｐフ　ノール… １撲エフ／しふ人’７ｒ）Ｖ′＆：Ｉ！ｌぎ瀾ん　（、夫崩■刈ｌリノｌ’Ｘ　 Ｐｌ’Ｊ　（Ｃ〕および（ｄ）に示した方法に従って標題化合物を得た。融点８ ８〜９１℃以下に列記するアミンの適切な量を２．６−ジイツブロビルアニリン と置き換えて実施例１および２の一般的方法に従って、以下の各生成物を得た。

実施例　ア　ミ　ン　生　成　物 １０８〜１０９．５℃ ６３〜６５℃ ８０℃ 上記実施例９および１０の化合物は混合物として調製した。

実施例　１３ （±）２−ドデシル−α−フェニル〜Ｎ−（２，４，６−１−リメトキンフェニ ル）−２１１−テトラゾール−５−アセトアミド（ａ）（±）α−フェニルテト ラゾール−５−酢酸、エチルエステルエチルフェニルノアノアセテート（４４， ４９：　０．２３モル）をｐ−ジオキサン（９００ｍｌ）中に溶解し、ｎ−１− リブチルスズアジド（７６、３ｑ：０．２３モル）で１回で処理した。溶液を１ ６時間還流下に加熱し、室温に冷却し、次に、真空下に濃縮した。得られた液体 をエチルエーテル（５００ｍｌ）中に溶解し、１５分以上ガス状塩酸で処理した 。エーテルを真空下に除去して残留した粘稠な液体を煮沸ヘキサンで摩砕して固 化させた。収量：　４７．２９　（８８％）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−０６）δ７ ．３　（ｓ、　５）１）、　５．７　（ｓ、　ＩＩＩ）、　４．２　（ｑ、　２ ０）。

１、１　（ｔ、　３Ｈ）　ｐｐｍ （ｂ）（±）２−ドデシル−α−フェニル−２１１−テトラゾール−５−酢酸、 エチルエステル テトラゾールエステル（ａ）（４７９；　０．２０モル）を１等量のトリエチル アミン（２０，Ｏｑ　；　０．２０モル）を含有するアセトニトリル（５５０ｍ ｌ）に溶解した。溶液を還流下に加熱し、次に１−ブロモドデカン（４９，８ｇ ：　０．２０モル）を２０分かけて滴加した。終了後、溶液を１６時間還流下に 加熱し、室温に冷却し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）で摩砕 し、濾過し、濾液を水性塩酸（ＩＮ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。乾燥剤を濾去し、溶媒を真空下に濃縮し、■−および２−異性体の両方を 含有する粘稠な液体を得た。レジオ異性体を、溶離剤として７５％ヘキサンおよ び２５％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、無色 の液体として標題化合物を得た。収量・３３す（４１％）’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＩ Ｊ３）　６７．５　（ｄ、　２１１）、７．３　（ｍ、　３１１）、　５．３　 （ｓ、ｌ１ｌ）。

４．５　Ｑ、２８）、４．２　（ｍ、２８）、２．０　（ｔ　２１１）、１．２ 　（ｓ、１８１１）、０．８　Ｑ。

３１１）　ｐｐｍ （Ｃ）（±）１−ドブノル−α−フェニル−１１１−テ１−ラブ−ルー５＝酢酸 、エチルエステル 上記（ｂ）の化合物の単離で記載したンリカゲル力ラムから、■＝ドデデシ化合 物を単離した。収量＋１４．３９　（１８％）’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣｌ２）６７ ．２−７．４　（ｓ、　５Ｈ）、　５．３　（ｓ、　ＩＨ）、　４．２　（４， ２１１）。

４．０　（ｔ、２１１）、１．５　（ｍ、２１１）、１．２　（ｓ、＋８１０． 　０．８　（ｔ、３１１）　ｐｐｍ（ｄ）（±）２−ドデシル−α−フェニル− ２）１−テトラゾール−５−酢酸 上記で得られた化合物（ｃ）　（３３，０９＋　０．０８２モル）を無水エタノ ール（４００＋＋１）中に溶解し、水酸化ナトリウムベレット（６，５９；　０ ．１６モル）で１回で処理した。溶液を室温で数時間撹拌し、エタノールを真空 下に濃縮し、粘稠なシロップ状物を得た。カルボン酸ナトリウム塩を水（３０Ｔ ｏｌ）に溶解し、エチルエーテル（７５ｍｆ）で１回洗浄した。次に水溶液を１ 塩酸でｐＨ１，ｏまで酸性化し、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液 を合わせて塩水で１回洗浄し、硫酸マグネ／ラムで乾燥し、濾過した。濾液を真 空下に濃縮し、得られた無色の液体は、放置により固化した。融点５５〜５７℃ 。収量：２７８ｇ（９１％） ’ＨＮＩＩＲ（ＤＩＩＳＯ−１１１，）　６７．４　（ｄ、２１（）、７．３　 （ＴＩ、　３１１）、５．４　（Ｓ、ｌ１ｌ）。

４．６　（ｔ、　２Ｈ）、１．８　（ｍ、　２１＋）、　］、、２　Ｃｓ、　１ ８１１）、　０．８　（ｓ、　３１１）　ｐｐｍ（ｅ）（±）２−ドデシル−α −フェール−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾー ル−５−アセトアミド上記（ｄ）で得られた化合物（６，５８ｇ；　１７．６ミ リモル）をテトラヒドロフラン（５０＋＋ｆｆ）に溶解し、カルボニルジイミダ ゾール（３，１ｇ；１９、１　ミリモル）で処理し、窒素雰囲気下室温で１時間 撹拌した。次に２．４．６−１−リメトキシアニリンの溶液（３，２９；　１７ ．６ミリモル１５０ｍ１ＴＩＩＦ）を１回で添加し、溶液を一夜室温で撹拌した 。次に酢酸エチル（１５０＋＋１）および水性塩酸（１Ｎ）を添加した。層を分 離させ、有機層を水酸化すｌ・リウム（ＩＮ）および塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、得られたラベンダ ー色の固体を、クロロホルム（９５％）／メタノール（５％）を溶離剤とするシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量・６．７ｑ　（７０％）、融 点１１９〜１２０℃実施例＋３（ｅ）の方法において以下に列記する適切な量の アミンと２．４．６−）リメトキンアニリンとを置き換え、実施例１３（ｅ）の 一般的方法に従い、以下の各生成物を得た。

実施例　ア　ミ　ン　生　成　物 −アセトアミド、融点７４〜７６℃ デンルーα−フェニル−２■−テト ラゾール−５−アセトアミド、＋１１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ７．９　（ｓ、ＩＩＩ）。

７．５　（ｄ、　２＋１）、　７．４　（＋＋、３１１）、　７．２（ｔ、　１ ｔｌ）、　７．１　（ｄ、　２Ｈ）、　５．５　（ｓ。

１ｌｌ）、　４．６　（ｔ：、　２［１）、　２．８　（ｍ、　２１１）。

２．０　（＋ｍ、　２１１）、　１．３　（ｓ、　１８１１）、１Ｏ（ｄ、１２ １１）、Ｏ１８（ｔ、３＋１）　ｐｐＨルー５−アセトアミド、　’ＩＩ　ＮＭ Ｒ（ＣＤ（Ｊ’５）６８．３　（ｓ、　Ｉｔ（）、　７．９（ｂｓ、　１１１） 、　７．５　（６，２１１）、　７．３（ｑ。

３１１）、　５．４　（ｓ、　ｌ１ｌ）、　４．６　（ｔ、　２１１）。

３．９　（ｓ、　６１１）、　２．０　（ａ　２１１）、　１．３（ｓ、　＋８ １１）、　０．８１．３１１）　Ｉ）ｐ岱テトラゾール−５−アセトアミ ド、融点１４８〜１４９℃ −アセトアミド、’ｌｌＮ輔Ｒ（ＣＤＣＮ３）δ９．０　（ｄ、ｌ１ｌ）、　７ ．１−７．６　（ｍ。

１１１１）、　５．６　（ｓ、ＩＩＩ）、　４．６　（ｔｒ。

２Ｈ）、　２．８　（ｓ、　３１１）、　２．３　（ｓ、　３１１）。

１、．９　（ｔｒ、　２１１）、１．２　（ｓ、　１８Ｈ）。

０．９　（ａ　３１１）　ｐｐｍ 衷礁豊　−一工−−スーーン　−生　成　物テトラゾールー５−アセトアミ ド、’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣ４！３）　６７．７（ｂｓ。

ｌＨ）、７．４　（ｄ、２Ｈ）、７．２　（鵬、４Ｈ）。

５．４　（ｓ、１ｌｌ）、４．６　（ｔ、：Ｍ）、３．６（ｓ、　３ｔｌ）、２ ．０　（ｄ、　６１１）、　１．３　（ｓ。

１８１１）、　０．８（ｔ、　３１（）　ｐｐｍトラゾール−５−アセトアミド 。

’ＩＩ　ＮＩＩＲ（ＣＤＣ７！、）δ７．３−７．４　（ａ５１１）、６．７　 （ｂｓ、１ｔｌ）、５．２　（ｓ。

ＩＨ）、　４．６　（ｓ、　３１１）、　２．７　（ａｉ、　１ｌｌ）。

２．０　（ａ　２１１）、１．３　（ｓ、　ｌ８ｌ１）、　０．８（ｔ、　３１ ）、　０．７　（ｓ、　２１１）、　０．４　（ｍ。

２１１）　ｐｐｍ ニル−２１１〜テトラゾール−５−ア セトアミド、’Ｉ（ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）　δ８．９　（ｂｓ、　ＩＩ（）、 　８．３　（ａ　ＩＨ）、　７．５（ｄｄ、２＋１）、７．４　（閣、３１１） 、６．９　（ａ２Ｈ）、５．４　（ｓ、１０）、４．６　（ｔ、２＋０゜２．０ 　（！１．２Ｈ）、　１．２　（ｓ、　１８Ｈ）、　０．８（ｔ、　３１１）　 ｐｐ＠ ’　ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ（第３）６９．０　（ｂｓ。

ＩＩＩ）、　８．２　（ａ　２１１）、　７．６　（ｔ、　ＩＩＩ）。

７．５　（６，２１１）、　７．３　（ｍ、　３ｔｌ）、　７．０（町ＩＩＩ） 、　５．４　（ｓ、　ＩＨ）、　４．６　（ｔ。

２１１）、２．０　（＋ａ、２■）、■、３（Ｓ。

１８！１）、　０．８　（ｔ、　３１１）　ｐｐｍ実施例　ア　ミ　ン　生　成 　物 アミン　メチル−２−ピリジニル）−α−フェニル−２１１−テトラゾール−５ ＝アセトアミド、’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ８．７　（ｂｓ、　Ｉｎ）、 　８．２　（ｄ、　１！＋）。

７．５　（ｔ、　３１１）、　７．３　（ｑ、　３１１）、　７．０（ａ　１１ ）、　５．５　（ｓ、　ｌ１ｌ）、　４．６　（ｔ。

２１＋）、　２．１　（ｓ、　３１１）、　２．０　（ａ　２１１）。

１．３　（ｓ、　＋８１１）、　０．８　（ｔ、　３１１）　ｐｐ＋＊実施例　 ２４ （±）−２−ドデシル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−フェニル− ２１１−テトラゾール−５−アセトアミド、Ｎ−オキシド実施例２３（０，５０ ｇ；　１．０５９モル）の化合物をジクロロメタン中に溶解し、ＭＣＰＢ＾（０ ，２２９＋　１．１ミリモル）で１回で処理し、１２時間室温で撹拌した。得ら 第１た３−クロロ安息香酸副生成物は、有機層を水性炭酸カリウム次いで塩水で 洗浄することにより除去した。シクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、真空下に１縮し、白色沈毅を得た。粗生成物を酢酸エチルで摩砕し、濾過 して回収しｔこ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６９．７　（ｂｓ、１１）、　８．１　（ｄ、ｌ１ｌ ）、　７．６　（ｄ、　２Ｈ）。

７．３　（ｑ、３Ｈ）、７．１　（ｄ、ＩＨ）、　７．０　（ｔ、ＩＩＩ）、　 ５．５　（ｓ、ｌ１ｌ）、　４．６（ｔ、　２１１）、　２．２　（ｓ、　３１ ｉ）、　２．０　（ｍ、　２１１）、　１．３　（ｓ、　１８１１）、　０．８ 　（ｔ、　３１P） 実施例　２５ （±）−Ｎ−（２，４−７フルオロフエニル）−１−ドデシルーα−フェニルー １■−テトラゾール−５−アセトアミド（ａ）５−ベンジル−１−トデンルー１ ．１＋−テトラゾール（±）−１−ドデシル−α−フェニル−１１１−テトラゾ ール−５−酢酸エチルエステル、即ち、実施例１３（ｃ）の化合物（１４９；　 ０．０３４ミリモル）を無水エタノール（１７５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリ ウムペレット（２，７９；０．０６！ＩＪミリモル）で処理した。溶液を３０分 間撹拌し、ゼラチン状の沈殿を形成した。濾過により固体化し、水に溶解し、濃 塩酸でｐＨ１，０まで酸性化した。沈殿を濾過して回収し、水で洗浄した。収量 ・８．５９　（７６％）、融点５０〜５１℃（ｂ）（±）　−Ｎ　−（２，４− ジフルオロフェニル）−１−ドデシル−α−フェニル−ＩＨ−テトラゾール−５ −アセトアミド上記（ａ）で得られた化合物（１５ｇ：４．５ミリモル）をテト ラヒドロフラン（２０２１）中に溶解し、−２０℃に冷却し、次に５分以上ｎ− ブチルリチウム（２，８ｍＬ　；　４．５　ミリモル）を滴下処理した。溶液を ５分間撹拌し、２．４−ジフルオロフェニルイソノアネート（０，７９；４，５ ミリモル）を添加した。水浴を外し、溶液を３０分かけて徐々に室温とし、その 時点で水（２０ｗｌ）を用いて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。層を分離 させ、有機層を水性塩酸（ＩＮ）、水性炭酸ナトリウム（１０％）および塩水で 洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、得られた粘 稠な液体を７５％ヘキサン７２５％酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルクロマト グラフィーに付した。収量・０．９ｑ　（４１％） ’Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）６１０．１　（ｓ、ＩＨ）、　８．１　（ｗ、ＩＩ Ｉ）、　７．３　（ｓ、　５＋１）。

６．８　（ｍ、　２１（）、　５．２　（ｓ、　ＩＪＩ）、　４．２　（ｔ、　 ２１１）、　１．６　（ｉ、　２１１）、　１．２　（ｄ。

＋８ｔＤ、　０．８　（ｔ、　３Ｉ（）　ｐｐｍ実施例　２６ （±）−Ｎ〜〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−１−ドデノル− α−フェニル−１■−テトラゾール−５−アセトアミド実施例２５（ｂ）の方法 において、適切な量の２，６−ジイツブロビルフエニルイソシアネートと２．４ −ジフルオロフェニルイソシアネートを置き換え、そして実施例２５（ｂ）の一 般的方法を用いて、標題化合物を得た。融点１１３〜１１５℃ 実施例　２７ ２−ドデシル−α、α−ジメチルーＮ−（２，４，６−ｈリメトキシフェニル） −２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド（ａ）エチル−２，２−ツメチルシア ノアセテートテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中のエチルシアノアセテート（ ２０９；０．１７モル）の溶液を一１０℃に冷却し、数回に分けて水素化ナトリ ウム（７，２５９＋　０．１７モル）を添加した。警濁液を一１Ｏ℃で１０分間 撹拌し、ヨードメタン（２３，３ｑ　：　０．１７モル）を添加した。水浴を外 し、溶液を４５分以上２０℃まで徐々に加熱した。次に溶液を一１０℃に再度冷 却し、更に１等量の水素化ナトリウム（７，２５ｇ：　０．１７モル）を少しず つ添加した。その直後、ヨードメタン（２３，３ｑ　；　０．１７モル）を添加 し、水浴を外し、溶液を２時間室温で撹拌し、水で反応停止した。生成物をエチ ルエーテル（５００ｇ／）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、溶液を真空下に濃縮し、得られた粗生成物を蒸留により精製した。収量＋１６ ．９ｇ、沸点８２〜８５℃＋１５ｍＨｇ （ｂ）α、α′−ジメチルテトラゾールー５−酢酸エチルエステルエチル−２， ２−ジメチルシアノアセテート（ａ）　（Ｉｌ、６ｇ；　０．０８２モル）をジ オキサン（２４０＋＋／）中に溶解し、トリーローブチルスズアジド（７６、３ ｑ　；　０．２３モル）で１回で処理した。溶液を一夜還流し、室温に冷却し、 真空下に濃縮した。得られた液体をエチルエーテル（５００ｍｌ）に溶解し、ガ ス状の塩酸で連続１５！Ａ間処理した。エーテルを真空下に濃縮し、得られた粘 稠な液体は放置により徐々に固化した。収量：８．４ｑ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４！ｓ）δ１２．２　（ｂｓ、　ＩＨ）、　４．２　（Ｑ、 　２１１）、　１．８　（ｓ、　６１１）。

１．３　（５，３０）　ｐｐｍ （Ｃ）２−ドデシル−α、α′−ジメチルー２■−テトラゾール−５−酢酸エチ ルエステル 上記（ｂ）で得られた化合物（４，０９：　０．０２１モル）をトリエチルアミ ン１等Ｉ！　（２，３ｑ　；　０．０２＋（−ル）を含有するアセトニトリ／Ｌ ’（５０厘／）中に溶解した。溶液を還流下に加熱し、■−ブロモドデカン（５ ，６９；０、０２２モル）を添加した。溶液を１６時間還流し、室温に冷却し、 真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０＋＋／）で摩砕し、濾過し、濾 液を水性塩酸（ＩＮ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後に 溶液を濃縮し、１−および２−レジオ異性体の両方を含有する粘稠な液体を得た 。後者の異性体は、７５％へキサンおよび２５％酢酸エチルを溶離剤とするシリ カゲルクロマトグラフィーにより得られた。生成物は無色の液体として単離され た（４．５９）。

ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６４．５　（ｔ、　２８）、　４．１　（ｑ、　２ １１）、１．９　（ｍ、　２１１）。

１．７　（ｓ、　６Ｈ）、１．２　（ｓ、　１８１１）、　０．９　（ｔ、　３ Ｈ）　ｐｐｍ（ｄ）２−ドデシル−α、α′−ジメチルー２１（−テトラゾール −５−酢酸 上記（Ｃ）で得られた化合物（３，２９；　０．００９モル）を無水エタノール （４０ｓ＋／）　中１１ｍ１ｆｉ　シ、ｙｋＷｌ化ｆ　ト’）　”ムヘレッ）　 （０，３８ｑ　；　０．００９５モル）で１回で処理した。溶液を一夜室温で撹 拌し、真空下にエタノールを濃縮した。残留物を水に溶解し、ｐＨ１，０に濃縮 した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、得られた無色の 液体は、放置により固化した。収量：　２．０５　ｑＩＮＮｉｌＲ（ＣＤＣ１３ ）６４．５（ｔ、２８）、２．０（ｍ、２夏１）、１．７（ｓ、６Ｂ）。

１．２　（ｓ、１８１（）、０．９　（ｔ、３ｆｌ）　ｐｐｌｌ（ｅ）２−ドデ シル−α、α′−ジメチルーＮ　−（２，４，６−ドリメトキシフエニル）−２ ８−テトラゾール−５−アセトアミド上記（ｄ）で得られたカルボン酸（２，０ ９；　０．００６モル）を乾燥ＴＨＦ（５０Ｍｆ）に溶解し、次に、カルボニル ジイミダゾール（１，０９：　０．００６モノりで１回で処理した。溶液を窒素 下１時間撹拌し、２．４．６−ドリメトキシアニリン（＋、（＋９　；　０．０ ０６モルンをやはり１回で添加した。

溶液を窒素上室温で５日間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水性塩酸（１ ，Ｎ）、水酸化ナトリウム（ＩＮ）、および塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム を乾燥剤として添加し、溶液を濾過した。

濾液を真空下に濃縮し、栗色の液体を得た。粗生成物を、７５％へキサンおよび ２５％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収 量、無色液体１．５ｇ’ＲＮｗＲ（ＣＤＣ／３）６７．２　（ｂｓ、ＩＲ）、　 ６．１　（ｓ、　２Ｆｌ）、　４．６　（ｔ、　２１１）。

３．７　（ｄ、　９１１）、　２．１　（Ｉｌ、　２１１）、　１．７　（ｓ、 　６ＦＩ）、　１．３　（ｓ、　＋８ｆ（）、　０．９　（煤B ３１（）　ｐｐＩ６ 実施例　２８ ２−トデノルーα、α′−（２−プロペニル）　−Ｎ−（２，４，６−ドリメト キノフエニル）−２１１−テトラゾール−５−アセトアミド実施例２７の一般的 方法に従って、エチル−２，２−ビス（アリル）シアノアセテートと２７（ａ） のエチル−２，２−ジメチルシアノアセテートを置き換えて、１３（ａ）〜１３ （ｅ）の一般的方法に従って、標題化合物を得た。

ＩＩ（ＮＭＲ（ＣＤＣら）　δ　８．５　（ｂｓ、１１す、６．１　（ｓ、２１ １）、５．７　（ｍ、２１（）。

５．０　（ｍ、　４１１）、　４．６　（ｔ、　２１１）、　３．７　（ｄ、　 ９１１）、　３．０　（ｄｄ、　２１１）、　２．９　（ｄпB ２Ｒ）、１．９　Ｃｍ、２１１）、１．２　（ｓ、１８＋１）、０．８　（１， ３１１）　ｐｐｍ実施例　２９ １−（２−ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）　−Ｎ−（２，４，６− ドリメトキンフエニル）シクロベンクンカルボキサミド（ａ）１．１−ジシアノ シクロペンクン水素化ナトリウム（３７，８ｑ　：　０．９４モル）を窒素雰囲 気下ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中に墾濁した。ジメチルホルムアミド （１５０貢ｌ）中のマロノニトリル（３０ｑ　：　０．４５モル）および１．４ −ジブロモブタン（９９，７ｑ　；　０．４５モル）の溶液を温度が３（１℃を 超えないような速変で滴加した。混合物を一夜撹拌し、水（５００＠１）中に注 ぎ込み、次に、エチルエーテルで２回洗浄した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を真空下に濃縮し、二層 の液体を得た。下層を分離しく２８．８ｖ）、所望の生成物であると同定した。

’ＨＮｉ１ｌ？　（ＣＩ）Ｃ／３）δ２．４　（ｍ、　４）１）、　２．０　（ ｍ、　４Ｈ）　ｐｐｉ＋（ｂ）５−シアノシクロベンチルテトラゾール上記（ａ ）で得られた化合物（９，８９；　０．０８２モル）をジオキサン（２４゜ｖｓ ｌ）　中１＝溶解Ｌ、ト’Ｊ　−ｎ−ブチルスズアジド（２７，３９；　０．０ ８２モル）で１回で処理した。溶液を一夜還流し、冷却し、ジオキサンを真空下 に除去した。得られた液体をエチルエーテル中に溶解し、１５分以−！二、ガス 状塩酸で連続的に処理した。エーテル溶液を真空下に濃縮シ、粘稠なオｌノンジ 色のシロップ状物を得た。収量・ｔｔ、ｏｔ（ｃ）５−シアノンクロペンチル− ２−ドデシル−２１１−テトラゾール −１−記で得られたテトラゾール（ｂ）　（Ｉｌ、Ｏｖ　；　０．０６７モル） を、トリエチルアミン１等量（６，８ｑ　：　０．０６７モル）を含有するアセ トニトリル（＋５０ｔ／）中に溶解した。溶液を還流下に加熱し、１−ブロモド デカン（１６，８ｇ：　０．０６７モル）を添加した。２−異性体の単離は、実 施例ＩＩに記載の条件を用いて実施した。収量：１．５ｑ：１１１色の液体’Ｉ Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ）　δ　４．６　ｃｔ、２）１）、２．５　（ｗ＋、４ １１）、２．０　（１，６１１）。

１．３　（ｓ、　＋８１１）、　０．９　（ｔ、　３１１）　ｐｐ！１（ｄ）２ −）’デシルーα、α−スピロシクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸 」１記（Ｃ）で得られたニトリル（７，５ｑ　；　０．０２２モル）を無水エタ ノール（１，５（１＋ｔり中に溶解し、水性（５０％）水酸化ナトリウム（１８ ９；０、０２２モル）で処理した。溶液を４時間還流し、室温に冷却し、真空下 に溶媒を濃縮した。ナトリウム塩を水に溶解し、ｐ旧」まで酸性化し、次に生成 物をエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 真空下に溶媒を濃縮し、得られた粘稠な液体は、数日間かけて徐々に固化した。

収量：５８ｇ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ）δ４．６　（ｔ、　２）１）、　２．５ 　（議、　４１１）、　２．０　（ｍ、　２１１）。

１８（市、　４１１）、　１．３　（ｓ、　＋８１１）、　０．９　（ｔ、　３ １１）　ｐｐｍ（ｅ）２−ドデシルーα、α−スピロンクロベンチルーＮ−（２ ，４，６−トリメトキシフエニル）−２８−テトラゾール−５−アセトアミド 上記（ｄ）で得られた酸（＋、５９：　０．００４２モル）をジクロロメタン（ ５０ｍｅ）中に溶解し、−１０℃に冷却し、次に、２．４．６４リメトキシアニ リン塩酸塩（０，９４ｑ　；　０．００４２モル）で処理した。その直後、トリ エチルアミン（０，４３ｑ　；　０．００４２モル）を添加し、次にジシクロへ キシルカルボジイミド（０，８８９；　０．００４２モル）を１回で添加した。

この懸濁液を一夜撹拌しながら室温まで徐々に加温した。混合物を濾過し、濾液 を水性塩酸（ＩＮ）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した 。真空下に溶媒を濃縮し、得られた粘稠な液体を５０％酢酸エチル１５０％ヘキ サンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：無色の液 体１．６９’■ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊｓ）６７．３　（ｂｓ、　１１）、　６．１ 　（ｓ、　２１１）、　４．６　（ｔ、　２１１）。

３．８　（ｄ、９１）、２．６　道　２Ｈ）、２．５　（ｍ、２１１）、２．０ 　（Ｌ　２Ｈ）、１．９　（−１２Ｈ）、　１．６　（ｍ、　２）１）、　１． ２　（ｓ、　１８１１）、　０．９　（ｔ、　３Ｈ）　ｐｐ■実施例　３０ （±）Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ドデシル−α−フェニル−２■− テトラゾール−５−アセトアミド実施例１．３（ｅ）の方法において、適切な量 のｔ−ブチルアミンを２．４．６−トリメトキシアニリンと置き換え、そして実 施例１３（ｅ）の一般的方法に従って、標題化合物を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）６７．３　（ｓ、　５Ｈ）、　６．４　（ｂｓ、ｌ１ ｌ）、　５．１　（ｓ、　ＩＨ）。

４．６　（ｔ、　２Ｈ）、　２．０　（ｍ、　２Ｈ）、１．３　（ｓ、１８１１ ）、　１．２　（ｓ、　９Ｈ）、　０．９（ｔ、　３Ｈ）　ｐｐ＋１ 実施例　３１ （±）−２−才クチル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−１リメトキシフエニ ル）−２１−テトラゾール−５−アセトアミド実施例１３（ｂ）の方法において 、適切な量の１−ブロモオクタンを１−ブロモドデカンと置き換え、実施例１３ （ｂ）、（ｄ）および（ｅ）の一般的方法に従って、標題化合物を得た。融点１ １３〜１１６℃実施例　３２ （±）−２−ヘキサデシル−α−フェニル−Ｎ　−（２，４，６−）リメトキノ フェニル）−２１１−テトラゾール−５−アセトアミド実施例１３（ｂ）の方法 において、適切な量の１−ブロモヘキサデカンを１−ブロモドデカンと置き換え 、実施例１．３（ｂ）、（ｄ）および（ｅ）の一般的方法に従って、標題化合物 を得た。融点１３４〜１３５℃実施例　３３ ２−トリデシル−α、α−ジメチルーＮ−（２，４，６−１−リメトキシフ工二 ル）−２■−テトラゾール−５−アセトアミド実施例２７（ｃ）の方法において 、適切な量の１−ブロモトリデカンを１−ブロモドデカンと置き換え、実施例２ ７（Ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の一般的方法に従って、標題化合物を得た。

’ＲＮＭＲ（ＣＤＣＩ！５）６７．５　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）、　６．０５　（ ｓ、　２１１）、４．６　（ｔ、　２１１）、３．８　（ｓ、　３旧、　３．７ ５　（ｓ、　６１１）、　１．８　（ｓ、　６１１）、　１．２−１．４　（ｍ 、　２２１１）。

０．９（町３Ｈ）　ｐｐｍ 実施例　３４ ２−ドデシル−Ｎ−（２，４，６−１リメトキンフエニル）−２１１−テトラゾ ール−５−プロパンアミド （ａ））メチルホルムアミド（２２５ｍ／）中のメチル３−シアノプロｌでノ工 −ト（２７，３ｇ＋　０．２ｌモル）、塩化アンモニウム（＋１．５９．０．２ １５モル）およびアジ化す（・リウム（１３，９ｖ、　０．２１４モル）の混合 物を６時間１００℃で加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下に濃 縮した。残留物を水（２００ｍ／）に溶解した。溶液を濃塩酸（５２ｓ＋１）て 酸性化し、酢酸エチル（９Ｘ　２０ｔｈ／）で抽出した。抽出液を洗浄（飽和塩 化ナトリウム、）シ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下に濃縮して油状物と した。収量２９．２　ｑ　ｏ油状物をアセトニトリル（５９０ｍｌりおよびトリ エチルアミン（２９，５ｍ１．０．２１モル）に溶解した。

溶液を６０℃に加熱した。この溶液に、■−ブロモドデカン（４９，５ｍｌ。

０．２１モル）を１回で添加し、混合物を５０時間還流した。混合物を冷却し濾 過した。濾液を真空下に濃縮して濃厚な懸濁液とし、懸濁液をエーテル（５００ ｍｌ）で摩砕した。エーテルを真空下に濃縮して油状物とし、油状物を石油エー テル／酢酸エチル（１５：　１．１５Ｘ９００ｍｌおよびＩＯ・１．２０Ｘ９０ ０ｗ１りを溶離剤とするシリカゲル（４７０ｑ　、　７０〜２３０メンシユ）ク ロマトグラフィーに付した。白色固体が得られた。

収量・メチル２−ドデシル−２１−テトラゾール−５−プロパノエート１２．０ ９　（１，５％）、融点３９〜４２℃クロマトグラフィーにより白色固体が得ら れた。収量：メチル１−ドデンル−１１（−テトラゾール−５−プロパノエート ８．６４　ｑ　（１１％）。

融点４３〜４５℃ （ｂ）撹拌された室温の、無水エタノール（２１０＋＋／）中の水酸化カリウム （２，５ｑ　）の溶液に、１回で２−ドデシル−２Ｈ−テトラゾールエステル（ １１，５９，０，０３５４モル）を添加し、得られた溶液を３日間撹拌した。溶 液を真空下に濃縮して白色固体とした。固体を０．４Ｍ塩酸（３ＬＯ＠／）と塩 化メチレンとの間に分配した。塩化メチレン層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、 真空下に濃縮して白色固体とした。収量：２−ドデシル−２Ｈ−テトラゾール− ５−プロパン酸１０．６３　ｇ（９６，６％）。融点６３〜６５℃ （Ｃ）テトラヒドロフラン（５０履ｌ）中の２−ドデシル−２１１−テトラゾー ル酸（１，６０９，０，００５１５モル）の撹拌された室温の溶液に、１回でカ ルボニルジイミダゾール（０，９３ｇ、　０．００５７モル）を添加し、混合物 を２時間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ　（５０ｍ／）の中の２．４．６−トリメ トキシアニリン（０，９９９，０，００５４モル）の溶液を添加し、混合物を３ 日間還流した。混合物を真空下に濃縮し、得られた粘稠な液体を、石油エーテル ：酢酸エチル（１：　１．１ＩＸ５００■ｌ；２二３．１８Ｘ５００ｍｌ）を溶 離剤としたシリカゲル（４００ｑ　、７０〜２３０メツシユ）のクロマトグラフ ィーに付した。生成物を、石油エーテル：アセトン（３：　１．１３Ｘ５００調 ｌ）を溶離剤とするシリカゲル（３００ｇ、　７０〜２３０メツツユ）上の再ク ロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体を得た。収量：　Ｎ−（２，４， ６−１−リメトキシフェニル）−２−ドデシル−２１１−テトラゾール−５−プ ロパンアミド１．２９　（４９％）。融点８６〜８８℃ 実施例　３５ Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−２−ドデンルー２■−テ トラゾール−５−プロパンアミド実施例３４と同様の方法で、２−ドデシル−２ １１−テトラゾール−５−プロパン酸を２．６−ヒス（１−メチルエチル）アニ リンと縮合し、標題化合物を得た。融点４１〜４３℃ 実施例　３６ Ｎ　−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ドデンルー２１１−テトラゾール −５−プロパンアミド 実施例３４と同様の方法で、２−ドデシル−２■−テトラゾールー５＝プロパン 酸を２．４−ジフルオロアニリンと縮合し、標題化合物を得た。融点８６〜８７ ℃ 実施例　３７ １−ドデシル−Ｎ−（２，４，６−）リメトキンフェニル）−１１１−テトラゾ ール−５−プロパンアミド 実施例３４と同様の方法で、メチル１−ドデシル−１１１−テトラゾール−５− プロパノエートを水酸化カリウムで鹸化して１−ドデシル−ＩＨ−テトラゾール −５−プロパン酸を得た。酸を２．４．６１−リメトキシアニリンと縮合し、標 題化合物を得た。融点５７〜６１℃実施例　３８ （±）−２−ドデンルーα−（２−ピリジル）−Ｎ　−（２，４，６−トリメト キシフェニル）−２１１−テトラゾール−５−アセトアミド塩酸塩（ａ）５−　 （２−ピリジルメチル）−１１１−テトラゾール２−ピリジルアセトニトリル（ ＋０．　Ｏｑ　；　０．０８４モル）をｐ−ジオキサン（２００００履ｌに溶解 し、次にトリブチルスズアジド（３０，９ｗ：０、０９３モル）で１回で処理し た。溶液を２０時間還流し、室温に冷却し、真空下に濃縮した。粘稠なシロップ 状物をエチルエーテルに溶解し、１５分以上ガス状塩酸で処理し、得られた栗色 の沈殿をエタノールから再結晶させた。収量＋９．１ｇ（５５％）’ＨＮＭＲ（ ＤＩＩＳＯ）δ１０．４　（ｂｓ、　Ｉｎ）、　８．９　（ｄ、　Ｉｔｌ）、　 ８．４　（ｔ、　１■）。

７．９　（ｔ、　２１１）、　４．８　（ｓ、　２Ｈ）　ｐｐｍ（ｂ）４−（２ −ピリジルメチル）−２−ドデンルー２１１−テトラゾール テトラゾール（ａ）（３，０９；　０．０１５モル）をトリエチルアミン２等量 （３，Ｏｑ　；　０．０３０モル）を含有するアセトニトリル（５０ｍ／）中に 溶解した。懸濁液を還流下に加熱し、数分間１−ブロモドデカン（３，７９；０ ０１５モル）を滴下して処理した。溶液を１６時間還流し、室温に冷却し、溶媒 を真空下に除去した。残留物を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、濾液を真空Ｆに濃 縮して、栗色の液体を得た。２−異性体は、粗生成物を５０％ヘキサン１５０％ 酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーて１−レジオ異性体を含 む不純物を除去することにより得た。収量　２．０ｇ（旧％）’ＩＩ　ＮＭＲ（ ＣＤＣ／３）δ８．５　（ｄ、ＩＩＩ）、　７．７　（ｔ、ＩＨ）、７．３　（ ｄ、ＩＩＩ）。

７．２　（ａ＋、ＩＩＩ）、　４．５　（ｔ、　２１１）、　４．４　（ｓ、　 ２Ｂ）、　１．９　（ｓ、　２１１）、　１．３　（ｓ。

１８１１）、　０．９　（ｔ、　３Ｈ）　ｐｐｍ（Ｃ）（±）−２−ドデンルー α−（２−ピリジル）　−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフエニル）−２Ｈ− テトラゾール−５−アセトアミド−ＩＩ（Ｊ 化合物（ｂ）　（２，Ｏｖ　；　６．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ ４０ヨｌ）中に溶解し、−２０℃に冷却し、次に５分以上ｎ−ブチルリチウム（ ４，０ｗｌ　；　６．０ミリモル）を滴下して処理した。明黄色の溶液を一２０ ℃で１０分間撹拌し、２．４．６−！−リメトキシフェニルイソシアネ）　（１ ，３ｇ＋　６．５ミリモル）を１回で添加した。溶液を３時間以上で徐々に室温 とし、次に水で反応を停止した。生成物を数回クロロポルムで抽出し、抽出液を 合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶液を真空下に濃縮味得られた 粘稠な黄色のシロップ状物を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離によるシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエチルエーテルに溶解 し、エーテル性塩酸溶液に滴加した。エーテルを真空下に除去し、黄褐色の固体 を得た。収量　Ｌ８ｑ　（５１％）ＩＦＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　６９．４　（ ｓ、ｌ１ｌ）、８．７　（ｄ、ＩＩＩ）、８．３　（ｔ、ＩＩＩ）、７．９（ｄ 、Ｉｎ）、７．７　（ｔ、ｌ１ｌ）、６．２　（ｓ、２８）、５．９　（ｓ、Ｉ ＩＩ）、４．７　（ｔ、２１１）。

３．７　（ｄ、９８）、１．９　（ｍ、２１１）、１．２　（ｓ、１８ｔｌ）、 ０．９　（ｔ、３Ｈ）　ｐｐｍ実施例　３９ ４−アミノ−１，３，５−トリメチルピラゾール（ａ）　１，３．５−　）リメ チルピラゾール２．４−ペンタンンオン（３，８９；　０．０３８モル）を酢酸 （３０ｔｌ）に溶解し、メチルヒドラジンスルフェート（５，９９；　０．０４ １モル）および酢酸ナトリウム（３，３６ｑ　；　０．０４１モル）で処理した 。懸濁液を２時間スチームバスで加熱し、室温に冷却し、飽和水性炭酸カリウム に滴加した。生成物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を合わせ、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、オレンジ色の液体を得た。収 量：３．４９　（８１％）’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ５．７　（ｓ、　Ｉｎ ）、　３．７　（ｓ、　３Ｈ）、　２．２　（ｓ、　６１）　ｐｐｍ（ｂ）４− ニトロ−１，３，５−トリメチルピラゾール上記（ａ）で得られたピラゾール（ ３，１ｇ；　０．０２８モル）を冷硫酸（１５ｍ／）中に溶解し、０℃に冷却し 、発煙硝酸（１２ｍ／）で処理した。酸性溶液を２時間スチームバスで加熱し、 室温に冷却し、氷上に注ぎ込んだ。溶液を塩基性（ｐＦＩ＝］、２）とし、沈殿 を濾取し、水で洗浄した。収量：２．３ｑ　（５３％）、白色固体’ＨＮＩＩＩ Ｒ（ＣＤ（Ｊ３）６３．７　（ｓ、　３Ｈ）、　２．６　（ｓ、　３１１）、　 ２．５　（ｓ、　３１）　Ｉ）ｐＨ（ｃ）４−アミノ−１，３，５−１−リメチ ルビラゾール上記（ｂ）で得られた化合物（２゜３９：０．０１４モル）を５Ｑ ｐｓｊで水素雰囲気下メタノール性アンモニア（１００ｍｌ）中のラニーニッケ ル（１９）を用いて接触還元した。触媒を濾過し、溶液を真空下に濃縮し、得ら れた残留物をエチルエーテルで数回摩砕した。溶媒をデカンテーションで回収し て濃縮乾固し、淡赤色の固体を得た。収量・１．３゜（７０％） ’ＨＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊｓ）δ３゜６　（ｓ、　３Ｈ）、　２．４　（ｂｓ、　 ２Ｈ）、　２．１　（ｓ、　６Ｈ）ｐｐｍ 実施例　４０ ２−ピリジルヒドラジンとメメチルヒドラジンスルフエートを置き換えて、実施 例３９の一般的方法に従って下記の化合物を得た。

２−〔４−アミノ−３，５−ジメチル−ＩＨ−ピラゾール−１−イルコピリジン ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６８．４　（ｄ、　Ｉｎ）、　７．７　（＊、　２１ １）、　７．２　（町Ｉ　Ｈ）。

２．４　（ｓ、　３１１）、　２．２　（ｓ、　３１１）、　２．０　（ｂｓ、 　２１１）　ｐｐ＋ｇ実施例　４１ 実施例４０の化合物と実施例１３の段階（ｅ）の２．４．６−トリメトキシアニ リンとを置き換えたほかは実施例１３の一般的方法に従って以下の化合物を得た 。

（±）２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−［（１−（２−ピリジル）＝３．５− ジメチル］ピラゾールー４−イル〕−２■−テトラゾール−５−アセトアミド ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ８．３　（ｄ、ＩＩ）、　７．８　（ｂｓ、ｌ１ｌ ）、　７．７　（ｄ、　２Ｈ）。

７．５　（ｄ、　２１１）、　７．３　（ｍ、　３１１）、　７．１　（Ｌ、　 １ｔｌ）、　５．４　（ｓ、　１ｌｌ）、　４．６　（５゜２）１）、　２．４ 　（ｓ、　３１（）、　２．１　（ｓ、　３１１）、　２．０　（Ｉｌｌ、　２ １１）、１．３　（８，１８１１）。

０．９　（ｔ、　３１１）　ｐｐｍ 実施例　４２ 以下の化合物はチャート■に記載の方法に従って調製される。

２−ドデシル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２１１−テトラゾ ール−５−（３，３−ジメチルプロパンアミド）実施例　４３ （±）２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−１−リメトキシフェニ ル）−２Ｉ（−テトラゾール−５−アセトアミドの純粋なエナンチオマーの単離 ８０　：　２０の２−プロパノール：ヘキサンの溶液４５ｍ１中に、実施例１３ のラセミ体２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフ ェニル）−２■−テトラゾール−５−アセトアミド１．８５　ｇを完全に溶解し ６５℃に加温することにより、クロマトグラフィー試料を調製した。この溶液２ ｍｌを５００　Ｘ　２０ｍｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＧＯ調製用カラム（Ｄａ ｉｃｅｌ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、　Ｔｏｋｙｏ、　Ｊａｐ ａｎ）に注入した。この試料を８０■Ｌ／分の流量で８０　：　２０のヘキサン ＝２−プロパツールとともに支持体上でクロマトグラフィーに付した。カラムお よびインジェクターを４０℃の一定温度で＾ｄｖａｎｃｅｄ　Ａｉｒ　０ｖｅｎ 　（にａｒｉｂａＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｃａｒｄｉｆｆ、　５ｏｕｔｈ　ｔ ａｌｅｓ、　ＵＫ）に入れた。２９０ｎｍにおける紫外線吸光度を測定すること により溶出液をモニターした。

最初の主要な紫外線吸収画分は（−）エナンチオマーである（−）−２−ドデシ ル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２１１−テト ラゾール−５−アセトアミドである。このエナンチオマーに対するキャパシタン ス係数に′は約５．６　（ｌ１２ｍ／溶液）であり、溶液を「溶液Ａ」とした。

キャパシタンス係数に′に対する値は、Ｋ’＝　（ｖｅ−Ｖｏ）　／Ｖｏ　Ｃ式 中Ｖ。は空隙体積、　９０ｍ１であり、Ｖｅは最初の（−）エナンチオマー即ち （−）−２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−１−リメトキシフェ ニル）−２■−テトラゾール−５−アセトアミドの最大紫外線吸光度で溶出する 移動相の体積である〕で表わされる。第２の主要な紫外線吸収画分は（＋）エナ ンチオマーである（＋）−２−ドデシルーα−フェニル−Ｎ　−（２，４，６− トリメトキシフェニル）−２■−テトラゾール−５−アセトアミドである。この 成分はに’　＝　７．３　（２０８ｍｅ溶液）で溶出し、「溶液Ｂ」とした。Ｋ ’　＝　６．７（４８ｍｅ溶液）で溶出する中間画分は、２つのエナンチオマー の間で最小となる紫外線に相当し、はぼ等しい部の各エナンチオマーを含有する 。

この調製方法を更に１９回反復した。「溶液Ａ」画分全てを合わせ、開放ビーカ ー中でｍ縮して乾燥膜とした。この膜をビーカーの側面より削り取った。固体を 回収し計量した。得られた（−）−２−ドブノル−α−フェニル−Ｎ　−（２， ４，６−トリメトキシフェニル）−２８−テトラゾール−５−アセトアミド７０ ８＠９は表Ａに示す条件を用いた高速液体クロマトグラフィーによればエナンチ オマー純度９８％であることが解った。「溶液Ｂ」と表示された２０両分を、「 溶液Ａ１画分と同様にして合わせて乾爆した。得られた（→−）−２−ドデシル −α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキンフェニル）−２１１−テトラ ゾール−５−アセトアミド７２７＠９は、表Ａに示す系を用いた高速液体クロマ トグラフィーによりエナンチオマー純度９６％であることが判った。（−）−２ −ドデシル−α−フェニル−Ｎ−＜２．’＜、６−　トリメトキノフェニル）− ２１１−テトラゾール−５−アセトアミドおよび（＋）−２−トデンルーα−フ ェニル−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２１１−テトラゾール −５−アセトアミドの物性を表Ｂに示す。

表へ カラム：　Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＧ　４．６Ｘ２５０＋＋ｍ、　１０＋＋ｍ球 状粒子移動相：８０・２０ヘキサン：２−プロパツール検知・２１４ｎ翔 温度：４０℃ 注入量：２ｈＬ 試料濃度：移動相中０１５０籾／ｍＬ （−）−２−ドデシル−α−フ　（＋）−２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（ ２，４，６−トリメ　エニルーＮ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）　− ２１１−テト　トキンフェニル）−２１１−テトラゾール−５−アセトアミド　 ラブ−ルー５−アセトアミド（ｃ、　１．００　ＭｅＯＨ）　（ｃ、　１．００ １１ｅＯｎ）保持容−＠　１６．２ｍｌ、　１８８ｍ１、実施例　４４ （±）−２−ドデンルーα−メチルーα−フェニル−Ｎ　−（２，４，６−トリ メトキシフェニル）−２１１−テトラゾール−５−アセトアミド（ａ）（±）− ２−ドデシル−α−メチル−α−フェニル−２１１−テトラゾール−５＝酢酸 窒素下−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ　（０，００５５モル、ヘキサン中１．６Ｍ）の Ｔ旺溶液（３０ｍｌ）に、撹拌しながら、（±）−２−ドデシル−α−フェニル −２Ｈ−テトラゾール−５＝酢酸（化合物ｄ、実施例１３）　１．０９　（０， ０００２７モル）を添加した。得られた黄色の溶液を３０分間−７８℃で撹拌し 、ヨードメタン（０，３４ｍ１．０．００５５モル）を添加した。この溶液を３ 時間撹拌し、ＩＮ塩酸（２０１／）で反応を停止した。次に、混合物を酢酸エチ ルと水との間に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して純粋な生成物１．１２９を得た。

’ＦＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣら）　６９．９　（ｂｓ、ｓ、１０）、７．３　（ｓ、 ５１１）、４．６　（ｔｒ、２Ｈ）。

２．２　（ｓ、　３■）、　２．１　（ｔｒ、　２Ｒ）、　１．４　（ｓ、　１ ８ｒｌ）、　０．９　（ｗ、　３１１）　ｐｐｍ（ｂ）（±）−２−ドデシル− α−メチル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ −テトラゾール−５−アセトアミド 段階（ａ）の化合物のジクロロメタン溶液（９０＋＋１りを撹拌しながら窒素雰 囲気下Ｏ℃で２．４．６−トリメトキンアニリン塩酸塩（０，６４ｑ　。

０、００２９モル）およびトリエチル７　ミン（０，４＊ｆ、　０．００２９モ ル）　１．：添加シタ。４０分ｉ＆ＤＣＣ（０，６３９，０，００３モル）を１ 回で添加した。１０分後、沈殿が生じ、形成した墾濁液を７２時間かけて室温に 戻した。墾濁液を濾過し、有機層をＪ、Ｎ塩酸、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。５ｉ０２のフラッシュクロマトグ ラフィー（１０％〜２０％、酢酸エチル−ヘキサンまたは溶離液）により、純粋 な生成物０．５ｇを得た。

’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣ１３）６８．１　（ｓ、　Ｉｔｌ）、　７．２−７．４　 （＋＊、　５１１）、　６．（１５（ｓ、　２１１）。

４．６　（ｔｒ、２１）、３．８　（ｓ、３８）、３．７５　（ｓ、６１１）、 ２．１　（ｓ、３１１）、２．０（ｔｒ、　２ｔｌ）、　Ｉ、４　（ｓ、　１８ １１）、　０．９　（Ｌ　３１１）　ｐｐｍ実施例　４５ （±）−２−ドデシル−β−フェニル−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフェ ニル）−２■−テトラゾール−５−プロパンアミドおよび（±）−１−ドデシル −β−フェニル−Ｎ−（２，４，６−１リメトキンフエニル）−］ｌ（−テトラ ゾール−５−アセトアミド（ａ）β−シアノ−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキ シフェニル）ベンゼンプロパンアミド 窒素雰囲気下０℃で３−ノアノー３−フェニルプロピオン酸（５ｇ、　０．（１ ２１１１６モル）のジクロロメタン（１５ｈ／）溶液に、トリエチルアミン（４ ｍｌ、　０．０２８６モル）および２．４．６−）リメトキシアニリン塩酸塩（ ６，３９，０，０２８６モル）　ヲｍ加シタ。コノ溶液ニ、ＤＣＣ（６，２ｑ　 。

０．２９モル）を添加した。得られた混合物を３時間がけて室温に戻した。次に これを濾過し濾液をＩＮ塩酸とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。得られた固 体（５，１９）をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した。融点１５７〜１６ ０℃（ｂ）（±）−２−ドデシル−β−フェニル−Ｎ−（２，４，６−１−リメ トキンフェニル）−２１１−テトラゾール−５−プロパンアミドおよび（±）− １−ドデシル−β−フェニル−Ｎ−（２，４，６−１−リメトキンフェニル）− １！＋−テトラゾール−５−アセトアミド室温ノシオキサン（１５０＠１）中の 段階（ａ）＋７）物質（５，１９，０，０１６モル）のり濁液に、撹拌しながら 窒素下トリーｎ−ブチルスズアジド（９，３６ｇ、　０．０１６モル）を添加し た。得られた溶液を２４時間還流下に加熱した。溶液を冷却し、真空下に濃縮し た。残留物をエーテル中に再溶解し、塩酸ガスを３０分間溶溶液通した。次にこ れを真空下に濃縮し、白色固体としてβ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）− Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ベンゼンプロパンアミド（２，１９ ）を得た。これは更に精製することなく使用した。

これをアセトニトリル（５Ｔｏｌ）およびトリエチルアミン（０，００６モル） に溶解し、次に還流下に加熱した。■−ブロモデカン（１，３ｗ４０、００５５ モル）を添加し、得られた溶液を２４時間還流下に加熱した。

次にこれを室温に冷却し、真空下に濃縮した残留物を酢酸エチルで処理し濾過し た。濾液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、９０％酢酸エチル／ヘキサン、　 ５ｔ（１２）により、標題化合物のレジオ異性体の２１混合物２６９を得た。

’ｆｌ　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）６７．３　（ｍ、　＋０１１．両レジオ異性体） 、　６．１　（ｓ、　４１１゜両レジオ異性体）、　５．０　（ｔｒ、　ｌｔｌ 、レジオ異性体Ａ）、　４．８　（ｔｒ、　Ｉｌｌ。

レジオ異性体Ｂ）、　４．５　（＋ａ、　２８．　レジオ異性体Δ）、　４．２ 　（ｔ　２）１．レジオ異性体Ｂ）、　３．８　（ｓ、１８８．両レジオ異性体 ）、　３．５　（ｓ、　２ｔ１．　レジオ異性体Δ）、３．１　（ｎ＋、　２１ １．　レジオ異性体Ｂ）、　２．０　（ｔｒ、　４１１．両レジオ異性体）、１ ．３　（ｓ、　３６Ｈ，両レジオ異性体）、　０．９　（＋１１．６１１．　両 レジオ異性体）ｐｐｍ 実施例　４６ Ｎ−［２，６−ヒス（１−メチルエチル）フェニル］−２−ドデシル−α、α− ジフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド（ａ）５−ジフェニルメチ ル−１■−テトラゾール窒素雰囲気上室温でンフェニルアセトニトリル（２５， ０９，０，１２９モル）のジオキサン溶液（５００ｍ／）に、トリーローブチル スズアジドを添加した。形成した溶液を８時間還流下に加熱した、次にこれを真 空下に濃縮した。残留物をエーテル（５００ｍｌ）に再溶解し、３０分間塩酸ガ スで処理した。この溶液を真空下に濃縮し、得られた白色固体をヘキサンで摩砕 した。次にこれを真空下に乾燥し、標題化合物１５９（５０％）を得た。融点１ ５４〜１５６℃（ｂ）５−ジフェニルメチル−２−ドデシル−２■−テトラゾー ルアセトニトリル（２５０ｍｌ）中の（ａ）　（１４，８９，０，０６３モル） の溶液に、撹拌しながら窒素上室温でトリエチルアミン（９，６ｄ、　０．０６ ９モル）を添加した。この溶液を還流下に加熱し、１−ブロモドデカン（１５， Ｉ＋＋４．０．０６３モル）を添加し、得られた溶液を２４時間還流下に加熱し た。この溶液を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解した。次にこれを 水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、 両レジオ異性体の混合物を得た。

次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ−（溶離剤：ヘキサン）で分 離し、透明の油状物として標題化合物７．７ｇおよび５−ジフェニルメチル−１ −ドデシル−Ｉｌｌ−テトラゾール５．４３　ｙを得た。融点８１〜８４℃ ’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６７．２　（ｓ、１０口）、５．８　（ｓ、１ ｌｌ）、４．５　（ｔｒ、２１１）。

１．９　（ｔｒ、２Ｈ）、１．３　（ｓ、１８Ｒ）、０．９　（ｔ　３４リ　ｐ ｐｍ（ｃ）　Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−２−ドデシ ル−α、α−ジフェニル−２■−テトラゾール−５−アセトアミド ５−（ジフェニルメチル）−２−ドデシル−２１１−テトラゾール（１，０９， ０，００２５モル）のＴＨＦ溶液（３０肩ｌ）に、−３０℃、窒素雰囲気下で、 撹拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉ　（１，６ｂ／、ヘキサン中１．６Ｍ、　０．００ ２６モル）を添加した。得られた深赤色の溶液を３０分間撹拌し、２．６−ジイ ツブロビルフエニルイソノアネート 液（　ＩＴｏｌ）を１０分間かけて滴加した。得られた黄色の溶液を２４時間か けて室温に戻した。水（１０ｗＩ）を添加し、溶液を酢酸エチルと水との間に分 配した。有機抽出液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過し、真空下に濃縮して、得られた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ ー（溶離剤：５％酢酸エチル／ヘキサン、５ｉ０２）に付し、透明の油状物とし て標題生成物１．１６９を得た。

Ｉｎ　ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊ３）６９．３　（ｓ、　ＬＨ）、　７．０−７．５　 （＋＋、　１３Ｈ）、　４．６　（ｔｒ。

２Ｈ）、　２．９　（ｈｅｐｔｅｔ、　２１）、　２．０　（ｔｒ、　２Ｈ）、 　１．４　（ｓ、　１８１１）、　１．０　（ｓ。

６ｔｌ）、　１．１　（ｓ、　６１１）、　０．９　（１１，３Ｈ）　ｐｐｍ前 に記載し、参考例として参照した方法により、以下の化合物を調製した。

℃ （ｓ、　２０１１）、　０．９　（ｔｒ、　３１１）　ｐｐｍ（ｔ、　３１１） 　ＩＩｐ慴 １−Ｐ声、−先−Ｊ町−ノ１−一一−−−一一−−−５３３８（±）−２−ドデ シル−α−２−ナフタレニル＝Ｎ　−（２，４，６＝トリメトキンフエニル）− ２＋１−テトラゾール−５−アセトアミド、ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）　δ８．０　 （ｓ、ＩＨ）、７．８　（ｗ、４Ｂ）。

７．４　（ｂｓ、　３Ｈ）、　６．１　（ｓ、　２１１）、　５．６　（ｓ、　 ｌ［＋）、　３．８　（ｄ、　９１１）。

２０（圃、　２Ｈ）、　１．２　（ｓ、　２０１１）、　０．９　Ｑ、　３Ｈ） 　ｐｐｍ５４３８（±）−α−（（１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２− ドデシル−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフエニル）−２１１−テトラゾー ル−５−アセトアミド、　ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）６７、７−７、２（ａ　１０） １）、　６．１　（ｓ、　２１Ｔ）、　５．５　（ｓ、　１ｌｌ）、　４．５　 （ｔ、　２Ｈ）、　３．７（ｄ、９１１）、２．０　（閣、２１１）、１．６　 （ｂｓ、２１１）、１．２　（ｓ、１８１１）。

０．９　（ｔ、　３Ｂ）　ｐｐｍ ５５３８（±）−Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルツー２−ド テシル−α−２−ピリジニル−２１１−テトラゾール−５−アセトアミド、Ｎ１ ［Ｒ（ＣＤＣ１’り　６９．２　（ｓ、１Ｂ）、８．６　（ｄ。

Ｉｎ）、　７．８　（ｔ、　ＩＨ）、　７．６　（ｄ、　ｌｌ’ｌ）、　７．３ 　（■、　２１１）、　７．１　（ｄ。

２Ｈ）、　５．６　（ｓ、　ＩＲ）、　４．６　Ｑ、　２１）、　２．９　（ｂ ｓ、　２１）、　２．０　（園。

２１１）、１．３　（ｓ、２０１（）、１．１　（ｄ、＋２１１）、０．７　（ ｔ、３１１）　ｐｐ嘗５６３ｇ（±）−２−ドデシル−α−（４−メトキンフェ ニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフエニル）−２１１−テトラゾール＝ （２，４，６−１−リメトキシフェニル）−２１１〜テトラゾール−５−アセト アミド ５８１３（±）−２−ドデシル−α−（メチル）　−Ｎ−（２，４，６−トリメ トキノフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミＦ、ＮＩＩＲ（ＣＤＣ １ｓ）　δ　７．４　（ｂｓ、ＩＨ）、６．１　（ｓ、２Ｂ）、４．５（ｔ、　 ２Ｈ）、　４．２　（ｑ、　１）１）、　３．８　（ｄ、　９Ｈ）、　２．０　 （ａ　２１１）、　１．７（ｄ、　３Ｈ）、　１．３　（ｓ、　１８ｔ＋）、　 ０．８　（ｔｒ、　３１１）　ｐｐｍ５９１３（±）−２−ドデシル−α−（フ ェニルメチル）　−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキシフエニル）−２１１−テ トラゾール−５−アセトアミド、Ｎｉ１Ｒ（ＣＤＣ／ｓ）　６７．４　（ｂｓ、 ＩＨ）、７．２　（ｓ、５Ｈ）。

６、１　（ｓ、　２Ｈ）、　４．６　（ｔ、　２Ｈ）、　４．４　（ｔ、　ＩＩ Ｉ）、　３．７　（ｄ、　９１１）。

３．５　（ａ　２１１）、　１．９　（町２１１）、　１．３　（ｓ、１８１１ ）、　０．８　（ｔ、　３１１）炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基を 有する式（１）の化合物もまた、前述した方法を用いることにより調製できる。

あるいは、実施例１３ｅは、接触還元して相当するシクロヘキシル類縁体（Ｒ７ ＝シクロアルキル、Ｒ３＝水素）を得ることができる。

）＋３ｃｏ″ １１、ｃ。

（ｓ、　２０Ｈ）、　１．　Ｉ　（ｍ、　３Ｈ）、　０．９　（ｔ、　３１１） 　ｐｐｍ以Ｆの式＋３ｅのキシル類縁体もまた単離した。

η−一　ａａｗ−一□ （１％ＣＨ３０ｉｌ中）；融点１０１〜１０２℃（１％ＣＨ３０＋１中）；融点 １００〜１０１℃ビニルアミド（１１，１２）は以下の通りチャートＩの化合物 ５力１ら調製する。

（Ｒ＋、Ｒ２およびＲ３は式１で先に定義したものである）いくつかの例を以下 に示す。

実施例　６３ ２−ドデシル−α−（フェニルメチレン）　−Ｎ−（２，４，６−）リメトキシ フェニル）−２日−テトラゾール−５−アセトアミド実施例　６４ ２−ドデシル−α−（１−メチルエチリデン）　−Ｎ−（２，４，６−トリメト キシフェニル）−２１１−テトラゾール−５−アセトアミド実施例　６５ （±）Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−ドデシルーα −フルオロ−α−フェニル−２■−テトラゾール−５−アセトアミド （ａ）２−ドデンルーα−ヒドロキシーα−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５ ＝酢酸エチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液６９腫ｌ、＾１ｄｒｉｃｈ）を乾 燥窒素下無水ＴＨＦ（ナトリウムベンゾフェノンから蒸留）　］０＋＋１中のテ トラメチレンジアミン（１６６■１１１ミリモル、水素化カルシウムから蒸留） の−７８℃の溶液に滴加した。混合物を１５分間撹拌し、無水ＴＩ’ｌＦ　（５ ｍ／）中の２−ドデシルテトラゾール（２，３８ｑ　、　１０ミリモル）を滴加 した。混合物を一７８℃で３時間撹拌し、エチルフェニルグリオキシレート（１ ，７５ｍ／、　ＩＩＩｌモル）を滴加した。混合物を更に２時間撹拌し、次に希 塩酸（ｐＨ１）を滴加することにより反応を停止した。混合物を室温に戻し、酢 酸エチル（２００ｍ／）と塩水（５０＋＋／）との間に分配した。有機層を乾燥 し、濾過し、濃縮し、得られた油状物をフラソンユクロマトグラフィ−（シリカ ゲル、１５：１　ヘプタン／酢酸エチル）に付した。これにより、油状物として 標題化合物１．５５９（３７％）を得た。

元素分析値・理論値：　Ｃｚ３１１ｓｓＮｓＯｓ　：Ｃ，６６，３２；　＋ｒ、 　８゜７１　；　Ｎ、　１３．４５実測値：　Ｃ，６６，４７；　ｔＴ、　８． ５２　：　Ｎ、　１２．３２２５０　ＭＴｌｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．８ ８　（ｔ、　３１１．　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２６　（ｍ、　２３１１）。

２．０２　（ｍ、　２＋ｌ）、　４．３０　（ｍ、　２Ｂ）、　４．６０　（ｔ 、　２１１．　Ｊ＝７１１ｚ）、　７．３８　（ｍ。

３１１）、７．６６　（ｍ、２１り、ＩＲ（フィルム）　２９２８．　２ｇ５６ ．　１７３５．　１４４９゜１２５６、６９７ｃ票−１ （ｂ）２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニル−２■−テトラゾール−５〜 酢酸エチルエステル 塩化メチレン（２ｍｌ）中２−ドデシル−α−ヒドロキシ−α−フェニル−２（ １−テトラゾール−５＝酢酸エチルエステル（０，４５９。

１、０８　ミリモル）の溶液を乾燥窒素下、塩化メチレン（１肩ｌ）中のジエチ ルアミノ硫黄３弗化物（ＤＡＳＴ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、（４０）　 ：　５７４　：５７８、１９７５．０．Ｉ５ｍＬ、　１．１ミリモル）の−７８ ℃の溶液に滴加した。混合物を一７８℃で６０分間撹拌し、冷却バスを外し、溶 液を室温に戻し、更に３時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ込み、酢酸エチル （２Ｘ　ｌ０Ｔｏｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水（５０１１）で 洗浄し、乾燥した。濾過および濃縮により得られた油状物をフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、７：ｌヘキサン／酢酸エチル）に付し、油状物として 問題化合物０．３９　（６６％）を得た。

元素分析値　理論値　Ｃ２３１１３５Ｆ８４０２　：Ｃ，６６，００：　Ｈ，８ ，４３；　Ｎ、　１３．３９実測値・Ｃ，６６，３７；　Ｉｌ、　８．６０　； 　Ｎ、　１．３．２０ＴＲ（フィルム）　２９２８．　２８５６．　１７６０． 　１４６６、　１２６６、６９５．４０６ｃｍ−’（ｃ）２−ドデンルーα−フ ルオローα−フェニル−２■−テトラゾール−５−酢酸 水酸化ナトリウム（０，１２９、３ミリモル）を、室温の５＝１　メタノール： 水６窮ｌに溶解した２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニル−２１１−テト ラゾール−５−酢酸エチルエステル（０，５９ｇ、　１．４ミリモル）の撹拌溶 液に１回で添加した。３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、水で希釈し、６Ｎ塩 酸で酸性化（ｐＨ１）Ｌ、酸性エチル（２Ｘ　１５０＋＋／）で抽出した。合わ せた酢酸エチル抽出液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。濾過および濃縮 により、油状物として標題化合物０．５９　（９１％）を得た。

（ｄ）（±）−Ｎ−［２，６−ヒス（１−メチルエチル）フェニル〕−２−ドデ ンルーα−フルオロ−α−フェニル−２■−テトラゾール−５−アセトアミド オキサリルクロリド（０，０８ｍ／、　０．９２ミリモル）を、室温の塩化メチ レン５Ｍｌ中の２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニル−２１１−テトラゾ ール−５−酢酸（０，２４９，０，６１ミリモル）の撹拌溶液に添加した。混合 物を６０分間撹拌し、ＤＩＩＦ　１滴を添加した（急速なガス発生）。溶液を一 夜撹拌し、濃縮（ロトバップ）し、トルエンを添加し、溶液を再度濃縮した。残 留物を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、乾燥窒素下０℃に冷却した塩化メチレ ン（２１／）中の２．６−ジイツプロピルアニリン（０，１２ｉ＋１．０．６１ ミリモル）およびトリエチルアミン（０，１４＋＋／、　１．０　ミリモル）の 撹拌溶液に添加した。２０分後、水浴を外し、溶液を室温に戻し、３日間撹拌し た。混合物を酢酸エチル（１５０Ｗｌ）に溶解し、希塩酸（５０ｍｌ）、重炭酸 塩（５０＋＋４）および塩水（５０ｍ（）で洗浄し、乾燥した。濾過および濃縮 により得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、１０：１ 　ヘキサン：酢酸エチル）に付し、油状物として標題化合物１５０ｍ＋すを得た 。これは放置により固化した。

’Ｉ’ｌ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　７．９７　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７６　 （町２ｔ＋）、　７．４６　（■、　２Ｈ）。

７．１０　（Ｌ　３旧、４．６３　（ｔ、２１１．　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０３　 （ｓ、２Ｈ）、２．０５　（ｍ。

２Ｆｌ）、　１．２５　Ｃｌ１１．　１８８）、１．１０　（＊、１２■）、０ ．８８　（ｓ、３１１）　ｐｐ−実施例６５（ｄ）の方法において、適切な量の ２．４．６−１−リメトキンアニリンを２．６−ジイツブロピルアニリンと置き 換えて、以下の実施例６６の化合物を得た。

実施例　６６ （±）−２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリ メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド’ＨＮ１１Ｒ７， ７５（ｍ、　３Ｆｌ）、　７．４４　（ｍ、　２）１）、　６．１３　（ｓ、　 ２１１）、　４．６２　（ｔ。

２！１．　Ｊ＝７．５１１ｚ）、３．８０　（ｓ、３Ｂ）、３．７６　（ｓ、６ ＋１）、２．０４　（■、２１１）。

１．２５　（−、１８ｆｌ）、　０．８８　（町３１１）　ｐｐ■、融点８２℃ 〜８３℃実施例　６７ ５−デシル−Ｉｌｌ−テトラゾールの合成りＭＦ　１．０（ｍ！中のｎ−シアノ デカン（２０，０９，０，１２モル）、アジ化ナトリウム（８，５７９，０，１ ３２モル）および塩化アンモニウム（１２，８９゜０６２４モル）の混合物を、 ７２時間９０℃で加熱した。真空下に濃縮して最初の容量の’／２とし、ＩＮ塩 酸でｐｉ（：３．０まで酸性化した。再度濃縮し、得られた油状の白色固体を酢 酸エチルと水との間に分配した。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して油状の固体を得 た１、水冷ヘキサンで摩砕して標題化合物（１５，５３９゜６９％）を得た。融 点５７〜５９℃ 実施例　６８ ５−ドデシル−１，１１−テトラゾールの合成実施例６７の一般的方法において 、適切な量のｎ−ンアノドデカンとｎ−シアノデカンを置き換えて、標題化合物 を得た。融点６８〜７０℃ 実施例　６９ ５−（ジフェニルメチル）−ＩＦＩ−テトラゾールの合成トリブチルスズアジド （５１，５５９，０，１５５モル）およびジフェニルアセトニトリル（２０，０ ９，０，１０３モル）をジオキサン４００ｍｅ中で混合し、２０時間還流下に加 熱した。真空下に濃縮し、残留物をエーテル中に再溶解した。塩酸（ｇ）を１時 間溶液にバブリングし、形成した沈殿を回収し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物 の塩酸塩（１５，８８ｇ。

５８％）を得た。融点１５６〜１６０℃実施例　７０ ５−（ドデシルチオ）−ＩＦＩ−テトラゾールの合成実施例６９の一般的方法に おいて、適切な量のｎ−ドデシルチオシアネートとジフェニルアセトニトリルと を置き換えて、標題化合物を得た。融点８５〜８７℃ 実施例　７１ エチル（±）−５−デシル−α−フェニル−２■−テトラゾール−２−アセテー トの合成 ５−デシ／１ｚ−ｔｌｌ−テトラゾール（４，０９，０，０１ｆｌ１モル）、ト リエチルアミン（２，９＋＋１．０．０２１モル）およびエチル２−ブロモフェ ニルアセテート（５，０９ｇ、　０．０２１モル）をアセトニトリル２００＋＋ １！に溶解し、２時間還流下に加熱した。冷却し、真空下に濃縮して黄色の油状 物を得た。クロマトグラフィーによりレジオ異性体を分離して、透明油状物とし て（±）−５−デシル−α−フェニル−２■−テトラゾール−２−アセテートを 得た（２．４０ｇ、　３４％）。

’ＲＮＭＲ（ＣＤＣＩり６７．４４−７．２８　（ｓ、　５１１）、　６．４３ 　（ｓ、Ｉｎ）、　４．３７−４．３０　（ｑ、　２１１）、　２．８２−２． ６９　（−１１，Ｈ）、　２．６２−２．４９　（ｍ、　１１）、　１．７３− １．４８（■、２Ｈ）、１．３２−１．２１　（Ｌ　１４１１）、および０．９ ０−０．８５　（ｔ、３ｔＤｐｐ■ 実施例　７２ エチル５−デシル−２１１−テトラゾール−２−アセテートおよびエチル４−デ シル−１■−テトラゾール−１−アセテートの合成実施例７１の一般的方法にお いて、適切な量のエチルブロモアセテートとエチル２−ブロモフェニルアセテー トを置き換えて、エチル５−デシル−２Ｈ−テトラゾール−２−アセテートを得 た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ５．３７　（ｓ、　２Ｈ）、　４．３１−４．２３ 　（４，２１１）、　２．９４−２．８８　（ｔ、　２１１）、１．８２−１． ７４　（ｍ、　２＋＋）、１．４０−１．２２　（町　１４＋１）、　および０ ．９０−０．８５　（ｔ、３１１）　ｐｐ＋ｍまた、１．５−レジオ異性体であ るエチル５−デシル−ＩＦＩ−テトラゾール−１−アセテートも単離した。

’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣ１３）６５．１０　（ｓ、　２Ｈ）、　４．３２−４．２ ３　（ｑ、　２１１）、　２．８２−２．７６　（ｔ、　２＋１）、　１．９０ −１．７８　（■、　２１＋）：　１．４２−１．１９　（ｍ、　１４Ｈ）、お よび０．９０−０．８５　（ｔ、　３１＋）　ｐｐｍ実施例　７３ エチル（±）−５−（ドデシルチオ）−α〜フェニルー２１１−テトラゾール− ２−アセテートの合成 実施例７１の一般的方法において、適切な量の５−（ドデシルチオ）−ＩＨ−テ トラゾールと５−デシルーＩＩ＋−テトラゾールを置き換えて、標題化合物を得 た。

鵞ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４ｓ）　δ　７．５７−７．４２　（ｓ、５１１）、６．５ ７　（ｓ、ｌ１ｌ）、４．３４−４．２３　（ｑ、　２ｔｌ）、　３．２０−３ ．１４　（ｔ、　２Ｈ）：　１．７８−１．６６　（讃、　２１１）、　１．４ ３−１．２２　（＋ｎ、　１４１（）、　０．９０−０．８５　（ｔ、　３１１ ）　ｐｐｍ実施例　７４ エチル（±）−５−（ジフェニルメチル）−α−フェニル−２１（−テトラゾー ル−２−アセテートの合成 実施例７１の一般的方法において、適切な量の５−（ジフェニルメチル）−ＩＦ Ｉ−テトラゾールと５−デシル−１１１−テトラゾールを置き換えて、標題化合 物を得た。

’ＩＩ　Ｎ１１ｌ？　（ＣＤＣ１！３）δ７．５７−７．２０　（ｓ、　＋５８ ）、　６．６１　（ｓ、　ＩＦＩ）、　５．８３　（ｓ。

ＩＩ）、　４．３４−４．１５　（ｍ、　２Ｈ）、　１．２２−１．１６　（ｔ 、　３１１）　ｐｐａ＋実施例　７５ エチル（±）−５−ドデシル−α−フェニル−２１１−テトラゾール−２−アセ テートの合成 実施例７１の一般的方法において、適切な量の５−ドデンルー１１１−テトラゾ ールと５−デシル−ＩＨ−テトラゾールを置き換えて、標題化合物を得た。

’ｌ（ＮＩＩＲ（ＣＤＣら）６７．５８−７．２４　（ｍ、　５１１）、　６． ５９　（ｓ、ＩＨ）、　４．３４−４．２１　（ｍ、２１）、２．９１−２．８ ５　（ｔ、２１）、１．８２−１．６６　（ｍ、２１１）、１．３１−１．２１ 　（ｍ、　１．８ｎ）、　０．９０−０．８５　（ｔ、　３１）　ｐｌ）１１実 施例　７６ エチルー５−ドブノル−２１１−テトラゾール−２−アセテートの合成 実施例７１の一般的方法において、適切な量の５−ドデシル−１１１−テトラゾ ールと５−デシル−１■−テトラゾールを置き換え、そして適切な量のエチルブ ロモアセテートとエチル２−ブロモフェニルアセテートを置き換えて、標題化合 物を得た。融点３８〜４０℃実施例７７ エチル（±）−５−ドデシル−α−ペンチル−２■−テトラゾール−２−アセテ ートの合成 実施例７１の一般的方法において、適切な量の５−ドデシル−１，１１−テトラ ゾールと５−デシル−ＩＦＩ−テトラゾールを置き換え、そして適切な量のエチ ル２−ブロモヘプタノエートとエチル２−ブロモフェニルアセテートを置き換え て、標題化合物を得た。

１１１　ＮＭＲ（ＣＤＣら）６５．４８−５．３０　（ｔ、　ＩｔＤ、　４．２ ９−４．０４　（ｑ、　２Ｈ）、　２．９５−２．７９　（ｔ、　２ｒｌ）、　 ２．５２−２．２０　（ｍ、　２Ｈ）、　１．９０−１．６０　（ｍ、　２Ｈ） 、　１．４２−０．７０　（ｍ、３３１）　ｐｐｍ 実施例　７８ エチル（±）−５−ドデシルーα、α−ジメチル−２１１−テトラゾール−２− アセテートの合成 実施例７１の一般的方法において、適切な量の５−ドデシル−１１１−テトラゾ ールと５−デシル−１１’ｌ−テトラゾールを置き換え、そして適切な量のエチ ル２−ブロモイソブチレートとエチル２−ブロモフェニルアセテートを置き換え て、標題化合物を得た。

’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣら）　δ　４．２２−４．１３　（ｑ、２１１）、２．９ ２−２．８６　（ｔ、２ｔｌ）。

２．０１　（ｓ、　６１１）、　１．８１−１．７２　（ｗ、　２ｔｌ）、　１ ．３２−１．１５　（ｓ、　１８Ｈ）、　０．９０−０．８５　（ｔ、　３８） 　ｐｐｍ 実施例　７９ （±）−５−デシル−α−フェニル−２１１−テトラゾール−２−酢酸の合成 固体水酸化ナトリウム（０，３３９，０，００８４モル）をエタノール５０Ｍ１ 中のエチル（±）−５−デシル−α−フェニル−２１１−テトラゾール−２−ア セテートの溶液（９０％）に添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、真空下に 濃縮した。残留物をジエチルエーテルと水との間に分配し、水層をＩＮ塩酸で酸 性化した。酸性の水層をジエチルエーテルで抽出し、このエーテル層を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標題化合物（１，７８ｑ　、　９２％） を得た。融点６２〜６４℃ 実施例　８０ ５−チンルー２１１−テトラゾール−２−酢酸の合成実施例７９の一般的方法に おいて、適切な量のエチル５−デシル−２■−テトラゾール−２−アセテートと エチル（±）−５−デシル−α−フェニル−２■−テトラゾール−２−アセテー トを置き換えて、標題化合物を得た。融点８３〜８６℃ 実施例　８１ ５−デシル−Ｉトチトラゾール−Ｉ−酢酸の合成実施例７９の一般的方法におい て、適切な量のエチル５−デシル−ＩＨ−テトラゾール−１−アセテートとエチ ル（±）−５−デシル−α−フェニル−２■−テトラゾール−２−アセテートを 置き換えて、標題化合物を得た。融点１０４〜１０６℃実施例　８２ （±）−５−（ジフェニルメチル）−α−フェニル−２■−テトラゾール−２− 酢酸の合成 実施例７９の一般的方法において、適切な量のエチル（±）−５−（ジフェニル メチル）−α−フェニル−２■−テトラゾール−２−アセテートとエチル（±） −５−デシル−α−フェニル−２１トチトラゾール−２−アセテートを置き換え て、標題化合物を得た。融点１５８〜１６１℃ 実施例８３ ５−ドデシル−２１１−テトラゾール−２−酢酸の合成実施例７９の一般的方法 において、適切な量のエチル５−ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−２〜アセテー トとエチル（±）−５−デシル−α−フェニル−２１１−テトラゾール−２−ア セテートを置き換えて、標題化合物を得た。融点８９〜９１℃ 実施例　８４ （±）−５−ドデシル−α−フェニル−２トチトラゾール−２−酢酸の合成 実施例７９の一般的方法において、適切な量のエチル（±）−５−ドデシル−α −フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−アセテートとエチル（±）−５−デシル −α−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−アセテートを置き換えて、標題化合 物を得た。融点７６〜７８℃実施例　８５ （±）−５−ドデシル＝α−ベンチルー２１１−テトラゾール−２−酢酸の合成 実施例７９の一般的方法において、適切な量のエチル（±）−５−ドデシル−α −ペンチル−２１１−テトラゾール−２−アセテートとエチル（±）−５−デシ ル−α−フェニル−２］トチトラゾール−２−アセテートを置き換えて、標題化 合物を得た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）６９．２４　（ｂｓ、１０）、　５．５４−５． ４８　（ｔ、　ＩＨ）、　２．９４−２．８８　（ｔ、　２）１）、　２．５４ −２．３０　（ｓ、　２Ｈ）、１．８１−１．７５　（ｍ、　２１１）、１．３ ０−１．２５　（ｍ、　２４１１）、　０．９０−０．８６　（ｔ、　６Ｈ）　 ｐｐｍ実施例　８６ ５−ドデシル−α、α−ジメチルー２１１−テトラゾール−２−酢酸の合成 実施例７９の一般的方法において、適切な量のエチル（±）−５−ドデシル〜α 、α−ジメチル−２１１−テトラゾール−２−アセテートとエチル（±）−５− デシル−α−フェニル−２１トチトラゾール−２−アセテートを置き換えて、標 題化合物を得た。融点６８〜７１℃実施例　８７ （±）−５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−２１１−テトラゾール−２−酢 酸の合成 実施例７９の一般的方法において、適切な量のエチル（±）−５−（ドデシルチ オ）−α−フェニル−２１１−テトラゾール−２−アセテートとエチル（±）− ５−デシル−α−フェニル−２■−テトラゾール−２−アセテートを置き換えて 、標題化合物を得た。融点６４〜６７℃ 実施例８８ Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−５−デシルー２■−テト ラゾール−２−アセトアミドの合成ジクロロメタン１００ｍ１中の２．６−ジイ ツブロピルアニリン（０，９７９。

０、００６モル）および５−デシル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸（１，４７ ｑ、　０．００６モル）の溶液を窒素雰囲気下Ｏ℃に冷却した。固体ＤＣＣ（１ ，１９９，０，００６モル）を１回で添加し、得られた懸濁液を室温に加温し、 １６時間撹拌した。真空下に濃縮し、ジエチルエーテルで残留物を摩砕した。濾 過してジシクロヘキシル尿素の副生成物を除去した。濾液を濃縮し、ヘキサンで 摩砕して、オフホワイトの固体として標題化合物（２，０２９，８６％）を得た 。融点１０８〜１１０℃実施例　８９ Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−５−デシルーＩ１１−テ トラゾール−１−アセトアミドの合成実施例８８の一般的方法において、適切な 量の５−デシル−ＩＨ−テトラゾール−１−酢酸と５−デシル−２１トチトラゾ ール−２−酢酸を置き換えて、標題化合物を得た。融点７１〜７３℃実施例　９ ０ （±）−Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−５−（ジフェニ ルメチル）−α−フェニルー２＋１−テトラゾール−２−アセトアミドの合成 実施例８８の一般的方法において、適切な量の（±）−５−（ジフェニルメチル ）−α−フェニル−２■−テトラゾール−２−酢酸と５−デシル−２■−テトラ ゾール−２＝酢酸を置き換えて、標題化合物を得た。融点１８０〜１８３℃ 実施例　９１ Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−５−ドデシルー２■−テ トラゾール−２−アセトアミドの合成実施例８８の一般的方法において、適切な 量の５−ドデシル−２１１−テトラゾール−２−酢酸と５−デシル−２■−テト ラゾール−２＝酢酸を置き換えて、標題化合物を得た。融点９１〜９３℃実施例 　９２ （±）−Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−５−ドデシルー α−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミドの合成 実施例８８の一般的方法において、適切な量の（±）−５−ドデシル−α−フェ ニル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸と５−デシル−２１１−テトラゾール−２ −酢酸を置き換えて、標題化合物を得た。融点９３〜９５°Ｃ 実施例　９３ （±）−Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−５−ドデノルー α−ペンチル−２■−テトラゾール−２−アセトアミドの合成 実施例８８の一般的方法において、適切な量の（±）−５−ドデシル−α−ペン チル−２）１−テトラゾール−２−酢酸と５−デシル−２１１−テトラゾール− ２−酢酸を置き換えて、標題化合物を得た。

’ＦＩ　ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊ、）：　６７．５３　（１）ｓ、１！＋）、７．３ ３−７．０５　（曽、３＋１）、５．６４−５．５７　ｃｔ、ＩＩＩ）、　２． ９８−２．９２　（ｔ、　２１）、　２．４７−２．４２　（糟、　２Ｆ＋）、 　１．８７−１．７５　（＠、２■）、１．３３−１．０９　（ｗ、２４Ｈ）、 ０．９０−０．８５　（ｔ、６Ｈ）ｐｐ−実施例　９４ （±）−Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−５−（ドデシル チオ）−α−フェニル−２１−テトラゾール−２−アセトアミドの合成 実施例８８の一般的方法において、適切な量の（±）−５−（ドデシルチオ）− α−フェニル−２■−テトラゾール−２＝酢酸と５−デシル−２■−テトラゾー ル−２−酢酸を置き換えて、標題化合物を得た。融点１０２〜１０５℃ 実施例　９５ （±）−５−デシル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−１−ジメトキシフェニ ル−２日−テトラゾール−２−アセトアミドの合成実施例８８の一般的方法にお いて、適切な量の（±）−５−デシル−α−フェニル−２１トチトラゾール−２ −酢酸と５−デシル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸を置き換え、そして２．４ ．６−トリメトキシアニリンと２．６−ジイツプロピルアニリンを置き換えて、 標題化合物を得た。融点１４５〜１４７℃ 実施例　９６ （±）−５−（ジフェニルメチル）−α−フェニル−Ｎ　−（２，４，６−トリ メトキシフエニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミドの合成 実施例８８の一般的方法において、適切な量の（±）−５−（ジフェニルメチル ）−α−フェニル−２■−テトラゾール−２−酢酸と５−チンルー２Ｈ−テトラ ゾールー２−酢酸を置き換え、そして２．４．６−トリメトキンアニリンと２． ６−ジイツプロピルアニリンを置き換えて、標題化合物を得た。融点１１４〜１ １７℃実施例　９７ ５−ドデンルーＮ−（２，４，６−１−リメトキシフェニル）−２１１−テトラ ゾール−２−アセトアミドの合成 実施例８８の一般的方法において、適切な量の５−ドデシル−２１１−テトラゾ ール−２−酢酸と５−デシル−２１１−テトラゾール−２−酢酸を置き換え、そ して２．４．６−トリメトキシアニリンと２．６−ジイツプロビルアニリンを置 き換えて、標題化合物を得た。融点１４４〜１４６℃ 実施例　９８ （±）−５−ドデンルーα−フェニル−Ｎ　−（２，４，６−トリメトキンフエ 二ル）−２１１−テトラゾール−２−アセトアミドの合成実施例８８の一般的方 法において、適切な量の（±）−５−ドデシル−α−フェニル−２１１−テトラ ゾール−２−酢酸と５−デシル−２１１−テトラゾール−２−酢酸を置き換え、 そして２．４．６−トリメトキノアニリンと２．６−ジイツブロピルアニリンを 置き換えて、標題化合物を得た。融点１４１〜１４５℃ 実施例　９９ （±）−５−ドデシル−α−ペンチル−Ｎ−（２，４，６−１−リメトキシフェ ニル）−２１１−テトラゾール−２−アセトアミドの合成実施例８８の一般的方 法において、適切な量の（±）−５−ドデシル−α−ペンチル−２１１−テトラ ゾール−２−酢酸と５−デシル−２１１−テトラゾール−２−酢酸を置き換え、 そして２．１１．６−トリメトキンアニリンと２．６−ジイツブロピルアニリン を置き換えて、標題化合物を得た。融点１５２〜１５５℃ 実施例　１００ （±）　−Ｎ　−（２，４−ジフルオロフェニル−５−ドデシル−α−フェニル −２■−テトラゾール−２−アセトアミドの合成実施例８８の一般的方法におい て、適切な量の（±）−５−ドデシル−α−フェニル−２■−テトラゾール−２ −酢酸と５−デシル−２！（−テトラゾール−２−酢酸を置き換え、モして２， ４−ジフルオロアニリンと２．６−ジイツプロピルアニリンを置き換えて、標題 化合物を得た。融点６２〜６４℃ 実施例　＋０１ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ドデシル−２■−テトラゾール−２ −アセトアミドの合成 実施例８８の一般的方法において、適切な量の５−ドデシル−２Ｈ−テトラゾー ル−２−酢酸と５−デシル−２■−テトラゾール−２−酢酸を置き換え、そして ２．４−ジフルオロアニリンと２，６−ジイツブロピルアニリンを置き換えて、 標題化合物を得た。融点１０３〜１０６℃実施例　１０２ ５−ドデシル−α。α−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−１−リメトキシフェニル ）−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミドの合成実施例８８の一般的方法にお いて、適切な量の５−ドデシル−α、α−ジメチルー２Ｈ−テトラゾール−２− 酢酸と５−チンルー２１１−テトラゾール−２−酢酸を置き換え、２．４．６− トリメトキシアニリンと２，６−ジイツブロビルアニリンを置き換えて、標題化 合物を得た。

’ＦＩ　Ｎ１１ｌ？　（ＣＤＣｌ２）：　６６．７８　（ｂｓ、ＩＲ）、　６． ０９　（ｓ、　２１１）、　３．７８　（ｓ、　３１１）。

３．７３　（ｓ、　６Ｈ）、　２．９７−２．９１　（ｔ、　２１１）、　２． １１　（ｓ、　６０）、１．９０−１．７５　（ｓ。

２Ｆり、１．３４−１．２４　（ｍ、１８Ｈ）、０．９０−０．８５　（ｔ、３ Ｒ）　ｐｐ曽実施例　＋０３ （±）−５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−１−リメト キシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミドの合成実施例８８の一 般的方法において、適切な量の（±）−５−（ドデシルチオ）−α−フェニル− ２■−テトラゾール−２−酢酸と５−デシル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸を 置き換え、２，４．６−トリメトキンアニリンと２．６−ジイツブロビルアニリ ンを置き換えて、標題化合物を得た。融点１４１〜１４３℃ 実施例　１０４ （±）−５−（ドデシルスルフィニル）−α−フェニル−Ｎ　−（２，４，６− トリメトキンフエニル）−２１１−テトラゾール−２−アセトアミドの合成 固体のｍ−クロロパー安息香酸（０，５ｇ、　０．００２モル）を、窒素雰囲気 下０℃でジクロロメタン１２５調ｌ中（±）−５−（ドデシルチオ）−α−フェ ニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフエニル）−２１１−テトラゾール−２ −アセトアミド（１，１５ｇ、　０．００２モル）の溶液に一回で添加した。３ 時間撹拌し、水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濾過し、濃縮してクリーム色の固体を得た。煮沸へキサンで固体を洗浄し、標題 化合物（０，８７９，７４％）を得た。融点１４０〜１４３℃ 〔チャート！〕 （ｎ＝０であり、Ｒ２＝Ｒ３＝＋（であり、Ｒ，およびＲ４は式■で定義したも のである）。

〔チャー）１１１ （ｎ＝０であり、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，およびＲ４は式！で定義したものである）。

〔チャートＩＩ（ａ）］ （Ｒｚ＝Ｈ，Ｒ３は式ｌで定義したものであるが、ただし、アリールおよびヘテ ロアリールではない）。

１、　ｎＢｕｌ、ｉ／ＴＩＩＦ ［チャート■］ （ｎ−１または２であり、Ｒ，−４，＝ｆ（であり、ｌ？、およびＲ４は式Ｉて 定義したものである）。

〔チャート■〕

で　（ｎ＝１ｔ’あり、Ｒ２＝Ｉ（テ＋ｌ、ＲｓＣＸ）＝　７　ｘ、ニル、１ｌ ｉｆ　換７　ｘ、−ル、アルキル、アルケニル、ヘテロアリールであり、そして Ｒ８およびＲ４は式Ｉで定義したものである）。

々−両 〔チャートＶ〕 （ｎ＝２であり、Ｒ２＝）Ｉであり、Ｒ，＝フェニル、置換フェニルであり、そ してＲ１およびＲ４は式ｌで定義したものである）。

〔チャート■〕

（ｎ＝０であり、Ｒ３はへテロアリール、１−または２−ナフチル、置換フェニ ルであり、そしてＲ，およびＲ４は式Ｉで定義したものであるン　。

〔チャート■〕

（ｎ＝０であり、ＩＪ、　Ｒｔ、　ＲｓおよびＲ４は式■で定義したものである ）。

↓Ｒ，Ｎｌ＋、、　ＣＤＩ、　ＴＨＦ　↓Ｒ＋　ＮＨｔ、　ＣＤＩ、　ＴＨＦ〔 チャート■〕 （ｎ＝１であり、Ｒ８はへテロアリールであり、そしてＲ，、Ｒ，およびＲ４は 式■で定義したものである）。

〔チャート■〕

（ｎ＝２であり、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで定義したものであるが、少なくとも一 方のみは水素ではな（、そしてＲ３およびＲ７は式Ｉで定義したものである）。

〔チャートＸ〕

（ｎ＝０であり、Ｒ１，Ｒ，＝アルキル、アリールであり、Ｒ，、Ｒ４は式■で 定義したものである）。

Ｒ１゜ＮＲＮＨ＊ （ｎ＝０であり、Ｒ，、Ｒ３＝アルキル、アリールであり、ＬＳＲ４は式！で定 義したものである）。

〔チャート■〕

（Ｒ＋、　ＲｔおよびＲ４は式Ｉで定義したものであり、モして／または、Ｒ３ はＦまたは０■であり、モしてｎは０である）。

〔チャートｘｍ） （側鎖がテトラゾール環の窒素原子に結合している式■の化合物）。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４７１１０４　 １０７　Ｚ　７６０２−４Ｃ１１４Ａ　７６０２−４Ｃ ／／　Ａ６１Ｋ　３１／４１　ＡＢＸ　９４５４−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　 ＡＵ、　ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＲＵ （７２）発明者　パーチェイス、クロード・フォーシー・ジュニア アメリカ合衆国ミシガン州　４８１０５．アンアーバー、ビレツジグリーンブー ルバード４１１、アパートメント２０５ ＦＩ （７２）発明者　ロース、ブルース・ディピッドアメリカ合衆国ミシガン州　４ ８１０８．アンアーバー、ホワイトスワンレイン６０８９（７２）発明者　スリ スコピック、ドラーゴ・ロバートアメリカ合衆国ミシガン州　４８１９７．イブ シランティ、コールブールバード４８６０（７２）発明者　ホワイト、アンドル ー・ディピッドアメリカ合衆国ミシガン州　４８１４３．　レイクランド、クレ ス１０００７

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０、１または２であり； Ｒ１は （ａ）未置換か、または、 炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子１〜３個を有 する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝 鎖のアルキルチオ、 ヒドロキシ、 フェニル、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル、ただしアルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝 鎖である、 −（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、ただし、ｍは０または１であり、Ｒ６およびＲ６の 各々は水素であるかまたは炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ ル基である より選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル；（ｂ）未置換か、ま たは 炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子１〜３個を有 する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル、ただしアルキルは炭素原子１〜４個を有し、直鎖または分枝 鎖である、 −（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、ただし、ｍ、Ｒ５およびＲ６は上記した意味を有す る より選択される置換基１〜３個で置換されている１−または２−ナフチル； （ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ７は炭素原子１〜３個を有する低級アルキル基であり、そして直鎖また は分枝鎖である）の基、；（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ８およびＲ９は炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル またはフェニルであり、そしてＲ１０は飽和または不飽和で１個の二重結合また は２個の隣接しない二重結合を含む炭素原子１〜１８個を有する直鎖または分枝 鎖の炭化水素基；フェニル；炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアル キル、炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ヒドロキシ、 フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ ＯＯアルキル（ただしアルキルは炭素原子１〜４個を有し直鎖または分枝鎖であ る）または（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６（ただしｍ、Ｒ５およびＲ６は上記した意味 を有する）から選択される置換基１〜３個で置換されたフェニル；または２−、 ３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３− ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニルまたは ３−または４−ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキシドから選択されるヘテロ 環基である）の基； （ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼ の基； （ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼ の基； （ｇ）飽和または不飽和であり１個の二重結合または２個の隣接しない二重結合 を含む炭素原子１〜１８個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基； （ｈ）炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基；（ｉ）未置換であるか、ま たは、炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されている２−、３−または ４−ピリジル、または２−、４−または５−ピリミジニル、およびこれらのＮ− オキシドから選択されるヘテロ芳香族基； （ｊ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中−は単結合または二重結合であり；ＹおよびＺは各々独立して水素、直鎖 または分枝鎖の炭素原子１〜４個を有するアルキル基、炭素原子１〜３個を有す るアルコキシ基またはハロであり； Ｘは酸素または２個の水素原子であり；Ｒ１１は水素または炭素原子１〜４個を 有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、そしてｎ′は０または１である） の基；または、 （ｋ） ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５ は各々独立して、水素、ハロ、直鎖または分枝鎖の炭素原子１〜４個のアルキル 基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、および炭素原子１〜３個のアルキルチオ 基、炭素原子５〜７個のシクロアルキルチオ、アルキルが炭素原子１〜４個であ るフェニルアルキルチオ、置換フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、またはヘテ ロアリールオキシであり；そしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧは窒素または炭素であるが 、Ｂ、ＤおよびＥの１個以上は窒素であるが；ただし、Ｇが窒素である場合は、 その基はピリミジン環の４−または５−位で式Ｉの窒素原子に結合している（ａ およびｂ））、の基から選択されるもの から選択され、 Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異っていて、（ａ）水素、ハロまたはＲ２または Ｒ３のいずれかがヒドロキシ；（ｂ）炭素原子１〜１２個を有する直鎖または分 枝鎖のアルキル基または炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基；（ｃ）フ ェニルまたはフェニルアルキル基、ただし、アルキルは炭素原子１〜４個であり 、そしてフェニル環は未置換であるか、または、炭素原子１〜４個を有する直鎖 または分枝鎖のアルキル基、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアル コキシ基、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ、ヒドロ キシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フェニルま たは（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６（ただしｍ、Ｒ５およびＲ６は上記した意味を有す る）から選択される置換基１〜３個で置換されている； （ｄ）炭素原子２〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基；または、 （ｅ）Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子 １〜４個のアルキリデン基、ベンジリデンまたは炭素原子３〜７個を有するスピ ロアルキル基を形成するか；または、 （ｆ）Ｒ２が水素、Ｆ、Ｃ１−１２のアルキルである場合は、Ｒ３は、少なくと も１個の環にヘテロ原子少なくとも１〜４個を含む５−または６−員の単環また は縮合した２環のヘテロ環基（ここでそのヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄 およびこれらの組合せであり、そのヘテロ環基は未置換であるか、または、炭素 原子１〜４個を有するアルキル基で置換されている）およびそのＮ−オキシドか ら選択されるヘテロアリールである；（ｇ）未置換であるかまたは、 炭素原子１〜４個を有し直鎖または分枝鎖であるアルキル、炭素原子１〜３個を 有し直鎖または分枝鎖であるアルコキシ、 から選択される置換基１〜３個で置換されている１−または２−ナフチル から選択され、 Ｒ４は炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、そし て飽和または不飽和であり、そして１個の二重結合を有するか、または、２個の 隣接しない二重結合を有するか、または、炭素原子１〜２０個を有するアルキル チオであり、そして飽和している〕 を有する化合物または医薬上許容されるその塩または個々のエナンチオマー異性 体。
2. ２．Ｒ４がテトラゾール環の２位に有り、側鎖がテトラゾール環の炭素原子に連 結している請求項１記載の化合物。
3. ３．ｎが０である請求項２記載の化合物。
4. ４．Ｒ２およびＲ３の各々が水素である請求項３記載の化合物。
5. ５．Ｒ４が飽和炭化水素鎖であり炭素原子８〜１８個を有する請求項４記載の化 合物。
6. ６．Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである請求項５記載の化合物。
7. ７．Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−２−ドデシル−２Ｈ −テトラゾール−５−アセトアミド；２−ドデシル−Ｎ−（２，４，６−トリメ トキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド； Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５ −アセトアミド； ２−テトラデシル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラ ゾール−５−アセトアミドである請求項６記載の化合物。
8. ８．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ７は炭素原子１〜３個を有する低級アルキル基であり、直鎖または分枝 鎖である〕の基である請求項５記載の化合物。
9. ９．Ｎ−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−２−ドデシル−２Ｈ−テ トラゾール−５−アセトアミド；またはＮ−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミ ジニル）−２−ドデシル−１Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミドである請求項 ８記載の化合物。
10. １０．Ｒ１が未置換か、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換され ている２−、３−または４−ビリジルまたは２−、４−または５−ピリミジニル およびこれらのＮ−オキシドから選択されるヘテロ芳香族基である請求項５記載 の化合物。
11. １１．２−ドデシル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−２Ｈ−テトラゾー ル−５−アセトアミドである請求項１０記載の化合物。
12. １２．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ８およびＲ９は炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル またはフェニルであり、そしてＲ１０は飽和または不飽和で１個の二重結合また は２個の隣接しない二重結合を含む炭素原子１〜１８個を有する直鎖または分枝 鎖の炭化水素基；フェニル；炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアル キル、炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ヒドロキシ、 フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ ＯＯアルキル（ただしアルキルは炭素原子１〜４個を有し直鎖または分枝鎖であ る）または（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６（ただしｍ、Ｒ５およびＲ６は上記した意味 を有する）から選択される置換基１〜３個で置換されたフェニル；または２−、 ３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３− ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニルまたは ３−または４−ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキシドから選択されるヘテロ 環基である〕の基である請求項５記載の化合物。
13. １３．２−ドデシル−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４− イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド；または１−ドデシル−Ｎ−（ １，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−テトラゾール −５−アセトアミドである請求項１２記載の化合物。
14. １４．Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方が未置換の、または置換された フェニルである請求項３記載の化合物。
15. １５．Ｒ４が炭素原子８〜１８個を有する飽和炭化水素鎖である請求項１４記載 の化合物。
16. １６．Ｒ１が未置換かまたは置換されているフェニル基である請求項１５記載の 化合物。
17. １７．（±）２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフ ェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、（±）２−ドデシル−Ｎ， α−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、 （±）−Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−２−ドデシル− α−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、 （±）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ドデシル−α−フェニル− ２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、（±）−２−オクチル−α−フェニル −Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセ トアミド、または（±）−２−ヘキサデシル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６ −トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミドである請求 項１６記載の化合物。
18. １８．（±）−Ｎ−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−２−ドデシル −α−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、（±）−Ｎ−（５， ７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−ドデシル−α−フェニ ル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、 （±）−２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ− ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、 （±）−Ｎ−シクロプロピル−２−ドデシル−α−フェニル−２Ｈ−テトラゾー ル−５−アセトアミド、 （±）−２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−テトラゾー ル−５−アセトアミド、 （±）−２−ドデシル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジニル）−α−フェニル− ２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、（±）−２−ドデシル−Ｎ−（３−メ チル−２−ピリジニル）−２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミ ド，Ｎ−オキシド、または （±）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−ドデシル−α−フェニル−２Ｈ −テトラゾール−５−アセトアミドである請求項１５記載の化合物。
19. １９．Ｒ３が少なくとも１個の環にヘテロ原子少なくとも１〜４個を含む５−ま たは６−員の単環または縮合した２環のヘテロ環基（ここでそのヘテロ原子は、 窒素、酸素または硫黄およびこれらの組合せであり、そのヘテロ環基は未置換で あるか、または、炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されている）およ びそのＮーオキシドである請求項３記載の化合物。
20. ２０．Ｒ３が２−、３−または４−ピリジルである請求項１９記載の化合物。
21. ２１．（±）−２−ドデシル−α−（２−ピリジル）−Ｎ−（２，４，６−トリ メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、または、 （±）−Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−２−ドデシル− α−２−ピリジニル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド である請求項２０記載の化合物。
22. ２２．Ｒ２およびＲ３の各々が水素以外のものである請求項３記載の化合物。
23. ２３．２−ドデシル−α，α−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェ ニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、２−ドデシル−α，α′−（ ２−プロペニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラ ゾール−５−アセトアミド、１−（２−ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）シクロペンタンカルボキサミ ド、または ２−トリデシル−α，α−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル ）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミドである請求項２２記載の化合物。
24. ２４．ｎが１または２である請求項２記載の化合物。
25. ２５．Ｒ１が未置換かまたは置換されているフェニルである請求項２４記載の化 合物。
26. ２６．２−ドデシル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テト ラゾール−５−プロパンアミド、 Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−２−ドデシル−２Ｈ−テ トラゾール−５−プロパンアミド、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２− ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−５−プロパンアミド、または１−ドデシル−Ｎ −（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−プロパン アミド である請求項２５記載の化合物。
27. ２７．（±）−ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ドデシル−α−フェ ニル−１Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、（±）−Ｎ−〔２，６−ビス（ １−メチルエチル）フェニル〕−１−ドデシル−α−フェニル−１Ｈ−テトラゾ ール−５−アセトアミド である請求項１記載の化合物。
28. ２８．Ｒ１が２．６−（１−メチルエチル）フェニルまたは２，４，６−トリメ トキシフェニルであり；ｎが０であり；Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、メ チル、フルオロ、シクロヘキシル、フェニルまたは置換フェニル、フェニルアル キルまたはナフチルであり、そしてＲ４が２位にあり、炭素原子１２個を有し、 側鎖がテトラゾール環の炭素原子に連結している請求項６記載の化合物。
29. ２９．（±）−２−ドデシル−α−メチル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６− トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、 （±）−２−ドデシル−α−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，４，６−ト リメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、 （±）−２−ドデシル−α−２−ナフタレニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキ シフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、 （±）−α−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル）−２−ドデシル−Ｎ−（ ２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド 、 （±）−２−ドデシル−α−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル ）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、（±）−２−ドデシル−α−フェ ニルメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール −５−アセトアミド、（±）−２−ドデシル−α−シクロヘキシル−Ｎ−（２， ４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド、（ −）−２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル ）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド〔α〕Ｄ＝−５８°（１％、ＣＨ３ ＯＨ中）、 （＋）−２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニ ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド〔α〕ｎ＝＋５５．１°（１％、 ＣＨ３ＯＨ中）、（±）−Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕 −２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセ トアミド、または （±）−２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリ メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアミド である請求項２８記載の化合物。
30. ３０．Ｒ４がテトラゾール環の炭素原子に連結しており、側鎖がテトラゾール環 の２位にある請求項１記載の化合物。
31. ３１．Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−５−デシル−２Ｈ −テトラゾール−２−アセトアミド、Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル） フェニル〕−５−ドデシル−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミド、（士）− Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−５−ドデシル−α−フェ ニル−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミド、 （±）−Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−５−ドデシル− α−ペンチル−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミド、 （±）−Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−５−（ドデシル チオ）−α−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミド、 （±）−５−デシル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル ）−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミド、５−ドデシル−Ｎ−（２，４，６ −トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミド、 （±）−５−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニ ル）−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミド、（±）−５−ドデシル−α−ペ ンチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２ −アセトアミド、（±）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル−５−ドデシル− α−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミド、５−ドデシル−α，α −ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール −２−アセトアミド、（±）−５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−Ｎ−（２ ，４，６−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミド、 または （±）−５−（ドデシルスルフィニル）−α−フェニル−Ｎ−（２，４，６−ト リメトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミド である請求項３０記載の化合物。