JPH01313477A - トランス‐ヘキサヒドロ‐８‐ヒドロキシ‐２，６‐メタノ‐２ｈ‐キノリジン‐３（４ｈ）‐オンのインドール‐３‐カルボン酸エステル類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、トランス−へキサヒトロー８−ヒドロキシ−
２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン
のインドール−３−カルボン酸エステル類の製法に関す
る。

［従来の技術と発明が解決しようとする問題点］トラン
スーヘキサヒトロー８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−
２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オンのインドール−３
−カルボン酸エステルは、片頭痛その他多数疾患の処置
に有用であることがわかっていた。しかし、アルコール
の阻害的性質やインドールの非安定性のため、通常のエ
ステル調製手順の多くは所望の生成物を生じないし、ま
た生ずるような手順でも、幾つかの理由から完全に満足
というわけにはいかない。ごのため、現在では、このよ
うな化合物を得るための好ましい手順は、テトラフルオ
ロホウ酸銀及びエント一ノ＼キサヒドロー８−ヒト・ロ
キシー２．６−メタノー２Ｈ−キノリシン−３（４Ｎ）
−オンのテトラフルオロボウ酸塩と塩化イン１ζリルグ
リオキシリルとの反応を含む。高価な銀化合物の使用は
、この手順の明白な欠点である。

［課題を解決する手段］ 従って本発明は、このようなエステル類の新規な都合の
よい調製に間する。更に詳しくは、本発明は、式 のアルコールを、式 ［式中Ｒは水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ′は水
素、ハロゲン又はＣ４−４アルキルである。］の無水物
と反応させることからなる、式 ％式％ ［式中ＲとＲ′は上で定義さ・れたとおりコのエステル
又は薬学的、に受は入れられるその酸付加塩の製法に関
する。反応は、不活性溶媒中、周囲温度で第三級アミン
の・存在下に行なわれる。本方法は、高価な試薬を使用
せずに良好な収量で純粋な生成物を都合よく与える。

上に言及されたＣ１−４アルキル基の例は、メチル、エ
チル、プロピル、及びブチルである。Ｊ＼キサヒドロ−
８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２１１−キノリジン
−３（４Ｈ）−オンと５−ヒドロキシ−８−アザトリシ
クロ［５，３゜１．０３・８］ウンデカン−１０−オン
とは、上に示した三環式アルコールの二つの代替え名称
である。アルコール中のヒドロキシ基の構造は、エンド
又はエキソであるが、本方法はエンドのものに限定され
る。このようなエンド化合物類を、トランス化合物類と
呼ぶこともてきる。

使用の子活性溶媒は、反応体と生成物を溶解するような
溶媒とすべきである。塩化メチレンがこの反応に好まし
い溶媒であることがわかった。４−ジメチルアミノピリ
ジンが好ましい第三級アミンである。

周囲温度とは、室温又は室温よりやや低い温度を意味す
る。特定的には、混合物を室温に保持するために、反応
をある程度冷却しながら実施できる。

上に示した酸無水物は、トリフルオロ酢酸と適当なイン
ドール−３−カルボン酸との混合無水物である。混合無
水物は、無水トリフルオロ酢酸と適当なインドール−３
−カルボン酸を使用して、その場でつくると好都合であ
る。

本発明でつくられる化合物類は、苦痛、特に片頭痛、血
管性頭痛と群発頭痛、及び三叉神経痛の処置に有用であ
る。またこれらはガン化学療法剤での処置から起こる悪
心と吐き気の処置に有用である。

過去に、片頭痛の急性発作はカフェインと同時投与でき
るエルゴタミンやジヒドロエルゴタミンのような末梢血
管収縮剤；アセチルサリチル酸やｐ−アセチルアミノフ
ェノールのような上熱鎮痛剤；及び／又はサイクリジン
、メトクロプラミド及びチエチルペラジンのような制吐
剤で処置されていた。急性片頭痛発作の即時軽減が、メ
トクロプラミド（１０ｍｇ）の緩慢な静脈内注射によっ
て得られることも報告されている［ジエイ・ビー・ヒユ
ーズ（Ｊ、Ｂ、　　Ｈｕｇｈｅｓ）、Ｍｅｄ、Ｊ、Ａｕ
５ｔ、　２巻（１７号）５８０頁（１９７７年）コ。

５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は、片頭痛の
病理学に役割を果たす可能性の高い天然物質であると考
えられている。訃ＨＴとその代謝物質である５−ヒドロ
キシインドール酢酸は、はとんどの発作中に尿中***量
が増加する。更に、血漿及び血小板の５−ＨＴ濃度が、
発作の開始中に急激に低テし、頭痛が続いている間は低
水準にとどまる。そのうえ、片頭痛の発作は、患者によ
っては、血小板減少症の期間と明白な関連があった。５
−ＨＴの活性を遮断する化合物類が片頭痛の対症療法に
有用であろう、との提案があった［ジエイ・アール・フ
オザー１”　（Ｊ、Ｒ，Ｆｏｚａｒｄ）、１９８０年国
際頭痛会議、「神経学の進歩」３３巻、レイブンプレス
、ニューヨーク（１９８２年）に報告コ。

既知片頭痛予防薬のメチセルギド、プロプラノロール、
アミトリブチリン、及びクロルプロマジンは非常に異な
る薬理学的活性をもっているが、片頭痛の予防に臨床使
用される投与量で、すべて５＝ｌＩＴのＤ−受容体拮抗
剤である。メトクロプラミドは有力な５−ＨＴ　Ｍ−受
容体拮抗剤であり、求心性感覚ニューロンに存在するト
ド受容体の遮断により、急性片頭痛発作の対症的軽減が
もたらされる、との提案がなされている［前掲、ジエイ
・アール・フォザートコ。

５−１１７受容体拮抗剤としての（＝）コカイン及び、
シュートトロピルベンゾエート（すなわちペンソイルシ
ュー１・トロピン）や３．５−ジクロロヘンソイルトロ
ピンを含めた幾つかの関連化合物類の効力が報告されて
いる［ジエイ・アール・フオザードら、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、５９巻（１９７９年）１９５−２１
０頁；ジェイφアール・フォザード、Ｎａｕｎｙｎ−５
ｃｈｍｉｅ＋Ｊｅ−ｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｔ＋　Ｐｌ＋
ａｒｍａｃｏｌ　、　３２６巻（１９８４年）３６−４
４頁］。

メトクロプラミド、シュートトロピルベンゾエート、ノ
ル（−）コカイン、及びペンソイルトロピンについて報
告されたρＡ２値は、それぞれ７．２．７．０．７．７
、及び７．２であるが、同し手順で３，５−ジクロロベ
ンゾイルトロピンについて測定されたｌ］Ａ２値は９．
３である［ジェイ・アール・フォザートら、Ｅｕｒ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　４９巻（１９７８年）１０
９−１１２頁；ジエイ・アール憂フオザート、Ｎａｕｎ
ｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　３２６巻（１９８４年）３６−４４
頁］。臨床二重盲検で、３，５−ジクロロヘンソイルト
ロピンは急性片頭痛発作に有効な処置であることを示し
た［シー会ロイジー（Ｃ，１ｏｉｓｙ）ら、Ｃｅｐｈａ
ｌａｌｇｉａ　５巻く１９８５年）７９−８２頁コ。５
−１１７　Ｍ−受容体遮断に対して７．７と１３．６の
間の１１　Ａ　２１１Ｍをもった追加系統のトロピンエ
ステル類が、リチャートソン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）
ら、Ｎａｔｕｒｅ　３１６巻（１９８５年）２６−１３
１頁に記述されている。

求心性感覚ニューロンのあるものが苦痛の伝達を助長し
ているのであるが、本発明でつくられる化合物類は、こ
のニューロン上の５−ヒドロキシトリプタミン のように、このようなト１ー受容体の遮断は、片頭痛症
状を軽減する機構であると思われる。従って、本化合物
類はｉ−受容体を効果的に遮断するのに十分な量で投与
されると、片頭痛の処置に有用である。

更に、メトタロブラミド、３，５−ジクロロヘンゾイル
トロピン及び（３α−トロパニル）−１Ｈ−インドール
−３−カルボン酸エステルを含め、５−ＩＴ　Ｍ−受容
体を遮断する化合物類は、動物実験モデルでガン化学療
法剤で誘発される悪心と吐き気の予防に非常に効果的で
ある［ダブリュー・デイ−・マイナー（Ｕ．口．Ｍｉｎ
ｅｒ）ら、Ｂｒｉｔ．ｊ．Ｐｌ＋ａｒｍａ（ｏｆ．８８
巻（１９８６年）３７４頁：ダブリュー・ティー・マイ
ナー及びジー・ジエイ・サンカー（ら、ｊ．Ｓａｎｇｅ
ｒ）、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｂａｒ−ｍａｃｏｌ．　８８巻
（１９８６年）４９７−４９９頁：ビー・ニストール（
Ｂ．ｆ’：ｏｓｔａｌ　ｌ　）ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ　２５巻（１９８６年）９５９−９６
１頁］。細胞毒剤で誘発される吐き気は、５−ＨＴ　Ｍ
−受容体機構に関係があるものと考えられる［ダブリュ
ー・デイ−・マイナー及びシー・シエイ°サンカー、　
Ｂｒｉｔ．、ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　８８巻（　１
　９　８　（４年）４９７−４９９頁コ。従って、本化
合物類は■−受容体を効果的に遮断するのに十分な量で
投与されると、細胞毒剤て誘発される吐き気の処置に有
用である。

本発明化合物類の５　−　Ｈ　Ｔに対する活性は、ジエ
イ・アール・フオザードら、Ｅ＋＋ｒ．ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．５９巻＋９５−２１０頁（１９７９年）に記
述されたとおりに、単離された兎の心臓の１〕Ａ２値を
測定することによって評価できる。記述された方法では
、５−１１ＴのＥＤ，。の２倍の効果を拮抗剤の不在下
におけるＥＤ５ｏのそれまで低下させる拮抗剤モル濃度
を測定する。ＬＩＡ２値はこのモル濃度の対数に負の記
号をつりたものである。−船釣に、Ｉ］Ａ２１直が高け
れば高いほど、化合物の効力も高い。この方法で試験す
ると、本化合物類は全般的に約８−１０の範囲のｐＡ２
値を示す。

５−）ＩＴに刻するこれらの化合物の活性は、５−ＩＴ
をラットに静脈内注射して誘発されるフォノ・ヘツォル
ト＝ヤリッシュ（ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−ｊａｒｉｓｃ
ｈ）反射への化合物の影響を測定することにより、生体
内で評価できる［ペインタール争エイ・ニス（ｐａｉｎ
ｔａｌ。

Ａ．Ｓ．）　Ｐｈｙｓｉｏｌ　、　Ｒｅｖ．　５３巻＋
５９−２２７頁（１９７３年）；ジェイ赤アール・フォ
ザートら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅ−ｂｅｒｇ
’ｓ　Ａｒｃｈ．Ｐｌ＋ａｒｍａｃｏ１．３２６巻（１
９８４年）３６−４４頁］。

一過性心臓機能低下は、心臓内及び周辺の求心性感覚繊
維の５−ＨＴによる刺激から、求心性迷走活性が高まる
ことで起こる。５−ＨＴで誘発されるフォノ・ベツォル
ト＝ヤリッシュ反射に対して試験すると、化合物エンド
−ヘキサヒドロ−８−（３−インドリルカルボニロキシ
）−２．６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）オ
ン塩酸塩は、静脈内投与される０．０１−０．１ｍｇ／
ｋｇ又は経口投与される０．２５１　ｍｇ／ｋｇの投与
量で投与量依存的に応答を抑制した。

本発明でつくられる化合物類は、５−ＨＴ　Ｍ−受容体
に対する作用において非常に選択的であると考えられる
。他の５−ＨＴ受容体その他けいれん原物質、特にカル
バコール、フェニルエフリン、ヒスタミン、及びカルシ
ウムに対する効力は、５−ＨＴ　Ｍ−受容体に対するそ
れより少なくとも３オーダー低いことが知られている。

従って、片頭痛や、細胞毒剤で誘発される吐き気の処置
に使用しても、何らの副作用も生じないはずである。

本発明でつくられる化合物類は、所望の効果を達成する
ために種々の方法で投与できる。化合物類は単独で、又
は薬学処方剤の形で処置患者に、経口又は非経口的に、
例えば皮下又は静脈内に投与できる。これらを吸入又は
座薬によって投与できる。化合物の投与量は多様であり
、任意有効な片頭痛軽減量又は細胞毒剤吐き気に有効な
量でありうる。患者及び投与方式によっては、化合物投
与量は投与置場たり患者体重の約０．０１　Ｂ／ｋｇな
いし約１０　ｍｇ／ｋｇ、通常０．０３ないし３．０　
ｍｇ／ｋｇを提供するように広範囲に及ぶことがある。

これらの化合物の単位投与量は、例えば約０．５　ｍｇ
ない１００ｍｇ、通常１ないし５０　ｍｇ及び好ましく
は３−３０　ｍｇの化合物を含有し、−日１４回投与で
きる。

ｒ単位適量形式」という用語は、本明細書では、希釈剤
又は担体と混合された、又はその他組合わせによる活性
分のある量を含有する単一又は複数投与量を意味するも
のとして使用されており、この量は１回の治療投与に一
つ以上の所定単位が通常必要とされるような量である。

液体や刻み目を付けた錠剤のような複数回投与量形式の
場合、所定の単位は液体の５…１（茶さし）量や刻み目
錠剤の半分ないし４分の１量のような、複数回投与量形
式の１分画であろう。

化合物類の特定的処方剤は、製薬技術で周知の方法でつ
くられ、通常、薬学的に受は入れられる希釈剤又は担体
と混合された、又はその他組合わせによる本発明の一つ
以上の活性化合物を含めてなる。活性成分は通常、担体
と混合されるか、希釈剤で希釈されるか、又はカプセル
、サシエ、カシェ、紙、その他言語に封入又はカプセル
化されよう。担体又は希釈剤は、活性成分用賦形剤、助
剤又は媒体としての役目を果たす固体、半固体、又は液
体でありうる。適当な担体又は希釈剤は、この技術に周
知である。このような処方剤の調製についての説明には
、「レミントン製薬科学」（マック出版社、ペンシルへ
ニア州イーストン）を参照のこと。

化合物の処方剤は腸内用又は非経口用に適合でき、錠剤
、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与
できる。

本発明でつくられるエステル類は、異なる作用方式をも
った他の抗片頭痛薬と組合わせて片頭痛治療に使用でき
る。このような薬剤はバルヒツール酸塩、ジアセバム、
クロルプロマジン、アミトリブチリン、プロプラノロー
ル、メチセルギド、ピッチフェン、シブ口へブタジン、
ジヒドロエルゴタミン、及びクロニジンのような予防使
用されるもの、及び血管収縮剤、例えばエルゴタミンや
ジヒドロエルブタミン；鎮痛／抗炎症剤、例えばアスピ
リン、バラセタモール及びインドメタシン；又は抗悪心
剤、例えばサイクリジン、メトクロプラミド、及びヂエ
チルペラジンなどの急性発作に使用されるものを包含す
る［ジェイ・エフ・フォザート、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏ、　２７巻２９７−３２１頁（１９７５年
）；ジェイ・アール・セイバー（Ｊ、Ｒ，５ａｐｅｒ）
Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｍｅｄ、　Ａｓ５ｏｃ、　２３９巻４８０
−４８４頁（１９７８年）；前掲ジェイ・アール・フオ
ザートコ。−例として、本発明でつくられる化合物類は
アスピリン３００−１２００　Ｂ又はメチセルギト２−
６　ｍｇの一日量と組合わせると有益であろう。

以下の実施例は本発明を例示するために提示されている
が、いかなる形でも限定的に考えられてはならない。

実施例１ ０℃に冷却された乾燥ジメチルホルムアミｌ；’１５０
ｍ１中の水素化リチウム４．０　ｇ（０，５モル）のか
きまぜた窒素プランケット付き懸濁液に、ジメチルホル
ムアミＩ；’　１００　ｍｌ中のマロン酸ジメチル２６
．４　ｇ（０，２モル）の溶液を３０分間に滴加した。

水素発生が本質的に止まってから（３時間）、シス−１
，４−ジクロロ−２−ブテン２４．０　ｍｌ（２Ｈ，６
ｇ）を５分間に添加した。Ｏ−５℃で２時間後、反応を
周囲温度でかきまぜた。７２時間後、生ずる混合物を飽
和塩化ナトリウム溶液４００１に注意深く注ぎ（発泡と
水素発生に注意）、ヘキサン中の２５χエーテル各３０
０　ｍ１３回分で抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナト
リウム（１００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。蒸発させると、粗製ジメチル３−シクロペンテン−
１，１−ジカルボキシレー１−３４．３．．ｇを生し、
これにジメチル２−ビニル−シクロプロパン−１，１−
ジカルボキシレ−１・を５χ混入した。この混合物は放
置すると結晶化した。ヘキサン２５０１からの再結晶は
、純粋なジメチル３−シクロペンテン−１，１−シカル
ボキシレー１−２７．８ｇ（７６χ）を白色針高として
生した。融点５Ｂ−５９℃。

実施例２ 方法Ａ ジメチル３−シクロペンテン−１，１−ジカルボキシレ
ート９．２　ｇ（０，０５モル）、塩化ナトリウム３．
６ｇ（０，０６モル）、水１．８　ｍｌ（０，１モル）
及びジメチルスルホキシｉ’３０ｍ１のよくかきまぜた
混合物を窒素下に油浴中で１６０−１６５℃まで加熱し
、１８時間この温度に保持した。反応の進行をカスクロ
マトグラフィ分析で監視すると好都合である。次に暗色
の混合物を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液２０
０　ｍｌに注ぎ、エーテル（３Ｘ１００１）で抽出した
。

−緒にした抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させると、
粗製メチル３−シクロペンテン−１−カルボキシレート
５．１　ｇ（７９りを生した。蒸留は、純粋な材料４．
２　ｇ（７０χ）（融点＋４７−１４８℃）を無色油と
して生じた。

方法Ｂ− メタノール２Ｈ０　ｍｌ中のジメチル３−シクロペンテ
ン−１，１−ジカルボキシレート７６．８　ｇ（０，４
１モル）の溶液に、メタノール２Ｈ０　ｍｌ中の８５χ
水酸化カリウムヘレツト２６．０　ｇ（１００％としＴ
　Ｏ，３９％　）Ｌ、　＞（Ｄ溶液を窒素下にかきまぜ
ながら１時間に滴加した。生ずる混合物を室温で更に２
時間かきまぜ、このあとメタノールを減圧下に除去した
。固体残留物を水１２５１に溶解し、この溶液を０−５
℃に冷却し、反応温度を１０℃より低温に保持しながら
、５Ｎ塩酸８２１を３０分間に滴加して溶液を酸性化し
た。混合物をエーテル（３Ｘ３００　ｍｌ）で抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを蒸発させると
、メチル３−シクロペンテン−１−カルボキシ−１−カ
ルホキシレー）　６４．０　ｇ（９２χ）を粘着性白色
粉末として生じた。

単離されたメチル３−シクロペンテン−１−カルボキシ
−１−カルボキレートを下向き蒸留用に設定されたｌｏ
ｏｍｌ三つ首丸底フラスコに仕込んだ。粉末ガラス１２
．０　ｇを加え、この混合物を乾燥窒素流下によくかき
まぜなから油浴中で１５５−１’６０℃に加熱すると、
脱カルボキシル化が始まった。清浄なメチル３−シクロ
ペンテン−１−カルボキシレート留出物（融点＋４７−
１４８°Ｃ）が生じた。生ずるメチル３−シクロペンテ
ン−１−カルボキシレートの全部が確実に蒸留されるよ
うに、ボット温度を徐々に１８０℃まで高めた。この方
法で純粋なメチル３−シクロペンテン−１−カルホキシ
レー１−４０．２　ｇ（２段階で７８ｚ）が無色油とし
て回収された。

実施例３ 方法Ａ メタノール：水（２：３）３００　ｍｌ中のメチル３−
シクロペンテン−１−カルホキシレー１−３１．５　ｇ
（０，２４モル）のよくかきまぜた溶液を一５℃ないし
０℃で、メチル３−シクロペンテン−１−カルボキシレ
ートがアリコートのカスクロマトグラフィで検出しなく
なるまで（約２時間）オゾン化した。チオ硫酸ナトリウ
ム５００ｇ、ヨウ化カリウム１０　ｇ及び水４リットル
から調製される停止溶液２リットルに排出ガスを通した
。次に過剰なオゾンを除くために、溶液を約１０分間酸
素でパージし、その後でジメチルサルファイド（１５０
１）を加えた。かきまぜを１５分続け、次に減圧下に２
５−３０℃で過剰なジメチルサルファイドと幾分のメタ
ノールを除去した（約２５分）。

残ったジアルデヒドエステルの無色溶液を水（１００ｍ
ｌ）で希釈し、よくかきまぜながらフタル酸水素カリウ
ム（２５５，０ｇ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（
３７，６ｇ）、及びアセトン−！、３−ジカルボン酸（
４’３．８　ｇ’ｌを次々に添加した。反応混合物を窒
素下に２０時間かきまぜ、この間に炭酸ガスが発生した
。次にｌＯχ炭酸カリウム水溶液の添加によって混合物
をｐｔ１８−８．５まで塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ
５００　ｆｆ１ｆ）て抽出した。乾燥（硫酸マグネシウ
ム）抽出液の蒸発は７−メドキシカルボニルー９−（メ
トキシカルボニルメチル）−９−アザビシクロ［３，３
，１］ノナン−３−オン４０．２　ｇ（６０χ）をこは
く色の油として生じ、これは薄層クロマトグラフィ（塩
化メチレン中１５χアセトン）及びＮＭＲ分析により、
純度９５％以上であった。

方法Ｂ ５−１０℃に冷却された酢酸エチル４５０１中の過ヨウ
素酸？２．０　、ｇ（０，３１７モル）の機械的にかき
まぜた懸濁液に、酢酸エチル４５１中の１−メトキシカ
ル゛ボニルー３−シクロペンテンオキシド４５．０　ｇ
（０，３１７モル）の溶液を添加した。アリコートのガ
スクロマトグラフィ分析で出発のオキシドが残らなくな
るまで（約１時間１５分）、混合物を約ｌＯ℃に保持し
た。次に混合物をセライト詰物に通して濾過して、ポリ
（４−ビニルピリジンＮ２．５’ｇを含有するフラスコ
に入れた。この混合物を室温で１０分間激しくかきまぜ
、セライトに通して水１　；　Ｉ　ｊＪクツトル中濾過
した。酢酸エチルを減圧下（約２０　ｍｍ）に３０−３
５°Ｃで水から蒸発させた。酢酸エチル全部を除いたら
、少量の水に溶けない油が蒸留フラスコ側面を覆ってい
た。シアルデヒ１ζ−エステルの水溶液をこの油から３
’Ｊツトルの反応フラスコへ傾斜した。この溶液によく
かきまぜながら、フタル酸水素カリウム３２３．１　ｇ
（１，５８モル）、グリシンメチルエステル塩酸塩４７
．７　ｇ（０，３８モル）及びアセトン−１，３−ジカ
ルボン酸５５．４　ｇ（０，，３８モル）を次々に加え
た。この混合物を室温で１８時間かきまぜ、次いで５Ｎ
水酸化ナトリウムでｐ）１８．４まで塩基性にし、塩化
ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（５ｘ５００　ｍｌ）
で抽出した。有機抽出液を塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮すると、清浄な７−メドキシカルボニ
ルー９−（メトキシカルボニルメチル）−９−アザビシ
クロ［３，３，１］ノナン−３−オン４３．２　ｇ（５
１χ）［薄層クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃ１２中５＄Ｍ
ｅ０１（）及びＮＭＲ分析による］をこはく色の粘性な
油として生じた。

実施例４ メタノールｔｏｏ　ｍｌ中の７−メドキシカルボニルー
９−（メトキシカルボニルメチル）−９−アザビシクロ
［３゜３．１コノナン−３−オン１３．８　ｇ（０，０
３２モル〉の冷たい（〇−５℃）よくかきまぜた溶液に
、ホウ水素化すトリウム（２，２ｇ）を１時間にわたり
１０分間隔で同量ずつ添加した。かぎまぜを更に１時間
続けてから、メタノールを減圧下に除去した。残留物を
水２０１に溶解し、生ずる溶液を０−５℃に冷却し、５
Ｎ塩酸の添加によってｐＨ１２まで酸性化した。この酸
性溶液を飽和炭酸カリウムでｐｌ＋　８−９に直ちに塩
基性化した。酢酸エチル（３Ｘ１００　ｍｌ）での抽出
と硫酸マグネシウムで乾燥した抽出液の蒸発で、７−メ
ドキシカルボニルー９−（メトキシカルボニルメチル）
−９−アザビシクロ［３，３，１コノナン−３−オール
６．９　ｇ（７８憲）がこはく色の油として生した。

実施例５ 塩化メチレン７０ｍ１とメチウール５０ｍ１中の７−メ
ドキシカルボニルー９−（メトキシカルボニルメチル）
−９−アザビシクロ［３，３，１コノナン−３−オール
８．５ｇのかきまぜた窒素ブランケット付き溶液に、９
８％メタンスルホン酸２．４　ｍｌ（３，５ｇ、　０．
０３７モル）を２−３分間に潤油した。生ずる混合物を
ソックスレー装置内の４八分子ふるい８．５ｇに通して
２０時間還流させた。生ずる溶液を５Ｎ水酸化ナトリウ
ムの添加によって約ｐＨ８，０まで塩基性化し、次に塩
化メチレンとメチラールの大部分を減圧下に除去した。

残留物を水で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ１２５　ｍｌ）
で抽出した。乾燥硫酸すトリウム抽出液を蒸発させると
、粗製３−メトキシメトキシ−７−メトキシカルボニル
−９−（メトキシカルボニルメチル）−９−アザビシク
ロ［３，３，＋１ノナン−３−オール８．２　ｇ（８４
χ）をこはく色の油として生した。

実施例６ 塩化メチレン２５０　ｍｌ中の粗１１！？−メトキシカ
ルボニル−９−（メトキシカルボニルメチル）−９−ア
ザビシクロ［３，３，１］ノナン−３−オール２６．１
　ｇの溶液をメタンスルホン酸１当量（８，４２ｇ）で
処理した。塩化メチレン溶液を約３５ｍ１に濃縮し、ジ
ヒドロビラン９．５　ｍｌをメタンスルホン酸１滴と一
緒に添加し、混合物を室温で３時間かきまぜた。次に混
合物を飽和炭酸カリウム溶液中に注ぎ、生成物を酢酸エ
チル抽出によって分離した。

乾燥酢酸エチル抽出液を蒸発させると、主に７−メドキ
シカルボニルー９−（メトキシカルボニルメチル）−９
−アザビシクロ［３，３，ｌ］ノナン−３−オールのテ
トラヒドロピラニルエーテルからなるシロップを生じた
。シリカを使用するカラムクロマトグラフィとヘキサン
−酢酸エチル（２０：８０）での溶離によってこれを精
製できる。

実施例７ 方法Ａ 蒸留ヘッドを備えた反応フラスコ中で、無水テトラ用ド
ロフラン６０川１中の３−メトキシメトキシ−７−メト
キシカルボニル−９−（メトキシカルボニルメチル）−
９−アザビシクロ［３，３，１］ノナン−３−オール４
．０　ｇ（１２，６ミリモル）のよくかきまぜた窒素プ
ランケット付き溶液に、カリウム第三ブトキシド１．７
８ｇを添加した。生ずる溶液をかきまぜながら還流まで
加熱し、２時間還流し、この間に溶媒２５−３０１を蒸
留により少量ずつ除去した。この還流期間中、ディーク
マン生成物のカリウム塩が析出した。生ずる混合物を５
−１０℃に冷却し、かきまぜながら、水２０　ｍｌとエ
ーテル２０１て希釈した。水層を分離し、テトラヒドロ
フラン／エーテル層を水５ｍｌで洗った。−緒にした水
性抽出液を３．５分間に濃塩酸６．５１の潤油によって
酸性化した。この酸性溶液を６時間還流させた。冷却し
た酸性溶液を酢酸エチル２０ｍ１での抽出によって精製
し、欧に約５℃に冷却し、水酸化すトリウムペレット３
．２ｇの添加によってｐＨ８，０−８，５まで塩基性化
し　。

た。生ずる溶液を固体塩化すトリウムの添加によって飽
和させ、次に酢酸エチルで２０時間連続的に抽出した。

乾燥（硫酸マグネシウム）抽出液を蒸発させると、エン
ド−５−ヒＩ・ワキシー８−アザトリシクロ［：５．３
．１．Ｏ’・８］ウンデカン−１０−オン１．３　ｇ（
５７寛）を生し、これは固化した。薄層クロマトグラフ
ィ（メタノール／塩化メチレンｌ：１）及びＮＭＲ分析
では、純度〉９５％であった。

方法Ｂ 添加ろうと及び蒸留ヘッドを備えた反応フラスコ内で、
第三ブチルアルコール１２．’２ｍｌとテトラヒドロフ
ラン１５０　ｍｌとの混合物中の清浄なカリウム金属２
．９　ｇ（０，０７４ｇ原子）からその場で調製される
カリウム第三アトキシドのよくかきまぜた窒素ブランケ
ット付ぎｆＩＦ　ｔ（Ｒに、７−メドキシカルボニルー
９−（メトキシカルボニルメチル１９−７ザビシクロ［
３，３，１］ノナン−３−オールのテトラヒドロピラニ
ルエーテル 生ずる溶液を還流まで加熱し、２時間還流し、この間に
計６０４５　ｍｌの溶媒を蒸留によって少量ずつ除去し
た。生ずる混合物を５−１０℃に冷却し、かきまぜなが
ら水１３０１とエーテルＩ’３０ｍｌで希釈した。

水層を分離し、テトラヒドロフラン／エーテル層をなお
も水（２Ｘ３０　ｍｌ）で洗った。−緒にした水性抽出
液を０−５°Ｃに冷却し、５−１０分間に濃塩酸１８．
８ｍｌの潤油によって酸性化した。次にこの酸性溶液を
６時間還流した。冷却された酸性溶液を酢酸エチル５０
ｍ１での抽出によって精製し、次いで０−５℃に冷却し
、水酸化すトリウムペレット（約９．０　ｇ）の添加に
よってｐｌ＋　８．０−８．５まで塩基性化した。生ず
る溶液を固体塩化すトリウムの添加によって飽和し、次
に酢酸エチルで２０時間連続的に抽出した。

改に乾燥（硫酸マグネシウム）抽出液を蒸発させると、
エンド−５−ヒドロキシ−８−アザトリシクロ［５．３
。

１、０３・８コウンデカン−１０−オン（純度約９５χ
＞５．２　ｇ（７９２）を生し、これは固化した。

実施例８ 乾燥塩化メチレン２５ｍｌ中の無水トリフルオロ酢酸１
．４　ｇ（６．６ｅミリモル）のよくかき□まぜた窒素
プランケット付き溶液に、インドール−３−カルボン酸
１．０　ｇ（６．２１ミリモル）を同量ずつ約１５分間
に添加した。添加終了後、生ずる混合物を５分間かきま
ぜてから、外部冷却を行なって、エンド−５−ヒドロキ
シ−８−アザトリシクロ［５；３．１．０３・８コウン
デカンーＩＱ−オンＩ−２　ｇ（６．６２ミリモル）を
−度に加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン約１０
　ｍｇを加えた。水浴をｔｏ−１５分後に除き、反応混
合物を室温で２０時間かきまぜた。混合物を濾過し、集
めた固体を塩化メチレン５　ｍｌで洗った。、固体２．
２ｇはトランス−ヘキサヒトロー８−（３−インドリル
カルボニロキシ）−２．６−メタノ−２日−キノリジン
−３（４Ｈ）−オントリフルオロアセテートと未反応イ
ンドール−３−カルボン酸との混合物であり、これを酢
酸エチル５０ｍ１に溶解し、１吋炭酸すトリウム水溶液
＜２ｘ１０　ｍｌ）、水１．０ｍｌ及び塩水１０　ｍｌ
で次々に洗い、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を蒸発させると、トランス−ヘキサヒドロ−８−（３
−インドリルカルボニロキシ）−２．６−メタノ−２Ｈ
−キノリジン−３（４■）−オン１．２　ｇ（６０％）
を白色粉末として生し、これはそれ以上精製せずに使用
できる純度のものであった。試料を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶させると、微細な無色針晶の塊りとしての
分析材料を生じた。２２４℃で縮化後、融点２３０−２
３２℃。

実施例９ 試薬等級アセトン３００　ｍｌ中のトランス−へキサヒ
ドロ−訃（３−インドリルカルボニロキシ）−２．６−
メタノ−２Ｈ−キノリジン−’Ｊ　（４　ｕ　）−オン
１４．５　ｇ（０．０４５モル）の濾過した窒素プラン
ケット付きｍ液に、２０−２５℃の反応温度を保持し、
かきまぜながら、約５分間に９８％メタンスルホン酸３
．１１を潤油した。

数分かきまぜてから、トランス−ヘキサヒトロー（３−
インドリルカルボニロキシ１２，６−メタノ−２１１−
キノリジン−３（４Ｈ）−オンメタンスルホネートが、
始めは油として析出し、かきまぜを続けるうちに固化し
た。次に混合物を０−５℃で２時間かきまぜ、濾過し、
集めたメタンスルホネートをアセトン（４０−５０ｍｌ
）で洗い、減圧下に２５℃で乾燥した。乾燥トランス−
ヘキサヒトロー訃（３−インドリルカルボニロキシ）−
２，［３−メタノ−２Ｈ−キノリシン−３（４Ｈ）−オ
ンメタンスルホネートは重さ１７．１　ｇ（９０χ）で
あった。この重量の１５倍の量の熱い５λ：イソプロパ
ノール水溶液に溶解し、熱いうちに濾過し、周囲温度で
曇り点までエーテルを加えて再結晶させると、８５−９
０χの回収率の分析的に純粋なトランス−ヘキサヒトロ
ー訃（３−インドリルカルボニロキシ）　−２、６−メ
タノ−２１１−キノリシン−３（４Ｈ）−オンメタンス
ルホネ−１・−水塩を生した。

実施例１０ 試薬塩化メチレンツ０ｍＩ中の約８５χ■−クロロ過安
息香酸６．６　ｇ（１００χとして３１．８ミリモル）
の溶液を、塩化メチレン５０ｎ１中のメチル３−シクロ
ペンテン−１−カルホキシレー１−３．７　ｇ＜２９．
３ミリモル）のよくかきまぜた冷たい（０−５’Ｃ）溶
液に、窒素下に３０分間に潤油した。添加終了後、冷却
浴を除き、生ずる懸濁液を室温で約４時間、アリコート
のガスクロマトグラフィ分析で立証されるとおり反応が
終了するまで、かきまぜた。混合物を濾過し、集めたｍ
−クロロ安息香酸を塩化メチレン２５ｍ１で洗った。−
緒にしたろ液と洗浄液を１０χ重亜硫酸ナトリウム水溶
液（４０…１）、飽和重炭酸すトリウム溶液（２Ｘ４０
　＋ｎｌ）、及び飽和塩化すトリウム（４０ｍｌ）で次
々ここ洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮は１−
メトキシカルボニル−３−シクロペンテンオキシド（８
６χ）３．６　ｇを無色の油として生し、これはカスク
ロマトグラフィにより、トランス：シス異性゛体の３：
１混合物であった。

実施例１１ インドール−３−カルボン酸の代わりに、置換基が１−
メチル、７−メチル、５−クロロ又は５−ブロモである
場合の置換インドール−３−カルボン酸を使用して実施
例８０手順を繰り返すと、対応する置換インドールエス
テル生成物が得られる。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテット

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコールを、不活性溶媒中、周囲温度で第三級アミ
   ンの存在下に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｒ
   ’は水素、ハロゲン又はＣ＿１＿−＿４アルキルである
   。］の無水物と反応させることからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＲとＲ’は上で定義されたとおり］の化合物又は
   薬学的に受け入れられるその酸付加塩の製法。 ２、エンド−５−ヒドロキシ−８−アザトリシクロ［５
   ，３，１，０＾３＾，＾８］ウンデカン−１０−オンを
   トリフルオロ酢酸とインドール−３−カルボン酸との混
   合無水物と反応させることからなる、特許請求の範囲第
   １項に記載のトランス−ヘキサヒドロ−８−（３−イン
   ドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノ
   リジン−３（４Ｈ）−オンの製法。 ３、エンド−５−ヒドロキシ−８−アザトリシクロ［５
   ，３，１，０＾３＾，＾８］ウンデカン−１０−オンを
   トリフルオロ酢酸とインドール−３−カルボン酸との混
   合無水物と反応させて、トランス−ヘキサヒドロ−８−
   （３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−
   ２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オンを得て、続いてこ
   れをメタンスルホン酸と反応させることからなる、特許
   請求の範囲第１項に記載のトランス−ヘキサヒドロ−８
   −（３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ
   −２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オンメタンスルホネ
   ートの製法。 ４、無水物が無水トリフルオロ酢酸とインドール−３−
   カルボン酸とから、その場で調製される、特許請求の範
   囲第１項に記載の方法。 ５、無水物が無水トリフルオロ酢酸とインドール−３−
   カルボン酸とから、その場で調製される、特許請求の範
   囲第２項に記載の方法。