JP3029870B2 - キノリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、セロトニン３型受容体（以下、5HT₃とい
う）拮抗活性を示すキノリン誘導体に関する。

背景技術 5HT₃拮抗剤が、嘔吐抑制、抗不安、精神障害抑制作用
等を持つことが知られている〔トレンズ イン ファー
マコロジカル サイエンシス、Trends in Pharmacologi
cal Sciences,8巻,501頁（1987年）〕。5HT₃拮抗剤は、
既存の嘔吐抑制剤（ドーパミン拮抗剤）では抑制されな
い制がん剤（シスプラチン等）の投与による嘔吐を抑制
するので、新しいタイプの嘔吐抑制剤として期待されて
いる〔ブリティシュ ジャーナル オブ キャンサー
（Br.J.Cancer）56巻,159頁（1987年）〕。

特開昭60−72886号公報（US4797406）には式（Ａ）、 〔式中、R⁴は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
（C₁〜C₄）を表わし、X¹は−Ｏ−または−NH−を表わ
し、ｐは０または１を示す〕で表わせるキノリン誘導体
が5HT₃拮抗作用および抗不整脈作用を有していることが
開示されている。しかし、該公報では式（Ａ）中アザビ
シクロノナン環（ｐ＝１）を有する下記式 で示される化合物（以下、化合物Ｃという）が具体的に
開示されているのみで、アザビシクロオクタン環（ｐ＝
０）を有する具体的な化合物について全く開示されてい
ない。また、特開昭63−41429号公報（GB2193633A）に
は式（Ａ）で示される化合物が制がん剤（シスプラチン
等）の投与による嘔吐を抑制することが示されている。

特開平１−203365号公報（EP0323077B）には式
（Ｂ）、 （式中、X²は単結合またはCOを表し、R⁴、X¹およびｐは
前記と同義である） で示される化合物が開示されているが、その具体例は無
い。

発明の開示 本発明は式（Ｉ） 〔式中、Ａ−Ｂ−Ｄは−Ｃ（COO−Ｙ）＝CH−Ｃ（OR）
＝〔以下、式（α）という〕（式中、Ｙは８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル基を表わ
し、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルを表わす）
または−Ｃ（OH）＝Ｃ（COX−Ｙ）−CH＝〔以下、式
（β）という〕（式中、Ｘは−Ｏ−または−NH−を表わ
し、Ｙは前記と同義である）を表わす〕で表わされるキ
ノリン誘導体またはその薬理学上許容される塩に関す
る。

以下、式（Ｉ）で表わされる化合物を化合物（Ｉ）と
いう。他の式番号の化合物についても同様である。

化合物（Ｉ）の薬理学上許容される塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩
があげられる。

つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明する。な
お、以下に示した製造方法において、定義した基が実施
方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに不
適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官
能基の保護、脱保護等の手段に付することにより容易に
実施することができる。

製造法１ 化合物（Ｉ）において、Ａ−Ｂ−Ｄが式（α）である
化合物（I a）は、塩基の存在下に下記反応式に従い得
ることができる。

（式中、ＲおよびＹは前記と同義であり、Ｌは脱離基を
表わす） Ｌで表わされる脱離基としては、例えば塩素、臭素、
ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ等のアル
キルオキシ基、フェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ等の
アリールオキシ基、エトキシカルボニル、イソブチルオ
キシカルボニル等のアルコキシカルボニル基、１−イミ
ダゾリル基、１−ピロリジル基等があげられる。

原料として用いられる化合物（II）は、後述する参考
例の方法あるいはそれに準じて合成することができる。
また化合物（II）の一部は容易に入手可能である。また
原料化合物（III）は、特開昭57−28085号公報等に記載
の公知化合物である。

使用する溶媒は本反応に関与しなければ特に制限はな
く、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のような
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等のようなジメチルアミド類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のようなケトン類、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等のようなアルコール類、
塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類およびジメ
チルスルホキシド等が単独または混合して用いられる。

使用する塩基としては、例えば重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム等のようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のようなアルカリ金属炭酸
塩、水素化ナトリウム等のような水素化アルカリ金属、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のよう
なアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム等の
ようなアルカリ金属塩などがあげられる。

反応は−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃で、時間
は反応温度によって異なるが、通常は30分〜20時間で終
了する。

製造法２ 化合物（Ｉ）において、Ａ−Ｂ−Ｄが式（β）である
化合物（I b）は下記化合物（IV） （式中、ＸおよびＹは前記と同義であり、Ｚは塩素、臭
素、ヨウ素のハロゲン原子を表わす） を塩酸水溶液等の酸性水溶液中で処理することにより得
られる。

原料化合物（IV）は製法１に準じて製造することがで
きる。反応は０〜150℃、好ましくは室温〜100℃で、時
間は反応温度によって異なるが、通常は30分〜20時間で
終了する。

上述した製法における中間体および目的化合物は、有
機合成化学で常用される精製手段、例えば濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーを
反応混合物に適用することによって単離精製できる。ま
た中間体においては、特に精製することなく次の反応に
供することも可能である。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、
また、遊離の形で得られる場合は、適当な溶媒に溶解も
しくは懸濁させ、酸を加えて塩を形成させればよい。

また、化合物（Ｉ）およびその薬理学上許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、これらの付加物も本発明に包含される。

以上の製法によって得られる本発明の具体的化合物お
よび化合物Ｃの構造式を第１表に示す。表中の化合物８
および化合物９は式（Ａ）に包含されない新規化合物で
ある。

次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例で説明
する。

試験例１ 5HT₃受容体結合実験。

ラット神経芽腫細胞−グリオーマ雑種細胞NG108−15
の膜画分を用いて5HT₃受容体に対する薬物の結合活性を
検討した。

Neijtらの方法〔ナウニン・シュミッデーベルグス
アーカイブス アブ ファーマコロジー（Naunyn−Schm
ideberg s Arch.Pharmacol.）337巻,493−499頁（1988
年）〕に従って、NG108−15細胞の膜画分を調製した。5
HT₃受容体に特に親和性の高い〔³H〕quipazine〔ジャー
ナル オブ ニューロケミストリー（J.Neurochem.）52
巻,1787頁（1989年）〕を放射性リガンドに用いて該膜
画分に対する受容体結合試験を行った。

４×10⁵個のNG108−15細胞から得られた膜画分を1ml
の154mM塩化ナトリウムを含む20mMトリス−塩酸緩衝液
（pH7.5）に懸濁した。該懸濁液に2nM〔³H〕quipazine
（2519.7GBq/mmol,NEN社）および各種濃度の試験化合物
を加えて37℃で60分間反応させた。4mlの氷冷した緩衝
液を加えた後にCF/Cガラス繊維濾紙（ワットマン社）上
で吸引濾過した。ガラス繊維濾紙を、緩衝液で洗浄した
後バイアルビン中に移した。該バイアルにシンチゾール
EX−Ｈ（和光純薬工業社製）を加え、濾紙上の放射能を
液体シンチレーションカウンターで測定した。

試験化合物による〔³H〕quipazine結合に対する阻害
率を次式から求めた。

＊全結合とは試験化合物の非存在下での〔³H〕quipazin
e結合放射能を示す。

＊＊非特異的結合とは10μM MDL72222〔Naunyn−Schmid
eberg's Arch.Pharma col.326巻,36頁（1984年）〕存在
下での〔³H〕quipazine結合放射能を示す。

得られた阻害率からCheng−Prusoffの式に従いKi値を
算出した。

なお本試験は本発明化合物（Ｉ）および参考化合物と
して特開昭60−72886号公報に開示された化合物Ｃと
を、比較して行った。結果を第２表に示した。

第２表によれば、アザビシクロノナン環を有する化合
物Ｃに比べ、アザビシクロオクタン環を有する本発明化
合物（Ｉ）は、いずれもKi値が低く、優れた5HT₃拮抗活
性を有している。

試験例２ シスプラチン誘発嘔吐に対する作用。

体重23〜68gの雌雄スンクス（Suncus murinus）１群
５〜10匹を実験に用いた。松木らの方法〔Japan J.Phar
macol.,48,303（1988）〕に従いスンクスを金網製のケ
ージに一匹ずつ隔離放置した。隔離１時間後に試験化合
物または生理食塩水を10μl/gの容量で腹腔内投与（i.
p.）した。さらに化合物投与30分後にシスプラチン20mg
/kgまたは40mg/kgを腹腔内投与した。シスプラチン投与
後、投与後５分間に生じる嘔吐は除外して、最初の嘔吐
発現までの時間（ラテンシー）および投与後120分まで
生じる嘔吐の発現回数を測定した。試験化合物投与群の
ラテンシーおよび嘔吐の発現回数をコントロール群（生
理食塩水投与群）の値と比較して、嘔吐抑制効果を判定
した。なお検定はStudentのｔ−testにより行った。シ
スプラチン40mg/kg投与モデルにおける結果を第３表−
１に、シスプラチン20mg/kg投与モデルにおける結果を
第３表−２に示した。

試験例３ 急性毒性。

試験化合物をdd−系マウス雄体重20〜25gに対し腹腔
内または経口投与した。MLD（最小致死量）は投与７日
後の死亡率を測定し判定した。結果を第４表に示した。

化合物（Ｉ）は、試験例に見られるように優れた5HT₃
拮抗活性を有し、悪心および嘔吐のような症状、特に癌
化学療法および放射線療法に伴う症状の治療、不安、精
神障害（例えば、精神***症およびそう病）の治療、片
頭痛および痛みの治療等に有用である。

化合物（Ｉ）またはその薬理学上許容される塩は、そ
のままあるいは各種の製薬形態で使用することができ
る。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の
化合物（Ｉ）またはその薬理学上許容される塩を薬理学
上許容される担体と均一に混合して製造できる。これら
の製薬組成物は、経口的または注射による投与に対して
適する単位服用形態にあることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らか
の有用な薬理学的に許容しうる担体が使用できる。例え
ば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、
水、例えばシュークロース、ソルビトール、フルクトー
ス等の糖類、例えばポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール等のグリコール類、例えばゴマ油、オリー
ブ油、大豆油等の油類、例えばアルキルパラヒドロキシ
ベンゾエート等の防腐剤、例えばストロベリーフレーバ
ー、ペパーミント等のフレーバー類などを使用して製造
できる。粉剤、丸剤、カプセルおよび錠剤は、例えばラ
クトース、グルコース、シュークロース、マンニトール
等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、例
えばマグネシウムステアレート、タルク等の滑沢剤、例
えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ゼラチン等の結合剤、例えば脂肪酸エステル等の
表面活性剤、例えばグリセリン等の可塑剤などを用いて
製造できる。錠剤およびカプセルは投与が容易であると
いう理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤や
カプセルを製造する際には固体の製薬担体が用いられ
る。また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース
溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体
を用いて調製することができる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容される塩の
有効容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体
重、症状等により異なるが、単位投与量あたり0.01〜25
mg/kgを１日３〜４回投与するのが望ましい。

以下に実施例および参考例を示す。

実施例１ エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル） ２−ｎ−ブトキシ−４−キノリンカルボン酸エステル
（化合物１） 参考例１で得られる化合物a6.00g（24.5ミリモル）お
よび塩化チオニル50mlの混合物を30分間加熱還流した。
減圧濃縮後、無水テトラヒドロフラン90mlを加え攪拌し
た（溶液Ａ）。

トロピン3.73g（26.4ミリモル）および無水テトラヒ
ドロフラン18mlの混合物をアルゴン雰囲気下０℃で攪拌
し、これに15％−ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液16.4
ml（26.5ミリモル）を加え、さらに０℃で15分間攪拌し
た。減圧濃縮後、アルゴン雰囲気下無水テトラヒドロフ
ラン22ml、ついで溶液Ａを順次滴下し、０℃で１時間攪
拌した。減圧濃縮後、少量のメタノールおよび水を加
え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メ
タノール＝10/1）で精製し、化合物１を2.73g（収率30
％）得た。

1.33gの化合物１（3.61ミリモル）およびフマル酸0.4
2g（3.62ミリモル）を、イソプロピルアルコール10mlお
よび少量のアセトンの混合物に室温で攪拌下溶解した。
この溶液をヘキサン中に注ぎ析出する結晶を濾取乾燥さ
せて化合物１のフマル酸塩1.28g（収率73％）を得た。

融点:124.0℃ MS（EI）m/e:368（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3400（br）,1723,1603,1216,1026,794 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.49（1H,d,J＝8.4Hz）,7.6
8（1H,d,J＝8.3Hz）,7.74（1H,m）,7.53（1H,m）,7.39
（1H,s）,6.56（2H,s）,5.29（1H,m）,4.47（2H,t,J＝
6.7Hz）,3.60（2H,m）,2.53（3H,s）,1.9〜2.5（8H,
m）,1.79（2H,m）,1.48（2H,m）,0.97（3H,t,J＝7.3H
z） 実施例２ エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル） ２−ｎ−プロポキシ−４−キノリンカルボン酸エステル
（化合物２） 化合物ａの代わりに参考例３で得られる化合物ｇを用
いる以外は実施例１の方法に準じて、化合物２をフマル
酸塩として得た（収率¹22％、収率²69％）。

＊以下収率^１は遊離体、収率^２は塩の収率を示す。

融点:154.0〜162.0℃ MS（EI）m/e:354（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3430（br）,1721,1601,1569,1217,1025,
792 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.49（1H,d,J＝8.4Hz）,7.8
6（1H,d,J＝8.3Hz）,7.74（1H,m）,7.53（1H,m）,7.39
（1H,s）,6.55（2H,s）,5.29（1H,m）,4.42（2H,t,J＝
6.8Hz）,3.54（2H,m）,2.49（3H,s）,1.90〜2.55（8H,
m）,1.83（2H,m）,1.02（3H,t,J＝7.4Hz） 実施例３ エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル） ２−イソプロポキシ−４−キノリンカルボン酸エステル
（化合物３） 化合物ａの代わりに参考例４で得られる化合物ｈを用
いる以外は、実施例１の方法に準じて化合物３をフマル
酸塩として得た（収率¹35％、収率²87％）。

融点:160.5〜161.0℃ MS（EI）m/e:354（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3440（br）,1728,1600,1567,1394,1314,
1216,1026,795,773 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.49（1H,d,J＝8.4Hz）,7.8
4（1H,d,J＝8.4Hz）,7.73（1H,m）,7.52（1H,m）,7.33
（1H,s）6.55（2H,s）,5.52（1H,m）,5.28（1H,m）,3.5
4（2H,m）,2.50（3H,s）,1.85〜2.55（8H,m）,1.40（6
H,d,J＝6.1Hz） 実施例４ エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル） ２−メトキシ−４−キノリンカルボン酸エステル（化合
物４） 化合物ａの代わりに参考例５で得られる化合物ｉを用
いる以外は、実施例１の方法に準じて化合物４をフマル
酸塩として得た（収率¹44％、収率²77％）。

融点:198.0〜200.5℃ MS（EI）m/e:326（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3440（br）,1725,1609,1571,1380,1332,
1222,1025,794,763 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.52（1H,d,J＝8.4Hz）,7.8
9（1H,d,J＝8.3Hz）,7.76（1H,m）,7.55（1H,m）,7.41
（1H,s）,6.54（2H,s）,5.29（1H,m）,4.05（3H,s）,3.
51（2H,m）,2.48（3H,s）,1.85〜2.55（8H,m） 実施例５ エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル） ４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エステル（化
合物５） ４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸1.32g（7.0
0ミリモル）および塩化チオニル15mlの混合物を室温で3
0分間攪拌した。減圧濃縮後、無水テトラヒドロフラン3
0mlを加え攪拌した（溶液Ｂ）。

トロピン1.68g（11.90ミリモル）および無水テトラヒ
ドロフラン5mlの混合物をアルゴン雰囲気下０℃で攪拌
し、これに15％−ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液7.4m
l（11.96ミリモル）を加え、さらに０℃で15分間攪拌し
た。減圧濃縮後、アルゴン雰囲気下無水テトラヒドロフ
ラン7ml、次いで溶液Ｂを順次滴下し、室温で３時間攪
拌した。減圧濃縮後、残渣をダイヤイオンSP207（三菱
化成社製）を用いたカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒;20％メタノール水溶液〜80％メタノール水溶液）に
付し、得られた生成物をクロロホルムおよびメタノール
の混合溶媒に溶解し、さらに塩化水素を飽和した酢酸エ
チル溶液を加えた。この溶液を冷ジエチルエーテル中に
注ぎ析出する結晶を濾取乾燥させて化合物５の塩酸塩0.
56g（収率21％）を得た。

融点:278〜280℃ MS（EI）m/e:312（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3420（br）,1690,1642,1583,1429,1024,
767 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:10.76（1H,brs）,8.56（1H,
s）,8.20（1H,d,J＝7.7Hz）,7.70（2H,m）,7.42（1H,
m）,5.14（1H,m）,3.86（2H,m）,2.68（3H,s）,1.8〜2.
9（8H,m） 実施例６ エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−キノリ
ンカルボン酸アミド（化合物６） 参考例10で得られる化合物ｎの遊離体0.68g（2.06ミ
リモル）および0.1N塩酸180mlの混合物を80℃で13時間
加熱攪拌した。反応終了後、この溶液を水に加え、クロ
ロホルムで洗浄し、これに炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えpH7.5に調節した。この溶液をクロロホルムで抽出
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下に
留去し、化合物６を0.64g（収率100％）得た。

化合物６を0.64g含むイソプロピルアルコール溶液40m
lにフマル酸0.24g（2.07ミリモル）を加え室温で攪拌し
た。この溶液に室温で攪拌下ｎ−ヘキサン15mlを加え、
析出する結晶を濾取乾燥させて化合物６のフマル酸塩0.
64g（収率73％）を得た。

融点:127.5〜128,9℃ MS（EI）m/e:311（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3400（br）,1713,1650,1613,1531,1476,
1359,759 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:10.79（1H,d,J＝7.3Hz）,8.
75（1H,s）,8.29（1H,d,J＝7.8Hz）,7.69〜7.75（2H,
m）,7.51（1H,m）,6.55（2H,s）,4.17（1H,m）,3.73（2
H,m）,2.62（3H,m）,1.80〜2.55（8H,m） 実施例７ エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル） ２−イソブトキシ−４−キノリンカルボン酸エステル
（化合物７） 化合物ａの代わりに参考例６で得られる化合物ｊを用
いる以外は、実施例１の方法に準じて化合物７のフマル
酸塩を得た（収率¹22％、収率²57％）。

融点:162.0〜165.5℃ MS（EI）m/e:368（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3430（br）,1726,1601,1568,1383,1326,
1219,1026,792,769 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.49（1H,d,J＝8.4Hz）,7.8
6（1H,d,J＝8.4Hz）,7.75（1H,m）,7.54（1H,m）,7.41
（1H,s）,6.56（2H,s）,5.30（1H,m）,4.25（2H,d,J＝
6.6Hz）,3.64（2H,m）,2.56（3H,s）,2.35〜2.70（2H,
m）,1.90〜2.30（7H,m）,1.03（6H,d,J＝6.8Hz） 実施例８ エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル） ２−ｎ−ペンチルオキシ−４−キノリンカルボン酸エス
テル（化合物８） 化合物ａの代わりに参考例７で得られる化合物ｋを用
いる以外は、実施例１の方法に準じて化合物８のフマル
酸塩を得た（収率¹15％、収率²53％）。

融点:156.0〜160.0℃ MS（EI）m/e:382（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3420（br）,1723,1602,1569,1215,1026,
973,794,770 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.49（1H,d,J＝8.4Hz）,7.8
5（1H,d,J＝8.3Hz）,7.74（1H,m）,7.53（1H,m）,7.40
（1H,s）,6.56（2H,s）,5.29（1H,m）,4.46（2H,t,J＝
6.7Hz）,3.63（2H,m）,2.55（3H,s）,2.35〜2.65（2H,
m）,1.95〜2.30（6H,m）,1.81（2H,m）,1.25〜1.55（4
H,m）,0.91（3H,t,J＝7.1Hz） 実施例９ エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル） ２−ｎ−ヘキシルオキシ−４−キノリンカルボン酸エス
テル（化合物９） 化合物ａの代わりに参考例８で得られる化合物１を用
いる以外は、実施例１の方法に準じて化合物９のフマル
酸塩を得た（収率¹12％、収率²59％）。

融点:168.5〜169.0℃ MS（EI）m/e:396（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3430（br）,1727,1600,1570,1377,1325,
1215,1026,795,769 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.49（1H,d,J＝8.5Hz）,7.8
5（1H,d,J＝8.4Hz）,7.74（1H,m）,7.53（1H,m）,7.39
（1H,s）,6.55（2H,s）,5.28（1H,m）,4.46（2H,t,J＝
6.7Hz）,3.53（2H,m）,2.48（3H,s）,2.30〜2.65（2H,
m）,1.90〜2.25（6H,m）,1.80（2H,m）,1.15〜1.60（6
H,m）,0.88（3H,t,J＝6.9Hz） 実施例10 エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル） ２−エトキシ−４−キノリンカルボン酸エステル（化合
物10） 化合物ａの代わりに参考例９で得られる化合物ｍを用
いる以外は、実施例１の方法に準じて化合物10のフマル
酸塩を得た（収率¹18％、収率²90％）。

融点:103.0〜103.5℃ MS（EI）m/e:340（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3420（br）,1721,1594,1569,1379,1322,
1214,1026,790,768 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.50（1H,d,J＝8.4Hz）,7.8
6（1H,d,J＝8.3Hz）,7.75（1H,m）,7.54（1H,m）,7.39
（1H,s）,6.55（2H,s）,5.28（1H,m）,4.52（2H,q,J＝
7.0Hz）,3.54（2H,m）,2.49（3H,s）,2.30〜2.60（2H,
m）,1.90〜2.25（6H,m）,1.41（3H,t,J＝7.0Hz） 参考例１ ２−ｎ−ブトキシ−４−キノリンカルボン酸（化合物
ａ） 水素化ナトリウム1.39g（57.9ミリモル）のジメチル
ホルムアミド溶液120mlに２−ヒドロキシ−４−キノリ
ンカルボン酸5.00g（26.4ミリモル）を、０℃で攪拌下
少量ずつ加えた。これにｎ−ブチルアイオダイド10.7g
（58.0ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液70mlを氷
冷攪拌下滴下し、さらに室温で１日攪拌した。反応終了
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下
に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝7/1）で精製
し、最初の画分より２−ｎ−ブトキシ−４−ｎ−ブトキ
シカルボニルキノリン（化合物ｂ）2.68g（収率34％）
を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）:8.60（1H,d,J＝8.1Hz）,7.88
（1H,d,J＝8.1Hz）,7.1〜7.8（3H,m）,4.2〜4.8（4H,
m）,0.4〜2.2（14H,m） 化合物b2.67g（8.86ミリモル）、水酸化ナトリウム1.
77g、水60mlおよびジオキサン60mlの混合物を室温で１
時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノー
ル＝5/1）で精製し、化合物ａを1.91g（収率90％）得
た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:8.67（1H,d,J＝8.1Hz）,6.9
5〜7.85（4H,m）,4.40（2H,t,J＝6.1Hz）,1.10〜1.95
（4H,m）,0.94（3H,t,J＝6.5Hz） 参考例２ エンド−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノ
ン−３−イル）３−キノリンカルボン酸エステル（化合
物Ｃ） 特開昭60−72886号公報に記載の方法に準じて化合物
Ｃを得、さらに化合物Ｃを実施例２の方法に準じてフマ
ル酸塩とした。

融点:143.5〜144.0℃ MS（EI）m/e:310（M⁺） IR（KBr）cm^-1:3380（br）,1732,1502,1385,1294,1271,
1232,1111,981,794,770 参考例３ ２−ｎ−プロポキシ−４−キノリンカルボン酸（化合物
ｇ） ｎ−ブチルアイオダイドの代わりにｎ−プロピルアイ
オダイドを用いる以外は参考例１の方法に準じて化合物
ｇを得た（収率³38％、収率⁴65％）。

＊以下、収率^３はアルコキシおよびエステル化の収率
を、収率^４はエステルの加水分解の収率を示す。

参考例４ ２−イソプロポキシ−４−キノリンカルボン酸（化合物
ｈ） ｎ−ブチルアイオダイドの代わりにイソプロピルブロ
マイドを用いる以外は参考例１の方法に準じて化合物ｈ
を得た（収率³86％、収率⁴100％）。

参考例５ ２−メトキシ−４−キノリンカルボン酸（化合物ｉ） ｎ−ブチルアイオダイドの代わりにメチルアイオダイ
ドを用いる以外は参考例１の方法に準じて化合物ｉを得
た（収率³4％、収率⁴100％）。

参考例６ ２−イソブトキシ−４−キノリンカルボン酸（化合物
ｊ） ｎ−ブチルアイオダイドの代わりにイソブチルブロマ
イドを用い、反応条件を室温で１日から80℃で５時間に
代える以外は参考例１の方法に準じて化合物ｊを得た
（収率³16％、収率⁴64％）。

参考例７ ２−ｎ−ペンチルオキシ−４−キノリンカルボン酸（化
合物ｋ） ｎ−ブチルアイオダイドの代わりにｎ−ペンチルブロ
マイドを用い、反応条件を室温で１日から80℃で５時間
に代える以外は参考例１の方法に準じて化合物ｋを得た
（収率³53％、収率⁴100％）。

参考例８ ２−ｎ−ヘキシルオキシ−４−キノリンカルボン酸（化
合物ｌ） ｎ−ブチルアイオダイドの代わりにｎ−ヘキシルブロ
マイドを用い、反応条件を室温で１日から80℃で５時間
に代える以外は参考例１の方法に準じて化合物ｌを得た
（収率³54％、収率⁴99％）。

参考例９ ２−エトキシ−４−キノリンカルボン酸（化合物ｍ） ｎ−ブチルアイオダイドの代わりにエチルアイオダイ
ドを用いる以外は参考例１の方法に準じて化合物ｍを得
た（収率³26％、収率⁴100％）。

参考例10 エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル）−４−クロロ−３−キノリンカルボン
酸アミド（化合物ｎ） ４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸0.76g（4.0
2ミリモル）、塩化チオニル4mlおよびジメチルホルムア
ミド数滴の混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した
（固体Ｃ）。

水素化ナトリウム0.01g（4.17ミリモル）の無水テト
ラヒドロフラン溶液30mlをアルゴン雰囲気下室温で攪拌
し、これに３α−アミノ−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン〔ジャーナル オブ アメリカン
ケミカルソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）79巻、4194
頁、1957年〕0.56g（3.99ミリモル）の無水テトラヒド
ロフラン溶液15mlを加え、さらに室温で１時間攪拌し
た。この溶液に固体Ｃを徐々に加え、室温で２時間攪拌
した。反応終了後、この溶液を1N塩酸に加え、クロロホ
ルムで２回洗浄し、水層にはさらに飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え弱アルカリ性にした後、クロロホルム
で２回抽出した。クロロホルム層はまとめて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留去した。これに
水25mlを加え攪拌し、析出する結晶を濾取乾燥させて化
合物n0.49g（収率37％）を得た。

化合物n0.49gをメタノールに溶解し、塩化水素を飽和
した酢酸エチル溶液を加えた。この溶液にさらに酢酸エ
チルを加え、析出する結晶を濾取乾燥させて化合物ｎの
塩酸塩0.51g（収率85％）を得た。

融点:181〜184℃ MS（EI）m/e:329（M⁺） IR（KBr）cm^-1:1661,1633,1545,1355 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）:10.80（1H,d,J＝6.8Hz）,8.
91（1H,s）,8.33（1H,d,J＝8.3Hz）,8.18（1H,d,J＝8.4
Hz）,7.97（1H,m）,7.87（1H,m）,4.06（1H,m）,3.85
（2H,m）,2.66（3H,s）,1.9〜2.9（8H,m）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三木 一郎 静岡県駿東郡長泉町本宿29−８ (72)発明者 周藤 勝一 静岡県三島市芙蓉台１−15−19 審査官 種村 慈樹 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 451/00 - 451/12 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、Ａ−Ｂ−Ｄは、−Ｃ（COO−Ｙ）＝CH−Ｃ（O
   R）＝（式中、Ｙは８−メチル−８−アザビシクロ［3.
   2.1］オクト−３−イル基を表わし、Ｒはメチル、エチ
   ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペ
   ンチルまたはヘキシルを表わす）または−Ｃ（OH）＝Ｃ
   （COX−Ｙ）−CH＝（式中、Ｘは−Ｏ−または−NH−を
   表わし、Ｙは前記と同義である）を表わす］で表わされ
   るキノリン誘導体またはその薬理学上許容される塩。
2. 【請求項２】エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ
   ［3.2.1］オクト−３−イル）−２−ペンチルオキシ−
   ４−キノリンカルボン酸エステルもしくはエンド−（８
   −メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イ
   ル）−２−ヘキシルオキシ−４−キノリンカルボン酸エ
   ステルまたはその薬理学上許容される塩。
3. 【請求項３】エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ
   ［3.2.1］オクト−３−イル）−２−ブトキシ−４−キ
   ノリンカルボン酸エステル、エンド−（８−メチル−８
   −アザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イル）−２−プ
   ロポキシ−４−キノリンカルボン酸エステル、エンド−
   （８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３
   −イル）−２−イソプロポキシ−４−キノリンカルボン
   酸エステル、エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ
   ［3.2.1］オクト−３−イル）−２−メトキシ−４−キ
   ノリンカルボン酸エステル、エンド−（８−メチル−８
   −アザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イル）−４−ヒ
   ドロキシ−３−キノリンカルボン酸エステル、エンド−
   Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト
   −３−イル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン
   酸アミド、エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ
   ［3.2.1］オクト−３−イル）−２−イソブトキシ−４
   −キノリンカルボン酸エステルもしくはエンド−（８−
   メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イ
   ル）−２−エトキシ−４−キノリンカルボン酸エステル
   またはその薬理学上許容される塩。