JPH11503441A - 新規アリールグリシンアミド誘導体、その製造方法、及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
新規アリールグリシンアミド誘導体、その製造方法、及び該化合物を含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式Ｉの新規アリールグリシンアミド誘導体、及びその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって下記式の環を形成し；
式中、ｐは２又は３であり、Ｘは、酸素、Ｎ（ＣＨ2）nＲ6又はＣＲ7Ｒ8であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａｒ及びｎは明細書中に記載した意味を有する。）、その製造方法及びその使用に関する。該新規化合物は貴重なニューロキニン（タキキニン）拮抗薬である。
Description
【発明の詳細な説明】
新規アリールグリシンアミド誘導体、その製造方法、及び該化合物を含有する
医薬組成物
本発明は、一般式Ｉの新規アリールグリシンアミド誘導体、
及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成
物に関する。該化合物は貴重なニューロキニン（タキキニン）拮抗薬である。本
明細書及び請求の範囲において用いられる略語は、下記の通りである。
ＣＤＩ ＝ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣＩ ＝ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＲＴ ＝ 室温
ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＢＴＵ ＝ Ｏ−ベンゾトリアゾリル−テトラメチルウロニウム−テトラ
フルオロボレート
式を示すために、簡単にした表現が用いられる。化合物の表現において、全て
のＣＨ3置換基は、一本鎖結合によって表現され、例えば下記式
は、
を意味する。
本発明は、一般式Ｉの新規アリールグリシンアミド誘導体、又はその薬学的に
許容される塩に関する。
上記式において、Ａｒは置換されていないか、又は１〜５置換フェニル、置換
されていないか、又は１又は２置換ナフチル〔フェニル及びナフチルの置換基は
、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、(Ｃ1ー4)
アルキル、Ｏ−(Ｃ1-4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及
びＲ10は、それぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）〕を示す
か、又はＡｒは−ＯＣＨ2Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−で置換されたフェニルを
示す；
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって下記式の環を形成し、
式中、
ｐは２又は３であり、
Ｘは、酸素、Ｎ（ＣＨ2）nＲ6又はＣＲ7Ｒ8であり、ｎは０、１又は２で
あり、
Ｒ6は（Ｃ3-7）シクロアルキル、フェニル又はナフチルであり、式中、フェニ
ルはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-4）アル
キル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ15Ｒ16（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれお互い
に独立してＨ、メチル又はアセチルである）によりモノ〜トリ置換されていても
よく；
Ｒ7及びＲ8は下記意味の１つを有する。
ａ）Ｒ3が置換されていないかフェニルで置換されている場合には、Ｒ7及びＲ8
はＨを示す；
ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3、ＣＮ、
又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2である場合には、Ｒ7は、フェニル、
１〜３置換フェニル（式中、置換基は、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ−(Ｃ1-4)アルキル、ＣＦ3又はＯＣ
Ｆ3である）、ピペリジニル、１−メチルピペリジニル、
である；又は
ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成する。
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1-4)アルキル、置換されていないか又は１〜３置換フェニル（
ここで、置換基はそれぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ(Ｃ1-4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ17Ｒ18（式中、
Ｒ17及びＲ18はそれぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）を示
す；
Ｒ4はフェニル(Ｃ1-4)アルキル又はナフチル(Ｃ1-4)アルキルであり、フェニ
ルは１〜３の置換基で置換されていてもよく、（置換基はそれぞれお互いに独立
してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ(Ｃ1-4)アルキル、
ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ19Ｒ20であり、式中、Ｒ19及びＲ20はそれぞれお互いに
独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）を示す；及び
Ｒ5は、Ｈ、(Ｃ1-4)アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、−
ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ又はフェニル（Ｃ1-4）アルキルを示す。
本発明の化合物は、サブスタンスＰ−拮抗作用及びニューロキニンＡ又はニュ
ーロキニンＢ−拮抗的特性の両方を有する貴重なニューロキニン（タキキニン）
拮抗薬である。本発明の化合物は、ニューロキニンが媒介する病気の治療及び予
防に有用である。
一般式Ｉの化合物は、酸根、主にカルボキシル基、及び／又はアミノ基等の塩
基性基を有してもよい。従って、一般式の化合物は、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸又はスルホン酸等の薬学的に許容される無機塩、又は有機塩（例えば、マレイ
ン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との内部塩、又はアルカリ又はア
ルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、亜鉛又はアンモニウムの水酸化物、又は
例えばジエチルアミン、トリエチルアミン又はトリエタノールアミン等の有機ア
ミン等の薬学的に許容される塩基との塩として得てもよい。
本発明の化合物はラセミ体として存在するが、純粋な光学異性体、即ち（Ｒ）
−又は（Ｓ）−体として得ることもできる。本発明の化合物は、ジアステレオマ
ー異性体又はそれらの混合物として存在する。
一般式Ｉの好ましい化合物は以下の通りである。
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって下記式の六員環を形成
する
式中、ＸはＮ（ＣＨ2）nＲ6又はＣＲ7Ｒ8を示し、
ここで、ｎ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は請求の範囲第１項におけるものと同様に定義
される。
一般式Ｉの化合物であって、
式中、ＸはＮ（ＣＨ2）nＲ6であり、ｎは０、１又は２であり、Ｒ6は（Ｃ3-7
）シクロアルキル又はフェニル、特に、化合物がｎが０でＲ6が（Ｃ3-7）シクロ
アルキルであり、とくにこれらの化合物がＲ6がシクロブチル又はシクロヘキシ
ルであるものについて、特定の言及が行われるべきである。
一般式Ｉの化合物であって、以下のものについても言及する。
式中、Ｒ7及びＲ8は、下記の意味の１つを有する。
ａ）Ｒ3が置換されていないか又はフェニルで置換されているとき、Ｒ7及びＲ8
はＨを示す；
ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3又はＣＮのとき、Ｒ7はフェニル、ピペリジニル、
である；又は
ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成する。
特に、式中、Ｒ7及びＲ8は下記意味の１つを有する。
ａ）Ｒ3が置換されていないか又はフェニルで置換されているとき、Ｒ7及びＲ8
はＨを示す；
ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2又はＣＮであるとき、Ｒ7はフェニル、
である；又は
ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成する。
好ましい化合物は以下の通りである。
Ｒ7がフェニル、
又は
を示し、Ｒ8がＨ又はＣＮであり、特にＲ7がピリジノであり、Ｒ8がＨである。
上記で定義した化合物のうち、好ましいものは以下の通りである。
Ａｒは置換されていないか、又は１又は２置換フェニル、又は置換されていな
いナフチル〔ここで、フェニルの置換基は、それぞれお互いに独立しており、ハ
ロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、又
はジメチルアミンである〕、又はＡｒは、２位と３位、又は３位と４位が
−ＯＣＨ2Ｏ−で置換されているフェニルを示し、
Ａｒは置換されていないか、又は１又は２置換フェニル、又は置換されていな
いナフチル〔ここで、フェニルの置換基は、それぞれお互いに独立しており、ハ
ロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、メトキシ又はＣＦ3である〕、又はＡｒは、２位及
び３位、又は３位及び４位が−ＯＣＨ2−で置換されているフェニルを示す。
好ましい化合物はＡｒがフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメ
トキシフェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルである。
上記で定義した化合物のうち、特定の言及はＲ3がフェニル又は好ましくはＨ
である化合物について行われるべきである。
上記で定義した化合物のうち、特定の言及は以下の通りである、
Ｒ4はフェニル（Ｃ1-3）アルキルであり、ここでフェニルは１又は２の置換基
で置換されていてもよく、置換基はそれぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メチル、メトキシ、ＣＦ3又はＯＣＦ3を示し；及び
Ｒ5はＨ、（Ｃ1-3）アルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又はフ
ェネチルを示し、
特に化合物においては
Ｒ4は
であり、
Ｒ5はＨ又はＣＨ3を示す。
下記化合物が好ましい。
及び
上記で用いられたナフチルという用語は、１−ナフチル及び２−ナフチルの両
方を含む。
本発明の化合物についての試験結果
ＮＫ1レセプター（サブスタンスＰレセプター）のレセプター親和力は、クロ
ーン化ＮＫ1レセプターを有するヒトリンパ芽球腫細胞上で125I- ラベル化サブ
スタンスＰの置換を測定して決定される。従って、得られたＫi値は化合物の有
効性を証明する。
Ｋi
実施例３の化合物： １.４ｎＭ
実施例４の化合物： １.０ｎＭ
実施例５の化合物： １.３ｎＭ
実施例３３の化合物： １.３ｎＭ
実施例４５の化合物： １.６ｎＭ
実施例４６の化合物： １.４ｎＭ
実施例５２の化合物： １.１ｎＭ
実施例５３の化合物： ２.３ｎＭ
実施例５８の化合物： ６.４ｎＭ
実施例５９の化合物： ４.２ｎＭ
実施例６５の化合物： ９.２ｎＭ
実施例６６の化合物： １.４ｎＭ
実施例６８の化合物： １.５ｎＭ
実施例７０の化合物： ２.８ｎＭ
実施例７１の化合物： ２.１ｎＭ
実施例７２の化合物： ６.８ｎＭ
実施例７３の化合物： １.７ｎＭ
実施例７４の化合物： １１.８ｎＭ
実施例７５の化合物： １８０ｎＭ
実施例７６の化合物： ７.０ｎＭ
本発明の化合物は、特にＮＫ1−拮抗作用だけでなくＮＫ2−及びＮＫ3−拮抗
的性質を有する貴重なニューロキニン（タキキニン）拮抗薬である。
本発明の化合物は、サブスタンスＰ−拮抗作用及びニューロキニンＡ又はＢ拮
抗的特性を有する貴重なニューロキニン（タキキニン）拮抗薬である。本発明の
化合物は、ニューロキニンが媒介する病気の治療及び予防：炎症、及び喘息、慢
性気管支炎、気腫、鼻炎又は咳等の気道のアレルギー疾患、結膜炎及び虹彩炎等
の眼疾患、接触湿疹中の皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、日焼け、虫さされ、神経皮膚炎
、かゆみ及びヘルペス後疼痛等の皮膚疾患、
胃及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症、ヒルシュス
プルング病等の胃腸管の疾患、
リウマチ様関節炎、反応性関節炎及びライター症候群等の関節の疾患、痴呆、
アルツハイマー病、精神***症、精神病、うつ病、頭痛（例えば、偏頭痛又は緊
張性頭痛）およびてんかん等の中枢神経系の疾患の治療、
腫瘍、膠原病、尿路の機能障害、痔疾、例えば放射線又は細胞増殖抑制療法又
は装置によって誘発される悪心及び嘔吐の治療及び予防に有用である。
また、本発明は医薬としての本発明の化合物の使用、及び該化合物を含む医薬
製剤に関する。それらは、ヒトに用いられるのが好ましい。本発明の化合物は、
静脈、皮下、筋内、腹腔内又は鼻孔経路、吸入、もし文献に知られているイオン
導入又はエンハンサーの補助を望むなら経皮経路、及び経口投与によって投与さ
れる。
非経口投与のためには、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、
任意に可溶化剤、乳化剤又は他のアジュバント等の慣用の物質と共に溶液、懸濁
液又はエマルションに形成してもよい。適当な溶媒としては、例えば、水、生理
食塩水、エタノール、プロパンジオール又はグリセロール等のアルコール、グル
コース又はマンニトール溶液等の糖溶液、又は多種の溶媒の混合物が含まれる。
更に、本発明の化合物は、例えばポリラクチド、ポリグリコライド又はポリヒ
ドロキシ酪酸等のインプラントによって、又は鼻内製剤によって投与される。
一般式Ｉの化合物の経口の有効性は、下記の標準試験を用いて証明することが
できる：
麻酔されたモルモットにおけるＮＫ1によって引き起こされる血圧降下の阻害
。
体重３００〜５００ｇのモルモットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、
腹腔）で麻酔し、挿管し、１分当たり６０呼吸の速度で体重１ｋｇ当たり１０ml
の大気を機械的に通気した。血圧を、頚動脈を通る血流量で測定した。薬物を注
入するため、頚静脈にカニューレを挿入した。
ＮＫ1−作働薬〔βＡｌａ4、Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11〕ＳＰ（４−１１）（
０.２μモル／ｋｇ）の静脈投与により、ＮＫ1−作働薬を繰り返して投与するこ
とにより１０分間隔で繰り返される短い血圧降下が引き起こされた。
次いで、ニューロキニン−拮抗薬が経十二指腸経路によって投与され、１０分
間隔でＮＫ1−作働薬によって血圧降下が引き起こされた。
上述したＮＫ1−作働薬によって引き起こされる血圧降下の阻害は、ニューロ
キニン−拮抗薬による治療の前後で測定された。
実施例５の化合物は１.４ｍｇ／ｋｇのＩＤ50を与えた（ＩＤ50は、ＮＫ1−作
働薬によって引き起こされる血圧降下が５０％阻害される濃度である）。
本発明の化合物は一般に公知の方法によって製造される。
本発明の化合物は種々の方法により製造される。２つの最も一般的な方法を下
記図式に示す。
方法Ａ
種々の方法で、カルボン酸をアミンＨＮ（Ｒ5）Ｒ4に結合する。通常の方法は
ペプチド化学で用いられているようなカップリング法である。ＴＢＴＵ、ＤＣＣ
Ｉ／ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等のカップリング試薬をカップリングの相棒に、ほぼ等量
加える。適当な溶媒は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、アセトニト
リル又は他の不活性溶媒又はそれらの混合物である。適当な温度範囲は−５０℃
及び＋１２０℃の間であり、好ましくは０℃及び４０℃の間である。
カルボン酸を、先ず公知の方法によりＳＯＣｌ2、ＳＯ2Ｃｌ2、ＰＣｌ3、ＰＣ
ｌ5又はＰＢｒ3又はそれらの混合物により対応する酸ハロゲン化物に変え、続い
て、−５０℃及び＋１００℃の間の温度、典型的には０℃及び２０℃の間の温度
でＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ又はジオキサン等の不活性溶媒中でアミンＨＮ（Ｒ5）Ｒ4
と反応させる。
他の方法は、カルボン酸を公知の方法でアルキルエステル、通常はメチルエス
テルに変換し、次いで、ＤＭＦ、ジオキサン又はＴＨＦ等の不活性溶媒中でアミ
ンＨＮ（Ｒ5）Ｒ4と反応させる。反応温度は２０℃及び１５０℃の間、典型的に
は５０℃及び１２０℃の間である。反応は、加圧容器内で行なう。
工程Ｂ
この中で、公知の方法によって得られたα−ハロ−アリールアセトアミド誘導
体を、アミンＲ1（Ｒ2）ＮＨと反応させそれによってハロゲン化水素が発生する
。***した（又は過剰の）ハロゲン化水素を除去するため、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣ
Ｏ3又はＣａＣＯ3等の無機塩基が用いられ、又はトリエチルアミン、ヒューニッ
ヒ塩基、ピリジン又はＤＭＡＰが用いられ、又はＲ1（Ｒ2）ＮＨの過剰量が用い
られる。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン又はその他の不活性溶媒が用いられる。反
応の温度範囲は０〜１００℃であり、典型的には１０〜８０℃である。
工程Ｃ
Ｒ5がＨでない本発明の化合物は下記のように製造される：まず第一に、Ｒ5が
Ｈである対応する化合物を工程Ａ又はＢによって合成する。次いで、アルキル、
シクロアルキル又はＣＨ2ＣＯＯＨを導入するために下記のようにＮ−アルキル
化を行なう。Ｒ5がＨである本発明の化合物は、等量のＮａＨ、ＮａＮＨ2、ＫＯ
Ｈ、ＮａＯＣＨ3又は他の強塩基で脱プロトン化される。ＴＨＦ、ジオキサン又
はジエチルエーテル等の無水不活性溶媒が用いられる。次いで、対応するアルキ
ル化試薬を対応するハロゲン化物、トシレート又はメシレートの形でゆっくりと
加える。反応を、−５０℃〜＋１００℃、典型的には０℃及び＋５０℃の間の温
度範囲で行なう。方法は、実施例３３に詳細に記載した。
実施例１：
第１工程
２.２ｇの１−シクロヘキシルピペラジンを１５０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し
、２ｇのＫ2ＣＯ3を混合し、室温で２０分間攪拌し次いで５℃に冷却した。２.
７ｇのメチル（Ｒ，Ｓ）−α−ブロモフェニル酢酸を加え、懸濁液を室温で一晩
攪拌した。沈殿をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１０
％ＫＨＣＯ3で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出した。有機層をＮａＳＯ4乾燥
し、ろ過して濃縮し、３.７ｇの（Ｒ，Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−（メチ
ル２−フェニルアセテート）−ピペラジンを黄色の油状物の形で得た。収率：約
１００％。
第２工程
２.３ｇの第１工程の生成物を１０ｍｌのメタノールに溶解し、１４ｍｌの１
Ｎ ＮａＯＨを加え、得られたエマルションを室温で一晩攪拌した。透明の反応
溶液を１４ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加えることにより中和し、蒸発乾固し、残留物
をイソプロパノールで処理し、固体物質を吸引ろ過で集めた。ろ液を濃縮し、残
留物を再びイソプロパノールですり砕き、先に得られた固体と一緒にした。この
方法により、１.６ｇの（Ｒ，Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−（２−フェニル
アセテート）−ピペラジンを白色固体として得た。収率：７５％。
第３工程
０.６ｇの第２工程の生成物、０.４８ｇの３，５−ビス−（トリフルオロメチ
ル）−ベンジルアミン及び０.３２ｇのＨＯＢＴを６０ｍｌのＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2
（１：１）に懸濁し、約０.７ｍｌのヒューニッヒ塩基を加えることによりｐＨ
８.５に調整した。０.７７ｇのＴＢＴＵを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。
透
明な反応溶液を真空下濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１０％ＫＨＳＯ4
溶液で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回、１０％ＫＨＣＯ3で２回及び飽和ＮａＣ
ｌ溶液でもう１回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し濃縮するとす
ぐ結晶化が起こった。０.６８５ｇの（Ｒ，Ｓ）−１−シクロヘキシル−ピペラ
ジニル−４−〔２−フェニル酢酸−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベ
ンジル）アミド〕を黄色の固体として得た。収率 ６４％。融点：１２４〜１２
９℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５２８.２。
実施例２
第１工程
０.４９ｇの３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミンを３０
ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０.３ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物
を氷浴中で２０分間以上冷却し、０.４６ｇの（Ｒ，Ｓ）−α−ブロモフェニル
アセチルクロライドを１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した溶液を１滴ずつ加えた。
混合物を週末の間室温に放置し、溶媒を除去し固体残留物をジエチルエーテルで
すり砕き、吸引ろ過して濾液を濃縮した。０.６ｇのα−ブロモフェニル酢酸Ｎ
−（ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミドを明るいベージュ色の固体
として得た。収率：４３.５％。
第２工程
０.２１ｇの４−プロピオニルアミノ−ピペリジン塩酸塩を３０ｍｌの無水Ｄ
ＭＦに溶解し、０.３３ｇのＫ2ＣＯ3を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した
。２０分以上経ってから、０.６８ｇの第１工程の生成物を１０ｍｌのＤＭＦに
溶解した溶液を上記混合物に１滴ずつ加え、次いで室温で一晩攪拌した。懸濁液
をろ過し、濾液を濃縮し、得られた油状残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｋ
ＨＣＯ3溶液で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して得られた半固体残留物をジエチルエーテルです
り砕いて吸引ろ過を行った。０.３３ｇの（Ｒ，Ｓ）−４−プロピオニルアミノ
−１−〔２−フェニル酢酸−Ｎ（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル
）アミド〕−ピペリジンを白色固体として得た。収率：６４％、融点：１８９〜
１９１℃、ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５１６.４。
実施例３３
融点：＞２４０℃；ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５５６.４。
０.３ｇの実施例２５の化合物をＫＨＣＯ3で処理することにより対応する塩基
に変換し、乾燥した。得られた生成物を５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、３４ｍｇ
のＮａＨ（６０％、油中）を加え、混合物を室温で１.５時間攪拌した。次いで
、０.１ｇのヨウ化メチルを加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を２ｍｌ
のＴＨＦ／水（１：１）、次いで２５ｍｌの水と混合し、エーテルで３回抽出し
た。一緒にしたエーテル抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下に濃縮し、その結
果１７０ｍｇの所望の化合物が遊離塩基の形で得られた（油）。これを、過剰の
エーテルを含んだＨＣｌを加えることにより二塩酸塩に変換し、二塩酸塩を黄色
の結晶の形で得た。収量：１１３ｍｇ（３６％）。
本発明の他の化合物は、類似の方法で製造することができる。例えば、以下の
通りである。
実施例３
融点：235〜238℃；FAB-MS:(M+H)+=542.2
実施例４
融点：＞240℃（分解）；FAB-MS:(M+H)+=542.3
実施例５
融点：158〜164℃；FAB-MS:(M+H)+=556.4
実施例６
融点：97〜99℃；FAB-MS:(M+H)+=556.3
実施例７
融点：＞240℃（分解）；FAB-MS:(M+H)+=528.4
実施例８
融点：102〜105℃；FAB-MS:(M+H)+=640.3
実施例９
融点：141〜149℃；FAB-MS:(M+H)+=579.2
実施例１０
融点：218〜223℃；FAB-MS:(M+H)+=579.3
実施例１１
融点：＞220℃（分解）；FAB-MS:(M+H)+=571.3
実施例１２
融点：205〜210℃；FAB-MS:(M+H)+=591.3
実施例１３
融点：87〜95℃；FAB-MS:(M+H)+=571.2
実施例１４
融点：164〜166℃；FAB-MS:(M+H)+=537.3
実施例１５
融点：208〜210℃；FAB-MS:(M+H)+=578.3
実施例１６
融点：110〜115℃；FAB-MS:(M+H)+=542.3
実施例１７
融点：118〜123℃；FAB-MS:(M+H)+=556.3
実施例１８
融点：134〜136℃；FAB-MS:(M+H)+=514.3
実施例１９
融点：＞240℃（分解）；FAB-MS:(M+H)+=564
実施例２０
融点：180〜185℃；FAB-MS:(M+H)+=564.3
実施例２１
融点：228〜232℃；FAB-MS:(M+H)+=606/608
実施例２２
融点：70〜73℃；FAB-MS:(M+H)+=586
実施例２３
融点：248〜254℃；FAB-MS:(M+H)+=596/598/600
実施例２４
融点：210℃；FAB-MS:(M+H)+=664.1
実施例２５
融点：192〜199℃；FAB-MS:(M+H)+=542.3
実施例２６
融点：112〜118℃；FAB-MS:(M＋H)+=562/564
実施例２７
融点：124〜127℃；FAB-MS:(M+H)+=606/608
実施例２８
融点：118〜120℃；FAB-MS:(M+H)+=606/608
実施例２９
融点：120〜122℃；FAB-MS:(M+H)+=562/564
実施例３０
融点：＞240℃；FAB-MS:(M+H)+=562/564
実施例３１
融点：＞240℃；FAB-MS:(M+H)+=546.3
実施例３２
融点：125〜130℃（分解）；FAB-MS:(M+H)+=610.4
実施例３３
融点：＞240℃；FAB-MS:(M+H)+=556.4
実施例３４
融点：145〜151℃；FAB-MS:(M+H)+=641.3
実施例３５
実施例３６
融点：175〜176.5℃
実施例３７
融点：157〜158℃
実施例３８
融点：155〜172℃
FAB-MS:(M+H)+=592.2
実施例３９
実施例４０
実施例４１
実施例４２
融点：142〜150℃
FAB-MS:(M+H)+=558.2
実施例４３
実施例４４
融点：107〜111℃；FAB-MS:(M+H)+=575.6
実施例４５
融点：＞230℃
実施例４６
融点：＞230℃
実施例４７
融点：127〜137℃
FAB-MS:(M+H)+=592
実施例４８
実施例４９
実施例５０
融点：106〜110℃
FAB-MS:(M+H)+=549.4
実施例５１
実施例５２
融点：133〜143℃
FAB-MS:(M+H)+=542.3
実施例５３
融点：110〜120℃
FAB-MS:(M+H)+=570.4
実施例５４
実施例５５
実施例５６
実施例５７
実施例５８
融点：212〜216℃（分解）
FAB-MS:(M+H)+=624.3/626.3/628.3
実施例５９
融点：244〜246℃（分解）
FAB-MS:(M+H)+=624.1/626.2/628
実施例６０
融点：113〜123℃
FAB-MS:(M+H)+=550.3
実施例６１
融点：195〜205℃
実施例６２
融点：210〜218℃
FAB-MS:(M+H)+=620/622
実施例６３
融点：215〜224℃
FAB-MS:(M+H)+=576/578
実施例６４
融点：85〜92℃
FAB-MS:(M+H)+=572.5
実施例６５
融点：148〜156℃
FAB-MS:(M+H)+=578.4
実施例６６
融点：113〜117℃（分解）
FAB-MS:(M+H)+=528.5
実施例６７
融点：265〜268℃（分解）
FAB-MS:(M+H)+=619.3
実施例６８
融点：236〜238℃（分解）
FAB-MS:(M+H)+=528.3
実施例６９
融点：177〜187℃
FAB-MS:(M+H)+=605.3
実施例７０
融点：123〜133℃（分解）
FAB-MS:(M+H)+=616.3
実施例７１
融点：87〜97℃
FAB-MS:(M+H)+=600.2
実施例７２
融点：＞230℃
実施例７３
融点：＞230℃
実施例７４
融点：＞230℃
実施例７５
融点：91〜98℃
FAB-MS:(M+H)+=574.4
実施例７６
融点：234〜236℃
実施例７７
融点：195〜198℃
実施例７８
医薬製剤
注射液
２００ｍｇの活性物質*
１.２ｍｇのリン酸二水素一カリウム＝ＫＨ2ＰＯ4）
０.２ｍｇのリン酸水素二ナトリウム＝ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ）（バッファ
ー）
９４ｍｇの塩化ナトリウム）
又は ）（等張液）
５２０ｍｇのグルコース ）
４ｍｇのアルブミン（プロテアーゼの保護）
適量の水酸化ナトリウム溶液） ｐＨをｐＨ６に調整するため
適量の塩酸 ）
注射のために１０ｍｌ溶液にするのに十分な水
注射用溶液
２００ｍｇの活性物質*
９４ｍｇの塩化ナトリウム
又は
５２０ｍｇのグルコース
４ｍｇのアルブミン
適量の水酸化ナトリウム溶液） ｐＨをｐＨ９に調整するため
適量の塩酸 ）
注射のために１０ｍｌ溶液にするのに十分な水
凍結乾燥
２００ｍｇの活性物質*
５２０ｍｇのマンニトール（等張液／構成成分）
４ｍｇのアルブミン
凍結乾燥のための溶液１
１０ｍｌの注射用水
凍結乾燥のための溶液２
２０ｍｇのポリソルベート（登録商標）８０ ＝Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０
（界面活性剤）
１０ｍｌの注射用水
* 活性物質： 本発明の化合物
例えば、実施例１〜７８の化合物
６７ｋｇのヒトへの投与量：１〜５００ｍｇ
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＦ
ＡＢＧ ＡＢＧ
ＡＢＬ ＡＢＬ
ＡＣＪ ＡＣＪ
ＡＣＶ ＡＣＶ
ＡＤＵ ＡＤＵ
Ｃ０７Ｄ 211/66 Ｃ０７Ｄ 211/66
295/14 295/14 Ａ
Ｚ
401/04 ２３５ 401/04 ２３５
401/12 ２０７ 401/12 ２０７
２１１ ２１１
２３３ ２３３
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ
Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ
，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，
ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ドーリンガー ホルシュト
ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル
ハイム アム ライン キーフェルンシュ
トラーセ 30ツェー
(72)発明者 エッセル フランツ
ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル
ハイム アム ライン ポゼナー シュト
ラーセ 30
(72)発明者 ブリーム ハンス
ドイツ連邦共和国 デー55257 ブーデン
ハイム イム ゲーレン ９アー
(72)発明者 ユング ビルギット
ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン
シュロッスベルクシュトラーセ 37
(72)発明者 シュペック ゲオルク
ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル
ハイム アム ライン イン デル ビッ
ツ 10
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．下記一般式一で示されるアリールグリシンアミド誘導体、又はその薬学的に 許容される塩。 （式中、Ａｒは置換されていないか、又は１〜５置換フェニル、置換されて いないか、又は１又は２置換ナフチル〔フェニル基及びナフチル基の置換基は、 それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、（Ｃ1-4） アルキル、Ｏ−(Ｃ1-4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及 びＲ10は、それぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）〕を示す か、又はＡｒは−ＯＣＨ2Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−で置換されたフェニルを 示す； Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって下記式の環を形成し ； 式中、 ｐは２又は３であり、 Ｘは、酸素、Ｎ（ＣＨ2）nＲ6又はＣＲ7Ｒ8であり、ｎは０、１又は２であ り、 Ｒ6は、（Ｃ3-7）シクロアルキル、フェニル又はナフチルであり、式中、フ ェニルは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ1-4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-4 ）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ15Ｒ16（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ お互いに独立してＨ、メチル又はアセチルである）によりモ ノ〜トリ置換されていてもよく、 Ｒ7及びＲ8は下記意味の１つを有し、 ａ）Ｒ3が置換されていないかフェニルで置換されている場合には、Ｒ7及び Ｒ8はＨを示す； ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ） ＣＨ3、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1-3）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1-3 ）アルキル）2である場合には、Ｒ7は、フェニル、１〜３置換フェニル（式中、 置換基は、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、(Ｃ1-4 )アルキル、Ｏ−(Ｃ1-4)アルキル、ＣＦ3又はＯＣＦ3である）、ピペリジニル、 １−メチルピペリジニル、 である；又は ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成し、 Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1-4)アルキル、置換されていないか又は１〜３置換フェニル （ここで、置換基はそれぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ） 、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ(Ｃ1-4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ17Ｒ18（式中 、Ｒ17及びＲ18はそれぞれお互いに独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）を 示し； Ｒ4はフェニル(Ｃ1-4)アルキル又はナフチル(Ｃ1-4)アルキルであり、フェ ニルは１〜３の置換基で置換されていてもよく、（置換基はそれぞれお互いに独 立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ(Ｃ1-4)アルキル 、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＮＲ19Ｒ20であり、式中、Ｒ19及びＲ20はそれぞれお互い に独立してＨ、メチル又はアセチルを示す）を示す；及び Ｒ5は、Ｈ、(Ｃ1-4)アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、 −ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ又はフェニル(Ｃ1-4)アルキルを示す。） ２．Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと一緒になって下記式の六員環を形 成している、請求の範囲第１項に記載の化合物。 （式中、ＸはＮ（ＣＨ2）nＲ6又はＣＲ7Ｒ8を示し、 ｎ、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は請求の範囲第１項におけるものと同様に定義され る） ３．ＸがＮ（ＣＨ2）nＲ6であり、ｎが０、１又は２であり、Ｒ6が（Ｃ3-7） シクロアルキル又はフェニルである、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．ｎが０であり、Ｒ6が（Ｃ3-7）シクロアルキルである、請求の範囲第３項に 記載の化合物。 ５．Ｒ6がシクロブチル又はシクロヘキシルである、請求の範囲第４項に記載の 化合物。 ６．ＸがＣＲ7Ｒ8である、請求の範囲第２項に記載の化合物。 （式中、Ｒ7及びＲ8は、下記の意味の１つを有する。 ａ）Ｒ3が置換されていないか又はフェニルで置換されているとき、Ｒ7及び Ｒ8はＨを示す； ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ） ＣＨ3又はＣＮであるとき、Ｒ7はフェニル、ピペリジニル、 である；又は ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成する。 ７．Ｒ7及びＲ8が、下記意味の１つを有する、請求の範囲第６項に記載の化合物 。 ａ）Ｒ3が置換されていないか又はフェニルで置換されているとき、Ｒ7及び Ｒ8はＨを示す； ｂ）Ｒ8がＨ、−ＣＯＮＨ2又はＣＮであるとき、Ｒ7はフェニル、 である；又は ｃ）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって下記の基を形成する。 ８．Ｒ7がフェニル、 又は であり、 Ｒ8がＨ又はＣＮである、請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９．Ｒ7がピリジノであり、Ｒ8がＨである、請求の範囲第８項に記載の化合物。 10．Ａｒが置換されていないか、又は１又は２置換フェニル、又は置換されてい ないナフチル〔フェニルの置換基は、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はジメチルアミ ンである〕、又はＡｒは−ＯＣＨ2Ｏ−で置換されたフェニルであり、該置換基 がフェニル基の２位及び３位、又は３位及び４位と結合している、請求の範囲第 １項〜第９項の何れか１項に記載の化合物。 11．Ａｒが置換されていないか、又は１又は２置換フェニル、置換されていない ナフチル〔フェニルの置換基は、それぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ 、Ｂｒ、Ｉ）、メトキシ又はＣＦ3である〕、又はＡｒは−ＯＣＨ2Ｏ−で置換さ れたフェニルであり、該置換基がフェニル基の２位及び３位、又は３位及び４位 と結合している、請求の範囲第１０項に記載の化合物。 12．Ａｒがフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル 又は３，４−メチレンジオキシフェニルである、請求の範囲第１１項に記載の化 合物。 13．Ｒ3がＨである、請求の範囲第１項〜第１２項の何れか１項に記載の化合物 。 14．Ｒ3がフェニルである、請求の範囲第１項〜第１２項の何れか１項に記載の 化合物。 15．Ｒ4がフェニル(Ｃ1-3)アルキルを示し、フェニルが１又は２置換で置換され ていてもよく、置換基がそれぞれお互いに独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、 Ｉ）、メチル、メトキシ、ＣＦ3又はＯＣＦ3であり、 Ｒ5が、Ｈ、(Ｃ1-3)アルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又は フェネチルである、請求の範囲第１項〜第１４項の何れか１項に記載の化合物。 16．Ｒ4が であり、 Ｒ5がＨ又はＣＨ3である、請求の範囲第１５項に記載の化合物。 17． 又は である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 18．下記工程からなる、請求の範囲第１項〜第１７項の何れか１項に記載の一般 式Ｉの化合物の製造方法。 ａ）下記酸 又はそのハロゲン化物又はアルキルエステルを下記アミンと反応させ、 ｂ）下記α−ハロアリールアセトアミド を下記アミンと反応させ、又は ｃ）Ｒ5がＨである化合物ＩをＮ−アルキル化し；及び このようにして得られた化合物をフリーの化合物として、又はその薬学的に 許容される塩として得る。 19．請求の範囲第１項〜第１７項の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬製 剤。 20．ニューロキニンが媒介する疾患の治療及び予防のための医薬製剤を調製する ための、請求の範囲第１項から第１７項の何れか１項に記載の化合物の使用。 21．ニューロキニンが媒介する疾患の治療及び予防のための、請求の範囲第１項 〜第１７項の何れか１項に記載の化合物の使用。
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