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Nouveaux dérivées de la 1, 4-dihydropyridine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments
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La présente invention a pour objet de nouveaux dérives de la 1, 4-dihydropyridine sous forme optiquement active ou-sous forme racémique, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
Le brevet européen n 150 divulgue une large classe de dérivés de la 1, 4-dihydropyridine. La demande de brevet britannique n 2 037 766 A décrit d'autres exemples de cette classe.
La Demanderesse a maintenant trouvé qu'un groupe particulier de dérivés de la 1, 4-dihydropyridine optiquement actifs et racémiquesinconnus jusqu'à présent, qui ne sont pas décrits spécifiquement ou suggérés dans ces documents, présentent un profil pharmacologique particulièrement intéressant.
La présente invention concerne plus particu- lièrement les dérivés de la 1 4-dihydropyridine de formule 1
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dans laquelle l'un des substituants Rl et R2 signifie méthyle et l'autre isopropyle, n-butyle, isobutyle, cyclo- pentyle ou isopropoxyéthyle et R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle
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en Cl-C6 i b soit sous forme optiquement-active lorsque signifie racémique ou optiquement active lorsque R3 a une signification autre que l'hydrogène, sous forme de baseslibresou de sels d'addition d'acides.
Ces composés seront désignés par la suite comme composes de l'invention.
Les composés de formule 1 contiennent un atome de carbone asymétrique en position 4 du cycle de la 1, 4-dihydropyridine, du fait de l'existence de doux groupes ester COORl et COOR2 différents.
Lorsque le groupe alkyle en Cl-C6 est substitué, le substituant est de préférence un groupe hydroxy, acétyloxy, méthoxy, éthynyle, diméthylamino ou morpholino.
Les composés préférés sont ceux dans lesquels l'un des substituants Rl et R2 signifie méthyle et l'autre isopropyle, spécialement ceux dans lesquels R3 signifie alkyle en Cl-C6 ou l'hydrogène, spécialement méthyle ou l'hydrogène, en particulier méthyle.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel a) on alkyle sur l'atome d'azote en position 1 un composé de formule la
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dans laquelle Rl et R2 ont les significations données précédemment, ou b) dans un isomère optique d'un composé de formule II
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dans laquelle
Rl et R3 ont les significations données précédemment, et
R4 signifie un groupe éliminable, on échange le radical R4 par un radical OR2 où R2 -. a la signification donnée précédemment, et, lorsque le composé de formule 1. est basique, on récupère un tel composé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
Le procédé deN-alkylation a) peut être effectué selon les méthodes classiques, en utilisation des
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agents d'alkylation appropriés, par exemple un halogénure d'alkyle, de préférence en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium. Lorsque le groupe alkyle est substitué et que le substituant est susceptible de réagir avec l'halogène, le substituant est de préférence protégé et le groupe. protecteur est ensuite éliminé après l'alkylation.
Le produit de N-alkylation peut être récupéré de manière classique. Lorsque le groupe alkyle situé sur l'atome d'azote en position 1 contient un groupe susceptible de former un sel, tel que le groupe diméthylamino ou morpholino, le produit de N-alkyla- tion peut être obtenu-sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple sous forme d'un sel avec un acide organique tel que l'acide fumarique, ou d'un sel avec un acide minéral comme un acide halogéno-hydrique tel que l'acide chlorhydrique. Les produits de départ dans le procédé a) sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits de départ connus.
Les produits de départ utilisés dans le procédé a) peuvent être préparés de manière analogue au procédé b), pour autant qu'ils soient optiquement actifs.
Le procédé b) peut être effectué de manière classique. Dans le composé de formule II, le groupe éliminable R4 est par exemple un groupe OH ou un radical azolyle. Les radicaux azolyle appropriés comprennent par exemple le radical imidazolyle de formule
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Il est connu que spécialement les groupes azondes, comme le groupe de formule
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sont très réactifs et échangent facilement leur reste azolyle, par exemple le reste lH-imidazol-l-yle, parle
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reste dérivant d'un groupe ester comme le reste du type OR2, exemple en ajoutant un alcool R20H et en faisant réagir les produits à une température parélevée, par exemple comprise entre 60 et 150 .
D'autres radicaux azolyle appropriés pour
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former un groupe azolide, sont par exemple les radicaux 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, benzotriazolyle, benzir. et tétrazolyle.
Le procédé b) peut également être effectué selon une autre méthode classique, en utilisant des produits de départ de formule 11 dans est un groupe OR5 oùR est un radical hydrocarboné lidazolylechiral de configuration déterminée contenant un ou plusieurs groupes attracteurs d'électrons, ou un radical hydrocarboné contenant un groupe amino.
Les groupes attracteurs d'électrons préférés comprennent le groupe phényle, le groupe méthoxy ou un groupe amino quaternisé. Les groupes amino préférés sont les groupes di (alkyleen C1-C4) amino. Les groupes amino quaternisés préférés sont les groupes tri- (alkyle en Cl-C4) amino. Le radical R5 est de préférence un radical éthyle substitue enposition par un groupe attracteur d'électrons ou par un groupe amino, comme le radical 2-(R)-CH3 0-2-phényl-éthyleou le radical triméthylammonio- éthyleou diméthylaminoéthyle.
Etant donné la présence des groupes attracteurs
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d'électrons ou du groupe amino, le groupe ester-COOR est facilement transformé en groupe-COOR, par exemple par réaction avec un alcool R20H, de préférence sous des conditions basiques. Les composés de formule II dans laquelle R4 signifie OH et les autres composés de formule II peuvent être mis à réagir de manière similaire. Les produits finals peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues ; si on le désire et si cela est possible, les produits peuvent être isolés et purifiés sous forme d'un sel d'addition d'acide.
Dans les composés de formule II optiquement actifs utilisés dans le procédé b), R4 est de préférence
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un radical azolyle ou un tel groupe OR* où R* est un 5 5 radi : al hydrocarboné chiral de configuration déterminée, contenant un ou plusieurs groupes attracteurs d'électrons.
Des produits de départ de formule II représentatifs peuvent être préparés comme indiqué dans les schémas réactionnels suivants 1 et II ; ces schémas réactionnels illustrent l'obtention de deux formes optiquement actives IIb. 1. l (composé de formule II où Rl = isopropyle, R3 = H, R4 = OR*5 et R5 = 2- (R) -CH30- 2-phényl-éthyle) et IIb. 1. 2 (composés de formule II
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où Rl = isopropyle, R4 = lH-imidazol-l-yle et R3 = H) respectivement par séparation chromatographique et par cristallisation sélective.
(Tableaux voir pages suivantes)
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Schéma N 0 ) . i 0 1 VII o N N Vil"0 VI 2 - . heny \ \ - -'-H, ' f hénYl 1 OCH N j N 3 phényl 0 +f-CH2 1 "" > -'r-c- Y Nl N 3 .
{0-CH ""0-CH2 0 3 (+)-
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Schéma . N 0 i n ) Q -OYO- ),-N > -OY-\.
0 'j' w H ou , . que VII i'/XcTstallisation H N- - 2 2 NH a 0- rO2 ) -N. C)- , (j ()- XII NaOH \ acides 3-carboxyliques xiii 'V' composés 3- (-I-)
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Tandis que les composés optiquement actifs IIb. l. l du schéma réactionnel 1 sont obtenus directement par séparation chromatographique du mélange correspondant d'esters diastéréoisomères, les composés optiquement actifs IIb. 1. 3 du schéma réactionnel II proviennent du mélange des sels diastéréoisomères IIb. 1. 2 dont les composants peuvent être séparés par cristallisation sélective.
On sépare les composés de préférence par cristallisation plutôt que par chromatographie lorsqu'on opère sur des quantités importantes.
Après la séparation, le même traitement est appliqué aux composés IIb. 1. 1 et IIb. 1.2 pour obtenir les produits finals de formule I.
Aussi bien le reste chiral du groupe ester des composés IIb. 1. 1 que le reste diméthylamino-éthyle protoné du groupe ester des composés IIb. 1.2 peuvent être transformés en reste OR2 du groupe ester final ; dans le schéma réactionnel II, ces groupes sont cependant transformés par une voie indirecte qui constitue le mode de préparation préféré.
Bien qu'il soit possible de préparer directement les composés finals de formule 1 par transestên- fiction des composés IIb. 1. 2 ou, plus préférablement, des composés XI, un mode préféré consiste à créer, en passant par les composés XI, un groupe plus électrophile par quaternisation (composés XII), permettant ainsi une seconde cristallisation et purification du sel.
Comme les composés IIb. 1. 2, ceux du type XII peuvent être transestérifiés directement en composés de formule I. Cependant, il est possible d'hydrolyser ces composés et de transformer les acides 3-carboxylique obtenus (composés XIII), soit directement, soit en passant par
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les 3-azolides IIb. 1.3, en produits finals de formule I.
Ces réactions peuvent être effectuées de manière classique et permettent la préparation des composés de formule I avec de bons rendements et à l'état très pur.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la. portée.
Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1
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4- 1, carbonyl-1, 2, d'isopropyle [racémique, procédé a)] A une solution de 2, 5 g de 4- 1, 3-benzoxadiazol-4-yl) 6d'iméthy1-pyridihe-3-carboxy1ate 40 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute sous atmosphère d'azote 1,5 g d'hydroxyde de potassium solide pulvérisé et 0,84 ml d'iodure de méthyle. On agite le mélange à la température ambiante. Après une heure et demie, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide.
Le composé du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant, et est cristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. F = 125 .
Exemple 2
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(-)- 1, 3-benzoxadiazol-4-y1.) 4dihydro-5-méthxycarbonyl-l, hyl-pyridine- (S)- et (+)- (R)-4- (2,3-carboxylate d'isopropyle (composés de formule I, énantiomères)
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s)i+hIRh-et hh 13benzoxadazo14y114 ---------------------dihydro-5-soDropoxycarbony1-2, mêthy1Dyrdjne3 a) i2 : 12 : ¯ ! ¯ { : 2 : {2 : 1 : { ! ! ! : 29 ! 2 ! : : 12 : 1 ! 1 : carboxylate 2- -mêthoxy-2-phény1éthyle
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composé (+) IIb. l. l et composé (-) IIb. l. l] 1) On chauffe pendant 7 heures à 120 solution de 10, 5 9 de 4- 1, 3-benzoxadiazol-4-yl) 4dihydro-5- thyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle (composé III) dans 35, 0 g de (R)-2-méthoxy-2-phényl- éthanol préparé comme décrit-par et col.. dans Chem. Ber. 108, 79 (1975)].
L'excès d'alcool optiquement actif est éliminé par distillation sous vide poussé à 80-110 . On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène
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et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N froid, on la sèche et on l'évapore à siccité sous vide.
2) On chauffe pendant 20 heures au reflux une solu- tion de 3,5 9 de 2-acétyl-3- (2, 1, 3-benzoxadiazol-
4-yl)-2-propénoate d'isopropyle (composé VII) [isomère (Z) ou (E) ou mélange d'isomères (Z) et (E)] et de 3,0 g de 3-amino-crotonate de 2-(R)-méthoxy-2-phényléthyle (composé VIII) dans 100 ml de dioxanne et on l'évapore à siccité sous vide.
Le mélange de diastêrêoisomèresobtenu selon le procédé 1) ou 2) est séparé par chromatographie sur gel de silice à 5 atmosphères avec un mélange 1,5 : 1 d'hexane et d'éther comme éluant.
Le premier composé élué est cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.
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F = 89 ; La]- (dans l'éthanol) (composé S).
546
Le second composé é1ué est cristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane ou de méthanol
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et d'eau. F = 127 ; [a] . (dans l'éthanol) 546 (composé R).
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b) 213benzgxadazg14y14dihydrg5 --------------------d'-isopropyle 'iso2r2Eïl [composé de formule Ia, énantiomère, d'isoproeyle procédé b)] On chauffe pendant 50 heures au reflux et sous atmosphère d'azote 5, 3 g de (-) 3benzoxadiazol-4-yl) isopropoxycarbonyl- 2, 6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 2- = +77 2-phényléthyle [composé IIb. l. l (-)] dans une solution de 0,3 g de sodium dans 100 ml de méthanol. On réduit le volume de la solution à 50% sous vide et on ajoute 100 ml d'eau glacée.
On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à basse pression en utilisant un mélange 1 : 4 d'hexane et d'éther comme éluant. L'énantiomère pur (+)- (4S) fond à 1420 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane.
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546"' c = 1, 5 g/dl) ? 20 la] = +6, 70 (éthanol, c = 1, 5 g/dl). c) 4 3benzoxadazg14-y14-d-ihydro5 mêthoxy-carbony1-1, ------- procédé procede
A une solution de 0,7 g de (+)- (4S)- (2, 1, 3- benzoxadiazol-4-yl) -1, 4-dihydro-5-méthoxycarbonyl- 2, 6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle dans 10 ml de diméthyl-sulfoxyde, on ajoute 0,43 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé. Après addition de 0,23 ml d'iodure de méthyle, on agite le mélange pendant 1 heure sous atmosphère d'azote puis on le
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verse dans de l'eau glacée. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice a basse pression en utilisant un mélange 49 : 1 de chlorure de méthylène et d'éther comme éluant. Après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, le composé du
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titre fond à 92 . Lod--3 546 c = 67 g/dl), -25 (chloroforme, 546 c ) R- 213 azo4y) 14dhydro5 méthoxy-carbony1-2, métnoxy-carbonyl-2, d'isoergpïle de formule Ia, énantiomère, procédé b)] Ce composé est préparé à partir de l'isomère (+)' obtenu sous a), en procédant de manière analogue à celle décrite sous b). Il fond à 1400 après cristallisation dans un mélange d'éther
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et d'hexane. [cdr. c = 1, 57 g/dl).
? [a c = 1, 67 g/dl). e) -4- 3-benzoxadiazol-4-y11, hydro-5- ¯ 1ate late-d'isopropyle [composé de formule I, énantiomère, late procédé a)]
Ce composé est préparé à partir de l'isomère (-)-(4R) obtenu sous d), de manière analogue à celle décrite sous c). Après cristallisation dans
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un mélange d'éther et d'hexane, il fond à 93 .
? [aJ6 = +3, 10 c = 0, 83 g/d1).
? [a] .- = +23 (chloroforme, c = 1, 1 g/dl).
546 nL'imidazolide (III), utilisé sous a) l) a un point d'ébullition de 166 et est préparé par réaction
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à 50 de l'acide 4- (2, 1 3-benzoxadiazol-4-yl)-1, 4dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3carboxylique (composé IV) avec un léger excès de 1 l carbonyldiimidazole dans le dioxanne.
L'acide IV (F = 213 ) est obtenu par
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hydrolyse diazol-4-yl) 4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-26diméthyl-pyridine-3-carboxy1ate de 2-cyanoéthyle (composé V) avec 3 moles de NaOH dans un mélange 2 : 1 d'eau et de 1, 2-diméthoxyéthane.
L'ester V (F = 125 ) est préparé par réaction de l'aminocrotonate de 2-cyanoéthyle (composé VI) avec le 2-acétyl-3- d'isopropyle (composé VII) dans le dioxanne.
L'ester VI (F = 88 ) est obtenu par réaction de l'acétoacétate de 2-cyano-éthyle en solution benzénique avec de l'ammoniac gazeux.
L'ester VII est préparé par condensation du 2, 1 3-benzoxadiazo1-4-carbaldéhyde avec l'acéto- acétate correspondant dans le benzène à l'ébullition > en présence de quantités catalytiques. de pi péri dîne et d'acide acétique.
L'ester VII cristallise sous forme d'un mélange qui peut être séparé en isomère E (F = 75 ) et en isomère Z (F = 55 ).
Exemple 3
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3-benzoxadiazol-4-yl)-l 5-méthoxycarbonyl-2, d'isopropyle [procédé b) a) 4-2, -1, carbony1-2, de de a. 1 On chauffe pendant 5 heures à la température d'ébullition 5. 0 g de 4- (2J, 3-benzoxadiazol-
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4-yl)-1. 2, 6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate
4-dihydro-5- (lH-imidazol-1-y1carbonyl)-(composé III) et 24,5 ml de 2-diméthylamino- éthanol dans 20 ml de dioxanne. On extrait le mélange avec de l'eau glacée et de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on l'évapore à siccité sous vide et on purifie le résidu par chromatographie
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sur gel de silice. On utilise'., comme éluant, un mélange 4 : 1 de chlorure de méthylène et d'éther.
Le chlorhydrate est cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther ; il fond
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à 150 . a. 2- On chauffe pendant 16 heures à la température d'ébullition 182,6 g de 2-acetyl-3-(2, 1,3- benzoxadiazol-4-yl)-2-propénoate d'isopropyle (composé VII) (mélange des isomères Z et E) et 114,7 g de 3-aminocrotonate de 2-diméthylamino- éthyle dans un litre de dioxanne.
On évapore le mélange à siccité sous vide, on transforme le résidu en chlorhydrate et. on le fait cristalli-
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ser dans un mélange d'éthanol et d'éther. b) Lh) 23benzoxadazo14 14dhydro5 'isopropoxy-carbony26-dimêthy1-pyridine-3--carboxy 1ate late
On dissout 52,6 g du composé IX obtenu sous a) et 49, 6 9 d'acide (-)-di-O, O'p-toluoyl-(Lj-tar- trique dans 200 ml d'isopropanol chaud et on laisse reposer ; il se forme le di-O, O'-p-toluoyl-(L)-tar- trate (composé X). Après refroidissement à la température ambiante, on filtre les cristaux qui se sont formés et on les recristallise deux fois dans l'isopropanol. Le di-0, 0'-p-to1uoyl- (L) -tartrate est séché sous vide poussé à 900.
Il fond à 1460 ;
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[a] =-122 (éthanol, c = 1 g/dl), La] =-156 O 546=-1560 (éthanol, c = 1 g/dl). Le sel est transformé en composé du titre XI par addition d'hydroxyde de sodium dilué et est extrait avec de l'éther. Il se
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20 présente sous forme huileux. O= ? (éthanol, c = c = 1 g/dl). c) lodurede S-4- - 1, 2, methyDyr 1, dine-3-carboxylate de 2-trimêthylammomoêthyle c} 19¯¯¯9¯f : 2 : f2 : : f ! ! ! : 9 ! ! : : ! 2 : - d'un produit(composé XII)
On dissout 12, 4 g du composé XI obtenu sous b) dans 120 ml de méthanol. Après avoir ajouté 2, 34 ml d'iodure de méthyle, on laisse reposer la solution pendant 15 heures à la. température ambiante. On filtre les cristaux qui se sont formés et on les recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther.
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Le produit fond à 222 ; [a] 75' ? c = 1 g/dl), [a] 546 =-99 (éthanol, c = 1 g/dl).
Acide l-dhh il 19l lhl dhydro5-'isopropoxy-carbony-2, 3-carboxylique XIII)
On laisse reposer pendant 16 heures à. la température ambiante une solution de 15 g de l'iodomethylat XII obtenu sous c) dans 150 ml de dioxanne et 300 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Tout en agitant et en refroidissant, cn acidifie la solution en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir agité pendant 30 minutes dans un bain de glace, on filtre les cristaux qui se sont formés, on les lave avec de l'eau glacée et on les sèche sous vide poussé à 80 .
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Le produit fond à 1680 ; [a]-. = +17 (éthanol, ? c = 1 g/d'i), lazzi = +27 (éthanol, c = 1 g/dl).
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e) 3-benzoxadiazol -1 5- -2, carboxytate carboxvlate On agite pendant 2 heures à une température du bain de 500 de 8, 6 g de l'acide XIII obtenu Ddazole dans 190 ml de dioxanne. On évapore la solution à siccité sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice sous légère pression, en utilisant un mélange 19 : 1 de chlorure de méthylène et d'éthanol comme éluant. Le produit est cristallisé dans un mélange de chlorure de
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20 méthylène et d'éther.
Il fond à 182 ; Lcd =-50 (éthanol, c-1 54, 6 c f) '' 42, 3-benzoxadazol-4-y114dhydro 5-methoxy-carbonyl-2, 6d'imêthy1-pyridine-3-carboxylate 1 ate d'i sopropyl e¯ (composé de forn, ule I
On chauffe pendant 16 heures à la température du reflux une solution de 5 9 de l'imidazolide IIb. 1. 3 obtenu sous e) dans 50 m1 de méthanol et on évapore à siccité sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice sous légère pression, en utilisant un mélange 1 : 3 d'hexane et d'éther comme éluant.
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Le produit est cristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane. Il fond à 141 ; [a] = ? (éthanol, c = 1 g/d1), c = 1 g/dl).
En procédant d'une manière analogue à celle décrite a l'exemple 1, on obtient les composés de formule 1 suivants. Les produits de départ sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus.
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Ex R R R, eacemimue 1 2 3 enantiomere 1 1 4CH, j 5 CH3 .
6CH 3 7CH- 8CH3 -OH o C'1. Il 3 i 93-i-propyt- ) -O-C-CHg 1 2 2 3 - 10 1 F = 1060 3 2) 2-0--CF'3 11 CH3 6) CH CH 12 CH-i-propy-)- ) -t F = 190 LH I 1 \ 3 2 2 r '1 atè) CH 3 14 rn '"3 1' .
(méthanol, ) (méthatiol, c='l g/ bromhydrat : r-)''U.
1 (meth5no'', 6 g/d1) ll
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Ex. énantiomère 9) 15 CH3 1-propyl o - rH CH3 CH3 (méthanol, c = bromhydrate : 20 20 [a] .-5 . -8" (méthanol, c=0, 6 g/dl) 1 avec CH o 'alkylation ' et scission de la liaison avec HCl 3) partir du composé de l'exemple 8 par l'anhydride 4) alkylation avec 5) alkylation avec Br-CH-C=CH 6) alkylation avec C1- 7) 7) alkylation 8) alkylation de l'exemple selon l'exemple 12 9)"2d 9)
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Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
Les composés de l'invention exercent les effets caractéristiques des antagonistes du calcium.
Ils exercent un effet myo-relaxant prononcé, en particulier sur les muscles, lisses, comme il ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression sanguine dans les essais classiques. C'est ainsi par exemple que dans l'essai aux microsphères effectué chez le chat anesthésié selon la méthode décrite par R. Hof et coll. dans Basic Res. Cardiol. 75, 747-756 (1980) et 76 630-633 (1981) et par R. Hof et col. dans J. Cardiovasc.
Pharmacol. 4 352-362 (1982), on observe une dilatation des vaisseaux coronaires après administration par voie intraveineuse d'environ 5. à environ 200 lig/kg ou par administration intraduodénale d'environ 5 à environ 400 ug/kg de composé N-alkylé de formule 1 et après administration par voie intraveineuse d'environ 5 à environ 50 jg/kg ou par voie intraduodénale d'environ 10 à environ 200 g/kg de composé de formule I dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, On observe également une baisse de la pression sanguine après administration par voie intraveineuse d'environ 5 à environ 250} lg/kg de composé N-alkylé et après administration par voie intraveineuse d'environ 5 à environ 50 pg/kg de composé de formule I dans laquelle R3signifie l'hydrogène.
On observe également une baisse de la pression sanguine chez le rat éveillé spontanément hypertenduselonlaméthodedécriteparM. Geroldetcoll. dans Arzneimittelforsch. 18 1285 (1968) après administration par voie sous-cutanée d'environ 0,1 à environ 50 g/kg de composé N-alkylé et après administration par voie
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sous-cutanée d'environ 0, 1 à environ 10 mg/kg de .'. composé de formule I dans laquelle R3 signifie l'hydrogène.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme antagonistes du cal. cium, pour la prévention et le traitement - des insuffisances coronaires, comme l'angine de poi- trine, - des insuffisances cérébrovasculaires, te 'Iles que les accidents cérébrovasculaires comme les attaques cérébrovasculaires, et des spasmes cérébro- vasculaires, - des troubles de la circulation périphérique, par exemple dans les membres tels que la claudication intermittente, et des spasmes des muscles lisses, par exemple des muscles du colon,
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- l'asthme, par exemple de l'asthme consécutif l'effort, et -
Pour les utilisations thérapeutiques indiquées ci-dessus,
les composés N-alkylés seront administrés à une dose quotidienne comprise entre envi-
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ron 5 et environ 400 mg et les composés de formule I dans laquelle une dose dienne comprise entre environ 5 et environ 200 mg,
R3signifie l'hydrogène àavantageusement administrée, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires comprenant chacune entre environ 1, 25 et environ 200 mg de composé N-a1kylé et entre environ 1,25 et environ 100 mg de composé de formule I dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, ou sous une forme à libération retardée. Un exemple de dose quotidienne est compris entre environ 5 mg
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et environ 200 mg, de préférence entre environ 10 et environ 50 mg de compose de l'exemple 2c.
Les composés des exemples 2b et 2c sont les composés préférés.
Les composés de formule 1 alkylés sur l'atome d'azote en position 1, spécialement le composé de l'exemple 2c, ont l'avantage lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse, de présenter un lent début d'action et une longue durée d'action, en comparaison à l'administration intraduodénale.
Ils sont approximativement aussi actifs par voie intraduodénale que par voie intraveineuse.
Leur lent début d'action et leur longue durée d'action rendent ces substances, grâce à leurs effets secondaires moindres, plus sûrs que les autres 1, 4-dihydro-pyridines pour l'administration par voie intraveineuse.
Les composés ayant la configuration S, par exemple les composés des exemples 2b et 2c, présentent un meilleur profil pharmacologique en ce qui concerne leur activité que les composés R et les racémiques correspondants.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou, si possible et approprié, sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les formes libres correspondantes et peuvent être préparés selon les méthodes connues.
L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier pour le traitement des insuffisances
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coronaires, des insuffisances cérébrovasculaires, des troubles de la circulation périphérique ; de l'hypertension ou de l'asthme.
L'invention concerne également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou sous. forme d'un sel d'addition d'acide acceptable. du point de vue pharmaceutique.
En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptables. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés.