JP3060232B2 - α―グリコシル ナリンジンとその製造方法並びに用途 - Google Patents

α―グリコシル ナリンジンとその製造方法並びに用途

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規α−グリコシル ナリンジンとその製
造方法並びに用途に関し、更に詳細には、ナリンジンに
Ｄ−グリコース残基が等モル以上α結合しているα−グ
リコシル ナリンジン、および、ナリンジンとα−グリ
コシル糖化合物とを含有する溶液に糖転移酵素を作用さ
せて新規α−グリコシル ナリンジンを生成せしめ、こ
れを採取することを特徴とするα−グリコシル ナリン
ジンの製造方法、並びに、この方法で得られるα−グリ
コシル ナリンジンを含有せしめることを特徴とする飲
料、加工食品などの飲食物、感受性疾患の予防剤、治療
剤すなわち抗感受性疾患剤、美肌剤、色白剤などの化粧
品などの各種組織物への用途に関する。
［従来の技術］ ナリンジンは、次に示す化学構造を有し、毛細血管の
強化、出血予防、血圧調整などの生理作用を持つビタミ
ンＰとして、また、苦味剤として古くから知られ、食
品、医薬品、化粧品などに利用されている。
ビタミンＰは、生体内で、ビタミンＣの生理活性、例
えば、生体結合組織の主成分であるコラーゲンの合成に
必要なプロリンやリジンのヒドロキシル化反応に関与
し、また、例えば、チトクロームＣのFe＋＋＋を還元し
てFe＋＋にするなどの酸化還元反応に関与し、更には、
白血球増加による免疫増強作用に関与するなど、それら
の反応を増強することが知られており、生体の健康維
持、増進に重要な役割をなしている。
ナリンジンの用途は、単に栄養素としてのビタミンＰ
強化剤にとどまらず、その化学構造、生理作用から、単
独でまたは他のビタミンなどと併用して、例えば、苦味
剤、酸化防止剤、安定剤、品質改良剤、紫外線吸収剤な
どとして、飲食物などに、また、ウィルス性疾患、細菌
性疾患、循環器疾患、悪性腫瘍など感受性疾患の予防
剤、治療剤すなわち抗感受性疾患剤に、更には、安定
剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、メラニン生成抑制剤な
どの美肌剤、色白剤などとして化粧品にまで及び、そ範
囲は極めて広い。
しかしながら、ナリンジンは水に難溶で、室温25℃で
は1Lの水にわずか1g程度（約0.1w/v％）しか溶けず、使
用上困難を極めている。
［発明が解決しようとする課題］ 従来のナリンジンの欠点を解消し、水溶性に優れ、苦
味を維持し、毒性の懸念もなく、加えて、生体内で生理
活性を充分発揮しうるナリンジン誘導体の実現が強く望
まれている。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、上記欠点を解消するためになされたもので
あって、とりわけ、生化学的手法を利用して、新規ナリ
ンジン誘導体を目指して鋭意研究した。
その結果、ナリンジンとα−グルコシル糖化合物とを
含有する溶液に糖転移酵素を作用させることにより、水
溶性に優れ、苦味を維持し、毒性の懸念もなく、生体内
で容易に加水分解され、ナリンジン本来の生理活性を発
揮しうる新規α−グリコシル ナリンジンを生成しうる
ことを見い出し、その製造方法並びに飲食物、感受性疾
患の予防剤、治療剤、化粧品など各種組成物への用途を
確立して本発明を完成した。
また、この糖転移反応により生成したα−グリコシル
ナリンジンを精製するに際しては、その反応溶液と多
孔性合成吸着剤とを接触させ、その吸着性の違いを利用
することにより、容易に精製できることも見い出し本発
明を完成した。
従って、本発明のα−グリコシル ナリンジンの製造
方法は、従来技術の欠点を一挙に解消し、その工業化の
実現を極めて容易にするものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いるナリンジンは、高度に精製されたナリ
ンジンに限る必要はなく、ナリンジンと、例えば、シト
ロニン、ヘスペリジン、ルチンなどのフラボノイド配糖
体との混合物、更には、ナリンジンを含有している各種
植物由来の抽出物、またはその部分精製物などが適宜使
用できる。
植物組織としては、例えば、柑橘類の果実、果皮、未
熟果などが有利に利用できる。
本発明に用いるα−グルコシル糖化合物は、同時に用
いる糖転移酵素によってナリンジンからα−グリコシル
ナリンジンを生成することのできるものであればよ
く、例えば、アミロース、デキストリン、シクロデキス
トリン、マルトオリゴ糖などの澱粉部分加水分解物、更
には、液化澱粉、糊化澱粉などが適宜選ばれる。
従って、α−グリコシル ナリンジンの生成を容易に
するためには、糖転移酵素に好適なα−グリコシル糖化
合物が選ばれる。
例えば、糖転移酵素として、α−グルコシダーゼ（EC
3.2.1.20）を用いる際には、マルトース、マルトトリ
オース、マルトテトラオースなどのマルトオリゴ糖、ま
たはDE約10乃至70の澱粉部分加水分解物などが好適であ
り、シクロマルトデキストリン グルカノトランスフェ
ラーゼ（EC 2.4.1.19）を用いる際には、シクロデキス
トリンまたはDE1以下の澱粉糊化物からDE約60の澱粉部
分加水分解物などが好適であり、α−アミラーゼ（EC
3.2.1.1）を用いる際には、DE1以下の澱粉糊化物からDE
約30のデキストリン、澱粉部分加水分解物などが好適で
ある。
また、反応時のα−グルコシル糖化合物濃度は、ナリ
ンジンに対して約0.5乃至100倍、望ましくは約２乃至20
倍の範囲が好適である。
反応時のナリンジン含有液は、ナリンジンをできるだ
け高濃度に含有するものが望ましく、例えば、ナリンジ
ンを、懸濁状で、または、高温で溶解させた、もしくは
pH7.0を越えるアルカリ側pHで溶解させた溶液状で高濃
度に含有する溶液が適しており、その濃度は約1.0w/v％
以上の高濃度、望ましくは、約2.0乃至20.0w/v％含有し
ている溶液を意味する。この際、アルカリ性溶液中のナ
リンジンは、分解を起こしやすいので、これを防ぐた
め、できるだけ遮光、嫌気下に維持するのが望ましい。
必要ならば、Ｌ−アスコルビン酸、エリソルビン酸など
の酸化防止剤を共存させてもよい。
本発明に用いる糖転移酵素は、ナリンジンとこの酵素
に好適な性質のα−グルコシル糖化合物とを含有する溶
液に作用させる時、ナリンジンを分解せずにα−グリコ
シル ナリンジンを生成するものであればよい。
例えば、α−グルコシダーゼは、ブタの肝臓、ソバの
種子などの動植物組織由来の酵素、または、ムコール
（Mucor）属、ペニシリウム（Penicillum）属などに属
するカビ、またはサッカロミセス（Saccharomyces）属
などに属する酵母などの微生物を栄養培地で培養し得ら
れる培養物由来の酵素が、シクロマルトデキストリン
グルカノトランスフェラーゼは、バチルス（Bacillus）
属、クレブシーラ（Klebsiella）属などに属する細菌培
養物由来の酵素が、α−アミラーゼは、バチルス属など
に属する細菌、または、アスペルギルス（Aspergillu
s）属などに属するカビ培養物由来の酵素などが適宜選
択できる。
これらの糖転移酵素は、前記の条件を満足しさえすれ
ば、必ずしも精製して使用する必要はなく、通常は、粗
酵素で本発明の目的を達成することができる。
必要ならば、公知の各種方法で精製して使用してもよ
い。また、市販の糖転移酵素を利用することもできる。
使用酵素量と反応時間とは、密接な関係があり、通常
は、経済性の点から約５乃至80時間で反応を終了するよ
うに酵素量が選ばれる。
また、固定化された糖転移酵素をバッチ式で繰り返
し、または連続式で反応に利用することも適宜選択でき
る。
また、反応溶液中のナリンジンの分解を防ぐために、
反応はできるだけ遮光、嫌気下、微酸性条件で行なうの
が望ましい。
また、糖転移反応により生成せしめた比較的高分子の
α−グリコシル ナリンジンは、必要により、そのまま
で、または、多孔性合成吸着樹脂により精製した後、グ
ルコアミラーゼ（EC 3.2.1.3）またはβ−アミラーゼ
（EC 3.2.1.2）などのアミラーゼによって部分加水分解
し、α−グリコシル ナリンジンのα−Ｄ−グリコシル
基の数を低減させることができる。例えば、グルコアミ
ラーゼを作用させる場合には、α−マルトシル ナリン
ジン以上の高分子物を加水分解し、グルコースを生成す
るとともにα−グリコシル ナリンジンを蓄積生成させ
ることができ、また、β−アミラーゼを作用させる場合
には、α−マルトトリオシル ナリンジン以上の高分子
物を加水分解し、マルトースを生成するとともに主にα
−グリコシル ナリンジンとα−マルトシル ナリンジ
ンとの混合物を蓄積生成させることができる。
前述のようにしてα−グリコシル ナリンジンを生成
せしめた反応溶液は、そのままでα−グリコシル ナリ
ンジン製品にすることもできる。通常は、反応溶液を濾
過、濃縮してシラップ状の、更には、乾燥、粉末化して
粉末状のα−グリコシル ナリンジン製品にする。
本製品は、ビタミンＰ強化剤としてばかりでなく、安
全性の高い天然型の苦味剤、酸化防止剤、安定剤、品質
改良剤、予防剤、治療剤、紫外線吸収剤などとして、飲
食物、嗜好物、飼料、抗感受性疾患剤、化粧品、プラス
チック製品など各種組成物への用途に有利に利用でき
る。
更に、精製されたα−グリコシル ナリンジン製品を
製造する場合には、多孔性合成吸着剤による吸着性の差
を利用してα−グリコシル ナリンジンとα−グルコシ
ル糖化合物などの夾雑物とを分離して精製すればよい。
本発明でいう多孔性合成樹脂とは、多孔性で広い吸着
表面積を有し、かつ非イオン性のスチレン−ジビニルベ
ンゼン重合体、フェノール−ホルマリン樹脂、アクリレ
ート樹脂、メタアクリレート樹脂などの合成樹脂であ
り、例えば、市販されているRohm ＆ Haas社製造の商品
名アンバーライトXAD−１、アンバーライトXAD−２、ア
ンバーライトXAD−４、アンバーライトXAD−７、アンバ
ーライトXAD−８、アンバーライトXAD−11、アンバーラ
イトXAD−12、三菱化成工業株式会社製造の商品名ダイ
ヤイオンHP−10、ダイヤイオンHP−20、ダイヤイオンHP
−30、ダイヤイオンHP−40、ダイヤイオンHP−50、IMAC
TI社製造の商品名イマクティSyn−42、イマクティSyn−
44、イマクティSyn−46などがある。
本発明のα−グリコシル ナリンジンを生成せしめた
反応液の精製方法は、反応液を、例えば、多孔性合成吸
着剤を充填したカラムに通液すると、α−グリコシル
ナリンジンおよび比較的少量の未反応ナリンジンが多孔
性合成吸着剤に吸着するのに対し、多量に共存するα−
グルコシル糖化合物、水溶性糖類は吸着されることなく
そのまま流出する。
必要ならば、糖転移酵素反応終了後、多孔性合成吸着
剤に接触させるまでの間に、例えば、反応液を加熱して
生じる不溶物を濾過して除去したり、ケイ酸アルミン酸
マグネシウム、アルミン酸マグネシウムなどで処理して
反応液中の蛋白性物質などを吸着除去したり、イオン交
換樹脂（Ｈ型およびOH型）などで処理して脱塩するなど
の精製方法を組み合せて利用することも随意である。
前述のようにして、多孔性合成吸着剤カラムに選択的
に吸着したα−グリコシル ナリンジンと比較的少量の
未反応ナリンジンとは、希アルカリ、水などで洗浄した
後、比較的少量の有機溶媒または有機溶媒と水との混合
液、例えば、メタノール水、エタノール水などを通液す
れば、まず、α−グリコシル ナリンジンが溶出し、通
液量を増すか有機溶媒濃度を高めるかすれば未反応ナリ
ンジンが溶出してくる。
このα−グリコシル ナリンジン高含有溶出液を蒸溜
処理して、まず有機溶媒を溜去した後、適当な濃度にま
で濃縮すればα−グリコシル ナリンジンを主成分とす
るシラップ状製品が得られる。更に、これを乾燥し粉末
化することによって、α−グリコシル ナリンジンを主
成分とする粉末状製品が得られる。
この有機溶媒によるα−グリコシル ナリンジンおよ
び未反応ナリンジンの溶出操作は、同時に、多孔性合成
吸着剤の再生操作にもなるので、この多孔性合成吸着剤
の繰り返し使用を可能にする。
また、本発明の多孔性合成吸着剤による精製は、α−
グルコシル糖化合物、水溶性糖類だけでなく、水溶性の
塩類などの夾雑物も同時に除去できる特長を有してい
る。このようにして得られるα−グリコシル ナリンジ
ンは、次の特長を有している。
（１）ナリンジンと比較してα−グリコシル ナリンジ
ンは、水溶性が極めて大きい。
（２）ナリンジンと比較してα−グリコシル ナリンジ
ンは、耐光性、安定性が大きい。
（３）α−グリコシル ナリンジンは、ナリンジンと実
質的に同等の苦味を有する。
（４）α−グリコシル ナリンジンは、体内の酵素によ
りナリンジンとグルコースとに加水分解され、ナリンジ
ン本来の生理活性（ビタミンＰ）を示す。また、α−グ
リコシル ナリンジンを、チアミン、リボフラビン、ビ
タミンＣ、ビタミンＥなど他のビタミンや酸化防止剤の
１種または２種以上と併用することも好都合である。ま
た、ビタミンＣとの併用により、それらの持つ生理活性
を増強させることができる。
（５）α−グルコシル糖化合物を含有する製品の場合に
は、α−グリコシル ナリンジンの効果を発揮するのみ
ならず、α−グルコシル糖化合物が賦形、増量効果や、
甘味効果を発揮することができ、また、α−グルコシル
糖化合物を除去した精製製品の場合には、ほとんど賦
形、増量することなくα−グリコシル ナリンジンの効
果を発揮することができる。
これらの特長から、α−グリコシル ナリンジンは安
全性の高い天然型のビタミンＰ強化剤としてばかりでな
く、苦味剤、酸化防止剤、安定剤、品質改良剤、ウィル
ス性疾患、細菌性疾患、循環器疾患、悪性腫瘍など感受
性疾患の予防剤、治療剤、紫外線吸収剤などとして、飲
食物、嗜好物、飼料、餌料、抗感受性疾患剤、美肌剤、
色白剤など化粧品、更には、プラスチック製品など各種
組成物への用途に有利に利用することができる。
また、α−グリコシル ナリンジンの呈味は、酸味、
塩から味、渋味、旨味などを呈する各種物質ともよく調
和し、耐酸性、耐熱性も大きいので、普通一般の飲食
物、嗜好物、例えば、調味料、和菓子、洋菓子、氷菓、
飲料、スプレッド、ペースト、漬物、ビン缶詰、畜肉加
工品、魚肉・水産加工品、乳・卵加工品、野菜加工品、
果実加工品、穀類加工品など広範に利用することができ
る。とりわけ、α−グリコシル ナリンジンが呈する苦
味を柑橘類、ココア、コーヒー、チョコレート、茶類、
生薬類へ、または、これらのフレーバー類へ付与して各
種飲食物の風味改善を行なうことも好都合である。ま
た、α−グリコシル ナリンジンをステビオシド、α−
グリコシル ステビオシド、レバウデイオシドＡ、グリ
チルリチン、α−グリコシル グリチルリチン、ジヒド
ロカルコン類など植物由来の甘味料、グリシン、アラニ
ン、Ｌ−アスパラチル フェニルアラニンメチルエステ
ルなどアミノ酸系甘味料、シュクロース、水飴、砂糖結
合水飴、ブドウ糖、異性化糖、フラクトース、蜂蜜、マ
ルトース、ソルビトール、マルチトール、ラクトースな
ど糖類甘味料などから選ばれる甘味料の一種または二種
以上と併用して呈味改善、風味向上などの目的で利用す
ることも有利に実施できる。また、α−グリコシル ナ
リンジンが、果汁中のフラボノイド化合物の晶出、沈澱
を阻害するので、果汁飲料、果汁入りゼリーなどのにご
り防止剤、曇防止剤などとして利用することも有利に実
施できる。更に、家畜、家禽、蜂蜜、蚕、魚などの飼育
動物のための飼料、餌料などにビタミンＰ強化剤、嗜好
性向上などの目的で配合して利用することも好都合であ
る。
その他、タバコ、トローチ、肝油ドロップ、複合ビタ
ミン剤、口中清涼剤、口中香錠、うがい薬、経管栄養
剤、生薬、内服薬、注射剤、練歯みがき、口紅、リップ
クリーム、日焼け止めなど各種固状、ペースト状、液状
の嗜好物、感受性疾患の予防剤、治療剤、すなわち、抗
感受性疾患剤、美肌剤、色白剤などの化粧品などに配合
して利用することも有利に実施でき、更には、紫外線吸
収剤、劣化防止剤などとしてプラスチック製品などに配
合して利用することも有利に実施できる。
また、本発明でいう感受性疾患とは、α−グリコシル
ナリンジンによって予防され若しくは治療される疾患
であり、それが、例えば、ウィルス性疾患、細菌性疾
患、外傷性疾患、免疫疾患、リューマチ、糖尿病、循環
器疾患、悪性腫瘍などであってもよい。α−グリコシル
ナリンジンの感受性疾患予防剤、治療剤は、その目的
に応じてその形状を自由に選択できる。例えば、噴霧
剤、点眼剤、点鼻剤、うがい剤、注射剤などの液剤、軟
膏、はっぷ剤、クリームのようなペースト剤、粉剤、顆
粒、カプセル剤、錠剤などの固剤などである。製剤に当
たっては、必要に応じて、他の成分、例えば、治療剤、
生理活性物質、抗生物質、補助剤、増量剤、安定剤、着
色剤、着香剤などの１種または２種以上と併用すること
も随意である。
投与量は、含量、投与経路、投与頻度などによって適
宜調節することができる。通常、α−グリコシル ナリ
ンジンとして、成人１日当り、約0.001乃至10.0グラム
の範囲が好適である。
また、化粧品の場合も、大体、前述の予防剤、治療剤
に準じて利用することができる。
α−グリコシル ナリンジンを利用する方法として
は、それら各種組成物の製品が完成するまでの工程で、
例えば、混和、混捏、溶解、浸漬、浸透、散布、塗布、
噴霧、注入など公知の方法が適宜選ばれる。
以下、本発明のα−グリコシル ナリンジンの一例を
実験で説明する。
実験１ α−グリコシル ナリンジンと調製 （１）糖転移反応 ナリンジン１重量部およびデキストリン（DE20）６重
量部に水50重量部を加えて加熱溶解し、これにバチルス
・ステアロサーモフィルス（Bacillus stearothermophi
lus）由来のシクロマルトデキストリン グルカノトラ
ンスフェラーゼ（株式会社林原生物化学研究所販売）を
デキストリングラム当り20単位加え、pH6.0、70℃に維
持して18時間反応させ、その後、加熱失活させ、α−グ
リコシル ナリンジン含有液を得た。
（２）精製 （１）の方法で得た反応液を濾過し、瀘液を多孔性合
成吸着剤、商品名ダイヤイオンHP−10（三菱化成工業株
式会社販売）を充填したカラムにSV2で通液した。この
カラムを水で洗浄後、50V/V％エタノールを通液し、こ
の溶出液を濃縮して溶媒を溜去し、粉末化して淡黄色の
α−グリコシル ナリンジン標品［Ｉ］を原料のナリン
ジン重量に対して約130％の収率で得た。
（３）アミラーゼによる加水分解 （２）の方法で得たα−グリコシル ナリンジン標品
［Ｉ］を水に1W/V％に溶解し、これにグルコアミラーゼ
（EC 3.2.1.3、生化学工業株式会社販売）を該標品グラ
ム当り100単位加え、pH5.0、55℃に維持して５時間反応
させた。反応液を加熱して酵素を失活させ、濾過し、瀘
液を多孔性合成吸着剤、商品名ダイヤイオンHP−10（三
菱化成工業株式会社販売）のカラムにSV2で通液した。
その結果、溶液中のα−グリコシル ナリンジンと未反
応ナリンジンとが多孔性合成吸着剤に吸着し、グルコー
ス、塩類などは吸着することなく流出した。次いで、カ
ラムを水で通液、洗浄した後、エタノール水溶液濃度を
段階的に高めながら通液し、α−グリコシル ナリンジ
ン画分を採取し、減圧濃縮し、粉末化して、淡黄色のα
−グリコシル ナリンジン標品［II］を固形物当り原料
のナリンジン重量に対して約70％の収率で得た。
また、グルコアミラーゼに代えて、β−アミローゼ
（EC 3.2.1.2）、（生化学工業株式会社販売）を用い
て、前述の方法に準じて、α−グリコシル ナリンジン
標品［Ｉ］を加水分解し、精製、濃縮、粉末化して、淡
黄色のα−グリコシル ナリンジン標品［III］を原料
のナリンジン重量に対して約70％の収率で得た。
実験２ α−グリコシル ナリンジンの理化学的性質 （１）水溶性の向上 実験１（１）の方法で糖転移反応し調製したα−グリ
コシル ナリンジン含有液と、この方法で用いる酵素を
予め加熱失活させて実験１（１）の方法に準じて処理し
た対照液とを、４℃の冷室に２日間放置したところ、対
照液では、ナリンジンが析出して白濁したのに対し、α
−グリコシル ナリンジン含有液は透明のままであっ
た。
従って、糖転移反応により生成したα−グリコシル
ナリンジンは、水溶性が著しく向上している。
（２）溶剤に対する溶解性 α−グリコシル ナリンジン標品は、水、0.1規定カ
セイソーダ、0.1規定塩酸に易溶、メタノール、エタノ
ール微溶、エーテル、ベンゼン、クロロホルムに不溶。
（３）呈味 ナリンジン、α−グリコシル ナリンジン標品
［Ｉ］、標品［II］および標品［III］をそれぞれ1mM水
溶液とし、その呈味を比較したところ、標品［Ｉ］、標
品［II］および標品［III］は、いずれも、原料ナリン
ジンの苦味をよく維持し、原料ナリンジンの場合とほぼ
同等の苦味を示すことが判明した。
（４）紫外線吸収スペクトル α−グリコシル ナリンジン標品の水溶液（pH6.0）
を用いて紫外線吸収スペクトルを調べたところ、標品
［Ｉ］、標品［II］および標品［III］のいずれも、ナ
リンジンの場合の同様に、吸収の強さの順に211nm、282
nmおよび329nm付近に吸収極大を有していた。
（５）赤外線吸収スペクトル KBr錠剤法によって、α−グリコシル ナリンジン標
品の赤外線吸収スペクトルを調べた。
α−グリコシル ナリンジン標品［II］の結果を第１
図に示す。対照としてナリンジンの結果を第２図に示
す。
（６）加水分解に対する安定性 （ａ）α−グリコシル ナリンジン標品は、ブタの肝臓
由来のα−グルコシダーゼ（EC 3.2.1.20）により加水
分解され、ナリンジンとＤ−グルコースとを生成する。
（ｂ）β−グルコシダーゼによっては加水分解されな
い。
（７）薄層クロマトグラフィー （ａ）分析方法 プレート；メルク社製、 商品名キーゼルゲル60F254 展開溶媒；酢酸エチル：蟻酸：水＝11:2:3 発色剤 ;10W/W％硫酸水溶液 （ｂ）分析結果 α−グリコシル ナリンジン標品を分析したところ、
標品［Ｉ］の場合には、Rf0.79のナリンジンのスポット
以外に、新たに、Rf0.68、0.49、0.38、0.21などととも
に原点まで数個のスポットが認められ、標品［II］の場
合には、Rf0.68のスポットが認められ、標品［III］の
場合には、Rf0.68、0.49のスポットが認められた。
以上の理化学的性質から、標品［Ｉ］、標品［II］お
よび標品［III］に含まれるRf0.68を示す物質は、ナリ
ンジン１モルにＤ−グルコース残基が１モルα結合した
α−グリコシル ナリンジンと判断され、標品［Ｉ］お
よび標品［III］に含まれるRf0.49を示す物質は、ナリ
ンジン１モルにＤ−グルコースが２モルα結合したα−
マルトシル ナリンジンと判断され、同様に、標品
［Ｉ］に含まれるRf0.38以下の複数のスポットを示す物
質は、ナリンジン１モルにＤ−グルコース残基が３モル
以上α結合したα−マルトオリゴシル ナリンジンであ
ると判断される。
このよう、本願発明のα−グリコシル ナリンジンは
ナリンジンにＤ−グルコース残基が等モル以上α結合し
た水溶性良好な新規ナリンジン糖誘導体であって、生体
内に摂取されると、α−グルコシダーゼによって容易に
加水分解され、ナリンジン本来の生理活性を発揮する。
実験３ 急性毒性 ７周令のdd系マウスを使用して、実験１（２）の方法
で調製したα−グリコシル ナリンジン標品［Ｉ］を経
口投与して急性毒性テストをしたところ、体重1kg当た
り5gまで死亡例は見られなかった。従って、本物質の毒
性は極めて低い。
なお、実験１（３）の方法で調製したα−グリコシル
ナリンジン標品［II］を用いて本テストを行ったとこ
ろ、同様の結果を得、毒性の極めて低いことが判明し
た。
以下、本発明の実施例として、α−グリコシル ナリ
ンジンの製造例を実施例Ａで、α−グリコシル ナリン
ジンの各種組成物への用途例を実施例Ｂで述べる。
実施例 Ａ−１ α−グリコシル ナリンジン ナリンジン１重量部およびデキストリン（DE10）４重
量部を水10重量部に加熱溶解し、75℃に冷却後直ちにバ
チルス・ステアロサーモフィルス由来のシクロマルトデ
キストリン グルカノトランスフェラーゼ（株式会社林
原生物化学研究所販売）をデキストリングラム当り20単
位加え、pH5.5、75℃に維持し撹拌しつつ24時間反応さ
せた。反応液を薄層クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、ナリンジンの約65％が、α−グリコシル ナリンジ
ン、α−マルトシル ナリンジン、α−マルトトルオシ
ル ナリンジン、α−マルトテトラオシル ナリンジン
などのα−グリコシル ナリンジンに転換していた。反
応液を加熱して酵素を失活させ、濾過し、瀘液を、常法
に従って、イオン交換樹脂（Ｈ型およびOH型）で脱塩精
製し、濃縮してシラップ状のα−グルコシル糖化合物を
含有するα−グリコシル ナリンジン製品を、固形物当
り原料重量に対して約85％の収率で得た。
本品は、ビタミンＰ強化剤としてばかりでなく、安全
性の高い天然型の苦味剤、酸化防止剤、安定剤、品質改
良剤、予防剤、治療剤、紫外線吸収剤などとして、飲食
物、嗜好物、飼料、餌料、抗感受性疾患剤、化粧品、プ
ラスチック製品など各種組成物への用途に有利に利用で
きる。
実施例 Ａ−２ α−グリコシル ナリンジン 実施例Ａ−１の方法に準じて調製したシラップ状のα
−グルコシル糖化合物を含有するα−グリコシル ナリ
ンジン製品１重量部に溶解し、これにグルコアミラーゼ
（EC 3.2.1.3、生化学工業株式会社販売）をα−グリコ
シル ナリンジン製品固形物グラム当り100単位加え、5
0℃、５時間反応させた。反応液を薄層クロマトグラフ
ィーで分析したところ、α−グリコシル ナリンジン
は、α−グルコシル ナリンジンに転換していた。
反応液を加熱して酵素を失活させ、濾過し、瀘液を多
孔性合成吸着剤、商品名ダイヤイオンHP−10（三菱化成
工業株式会社販売）のカラムにSV2で通液した。その結
果、溶液中のα−グルコシル ナリンジンと未反応ナリ
ンジンとが多孔性合成吸着剤に吸着し、グルコース、塩
類などは吸着することなく流出した。次いで、カラムを
水で通液、洗浄した後、エタノール水溶液濃度を段階的
に高めながら通液し、α−グルコシル ナリンジン画分
を採取し、減圧濃縮し、粉末化して、粉末状のα−グル
コシル ナリンジンを固形物当り原料のナリンジン重量
に対して約55％の収率で得た。
α−グルコシル ナリンジンを酸で加水分解したとこ
ろ、ナリンゲニル１モルに対し、Ｌ−ラムノース１モ
ル、Ｄ−グルコース２モルを生成し、また、α−グルコ
シル ナリンジンに、ブタの肝臓から抽出し部分精製し
たα−グルコシダーゼを作用させると、ナリンジンとＤ
−グルコースとに加水分解されることが判明した。
本α−グルコシル ナリンジンは、高度に精製された
水溶性の高いビタミンＰ強化剤として、また、苦味剤、
酸化防止剤、安定剤、品質改良剤、予防剤、治療剤、紫
外線吸収剤などとして、飲食物、嗜好物、抗感受性疾患
剤、化粧品など各種組成物への用途に有利に利用でき
る。
実施例 Ａ−３ α−グリコシル ナリンジン ナリンジン１重量部およびデキストリン（DE8）10重
量部を水20重量部に加熱溶解し、70℃に冷却し、これに
シクロマルトデキストリン グルカノトランスフェラー
ゼをデキストリングラム当り30単位加え、pH6.0、65℃
に維持して撹拌しつつ40時間反応させた。
反応液を薄層クロマトグリフィーで分析したところ、
ナリンジンの約75％がα−グルコシル ナリンジンに転
換していた。
反応液を加熱して酵素を失活させ、濾過し瀘液を多孔
性合成吸着剤、商品名アンバーライトXAD−７（Rohm ＆
Haas社製造）のカラムにSV1.5で通液した。
その結果、溶液中のα−グリコシル ナリンジンと未
反応ナリンジンとが多孔性合成吸着剤に吸着し、デキス
トリン、オリゴ糖、塩類などは吸着することなく流出し
た。
このカラムを水で通液、洗浄した後、50V/V％メタノ
ールを通液して、α−グリコシル ナリンジンおよび未
反応ナリンジンを溶出し、これを濃縮し、粉末化して、
粉末状α−グリコシル ナリンジン製品を原料のナリン
ジン重量に対して約110％の収率で得た。
本品は、水溶性の高いビタミンＰ強化剤としてばかり
でなく、安全性の高い天然型の苦味剤、酸化防止剤、安
定剤、品質改良剤、予防剤、治療剤、紫外線吸収剤など
として、飲食物、嗜好物、飼料、餌料、抗感受性疾患
剤、化粧品、プラスチック製品など各種組成物への用途
に有利に利用できる。
実施例 Ａ−４ α−グリコシル ナリンジン （１）α−グルコシダーゼ標品の調製 マルトース4W/V％、リン酸１カリウム0.1W/V％、硝酸
アンモニウム0.1W/V％、硫酸マグネシウム0.05W/V％、
塩化カリウム0.05W/V％、ポリペプトン0.2W/V％、炭酸
カルシウム1W/V％（別に乾熱滅菌して植菌時に無菌的に
添加）および水からなる液体培地500重量部にムコール
・ジャバニカス（Mucor javanicus）IFO 4570を温度30
℃で44時間振盪培養した。培養終了後、菌糸体を採取
し、その湿菌糸体48重量部に対し、0.5M酢酸緩衝液（pH
5.3）に溶解した4M尿素液500重量部を加え、30℃で40時
間静置した後、遠心分離した。この上清を流水中で一夜
透析した後、硫安0.9飽和とし、４℃で一夜放置して生
成した塩析物を濾取し、0.01M酢酸緩衝液（pH5.3）50重
量部に懸濁溶解した後、遠心分離して上清を採取し、α
−グルコシダーゼ標品とした。
（２）α−グリコシル ナリンジンの調製 ナリンジン３重量部およびデキストリン（DE30）20重
量部を水50重量部に加熱溶解し、55℃に冷却後直ちに
（１）の方法で調製したα−グルコシダーゼ標品10重量
部を加え、pH6.0に維持して撹拌しつつ55℃で40時間反
応させた。
反応液を薄層ペーパークロマトグラフィーで分析した
ところ、ナリンジンの約50％がα−グリコシル ナリン
ジンに転換していた。
反応液を実施例Ａ−３と同様に精製し、濃縮、粉末化
して粉末状α−グリコシル ナリンジン製品を原料のナ
リンジン重量に対して約95％の収率で得た。
本品は、実施例Ａ−３の場合と同様に、水溶性の高い
ビタミンＰ強化剤としてばかりでなく、安全性の高い天
然型の苦味剤、酸化防止剤、安定剤、品質改良剤、予防
剤、治療剤、紫外線吸収剤などとして、各種組成物への
用途に利用できる。
実施例 Ｂ−１ ハードキャンディー 還元麦芽糖水飴（林原商事株式会社販売、登録商標マ
ビット）1,500重量部を加熱し、減圧下で水分約２％以
下になるまで濃縮し、これに実施例Ａ−３の方法で得た
粉末状α−グリコシル ナリンジン１重量部および適量
のカラメル、コーヒー香料を混和し、次いで常法に従っ
て、成形、包装してハードキャンディーを得た。
本品は、ビタミンＰおよび苦味を強化したコーヒーキ
ャンディーであって、低う蝕性、低カロリーである。
実施例 Ｂ−２ フキの水煮 フキを皮むきし、適当な長さに切断して、薄い食塩水
に数時間浸し、これをα−グリコシル ルチンと青色１
号とを配合して調製した緑色着色料および実施例Ａ−１
の方法で得たシラップ状のα−グリコシル ナリンジン
を含有する液で煮込んで、緑色の鮮かなフキの水煮を得
た。
本品は、野趣に富んだ苦味を有しており、各種和風料
理の材料としても好適である。
実施例 Ｂ−３ 求肥 モチ種澱粉１重量部に水1.2重量部を混合し、加熱糊
化しつつ、これに砂糖1.5重量部、結晶性β−マルトー
ス（林原株式会社製造、登録商標サンマルト）0.7重量
部、水飴0.3重量部および実施例Ａ−１の方法で得たシ
ラップ状α−グリコシル ナリンジン0.02重量部を混和
し、以後、常法に従って、成形、包装して求肥を製造し
た。
本品は、野趣に富んだほのかな苦味を有する風味で、
口当りも良好なきびだんご風の和菓子である。
実施例 Ｂ−４ 混合甘味料 はちみつ100重量部、異性化糖50重量部、α−グリコ
シル ステビオシド（東洋精糖株式会社製造、商品名
α−Ｇ スィート）１重量部および実施例Ａ−４の方法
で得た粉末状α−グリコシル ナリンジン0.02重量部を
混合して混合甘味料を得た。
本品はビタミンＰを強化した味質良好な甘味料で、そ
の甘味度は砂糖の約２倍で健康食品として好適である。
実施例 Ｂ−５ サンドクリーム 結晶性α−マルトース（林原株式会社製造、登録商標
ファイントース）1,200重量部、ショートニング1,000重
量部、カカオマス50重量部、実施例Ａ−３の方法で得た
粉末状α−グリコシル ナリンジン３重量部およびレシ
チン１重量部を常法により混和してサンドクリームを製
造した。
本品は、ビタミンＰを強化し、苦味をきかせたチョコ
レート風味のサンドクリームで、口当り、溶け具合とも
良好である。
実施例 Ｂ−６ 錠剤 Ｌ−アスコルビン酸20重量部に結晶性β−マルトース
13重量部、コーンスターチ４重量部および実施例Ａ−２
の方法で得た粉末状α−グルコシル ナリンジン３重量
部を均一に混合した後、直径12mm、20R杵を用いて、打
錠し錠剤を得た。
本品は、Ｌ−アスコルビン酸とα−グルコシル ナリ
ンジンとの複合ビタミン剤で、Ｌ−アスコルビン酸の安
定性もよく、飲み易い錠剤である。
実施例 Ｂ−７ カプセル剤 酢酸カルシウム・一水塩10重量部、Ｌ−乳酸マグネシ
ウム・三水塩50重量部、マルトース57重量部、実施例Ａ
−２の方法で得たα−グルコシル ナリンジン20重量部
及びエイコサペンタエン酸20％含有γ−シクロデキスト
リン包接化合物12重量部を均一に混合し、顆粒成形機に
かけて顆粒とした後、常法に従って、ゼラチンカプセル
に封入して、一カプセル150mg入のカプセル剤を製造し
た。
本品は、血中コレステロール低下剤、免疫賦活剤、美
肌剤などとして、感受性疾患の予防剤、治療剤、健康増
進用食品などとして有利に利用できる。
実施例 Ｂ−８ 軟膏 酢酸ナトリウム・三水塩１重量部、DL−乳酸カルシウ
ム４重量部をグリセリン10重量部と均一に混合し、この
混合物を、ワセリン50重量部、木ロウ10重量部、ラノリ
ン10重量部、ゴマ油14.5重量部、実施例Ａ−４の方法で
得たα−グリコシル ナリンジン１重量部及びハッカ油
0.5重量部の混合物に加えて、更に均一に混和して軟膏
を製造した。
本品は、日焼け止め、美肌剤、色白剤などとして、更
には外傷、火傷の治癒促進剤などとして有利に利用でき
る。
実施例 Ｂ−９ 注射剤 実施例Ａ−２の方法で得たα−グルコシル ナリンジ
ンを水に溶解し、常法に従って、精製濾過してパイロゲ
ンフリーとし、この溶液を20mL容アンプルにα−グルコ
シル ナリンジン50mgになるように分注し、これを減圧
乾燥し、封入して注射剤を製造した。
本注射剤は、単体で、または、他のビタミン、ミネラ
ルなどと混合して筋肉内又は静脈内に投与できる。ま
た、本品は、低温貯蔵の必要もなく、使用に際しての生
理食塩水などへの溶解性は極めて良好である。
実施例 Ｂ−10 注射剤 塩化ナトリウム６重量部、塩化カリウム0.3重量部、
塩化カルシウム0.2重量部、乳酸ナトリウム3.1重量部、
マルトース45重量部及び実施例Ａ−２の方法で得たα−
グルコシル ナリンジン１重量部を水1,000重量部に溶
解し、常法に従って、精製濾過してパイロゲンフリーと
し、この溶液を滅菌したプラスチック容器に250mLずつ
充填して注射剤を製造した。
本品は、ビタミンＰ補給としてだけでなく、カロリー
補給、ミネラル補給のための注射剤で、病中、病後の治
療促進、回復促進などに有利に利用できる。
実施例 Ｂ−11 経管栄養剤 結晶性α−マルトース20重量部、グリシン1.1重量
部、グルタミン酸ナトリウム0.18重量部、食塩1.2重量
部、クエン酸１重量部、乳酸カルシウム0.4重量部、炭
酸マグネシウム0.1重量部、実施例Ａ−３の方法で得た
α−グリコシル ナリンジン0.01重量部、チアミン0.01
重量部及びリボフラビン0.01重量部からなる配合物を調
製する。この配合物24gずつをラミネートアルミ製小袋
に充填し、ヒートシールして経管栄養剤を調製した。
本経管栄養剤は、一袋を約300乃至500mLの水に溶解
し、経管方法により鼻腔、胃、腸などへの経口的又は非
経口的栄養補給液としても有利に利用できる。
実施例 Ｂ−12 浴用剤 DL−乳酸ナトリウム21重量部、ピルビン酸ナトルイム
８重量部、実施例Ａ−１の方法で得たα−グリコシル
ナリンジン５重量部及びエタノール40重量部を、精製水
26重量部及び着色料、香料の適量と混合し、浴用剤を製
造した。
本品は、美肌剤、色白剤として好適であり、入浴用の
湯に100乃至10,000倍に希釈して利用すればよい。本品
は、入浴用の湯の場合と同様に、洗顔用水、化粧水など
に希釈して利用することも有利に実施できる。
実施例 Ｂ−13 乳液 ポリオキシエチレンベヘニエルエーテル0.5重量部、
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール１重
量部、親油型モノステアリン酸グリセリン１重量部、ピ
ルビン酸0.5重量部、ベヘニルアルコール0.5重量部、ア
ボガド油１重量部、実施例Ａ−３の方法で得たα−グリ
コシル ナリンジン１重量部、ビタミンＥ及び防腐剤の
適量を、常法に従って加熱溶解し、これにＬ−乳酸ナト
リウム１重量部、1,3−ブチレングリコール５重量部、
カルボキシビニルポリマー0.1重量部及び精製水85.3重
量部を加え、ホモゲナイザーにかけ乳化し、更に香料の
適量を加えて撹拌混合し乳液を製造した。
本品は、日焼け止め、美肌剤、色白剤などとして有利
に利用できる。
実施例 Ｂ−14 クリーム モノステアリン酸ポリオキシエチレグリコール２重量
部、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン５重量部、
実施例Ａ−２の方法で得たα−グルコシル ナリンジン
２重量部、流動パラフィン１重量部、トリオクタン酸グ
リセリル10重量部及び防腐剤の適量を、常法に従って加
熱溶解し、これにＬ−乳酸２重量部、1,3−ブチレング
リコール５重量部及び精製水66重量部を加え、ホモゲナ
イザーにかけ乳化し、更に香料の適量を加えて撹拌混合
しクリームを製造した。
本品は、日焼け止め、美肌剤、色白剤などとして有利
に利用できる。
［発明の効果］ 本文で述べたごとく、本発明の新規物質であるナリン
ジンにＤ−グルコース残基が等モル以上α結合している
α−グリコシル ナリンジンは、水溶性に優れ、苦味を
有し、毒性の懸念もなく、生体内で容易にナリンジンと
Ｄ−グルコースとに加水分解され、ナリンジン本来の生
理活性を発揮する。
また、このα−グリコシル ナリンジンが、ナリンジ
ンとα−グルコシル糖化合物とをが含有する溶液に、糖
転移酵素を作用させる生化学的手法により容易に生成で
きることにより、経済性に優れ、その工業実施も容易で
ある。
更に、ナリンジンの仕込濃度を高めて反応させること
ができ、α−グリコシル ナリンジンを容易に高濃度に
生成しうることを見い出し、併せて、この反応液の精製
に際して、反応液を多孔性合成吸着剤と接触させてα−
グリコシル ナリンジンを精製できることも見い出した
ことにより、α−グリコシル ナリンジンの大量製造を
極めて容易にするものである。
また、このようにして得られるα−グリコシル ナリ
ンジンは、水溶性良好、耐光性・安定性良好、充分な生
理活性を発揮するなどの特徴を有しており、安全性の高
い天然型のビタミンＰ強化剤としてばかりでなく、苦味
剤、酸化防止剤、安定剤、品質改良剤、予防剤、治療
剤、紫外線吸収剤、劣化防止剤などとして、飲食物、嗜
好物、飼料、餌料、抗感受性疾患剤、美肌剤、色白剤な
ど化粧品、更には、プラスチック製品など各種組成物へ
の用途に有利に利用される。
従って、本発明によるα−グリコシル ナリンジンの
工業的製造方法とその用途の確立は、飲食品、化粧品、
医薬品、プラスチック産業における工業的意義が極めて
大きい。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の一例として、α−グリコシル ナリ
ンジン標品［II］の赤外線吸収スペクトルを示す。 第２図は、対照として、ナリンジンの赤外線吸収スペク
トルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｆ 7/42 7/42 31/7048 31/7048 Ａ６１Ｐ 3/02 １０７ Ａ６１Ｐ 3/02 １０７ Ｃ１２Ｎ 9/24 Ｃ１２Ｎ 9/24

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】濃度1w/v％以上の高濃度懸濁状ナリンジ
    ン、または、アルカリ側pHで溶解させた濃度1w/v％以上
    の高濃度溶液状ナリンジンと、α−グルコシル糖化合物
    とを含有する溶液に、α−グルコシダーゼ、シクロマル
    トデキストリン グルカノトランスフェラーゼおよびα
    −アミラーゼから選ばれる糖転移酵素を作用させて、α
    −グリコシル ナリンジンを生成せしめ、これを採取す
    ることを特徴とするα−グリコシル ナリンジンの製造
    方法。
  2. 【請求項２】糖転移酵素を作用させ、次いで、アミラー
    ゼを作用させ、α−グルコシル ナリンジンおよび／ま
    たはα−マルトシル ナリンジンを生成せしめ、これを
    採取することを特徴とする請求項１に記載のα−グリコ
    シル ナリンジンの製造方法。
  3. 【請求項３】生成したα−グリコシル ナリンジンを含
    有する溶液を多孔性合成吸着剤に接触させて精製し、α
    −グリコシル ナリンジンを採取することを特徴とする
    請求項１または２に記載のα−グリコシル ナリンジン
    の製造方法。
  4. 【請求項４】酸化防止剤の共存下で実施することを特徴
    とする請求項１乃至３のいずれかに記載のα−グリコシ
    ル ナリンジンの製造方法。
  5. 【請求項５】請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方
    法により得られるα−グリコシル ナリンジン。
  6. 【請求項６】ナリンジンにＤ−グルコース残基が等モル
    以上α結合している請求項５に記載のα−グリコシル
    ナリンジン。
  7. 【請求項７】請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方
    法により得られるα−グリコシル ナリンジンを含有せ
    しめた飲食物。
  8. 【請求項８】α−グリコシル ナリンジンとともに、チ
    アミン、リボフラビン、ビタミンＣおよびビタミンＥか
    ら選ばれるビタミンを含有することを特徴とする請求項
    ７に記載の飲食物。
  9. 【請求項９】α−グリコシル ナリンジンを、ビタミン
    Ｐ強化剤、苦味剤、酸化防止剤、安定剤、品質改良剤ま
    たは紫外線吸収剤として含有することを特徴とする請求
    項７または８に記載の飲食物。
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