JP2018526391A - 置換1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン抗菌性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
aeruginosaの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。
aeruginosa及びAcinetobacter baumanniiに対処できる新規な抗菌性化合物が、医学上大いに必要とされている。既存の種類の抗菌剤に対する交差耐性の問題に対処する方法の一つとして、新たな必須な標的の阻害がある。これに関しては、リポ多糖(グラム陰性菌外膜の主構成成分)の生合成における酵素であるLpxCが注目されており、最近ではLpxC阻害剤に関する特許出願が幾つか公開されている。
基Mであり;R3は、H又はハロゲンであり;Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
Xは、N又はCHを表し;
R1は、H又はハロゲンを表し;
R2は、(C3−C4)アルキニルオキシ又は基Mを表し;
R3は、H又はハロゲンを表し;
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R1Aは、H又はハロゲンを表し;
R2Aは、H、(C1−C3)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、2−ヒドロキシアセタミド、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、モルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシ、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル、オキサゾール−2−イル又は[1,2,3]トリアゾール−2−イルを表し;
R1Bは、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル又はトランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イルを表す。)。
イル、1−((((ホスホノオキシ)メトキシ)カルボニル)オキシメチル)−シクロプロパ−1−イル、1−((((ホスホノオキシ)メトキシ)カルボニル)アミノ)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−メチル−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、2−ヒドロキシメチル−2−メチルシクロプロパ−1−イル、(1R*,2S*,3s*)−1,2−ビス−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−3−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−アミノ−オキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)−アゼチジン−3−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル、4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、5−アミノ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イルメチル、1−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル又は1−(オキセタン−3−イル)−アゼチジン−3−イルである。)。
コキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、1,2−ジヒドロキシエチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ジメチルグリシル)オキシ)メチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、モルフォリン−4−イル−(C1−C2)アルキル又はモルフォリン−4−イル(C2−C3)アルコキシであり;R1Bは、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、[ジ(C1−C3)アルキルアミノ]−(C1−C3)アルキル、1,2−ジヒドロキシプロパ−3−イル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、1−((ホスホノオキシ)メチル)シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、1−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、2−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)シクロブタ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−(2−アミノアセタミド)シクロペンチル又は3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イルである。)。
R1Aは、H又はハロゲンであり;
R2Aは、H又はハロゲンであり;
R3Aは、H、(C1−C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2−C4)アルキル、2−ヒドロキシアセタミド、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−(ヒドロキシ(C1−C3)アルキル)オキセタン−3−イル、3−アミノオキセタン−3−イル又は1−アミノシクロプロパ−1−イルであり;
R1Bは、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2−C4)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、1−アミノ−シクロプロパ−1−イル、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−アミノメチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−シクロプロパ−1−イル、トランス−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−シクロプロパ−1−イル、cis−1−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパ−1−イル、cis−2−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパ−1−イル、2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−シクロプロパ−1−イル、1−(ヒドロキシメチル)−シクロブタン−1−イル、cis−3−(ヒドロキシメチル)−1−ヒドロキシ−シクロブタン−1−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシオキセタン−3−イル−(C1−C3)アルキル、3−アミノオキセタン−3−イル、3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イル、トランス−(cis−3,4−ジヒドロキシ)−シクロペンタ−1−イル、3−ヒドロキシメチルビシクロ[1,1,1]ペンタン−1−イル、4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、(3R,6S)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−6−イル、ピペリジン−4−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル、3−ヒドロキシチエタン−3−イル、1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル又は1−グリシルアゼチジン−3−イルである。)。
1) 本発明は、式Iの化合物、及び式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Mは、下記の基MA、MB及びMCの1つであり:
R3Aは、3−フルオロアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−アセチル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル、(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル、(5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル、(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル、2−モルフォリノ−1−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルフォニル)エトキシ、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)カルバモイルオキシメチル、1−ヒドロキシ−2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、アゼチジン−3−イルオキシカルボニルアミノメチル又は(N−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表し;
R1Bは、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロパ−1−イル、1−(メチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、1−(ジメチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、2−(ジメチルアミノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((3−ヒドロキシアゼチジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、2−(モルフォリノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((4−メチルピペラジニル)−1−カ
ルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、4−フルオロピロリジン−2−イル、(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、1−(3−ヒドロキシアゼチジン)−1−カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、1−(4−メチルピペラジン)−1−カルボニルオキシメチル又はN−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表すか、又は、R1Bは基Qを表し、Qは、下記の基QA、QB及びQCの1つであり、
XA21及びXA22は、それぞれ独立に、H、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表し、
XA3は、H、(C1−C3)アルキル又はハロゲンを表すが、
ただし、XA1がオキセタン−3−イルを表す場合には、XA21、XA22及びXA3の少なくとも1つはHを表さず;
XB1は、H、(C1−C4)アルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、オキセタン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルを表し、
XB21及びXB22は、それぞれ独立に、H、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表し、
XB4は、H、ハロゲン、ヒドロキシ又は(C1−C3)アルキルを表し;
XC1は、H、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、オキセタン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルを表し、
XC2は、H、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表し、
XC3は、H、ハロゲン(特にフッ素)、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表し、
XC4は、H、(C1−C3)アルキル、ハロゲン又はヒドロキシを表す。);
R1Cは、水素又はフッ素を表し;
R3Cは、前記部分で定義した基Qを表す。);
R1は、H、PO3H2、SO3H、ホスホノオキシメチル又は下記の基Lを表す;
− (R2が[ジ(C1−C4)アルキルアミノ](C1−C4)アルキルを表す場合である)プロドラッグ基、(ジ(C1−C4)アルキルアミノ)−(C1−C3)アルキル−カルボニルオキシは、特に、ジメチルアミノアセトキシを意味し;
− (R2が2−(ホスホノオキシ−(C1−C4)アルキル)−フェニルを表す場合である)プロドラッグ基、[2−(ホスホノオキシ−(C1−C4)アルキル)−フェニル]−カルボニルオキシは、特に、下記の基の1つを意味し;
を通じて、一律に適用されることを意図している。
場合も、2個の水素原子の1つが前記部分で定義したアルキル基で置き換えられたアミノ基を意味する。「(Cx−Cy)アルキルアミノ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、アルキル基がx〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルアミノ基を意味する。例えば、(C1−C4)アルキルアミノ基は、アルキル基が1〜4個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルアミノ基である。アルキルアミノ基の代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ及びイソ−プロピルアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ及びエチルアミノである。最も好ましくはメチルアミノである。
Aerobically」、Approved standard、第7版、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA(2006)に記載の標準法により測定される。)。
」、P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)、Wiley−VCH(2008);及び「Pharmaceutical Salts and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing(2012)を参照されたい。
Mは、下記の基MA、MB及びMCの1つであり:
R3Aは、3−フルオロアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−アセチル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル、(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル、(5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル、(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル、2−モルフォリノ−1−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルフォニル)エトキシ、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)カルバモイルオキシメチル、1−ヒドロキシ−2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、アゼチジン−3−イルオキシカルボニルアミノメチル又は(N−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表し;
R1Bは、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロパ−1−イル、1−(メチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、1−(ジメチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、2−(ジメチルアミノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((3−ヒドロキシアゼチジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、2−(モルフォリノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((4−メチルピペラジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、4−フルオロピロリジン−2−イル、(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、1−(3−ヒドロキシアゼチジン)−1−カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、1−(4−メチルピペラジン)−1−カルボニルオキシメチル又はN−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表すか、又は、R1Bは基Qを表し、Qは、下記の基QA、QB及びQCの1つであり、
XA21及びXA22は、それぞれ独立に、H、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表し、
XA3は、H、(C1−C3)アルキル又はハロゲンを表すが、
ただし、XA1がオキセタン−3−イルを表す場合には、XA21、XA22及びXA3の少なくとも1つはHを表さず;
XB1は、H、(C1−C4)アルキル又はオキセタン−3−イルを表し、
XB21及びXB22は、それぞれHを表し、
XB4は、H、ハロゲン又はヒドロキシを表し;
XC1は、H、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル又はオキセタン−3−イルを表し、
XC2は、H又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表し、
XC3は、H又はヒドロキシを表し、
XC4は、H、(C1−C3)アルキル又はハロゲンを表す。);
R1Cは、水素又はフッ素を表し;
R3Cは、下記の基QA及びQBの1つを表す;
XA21、XA22及びXA3は、それぞれHを表し;
XB1は(C1−C4)アルキルを表し、
XB21及びXB22は、それぞれHを表し、
XB4はHを表す。)。
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R3Aは、3−フルオロアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−アセチル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル、(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル、(5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル、(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル、2−モルフォリノ−1−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルフォニル)エトキシ、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)カルバモイルオキシメチル、1−ヒドロキシ−2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、アゼチジン−3−イルオキシカルボニルアミノメチル又は(N−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表し;
R1Bは、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロパ−1−イル、1−(メチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、1−(ジメチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、2−(ジメチルアミノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((3−ヒドロキシアゼチジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、2−(モルフォリノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((4−メチルピペラジニル)−1−カ
ルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、4−フルオロピロリジン−2−イル、(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、1−(3−ヒドロキシアゼチジン)−1−カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、1−(4−メチルピペラジン)−1−カルボニルオキシメチル又はN−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表すか、又は、R1Bは基Qを表し、Qは、下記の基QA及びQBの1つである;
XA3は、H、(C1−C3)アルキル又はハロゲンを表すが、
ただし、XA1がオキセタン−3−イルを表す場合には、XA3はHを表さず;
XB1は、H、(C1−C4)アルキル又はオキセタン−3−イルを表し、
XB21及びXB22は、それぞれHを表し、
XB4は、H、ハロゲン、又はヒドロキシを表す。)。)。
−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イルを表すような化合物である。
− XA1が、メチル−d、メチル−d2、(C1−C4)アルキル、ω−(C2−C3)ハロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、2,3−ジヒドロキシプロパ−1−イル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパ−1−イル、オキセタン−3−イル、チエタン−3−イル、1,1−ジオキシドチエタン−3−イル、(C3−C6)シクロアルキル、3−ヒドロキシシクロブタ−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキルを表し;
− XA21及びXA22が、それぞれHを表し;
− XA3が、H又はハロゲンを表すが、
ただし、XA1がオキセタン−3−イルを表す場合には、XA3がハロゲンを表す;
ような化合物である。
− XA1が、メチル−d、メチル−d2、(C1−C4)アルキル、ω−(C2−C3)ハロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、3−ヒドロキシシクロブタ−1−イル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキルを表し;
− XA21及びXA22が、それぞれHを表し;
XA3が、H又はフッ素を表す;
ような化合物である。
− XA1が、メチル、メチル−d、メチル−d2、2−フルオロ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシ−プロパ−1−イル又は3−ヒドロキシシクロブタ−1−イルを表し;
− XA21及びXA22が、それぞれHを表し;
− XA3がHを表す;
ような化合物である。
− XA1が、(C3−C6)シクロアルキル、3−ヒドロキシシクロブタ−1−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルを表し;
− XA21及びXA22が、それぞれHを表し;
− XA3がHを表す;
ような態様17)に定義する式Iの化合物である。
− XA1が、シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシシクロブタ−1−イル又はシクロヘキサ−1−イルを表し;
− XA21及びXA22が、それぞれHを表し;
− XA3がHを表す;
ような態様21)に定義する式Iの化合物である。
− XA1が(C1−C4)アルキルを表し;
− XA21及びXA22の一方が、(C1−C4)アルキル又は(C1−C3)ハロアルキルを表し、他方がHを表し;
XA3が、H又はフッ素を表す;
ような態様17)に定義する式Iの化合物である。
− XA1が、メチル又はエチル(特にメチル)を表し;
− XA21及びXA22の一方が、メチル又はフルオロメチルを表し、他方がHを表し;
− XA3がHを表す;
ような態様23)に定義する式Iの化合物である。
− XB21及びXB22が、それぞれHを表し;
− XB4が、H、ハロゲン、ヒドロキシ又は(C1−C3)アルキルを表す;
ような化合物である。
− XB1が(C1−C3)アルキル又はオキセタン−3−イルを表し;
− XB21及びXB22が、それぞれHを表し;
− XB4がH、ハロゲン又はヒドロキシを表す;
ような化合物である。
− XB1がメチルを表し;
− XB21及びXB22が、それぞれHを表し;
− XB4が、H又はフッ素を表す;
ような化合物である。
− XA21及びXA22が、それぞれHを表し;
− XA3が、H又はフッ素を表す;
ような化合物である。
− XA1がメチルを表し;
− XA21及びXA22が、それぞれHを表し;
− XA3がHを表す;
ような化合物である。
− XB21及びXB22が、それぞれHを表し;
XB4が、H、ハロゲン又はヒドロキシを表す;
ような化合物である。
− Mが基MAであり、R1Aが、水素又はフッ素を表し、R3Aが、3−フルオロアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−アセチル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル、(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル、(5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル、(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル、2−モルフォリノ−1−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルフォニル)エトキシ、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)カルバモイルオキシメチル、1−ヒドロキシ−2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、アゼチジン−3−イルオキシカルボニルアミノメチル又は(N−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表すか;又は、
− Mが基MBであり、R1Bが、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロパ−1−イル、1−(メチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、1−(ジメチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、2−(ジメチルアミノメチル)シクロプロパ−1−イル
、1−((3−ヒドロキシアゼチジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、2−(モルフォリノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((4−メチルピペラジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、4−フルオロピロリジン−2−イル、(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、1−(3−ヒドロキシアゼチジン)−1−カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、1−(4−メチルピペラジン)−1−カルボニルオキシメチル又はN−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表すか;又は、
− Mが基MBであり、R1Bが基QAを表し、XA1が、H、メチル−d、メチル−d2、(C1−C4)アルキル、アセチル、ω−(C2−C3)ハロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、2,3−ジヒドロキシプロパ−1−イル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパ−1−イル、オキセタン−3−イル、1,1−ジオキシドチエタン−3−イル、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキルを表し、XA21及びXA22が、それぞれHを表し、XA3が、H、(C1−C3)アルキル又はハロゲンを表すが、ただし、XA1がオキセタン−3−イルを表す場合には、XA3がハロゲンを表すか;又は、
− Mが基MBであり、R1Bが基QBを表し、XB1が、H、(C1−C4)アルキル又はオキセタン−3−イルを表し、XB21及びXB22が、それぞれHを表し、XB4がH、ハロゲン又はヒドロキシを表す;
ような化合物である。
− Mが基MAであり、R1Aが、水素又はフッ素を表し、R3Aが、3−フルオロアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−メチル−アゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル、(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル、(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル、2−モルフォリノ−1−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルフォニル)エトキシ、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)カルバモイルオキシメチル又はアゼチジン−3−イルオキシカルボニルアミノメチルを表すか;又は、
− Mが基MBであり、R1Bが、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロパ−1−イル、1−(メチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、1−(ジメチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、1−((3−ヒドロキシアゼチジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、2−(モルフォリノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−(3−ヒドロキシアゼチジン)−1−カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル又は1−(4−メチルピペラジン)−1−カルボニルオキシメチルを表すか;又は、
− Mが基MBであり、R1Bが基QAを表し、XA1が、H、メチル−d、メチル−d2、(C1−C4)アルキル、ω−(C2−C3)ハロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、2,3−ジヒドロキシプロパ−1−イル、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパ−1−イル、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキルを表し、XA21及びXA22が、それぞれHを表し、XA3がH又はフッ素を表すか;又は、
− Mが基MBであり、R1Bが基QBを表し、XB1が、H、(C1−C4)アルキル
又はオキセタン−3−イルを表し、XB21及びXB22が、それぞれHを表し、XB4がH又はハロゲンを表す;
ような化合物である。
− Mが基MAであり、R1Aが、水素又はフッ素を表し、R3Aが、3−フルオロ−1−メチル−アゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル、(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル、(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル、2−(メチルスルフォニル)エトキシ、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)カルバモイルオキシメチル又はアゼチジン−3−イルオキシカルボニルアミノメチルを表すか;又は、
− Mが基MBであり、R1Bが、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロパ−1−イル、1−(メチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、1−(ジメチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、2−(モルフォリノメチル)シクロプロパ−1−イル又は1−(3−ヒドロキシアゼチジン)−1−カルボニルオキシメチルを表すか;又は、
− Mが基MBであり、R1Bが基QAを表し、XA1が、H、メチル−d、メチル−d2、(C1−C4)アルキル、ω−(C2−C3)ハロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキルを表し、XA21及びXA22が、それぞれHを表し、XA3がHを表すか;又は、
− Mが基MBであり、R1Bが基QBを表し、XB1が、H又は(C1−C3)アルキルを表し、XB21及びXB22が、それぞれHを表し、XB4がH又はフッ素を表す;ような化合物である。
アルキル、ω−(C2−C3)ハロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキルを表し、XA21及びXA22が、それぞれHを表し、XA3がHを表す(特に、Mが基MBであり、R1Bが基QAを表し、XA1が、メチル、メチル−d、メチル−d2、2−フルオロ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシ−プロパ−1−イル又は3−ヒドロキシシクロブタ−1−イルを表し、XA21及びXA22が、それぞれHを表し、XA3がHを表す)ような化合物である。
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−((メチル−d2)スルフォニル)−4−(6−((1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;及び
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−((メチル−d3)スルフォニル)ブタンアミド;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((1R)−1−ヒドロキシ−2−モルフォリノエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((1S)−1−ヒドロキシ−2−モルフォリノエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド
;
(2R)−4−(6−((4−((2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−((6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(3R)−4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート;
(2R)−4−(6−((4−(1−アセチル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((1R,2R)−2−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(3R)−5−(2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ペンタ−2,4−ジイン−1−イル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−(5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;(3R)−4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート;
(3R)−4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル (2−ヒドロキシエチル)(メチル)カーバメート;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(((3S*,4S*)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−((4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N
−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(3R)−4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル 4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(2R)−4−(6−((3−フルオロアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(3R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート;
(3R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル 4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(3R)−5−(2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ペンタ−2,4−ジイン−1−イル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(6−((4−(2−(メチルスルフォニル)エトキシ)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
アゼチジン−3−イル (3R)−(4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル)カーバメート;
1−メチルアゼチジン−3−イル (3R)−(4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル)カーバメート;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(1−ヒドロキシ−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(6−((
(1R,2R)−2−(モルフォリノメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(アゼチジン−3−イルブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−アセチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(6−((1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(((3S*,4S*)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(((S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−(メチルアミノ)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
1−メチルアゼチジン−3−イル (3R)−(5−(2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ペンタ−2,4−ジイン−1−イル)カーバメート;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(((3R*,4S*)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((1R,2R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−ヒドロキシ−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(3R)−5−(2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ペンタ−2,4−ジイン−1−イル 4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(2R)−4−(6−((1−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−(メチル−d2)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;(2R)−4−(6−(((2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−エチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((1S,2S)−2−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1
,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−シクロプロピルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−(メチル−d)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−シクロブチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(3−ヒドロキシプロピル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1,3−ジメチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;及び
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(3−ヒドロキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(2R)−4−(6−((1−シクロヘキシルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((3R)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((3S)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−シクロペンチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−((1−(チエタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−シクロプロピル−3−フルオロピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−フルオロピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−エチル−1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1,3−ジメチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(2−フルオロ−4−((1−メチルアゼチジン−3−イル)エチニル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−(4−((1−メチルアゼチジン−
3−イル)エチニル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
リン酸二水素 (2R)−2−(3−((4−(6−((1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド)オキシ)−3−オキソプロピル)フェニル((2R)−2−(3−((4−(6−((1−(2−hydroxyethyl)azetidin−3−yl)buta−1,3−diyn−1−yl)−3−oxo−1H−pyrrolo[1,2−c]imidazol−2(3H)−yl)−2−methyl−2−(methylsulfonyl)butanamido)oxy)−3−oxopropyl)phenyl dihydrogen phosphate);
(2R)−4−(6−(2−フルオロ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)エチニル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(2−フルオロ−4−((1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル)エチニル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(6−((1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−((1r,3r)−3−ヒドロキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((2S,3R)−1,2−ジメチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((2R,3S)−1,2−ジメチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((3R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((2R,3R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((2R,3R)−1,2−ジメチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((2S,3S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((2S,3S)−2−(フルオロメチル)−1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((3S*,4R*)−4−ヒドロキシ−1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;及び
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((3R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
Bordetella pertussis等のBordetella spp.、Borrelia Burgdorferi等のBorrelia spp.、Brucella melitensis等のBrucella spp.、Burkholderia cepacia、Burkholderia pseudomallei又はBurkholderia mallei等のBurkholderia spp.、Campylobacter jejuni、Campylobacter fetus又はCampylobacter coli等のCampylobacter spp.、Cedecea、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis等のChlamydia spp.、Citrobacter diversus(koseri)又はCitrobacter freundii等のCitrobacter spp.、Coxiella burnetii、Edwarsiella tarda等のEdwardsiella spp.、Ehrlichia chafeensis、Eikenella corrodens、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Enterobacter agglomerans等のEnterobacter spp.、Escherichia coli、Francisella tularensis、Fusobacterium spp.、Haemophilus influenzae(ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性)又はHaemophilus ducreyi等のHaemophilus spp.、Helicobacter pylori、Kingella kingae、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae(現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム/ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ(以下、「ESBL」)、カルバペネマーゼ(KPC)、セフォタキシマーゼ−Munich(cefotaximase−Munich)(CTX−M)、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びAmpC−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。)、Klebsiella rhinoscleromatis又はKlebsiella ozaenae等のKlebsiella spp.、Legionella pneumophila、Mannheimia haemolyticus、Moraxella catarrhalis(ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性)、Morganella morganii、Neisseria gonorrhoeae又はNeisseria meningitidis等のNeisseria spp.、Pasteurella multocida等のPasteurella spp.、Plesiomonas shigelloides、Porphyromonas asaccharolytica等のPorphyromonas spp.、Prevotella corporis、Prevotella intermedia又はPrevotella endodontalis等のPrevotella spp.、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Proteus penneri又はProteus myxofaciens等のProteus spp.、Porphyromonas asaccharolytica、Plesiomonas shigelloides、Providencia stuartii、Providencia rettgeri又はProvidencia alcalifaciens等のProvidencia spp.、Pseudomonas aeruginosa(セフタジジム、セフピロム及びセフェピム耐性P.aeruginosa、カルバペネム耐性P.aeruginosa又はキノロン耐性P.aeruginosaを含む。)又はPseudomonas fluorescens等のPseudomonas spp.、Ricketsia prowazekii、Salmonella typhi又はSalmonella paratyphi等のSalmonella spp.、Serratia marcescens、Shigella flexneri、Shigella boydii、Shigella sonnei又はShigella dysenteria
e等のShigella spp.、Streptobacillus moniliformis、Stenotrophomonas maltophilia、Treponema spp.、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Vibrio vulnificus、Vibrio alginolyticus等のVibrio spp.、Yersinia enterocolitica、Yersinia pestis又はYersinia pseudotuberculosis等のYersinia spp.が挙げられる。
haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎;Chlamydia trachormatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasma urealyticum又はNeisseria gonorrheaeによる感染に関連した性感染症;Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群;Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病;Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae又はH.influenzaeによる感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎;Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎;Bordetella
pertussisによる感染に関連した持続性の咳及びBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽。本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及びそのような感染症に関連した障害としては、J.P.Sanfordら、「The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy」26th Edition、(Antimicrobial Therapy、Inc.、1996)が参照される。
pneumoniae菌又はPseudomonas aeruginosa菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Klebsiella pneumoniae菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療)に適する。
coli、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae、Serratia marcescens、Stenotrophomonas maltophilia及びPseudomonas aeruginosa菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の(特に、Klebsiella pneumoniae及びPseudomonas aeruginosa菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけPseudomonas aeruginosa菌により引き起こされる細菌感染症の)予防又は治療に適する。
物学的脅威となるグラム陰性菌病原体は、ウェブページ:http://www.selectagents.gov/SelectAgentsandToxinsList.htmlに記載されている。)、特にYersinia pestis、Francisella tularensis(野兎病)、Burkholderia pseudomallei及びBurkholderia malleiからなる群より選択されるグラム陰性菌病原体を原因とする感染症の予防又は治療のための医薬の製造に用いてもよく、その予防又は治療(そして特に治療)に好適である。
は治療方法(特に、Escherichia coli菌、Klebsiella pneumoniae菌又はPseudomonas aeruginosa菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Klebsiella pneumoniae菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法)を提供する。
1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+3+2+1、6+4+1、6+4+2+1、6+5+1、6+5+2+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+3+2+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+5+1、7+6+5+2+1、8+5+1、8+5+2+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+3+2+1、8+6+4+1、8+6+4+2+1、8+6+5+1、8+6+5+2+1、8+7+6+1、8+7+6+2+1、8+7+6+3+1、8+7+6+3+2+1、8+7+6+4+1、8+7+6+4+2+1、8+7+6+5+1、8+7+6+5+2+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+6+3+2+1、9+6+4+1、9+6+4+2+1、9+6+5+1、9+6+5+2+1、9+7+6+1、9+7+6+2+1、9+7+6+3+1、9+7+6+3+2+1、9+7+6+4+1、9+7+6+4+2+1、9+7+6+5+1、9+7+6+5+2+1、9+8+5+1、9+8+5+2+1、9+8+6+1、9+8+6+2+1、9+8+6+3+1、9+8+6+3+2+1、9+8+6+4+1、9+8+6+4+2+1、9+8+6+5+1、9+8+6+5+2+1、9+8+7+6+1、9+8+7+6+2+1、9+8+7+6+3+1、9+8+7+6+3+2+1、9+8+7+6+4+1、9+8+7+6+4+2+1、9+8+7+6+5+1、9+8+7+6+5+2+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+3+2+1、10+6+4+1、10+6+4+2+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+7+6+1、10+7+6+2+1、10+7+6+3+1、10+7+6+3+2+1、10+7+6+4+1、10+7+6+4+2+1、10+7+6+5+1、10+7+6+5+2+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+6+3+2+1、10+8+6+4+1、10+8+6+4+2+1、10+8+6+5+1、10+8+6+5+2+1、10+8+7+6+1、10+8+7+6+2+1、10+8+7+6+3+1、10+8+7+6+3+2+1、10+8+7+6+4+1、10+8+7+6+4+2+1、10+8+7+6+5+1、10+8+7+6+5+2+1、
11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+3+2+1、11+6
+4+1、11+6+4+2+1、11+6+5+1、11+6+5+2+1、11+7+6+1、11+7+6+2+1、11+7+6+3+1、11+7+6+3+2+1、11+7+6+4+1、11+7+6+4+2+1、11+7+6+5+1、11+7+6+5+2+1、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+6+1、11+8+6+2+1、11+8+6+3+1、11+8+6+3+2+1、11+8+6+4+1、11+8+6+4+2+1、11+8+6+5+1、11+8+6+5+2+1、11+8+7+6+1、11+8+7+6+2+1、11+8+7+6+3+1、11+8+7+6+3+2+1、11+8+7+6+4+1、11+8+7+6+4+2+1、11+8+7+6+5+1、11+8+7+6+5+2+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+3+2+1、12+4+1、12+4+2+1、12+5+1、12+5+2+1、13+12+1、13+12+2+1、13+12+3+1、13+12+3+2+1、13+12+4+1、13+12+4+2+1、13+12+5+1、13+12+5+2+1、14+12+1、14+12+2+1、14+12+3+1、14+12+3+2+1、14+12+4+1、14+12+4+2+1、14+12+5+1、14+12+5+2+1、15+12+1、15+12+2+1、15+12+3+1、15+12+3+2+1、15+12+4+1、15+12+4+2+1、15+12+5+1、15+12+5+2+1、16+15+12+1、16+15+12+2+1、16+15+12+3+1、16+15+12+3+2+1、16+15+12+4+1、16+15+12+4+2+1、16+15+12+5+1、16+15+12+5+2+1、17+16+15+12+1、17+16+15+12+2+1、17+16+15+12+3+1、17+16+15+12+3+2+1、17+16+15+12+4+1、17+16+15+12+4+2+1、17+16+15+12+5+1、17+16+15+12+5+2+1、22+21、23+17+16+15+12+1、23+17+16+15+12+2+1、23+17+16+15+12+3+1、23+17+16+15+12+3+2+1、23+17+16+15+12+4+1、23+17+16+15+12+4+2+1、23+17+16+15+12+5+1、23+17+16+15+12+5+2+1、24+23+17+16+15+12+1、24+23+17+16+15+12+2+1、24+23+17+16+15+12+3+1、24+23+17+16+15+12+3+2+1、24+23+17+16+15+12+4+1、24+23+17+16+15+12+4+2+1、24+23+17+16+15+12+5+1、24+23+17+16+15+12+5+2+1、
25+16+15+12+1、25+16+15+12+2+1、25+16+15+12+3+1、25+16+15+12+3+2+1、25+16+15+12+4+1、25+16+15+12+4+2+1、25+16+15+12+5+1、25+16+15+12+5+2+1、26+25+16+15+12+1、26+25+16+15+12+2+1、26+25+16+15+12+3+1、26+25+16+15+12+3+2+1、26+25+16+15+12+4+1、26+25+16+15+12+4+2+1、26+25+16+15+12+5+1、26+25+16+15+12+5+2+1、27+25+16+15+12+1、27+25+16+15+12+2+1、27+25+16+15+12+3+1、27+25+16+15+12+3+2+1、27+25+16+15+12+4+1、27+25+16+15+12+4+2+1、27+25+16+15+12+5+1、27+25+16+15+12+5+2+1、28+25+16+15+12+1、28+25+16+15+12+2+1、28+25+16+15+12+3+1、28+25+16+15+12+3+2+1、28+25+16+15+12+4+1、28+25+16+15+12+4+2+1、28+25+16+15+12+5+1、28+25+16+15+12+5+2+1、29+15+12+1、29+15+12+2+1、29+15+12+3+1、29+15+12+3+2+1、29+15+12+4+1、29+15+12+4+2+1、29+15+12+5+1、29+15+12+5+2+1、30+29+15+12+
1、30+29+15+12+2+1、30+29+15+12+3+1、30+29+15+12+3+2+1、30+29+15+12+4+1、30+29+15+12+4+2+1、30+29+15+12+5+1、30+29+15+12+5+2+1、31+29+15+12+1、
31+29+15+12+2+1、31+29+15+12+3+1、31+29+15+12+3+2+1、31+29+15+12+4+1、31+29+15+12+4+2+1、31+29+15+12+5+1、31+29+15+12+5+2+1、32+1、32+2+1、32+4+1、32+4+2+1、32+5+1、32+5+2+1、33+32+1、33+32+2+1、33+32+4+1、33+32+4+2+1、33+32+5+1、33+32+5+2+1、34+33+32+1、34+33+32+2+1、34+33+32+4+1、34+33+32+4+2+1、34+33+32+5+1、34+33+32+5+2+1、35+34+33+32+1、35+34+33+32+2+1、35+34+33+32+4+1、35+34+33+32+4+2+1、35+34+33+32+5+1、35+34+33+32+5+2+1、36+34+33+32+1、36+34+33+32+2+1、36+34+33+32+4+1、36+34+33+32+4+2+1、36+34+33+32+5+1、36+34+33+32+5+2+1、37+33+32+1、37+33+32+2+1、37+33+32+4+1、37+33+32+4+2+1、37+33+32+5+1、37+33+32+5+2+1、38+37+33+32+1、38+37+33+32+2+1、38+37+33+32+4+1、38+37+33+32+4+2+1、38+37+33+32+5+1、38+37+33+32+5+2+1、39+1、39+3+1、39+3+2+1、40+1、40+3+1、40+3+2+1、41+1、41+3+1、41+3+2+1、42+41+1、42+41+3+1、42+41+3+2+1、43+41+1、43+41+3+1、43+41+3+2+1、44+41+1、44+41+3+1、44+41+3+2+1、45+41+1、45+41+3+1、45+41+3+2+1、46、47+46、48、49及び50。
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
aq. 水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bu n−ブチル
BuLi n−ブチルリチウム
CC シリカゲルカラムクロマトグラフィー
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
Cipro シプロフロキサシン
Cy シクロヘキシル
DAD ダイオードアレイ検出
DAST (N,N−ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
dba ジベンジリデンアセトン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスフォリルアジド
DSC 炭酸N,N’−ジスクシンイミジル
EA 酢酸エチル
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ELSD 蒸発光散乱検出器
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
Gly グリシン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HMPA ヘキサメチルホスホラミド
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
iPr イソ−プロピル
iPrOH イソ−プロパノール
IT 内部温度
LC 液体クロマトグラフィー
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Ms メタンスルホニル(メシル)
MS 質量分析法
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP N−メチル−2−ピロリドン
NMR 核磁気共鳴
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
PE 石油エーテル
PEPPSI(登録商標)−IPr [1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニ
ル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Ph フェニル
PTTS パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
prep−HPLC 分取用HPLC
Pyr ピリジン
Q−Phos 1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン
rt 室温
sat. 飽和した
SK−CC01−A 2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル−パラジウム(II)クロリド ジノルボルニルホスフィン錯体
S−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
T3P プロピルホスホン酸無水物
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBu tert−ブチル
tBuOH tert−ブタノール
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラニル
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TMSE 2−(トリメチルシリル)エチル
tR 保持時間
Ts パラ−トルエンスルホニル
wt% 重量%
一般的反応技術1(保護基の除去):
ヒドロキサム酸エステル誘導体(CONHOPG)の保護基及びホスホン酸エステル誘導体(P(O)(OPG’)2)の保護基は、下記の通りに除去される:
− PG又はPG’が、THP、(2−メチルプロポキシ)エチル、メトキシメチル、tBu、COOtBu又はCOtBuである場合:DCM、ジオキサン、Et2O又はMeOH等の有機溶媒中、0℃からrtの間における、例えば、TFA又はHClによる酸性処理か、又は、EtOH中、rtから約+80℃の間におけるピリジニウム パラ−トルエンスルホネートによる処理により;
− PG又はPG’がトリチルである場合:MeOH又はDCM等の有機溶媒中、クエン酸又はHCl等の希釈酸による処理により;
− PG又はPG’がTMSEである場合:0℃におけるMeCN中のBF3.エテレート錯体、0℃から約+40℃の間におけるTHF中のTBAF又は0℃から+40℃の間におけるMeCN若しくは水中のHF等のフッ化物アニオン源を用い、又は、THF/MeOH中のAcOH又はMeOH中のHCl等の酸性条件を用いることにより;
− PG又はPG’がアリルである場合:K2CO3又はジメドン、モルフォリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、MeOH等の溶媒中、Pd(PPh3)4による処理により;
ヒドロキサム酸保護基を除くさらなる一般的な方法は、T.W.Greene&P.G
.M.Wuts、Protectinggroups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、23−147(出版元:John Wiley
and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
カルボン酸を、DCC、EDC、HOBT、n−プロピルホスホン酸環状無水物、HATU又は炭酸ジ−(N−スクシンイミジル)等の活性化剤の存在下、DCM、MeCN又はDMF等の乾燥非プロトン性溶媒中、−20℃から+60℃の間にて、それぞれヒドロキシアミン誘導体又はヒドロキサム酸と反応させる(Comprehensive Organic Synthesis、B.M.Trost、I.Fleming、Eds;Pergamon Press:New York(1991)、vol.6、p.381中のG.Benz参照。)。あるいは、カルボン酸を、ニート又はDCM等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−20℃から+60℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、R.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations.Aguide to Functionalgroup Preparations;2nd Edition(1999)、nitlriles,carboxylic acids and derivativesの項、p.1941−1949(Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto)中に見出すことができる。
アルキン誘導体を、DMF等の溶媒中、20℃から100℃の間の温度で、触媒量のパラジウム塩、TEA等の有機塩基及び触媒量の銅誘導体(通常、ヨウ化銅)を用いて、第2のアルキン、臭化若しくはヨウ化アリール等のハロアリール又はハロアルキン誘導体と結合させる(Metal−Catalyzed Reactions、Diederich、F.、Stang、P.J.、Eds.;Wiley−VCH:New York(1998)中のSonogashira、K.参照。)。あるいは、アルキン−ハロアルキンクロスカップリング反応は、ヒドロキシアミン水溶液及びピペリジン又はピロリジン等の塩基の存在下(Chodkiewicz及びCadiot、C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1955)、241、1055−1057参照。)、又は、PPh3等のリガンド及びK2CO3等の塩基の存在下、EtOH中、還流下で(Wandら、Synthesis(2011)、10、1541参照。)、触媒量の銅誘導体のみを用いて行うことができる。
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、LiOH、KOH又はNaOH等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−THF混合物中、0℃から80℃の間にて行われる。エステル側鎖がtBuである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートTFA又はエーテル若しくはTHF等の有機溶媒で希釈したTFA若しくはHCl中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、モルフォリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、0℃から50℃の間にて、THF等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Pd/C等の貴金属触媒の存在下、MeOH、THF又はEA等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、T.W.Greene&P.G.M.Wuts、Protectinggroups in Organic Synthesis 3rd Ed;1999、36
9−441;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
芳香族ハライド(典型的には臭化物)を、パラジウム触媒とK2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa又はtBuOK等の塩基の存在下、20から120℃の間にて、トルエン、THF、ジオキサン、DME又はDMF等の溶媒中で、通常、水(20〜50%)の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物(例えば、ピナコールエステル)と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Pd(PPh3)4等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Pd(OAc)2又はPd2(dba)3等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン(例えば、PCy3又はP(tBu)3)、ジアルキルホスフィノビフェニル(例えば、S−Phos)又はフェロセニルホスフィン(例えば、Q−Phos)等のリガンドから、in situで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル(例えば、SK−CC01−A)又はN−複素環状カルベン錯体(例えば、PEPPSI(登録商標)−IPr)をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Miyaura及びSuzuki、Chem.Rev.(1995)、95、2457−2483、Bellinaら、Synthesis(2004)、2419−2440、Mauger及びMignani、Aldrichimica Acta(2006)、39、17−24、Kantchevら、Aldrichimica Acta(2006)、39、97−111、Fu、Acc.Chem.Res.(2008)、41、1555−1564並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
式Iの化合物の製造:
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
i) R1がHであり、Mが式Iに定義した通りである式Iの化合物を、式IIIの化合物
ii) R1がHであり、Mが式Iに定義した通りである式Iの化合物を、式IVの化合物
応技術2を用いて行われ(この反応シークエンスは、R1がHである式Iのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルHPLC分離により(R)−エナンチオマーを得ることができる。)、その際、上記の反応条件に適合しないM上に存在する官能基(例えば、アミノ又はヒドロキシ)は、当該反応を行う前に(それぞれ、カーバメート又はTHP/シリル/tert−ブチルエーテルとして)保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、R1がC(O)R2である式Iの化合物を生成する;又は、
iii) R1がHであり、Mが式Iに定義した通りである式Iの化合物を、式Vの化合物
iv) R1がHであり、Mが式Iに定義した通りである式Iの化合物を、Pyr.SO3錯体又はMe2NCHO.SO3錯体とDMF又はPyr等の溶媒中で反応させ(この反応シークエンスは、R1がHである式Iのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルHPLC分離により(R)−エナンチオマーを得ることができる。)、その際、上記の反応条件に適合しないM上に存在する官能基(例えば、アミノ又はヒドロキシ)は、当該反応を行う前に(それぞれ、カーバメート又はTHP/シリル/tert−ブチルエーテルとして)保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、R1がSO3Hである式Iの化合物を生成する。
IA(10μm)若しくはAD−H(5μm)カラム等のキラル固定相のHPLCを用いて分離することができる。キラルHPLCの典型的な条件は、0.8から150mL/分の流速における、溶出液A(EtOH。TEA又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で)及び溶出液B(Hex)の無勾配混合物である。
式IIの化合物は、下記の方法により得ることができる:
a) 式VIの化合物
b) 式VIIIの化合物
c) 式Xの化合物
、一般的反応技術3を用いて反応させ(この反応は式IXaのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルHPLC分離により(R)−エナンチオマーを得ることができる。);又は、
d) 式XIの化合物
e) 式XIIの化合物
式VIの化合物
式VIの化合物は、下記のスキーム1に要約する通りに製造することができる。
式VIIの化合物は、市販されているか(PG=THP、tBu、COOtBu又はアリル)、又は、WO2010/060785(PG=(2−メチルプロポキシ)エチル)又はMarmer及びMaerker、J.Org.Chem.(1972)、37、3520−3523(PG=COtBu)に従って製造することができる。
式VIIIの化合物は、下記のスキーム2に要約する通りに得ることができる。
式IX及びIXaの化合物は、下記のスキーム3に要約する通りに製造することができる。
)の化合物を与える。この反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルHPLC分離することにより(R)−エナンチオマーを得ることができる。
Xcが臭素を表す式Xの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。Xcがヨウ素である式Xの化合物は、銅(I)塩及びトランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサ−1,2−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、rtから100℃の間の範囲の温度にて、又は、マイクロ波オーヴン内で約150℃にて、NaIとの反応により、対応する臭素誘導体から得ることができる。
Xdがヨウ素を表す式XIの化合物は、KOH等の無機塩基の存在下、式XIIの化合物をヨウ素でヨウ化することにより製造することができる。Xdが臭素を表す式XIの化合物は、AgNO3の存在下、アセトン又はMeCN等の溶媒中、NBSで処理することにより、式XIIの化合物から製造することができる。
式XIIの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
式XIIIの化合物は、下記のスキーム4に要約する通りに製造することができる。
式I−1の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
60F254で行った。溶出はEA、Hept、DCM、MeOH又はそれらの混合物で行う。検出は、UVで、又はKMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5%NaOH(3mL)及びH2O(300mL)の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
500 Cryoprobe)によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するppmで示してある;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、hex=六重項、hep=七重項、m=多重項、br=広域;結合定数JはHzで示してある。あるいは、化合物は、LC−MSによって(DAD及びELSDを備えたAgilent 1100 Binary Pumpを用いたSciex
API 2000、又はAgilent 1200 Binary Pump、DAD及びELSDを備えたAgilent quadrupole MS6140);TLCによって(Merck製TLC−プレート、Silicagel 60F254);又は融点によって特徴を明らかにした。
− カラム:Zorbax SB−Aq、30.5μm、4.6x50mm;
− 注入量:1μL;
− カラムオーブン温度:40℃;
− 検出:UV210nm、ELSD及びMS;
− MSイオン化モード:ESI+;
− 溶出液:A:H2O+0.04%TFA;及びB:MeCN;
− 流速:40.5mL/min;
− 勾配:5%Bから95%Bへ(0.0min〜1.0min)、95%B(1.0min〜1.45min)。
333/334ポンプ、Dionex MSQ Plus検出システム及びDionex UVD340U(又はDionex DAD−3000)UV検出器を備えたGilson HPLCシステムにて、下記の各条件を用いて行った:
方法1:
− カラム:Waters XBridge C18、10μm、30x75mm;
− 流速:75mL/min;
− 溶出液:A:H2O+0.5%NH4OH溶液(25%);B:MeCN;
− 勾配:90%Aから5%Aへ(0.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
− カラム:Waters Atlantis T3 OBD、10μm、30x75mm;
− 流速:75mL/min;
− 溶出液:A:H2O+0.1%HCOOH;B:MeCN+0.1%HCOOH;
− 勾配:90%Aから5%Aへ(0.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
− カラム:Waters XBridge C18、10μm、30x75mm;
− 流速:75mL/min;
− 溶出液:A:H2O+0.5%HCOOH;B:MeCN;
− 勾配:90%Aから5%Aへ(0.0min〜4.0min)、5%A(4.0min〜6.0min)。
半分取用キラルHPLC法A:
半分取用キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralPak ASVカラム(250x110mm、20μm)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralPak AS−Hカラム(250x4.6mm、5μm)における分析サンプルの溶出により得る。
半分取用キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralPak IAカラム(20x250mm、5μm)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralPak IAカラム(4.6x250mm、5μm)における分析サンプルの溶出により得る。
半分取用キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralPak AD−Hカラム(30x250mm、5μm)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralPak AD−Hカラム(4.6x250mm、5μm)における分析サンプルの溶出により得る。
半分取用キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物
、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralPak AY−Hカラム(20x250mm、5μm)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralPak AY−Hカラム(4.6x250mm、5μm)における分析サンプルの溶出により得る。
半分取用キラルHPLCは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Daicel ChiralPak IEカラム(20x250mm、5μm)にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Daicel ChiralPak AD−Hカラム(4.6x250mm、5μm)における分析サンプルの溶出により得る。
手順A:
CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端アルキン誘導体(1mmol)及びヨード誘導体(1.2mmol)を二口丸型フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で30minの間フラッシュし、次いで、脱気THF(5mL)及び脱気TEA(2.5mmol)を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、50℃にて45min撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をCC(Hept−EA)により精製する。
THP−保護ヒドロキサム酸誘導体(0.15mmol)をMeOH(1.2mL)及び水(0.4mL)中に溶解したものに、2M aq.HCl(0.6mL;1.2mmol)を添加する。完了するまで反応混合物をrtにて撹拌する。飽和NaHCO3水溶液で中和した後、反応混合物をDCM−MeOH(9−1、3x20mL)で抽出する。次いで、蒸発残渣を適宜な方法を用いてCC(DCM−MeOH)により又はprep−HPLCにより精製する。
THP−保護ヒドロキサム酸誘導体(0.02mmol)をEtOH(3mL)中に溶解したものに、PPTS(0.025g;0.03mmol)を添加する。混合物を80℃にて2h撹拌し、rtに冷却し、適宜な方法を用いてCC(DCM−MeOH)若しくはprep−HPLCにより直接精製する。
THP−保護ヒドロキサム酸誘導体(0.070g、0.119mmol)を4M HClのジオキサン溶液(1mL)に溶解したものをrtにて10min撹拌した。混合物を適宜な方法を用いてprep−HPLCにより直接精製した。
CuCl(0.0117g、0.118mmol)及びNH2OH.HCl(0.0833g、1.2mmol)を、BuNH2(30%水溶液、0.75mL)中に溶解する。末端アルキン(0.250g;0.59mmol)及びBuNH2(0.288mL、2.32mmol)を添加する。反応混合物を氷冷し、ジオキサン(0.1mL)中のハロ−アルキン(0.157g;0.768mmol)を0℃にて添加する。反応をこの温度にて1h進行させる。次いで、反応混合物を1hに渡ってrtまで温まるようにする。水(5mL)及びEA(30mL)を添加し、二相を分離する。水層をEA(10mL)で抽出する。次いで、蒸発残渣を、適宜な方法を用いて、CCにより又はprep−HPLCにより精製して、ビス−アルキン生成物を得る。
アルキン(0.236mmol)、ヨードアルキン(0.26mmol)、CuI(0.0472mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.0236mmol)を、脱気THF(1.6mL)及び脱気TEA(0.826mmol)中に混合したものを、40℃にて40min撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、残渣を、適宜な溶出液を用いてCCにより、又は適宜な方法を用いてprep−HPLCで精製して、ビス−アルキン生成物を得る。
製造A: (2RS)−tert−ブチル 4−アミノ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタノエート:
A.i. (2RS)−tert−ブチル 2−(メチルスルフォニル)プロパノエート:
ナトリウム メタンスルフィネート(100g;929mmol)をtBuOH(350mL)中に懸濁したものに、tert−ブチル 2−ブロモプロピオネート(150mL;877mmol)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、90℃にて24h撹拌し、次いでrtに冷却し、濃縮乾固した。残渣を水(750mL)とEA(600mL)の間で分画した。水層をEA(2x500mL)で抽出した。蒸発残渣により、表題化合物を黄色がかった固体(175g、収率96%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.24(q、J=7.2Hz、1H);3.11(s、3H);1.45(s、9H);1.40(d、J=7.2Hz、3H)。
中間体A.i(130g;626mmol)をDMF(750mL)中に懸濁した氷冷懸濁液に、ITを7℃未満に保ちながら、NaH(鉱油中60%;32.1g;802mmol)を1.5hに渡って少しずつ添加した。混合物を0℃にて1.5h撹拌して、rtに到達するようにし、rtにて0.5h撹拌した。混合物を氷浴で12℃に冷却し、次いで、ITを22℃未満に保ちながら、1,2−ジブロモエタン(166mL;1.9mol)を滴下した。反応混合物をrtにて2h撹拌した。混合物を冷水(1L)及びEt2O(1L)上に注ぎ、水層をEt2O(2x750mL)で抽出した。有機層を冷水(2x500mL)で洗浄した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を薄黄色がかったオイル(116.8g;収率59%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:3.71−3.63(m、1H);3.45−3.37(m、1H);3.12(s、3H);2.72−2.62(m、1H);2.43−2.33(m、1H);1.49(s、3H);1.46(s、9H)。
中間体A.ii(70.3g;223mmol)をDMF(400mL)中に溶解したものに、NaN3(54.6g;831mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて一晩撹拌した後、rtに冷却した。水(500mL)及びEA(500mL)を添加した。水層をEA(2x500mL)で抽出し、有機層を水(2x500mL)で洗浄した。蒸発残渣をHept中で粉砕し、ろ過し、Heptで洗浄して、表題化合物を白色の固体(59.6g;収率96%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:3.66−3.60(m、1H);3.35−3.29(重複m、1H);3.11(s、3H);2.49−2.43(m、1H);2.04−1.96(m、1H);1.46(s、9H);1.44(s、3H)。MS(ESI、m/z):C10H19N3O4Sに対して278.95[M+H+];tR=0.80min。
中間体A.iii(45g;162mmol)をtBuOH−EA(1−1、900mL)の混合物中に溶解したものを10%Pd/C(2.3g)で処理した。懸濁液を、水素下、rtにて4h撹拌した。次いで、10%Pd/C(0.5g)を懸濁液に添加し、反応液を水素下で2日間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固して、粗製物を得たが、これは自然に結晶化した(灰色の固体;40.6g;収率99%)。1H NMR(d6−DMSO) δ:3.06(s、3H);2.75−2.63(m、1H);2.53−2.40(重複m、1H);2.28−2.16(m、1H);1.85−1.74(m、1H);1.44(s、9H);1.40(s、3H)。MS(ESI、m/z):C10H21NO4Sに対して252.03[M+H+];tR=0.45min。
B.i. (2R)−tert−ブチル 4−アジド−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタノエート:
中間体A.iii(184g)を半分取用キラルHPLC法A(Hept−iPrOH 4−1;流速:570mL/min;235nmにおけるUV検出)により分離した;保持時間はそれぞれ8.3及び10.7minであった。2番目に溶出する化合物として特定された表題の(R)−エナンチオマーを明オレンジ色のオイル(90.7g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:3.66−3.60(m、1H);3.35−3.29(重複m、1H);3.11(s、3H);2.50−2.43(重複m、1H);2.04−1.97(m、1H);1.46(s、9H);1.44(s、3H)。
中間体B.i(45g;162mmol)を出発物質として、製造A、工程A.ivと同様に進めて、表題化合物を灰色の固体(40.6g;収率99%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:3.06(s、3H);2.75−2.63(m、11H);2.53−2.40(重複m、1H);2.28−2.16(m、1H);1.85−1.74(m、1H);1.44(s、9H);1.40(s、3H)。MS(ESI、m/z):C10H21NO4Sに対して252.03[M+H+];tR=0.45min。
第1の方法:
C.i. (2RS)−tert−ブチル 4−(((4−ヨード−1H−ピロール−2−イル)メチル)アミノ)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタノエート:製造Aの化合物(24.631g;98mmol)を乾燥THF(470mL)中に溶解したものに、4−ヨード−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(20.625g;93.3mmol、市販)を添加した。反応混合物を2h撹拌した。MeOH(144mL)を添加し、得られた混合物を−20℃に冷却した。NaBH4(3.578g、94.6mmol)を少しずつ添加した。添加完了後、反応を0℃にて1h進行させた。ITを10℃未満に保ちながら、氷水(330mL)を少しずつ添加した。DCM(600mL)を添加した。二層を分離し、水層をDCMで2回抽出した(2x250mL)。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液(300mL)で洗浄した。蒸発残渣をさらにトルエンと2回共蒸発させ(2x150mL)、高真空下で乾燥した後、粗製の表題化合物
を茶色のオイル(43.87g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.88(br.s、1H);6.77(s、1H);5.97(s、1H);3.63−3.49(m、2H);3.06(s、3H);2.60−2.55(重複m、1H);2.42−2.34(m、1H);2.32−2.24(m、1H);2.05−1.95(重複、m、1H);1.84−1.76(m、1H);1.40(s、9H);1.38(s、3H)。MS(ESI、m/z):C15H25N2O4ISに対して456.67[M+H+];tR=0.63min。
中間体C.i(60.88g;124mmol)を乾燥THF(329mL)中に溶解したものに、0℃にて、CDI(21.12g;130mmol)を添加した。次いで、反応混合物をrtにて3h撹拌した。0℃に冷却した後、NaH(オイル中の60%分散液、0.758g;17.4mmol)を少しずつ添加した。2h撹拌した後、NaH(オイル中の60%分散液、0.758g;17.4mmol)をさらに添加した。反応を2h進行させ、飽和NH4Cl水溶液(300mL)を注意深く添加した。混合物を、水(200mL)とEA(1L)でさらに希釈した。二相を分離し、水相をEAで2回抽出した(2x500mL)。蒸発残渣をCC(DCM−EA)により精製して、表題化合物を白色の固体(40.2g、収率67%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.20(d、J=0.9Hz、1H);6.16(q、J=1.4Hz、1H);4.43(m、1H);4.29(m、1H);3.80(m、1H);3.57(m、1H);3.05(s、3H);2.58(m、1H);2.18(m、1H);1.71(s、3H);1.43(s、9H)。MS(ESI、m/z):C16H23N2O5ISに対して482.85[M+H+];tR=0.89min。
中間体C.ii(22.8g)を半分取用キラルHPLC法B(MeOH−EtOH 1−1;流速:100mL/min;243nMにおけるUV検出)により分離した;保持時間はそれぞれ6.2及び6.8minであった。2番目に溶出する化合物として特定された表題の(R)−エナンチオマーを白色の固体(9.5g)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.20(d、J=0.9Hz、1H);6.16(q、J=1.4Hz、1H);4.43(m、1H);4.29(m、1H);3.80(m、1H);3.57(m、1H);3.05(s、3H);2.58(m、1H);2.18(m、1H);1.71(s、3H);1.43(s、9H)。MS(ESI、m/z):C16H23N2O5ISに対して482.85[M+H+];tR=0.89min。
あるいは、製造Bの化合物(3.8g;15mmol)及び4−ヨード−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(3.5g;15.8mmol)を出発物質として、工程C.i(収率55%)及びC.ii(収率75%)に記載の通りに進めて、表題化合物を白色の固体(3.15g)として得た。
((2RS)−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
D.i. (2R)−4−(6−ヨード−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタン酸:製造Cの化合物(40g;85.2mmol)をDCM(238mL)中に溶解した氷***液に、Et3SiH(14.6mL;91.4mmol)及びTFA(182mL、2.3mol)を15minに渡って添加した。得られた溶液をrtにて5h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥Et2O(450mL)を1hに渡って滴下した。得られた懸濁液を1h撹拌し、ろ過し、Et2O(3x100mL)で洗浄した。固体を乾燥して、表題化合物を灰白色の固体(33.56g;収率95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:13.81(m、1H);7.32(d、J=0.9Hz、1H);6.23(m、1H);4.47−4.35(m、2H);3.59(m、1H);3.53−3.40(重複m、1H);3.12(s、3H);2.59−2.48(重複m、1H);2.04(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C12H15N2O5ISに対して426.9[M+H+];tR=0.69min。
中間体D.i(33.56g;78.7mmol)をTHF(380mL)中に懸濁したものに、DIPEA(74mL;433mmol)とTHPO−NH2(14.56g;118mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、T3P(EA中50%、72mL;181mmol)を30minに渡って添加した。1h後、0℃にて、DIPEA(12mL;70mmol)とT3P(EA中50%、30mL、75mmol)を添加した。反応をさらに1h進め、飽和NaHCO3水溶液(200mL)を0℃にて添加した。混合物を水(100mL)とEA(200mL)で希釈した。二層を分離し、水層をEA(200mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA勾配)により精製して、表題化合物を白色の固体(32.46g;収率78%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)(立体異性体の混合物) δ:11.37(m、0.5H);11.34(m、0.5H);7.32(d、J=7.9Hz、1H);6.21(dd、J=1.3、3.0Hz、1H);4.86(s、0.5H);4.48−4.38(m、2.5H);4.05−4.00(m、0.5H);3.98−3.92(m、0.5H);3.55−3.42(重複m、3H);3.07(s、1.5H);3.04(s、1.5H);2.70−2.55(重複m、1H);2.01−1.92(m、1H);1.70−1.61(m、2H);1.57−1.45(m、7H)。MS(ESI、m/z):C17H24N3O6ISに対して525.9[M+H+];tR=0.78min。
CuI(1.4g;7.29mmol)及びPdCl2(PPh3)2(2.36g;3.5mmol)を、二口丸底フラスコに導入した。窒素で30minフラッシュした後、中間体D.ii(19.16g;36.5mmol)を脱気THF(270mL)中に溶解したもの、次いで、トリメチルシリルアセチレン(7.8mL、54.7mmol)を添加した。脱気TEA(15.3mL、109mmol)を添加し、反応を50℃にて2h進行させた。混合物を濃縮乾固し、残渣をCC(Hept−EA)により精製して、表題化合物を黄色のフォーム(16.25g、収率90%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ(立体異性体の混合物):11.40−11.25(m、1H);7.39−7.29(m、1H);6.21−6.12(m、1H);4.91−4.80
(m、0.5H);4.53−4.45(m、0.5H);4.44−4.32(m、2H);4.05−3.96(m、1H);3.51−3.34(m、3H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.72−2.53(m、1H);2.04−1.88(m、1H);1.68−1.60(重複m、2H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.54−1.44(重複m、4H);0.17(s、9H)。MS(ESI、m/z):C22H33N3O6SSiに対して496.01[M+H+];tR=0.90min。
中間体D.iii(14.1g;28.5mmol)をTHF(62mL)中に溶解したものに、TBAF(THF中1M、29.2mL;29.2mmol)を添加した。混合物を20min撹拌した。冷水を添加し(100mL)、混合物を最小限の体積にまで濃縮した。EAを添加し(100mL)、二相を分離した。水相をEA(3x100mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(DCM−MeOH)により精製して、表題化合物を黄色のフォーム(11.74g;収率97%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ(立体異性体の混合物):11.36−11.32(br.s、0.5H);11.32−11.28(br.s、0.5H);7.40−7.35(m、1H);6.20−6.16(m、1H);4.88−4.83(m、0.5H);4.52−4.46(m、0.5H);4.44−4.38(m、2H);4.08−3.89(重複m、1H);3.94(s、1H);3.54−3.38(m、3H);3.05(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.50−2.40(重複m、1H);2.04−1.86(m、1H);1.69−1.61(m、2H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.52−1.42(重複m、4H)。MS(ESI、m/z):C19H25N3O6Sに対して423.98[M+H+];tR=0.74min。
E.i. 1−(4−ヨードフェニル)−2−モルフォリノエタン−1−オン:
2−ブロモ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノン(3.8g;11.7mmol)をDCM(100mL)中に溶解した。モルフォリン(2.02mL;23.4mmol)を添加し、反応混合物を2h撹拌した。反応混合物を水(50mL)で洗浄した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題の生成物を明黄色の固体(3.3g;収率85%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.93−7.90(m、2H);7.76−7.73(m、2H);3.81(s、2H);3.58−3.55(m、4H);2.52−2.47(m、4H)。MS(ESI、m/z):C12H14NO4Iに対して331.87[M+H+];tR=0.53min。
中間体E.i(1.3g;3.96mmol)をMeOH(20mL)中に溶解した15℃にて冷却した溶液に、NaBH4(0.15g;3.96mmol)を添加した。混合物をこの温度にて30min撹拌し、次いでDCM(100mL)を添加し、混合物を0.5M aq.NaOH(3x50mL)で洗浄した。蒸発残渣により、表題化合物を白色の固体(1.1g;収率94%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.68−7.64(m、2H);7.18−7.14(m、2H);5.13(d、J=4.1Hz、1H);4.67(m、1H);3.54(t、J=4.6Hz、4H);2.47−2.41(m、6H)。MS(ESI、m/z):C12H16NO2Iに
対して333.91[M+H+];tR=0.54min。
中間体E.ii(1g;3mmol)を半分取用キラルHPLC法C(Hept−EtOH 1−9;流速:43mL/min;230nMにおけるUV検出)により分離した;保持時間はそれぞれ6.5及び8.7minであった。最初に溶出するエナンチオマー(0.48g)及び2番目に溶出するエナンチオマー(0.46g)の両エナンチオマーを黄色がかった固体として得た(各エナンチオマーの絶対配置の帰属は行わなかった。)。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.68−7.64(m、2H);7.18−7.14(m、2H);5.13(d、J=4.1Hz、1H);4.67(m、1H);3.54(t、J=4.6Hz、4H);2.47−2.41(m、6H)。MS(ESI、m/z):C12H16NO2Iに対して333.91[M+H+];tR=0.54min。
2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン オキサレート(0.637g;3.37mmol)、臭化4−ヨードベンジル(0.500g;1.68mmol)、K2CO3(0.698g;5.05mmol)及びNaI(0.012g;0.0842mmol)を、THF(12mL)中に混合したものを、rtにて16h撹拌した。固体をろ過により除き、THFで洗浄し、合わせたろ液を蒸発させた。得られた残渣をCC(1%aq.NH4OHを含むDCM−MeOH)で精製して、表題化合物を粘性のオイル(0.350g、収率66%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.65(d、J=8.3Hz、2H);7.05(d、J=8.3Hz、2H);4.59(s、4H);3.43(s、2H);3.26(s、4H)。MS(ESI、m/z):C12H14NOIに対して315.88[M+H+];tR=0.50min。
6−(Boc−アミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.250g、1.26mmol)をMeCN(10mL)中に溶解した撹拌した溶液に、K2CO3(0.52g、3.78mmol)、臭化4−ヨードベンジル(0.449g、1.51mmol)及びKI(0.006g、0.0378mmol)を添加した。得られた反応混合物を80℃にて1h加熱した。溶媒を減圧下で除き、残渣をDCM(100mL)と水(25mL)の間で分画した。有機層を分離し、水層をDCM(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせたものを水(2x25mL)で洗浄した。蒸発残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物をベージュ色の固体(0.32g、収率61%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.66(d、J=8.3Hz、2H);7.06(d、J=8.3Hz、2H);6.90(m、1H);3.48(s、2H);2.88(d、J=8.8Hz、2H);2.68(d、J=0.3Hz、1H);2.30(d、J=8.4Hz、2H);1.37(s、9H)。MS(ESI、m/z):C17H17N2O2Iに対して414.96[M+H+];tR=0.68min。
H.i. 炭酸 2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(4−ヨードベンジル):
4−ヨードベンジルアルコール(1g;4.27mmol)をMeCN(50mL)中に溶解したものに、TEA(1.2mL;8.5mmol)及びDSC(6.9g;25.
6mmol)を添加した。反応混合物を15min撹拌した。反応混合物をEA(100mL)で希釈し、5%aq.クエン酸(3x50mL)で洗浄した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題の生成物を白色の固体(1.21g;収率75%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.80−7.83(m、2H);7.29−7.25(m、2H);5.36(s、2H);2.81(s、4H)。
中間体H.i(1.21g;3.23mmol)をDCM(43mL)中に溶解したものに、4−ヒドロキシピペリジン(0.33g、3.23mmol)及びTEA(0.45mL、3.23mmol)を添加し、反応混合物を1h撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、CC(Hept−EA−MeOH)で精製して、表題の生成物を白色の固体(1.12g;収率96%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.76−7.72(m、2H);7.18−7.15(m、2H);5.02(s、2H);4.74(d、J=4.1Hz、1H);3.73−3.70(m、2H);3.64(m、1H);3.13−3.00(m、2H);1.74−1.66(m、2H);1.32−1.22(m、2H)。MS(ESI、m/z):C13H16NO3Iに対して361.8[M+H+];tR=0.77min。
I.i. Tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−(4−ヨードフェニル)アゼチジン−1−カルボキシレート:
1,4−ジヨードベンゼン(2.14g、6.5mmol)を乾燥THF(20mL)中に溶解した−78℃に冷却した溶液に、ITを−65℃未満に保ちながら、5minに渡って、BuLi(ヘキサン中1.35M;3.7mL;5mmol)を滴下した。得られた混合物をこの温度にて30min撹拌した。tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(1g;5.84mmol)をTHF(5mL)中に溶解したものを速やかに添加した。反応混合物を1hに渡ってrtに到達するようにした。飽和NaHCO3水溶液(15mL)、EA(30mL)及び水(10mL)を添加した。二層を分離し、水層をEAで2回抽出した(2x30mL)。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題のアルコールを白色の固体(1.29g;収率69%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.74(d、J=8.5Hz、2H);7.31(d、J=8.5Hz、2H);6.42(s、1H);4.08−3.94(m、4H);1.41(s、9H)。MS(ESI、m/z):C14H18NO3Iに対して375.8[M+H+];tR=0.87min。
中間体I.i(1.9g;2.91mmol)をDCM(65mL)中に溶解したものに、0℃にて、TFA(13mL、170mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて15min、そしてrtにて30min撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をEt2O中で粉砕し、固体をろ過し、Et2Oで軽く(scarcely)洗浄し、HV下で乾燥し、純粋な表題生成物をベージュ色の固体(1.01g、収率90%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.81(d、J=8.5Hz、2H);7.37(d、J=8.5Hz、2H);4.31(d、J=11.4Hz、2H);4.06(d、J=11.4Hz、2H)。MS(ESI、m/z):C9H10NOIに対して275.86[M+H+];tR=0.50min。
−イル)エタン−1−オン:
中間体I.ii(0.47g;1.23mmol);EDC(0.4g;2.08mmol)及びHOBT(0.342g;2.45mmol)をDMF(6mL)中に混合したものに、TEA(0.6mL、4.31mmol)及びAcOH(0.077mL;1.35mmol)を添加した。次いで、反応混合物を60℃にて2h撹拌した。残渣を塩水(brine)(20mL)とDCM(30mL)の間で分画した。水層をDCMで2回抽出した(2x20mL)。蒸発残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物(0.15g;収率40%)を白色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.82−7.68(m、2H);7.38−7.28(m、2H);6.46(s、1H);4.32(d、J=9.0Hz、1H);4.23(d、J=9.0Hz、1H);4.00(d、J=10.0Hz、1H);3.97(d、J=10.0Hz、1H);1.84(s、3H)。MS(ESI、m/z):C11H12NO2Iに対して317.8[M+H+];tR=0.67min。
J.i. ((1R,2R)−2−((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)シクロプロピル)メチル アセテート:
(S,E)−3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)アリル アセテート(Sugisakiら、Eur.J.Org.Chem.(2003)、672−688に記載の通りに製造;2.5g;12.5mmol)をトルエン(170mL)中に溶解した、−25℃に冷却した、機械的に撹拌した溶液に、ITを−20℃未満に保ちながら、ZnEt2(トルエン中15%;56mL;62.2mmol)を添加した。添加後速やかに、ジヨードメタン(10.2mL;130mmol)を10minに渡って滴下した。反応混合物をrtまで温まるようにし、一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(55mL)を添加した。二層を分離し、水層をEt2O(4x50mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(PE−EA)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(2.33g;収率87%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.08(dd、J=6.0、8.0Hz、1H);3.98(dd、J=6.9、11.5Hz、1H);3.86(dd、J=7.6Hz、11.5Hz、1H);3.68(dd、J=7.2、7.9Hz、1H);3.56−3.61(m、1H);2.06(s、3H);1.43(s、3H);1.34(s、3H);1.04−1.11(m、1H);0.91−0.97(m、1H);0.71−0.75(m、1H);0.60−0.65(m、1H)。
中間体J.i(3.1g;14.5mmol)をMeOH(117mL)中に溶解したものに、K2CO3(4g;29mmol)を添加した。懸濁液を45min撹拌した。固体をろ過により除き、ろ液を注意深く濃縮した。残渣をDCM(500mL)で希釈し、塩水(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題化合物を黄色のオイル(2.25g;収率90%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.09(dd、J=6.0、8.0Hz、1H);3.69(m、1H);3.61(td、J=6.0、7.6Hz、1H);3.53−3.45(m、2H);1.43(s、3H);1.34(s、3H);1.05(m、1H);0.89(m、1H);0.68(dt、J=5.0、8.5Hz、1H);0.58(dt、J=5.1、8.4Hz、1H)。
中間体J.ii(2.52g;14.6mmol)をDCM(34mL)中に溶解した−
10℃に冷却した溶液に、DIPEA(7.83mL;45.7mmol)を5minに渡って添加した。Pyr.SO3錯体(6.35g;20mmol)をDMSO(18mL)中に溶解したものを、20minに渡って滴下した。反応混合物を、0℃にて1h、次いでrtにて1h撹拌した。反応混合物を水(50mL)とDCM(50mL)の間で分画した。有機層を水(20mL)で洗浄した。蒸発残渣をCC(PE−EA)で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル(1.78g;収率71%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:9.12(d、J=5.1Hz、1H);4.11(dd、J=6.1、8.2Hz、1H);3.81(q、J=6.6Hz、1H);3.70(dd、J=6.8、8.2Hz、1H);1.90−1.84(m、1H);1.73−1.67(m、1H);1.43(s、3H);1.34(s、3H);1.21−1.27(m、2H)。
中間体J.iii(2.32g;13.6mmol)及びK2CO3(3.767g;27.3mmol)をMeOH(12.5mL)中に懸濁したものを、リン酸 ジメチル (1−ジアゾ−2−オキソプロピル)(2.88g;15mmol)で滴下処理した。反応混合物を2h撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(20mL)及び水(15mL)中に溶解した。水層をDCM(15mL)で1回抽出した。蒸発残渣により、表題化合物を黄色のオイル(1.74g;収率77%)として得た。1H NMR(CDCl3)
δ:4.13(dd、J=6.0、8.1Hz、1H);3.77(m、1H);3.68(m、1H);1.83(d、J=2.1Hz、1H);1.44(s、3H);1.34(m、1H);1.35(s、3H);1.27−1.22(m、1H);1.02−0.92(m、2H)。
中間体J.iv(1.740g;10.5mmol)及びNBS(2.23g;12.6mmol)をアセトン(45mL)中に溶解した撹拌した溶液に、AgNO3(0.185g;1.09mmol)を添加した。混合物を2h撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(Hex−DCM)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(0.7g;収率27%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.10(m、1H);3.74(m、1H);3.65(m、1H);1.41(s、1H);1.43(s、3H);1.35(s、3H);1.36−1.20(重複m、2H);1.00−0.83(m、2H)。
中間体J.v(0.663g;2.7mmol)を、1M HCl(3.26mL)及びTHF(0.6mL)中に溶解したものを、50℃にて1h撹拌した。冷却後、EA(15mL)を添加し、二層を分離した。水層をEA(2x15mL)で抽出した。蒸発残渣により、表題化合物を黄色がかったオイル(0.492g;収率90%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:3.80(dd、J=3.2、11.2Hz、1H);3.63(dd、J=7.4、11.1Hz、1H);3.30(td、J=3.2、7.0Hz、1H);1.33−1.26(m、3H);0.94−0.88(m、2H)。
K.i. プロパ−2−イン−1−イル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシ
レート:
クロロギ酸プロパルギル(市販;2.47mL;24.3mmol)をDCM(50mL)中に溶解した0℃に冷却した溶液に、4−ヒドロキシピペリジン(2.5g;24.3mmol)及びTEA(6.76mL;48.6mmol)を滴下した。反応混合物をrtまで温まるようにし、一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(100mL)を添加した。二層を分離した。蒸発残渣をCC(DCM−TBME)で精製して、表題化合物をベージュ色のオイル(3.17g;収率71%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.75(d、J=4.1Hz、1H);4.65(d、J=2.4Hz、2H);3.70−3.62(m、3H);3.50(m、1H);3.08−3.06(m、2H);1.74−1.67(m、2H);1.33−1.25(m、2H)。
中間体K.i(2.02g;11mmol)をMeOH(49mL)及び1M KOH(55.1mL;55.1mmol)中に溶解したものに、ヨウ素(3.6g;14.3mmol)を一度に添加した。反応混合物をrtにて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(400mL)で希釈し、DCM(2x500mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA−MeOH)で精製して、表題化合物を白色の固体(2.32g;収率68%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.77(s、2H);4.75(d、J=4.1Hz、1H);3.75−3.61(m、3H);3.13−2.97(m、2H);1.74−1.64(m、2H);1.36−1.21(m、2H)。MS(ESI、m/z):C9H11NO3Iに対して309.9[M+H+];tR=0.63min。
3−(プロパ−2−イン−1−イル)オキサゾリジン−2−オン(0.5g;4mmol)を出発物質として、製造J、工程J.vと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA−MeOH)による精製の後に、ベージュ色のオイル(0.68g;収率84%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.38−4.25(m、2H);4.09(s、2H);3.64−3.53(m、2H)。
3−ヒドロキシアゼチジン 塩酸塩(0.194g;1.73mmol)及び中間体H.i(0.65g;1.73mmol)を出発物質として、製造H、工程H.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA−MeOH)による精製の後に、白色の固体(0.54g;収率93%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.74(m、2H);7.16(m、2H);5.71(d、J=6.5Hz、1H);4.98(s、2H);4.44(m、1H);4.10−4.06(m、2H);3.68−3.65(m、2H)。MS(ESI、m/z):C11H12NO3Iに対して333.8[M+H+];tR=0.74min。
2−メチルアミノ エタノール(0.137g;1.79mmol)及び中間体H.i(0.67g;1.79mmol)を出発物質として、製造H、工程H.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA−MeOH)による精製の後に、無色のオイル(0.59g;収率98%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.73(d、J=7.6Hz、2H);7.17(d、J=7.4Hz、2H);5.01(
s、2H);4.71(dt、J=5.3、20.1Hz、1H);3.49(q、J=5.9Hz、2H);3.32−3.24(m、2H);2.89(d、J=20.2Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C11H14NO3Iに対して335.9[M+H+];tR=0.75min。
MeOH(20mL)中の4−ヨード−ベンジルアミン(1g;4.29mmol)、K2CO3(2.96g;21.5mmol)、TEA(2.99mL;21.5mmol)及びエピブロモヒドリン(1.84mL;21.5mmol)を、還流下、7h撹拌した。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣を水(50mL)とEA(100mL)の間で分画した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を白色の固体(0.3g;収率21%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.73(m、2H);7.10(d、J=8.3Hz、2H);5.12(t、J=5.7Hz、1H);4.57−4.49(m、1H);4.30(d、J=6.7Hz、2H);3.60−3.53(m、1H);3.48−3.41(m、2H);3.27−3.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C11H12NO3Iに対して333.8[M+H+];tR=0.68min。
P.i. Tert−ブチル ((3S,4S)−3−フルオロ−1−(4−ヨードベンジル)ピペリジン−4−イル)カーバメート:
tert−ブチル ((3S*,4S*)−3−フルオロピペリジン−4−イル)カーバメート(0.4g;1.83mmol)及び臭化4−ヨードベンジル(0.5g;1.68mmol)を出発物質として、製造Gと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色がかった固体(0.5g;収率68%)として得た。MS(ESI、m/z):C17H24N2O2FIに対して434.98[M+H+];tR=0.69min。
中間体P.i(0.5g;1.14mmol)を出発物質として、製造I、工程I.iiと同様に進めて、表題化合物を、Et2O中で粉砕した後に、ベージュ色の固体(0.616g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.38(s、3H);7.78(d、J=7.9Hz、2H);7.18(d、J=7.7Hz、2H);4.89−4.54(m、1H);4.05−3.62(m、2H);3.45−3.31(m、2H);3.09−2.95(m、1H);2.08−2.06(m、1H);1.67−1.59(m、1H)。MS(ESI、m/z):C12H16N2FIに対して334.94[M+H+];tR=0.45min。
tert−ブチル (3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)カーバメート(0.4g;1.69mmol)及び臭化4−ヨードベンジル(0.5g;1.68mmol)を出発物質として、製造G(収率77%)及び製造I、工程I.ii(収率85%)と同様に進めて、表題化合物を、Et2O中で粉砕した後に、ベージュ色の固体(0.51g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.57−8.54(m、3H);7.72(d、J=8.2Hz、2H);7.12(d、J=8.1Hz、2H);3.74−3.68(m、1H);3.60(s、2H);3.17−3.15(m、1H)
;2.85−2.82(m、1H);2.25−2.21(m、1H);1.99−1.97(m、1H);1.72−1.64(m、1H)。MS(ESI、m/z):C12H15N2F2Iに対して352.89[M+H+];tR=0.55min。
R.i. Tert−ブチル 3−フルオロ−3−(4−ヨードフェニル)アゼチジン−1−カルボキシレート:
中間体I.i(1.50g;4.00mmol)をDCM(52mL)中に懸濁したものに、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(50%トルエン溶液、2.60mL;6.00mmol)を−78℃にて滴下した。反応混合物を−78℃にて5h撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(50mL)を添加した。二層を分離し、水層をDCM(3x25mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(PE−EA)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(1.34g;収率89%)として得た。MS(ESI、m/z):C14H17NO2FIに対して378.2[M+H+];tR=0.71min。
中間体R.i(1.33g;3.52mmol)をジオキサン(10mL)中に溶解したものに、4M HClのジオキサン溶液(10mL)を添加した。混合物を60℃にて1h撹拌し、冷却し、真空濃縮した。EA(5mL)を添加し、固体をろ過により集め、一定の重量になるまで乾燥し、表題化合物を白色の固体(1.07g;収率97%)として得た。MS(ESI、m/z):C9H9NFIに対して318.2[M+MeCN+H+];tR=0.56min。
製造R(0.72g;2.31mmol)の化合物をDCE(30mL)中に懸濁したものに、オキセタン−3−オン(0.333g;4.62mmol)、NaBH(OAc)3(1.47g;6.93mmol)及びAcOH(0.06mL)を添加した。得られた混合物をrtにて一晩撹拌した。反応混合物をsat.NaHCO3(30mL)でクエンチした。二層を分離し、水層をDCM(3x25mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(PE−EA)で精製して、表題化合物を白色の固体(0.44g;収率57%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.83(d、J=7.9Hz、2H);7.38(d、J=8.1Hz、2H);4.60(t、J=6.6Hz、1H);4.40(dd、J=5.2、6.4Hz、1H);3.88(m、1H);3.68(br. s、2H);3.66−3.62(m、2H)。MS(ESI、m/z):C12H13NOFIに対して333.9[M+H+];tR=0.57min。
1−メチルピペラジン(0.175g;1.73mmol)及び中間体H.i(0.65g、1.73mmol)を出発物質として、製造H、工程H.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、白色の固体(0.59g;収率84%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.74(d、J=8.2Hz、2H);7.17(d、J=8.2Hz、2H);5.03(s、2H);3.35(重複m、4H);2.26(t、J=4.8Hz、4H);2.17(s、3H)。MS(ESI、m/z):C13H17N2O2Iに対して360.9[M+H+];tR=0.62min。
U.i. Tert−ブチル 3−(ブロモエチニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート:
tert−ブチル 3−エチニル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(WO2014/165075に記載の通りに製造;1.88g;9.53mmol)を出発物質として、製造J、工程J.vと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hex−TBME)による精製の後に、黄色がかった濃厚なオイル(2.16g;収率82%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.20(dd、J=1.0、9.1Hz、2H);4.01(dd、J=1.0、9.1Hz、2H);2.87(br. s、1H);1.44(s、9H)。MS(ESI、m/z):C10H14NO3Brに対して316.9[M+NeCN+H+];tR=0.75min。
中間体U.i(2.17g;7.85mmol)をDCM(75mL)中に溶解した、−78℃に冷却した溶液に、DAST(1.1mL;8.33mmol)を5minに渡って滴下した。反応液を−78℃にて75min撹拌し、次いで、1hの間rtに温まるようにした。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(80mL)上に注いだ。二層を分離し、水層をDCM(80mL)で抽出した。蒸発残渣により、表題化合物を黄色のオイル(2.15g;収率98%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.27−4.17(m、4H);1.45(s、9H)。
中間体U.ii(2.15g;7.72mmol)を4M HClのジオキサン溶液(20mL)中に溶解したものを75min撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、Et2O(20mL)と共蒸発させて、表題化合物をベージュ色の固体(1.63g;収率98%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.80−9.46(m、2H);4.47−4.38(m、2H);4.36−4.28(m、2H)。
製造Uの化合物(0.355g;1.66mmol)をDCM(24mL)中に懸濁したものに、オキセタン−3−オン(0.333g;4.63mmol)及びNaBH(OAc)3(2.16g;9.87mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(40mL)及びDCM(20mL)を添加した。二層を分離し、水層をDCM−MeOH(9−1;2x25mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(0.363g;収率94%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.77−4.73(m、2H);4.56(dd、J=5.2、7.0Hz、2H);3.96(m、1H);3.91−3.84(m、2H);3.72−3.64(m、2H)。
製造Rの化合物(0.200g;0.638mmol)をDCM(8.4mL)中に溶解したものに、37%aq.ホルムアルデヒド(0.149mL;1.91mmol)及びNaBH(OAc)3(0.82g;3.87mmol)を添加した。反応混合物を2h撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びDCM(10mL)を添加した。水層をDCM(2x15mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA−MeOH)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.158g;収率85%)として得た。1H
NMR(d6−DMSO) δ:7.81−7.78(m、2H);7.36−7.33(m、2H);3.63−3.57(m、2H);3.52−3.45(m、2H);2.37(s、3H)。MS(ESI、m/z):C10H11NFIに対して291.87[M+H+];tR=0.55min。
X.i. メチル 1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン−1−カルボキシレート:
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 メチルエステル(14.55g;97.9mmol)をトルエン(400mL)及びtBuOH(150mL)中に溶解したものに、TEA(15.6mL;112mmol)及びDPPA(23.4mL;106mmol)を添加した。混合物をrtにて5min撹拌した後、90℃に加熱した。反応を2h進行させた。CuCl(1.44g;14.1mmol)を添加した。反応液をさらに2h加熱下に置いた。冷却後、飽和NaHCO3水溶液(300mL)及びEA(200mL)を添加した。二層を分離し、水層をEA(3x150mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を白色の固体(16.78g;収率80%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.53(s、1H);3.59(s、3H);1.38(s、9H);1.32−1.28(m、2H);1.03−0.99(m、2H)。MS(ESI、m/z):C10H17NO4に対して216.2[M+H+];tR=0.55min。
LiBH4(2.58g;113mmol)を0℃に冷却したTHF(55mL)中に懸濁したものに、ITを5℃未満に保ちながら、中間体X.i(12.0g;56.1mmol)をTHF(60mL)中に溶解したものを滴下した。混合物をrtに温まるようにした。反応混合物を還流下にて2h加熱した。冷却後、飽和NaHCO3水溶液(60mL)及びEA(80mL)を添加した。二層をデカントし、水層をEAで2回抽出した(2x40mL)。蒸発残渣により、表題化合物を白色の固体(10.62g;粗製物)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.03(br. s, 1H);4.56(t、J=5.8Hz、1H);3.38(d、J=5.8Hz、2H);1.37(s、9H);0.64−0.60(m、2H);0.54−0.50(m、2H)。
CBr4(18.3g;54.8mmol)を−20℃にて冷却したDCM(40mL)中に溶解したものに、1hに渡って、PPh3(29.6g;107mmol)をDCM(65mL)中に溶解したものを滴下した。溶液をゆっくりと0℃に温まるようにし、次いで、−78℃に冷却した。TEA(7.5mL;53.9mmol)を添加した。ITを−72℃未満に保ちながら、中間体X.iii(5.0g、26.9mmol)をDCM(50mL)中に溶解したものを45minに渡って滴下した。懸濁液をこの温度にて30min撹拌し続けた後、15℃に温めた。混合物をEt2O(20mL)で希釈し、固体をろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をCC(EA−Hept)で精製して、表題化合物を白色の固体(7.7g;収率84%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.46(s、1H);6.48(s、1H);1.37(s、9H);0.97−0.94(m、2H);0.92−0.89(m、2H)。
中間体X.iv(1.5g;4.4mmol)を−78℃に冷却した乾燥THF(10mL)中に溶解したものを、tBuOK(2.71g;24.2mmol)を乾燥THF(24.2mL)中に懸濁した新たに調製した懸濁液で、1hに渡って滴下処理した。ITを−73℃未満に保った。混合物を−75℃にて2h撹拌した。懸濁液をゆっくりと0℃に温まるようにし、混合物をこの温度にて1h撹拌した。塩水(50mL)を2minに渡ってゆっくりと添加した。反応混合物がrtに温まった後速やかにEt2O(60mL)を添加した。水層を分離し、Et2O(70mL)で抽出した。蒸発残渣により、表題化合物を白色の固体(1.08g;収率95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.61(s、1H);1.38(s、9H);1.07−1.03(m、2H);0.95−0.91(m、2H)。
中間体X.v(0.29g;1.11mmol)を、4N HClのジオキサン溶液(2.22mL、8.86mmol)中に溶解したものを、rtにて1h撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をEt2O(15mL)で粉砕し、ろ過し、固体を真空乾燥して、表題化合物を白色の固体(0.18g;収率84%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.94(s、2H);1.34−1.28(m、2H);1.27−1.20(m、2H)。
Y.i. (1−(ブロモエチニル)シクロプロピル)メタノール:
((1−(ブロモエチニル)シクロプロピル)メトキシ)(tert−ブチル)ジフェニルシラン(WO2015/036964に記載の通りに製造、1g;2.42mmol)をTHF(2.4mL)中に溶解したものに、TBAF(THF中1M;6.05mL)を添加した。得られた溶液を30min撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.58g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.90(t、J=6.0Hz、1H);3.32(d、J=6.0Hz、2H);0.80−0.77(m、2H);0.76−0.72(m、2H)。
中間体Y.i(0.425g;0.242mmol)を出発物質として、製造H、工程H.iと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA−MeOH)による精製の後に、白色の固体(0.58g;収率76%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.28(s、2H);2.83(s、4H);1.07−0.98(m、4H)。
中間体Y.ii(0.29g;0.91mmol)及び3−ヒドロキシアゼチジン 塩酸塩(0.10g;0.92mmol)を出発物質として、製造H、工程H.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA−MeOH)による精製の後に、無色のオイル(0.18g;収率74%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:5.71(d、J=6.5Hz、1H);4.45(m、1H);4.16−4.01(m、2H);3.87(s、2H);3.77−3.60(m、2H);0.94−0.91(m、2H);0.89−0.85(m、2H)。MS(ESI、m/z):C10H
12NO3Brに対して273.9[M+H+];tR=0.67min。
中間体Y.ii(0.28g;0.9mmol)及び1−メチルピペラジン(0.10mL;0.90mmol)を出発物質として、製造H、工程H.iiと同様に進めて、表題化合物を、精製することなく、無色のオイル(0.18g;収率74%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:3.92(s、2H);3.40−3.35(m、4H);2.28(t、J=5.0Hz、4H);2.19(s、3H);0.95−0.91(m、2H);0.90−0.86(m、2H)。MS(ESI、m/z):C12H17N2O2Brに対して300.95[M+H+];tR=0.54min。
AA.i. 炭酸 3−ブロモプロパ−2−イン−1−イル (2,5−ジオキソピロリジン−1−イル):
3−ブロモプロパ−2−イン−1−オール(1g;7.41mmol)を出発物質として、製造H、工程H.iと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、ベージュ色の固体(1.50g;収率73%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:5.13(s、2H);2.83(s、4H)。
中間体AA.i(1.38g;5mmol)及びヒドロキシアゼチジン 塩酸塩(0.559g、5mmol)を出発物質として、製造H、工程H.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、白色の固体(0.875g;収率75%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:5.73(d、J=6.6Hz、1H);4.68(s、2H);4.43(m、1H);4.10(d、J=1.5Hz、2H);3.68−3.66(m、2H)。
AB.i. Tert−ブチル 3−((((2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート:
tert−ブチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(2g;11.3mmol)を出発物質として、製造H、工程H.iと同様に進めて、表題化合物を灰色がかった固体(2.94g;収率83%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:5.35(m、1H);4.26−4.22(m、2H);3.88(d、J=8.4Hz、2H);2.82(s、4H);1.39(m、9H)。
中間体AB.i(0.5g;1.59mmol)及び(4−ヨードフェニル)メタンアミン トリフルオロアセテート(Leeら、Bioorg.Med.Chem.(2004)、12、371−385に記載の通りに製造;0.55g;1.59mmol)を出発物質として、製造H、工程H.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、白色のフォーム(0.62g;収率91%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.98(t、J=6.0Hz、1H);7.68(d、J=8.2Hz、2H);7.07(d、J=8.2Hz、2H);5.06−4.95(m、1H);4.21−4.03(m、4H);3.79−3.61(m、2H);
1.38(s、9H)。MS(ESI、m/z):C16H21N2O4Iに対して432.95[M+H+];tR=0.90min。
中間体AB.ii(0.62g;1.44mmol)を出発物質として、製造I、工程I.iiと同様に進めて、表題化合物を、Et2O中で粉砕した後に、白色の固体(0.67g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ: 8.92(br. s、1H);8.70(br. s、1H);8.10(t、J=6.1Hz、1H);7.69(d、J=8.3Hz、2H);7.08(d、J=8.3Hz、2H);5.16−5.08(m、1H);4.31−4.20(m、2H);4.14(d、J=6.2Hz、2H)、3.99−3.89(m、2H)。MS(ESI、m/z):C13H14N2O4F3Iに対して332.86[M+H+];tR=0.57min。
製造ABの化合物(0.2g;0.44mmol)を出発物質として、製造Wと同様に進めて、表題化合物を、CC(1%aq.NH4OHを含むDCM−MeOH)による精製の後に、白色の固体(0.104g;収率67%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.84(t、J=6.1Hz、1H);7.68(d、J=8.2Hz、2H);7.06(d、J=8.2Hz、2H);4.84−4.77(m、1H);4.11(d、J=6.2Hz、2H);3.56−3.47(m、2H);2.91−2.86(m、2H);2.24(s、3H)。MS(ESI、m/z):C12H15N2O2Iに対して346.89[M+H+];tR=0.58min。
2−メトキシ−N−メチルエタン−1−アミン(1.04g;11.7mmol)を出発物質として、製造E、工程E.i及びE.ii(2工程に渡って収率40%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(1%aq.NH4OHを含むDCM−MeOH)による精製の後に、無色のオイル(1.57g)として得た。MS(ESI、m/z):C12H18NO2Iに対して335.9[M+H+];tR=0.58min。
AE.i. ((1R,2R)−2−(ブロモエチニル)シクロプロピル)メタノール:
((1R,2R)−2−(ブロモエチニル)シクロプロピル)メチル アセテート(WO2005/036964に記載の通りに製造;1.13g;5.22mmol)を出発物質として、製造J、工程J.iiと同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(1.07g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.63(t、J=5.7Hz、1H);3.37(m、1H);3.19(m、1H);1.29−1.20(m、2H);0.76(m、1H);0.70(ddd、J=4.2、6.0、8.5Hz、1H)。
4−メチルベンゼンスルホネート:
中間体AE.i(0.543g;3.1mmol)をDCM(5.5mL)中に溶解した0℃に冷却した溶液に、TEA(0.87mL;6.2mmol)及びTsCl(0.6
61g、3.43mmol)を添加した。溶液をrtに一晩撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。水層をDCM(10mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.749g;収率73%)として得た。1H NMR(CDCl3)
δ:7.80−7.78(m、2H);7.36−7.34(m、2H);3.94(dd、J=6.8、10.9Hz、1H);3.85(dd、J=7.5、10.9Hz、1H);2.46(s、3H);1.46(m、1H);1.20(ddd、J=4.4、5.4、8.9Hz、1H);0.97(dt、J=5.2、8.6Hz、1H);0.74(m、1H)。
中間体AE.ii(0.374g、1.14mmol)をMeCN(5mL)中に溶解したものに、モルフォリン(0.151mL;1.71mmol)及びK2CO3(0.32g;2.31mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて2h撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(0.254g;収率92%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:3.80−3.72(m、4H);2.60−2.47(m、4H);2.43(dd、J=5.8、12.8Hz、1H);2.16(dd、J=7.3、12.7Hz、1H);1.27(m、1H);1.08(m、1H);0.96(dt、J=4.8、8.6Hz、1H);0.64(m、1H)。MS(ESI、m/z):C10H14NOBrに対して245.85[M+H+];tR=0.44min。
AF.i. Tert−ブチル 3−(ブロモエチニル)アゼチジン−1−カルボキシレート:
tert−ブチル 3−エチニルアゼチジン−1−カルボキシレート(0.5g;2.76mmol;WO2014/165075に記載の通りに製造。)を出発物質として、製造J、工程J.vと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hex−TBME)による精製の後に、無色のオイル(0.673g、収率94%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.14(m、2H);3.96(dd、J=6.3Hz、8.4Hz、2H);3.34(m、1H);1.46(s、9H)。
中間体AF.i(0.670g;2.7mmol)を出発物質として、製造U、工程U.iiiと同様に進めて、表題化合物を、Et2O中で粉砕した後に、灰白色の固体(0.49g;収率97%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:9.44−9.10(m、2H);4.15−4.06(m、2H);3.96−3.87(m、2H);3.74(m、1H)。MS(ESI、m/z):C5H6NBrに対して162.0[M+H+];tR=0.23min。
AG.i. 4−(ヨードエチニル)ピペリジン トリフルオロアセテート:
tert−ブチル 4−(ヨードエチニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(WO2005/036964に記載の通りに製造;0.05g;0.15mmol)を出発物質として、製造I、工程I.iiと同様に進めて、表題化合物を、Et2O中で粉砕した後に、白色の固体(0.053g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.43(br. s、2H);3.21−3.11(m、2H);2.99−2.90(m、2H);2.90−2.81(m、1H);1.98−1.87(m
、2H);1.71−1.68(m、2H)。MS(ESI、m/z):C7H10NIに対して235.97[M+H+];tR=0.41min。
中間体AG.i(0.3g;0.859mmol)を出発物質として、製造Wと同様に進めて、表題の生成物を、さらに精製することなく、白色の固体(0.175g;収率82%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:2.81−2.65(m、2H);2.61−2.56(重複m、1H);2.36−2.13(m、5H);1.87−1.72(m、2H);1.61−1.46(m、2H)。MS(ESI、m/z):C8H12NIに対して249.94[M+H+];tR=0.41min。
(3S*,4S*)−3−フルオロピペリジン−4−オール(0.29g;1.88mmol)及び臭化4−ヨードベンジル(0.500g;1.68mmol)を出発物質として、製造Gと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色がかったガム(0.43g;収率77%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.70−7.66(m、2H);7.12−7.08(m、2H);5.16(d、J=4.8Hz、1H);4.28(m、0.5H);4.18(m、0.5H);3.46(s、2H);3.43(m、1H);2.90(m、1H);2.59(m、1H);2.11−1.91(m、2H);1.78(m、1H);1.39(m、1H)。MS(ESI、m/z):C12H15NOFIに対して335.88[M+H+];tR=0.62min。
(RS)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−オール(0.5g;1.68mmol)及び臭化4−ヨードベンジル(0.32g;1.85mmol)を出発物質として、製造Gと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色がかったガム(0.445g;収率75%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.70−7.67(m、2H);7.10(d、J=8.3Hz、2H);5.49(d、J=5.3Hz、1H);3.65(m、1H);3.51(s、2H);2.77(m、1H);2.54(m、1H);2.44(m、1H);2.25(m、1H);1.75(m、1H);1.61(m、1H)。MS(ESI、m/z):C12H14NOF2Iに対して353.73[M+H+];tR=0.54min。
AK.i. Tert−ブチル (1−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)カーバメート:
tert−ブチル (1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)カーバメート(3.5g;18.7mmol)及びイミダゾール(2.54g;37.4mmol)をDCM(40mL)中に溶解したものに、TBDPSCl(4.11mL;18.7mmol)を添加した。反応混合物を4h撹拌した。水(50mL)及びDCM(20mL)を添加した。二層を分離し、水相をDCMで2回抽出した(2x25mL)。蒸発残渣をCC(EA−Hept)で精製して、表題化合物を無色のオイル(8.85g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.64−7.60(m、4H);7.49−7.40(m、6H);7.20(s、1H);3.66(s、2H);1.36(br. s、9H);1.00(s、9H);0.71−0.65(m、2H);0.64−0.60(m、2H)。MS(ESI、m/z):C25H35NO3Siに対して426.1[M+H+];tR=1.11min。
NaH(オイル中の60%分散液;1.33g;33.2mmol)を乾燥DMF(21mL)中に懸濁したものを、中間体AK.i(7.85g;18.4mmol)を乾燥DMF(13mL)中に溶解した氷***液に滴下した。反応混合物を30min撹拌し、次いで、MeI(1.38mL;22.1mmol)を滴下した。rtにて3h撹拌した後、水(200mL)を注意深く添加し、得られた懸濁液をEAで抽出した(2x100mL)。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を白色の固体(5.78g;収率71%)として得た。MS(ESI、m/z):C26H37NO3Siに対して440.1[M+H+];tR=1.15min。
塩酸塩:
中間体AK.ii(6.57g;14.9mmol)を出発物質として、順次、製造Y、工程Y.i(収率97%)、製造J、工程J.iii(収率91%)及び製造X、工程X.iv(収率91%)、X.v(収率98%)及びX.vi(収率98%)と同様に進めて、表題化合物を、最後にEt2O中で粉砕した後、白色の固体(2.4g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.73(s、2H);2.65(s、3H);1.46−1.42(m、2H);1.29−1.24(m、2H)。MS(ESI、m/z):C6H8NBrに対して173.99[M+H+];tR=0.35min。
中間体AB.i(0.8g;2.55mmol)及びプロパルギルアミン(0.14g;2.55mmol)を出発物質として、製造H、工程H.ii(収率98%)、製造J、工程J.v(収率80%)及び製造U、工程U.iii(収率88%)と同様に進めて、表題化合物を、Et2O中で粉砕した後に、灰白色の固体(0.447g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.26−8.86(m、2H);8.04(m、1H);5.13(m、1H);4.24−4.21(m、2H);3.93−3.88(m、2H);3.85(d、J=5.8Hz、2H)。
1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペリジン−4−オール(1g;7.18mmol)を出発物質として、製造K、工程K.ii(収率60%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、白色の固体(1.14g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.55(d、J=4.1Hz、1H);3.41(m、1H);3.36(s、2H);2.63(m、2H);2.14(m、2H
);1.70(m、2H);1.37(m、2H)。MS(ESI、m/z):C8H12NOIに対して265.93[M+H+];tR=0.27min。
中間体AF.ii(0.38g;1.91mmol)をDCM(20mL)中に溶解したものに、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(1mL;5.25mmol)及びNaBH(OAc)3(2.39g、11.3mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びDCM(10mL)を添加した。二層を分離し、水層をDCM(2x30mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイル(0.2g;収率33%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:3.67−3.63(m、4H);3.27(t、J=7.7Hz、1H);3.17−3.12(m、2H);2.58(t、J=5.7Hz、2H);0.91(s、9H);0.07(s、6H)。
(3R*,4S*)−3−フルオロピペリジン−4−オール(0.3g;1.88mmol)及び臭化4−ヨードベンジル(0.500g;1.68mmol)を出発物質として、製造Gと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、黄色がかったオイル(0.37g;収率65%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.68(d、J=8.3Hz、2H);7.11(d、J=8.3Hz、2H);4.91(d、J=4.8Hz、1H);4.59−4.57(m、0.5H);4.48(m、0.5H);3.67−3.62(m、1H);3.45(s、2H);2.76−2.74(m、1H);2.38−2.29(m、1H);2.16−2.13(m、1H);1.72−1.65(m、1H);1.57(m、1H)。MS(ESI、m/z):C12H15NOFIに対して335.91[M+H+];tR=0.49min。
AP.i. 1−クロロ−3−((4−ヨードベンジル)アミノ)プロパン−2−オール:
(4−ヨードフェニル)メタンアミン(1g;4.21mmol)を水(15mL)に溶解した、5℃に冷却した溶液を、エピクロロヒドリン(0.939mL;11.9mmol)でゆっくりと処理した。反応液をrtに徐々に温め、15h撹拌した。形成された固体をろ過し、Heptで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥し、表題化合物を白色の固体(1.29g)として得た。MS(ESI、m/z):C10H13NOClIに対して325.83[M+H+];tR=0.56min。
中間体AP.i(0.5g;1.34mmol)及びNaHCO3(0.28g;3.34mmol)をMeCN(5mL)中に混合したものを4h還流した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を白色の固体(0.113g;収率29%)として得た。MS(ESI、m/z):C10H12NOIに対して289.78[M+H+];tR=0.49min。
tert−ブチル (((1R,2R)−2−(ヨードエチニル)シクロプロピル)メチル)カーバメート(WO2005/036964に記載の通りに製造;0.409g;1
.27mmol)を出発物質として、製造U、工程U.iiiと同様に進めて、表題化合物を、CC(2%aq.NH4OHを含むDCM−MeOH)による精製の後に、黄色のオイル(0.168g;収率60%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:2.91(m、1H);2.79(m、1H);2.09(m、1H);1.63(m、1H);1.25(m、1H);0.93(m、1H)。
AR.i. Tert−ブチル 4−(ブロモエチニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート:
tert−ブチル 4−エチニル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(3.04g;13.5mmol)を出発物質として、製造J、工程J.vと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色のオイル(4.05g;収率99%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:5.76(s、1H);3.54−3.45(m、2H);3.21−3.18(m、2H);1.73−1.69(m、2H);1.57−1.50(m、2H);1.39(s、9H)。MS(ESI、m/z):C12H18NO3Brに対して303.91[M+H+];tR=0.78min。
中間体AR.i(0.91g;3.01mmol)を出発物質として、製造I、工程I.iiと同様に進めて、表題化合物を茶色がかったオイル(1.0g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.47(br. s、2H);3.57(s、1H);3.19−3.11(m、2H);3.09−3.00(m、2H);1.96−1.89(m、2H);1.88−1.80(m、2H)。MS(ESI、m/z):C7H10ONBrに対して204.00[M+H+];tR=0.92min。
中間体AR.ii(0.35g;1.1mmol)を出発物質として、製造Vと同様に進めて、表題化合物を、さらに精製することなく、茶色がかった固体(0.144g;収率50%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:5.60(br. s、1H);4.51(t、J=6.3Hz、2H);4.38(t、J=6.3Hz、2H);3.43−4.33(重複m、1H);2.48−2.27(重複m、2H);2.20−1.98(m、2H);1.83−1.70(m、2H);1.69−1.56(m、2H)。MS(ESI、m/z):C10H14NO2Brに対して259.95[M+H+];tR=0.24min。
AS.i. 4−(ブロモエチニル)−4−フルオロピペリジン トリフルオロアセテート:
tert−ブチル 4−エチニル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(市販;3.09g;10.2mmol)を出発物質として、順次、製造J、工程J.v(収率>95%)、製造U、工程U.ii(収率75%)及び製造I、工程I.ii(収率>95%)と同様に進めて、表題化合物を、さらに精製することなく、ベージュ色の固体(2.42g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.66(br. s、2H);3.30−3.02(m、4H);2.29−2.04(m、4H)。MS(ESI、m/z):C7H13NBrFに対して205.99[M+H+];tR=0
.42min。
中間体AS.i(0.35g、1.1mmol)を出発物質として、製造Wと同様に進めて、表題化合物を、さらに精製することなく、ベージュ色の固体(0.168g;収率70%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:2.52−2.35(重複m、4H);2.23(s、3H);2.02−1.88(m、4H)。MS(ESI、m/z):C8H11NBrFに対して220.01[M+H+];tR=0.41min。
中間体AS.i(0.35g、1.1mmol)を出発物質として、製造Vと同様に進めて、表題化合物を、さらに精製することなく、ベージュ色の固体(0.283g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.52(t、J=6.5Hz、2H);4.41(t、J=6.1Hz、2H);3.47−3.39(m、1H);2.36−2.21(m、4H);2.02−1.91(m、4H)。MS(ESI、m/z):C10H13NOBrFに対して261.92[M+H+];tR=0.41min。
3−フルオロアゼチジン 塩酸塩(0.297g;2.53mmol)及び臭化4−ヨードベンジル(0.25g;0.842mmol)を出発物質として、製造Gと同様に進めて、表題化合物を黄色がかったオイル(0.244g;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):C10H11NFIに対して332.91[M+MeCN+H+];tR=0.53min。
中間体AA.i(1.5g;5.43mmol)及び1−メチルピペラジン(0.550g;5.43mmol)を出発物質として、製造Y、工程Y.iiiと同様に進めて、表題化合物を茶色がかったオイル(1.39g;収率98%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.72(s、2H);3.38−3.34(m、4H);2.28−2.25(m、4H);2.18(s、3H)。MS(ESI、m/z):C9H13N2O2Brに対して262.92[M+H+];tR=0.42min。
tert−ブチル (2S,4S)−4−フルオロ−2−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレート(市販;0.641g;2.95mmol)を出発物質として、順次、製造X、工程X.iv(収率68%)及びX.v(収率95%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(EA−Hept)による精製の後に、黄色がかったオイル(0.55g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:5.23(m、1H);4.66(m、1H);3.77(m、1H);3.58(m、1H);2.42(m、1H);2.25(m、1H);1.49(s、9H)。MS(ESI、m/z):C11H15NO2BrFに対して293.94[M+H+];tR=0.85min。
AX.i. ((1S,2S)−2−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル)シクロプロピル)メタノール:
トリメチルスルホニウムヨージド(1.32g;6.0mmol)及びNaH(オイル中の60%分散液、0.24g;6.0mmol)の混合物に、DMSO(6mL)を滴下した。反応混合物を1h撹拌し、tert−ブチル (R,E)−3−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)アクリレート(Suganoら、Chemistry−A European Journal(2012)、18(31)、9682−9690に記載の通りに製造;1.14g;5.0mmol)をTHF(6mL)中に溶解したものを滴下した。反応混合物をrtにて一晩撹拌した。塩水(30mL)を滴下し、得られた混合物をEt2O(3x30mL)で抽出した。抽出物を合わせたものを塩水(4x10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、注意深く蒸発乾固した。粗製物(1.2g)をTHF(20mL)中に取り、溶液を0℃に冷却した。LiAlH4(0.38g;10mmol)を添加した。反応を0℃にて1h進行させた。水(0.3mL)、1M NaOH(0.3mL)及び水(1mL)を添加した。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、THF(50mL)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル(0.78g;収率75%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.09(dd、J=6.0、8.0Hz、1H);3.69(m、1H);3.61(td、J=6.0、7.6Hz、1H);3.53−3.45(m、2H);1.43(s、3H);1.34(s、3H);1.05(m、1H);0.89(m、1H);0.68(dt、J=5.0、8.5Hz、1H);0.58(dt、J=5.1、8.4Hz、1H)。
中間体AX.i(2.52g;14.6mmol)を出発物質として、製造J、工程J.iii及びJ.ivに記載の通りに進めて、表題化合物を、CC(EA−Hept)による精製の後に、黄色がかったオイル(1.74g;2工程に渡って収率71%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.13(dd、J=6.0、8.1Hz、1H);3.77(m、1H);3.68(m、1H);1.83(d、J=2.1Hz、1H);1.44(s、3H);1.34(m、1H);1.35(s、3H);1.22−1.27(m、1H);0.92−1.02(m、2H)。
中間体AX.ii(0.633g;3.81mmol)を出発物質として、製造J、工程J.v及びJ.viに記載の通りに進めて、表題化合物を、CC(EA−Hept)による精製の後に、黄色がかったオイル(0.165g;2工程に渡って収率21%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ: 3.80(dd、J=3.2、11.2Hz、1H);3.63(dd、J=7.4、11.1Hz、1H);3.30(td、J=3.2、7.0Hz、1H);1.26−1.33(m、3H);0.88−0.94(m、2H)。
tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルアゼチジン−1−カルボキシレート(1.83g;9.1mmol)を出発物質として、順次、製造J、工程J.iii〜J.v及び製造U、工程U.iiiと同様に進めて、表題化合物を白色の固体(0.7g;収率37%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.61(br. s、1H);9.27(br. s、1H);4.06(d、J=9.7Hz、2H);3.79(d、J=10.0Hz、2H);1.56(s、3H)。MS(ESI、m/z):C6H8NBrに対して174.0[M+H+];tR=0.34min。
AZ.i. (3RS)−3−(ブロモエチニル)−3−フルオロピロリジン 塩酸塩:
(3RS)−tert−ブチル 3−エチニル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(4.49g;21.3mmol)を出発物質として、順次、製造J、工程J.v並びに製造U、工程U.ii及びU.iiiに記載の通りに進めて、表題化合物を白色の固体(1.36g;収率57%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.78(s、1H);3.72(m、1H);3.57−3.44(m、2H);3.27(m、1H);2.55(m、1H);2.37(m、1H)。MS(ESI、m/z):C6H7NBrFに対して232.97[M+MeCN+H+];tR=0.22min。
中間体AZ.i(0.350g、1.53mmol)をDCM(20mL)中に溶解したものに、37%aq.ホルムアルデヒド(0.359mL;4.6mmol)及びNaBH(OAc)3(1.95g、9.19mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30min撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(50mL)及びDCM(60mL)を添加した。水層をDCM(2x50mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(DCM−MeOH)で精製して、表題化合物を黄色のオイル(0.239g;収率76%)として得た。1H
NMR(d6−DMSO) δ:2.98(m、1H);2.76(m、1H);2.69(m、1H);2.42(m、1H);2.29−2.21(重複m、2H);2.25(重複s、3H)。MS(ESI、m/z):C7H9NBrFに対して205.99[M+H+];tR=0.41min。
tert−ブチル 3−エチル−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(市販;1.35g;6.31mmol)を出発物質として、順次、製造J、工程J.iii〜J.v及び製造U、工程U.iiiと同様に進めて、表題化合物を白色の固体(0.8g、3.48mmol)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.40(br. s、2H);4.02(d、J=11.1Hz、2H);3.81(d、J=11.1Hz、2H);1.86(q、J=7.4Hz、2H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C6H10NBrに対して188.02[M+H+];tR=0.44min。
製造AFの化合物(7.42g;37.8mmol)を出発物質として、製造AZ、工程AZ.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、オレンジ色のオイル(6.08g、収率93%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ 3.45−3.41(m、2H);3.16(m、1H);2.93−2.89(m、2H);2.16(s、3H)。MS(ESI、m/z):C6H10NBrに対して173.90[M+H+];tR=0.22min。
tert−ブチル (3RS)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(市販、4.20g;19.5mmol)を出発物質として、順次、製造J、工程J.iii〜J.v及び製造U、工程U.iiiと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、白色の固体(2.02g;3.48mmol)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.51(br. s、
1H);9.33(br. s、1H);3.35−3.25(m、3H);3.04(m、1H);2.15(m、1H);1.91(m、1H);1.37(s、3H)。C7H10NBrに対してMS(ESI、m/z):229.0[M+MeCN+H+];tR=0.40min。
BD.i. (3RS)−3−(ブロモエチニル)ピロリジン トリフルオロアセテート:
tert−ブチル (3RS)−3−エチニルピロリジン−1−カルボキシレート(市販;1.70g;8.75mmol)を出発物質として、順次、製造J、工程J.v及び製造I、工程I.iiと同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル(2.11g;収率84%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.19−8.98(m、2H);3.45−3.36(m、1H);3.31−3.25(m、1H);3.23(t、J=7.3Hz);3.21−3.15(m、1H);3.10(m、1H);2.26−2.16(m、1H);1.97−1.86(m、1H)。MS(ESI、m/z):C6H8NBrに対して173.9[M+H+];tR=0.29min。
中間体BC.i(0.2g;0.715mmol)を出発物質として、製造AZ、工程AZ.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、ベージュ色のオイル(0.072g;収率54%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:3.01−2.92(m、1H);2.73(m、1H);2.49−2.46(m、1H);2.42(m、1H);2.31(m、1H);2.22(s、3H);2.16−2.06(m、1H);1.76−1.68(m、1H)。MS(ESI、m/z):C7H10NBrに対して184.0[M+H+];tR=0.31min。
BE.i. メチル (2R)−4−(6−ブロモ−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタノエート:
(2R)−4−(6−ブロモ−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタン酸(WO2015/132228に記載の通りに製造;4.82g;12.7mmol)を、DCM(89mL)及びMeOH(89mL)中に混合した0℃に冷却した混合物に、TMS−ジアゾメタン)ヘキサン中2M;15.1mL;30.2mmol)を5minに渡って滴下した。反応混合物をrtにて2.5h撹拌した。AcOH(3.3mL;57.2mmol)を添加した。濃縮乾固した後、残渣をシクロヘキサン(2x50mL)と共蒸発させて、表題化合物を明茶色の固体(5g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.35(d、J=0.8Hz、1H);6.22(m、1H);4.39(s、2H);3.61(m、1H);3.51(s、3H);3.47(m、1H);3.12(s、3H);2.61(m、1H);2.06(m、1H);1.58(s、3H)。MS(ESI、m/z):C13H17N2O5BrSに対して394.86[M+H+];tR=0.76min。
中間体BE.i(2.45g;6.22mmol)、4−(Boc−アミノ)−2−フルオロフェニルボロン酸(2.64g、9.93mmol)、Na2CO3(1.71g、16.1mmol)及びPd(PPh3)4(1.50g、1.29mmol)を、ジオキサン(30mL)及び水(9mL)中に溶解した。次いで、反応液を90℃にて1.5h撹拌した。反応混合物を水(50mL)及びEA(60mL)で希釈した。相を分離した。水層をEA(2x60mL)で抽出した。蒸発残渣を、Hept/(EA−MeOH
9−1)勾配を用いたCCで精製して、表題化合物を灰色の固体(2.86g、収率88%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.60(s、1H);7.61(t、J=8.8Hz、1H);7.43(m、1H);7.39(m、1H);7.22(dd、J=1.9、8.6Hz、1H);6.52(m、1H);4.42(s、2H);3.65(m、1H);3.53−3.45(重複m、1H);3.51(s、3H);3.13(s、3H);2.64(m、1H);2.08(m、1H);1.60(s、3H);1.48(s、9H)。MS(ESI、m/z):C24H30N3O7FSに対して524.1[M+H+];tR=0.91min。
中間体BE.ii(2.86g、5.46mmol)をジオキサン(2.1mL)中に懸濁したものに、4M HClのジオキサン溶液(21mL)を添加した。反応混合物を3h撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(100mL)とDCM−MeOH 9−1(70mL)の間で分画した。相を分離した。水層をDCM−MeOH 9−1(2x70mL)で抽出した。蒸発残渣により表題の粗生成物を黄色がかったフォーム(2.75g;収率>95%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.33(t、J=8.7Hz、1H);7.21(m、1H);6.42−6.34(m、3H);5.43(s、2H);4.38(s、2H);3.65(m、1H);3.50(s、3H);3.50−3.44(重複m、1H);3.13(s、3H);2.63(m、1H);2.07(m、1H);1.60(s、3H)。MS(ESI、m/z):C19H22N3O5FSに対して424.1[M+H+];tR=0.66min。
TsOH.H2O(3.31g;17.4mmol)をMeCN(15mL)中に懸濁し、中間体BE.iii(2.75g、5.4mmol)をMeCN(20mL)中に溶解したものを添加した。亜硝酸ナトリウム(1.05g、14.7mmol)及びKI(2.25g;13.4mmol)を水(5.5mL)中に溶解したものを、ITを31℃未満に保ちながら滴下した。反応混合物をrtにて1h撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(40mL)及びEA(100mL)を添加した。二相を分離し、水層をEA(4x50mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA−MeOH)で精製して、表題化合物をオレンジ色がかった固体(2.04g、収率70%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.68(dd、J=1.3、10.8Hz、1H);7.65−7.51(m、3H);6.58(m、1H);4.44(s、2H);3.64(m、1H);3.53−3.46(重複m、1H);3.52(s、3H);3.13(s、3H);2.63(m、1H);2.08(m、1H);1.60(s、3H)。MS(ESI、m/z):C19H20N2O5FISに対して535.0[M+H+];tR=0.91min。
オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
中間体BE.i(2.55g;6.48mmol)及び4−アミノフェニルボロン酸 塩酸塩(1.72g;9.64mmol)を出発物質として、順次、製造BE、工程BE.ii(収率49%)及びBE.iv(収率33%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA−MeOH)による精製の後に、オレンジ色の固体(0.54g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ: 7.70−7.67(m、3H);7.49−7.45(m、2H);6.56(m、1H);4.41(s、2H);3.64(m、1H);3.51(s、3H);3.48(m、1H);3.13(s、3H);2.64(m、1H);2.07(m、1H);1.60(s、3H)。MS(ESI、m/z):C19H21N2O5ISに対して516.9[M+H+];tR=0.90min。
中間体BD.i(0.224g;0.77mmol)を出発物質として、製造Sと同様に進めて、表題化合物をベージュ色のオイル(0.06g;3.48mmol)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.55(td、J=2.0、6.4Hz、2H);4.43(m、2H);3.59(m、1H);2.99(m、1H);2.80(t、J=8.3Hz、1H);2.55(m、1H);2.47(m、1H);2.35(m、1H);2.13(m、1H);1.75(m、1H)。MS(ESI、m/z):C9H12NOBrに対して230.0[M+H+];tR=0.29min。
BH.i. Tert−ブチル (2S,3R)−1−ベンジル−3−((ベンジルオキシ)メチル)アゼチジン−2−カルボキシレート及びtert−ブチル (2R,3R)−1−ベンジル−3−((ベンジルオキシ)メチル)アゼチジン−2−カルボキシレート:
tert−ブチル (2R)−N−ベンジル−N−(3−(ベンジルオキシ)−2−クロロプロピル)グリシネート(11g、27.2mmol)をTHF(110mL)及びHMPA(11mL)中に溶解したものを、−78℃に冷却し、LiHMDS(THF中1M、41mL;41mmol)を30minの間に渡ってゆっくりと添加した。混合物を3hの間に渡って0℃に温まるようにした。反応を飽和NH4Cl水溶液(150mL)の添加によりクエンチし、水相をEA(100mL)で3回抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、最初に(2S,3R)−異性体(5.9g、収率59%)を、次いで(2R,3R)−異性体(2.1g;収率21%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 7.37−7.24(m、10H);4.53−4.49(m、2H);3.82(dd、J=9.2、6.5Hz、1H);3.78−3.70(m、3H);3.64(d、J=12.7Hz、1H);3.23(d、J=6.1Hz、1H);3.03(t、J=7.4Hz、1H);2.87(ddt、J=16.8、10.7、5.5Hz、1H);1.35(s、9H)。MS(ESI、m/z):C23H30NO3に対して368.1[M+H+];tR=0.78min。
中間体BH.i(2.0g;5.44mmol)の(2R,3R)−異性体をTHF(10mL)中に溶解したものを0℃に冷却し、LiAlH4の溶液(THF中2M、5.5mL;10.9mmol)をゆっくりと添加した。混合物を0℃にて1h撹拌し、次いで
、周囲温度に温めた。2h後、1M aq.NaOH(4mL)を注意深く添加することにより反応をクエンチし、得られたスラリーを1h撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物(1.58g、収率93%)をさらに精製することなく続く工程で使用した。1H NMR(CDCl3) δ:7.41−7.26(m、10H);4.57−4.52(m、2H);3.69(d、J=12.6Hz、1H);3.63(d、J=12.6Hz、1H);3.54(dd、J=9.5、5.4Hz、1H);3.51−3.46(m、2H);3.35(d、J=3.7Hz、2H);3.26(dt、J=7.3、3.6Hz、1H);2.89(br. s、1H、OH);2.83(dd、J=8.5、6.7Hz、1H);2.75(dtd、J=12.7、8.5、7.8、6.2Hz、1H)。MS(ESI、m/z):C19H24NO2に対して298.2[M+H+];tR=0.65min。
中間体BH.ii(1.4g;4.71mmol)をDCM(30mL)中に溶解したものを0℃に冷却し、TEA(0.99mL;7.06mmol)、次いでMsCl(0.44mL;5.65mmol)を添加した。10min後、水(100mL)を反応混合物に添加し、二相を分離した。水相をDCM(100mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.32g;収率66%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ: 7.38−7.24(m、10H);4.53−4.49(m、2H);4.15−4.09(m、2H);4.09−4.01(m、1H);3.75(d、J=12.7Hz、1H);3.59(d、J=12.7Hz、1H);3.50−3.36(m、3H);2.92(s、3H);2.82(m、1H);2.68−2.61(m、1H)。MS(ESI、m/z):C20H26NO4Sに対して376.0[M+H+];tR=0.69min。
中間体BH.iii(1.32g;3.52mmol)をTHF(10mL)中に溶解したものに、0℃にて、LiAlH4の溶液(THF中2M、3.5mL;7.03mmol)を添加した。1h後、混合物をrtに温め、4h撹拌した。1M NaOH(3mL)を注意深く添加することにより反応をクエンチした。得られたスラリーを1h撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.69g、収率70%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.40−7.24(m、10H);4.54−4.50(m、2H);3.68(d、J=12.5Hz、1H);3.55−3.49(m、4H);3.06(q、J=6.6Hz、1H);2.71(t、J=7.8Hz、1H);2.43(m、1H);1.11(d、J=6.1Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C19H24N2Oに対して282.1[M+H+];tR=0.68min。
フラスコに、中間体BH.iv(0.69g;2.45mmol)をMeOH(50mL)中に溶解したもの及びPd/C(10wt%Pd;0.2g)を仕込んだ。混合物を、大気圧の水素下(バルーン)で水素化した。24h後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をTHF−H2O混合物(1−1、40mL)中に取り、Boc2O(0.75g;3.43mmol)、次いで、固体NaHCO3(0.29g;3.43mmol)及び1M aq.NaOH(10mL)を添加した。溶液を48h撹拌した。水相をEA(100mL)で3回抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.285g;収率58%)として得た。1H NMR(CDC
l3) δ:4.05(p、J=6.1Hz、1H);3.92(t、J=8.5Hz、1H);3.77(d、J=6.7Hz、2H);3.60(dd、J=8.7、5.9Hz、1H);2.30(dp、J=8.3、6.2Hz、1H);1.46(s、9H);1.42(d、J=6.3Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C10H19NO3に対して202.2[M+H+];tR=0.63min。
中間体BH.v(0.285g;1.42mmol)を出発物質として、順次、製造J.、工程J.iiiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色のオイル(0.23g、収率82%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:9.83(d、J=2.3Hz、1H);4.45(p、J=6.2Hz、1H);4.05(dd、J=8.8、6.4Hz、1H);3.99(t、J=8.8Hz、1H);3.01−2.97(m、1H);1.51(d、J=6.3Hz、3H);1.47(s、9H)。
CBr4(0.78g、2.31mmol)をDCM(2mL)中に溶解したものを−20℃に冷却し、PPh3(1.26g、4.62mmol)をDCM(3mL)中に溶解したものを添加した。混合物を30min撹拌し、次いで−78℃に冷却した。TEA(0.322mL、2.31mmol)、次いで、DCM(2mL)中の中間体BH.vi(0.23g、1.15mmol)を添加した。−78℃にて1h後、混合物を30minに渡って周囲温度に温めた。混合物をその体積の半分に濃縮し、Et2Oを添加した。沈殿した固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.23g、収率56%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:6.63(d、J=8.5Hz、1H);4.11−4.05(m、2H);3.68(dd、J=8.6、6.5Hz、1H);2.99(m、1H);1.48−1.46(m、12H)。MS(ESI、m/z):C11H17NO2Br2に対して396.87[M+MeCN+H+];tR=0.95min。
中間体BH.vii(0.23g、0.648mmol)をTHF(1mL)中に溶解したものに、TBAF(THF中1M;3mL;3mmol)を添加し、混合物を18h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(0.2g;収率>95%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.24(p、J=6.3Hz、1H);4.01(ddd、J=8.7、8.1、0.6Hz、1H);3.82(ddd、J=7.9、7.1、0.6Hz、1H);2.84(ddd、J=8.7、7.1、6.4Hz、1H);1.46(s、9H);1.44(d、J=6.3Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C11H16NO2B2に対して316.97[M+MeCN+H+];tR=0.90min。
して得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.05(m、1H);3.65−3.53(m、2H);3.14(m、1H);1.27(d、J=6.4Hz、3H)。
tert−ブチル (2S)−N−ベンジル−N−(3−(ベンジルオキシ)−2−クロロプロピル)グリシネート(12.3g;30.4mmol)を出発物質として、製造BHと同様に進めて、表題化合物を黄色がかった固体(0.08g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.06(m、1H);3.65−3.55(m、2H);3.15(m、1H);1.27(d、J=6.4Hz、3H)。
BJ.i. Tert−ブチル (2R,4R)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−4−((メチルスルフォニル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート:
tert−ブチル (2R,4R)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(WO2014/078609に記載の通りに製造;2g;4.39mmol)及びTEA(1.22mL;8.78mmol)をDCM(22mL)中に溶解した撹拌した溶液に、0℃にて、MsCl(0.35mL;4.52mmol)を添加した。反応混合物を30minに渡ってrtに到達するようにした。飽和NaHCO3水溶液(15mL)を添加し、相を分離した。水層をDCM(10mL)で1回抽出した。蒸発残渣により、粗製の表題化合物を黄色のガム(2.37g;収率>95%)として得た。MS(ESI、m/z):C27H39NO6SSiに対して534.2.0[M+H+];tR=1.08min。
EtMgBr(THF中1M;15.4mL;15.4mmol)を、THF(15mL)中に溶解したTMS−アセチレン(2.2mL;15.4mmol)の溶液に滴下した。混合物を、rtにて15min、次いで50℃にて1h撹拌した。別のフラスコ内に、FeBr2(0.33g;1.54mmol)及び中間体BJ.ii(5.8g;10.3mmol)をTHF(35mL)及びNMP(3mL)中に溶解した。前もって温めておいたGrignard試薬溶液を8minに渡って滴下した。得られた暗色の混合物をrtにて3h撹拌した。EA(150mL)及び水(120mL)。二層を分離した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物をオレンジ色のガム(2.49g;収率45%)として得た。MS(ESI、m/z):C31H45NO3Si2に対して536.2[M+H+];tR=1.20min。
ジフェニルシリル)オキシ)メチル)−4−エチニルピロリジン−1−カルボキシレート:
中間体BJ.iii(2.49g;4.65mmol)をMeOH(16mL)中に溶解したものを、K2CO3(0.84g、6.06mmol)で処理した。混合物をrtにて1h撹拌した。反応混合物をDCM(150mL)及び水(50mL)で希釈した。二層を分離し、次いで、水層をDCM−MeOH混合物(9−1、80mL)で抽出した。蒸発残渣により、粗製の表題生成物を黄色のオイル(2.23g;収率>95%)として得た。MS(ESI、m/z):C28H37NO3Siに対して464.2[M+H+];tR=1.13min。
中間体BJ.iv(2.04g;3.77mmol)を出発物質として、製造J.、工程J.v及びJ.vi(収率81%及び>95%)と同様に進めて、粗製の塩酸塩を、さらに精製することなく、灰白色の固体(0.905g)として得た。MS(ESI、m/z):C8H12NOBrに対して204.1[M+H+];tR=0.28min。
中間体BJ.v(0.45g;1.87mmol)を出発物質として、製造W(収率93%)に記載の通りに進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかったオイル(0.385g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.44(m、1H);3.36(m、1H);3.22(m、1H);3.12(dd、J=6.9Hz、8.3Hz、1H);2.85(m、1H);2.36(m、1H);2.26(s、3H);2.16(dd、J=8.6Hz、10.0Hz、1H);1.91(m、1H);1.83(m、1H)。MS(ESI、m/z):C8H12NOBrに対して218.0[M+H+];tR=0.31min
BK.i. Tert−ブチル (2R)−N−アリル−N−(3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル)グリシネート:
フラスコに(R)−ベンジルグリシジルエーテル(40.0g;244mmol)及びアリルアミン(183mL;2436mmol)を仕込んだ。水(1mL)を混合物に添加し、反応液を55℃に温め、一晩撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を黄色がかったオイルとして得た(54g;収率100%)。後者(54.0g;244mmol)をTHF(500mL)中に取り、ブロモ酢酸tert−ブチル(54mL;366mmol)及びTEA(68mL;488mmol)を添加した。混合物をrtにて1h撹拌した。反応混合物を水(500mL)とEt2O(500mL)の間で分画した。二相を分離し、水相をEt2O(500mL)で2回抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、生成物を無色のオイル(68g;収率83%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.38−7.29(m、5H);5.84(m、1H);5.23−5.14(m、2H);4.61−4.57(m、2H);3.89(m、1H);3.73(s、1H);3.51(m、2H);3.37(m、1H);3.29−3.22(m、3H);2.82(m、1H);2.60(m、1H);1.51−1.46(m、9H)。MS(ESI、m/z):C19H30NO4に対して336.1[M+H+];tR=0.71min。
中間体BK.i(68.0g;203mmol)をDCM(500mL)中に溶解したものに、塩化チオニル(30.3mL;416mmol)を添加し、混合物を1h還流加熱した。混合物をDCM(100mL)とsat.NaHCO3(500mL)の間で分画した。二相を分離し、水相をDCM(500mL)で抽出した。蒸発残渣をDMF(500mL)中に取り、混合物を65℃に2日間加熱した。混合物を水(500mL)及びEt2O(500mL)で希釈し、相を分離した。水相をEt2O(500mL)で2回抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(60g;収率84%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.41−7.30(m、5H);5.81(m、1H);5.26−5.11(m、2H);4.68−4.57(m、2H);4.10(m、1H);3.79(m、1H);3.72(m、1H);3.40−3.34(m、4H);3.13(m、1H);2.97(m、1H);1.51−1.47(m、9H)。MS(ESI、m/z):C19H29NO3Clに対して353.9[M+H+];tR=0.84min。
中間体BK.ii(58.7g、166mmol)をTHF(600mL)及びHMPA(60mL)の混合物中に溶解したものを−78℃に冷却し、LiHMDSの溶液(THF中1M、250mL;250mmol)をゆっくりと添加した。混合物を3hに渡って0℃に温まるようにした。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクェンチした。水相をEA(500mL)で2回抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、生成物の両ジアステレオマーを無色のオイル((2S,3R):35.3g、収率67%;(2R,3R):7.8g、収率15%)として得た。
1H NMR(CDCl3) δ:7.39−7.29(m、5H);5.85(m、1H);5.19(m、1H);5.10(m、1H);4.55−4.51(m、2H);3.82(m、1H);3.73(m、1H);3.65(m、1H);3.27(m、1H);3.18−3.12(m、2H);2.97(t、J=7.4Hz、1H);2.85(m、1H);1.46−1.41(m、9H)。MS(ESI、m/z):C19H28NO3に対して318.1[M+H+];tR=0.72min。
1H NMR(CDCl3) δ:7.44−7.29(m、5H);5.86(m、1H);5.22(m、1H);5.11(m、1H);4.60−4.54(m、2H);3.62−3.51(m、2H);3.50−3.43(m、2H);3.30(m、1H);3.08(m、1H);2.90−2.82(m、2H);1.52−1.44(m、9H)。MS(ESI、m/z):C19H28NO3に対して318.1[M+H+];tR=0.72min。
(2R,3R)−配置の中間体BK.iii(7.8g;24.6mmol)を出発物質として、製造BH、工程BH.iiと同様に進めて、表題化合物を精製することなく無色のオイル(6g;収率>95%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.42−7.29(m、5H);5.78(m、1H);5.21(m、1H);5.08−5.15(m、1H);4.50−4.59(m、2H);3.56−3.62(m、1H);3.40−3.55(m、4H);3.12−3.24(m、2H);3.03−
3.12(m、1H);2.91−3.03(m、1H);2.66−2.79(m、2H)。MS(ESI、m/z):C15H22NO2に対して248.1[M+H+];tR=0.57min。
中間体BK.iv(6.0g;24.3mmol)を出発物質として、製造AK、工程AK.iと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色のオイル(11.7g;収率>95%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.73−7.67(m、5H);7.49−7.29(m、10H);5.78(m、1H);5.17(m、1H);5.05(m、1H);4.58−4.44(m、2H);3.81(m、1H);3.71(m、1H);3.60−3.44(m、3H);3.33(m、1H);3.15(m、1H);3.00(m、1H);2.72(m、1H);2.54(m、1H);1.12−1.03(m、9H)。MS(ESI、m/z):C31H39NO2Siに対して486.2[M+H+];tR=0.94min。
中間体BK.v(11.7g;24.1mmol)をDCM−EtOH混合物(1:2;200mL)中に溶解したものに、N−メチルバルビツール酸(5.64g;36.1mmol)及びPd(PPh3)4(1.39g;1.2mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30min撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(200mL)中に溶解し、Boc2O(7.88g;36.1mmol)を添加し、混合物を18h撹拌した。溶媒を真空除去し、蒸発残渣を直接CC(Hept−EA)に供して、表題化合物を無色のオイル(13.5g;収率>95%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.73−7.65(m、4H);7.48−7.31(m、11H);4.55(s、2H);4.06−3.96(m、2H);3.78(m、1H);3.69−3.59(m、3H);2.91(m、1H);2.75(m、1H);1.40(s、9H);1.08(s、9H)。MS(ESI、m/z):C33H44NO4Siに対して546.1[M+H+];tR=1.16min。
中間体BK.vi(14g;25.7mmol)をMeOH(200mL)中に溶解したものに、Pd/C(2g;10wt%)を添加した。混合物を水素雰囲気下で撹拌した。5日後、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。CC(Hept−EA)による精製により、再単離された出発物質とともに、生成物を無色のオイル(4.45g;収率38%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.69(m、4H);7.36−7.50(m、6H);4.11−4.00(m、1H);3.97−3.90(m、2H);3.88−3.84(m、1H);3.84−3.76(m、2H);3.67−3.57(m、1H);2.82−2.69(m、1H);1.39(s、9H);1.14−1.06(m、9H)。MS(ESI、m/z):C26H37NO4Siに対して456.14[M+H+];tR=1.04min。
中間体BK.vii(1.2g;3.88mmol)を出発物質として、順次、製造J、
工程J.iii(収率81%)及び製造BH、工程BH.vii〜BH.ix(収率77%、88%及び>95%)と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル(0.129g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.01(m、1H);3.67−3.56(m、2H);3.50(d、J=4.7Hz、2H);3.44−3.24(重複m、3H)。MS(ESI、m/z):C6H8NOSBrに対して190.02[M+H+];tR=0.22min。
BL.i. Tert−ブチル (2S,3R)−3−((ベンジルオキシ)メチル)−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキシレート:
中間体BK.iiiの(2S,3R)−異性体(8g;25.2mmol)を出発物質として、順次、製造BH、工程BH.ii(収率95%)及び製造BK、工程BK.vi(収率86%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色のオイル(6.7g)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.44−7.30(m、5H);4.61−4.50(m、2H);4.47(m、1H);4.00−3.87(m、2H);3.84−3.73(m、2H);3.59(m、1H);3.47(m、1H);2.92(m、1H);1.47(m、9H)。MS(ESI、m/z):C17H25NO4に対して308.1[M+H+];tR=0.85min。
中間体BL.i(6.5g;21.1mmol)をDCM(200mL)中に溶解したものに、PPh3(11.08g;42.3mmol)、イミダゾール(2.88g;42.3mmol)及びヨウ素(10.19g;40.2mmol)を添加した。反応混合物をrtにて一晩撹拌した。反応混合物を元の体積の約半分に濃縮し、残渣をEt2O中に取った。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(3.5g;収率40%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.41−7.31(m、5H);4.58(s、2H);4.53(m、1H);3.92(t、J=8.5Hz、1H);3.89−3.86(m、2H);3.73(dd、J=5.0、8.3Hz、1H);3.55(m、1H);3.44(dd、J=9.7、11.0Hz、1H);2.91(m、1H);1.46(s、9H)。MS(ESI、m/z):C17H24NO3Iに対して417.8[M+H+];tR=0.99min。
中間体BL.ii(3.5g;8.39mmol)をTHF(50mL)中に溶解したものを0℃に冷却し、LiBH4の溶液(THF中2M;15mL;30mmol)を添加した。混合物をrtに温まるようにし、3日間撹拌した。反応を水(100mL)の添加によりクエンチし、EA(200mL)で希釈した。相を分離し、水相をEA(200mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)に供し、生成物を無色のオイル(1.3g、収率53%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.44−7.29(m、5H);4.58−4.51(m、2H);4.41(m、1H);3.95(m、1H);3.74(m、1H);3.63−3.47(m、2H);2.83(m、1H);1.51−1.46(m、9H);1.37−1.33(m、3H)。MS(ESI、m/z):C17H25NO3に対して292.1[M+H+];tR=0.94min。
中間体BL.iii(1.3g;4.46mmol)を出発物質として、順次、製造BK、工程BK.vii(収率>95%)、製造J、工程J.iii(収率39%)及び製造BH、工程BH.vi〜BH.viii(3工程に渡って収率49%)と同様に進めて、表題化合物を白色の固体(0.18g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.19(m、1H);3.83(t、J=8.6Hz、1H);3.60(m、1H);3.47(dd、J=6.4、8.4Hz、1H);1.30(d、J=6.6Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C17H25NO3に対して292.1[M+H+];tR=0.94min。
BM.i. Tert−ブチル (2S,3S)−3−((ベンジルオキシ)メチル)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート:
(S)−ベンジルグリシジルエーテル(40g;244mmol)を出発物質として、製造BK、工程BK.i〜BK.viと同様に進めて、表題化合物を無色のオイル(13.3g)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.73−7.65(m、4H);7.48−7.31(m、11H);4.55(s、2H);4.06−3.96(m、2H);3.77(m、1H);3.64(m、3H);2.91(m、1H);2.75(m、1H);1.40(s、9H);1.08(s、9H)。MS(ESI、m/z):C33H44NO4Siに対して546.1[M+H+];tR=1.16min。
中間体BM.i(13.3g;27.4mmol)を出発物質として、順次、製造BK、工程BK.vii、製造G、工程G.ii、製造H、工程H.iv及びH.v及び製造I、工程I.iiと同様に進めて、表題化合物を白色の固体(0.169g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.63(t、J=5.7Hz、1H);3.68(m、1H);3.34−3.30(重複m、4H);3.08(m、1H)。
BN.i. Tert−ブチル (2S,3S)−3−((ベンジルオキシ)メチル)−2−(((メチルスルフォニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート:
中間体BM.i(3.5g;6.41mmol)を出発物質として、順次、製造Y、工程Y.i及び製造BH、工程BH.iiiと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA)による精製の後に、無色のオイル(1.9g)として得た。MS(ESI、m/z):C18H27NO6Sに対して386.0[M+H+];tR=0.89min。
中間体BN.i(1.9g;4.93mmol)を、TBAFのTHF溶液(1M;34mL;34mmol)中に溶解したものを、3h還流した。冷却後、溶液をEA(100mL)と水(30mL)の間で分画した。有機層を塩水でさらに洗浄した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(1.2g、収率79%)として得た。MS(ESI、m/z):C17H24NO3Fに対して310.0[M+H+];tR=0.92min。
中間体BN.ii(1.2g;3.88mmol)を出発物質として、順次、製造BK、工程BK.vii(収率80%)、製造J、工程J.iii(収率68%)及び製造BH、工程BH.vii〜BH.ix(収率80%、83%及び>62%)と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル(0.164g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:4.45(d、J=4.4Hz、1H);4.36(d、J=4.4Hz、1H);4.13−4.01(m、2H);3.51−3.46(m、2H);3.30(重複m、1H)。
トリフルオロアセテート:
tert−ブチル (3S*,4R*)−3−エチニル−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(Longshawら、J.Med.Chem.(2010)、53、6730−6746に記載の通りに製造;1.2g;5.68mmol)を出発物質として、順次、製造J、工程J.v(収率84%)及び製造I、工程I.ii(収率>95%)と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル(0.675g)として得た。MS(ESI、m/z):C6H8NO4Brに対して231.0[M+MeCN+H+];tR=0.21min。
中間体BJ.v(0.450g;1.87mmol)及び3−オキセタノン(0.162g;2.25mmol)を出発物質として、製造ANと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかったオイル(0.083g;収率17%)として得た。MS(ESI、m/z):C10H14NO2Brに対して260.0[M+H+];tR=0.32min。
BQ.i. メチル 3−(2−((ジ−tert−ブトキシホスホリル)オキシ)フェニル)プロパノエート:
メチル 3−(2−ヒドロキシフェニル)プロピオネート(5g;30mmol)をTHF(102mL)中に溶解した、0℃にて冷却した溶液に、テトラゾール(MeCN中0.45M;92mL;0.042mol)及びジ−tert−ブチル ジイソプロピルホスホラミダイト(12mL;36mmol)を添加した。反応混合物を40℃にて24h加熱した。0℃に冷却した後、ITを10℃未満に保ちながら、30%aq.H2O2(22mL)を0℃にて滴下した。溶液を0℃にて1.5h撹拌した。水(200mL)を添加した。水層をEAで抽出し(3x100mL)、有機層を10%aq.NaHSO3(100mL)で洗浄した。蒸発残渣をCC(Hept−EA)で精製して、表題化合物を無色のオイル(6.2g;収率60%)として得た。1H NMR(d6−DMSO)
δ:7.35−7.20(m、3H);7.11(m、1H);3.60(s、3H);2.94−2.85(m、2H);2.66−2.56(m、2H);1.45(s、18H)。MS(ESI、m/z):C18H29O6Pに対して373.0[M+H+];tR=0.91min。
中間体BQ.i(4.3g;0.011mol)をTHF−MeOH−水(2−2−1;100mL)中に溶解したものに、LiOH.H2O(1.94g;46mmol)を添
加した。反応混合物をrtにて1.5h撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を水(20mL)で希釈し、TBMEで洗浄した(2x100mL)。この有機層を廃棄した。水層を10%クエン酸水溶液(100mL)で酸性化し、EAで抽出した(3x100mL)。蒸発残渣により表題化合物を白色の固体(3.2g、収率79%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:12.14(s、1H);7.30−7.26(m、2H);7.24(m、1H);7.11(t、J=7.2Hz、1H);2.88−2.82(m、2H);2.55−2.51(重複m、2H);1.45(s、18H)。MS(ESI、m/z):C17H27O6Pに対して359.0[M+H+];tR=0.81min。
実施例1及び2: (2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((1R)−1−ヒドロキシ−2−モルフォリノエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド及び(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((1S)−1−ヒドロキシ−2−モルフォリノエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造Eの最初に溶出するエナンチオマー(「第一の変形」)又は2番目に溶出するエナンチオマー(「第2の変形」)のいずれか(それぞれ0.095g(0.28mmol))を出発物質として、順次、手順A(第一の変形:収率62%;第2の変形:収率85%)及び手順B(第一の変形:収率33%;第2の変形:収率10%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、第一の変形の場合には黄色の固体(0.026g)として、第2の変形の場合には黄色の固体(0.01g)として得た。
製造Dの化合物(0.125g;0.29mmol)及び製造Fの化合物(0.1g;0.317mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率50%)及び手順C(収率2
2%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、茶色がかった固体(0.007g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(m、1H);9.20(m、1H);7.46(s、1H);7.42(d、J=8.2Hz、2H);7.26(d、J=7.9Hz、2H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.61(s、4H);4.46(s、2H);3.51(m、2H);3.48(m、1H);3.43−3.37(m、1H);3.30(s、4H);3.07(s、3H);2.61(m、1H);1.98(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):C26H30N4O6Sに対して527.13[M+H+];tR=0.54min。
製造Dの化合物(0.2g;0.47mmol)及び製造Gの化合物(0.196g;0.47mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率44%)及び手順D(収率10%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.010g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.46(d、J=0.8Hz、1H);7.42(d、J=8.2Hz、2H);7.26(d、J=8.2Hz、2H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.46(s、2H);3.53(s、2H);3.50(m、1H);3.43−3.39(m、1H);3.07(s、3H);2.86(d、J=8.7Hz、2H);2.64(m、1H);2.59(d、J=3.3Hz、2H);2.46(s、1H);2.37(m、1H);2.31(d、J=8.5Hz、2H);1.98(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C26H31N5O5Sに対して526.11[M+H+];tR=0.48min。
製造Dの化合物(0.2g;0.47mmol)及び製造Hの化合物(0.256g;0.708mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率61%)及び手順C(収率86%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.010g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.96(s、1H);9.19(s、1H);7.48−7.50(m、3H);7.37(d、J=8.2Hz、2H);6.28(d、J=0.8Hz、1H);5.09(s、2H);4.75(d、J=4.1Hz、1H);4.47(s、2H);3.74−3.72(m、2H);3.66(m、1H);3.51(m、1H);3.40(m、1H);3.17(d、J=5.2Hz、3H);3.08(重複s、2H);2.60(m、1H);1.98(m、1H);1.75−1.68(m、2H);1.54(s、3H);1.34−1.24(m、2H)。MS(ESI、m/z):C27H32N4O8Sに対して573.1[M+H+];tR=0.70min。
製造Dの化合物(0.182g;0.43mmol)及び製造Iの化合物(0.150g;0.473mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率68%)及び手順C(収
率36%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法2)による精製の後に、白色の固体(0.056g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.98(br. s、1H);9.21(br. s、1H);7.60−7.50(m、4H);7.51−7.48(m、1H);6.49(br. s、1H);6.31−6.28(m、1H);4.48(s、2H);4.38(d、J=9.0Hz、1H);4.27(d、J=9.0Hz、1H);4.04(d、J=10.0Hz、1H);4.01(d、J=10.0Hz、1H);3.58−3.46(m、1H);3.47−3.35(重複m、1H);3.09(s、3H);2.68−2.55(重複m、1H);2.05−1.94(m、1H);1.86(s、3H);1.55(s、3H)。MS(ESI、m/z):C25H28N4O7Sに対して528.93[M+H+];tR=0.63min。
製造Dの化合物(0.25g;0.59mmol)及び製造Jの化合物(0.157g;0.766mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率54%)及び手順D(収率19%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法3)による精製の後に、白色の固体(0.013g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:11.00−10.94(br. s、1H);9.25−9.12(br. s、1H);7.52(s、1H);6.23(d、J=1.2Hz、1H);4.69(d、J=5.1Hz、1H);4.61(t、J=5.7Hz、1H);4.42(s、2H);3.48(m、1H);3.41−3.36(重複m、3H);3.29(m、1H);3.06(s、3H);2.59(m、1H);1.96(m、1H);1.52(s、3H);1.46(m、1H);1.35(m、1H);0.93(m、1H);0.80(m、1H)。MS(ESI、m/z):C21H25N3O7Sに対して464.02[M+H+];tR=0.48min。
製造Dの化合物(0.2g;0.47mmol)及び製造Kの化合物(0.161g;0.52mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率41%)及び手順C(収率77%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかった固体(0.077g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ: 10.97(s、1H);9.21(s、1H);7.66(s、1H);6.32(s、1H);4.87(s、2H);4.79(d、J=4.0Hz、1H);4.46(s、2H);3.73−3.65(m、3H);3.51(m、1H);3.42(重複m、1H);3.16−3.09(m、2H);3.08(重複s、3H);2.63(重複m、1H);1.95(m、1H);1.75−1.71(m、2H);1.54(s、3H);1.38−1.25(m、2H)。MS(ESI、m/z):C23H28N4O8Sに対して521.07[M+H+];tR=0.66min。
製造Dの化合物(0.2g;0.47mmol)及び製造Lの化合物(0.145g;0
.7mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率75%)及び手順C(収率27%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかった固体(0.044g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(s、1H);9.18(s、1H);7.63(s、1H);6.29(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);4.35−4.30(m、2H);4.24(s、2H);3.62−3.56(m、2H);3.49(m、1H);3.40(m、1H);3.06(s、3H);2.60(m、1H);1.96(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C20H22N4O7Sに対して463.0[M+H+];tR=0.65min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造Mの化合物(0.145g;0.7mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率57%)及び手順C(収率72%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかった固体(0.048g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(s、1H);9.18(s、1H);7.63(s、1H);6.29(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);4.35−4.30(m、2H);4.24(s、2H);3.62−3.56(m、2H);3.49(m、1H);3.40(m、1H);3.06(s、3H);2.60(m、1H);1.96(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C25H28N4O8Sに対して545.1[M+H+];tR=0.47min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造Nの化合物(0.119g;0.35mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率57%)及び手順C(収率74%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、茶色がかった固体(0.052g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.96(d、J=1.1Hz、1H);9.20(d、J=1.4Hz、1H);7.48(m、3H);7.38(d、J=6.7Hz、2H);6.28(d、J=1.2Hz、1H);5.09(s、2H);4.73(m、1H);4.47(s、2H);3.53−3.48(m、2H);3.50−3.37(重複m、2H);3.31−3.25(m、2H);3.08(s、3H);2.91(m、3H);2.60(m、1H);1.99(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):C25H30N4O8Sに対して547.1[M+H+];tR=0.69min。
製造Dの化合物(0.15g;0.35mmol)及び製造Oの化合物(0.142g;0.425mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率97%)及び手順C(収率22%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法3)による精製の後に、黄色がかったフォーム(0.041g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.50−7.47(m、3H);7.31(d、J=8.3Hz、2H);6
.28(d、J=1.2Hz、1H);5.18−5.09(m、1H);4.54(m、1H);4.47(s、2H);4.37(d、J=3.2Hz、2H);3.58−3.21(重複m、6H);3.08(s、3H);2.64−2.58(m、1H);1.98(m、1H);1.54−1.51(m、3H)。MS(ESI、m/z):C25H28N4O8Sに対して545.11[M+H+];tR=0.65min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造Pの化合物(0.116g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率>95%)及び手順C(収率30%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.041g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.45(s、1H);7.45(d、J=8.4Hz、2H);7.31(d、J=8.2Hz、2H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.46(s、2H);4.09−4.23(m、1H);3.54(m、2H);3.50(m、2H);3.07(s、3H);3.04−2.99(m、1H);2.68−2.64(m、2H);2.62−2.58(m、1H);2.05−1.95(m、3H);1.78−1.72(m、1H);1.53(s、3H);1.35−1.24(m、1H)。MS(ESI、m/z):C26H32N5O5FSに対して546.03[M+H+];tR=0.50min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造Qの化合物(0.121g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率54%)及び手順C(収率61%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.043g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.47(s、1H);7.46(d、J=6.5Hz、2H);7.32(d、J=8.3Hz、2H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.46(s、2H);3.58(s、2H);3.50(m、1H);3.43−3.37(m、1H);3.08(s、3H);2.94(m、1H);2.89−2.79(m、1H);2.69(d、J=11.4Hz、1H);2.65−2.58(m、1H);2.38−2.30(m、1H);2.18(m、1H);1.98(m、1H);1.76(m、1H);1.54(s、3H);1.49−1.43(m、1H)。MS(ESI、m/z):C26H31N5O5F2Sに対して563.62[M+H+];tR=0.56min。
製造Dの化合物(0.13g;0.3mmol)及び製造Rの化合物(0.106g;0.33mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率68%)及び手順C(収率59%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.058g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.61−7.53(m、4H);7.50−7.48(m、1H);6.31−6.27(m、1H);4.47(s、2H);4.06−3.87(m、2H);3.84−3.6
8(m、2H);3.55−3.46(m、1H);3.46−3.22(重複m、1H);3.07(s、3H);2.65−2.55(重複m、1H);2.03−1.94(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C23H25N4O5FSに対して488.96[M+H+];tR=0.56min。
製造Dの化合物(0.13g;0.3mmol)及び製造Sの化合物(0.116g;0.33mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率46%)及び手順C(収率54%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.040g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.90(br. s、1H);9.19(br. s、1H);7.58(d、J=8.6Hz、2H);7.50(d、J=8.3Hz、2H);7.51−7.48(m、1H);6.32−6.27(m、1H);4.62(t、J=6.7Hz、2H);4.47(s、2H);4.42(d、J=5.2Hz、1H);3.92−3.87(m、1H);3.74−3.62(m、4H);3.55−3.46(m、1H);3.45−3.36(m、1H);3.07(s、3H);2.66−2.56(重複m、1H);2.03−1.93(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):C26H29N4O6FSに対して545.19[M+H+];tR=0.57min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造Tの化合物(0.128g;0.35mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率51%)及び手順C(収率27%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかった固体(0.018g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.96(s、1H);9.20(s、1H);7.51−7.47(m、3H);7.38(d、J=8.2Hz、2H);6.28(d、J=1.0Hz、1H);5.10(s、2H);4.47(s、2H);3.50(m、1H);3.43−3.37(m、5H);3.08(s、3H);2.60(m、1H);2.30−2.26(m、4H);2.19(s、3H);1.99(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):C27H33N5O7Sに対して572.1[M+H+];tR=0.60min。
18.i. (2R)−4−(6−((3−フルオロアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.195g;0.46mmol)及び製造Uの化合物(0.111g;0.51mmol)を出発物質として、手順Eと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、緑色がかった固体(0.097g;収率41%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.68(d、J=5.4Hz、1
H);6.31(m、1H);4.85(m、0.5H);4.48(m、0.5H);4.47−4.38(m、2H);4.01(m、0.5H);3.94(m、0.5H);3.53−3.38(m、3H);4.05−3.36(重複m、4H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.62(m、1H);1.97(m、1H);1.63(m、2H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.56−1.47(重複m、4H)。MS(ESI、m/z):C24H29N4O6FSに対して521.25[M+H+];tR=0.61min。
中間体18.i(0.036g;0.07mmol)を出発物質として、手順Bと同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色がかった固体(0.08g;収率27%)として得た。MS(ESI、m/z):C19H21N4O5FSに対して478.0[M+MeCN+H+];tR=0.52min。
製造Dの化合物(0.126g;0.297mmol)及び製造Vの化合物(0.073g;0.31mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率46%)及び手順B(収率41%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかった固体(0.022g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.93(m、1H);9.18(s、1H);7.70(s、1H);6.33(m、1H);4.56(t、J=6.7Hz、2H);4.44(s、2H);4.33(dd、J=5.2、6.6Hz、2H);3.81(m、1H);3.71−3.66(m、2H);3.58(dd、J=9.9、20.1Hz、2H);3.48(m、1H);3.39(m、1H);3.06(s、3H);2.59(m、1H);1.97(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H25N4O6FSに対して493.01[M+H+];tR=0.52min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造Wの化合物(0.084g;0.28mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率72%)及び手順B(収率55%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色がかった固体(0.043g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(br. s、1H);9.19(br. s、1H);7.60−7.52(m、4H);7.49(d、J=0.9Hz、1H);6.29(d、J=1.2Hz、1H);4.46(s、2H);3.68−3.60(m、2H);3.54−3.47(m、3H);3.40(m、1H);3.07(s、3H);2.62(m、1H);2.38(s、3H);1.98(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C24H27N4O5FSに対して503.09[M+H+];tR=0.57min。
ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
21.i. (2R)−4−(6−((1−アミノシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−(((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Dの化合物(2.5g;5.9mmol)及び製造Xの化合物(1.43g;7.31mmol)を出発物質として、手順Eと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−Hept−MeOH)による精製の後に、黄色がかった固体(2.47g;収率83%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:(異性体の混合物)11.28(m、1H);7.53(d、J=1.0Hz、0.5H);7.52(d、J=0.9Hz、0.5H);6.24(m、1H);4.86(m、0.5H);4.49(m、0.5H);4.46−4.37(m、2H);4.03(m、0.5H);3.95(m、0.5H);3.56−3.37(m、3H);3.06(s、1.5H);3.04(s、1.5H);2.62(m、1H);1.98(m、1H);1.72−1.60(m、2H);1.59−1.43(重複m、4H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H);0.97−0.89(m、2H);0.88−0.82(m、2H)。MS(ESI、m/z):C24H30N4O6Sに対して503.1[M+H+];tR=0.59min。
中間体21.i(0.150g;0.3mmol)をDCM(4mL)中に溶解したものに、ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.06mL、0.76mmol)、NaBH(OAc)3(0.062g、0.76mmol)及びNa2SO4(0.21g)を添加した。反応混合物をrtにて5h撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(5mL)を添加した。二層を分離し、水層をDCM−MeOH(9−1;3x5mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA−MeOH)で精製して、表題の生成物を明黄色のフォーム(0.1g;収率66%)として得た。MS(ESI、m/z):C26H34N4O6Sに対して531.0[M+H+];tR=0.59min。
中間体21.ii(0.1g;0.18mmol)を出発物質として、手順Cと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかった固体(0.038g;収率47%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(s、1H);9.19(s、1H);7.58(m、1H);6.27(m、1H);4.44(s、2H);3.49(m、1H);3.39(m、1H);3.06(s、3H);2.60(m、1H);2.26(s、6H);1.97(m、1H);1.53(s、3H);1.00−0.97(m、2H);0.92−0.88(m、2H)。MS(ESI、m/z):C21H26N4O5Sに対して447.1[M+H+];tR=0.54min。
1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート:
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造Yの化合物(0.097g;0.35mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率87%)及び手順C(収率80%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかったフォーム(0.086g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(s、1H);9.18(s、1H);7.56(d、J=0.7Hz、1H);6.25(d、J=1.2Hz、1H);5.72(d、J=6.5Hz、1H);4.48−4.44(m、1H);4.43(s、2H);4.04−4.19(m、2H);3.93(s、2H);3.73−3.64(m、2H);3.48(m、1H);3.39(m、1H);3.06(s、3H);2.59(m、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H);1.06−0.99(m、4H)。MS(ESI、m/z):C24H28N4O8Sに対して533.0[M+H+];tR=0.68min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造Zの化合物(0.107g;0.35mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率76%)及び手順C(収率12%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法3)による精製の後に、黄色がかった固体(0.012g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(m、1H);9.15(m、1H);7.55(d、J=0.9Hz、1H);6.25(d、J=1.2Hz、1H);4.43(s、2H);3.98(s、2H);3.55−3.46(重複m、4H及び2H);3.06(s、3H);2.59(重複m、1H);2.29(m、4H);2.18(s、3H);1.96(m、1H);1.52(s、3H);1.07−1.04(m、2H);1.02−1.00(m、2H)。MS(ESI、m/z):C26H33N5O7Sに対して560.1[M+H+];tR=0.61min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AAの化合物(0.083g;0.35mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率83%)及び手順C(収率60%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかったフォーム(0.057g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(s、1H);9.18(s、1H);7.64(d、J=0.3Hz、1H);6.30(d、J=1.2Hz、1H);5.74(m、1H);4.82(s、2H);4.46(m、1H);4.44(重複s、2H);4.18−4.11(m、2H);3.75−3.69(m、2H);3.50(m、1H);3.41(m、1H);3.06(s、3H);2.59(m、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H24N4O8Sに対して493.0[M+H+];tR=0.63min。
ミド:
製造Dの化合物(0.09g;0.21mmol)及び1−ヨード−4−(2−(メチルスルフォニル)エトキシ)ベンゼン(0.101g;0.25mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率50%)及び手順C(収率50%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法3)による精製の後に、白色の固体(0.028g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.92(br. s、1H);9.17(br. s、1H);7.45(d、J=8.8Hz、2H);7.42(s、1H);7.02(d、J=8.8Hz、2H);6.25(d、J=1.0Hz、1H);4.45(s、2H);4.38(t、J=5.5Hz、2H);3.61(t、J=5.5Hz、2H);3.49(m、1H);3.39(m、1H);3.08(s、3H);3.07(s、3H);2.59(m、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C23H27N3O8S2に対して538.01[M+H+];tR=0.69min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造ABの化合物(0.116g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率45%)及び手順B(収率51%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.029g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.86(t、J=6.1Hz、1H);7.40−7.49(m、3H);7.26(d、J=8.1Hz、2H);6.27(s、1H);5.15−4.98(m、1H);4.46(s、2H);4.19(d、J=6.0Hz、2H);3.81−3.53(m、2H);3.53−3.44(m、2H);3.43−3.21(重複m、2H);3.07(s、3H);2.65−2.55(重複m、1H);2.03−1.92(m、1H)、1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C25H29N5O7Sに対して544.09[M+H+];tR=0.57min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造ACの化合物(0.102g;0.29mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率23%)及び手順B(収率28%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.09g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.86(t、J=6.2Hz、1H);7.48−7.41(m、3H);7.26(d、J=8.2Hz、2H);6.28−6.26(m、1H);4.85−4.78(m、1H);4.46(s、2H);4.19(d、J=6.2Hz、2H);3.57−3.51(m、2H);3.50−3.46(m、1H);3.44−3.36(重複m、1H);3.08(s、3H);2.93−2.86(m、2H);2.65−2.56(重複m、1H);2.25(s、3H);2.02−1.93(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):C26H31N5O7Sに対して558.10[M+H+];tR=0.57min。
−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造ADの化合物(0.105g;0.28mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率74%)及び手順B(収率40%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色がかった固体(0.039g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.19(br. s、1H);7.45−7.43(m、2H);7.42(s、1H);7.37−7.34(m、2H);6.26(m、1H);5.02(m、1H);4.65(m、1H);4.46(s、2H);3.50(m、1H);3.43−3.34(m、3H);3.20(s、3H);3.07(s、3H);2.62−2.54(m、3H);2.50(重複m、2H);2.27(s、3H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C26H34N4O7Sに対して547.03[M+H+];tR=0.56min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AEの化合物(0.075g;0.3mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率90%)及び手順C(収率19%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかった固体(0.020g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.98(s、1H);9.18(s、1H);7.52(s、1H);6.23(m、1H);4.42(s、2H);3.58(t、J=4.4Hz、4H);3.47(m、1H);3.38(m、1H);3.05(s、3H);2.57(m、1H);2.41−2.34(m、5H);2.11(dd、J=7.4、12.8Hz、1H);1.95(m、1H);1.52(s、3H);1.38(m、1H);1.30(m、1H);0.97(m、1H);0.77(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H30N4O6Sに対して503.15[M+H+];tR=0.55min。
30.i. (2R)−4−(6−((1−アセチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド及び(2R)−4−(6−(アゼチジン−3−イルブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.15g;0.35mmol)及び製造AFの化合物(0.097g;0.49mmol)を出発物質として、手順E(収率89%)と同様に進めて、粗製の反応混合物をCC(DCM−MeOH)で精製し、最初にアセタミドを黄色がかった固体(最初に溶出する化合物;0.03g;収率12%)として得た。続いて、遊離アミンとして特徴づけられる2番目の化合物が溶出し、緑色がかった固体(2番目に溶出する化合物;0.067g;収率28%)として得られた。
;4.48(s、0.5H);4.44−4.34(m、3H);4.14−4.08(m、2H);3.97(m、1H);3.76(m、1H);3.66(m、1H);3.55−3.37(m、3H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);2.52(m、1H);1.98(m、1H);1.75(s、3H);1.68−1.56(m、2H);1.55(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.55−1.48(重複m、4H)。MS(ESI、m/z):C26H32N4O7Sに対して545.13[M+H+];tR=0.80min。
中間体30.i(2番目に溶出する化合物;0.15g;0.3mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率64%)及び手順B(収率58%)の手順と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.0479g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.19(br. s、1H);7.56(d、J=1.0Hz、1H);6.25(d、J=1.2Hz、1H);4.43(s、2H);3.53−3.44(m、3H);3.39(m、1H)、3.30(重複m、1H);3.06(s、3H);2.99−2.94(m、2H);2.58(m、1H);2.18(s、3H);1.96(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C20H24N4O5Sに対して433.02[M+H+];tR=0.50min。
中間体30.i(2番目に溶出する化合物;0.05g;0.1mmol)を出発物質として、手順Bと同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.02g;収率48%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.99(br. s、1H);7.56(s、1H);6.25(d、J=1.2Hz、1H);4.43(s、2H);3.63−3.55(m、3H);3.54−3.44(m、3H);3.37(重複m、1H);3.05(s、3H);2.56(重複m、1H);1.94(m、1H);1.49(s、3H)。MS(ESI、m/z):C19H22N4O5Sに対して419.04[M+H+];tR=0.49min。
中間体30.i(最初に溶出する化合物、0.03g;0.3mmol)を出発物質として、手順Bと同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.015g;収率59%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(br. s、1H);8.90(br. s、1H);7.59(s、1H);6.26(s、1H);4.43(s、2H);4.37(t、J=8.5Hz、1H);4.07−4.13(m、2H);3.76(m、1H);3.66
(m、1H);3.48(m、1H);3.38(m、1H);3.05(s、3H);2.56(m、1H);1.92(m、1H);1.75(s、3H);1.47(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H24N4O6Sに対して461.02[M+H+];tR=0.67min。
中間体18.i(0.097g;0.18mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率49%)及び手順C(収率38%)の手順と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかった固体(0.015g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(s、1H);9.18(s、1H);7.69(m、1H);6.32(m、1H);4.44(s、2H);3.61−3.56(m、2H);3.52−3.36(m、4H);3.06(s、3H);2.59(m、1H);2.30(s、3H);1.97(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C20H23N4O5FSに対して451.01[M+H+];tR=0.51min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AGの化合物(0.065g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率30%)及び手順B(収率51%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.016g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.57(s、1H);6.27(s、1H);4.44(s、2H);3.59−3.33(重複m、4H);3.07(s、3H);2.66−2.50(重複m、3H);2.15(s、3H);2.12−2.02(m、1H);2.01−1.91(m、1H);1.86−1.75(m、2H);1.64−1.53(m、2H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H28N4O5Sに対して461.06[M+H+];tR=0.53min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AHの化合物(0.075g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率78%)及び手順B(収率12%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.011g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.96(br. s、1H);9.21(br. s、1H);7.57(s、1H);6.27(s、1H);4.52(t、J=6.5Hz、2H);4.44(s、2H);4.41(t、J=6.1Hz、2H);3.55−3.45(m、1H);3.45−3.34(重複m、2H);3.08(s、3H);2.70−2.54(重複m、2H);2.49−2.43(重複m、1H);2.09−1.90(m、4H);1.89−1.77(m、2H);1.65−1.53(m、2H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):C24H30N4O6Sに対して503.08[M+H+];tR=0.53min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AIの化合物(0.087g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率50%)及び手順B(収率78%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.050g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.46−7.43(m、3H);7.31(d、J=8.3Hz、2H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);5.16(d、J=4.8Hz、1H);4.46(s、2H);4.30(m、0.5H);4.20(m、0.5H);3.53(s、2H);3.51−3.35(m、3H);3.07(s、3H);2.92(m、1H);2.62−2.55(m、2H);2.14−2.00(m、2H);1.95(m、1H);1.78(m、1H);1.50(s、3H);1.41(m、1H)。MS(ESI、m/z):C26H31N4O6FSに対して547.10[M+H+];tR=0.54min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AJの化合物(0.091g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順A(収率59%)及び手順B(収率74%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色がかった固体(0.058g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.18(br. s、1H);7.44−7.47(m、3H);7.31(d、J=8.2Hz、2H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);5.50(d、J=5.3Hz、1H);4.46(s、2H);3.66(m、1H);3.59(重複m、1H);3.58(s、2H)、3.50(m、1H);3.39(m、1H);3.07(s、3H);2.78(m、1H);2.63−2.54(m、2H);2.28(m、1H);1.97(m、1H);1.77(m、1H);1.62(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C26H30N4O6F2Sに対して565.07[M+H+];tR=0.56min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AKの化合物(0.070g;0.33mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率62%)及び手順B(収率62%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色がかった固体(0.039g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.91(br. s、1H);9.16(br. s、1H);7.54(d、J=0.9Hz、1H);6.24(d、J=1.2Hz、1H);4.42(s、2H);3.48(m、1H);3.38(m、1H);3.05(s、3H);2.72(br. s、1H);2.57(m、1H);2.31(d、J=1.8Hz、3H);1.96(m、1H);1.51(s、3H);0.95−0.90(m、2H)、0.87−0.81(m、2H)。MS(ESI、m/z):C20H24N4O5Sに対して474.05[M+H+];tR=0.52min。
製造Dの化合物(0.25g;0.59mmol)及び製造ALの化合物(0.24g;0.88mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率40%)、実施例21、工程21.ii(収率88%)及び手順D(収率30%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.013g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.93(m、1H);9.16(m、1H);7.84(t、J=5.7Hz、1H);7.59(d、J=0.8Hz、1H);6.26(m、1H);4.83(m、1H);4.44(s、2H);3.96(d、J=5.7Hz、2H);3.54(m、2H);3.48(m、1H);3.40(m、1H);3.06(s、3H);2.90−2.86(m、2H);2.58(m、1H);2.24(s、3H);1.96(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H27N5O7Sに対して506.0[M+H+];tR=0.53min。
製造Dの化合物(0.15g;0.35mmol)及び製造AMの化合物(0.108g;0.4mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率37%)及び手順C(収率54%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.013g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(s、1H);9.19(s、1H);7.59(s、1H);6.28(d、J=1.1Hz、1H);4.44(m、2H);3.49−3.44(m、4H);3.07(s、3H);2.69(m、2H);2.61−2.57(m、1H);2.23(t、J=9.5Hz、2H);1.97(m、1H);1.74−1.71(m、2H);1.53(s、3H);1.40(m、2H);1.10(t、J=7.0Hz、2H)。MS(ESI、m/z):C22H28N4O6Sに対して477.04[M+H+];tR=0.49min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造ANの化合物(0.09g;0.28mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率78%)、製造Y、工程Y.i(収率70%)及び手順B(収率98%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.049g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.20(br. s、1H);7.57(d、J=1.0Hz、1H);6.26(q、J=1.3Hz、1H);4.43(s、2H);4.42(t、J=5.5Hz、1H);3.51(t、J=6.9Hz、2H);3.54−3.45(重複m、1H);3.34(重複m、4H);3.06(s、3H);3.03(t、J=6.9Hz、2H);2.59(m、1H);2.43(t、J=6.0Hz、2H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C26H34N4O7Sに対して463.0[M+H+];tR=0.49min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造AOの化合物(0.087g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率78%)及び手順B(収率61%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.049g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:11.00−10.88(m、1H);9.28−9.09(m、1H);7.48−7.41(m、3H);7.32(d、J=7.7Hz、2H);6.37−6.17(m、1H);4.98−4.80(m、1H);4.60−4.57(m、0.5H);4.54−4.49(m、0.5H);4.46(s、2H);4.18−4.01(m、1H);3.50(m、2H);3.46−3.36(m、1H);3.23−3.14(m、2H);3.10−3.04(m、3H);2.87−2.70(m、1H);2.69−2.56(m、2H);2.24−2.09(m、1H);2.08−1.90(m、1H);1.81−1.63(m、1H);1.62−1.56(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):C26H31N4O6FSに対して547.09[M+H+];tR=0.52min。
製造Dの化合物(0.1g;0.23mmol)及び製造APの化合物(0.075g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率47%)及び手順C(収率52%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.029g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(m、1H);9.21−9.19(m、1H);7.46(s、1H);7.42(d、J=8.1Hz、2H);7.28(d、J=8.1Hz、2H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);5.32(d、J=6.3Hz、1H);4.46(s、2H);4.19(m、1H);3.57(s、2H);3.49(m、3H);3.08(s、3H);2.77(s、2H);2.65−2.58(m、2H);2.01−1.95(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):C24H28N4O6Sに対して501.04[M+H+];tR=0.53min。
製造Dの化合物(0.115g;0.27mmol)及び製造AQの化合物(0.084g;0.38mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率38%)、実施例21、工程21.ii(収率42%)及び手順B(収率27%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色がかった固体(0.005g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.53(s、1H);6.23(s、1H);4.42(s、2H);3.48(m、1H);3.42−3.28(重複m、1H);3.05(s、3H);2.58(m、1H);2.31(m、1H);2.23−2.17(m、6H);2.09(m、1H);1.95(m、1H);1.52(s、3H);1.38(m、1H);1.29(m、1H);0.98(m、1H);0.78(m、1H)。MS(ESI、m/z):C22H28N4O5Sに対して4
61.14[M+H+];tR=0.55min。
製造Dの化合物(0.1g;0.24mmol)及び製造ARの化合物(0.069g;0.26mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率56%)及び手順B(収率70%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色がかった固体(0.047g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.80(br. s、1H);9.17(br. s、1H);7.59(s、1H);6.28(d、J=1.2Hz、1H);5.75(br. s、1H);4.51(t、J=6.5Hz、2H);4.44(s、2H);4.40(t、J=6.5Hz、2H);3.54−3.45(m、1H);3.44−3.35(重複m、2H);3.06(s、3H);2.65−2.54(重複m、1H);2.47−2.34(重複m、2H);2.22−2.06(m、2H);2.03−1.90(m、1H);1.86−1.78(m、2H);1.77−1.61(m、2H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C24H30N4O7Sに対して519.03[M+H+];tR=0.49min。
製造Dの化合物(0.13g;0.3mmol)及び製造ASの化合物(0.074g;0.33mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率68%)及び手順B(収率72%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色がかった固体(0.071g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.90(br. s、1H);9.19(br. s、1H);7.68(s、1H);6.32(d、J=1.2Hz、1H);4.45(s、2H);3.55−3.46(m、1H);3.45−3.36(重複m、1H);3.06(s、3H);2.66−2.55(重複m、1H);2.48−2.29(重複m、4H);2.19(s、3H);2.04−1.93(m、5H)、1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H27N4O5Sに対して479.06[M+H+];tR=0.56min。
製造Dの化合物(0.13g;0.30mmol)及び製造ATの化合物(0.088g;0.34mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率87%)及び手順B(収率61%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、黄色がかった固体(0.084g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.70(br. s、1H);9.16(br. s、1H);7.68(s、1H);6.33−6.31(m、1H);4.53(t、J=6.6Hz、2H);4.45(s、2H);4.42(t、J=6.1Hz、2H);3.54−3.35(重複m、3H);3.06(s、3H);2.68−2.56(重複m、1H);2.42−2.22(重複m、4H);2.07−1.92(m、5H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C24H29N4O6FSに対して521.11[M+H+
];tR=0.55min。
製造Dの化合物(0.062g;0.15mmol)及び中間体AR.ii(0.051g;0.16mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率44%)、製造W(収率50%)及び手順B(収率61%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.009g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.59(s、1H);6.29−6.27(m、1H);5.70(br. s、1H);4.44(s、2H);3.55−3.44(m、1H);3.43−3.29(重複m、1H);3.06(s、3H);2.66−2.54(重複m、1H);2.53−2.44(重複m、2H);2.28−2.14(m、2H);2.16(s、3H);2.00−1.90(m、1H);1.85−1.75(m、2H);1.74−1.62(m、2H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H28N4O6Sに対して477.0[M+H+];tR=0.49min。
製造Dの化合物(0.15g;0.354mmol)及び製造AUの化合物(0.244g;0.595mmol)を出発物質として、順次、手順F(収率62%)及び手順B(収率52%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、茶色がかった固体(0.034g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(d、1H);9.20(s、1H);7.46(s、1H);7.43(d、J=8.1Hz、2H);7.30(d、J=8.2Hz、2H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);5.24(t、J=5.3Hz、0.5H);5.12(m、0.5H);4.46(s、2H);3.64(s、2H);3.48−3.58(m、3H);3.16(m、1H);3.12(m、1H);3.08(s、3H);2.65−2.58(m、1H);2.01−1.96(m、1H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):C24H27N4O5FSに対して503.0[M+H+];tR=0.56min。
製造Dの化合物(0.15g;0.354mmol)及び製造AVの化合物(0.139g;0.531mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率93%)及び手順D(収率63%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、ベージュ色の固体(0.107g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(m、1H);9.18(m、1H);7.64(s、1H);6.30(s、1H);4.87(s、2H);4.44(s、2H);3.49(m、1H);3.43−3.34(重複m、5H);3.06(s、3H);2.60(m、1H);2.28(s、4H);2.18(s、3H);1.96(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C23H29N5O7Sに対して520.00[M+H+];tR=0.55min。
中間体30.i(2番目に溶出する化合物;0.15g;0.3mmol)及び(R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキサルデヒド(DCM中50%;0.31mL)を出発物質として、順次、製造V(収率61%)及び手順B(収率58%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.032g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ: 10.94(m、1H);9.20(m、1H);7.57(d、J=0.7Hz、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);4.52−4.40(m、4H);3.56−3.45(m、3H);3.43−3.31(重複m、3H);3.30−3.23(m、2H);3.08−3.01(重複m、2H);3.07(s、3H);2.60(m、1H);2.54−2.40(重複m、1H);2.29(dd、J=6.7、12.0Hz、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H28N7O7Sに対して493.00[M+H+];tR=0.48min。
52.i. (2R)−4−(6−(アゼチジン−3−イルブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((2RS)−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.6g;1.42mmol)及び製造AFの化合物(0.363g;1.85mmol)を出発物質として、手順Eと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、緑色がかった固体(0.445g;収率62%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ(異性体の混合物):11.34(m、1H);7.56(s、0.5H);7.55(s、0.5H);6.26(m、1H);4.85(s、0.5H);4.49(m、0.5H);4.47−4.37(m、2H);4.01(m、0.5H);3.95(m、0.5H);3.28−3.67(重複m、8H);3.07(s、1.5H);3.04(s、1.5H);2.62(m、1H);1.97(m、1H);1.73−1.60(m、2H);1.59−1.43(重複m、4H);1.56(s、1.5H);1.54(s、1.5H)。MS(ESI、m/z):C24H30N4O6Sに対して503.19[M+H+];tR=0.59min。
中間体52.i(0.1g;0.2mmol)及び20%aq.ホルムアルデヒド−d2(0.096g;0.6mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率86%)及び手順B(収率22%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.016g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.93(m、1H);9.21(m、1H);7.57(d、J=0.8Hz、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);3.52−3.45(m、3H);3.43−3.30(重複m、2H)
;3.07(s、3H);2.99−2.95(m、2H);2.60(m、1H);2.14(s、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C20H22N4O5D2Sに対して435.0[M+H+];tR=0.50min。
製造Dの化合物(0.14g;0.33mmol)及び製造AWの化合物(0.105g;0.36mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率99%)及び手順D(収率18%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、緑色がかった固体(0.445g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.96(s、1H);10.25(br. s、1H);9.20(s、1H);7.70(s、1H);6.33(s、1H);5.49(m、1H);4.81(m、1H);4.45(s、2H);3.63−3.33(重複m、4H);3.06(s、3H);2.76−2.56(m、2H);2.33(m、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C20H24N4O5ClFSに対して450.98[M+H+];tR=0.51min。
中間体52.i(0.345g;0.686mmol)及びアセトアルデヒド(THF中5M;0.42mL;2.1mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率19%)及び手順B(収率65%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.037g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.72(br. s、1H);9.20(br. s、1H);7.57(s、1H);6.26(s、1H);4.43(s、2H);3.54−3.42(m、3H);3.41−3.28(重複m、2H);3.06(s、3H);2.93(t、J=6.5Hz、2H);2.65−2.55(m、1H);2.35(q、J=7.1Hz、2H);2.02−1.90(m、1H);1.52(s、3H);0.84(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C21H26N4O5Sに対して447.04[M+H+];tR=0.52min。
中間体52.i(0.345g;0.686mmol)及びシクロプロパンカルボキサルデヒド(0.157mL;2.1mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率28%)及び手順B(収率66%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.060g)として得た1H NMR(d6−DMSO) δ:10.90(br. s、1H);9.22(br. s、1H);7.57(s、1H);6.26(s、1H);4.43(s、2H);3.51(t、J=7.0Hz、2H);3.54−3.44(重複m、1H);3.43−3.28(重複m、2H);3.06(s、3H);2.99(t、J=6.6Hz、2H);2.65−2.56(m、1H);2.21(d、J=6.7Hz、2H);2.03−1.91(m、1H);1.53(s、3H);0.75−0.62(m
、1H);0.40−0.32(m、2H);0.10−0.01(m、2H)。MS(ESI、m/z):C23H28N4O5Sに対して473.06.04[M+H+];tR=0.56min。
製造Dの化合物(0.2g;0.47mmol)及び製造AXの化合物(0.118g;0.57mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率90%)及び手順D(収率63%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法3)による精製の後に、白色の固体(0.124g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:11.09−10.72(br. s、1H);9.32−8.98(br. s、1H);7.52(m、1H);6.23(m、1H);4.70(d、J=4.8Hz、1H);4.61(t、J=5.6Hz、1H);H);4.46−4.39(br. s、2H);3.48(m、1H);3.32−3.23(重複m、3H);3.29(m、1H);3.12−3.01(m、3H);2.64−2.53(重複m、1H);1.96(m、1H);1.52(s、3H);1.46(m、1H);1.35(m、1H);0.93(m、1H);0.80(m、1H)。MS(ESI、m/z):C21H25N3O7Sに対して464.02[M+H+];tR=0.59min。
中間体52.i(0.050g、0.0995mmol)をEtOH(0.5mL)及びMeOH(0.5mL)中に溶解したものに、順次、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.12mL;0.597mmol)、3Åモレキュラーシーブ(0.050g)、AcOH(0.0569mL;0.995mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.03g;0.448mmol)を添加した。反応混合物を75℃にて2h撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をprep−HPLC(方法1)で精製して、表題の生成物を白色の固体(0.015g;収率34%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(br. s、1H);9.19(br. s、1H);7.57(s、1H);6.26(d、J=1.1Hz、1H);4.44(s、2H);3.52(t、J=7.2Hz、2H);3.53−3.44(重複m、1H);3.43−3.25(重複m、2H);3.14(t、J=6.7Hz、2H);3.07(s、3H);2.66−2.52(重複m、1H);2.03−1.92(m、1H);1.89−1.81(m、1H);1.53(s、3H);0.39−0.28(m、2H);0.25−0.16(m、2H)。MS(ESI、m/z):C22H26N4O5Sに対して459.03[M+H+];tR=0.54min。
58.i. (2R)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
中間体52.i(0.05g;0.0995mmol)をTHF(1mL)中に懸濁したものに、DIPEA(0.0341mL;0.199mmol)を添加した。混合物を0℃にて冷却し、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(0.022mL;0.15mmol)を添加した。反応混合物を50℃にて2h撹拌した。DCM(10mL)及びsat.NaHCO3(10mL)を添加した。二層を分離し、水層をDCM(2x10mL)で抽出した。蒸発残渣により、表題の生成物を黄色のフォーム(0.049g;収率86%)として得た。MS(ESI、m/z):C26H31N4O6F3Sに対して585.08[M+H+];tR=0.83min。
中間体58.i(0.049g;0.085mmol)を出発物質として、手順Bと同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.020g;収率47%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.82(br. s、1H);9.16(br. s、1H);7.58(s、1H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);3.66(t、J=7.3Hz、2H);3.52−3.46(m、2H);3.43−3.39(重複m、1H);3.30(t、J=6.9Hz、2H);3.23(q、J=10.1Hz、2H);3.06(s、3H);2.62−2.56(重複m、1H);2.02−1.91(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H23N4O5F3Sに対して501.0[M+H+];tR=0.70min。
中間体52.i(0.095g;0.19mmol)及びアセトン(0.042mL;0.57mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率62%)及び手順B(収率65%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.037g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(m、1H);9.20(m、1H);7.57(s、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);4.43(s、2H);3.54−3.23(重複m、5H);3.06(s、3H);2.99−2.90(m、2H);2.59(m、1H);2.25(m、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H);0.83(d、J=6.2Hz、6H)。MS(ESI、m/z):C22H28N4O5Sに対して461.0[M+H+];tR=0.54min。
60.i. (2R)−2−メチル−4−(6−((1−(メチル−d)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
中間体52.i(0.05g;0.11mmol)をMeOH(1.5mL)中に懸濁したものに、37%aq.ホルムアルデヒド(0.02mL、0.3mmol)、AcOH(0.1mL)及びNaBD4(0.08g;0.37mmol)を添加した。2h撹拌
した後、飽和Na2CO3水溶液(10mL)及びDCM(8mL)を添加した。二層を分離し、水層をDCM−MeOH混合物(9−1、3x10mL)で抽出した。蒸発残渣をCC(Hept−EA−MeOH)で精製して、表題化合物を黄色のガム(0.04g;収率80%)として得た。MS(ESI、m/z):C22H28N4O5Sに対して518.02[M+H+];tR=0.60min。
中間体60.i(0.041g;0.08mmol)を出発物質として、手順Bと同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.024g;収率70%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.93(m、1H);9.20(m、1H);7.57(s、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);3.53−3.46(m、3H);3.43−3.31(重複m、2H);3.06(s、3H);3.01−2.97(m、2H);2.60(m、1H);2.18(s、2H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C20H23N4O5DSに対して433.9[M+H+];tR=0.50min。
中間体52.i(0.05g;0.0995mmol)及び1−ヨード−2−フルオロエタン(0.038mL;0.43mmol)を出発物質として、順次、実施例58、工程58.i(収率45%)及び手順B(収率59%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.012g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.18(br. s、1H);7.57(s、1H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.49−4.39(m、3H);4.33(t、J=4.8Hz、1H);3.55(t、J=7.2Hz、2H);3.52−3.45(m、1H);3.44−3.36(重複m、2H);3.08(t、J=6.3Hz、2H);3.06(s、3H);2.69(t、J=4.8Hz、1H);2.63(重複t、J=4.4Hz、1H);2.58−2.62(重複m、1H);1.93−2.01(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H25N4O5FSに対して465.1[M+H+];tR=0.52min。
中間体52.i(0.05g;0.0995mmol)及びシクロブタノン(0.022mL;0.3mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率45%)及び手順B(収率66%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.012g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(br. s、1H);9.19(br. s、1H);7.57(s、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);3.54−3.44(m、1H);3.43−3.37(m、2H);3.36−3.27(重複m、1H);3.06(s、3H);3.03(t、J=7.1Hz、1H
);3.01−2.96(m、2H);2.62−2.57(重複m、1H);2.56−2.47(重複m、1H);2.01−1.92(m、1H);1.91−1.82(m、2H);1.77−1.55(m、4H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C23H28N4O5Sに対して473.06[M+H+];tR=0.56min。
中間体52.i(0.05g;0.0995mmol)及びチエタン−3−オン 1,1−ジオキシド(0.038g;0.3mmol)を出発物質として、実施例21、工程21.iiと同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.010g;収率19%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.17(br. s、1H);7.58(s、1H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);4.19−4.28(m、2H);3.85−3.92(m、2H);3.54(t、J=7.5Hz、2H);3.45−3.51(m、1H);3.28−3.44(重複m、3H);3.10(t、J=6.7Hz、3H);3.06(s、3H);2.53−2.62(重複m、1H);1.91−2.02(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H26N4O7S2に対して522.98[M+H+];tR=0.57min。
中間体52.i(0.09g;0.18mmol)及び3−トリチルオキシプロピオンアルデヒド(市販;0.15g;0.47mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率48%)及び手順B(収率55%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.020g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.92(m、1H);9.19(m、1H);7.57(s、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);4.50−4.35(重複m、1H);4.44(s、2H);3.53−3.45(m、3H);3.43−3.31(重複m、4H);3.07(s、3H);2.94(t、J=6.7Hz、2H);2.60(m、1H);2.38(t、J=7.1Hz、2H);1.97(m、1H);1.53(s、3H);1.39(quint、J=6.7Hz、2H)。MS(ESI、m/z):C22H28N4O6Sに対して477.0[M+H+];tR=0.50min。
製造Dの化合物(0.3g;0.7mmol)及び製造AYの化合物(0.179g;0.85mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率73%)、実施例21、工程21.ii(収率>95%)及び手順B(収率58%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.08g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.92(br. s、1H)、9.19(br. s、1H);7.56(s、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);4
.44(s、2H);3.54−3.45(m、1H);3.44−3.27(重複m、1H);3.21−3.12(m、4H);3.06(s、3H);2.64−2.53(重複m、1H);2.21(s、3H);2.03−1.90(m、1H);1.52(s、3H);1.48(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H26N4O5Sに対して447.03[M+H+];tR=0.55min。
中間体18.i(0.053g;0.1mmol)及び(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(0.053g;0.3mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率46%)、製造Y、工程Y.i(収率>95%)及び手順B(収率68%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.013g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(s、1H);9.19(d、J=1.0Hz、1H);7.71(s、1H);6.34(d、J=1.1Hz、1H);4.62(d、J=0.8Hz、1H);4.45(s、2H);3.97−3.61(m、4H);3.54−3.30(重複m、4H);3.07(s、3H);2.76−2.63(m、2H);2.60(m、1H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H25N4O7FSに対して481.0[M+H+];tR=0.51min。
中間体52.i(0.1g;0.2mmol)及び2−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジオキサン−5−カルバルデヒド(Koら、Organic Letters(2007)、9、141−144に記載の通りに製造、0.133g;0.60mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率66%)及び手順B(収率53%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.044g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.93(m、1H);9.18(m、1H);7.57(s、1H);6.26(d、J=1.0Hz、1H);4.57−4.27(重複m、2H);4.44(s、2H);3.49(m、3H);3.43−3.31(m、6H);3.07(s、3H);2.97(t、J=6.7Hz、2H);2.60(m、1H);2.35(d、J=6.7Hz、2H);1.97(m、1H);1.53(s、3H);1.47(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H30N4O7Sに対して507.1[M+H+];tR=0.50min。
中間体52.i(0.05g;0.0995mmol)及び2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(0.021mL;0.15mmol)を出発物質として、順次、実施例58、工程58.i(収率35%)及び手順B(収率35%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.006g)として得た。MS(ESI、m/z):C21H24N4O5F2Sに対
して483.01[M+H+];tR=0.54min。
中間体52.i(0.1g;0.199mmol)及び3−オキソシクロブチルアセテート(0.076g;0.60mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率40%)、製造J、工程J.ii(収率>95%)及び手順B(収率38%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.014g)として得た。MS(ESI、m/z):C23H28N4O6Sに対して489.01[M+H+];tR=0.51min。
中間体52.i(0.07g;0.139mmol)及びシクロヘキサノン(0.022mL;0.21mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率>95%)及び手順D(収率>95%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.075g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.9(s、1H);9.2(s、1H);7.55(s、1H);6.22(s、1H);4.43(s、2H);3.52−3.44(重複m、3H);3.44−3.36(重複m、2H);3.29(m、1H);3.05(s、3H);2.99−2.90(m、2H);2.60(重複m、1H);2.05−1.88(m、2H);1.70−1.56(m、4H);1.55−1.44(m、4H);1.19−1.11(m、3H);0.98−0.81(m、2H)。MS(ESI、m/z):C25H32N4O5Sに対して510.10[M+H+];tR=0.62min。
製造Dの化合物(0.15g;0.35mmol)及び製造AZの化合物(0.102g;0.49mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率89%)及び手順B(収率37%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.100g;収率72%)として得た。後者の化合物(0.058g)を、半分取用キラルHPLC法B(0.1%TFAを含むHept−EtOH 1−9;流速:16mL/min、210nmでのUV検出)により分離し;保持時間はそれぞれ6.4及び7.8minであった。両エナンチオマー、すなわち最初に溶出するエナンチオマー(0.031g)及び2番目に溶出するエナンチオマー(0.027g)を黄色がかった固体として得た(各エナンチオマーの絶対配置の帰属は行わなかった。)。
;7.73(s、1H);6.33(s、1H);4.45(s、2H);3.58−3.39(m、6H);3.06(s、3H);2.89(s、3H);2.68(m、1H);2.59(m、1H);2.42(m、1H);1.96(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H25N4O5ClFSに対して465.03[M+H+];tR=0.52min。
中間体52.i(0.08g;0.159mmol)及びシクロペンタノン(0.021mL;0.21mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率>95%)及び手順D(収率73%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.050g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.21−9.05(s、1H);7.62−7.46(s、1H);6.31−6.17(s、1H);11.04−10.80(s、1H);4.45−4.42(m、2H);3.56−3.53(重複m、2H);3.52−3.46(重複m、1H);3.35(重複m、1H);3.06(s、3H);2.93−2.90(m、2H);2.67−2.64(m、2H);2.50(m、1H);2.30(m、1H);1.90(m、1H);1.62−1.55(m、2H);1.52(m、3H);1.49−1.42(m、4H);1.29−1.20(m、2H)。MS(ESI、m/z):C24H30N4O5Sに対して487.07[M+H+];tR=0.59min。
中間体52.i(0.08g;0.159mmol)及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.022mL;0.24mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率80%)及び手順D(収率82%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.060g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.90(s、1H);9.20(s、1H);7.55(s、1H);6.25(s、1H);4.42(s、2H);3.85−3.71(m、2H);3.50−3.46(重複m、3H);3.40(重複m、1H);3.31−3.23(m、3H);3.09(s、3H);3.01−2.91(m、2H);2.57(m、1H);2.21(m、1H);1.89(m、1H);1.59−1.55(m、2H);1.52−1.47(m、3H);1.16−1.03(m、2H)。MS(ESI、m/z):C24H30N4O6Sに対して503.00[M+H+];tR=0.53min。
)−4−(3−オキソ−6−((1−(チエタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド:
中間体52.i(0.08g;0.159mmol)及びチエタン−3−オン(0.021g;0.24mmol)を出発物質として、順次、実施例21、工程21.ii(収率13%)及び手順D(収率78%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.008g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.9(s、1H);9.19(s、1H);7.55(s、1H);6.25(s、1H);4.47−4.33(m、2H);3.85(m、1H);3.49−3.44(m、3H);3.42−3.36(m、2H);3.20−3.15(m、2H);3.12(t、J=6.6Hz、2H);3.06(s、3H);3.01−2.96(m、2H);2.58(m、1H);1.95(m、1H);1.53−1.49(m、3H)。MS(ESI、m/z):C22H26N4O5S2に対して491.02[M+H+];tR=0.53min。
76.i. (2R)−4−(6−((3−フルオロピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−(((2RS)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.5g;1.18mmol)及び中間体AZ.i(0.378g;1.65mmol)を出発物質として、手順E(収率62%)と同様に進めて、表題化合物を黄色のフォーム(0.388g;収率62%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.66(m、0.5H);7.65(m、0.5H);6.31(m、1H);4.85(m、0.5H);4.49(m、0.5H);4.44−4.40(m、2H);4.01(m、1H);3.55−3.36(m、3H);3.24(m、1H);3.06(s、1.5H);3.03(s、1.5H);3.01−2.84(m、3H);2.61(m、1H);2.24(m、1H);2.11(m、1H);1.95(m、1H);1.69−1.59(m、2H);1.55(s、1.5H);1.54(s、1.5H);1.51−1.43(m、4H)。MS(ESI、m/z):C25H31N4O6FSに対して535.18[M+H+];tR=0.61min。
中間体76.i(0.15g;0.28mmol)を出発物質として、順次、実施例57(収率37%)及び手順B(収率54%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.036g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.90(br. s、1H);9.18(br. s、1H);7.67(d、J=0.4Hz、1H);6.31(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);3.49(m、1H);3.39(m、1H);3.17(m、1H);3.06(s、3H);2.99(m、1H);2.92(m、1H);2.73(m、1H);2.59(m、1H);2.35−2.23(m、2H);1.96(m、1H);1.77(m、1H);1.52(s、3H);0.42−0.38(m、2H);0.37−0.29(m、2H)。MS(ESI、m/z):C23H27N4O5FSに対して491.02[M+H+];tR=0.57min。
中間体76.i(0.14g;0.26mmol)を出発物質として、順次、製造AN(収率66%)、製造Y、工程Y.i.(収率>95%)及び手順B(収率59%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、灰白色の固体(0.049g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.18(br. s、1H);7.67(s、1H);6.31(d、J=1.2Hz、1H);4.51(t、J=5.4Hz、1H);4.44(s、2H);3.52−3.45(m、3H);3.39(m、1H);3.14(m、1H);3.06(s、3H);2.92−2.83(m、2H);2.62−2.50(重複m、4H);2.35−2.22(m、2H);1.96(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H27N4O6FSに対して495.02[M+H+];tR=0.53min。
中間体76.i(0.03g;0.056mmol)を出発物質として、手順B(収率25%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、灰白色の固体(0.006g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:9.18(br. s、1H);7.66(s、1H);6.31(d、J=1.1Hz、1H);4.44(s、2H);3.49(m、1H);3.39(m、1H);3.24(m、1H);3.06(s、3H);3.03−2.85(m、4H);2.58(m、1H);2.33−2.03(m、2H);1.96(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C20H23N4O5FSに対して492.05[M+MeCN+H+];tR=0.53min。
製造Dの化合物(0.2g;0.47mmol)及び製造BAの化合物(0.159g;0.70mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率52%)、実施例21、工程21.ii(収率>95%)及び手順B(収率63%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.072g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.21(br. s、1H);7.57(d、J=0.9Hz、1H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);3.54−3.44(m、1H);3.44−3.27(重複m、1H);3.20−3.13(m、4H);3.07(s、3H);2.60(重複m、1H);2.22(s、3H);1.96(m、1H);1.78(q、J=7.4Hz、2H);1.53(s、3H);0.93(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C22H23N4O5FSに対して461.07[M+H+];tR=0.57min。
−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド:
80.i. (2R)−2−メチル−4−(6−((1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)−N−((2RS)−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Dの化合物(5.50g;13mmol)及び製造BBの化合物(2.71g;15.6mmol)を出発物質として、手順Eと同様に進めて、表題化合物を、CC(Hept−EA−MeOH)による精製の後に、黄色がかったフォーム固体(5.09g;収率76%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) ジアステレオマーの混合物 δ:11.35(m、1H);7.56(d、J=0.8Hz、0.5H);7.55(d、J=0.8Hz、0.5H);6.26(m、1H);4.86(m、0.5H);4.49(m、0.5H);4.47−4.36(m、2H);4.03(m、0.5H);3.95(m、0.5H);3.56−3.37(m、6H);3.07(s、1.5H);3.04(s、1.5H);3.00−2.95(m、2H);2.63(m、1H);2.19(s、3H);1.99(m、1H);1.70−1.60(m、2H);1.58−1.44(重複m、4H);1.56(s、1.5H);1.55(s、1.5H)。MS(ESI、m/z):C25H32N4O6Sに対して517.1[M+H+];tR=0.60min。
中間体80.i(0.049g、0.095mmol)をTHF(0.35mL)中に溶解した、−78℃に冷却した溶液に、LDA(THF中2M;0.05mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃にて20min撹拌し、D2O(0.04mL)を添加した。反応混合物を1.5hに渡ってrtに温まるようにした。0℃に冷却した後、aq.HCl(2M、0.3mL)を添加した。rtにて1.5hさらに撹拌した後、aq.NH4OH(0.25mL)を添加し、得られた溶液をprep−HPLC(方法1)で精製して、表題化合物を白色の固体(0.022g;収率53%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.93(br. s、1H);9.22(br. s、1H);7.57(d、J=0.9Hz、1H);6.26(m、1H);4.44(s、2H);3.52−3.46(m、3H);3.42−3.28(重複m、2H);3.04(m、1H);2.99−2.96(m、2H);2.59(m、1H);2.19(s、3H);1.96(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C20H22N4O5D2Sに対して435.12[M+H+];tR=0.50min。
81.i. (2R)−4−(6−((1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.56g;1.32mmol)及び製造ANの化合物(0.46g;1.44mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率68%)及び製造Y、工程Y.i(収率54%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)によ
る精製の後に、白色の固体(0.265g)として得た。MS(ESI、m/z):C26H34N4O7Sに対して547.14[M+H+];tR=0.59min。
中間体81.i(0.070g;0.128mmol)をTHF(0.30mL)中に溶解した−20℃に冷却した溶液に、LiHMDSの溶液(THF中1M;0.4mL;0.4mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて15min撹拌した。−20℃に冷却した後、D2O(0.05mL)を添加し、反応混合物を1hに渡って20℃に温まるようにした。0℃に冷却した後、2M aq.HCl(0.7mL;1.4mmol)を添加した。反応混合物をrtにて30min撹拌し、aq.NH4OH(0.05mL)を添加した。得られた溶液をprep−HPLC(方法1)で精製して、表題化合物を白色の固体(0.012g;収率21%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:11.12−10.82(m、1H);9.20(m、1H);7.57(s、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);4.44(s、2H);4.41(m、1H);3.53−3.46(重複、3H);3.42−3.36(重複m、4H);3.03(t、J=6.9Hz、2H);2.59(m、1H);2.43(t、J=6.0Hz、2H);1.96(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H23N4O6D3Sに対して465.9[M+H+];tR=0.49min。
製造Dの化合物(0.25g;0.59mmol)及び製造BCの化合物(0.186g;0.826mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率67%)、実施例21、工程21.ii(収率77%)及び手順B(収率64%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.058g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.19(br. s、1H);7.54(s、1H);6.24(d、J=1.2Hz、1H);4.42(s、2H);3.48(m、1H);3.38(m、1H);3.06(s、3H);2.64(m、1H);2.59(m、1H);2.55−2.50(重複m、2H);2.43(d、J=8.9Hz、1H);2.23(s、3H);2.07(m、1H);1.96(m、1H);1.78(m、1H);1.52(s、3H);1.33(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H28N4O5Sに対して461.09[M+H+];tR=0.55min。
製造Dの化合物(0.1g;0.24mmol)及び製造BDの化合物(0.05g;0.23mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率74%)及び手順B(収率67%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.052g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.80(br. s、1H);9.21(br. s、1H);7.54(d、J=0.8Hz、1H);6.25(d、J=1.2Hz、1H);4.43(s、2H);3.49(m、1H);3.40(重複m、1H);3.12(m、1H);3.06(s、3
H);2.77(m、1H);2.58(m、1H);2.53−2.43(重複m、2H);2.36(m、1H);2.24(s、3H);2.16(m、1H);1.95(m、1H);1.77(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H26N4O5Sに対して488.09[M+MeCN+H+];tR=0.52min。
84.i. Tert−ブチル (R)−3−((3−フルオロ−4−(2−(4−メトキシ−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)フェニル)エチニル)アゼチジン−1−カルボキシレート:
製造BEの化合物の混合物(0.769g;1.44mmol)に、中間体AF.i(0.311g;1.72mmol)を脱気したTHF(10mL)中に溶解したものを添加した。脱気したTEA(1mL、7.18mmol)、次いでPdCl2(PPh3)2(0.185g、0.26mmol)及びCuI(0.104g、0.54mmol)を添加した。反応混合物を50℃にて2h加熱した。冷却後、反応混合物を真空濃縮し、蒸発残渣をCC(Hept−EA−MeOH)で精製して、表題化合物を黄色の固体(0.706g;収率83%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.75(t、J=8.2Hz、1H);7.55(m、1H);7.35(dd、J=1.6、12.1Hz、1H);7.28(dd、J=1.6、8.1Hz、1H);6.62(m、1H);4.44(s、2H);4.20−4.14(m、2H);3.89−3.83(m、2H);3.71−3.62(m、2H);3.53−3.46(重複m、1H);3.51(s、3H);3.13(s、3H);2.64(m、1H);2.08(m、1H);1.60(s、3H);1.39(s、9H)。MS(ESI、m/z):C29H34N3O7FSに対して588.09[M+H+];tR=0.97min。
中間体84.ii(0.219g;0.418mmol)を出発物質として、実施例21、工程21.iiと同様に進めて、表題化合物を、CC(DCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかった固体(0.053g;収率25%)として得た。1H NMR(d
6−DMSO) δ:7.73(t、J=8.3Hz、1H);7.53(s、1H);7.30(dd、J=1.6、12.2Hz、1H);7.23(dd、J=1.6、8.1Hz、1H);6.61(m、1H);4.44(s、2H);3.65(m、1H);3.57−3.46(重複m、3H);3.51(s、3H);3.39(m、1H);3.13(s、3H);3.04−3.00(m、2H);2.64(m、1H);2.21(s、3H);2.09(m、1H);1.60(s、3H)。MS(ESI、m/z):C25H28N3O5FSに対して502.19[M+H+];tR=0.66min。
中間体84.iii(0.065g;0.13mmol)をTHF(0.813mL)及び水(0.53mL)中に溶解した氷***液に、LiOH(0.019g;0.26mmol)を添加した。反応混合物をrtにて一晩撹拌した。反応液を濃縮乾固して、粗製の表題化合物を黄色の固体(0.078g;収率>95%)として得た。MS(ESI、m/z):C24H26N3O5FSに対して528.97[M+MeCN+H+];tR=0.61min。
中間体84.iv(0.063g;0.13mmol)を出発物質として、順次、製造D、工程D.ii(収率34%)及び手順B(収率37%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.008g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.08(br. s、1H);7.73(t、J=8.2Hz、1H);7.52(s、1H);7.29(dd、J=1.5、12.2Hz、1H);7.23(dd、J=1.6、8.1Hz、1H);6.59(s、1H);4.49(s、2H);3.56−3.48(m、3H);3.43−3.35(m、2H);3.07(s、3H);3.04−2.99(m、2H);2.60(m、1H);2.21(s、3H);1.97(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C24H28N4O5Sに対して485.13[M+H+];tR=0.55min。
製造BFの化合物(0.538g;1.04mmol)及び中間体AF.i(0.24g;1.32mmol)を出発物質として、順次、実施例84、工程84.i(収率77%)、製造U、工程U.iii(収率>95%)、実施例21、工程21.ii(収率55%)、実施例84、工程84.iv(収率>95%)、製造D、工程D.ii(収率57%)及び手順B(収率27%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.029g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(br. s、1H);9.17(br. s、1H);7.66(s、1H);7.65−7.62(m、2H);7.37−7.34(m、2H);6.56(m、1H);4.48(s、2H);3.56−3.52(m、2H);3.50(m、1H);3.42−3.35(m、2H);3.07(s、3H);3.01−2.99(m、2H);2.59(m、1H);2.21(s、3H);1.9
8(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C24H28N4O5Sに対して485.13[M+H+];tR=0.55min。
86.i. (2R)−4−(6−((1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
製造Dの化合物(6.0g;14.2mmol)及び製造ANの化合物(4.96g;15.6mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率78%)及び手順C(0.3mmolスケールで収率43%)と同様に進めて、表題化合物を、CC(1%aq. NH4OHを含むDCM−MeOH)による精製の後に、黄色がかったフォーム(0.075g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.6(br. s、1H);9.18(br. s、1H) 、7.32−7.69(m、1H);6.26(s、1H);4.43(m、2H);3.57−3.43(m、5H);3.42−3.37(m、2H);3.06(m、3H);3.04(m、2H);2.60(m、1H);2.46−2.43(m、2H);1.98(m、1H);1.52(s、3H);0.90−0.85(m、9H);0.03(s、6H)。MS(ESI、m/z):C27H40N4O6SSiに対して577.0[M+H+];tR=0.74min。
製造BQの化合物(0.125g、0.349mmol)をDMF(3mL)中に溶解したものに、HOBT(0.067g、0.496mmol)、EDC(0.0899g、0.464mmol)、TEA(0.097mL、0.697mmol)及び中間体86.i(0.156g、0.271mmol)を添加した。反応をrtにて4h進行させた。反応混合物をEA(25mL)及びaq.NaHCO3(25mL)で希釈した。二層を分離した。蒸発残渣をCC(EA−Hept)で精製して、表題化合物(0.120g;収率48%)を黄色のフォームとして得た。MS(ESI、m/z):C44H65N4O11SPSSiに対して917.38.0[M+H+];tR=0.92min。
11PSに対して691.1[M+H+];tR=0.55min。
製造BEの化合物(0.254g;0.48mmol)及びtert−ブチル 4−エチニルピペリジン−1−カルボキシレート(0.128g;0.61mmol)を出発物質として、順次、実施例84、工程84.i(収率86%)、製造U、工程U.iii(収率>95%)、実施例21、工程21.ii(収率74%)、実施例84、工程84.iv(収率>95%)、製造D、工程D.ii(収率54%)及び手順B(収率84%)と同様に進めて、表題化合物を、pH9にて沈殿させ、一定の重量になるまで乾燥した後に、灰白色の固体(0.073g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.88(br. s、1H);9.23(br. s、1H);7.72(t、J=8.2Hz、1H);7.51(s、1H);7.26(dd、J=1.5、12.2Hz、1H);7.21(dd、J=1.5、8.1Hz、1H);6.59(m、1H);4.49(s、2H);3.52(m、1H);3.41(m、1H);3.07(s、3H);2.65−2.58(m、4H);2.15(s、3H);2.11−2.04(m、2H);1.99(m、1H);1.88−1.83(m、2H);1.65−1.57(m、2H);1.54(s、3H)。MS(ESI、m/z):C26H31N4O5FSに対して531.1[M+H+];tR=0.60min。
中間体84.ii(0.251g;0.48mmol)を出発物質として、順次、製造AN(収率95%)、実施例84、工程84.iii(収率>95%)、製造D、工程D.ii(収率19%)、製造Y、工程Y.i(収率80%)及び手順B(収率45%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.014g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.66(br. s、1H);9.18(br. s、1H);7.73(t、J=8.2Hz、1H);7.52(m、1H);7.30(dd、J=1.5、12.2Hz、1H);7.23(dd、J=1.5、8.1Hz、1H);6.59(m、1H);4.50(s、2H);4.41(t、J=5.3Hz、1H);3.58−3.55(m、2H);3.51(m、1H);3.45−3.30(重複m、4H);3.07(s、3H);3.08−3.05(重複m、2H);2.60(m、1H);2.45(t、J=6.0Hz、2H);1.98(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C25H29N4O6FSに対して533.13[M+H+];tR=0.56min。
製造Dの化合物(0.1g;0.24mmol)及び製造BGの化合物(0.058g;0.25mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率99%)及び手順B(収率32%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.037g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.90(s、1H);9.19(s、1H);7.55(d、J=0.9Hz、1H);
6.25(d、J=1.3Hz、1H);4.56(td、2H);4.46−4.41(m、4H);3.60(m、1H);3.49(m、1H);3.39(m、1H);3.15(m、1H);3.06(s、3H);2.82(m、1H);2.62−2.52(重複m、4H);2.42(m、1H);2.17(m、1H);1.96(m、1H);1.79(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C23H28N4O6Sに対して489.1[M+H+];tR=0.52min。
90.i. (1r,3r)−3−(3−((2−((2R)−4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)アゼチジン−1−イル)シクロブチル アセテート及び(1s,3s)−3−(3−((2−((2R)−4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)アゼチジン−1−イル)シクロブチル アセテート:
中間体52.i(0.5g;0.995mmol)及び3−オキソシクロブチル アセテート(0.394g;2.98mmol)を出発物質として、実施例21、工程21.iiと同様に進めて、2種の表題化合物を、CC(DCM−MeOH+1%aq.NH4OH)(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.194g;収率各32%)として得た。(1r,3r)−異性体を最初に溶出する異性体と、(1s,3s)−異性体を2番目に溶出する異性体と帰属した。
最初に溶出する異性体:MS(ESI、m/z):C30H38N4O8Sに対して615.20[M+H+];tR=0.66min。
2番目に溶出する異性体:MS(ESI、m/z):C30H38N4O8Sに対して615.20[M+H+];tR=0.65min。
中間体90.i(最初に溶出する異性体、0.184g;0.3mmol)を出発物質として、順次、製造J、工程J.ii及び手順B(2工程に渡る収率69%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.101g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.87(br. s、1H);9.18(br. s、1H);7.57(d、J=0.9Hz、1H);6.26(d、J=1.3Hz、1H);4.95(d、J=6.4Hz、1H);4.43(s、2H);4.13−4.21(m、1H);3.49(m、1H);3.45−3.34(m、3H);3.30(重複m、1H);3.06(s、3H);2.59(重複m、1H);2.01−1.88(m、3H);1.80−1.71(m、2H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C23H28N4O6Sに対して489.01[M+H+];tR=0.51min。
中間体90.i(2番目に溶出する異性体、0.193g;0.31mmol)を出発物質として、製造J、工程J.ii及び手順B(収率73%、2工程)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.112g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.87(br. s、1H);9.18(br. s、1H);7.57(d、J=0.9Hz、1H);6.26(d、J=1.3Hz、1H);4.95(d、J=6.4Hz、1H);4.43(s、2H);4.17(m、1H);3.49(m、1H);3.45−3.34(m、3H);3.30(重複m、1H);3.06(s、3H);2.59(重複m、1H);2.01−1.88(m、3H);1.80−1.71(m、2H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C23H28N4O6Sに対して489.01[M+H+];tR=0.51min。
製造Dの化合物(0.07g;0.165mmol)及び製造BHの化合物(0.072g;0.41mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率46%)、実施例21、工程21.ii(収率83%)及び手順B(収率66%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.018g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.91(br. s、1H);9.17(br. s、1H);7.56(s、1H);6.25(s、1H);4.41(s、2H);3.57−3.44(m、2H);3.39(m、1H);3.05(s、3H);2.93−2.84(m、2H);2.63(m、1H);2.58(m、1H);2.18(s、3H);1.95(m、1H);1.52(s、3H);1.14(d、J=5.4Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C21H26N4O5Sに対して447.06[M+H+];tR=0.53min。
製造Dの化合物(0.07g;0.165mmol)及び製造BIの化合物(0.078g;0.45mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率41%)、実施例21、工程21.ii(収率79%)及び手順B(収率59%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.012g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.93(br. s、1H);9.17(br. s、1H);7.56(s、1H);6.25(s、1H);4.42(s、2H);3.56−3.45(m、2H);3.38(m、1H);3.07(s、3H);2.92−2.86(m、2H);2.63−2.56(m、2H);2.18(s、3H);1.97(m、1H);1.52(s、3H);1.14(d、J=5.5Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C21H26N4O5Sに対して447.07[M+H+];tR=0.53min。
94.i. (2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((3RS,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル
)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.1g;0.236mmol)及び製造BJの化合物(0.072g;0.32mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率75%)及び手順B(収率66%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.054g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:異性体の混合物 10.95(m、1H);9.19(m、1H);7.55(d、J=0.9Hz、0.8H);7.54(d、J=1.0Hz、0.2H);6.25(m、1H);4.51(m、0.2H);4.48(t、J=5.5Hz、0.8H);4.43(br. s、2H);3.52−3.45(m、1H);3.41−3.37(m、2H);3.25(m、1H);3.18(m、1H);3.06(s、3H);3.02(m、0.8H);2.97(m、0.2H);2.59(m、1H);2.42−2.37(m、1H);2.28(s、3H);2.22(m、1H);2.00−1.94(m、2H);1.89(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H28N4O6Sに対して477.1[M+H+];tR=0.51min。
中間体94.i(0.044g)を、半分取用キラルHPLC法E(MeCN−EtOH
1−19+0.5TFA;流速:16mL/min;278nmでのUV検出)により分離し;保持時間はそれぞれ4.5及び5.5minであった。2番目に溶出する化合物として同定された表題の(3R,5R)−エナンチオマーを黄色がかった固体(0.035g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.9(br. s、1H);9.18(s、1H);7.60(s、1H);6.27(s、1H);4.43(s、2H);3.81−3.73(m、2H)、3.67−3.57(m、3H);3.49(m、1H);3.42−3.33(m、2H);3.24(m、1H);3.06(s、3H);2.90(s、3H);2.59(m、1H);2.28−2.17(m、2H);1.96(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C22H28N4O6Sに対して477.1[M+H+];tR=0.51min。
製造Dの化合物(0.15g;0.35mmol)及び製造BKの化合物(0.124g;0.65mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率82%)、製造W(収率71%)及び手順B(収率84%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.079g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.17(br. s、1H);7.56(d、J=0.6Hz、1H);6.25(d、J=1.2Hz、1H);4.66(t、J=5.7Hz、1H);4.43(s、2H);3.53(dd、J=6.1、7.5Hz、1H);3.47(m、1H);3.41(t、J=5.1Hz、2H);3.38(重複m、1H);3.06(s、3H);3.06(重複m、1H);2.95(m、1H);2.67(m、1H);2.58(m、1H);2.23(s、3H);1.96(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H26N4O6Sに対して463.1[M+H+];tR=0.50min。
ジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.15g;0.35mmol)及び製造BLの化合物(0.10g;0.575mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率69%)、製造W(収率97%)及び手順B(収率79%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.083g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.18(br. s、1H);7.57(d、J=0.9Hz、1H);6.27(d、J=1.2Hz、1H);4.43(s、2H);3.48(m、1H);3.39(m、1H);3.35(重複m、1H);3.20(dd、J=2.4、6.3Hz、1H);3.14(m、1H);3.06(s、3H);2.96(m、1H);2.59(m、1H);2.14(s、3H);1.96(m、1H);1.52(s、3H);1.11(d、J=6.2Hz、3H)。MS(ESI、m/z):C21H26N4O5Sに対して447.1[M+H+];tR=0.52min。
製造Dの化合物(0.15g;0.35mmol)及び製造BMの化合物(0.160g;0.84mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率60%)、製造W(収率94%)及び手順B(収率56%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.052g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.17(br. s、1H);7.56(d、J=0.6Hz、1H);6.25(d、J=1.2Hz、1H);4.66(t、J=5.7Hz、1H);4.43(s、2H);3.53(dd、J=6.1、7.5Hz、1H);3.47(m、1H);3.41(t、J=5.1Hz、2H);3.38(重複m、1H);3.06(s、3H);3.06(重複m、1H);2.95(m、1H);2.67(m、1H);2.58(m、1H);2.23(s、3H);1.96(m、1H);1.52(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H26N4O6Sに対して463.1[M+H+];tR=0.50min。
製造Dの化合物(0.15g;0.35mmol)及び製造BNの化合物(0.160g;0.83mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率80%)、製造W(収率77%)及び手順B(収率74%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.052g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.94(br. s、1H);9.18(br. s、1H);7.58(s、1H);6.26(s、1H);4.53−4.32(m、4H);3.57(m、1H);3.48(m、1H): 3.39(m、1H);3.24−3.16(m、2H);3.05(s、3H);2.75(m、1H);2.59(m、1H);2.25(s、3H);1.95(m、1H);1.51(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H25N4O5FSに対して465.0[M+H+];tR=0.50min。
−ヒドロキシ−1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド:
製造Dの化合物(0.3g;0.708mmol)及び製造BOの化合物(0.675g;0.45mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率52%)、実施例21、工程21.ii(収率49%)及び手順B(収率46%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.019g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.95(m、1H);9.17−9.21(m、1H);7.56(d、J=1.0Hz、1H);6.26(d、J=1.2Hz、1H);5.44(d、J=5.3Hz、1H);4.43(s、2H);4.18(m、1H);3.49(m、1H);3.39(m、1H);3.06(s、3H);2.88−2.82(m、2H);2.71(dd、J=6.6、9.7Hz、1H);2.59(m、1H);2.40−2.34(m、2H);2.22(s、3H);1.97(m、1H);1.53(s、3H)。MS(ESI、m/z):C21H26N4O6Sに対して463.0[M+H+];tR=0.49min。
製造Dの化合物(0.09g;0.213mmol)及び製造BPの化合物(0.072g;0.27mmol)を出発物質として、順次、手順E(収率68%)及び手順C(収率51%)と同様に進めて、表題化合物を、prep−HPLC(方法1)による精製の後に、白色の固体(0.036g)として得た。MS(ESI、m/z):C24H30N4O7Sに対して519.0[M+H+];tR=0.51min。
In vitroアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法:
最小阻害濃度(MICs;mg/L)は、「Methods for Dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria thatgrow Aerobically」Approved standard、7th ed.、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7−A7、Wayne、PA、USA、(2006)中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth中で測定した。
全参照実施例化合物を、数種のグラム陰性菌に対して試験した。K.pneumoniae A−651は、多剤耐性(特に、キノロン耐性)株であり、一方、E.coli ATCC25922及びP.aeruginosa ATCC27853は、キノロン感受性株である。対応する抗菌試験の結果を下記の表1に示す(MICはmg/Lで表す。)。
A−1261に対して試験した。対応する抗菌試験の結果を下記の表2に示す(MICはmg/Lで表す。)。
Claims (18)
- 式Iの化合物又はその化合物の塩:
Mは、下記の基MA、MB及びMCの1つであり:
R3Aは、3−フルオロアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−アセチル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル、(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル、(5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル、(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル、2−モルフォリノ−1−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルフォニル)エトキシ、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)カルバモイルオキシメチル、1−ヒドロキシ−2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、アゼチジン−3−イルオキシカルボニルアミノメチル又は(N−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表し;
R1Bは、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロパ−1−イル、1−(メチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、1−(ジメチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、2−(ジメチルアミノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((3−ヒドロキシアゼチジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、2−(モルフォリノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((4−メチルピペラジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、4−フルオロピロリジン−2−イル、(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、1−(3−ヒドロキシアゼチジン)−
1−カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、1−(4−メチルピペラジン)−1−カルボニルオキシメチル又はN−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表すか、又は、R1Bは基Qを表し、Qは、下記の基QA、QB及びQCの1つであり、
XA21及びXA22は、それぞれ独立に、H、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表し、
XA3は、H、(C1−C3)アルキル又はハロゲンを表すが、
ただし、XA1がオキセタン−3−イルを表す場合には、XA21、XA22及びXA3の少なくとも1つはHを表さず;
XB1は、H、(C1−C4)アルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、オキセタン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルを表し、
XB21及びXB22は、それぞれ独立に、H、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表し、
XB4は、H、ハロゲン、ヒドロキシ又は(C1−C3)アルキルを表し;
XC1は、H、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、オキセタン−3−イル又はテトラヒドロピラン−4−イルを表し、
XC2は、H、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル又はヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表し、
XC3は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)ハロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキルを表し、
XC4は、H、(C1−C3)アルキル、ハロゲン又はヒドロキシを表す。);
R1Cは、水素又はフッ素を表し;
R3Cは、前記部分で定義した基Qを表す。);
R1は、H、PO3H2、SO3H、ホスホノオキシメチル又は下記の基Lを表す;
- 式ICEPの化合物である、請求項1に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩:
Mは、下記の基MA及びMBの1つである:
R3Aは、3−フルオロアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−アセチル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル、(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル、(5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル、(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3
]ヘプタン−6−イル)メチル、2−モルフォリノ−1−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルフォニル)エトキシ、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)カルバモイルオキシメチル、1−ヒドロキシ−2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、アゼチジン−3−イルオキシカルボニルアミノメチル又は(N−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表し;
R1Bは、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロパ−1−イル、1−(メチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、1−(ジメチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、2−(ジメチルアミノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((3−ヒドロキシアゼチジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、2−(モルフォリノメチル)シクロプロパ−1−イル、1−((4−メチルピペラジニル)−1−カルボニルオキシメチル)シクロプロパ−1−イル、4−フルオロピロリジン−2−イル、(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル、1−(3−ヒドロキシアゼチジン)−1−カルボニルオキシメチル、(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、1−(4−メチルピペラジン)−1−カルボニルオキシメチル又はN−メチルアゼチジン−3−イル)オキシカルボニルアミノメチルを表すか、又は、R1Bは基Qを表し、Qは、下記の基QA及びQBの1つである;
XA3は、H、(C1−C3)アルキル又はハロゲンを表すが、
ただし、XA1がオキセタン−3−イルを表す場合には、XA3はHを表さず;
XB1は、H、(C1−C4)アルキル又はオキセタン−3−イルを表し、
XB21及びXB22は、それぞれHを表し、
XB4は、H、ハロゲン、又はヒドロキシを表す。)。)。 - Mが基MAである;請求項1又は2に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- Mが基MAであり、R1Aが、水素又はフッ素を表し、R3Aが、3−フルオロ−1−メチル−アゼチジン−3−イル、3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル、(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル、(4−ヒドロキシ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル、(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル、(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル、2−(メチルスルフォニル)エトキシ
、(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)カルバモイルオキシメチル又はアゼチジン−3−イルオキシカルボニルアミノメチルを表す;
請求項3に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。 - Mが基MBである;請求項1又は2に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- Mが基MBであり、R1Bが、トランス−2−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロパ−1−イル、1−(メチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、1−(ジメチルアミノ)シクロプロパ−1−イル、2−(モルフォリノメチル)シクロプロパ−1−イル又は1−(3−ヒドロキシアゼチジン)−1−カルボニルオキシメチルを表す;請求項5に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- Mが基MBであり、R1Bが基QAを表し、XA1が、H、メチル−d、メチル−d2、(C1−C4)アルキル、ω−(C2−C3)ハロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキルを表し、XA21及びXA22が、それぞれHを表し、XA3がH、(C1−C3)アルキル又はフッ素を表す;請求項5に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- Mが基MBであり、R1Bが基QAを表し、XA1が、メチル、メチル−d、メチル−d2、2−フルオロ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシ−プロパ−1−イル又は3−ヒドロキシシクロブタ−1−イルを表し、XA21及びXA22が、それぞれHを表し、XA3がH又はフッ素を表す;請求項7に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- Mが基MBであり、R1Bが基QAを表し、XA1が、H、メチル−d、メチル−d2、(C1−C4)アルキル、ω−(C2−C3)ハロアルキル、ω−ヒドロキシ(C2−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキルを表し、XA21及びXA22が、それぞれHを表し、XA3がH、(C1−C3)アルキル又はフッ素を表す;請求項5に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- Mが基MBであり、R1Bが基QAを表し、XA1が、シクロプロパ−1−イル、3−ヒドロキシシクロブタ−1−イル又はシクロヘキサ−1−イルを表し、XA21及びXA22が、それぞれHを表し、XA3がHを表す;請求項5に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- Mが基MBであり、R1Bが基QAを表し:XA1が、メチル又はエチルを表し、XA21及びXA22の一方が、メチル又はフルオロメチルを表し、他方がHを表し、XA3がHを表す;請求項5に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- Mが基MBであり、R1Bが基QBを表し、XB1が、H又はメチルを表し、XB21及びXB22が、それぞれHを表し、XB4が、H又はフッ素を表す;請求項5に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩。
- 下記からなる群より選択される、請求項1又は2に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩:
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((1R)−1−ヒドロキシ−2−モル
フォリノエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((1S)−1−ヒドロキシ−2−モルフォリノエチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−((2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−((6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(3R)−4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート;
(2R)−4−(6−((4−(1−アセチル−3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((1R,2R)−2−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(3R)−5−(2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ペンタ−2,4−ジイン−1−イル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−(5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;(3R)−4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート;
(3R)−4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル (2−ヒドロキシエチル)(メチル)カーバメート;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(((3S*,4S*)−4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−((4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(3−フルオロアゼチジン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(3R)−4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル 4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(2R)−4−(6−((3−フルオロアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(3R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート;
(3R)−(1−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シクロプロピル)メチル 4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(3R)−5−(2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ペンタ−2,4−ジイン−1−イル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(6−((4−(2−(メチルスルフォニル)エトキシ)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
アゼチジン−3−イル (3R)−(4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジル)カーバメート;
1−メチルアゼチジン−3−イル (3R)−(4−((2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)エチニル)ベンジ
ル)カーバメート;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−(1−ヒドロキシ−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(6−(((1R,2R)−2−(モルフォリノメチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(アゼチジン−3−イルブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−アセチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(6−((1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(((3S*,4S*)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(((S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−(メチルアミノ)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
1−メチルアゼチジン−3−イル (3R)−(5−(2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ペンタ−2,4−ジイン−1−イル)カーバメート;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c
]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−(((3R*,4S*)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((1R,2R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−ヒドロキシ−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−フルオロ−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((4−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(3R)−5−(2−(4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルフォニル)−4−オキソブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル)ペンタ−2,4−ジイン−1−イル 4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(2R)−4−(6−((1−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−(メチル−d2)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;(2R)−4−(6−(((2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−エチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((1S,2S)−2−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)シクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−シクロプロピルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−(メチル−d)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−シクロブチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(3−ヒドロキシプロピル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1,3−ジメチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾー
ル−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;及び
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−(3−ヒドロキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物又はその化合物の塩:
(2R)−4−(6−((1−シクロヘキシルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((3R)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((3S)−3−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−シクロペンチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(3−オキソ−6−((1−(チエタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1−シクロプロピル−3−フルオロピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−フルオロピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((3−エチル−1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−((1,3−ジメチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−((1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミ
ダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(2−フルオロ−4−((1−メチルアゼチジン−3−イル)エチニル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(6−(4−((1−メチルアゼチジン−3−イル)エチニル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
リン酸二水素 (2R)−2−(3−((4−(6−((1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド)オキシ)−3−オキソプロピル)フェニル;
(2R)−4−(6−(2−フルオロ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)エチニル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(2−フルオロ−4−((1−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−3−イル)エチニル)フェニル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)−4−(6−((1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−((1r,3r)−3−ヒドロキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−((1−((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロブチル)アゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((2S,3R)−1,2−ジメチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((2R,3S)−1,2−ジメチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((3R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((2R,3R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−4−(6−(((2R,3R)−1,2−ジメチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((2S,3S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((2S,3S)−2−(フルオロメチル)−1−メチルアゼチジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((3S*,4R*)−4−ヒドロキシ−1−メチルピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド;及び
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(6−(((3R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2(3H)−イル)−2−メチル−2−(メチルスルフォニル)ブタンアミド。 - 医薬として使用するための、請求項1〜14の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分としての請求項1〜14の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜14の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩。
- グラム陰性菌感染症の予防又は治療のための、請求項17に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
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