HU176454B - Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives - Google Patents

Abstract

Novel 1,4-dihydropyridine derivatives of the formula: <IMAGE> are prepared by eliminating water from compounds of the formula: <IMAGE> which, for their part, are obtained from corresponding 2-methyl-1,4-dihydropyridines by reaction with hydroxylamine or with a salt thereof. R<1> denotes cyano or lower alkoxycarbonyl, R<2> and R<3> denote esterified carboxyl and R<4> denotes lower alkyl. The compounds have vasodilatory and hypotensive effects and can be used in the form of pharmaceutical preparations for treating high blood pressure and cardiovascular diseases.

Description

Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállításáraProcess for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives

A találmány tárgya eljárás értágító és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező, új 1,4-dihidro-piridin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.The present invention relates to novel 1,4-dihydropyridine derivatives having a vasodilator and antihypertensive activity, and to pharmaceutical compositions containing them.

A találmány szerint előállítható vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló (IV) képletű 1,4-dihidro-piridin-vegyület előállítását a 3 485 847 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti.The preparation of the 1,4-dihydropyridine compound (IV) which is structurally closest to the compounds of the present invention is disclosed in U.S. Patent No. 3,485,847. U.S. Pat.

A találmány szerinti eljárással előállítható újThe process according to the invention is novel

1,4-dihidro-piridin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg - aholThe 1,4-dihydropyridine derivatives have the general formula (I) wherein

R¹ jelentése ciano-csoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport vagy rövidszénláncú alkánszulfamoil-csoport,R ¹ is cyano, lower alkoxycarbonyl or lower alkanesulfamoyl,

R² ésR³ 1—7 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot jelent, amelyhez adott esetben szubsztituensként halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-csoport, fenoxi-csoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport vagy N-(rövidszénláncú alkil)-N-(fenil-/rövidszánláncú/-alkil)-amino-csoport kapcsolódhat, ésR ^{2 and} R ^{3 are C} 1 -C 7 alkoxycarbonyl optionally substituted with halogen, lower alkoxy, phenoxy, phenyl-lower alkoxy or N- (lower alkyl) -N- (phenyl) a (lower alkyl) amino group may be attached, and

R⁴ és R^s egyike rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, másika pedig ciano-csoportot, 1-hidroxi-(l—3 szénatomos)-alkil-csoportot (előnyösen hidroximetil-csoportot), I,l-di-(rövidszénláncú)-alkoxi-(l — 3 szénatomos )-alkil-csoportot (előnyösen 1,1-di/rövidszénláncú/-alkoxi-metil-csoportot), 1,1-(2-4 szénatomos alkiléndioxi)-(l-3 szénatomos )-alkil-csoportot (előnyösen 1,1-/2-4 szénatomos alkiléndioxi/-metil-csoportot) vagy a szénlánc 1-es helyzetében oxo-cso5 portot tartalmazó 1-3 szénatomos alkil-csoportot (előnyösen formil-csoportot) képvisel.R ⁴ and R ^s each represent a lower alkyl group and the other is cyano, 1-hydroxy (Cl-C3) alkyl group (preferably hydroxymethyl group), l, l-di (lower) alkoxy - (C 1 -C 3) -alkyl (preferably 1,1-di (lower) -alkoxymethyl), 1,1- (C 2 -C 4) alkylenedioxy (C 1 -C 3) -alkyl- or a C 1-3 alkyl group (preferably a formyl group) containing an oxo group at the 1-position of the carbon chain (preferably a C 1 -C 2 alkylene dioxy-methyl group).

A találmány szerinti eljárással racém (I) álta0 lános képletű vegyületeket állítunk elő.The process of the present invention provides racemic compounds of general formula (I).

Az (I) általános képletű új vegyületeket a gyógyászatban elsősorban a szív- és érrendszeri rendellenességek, így a koronária-elégtelenség, az angina pectoris, a szívizom-infarktus és a magas vérnyomás > megelőzésére vagy kezelésére használhatjuk fel.The novel compounds of formula (I) are useful in medicine for the prophylaxis or treatment of cardiovascular disorders such as coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction and hypertension.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következő módszerekkel állíthatjuk elő:The compounds of formula (I) according to the invention can be prepared by the following methods:

I 1. módszer:I Method 1:

Alapváz kialakításaBase frame design

Ezt az eljárásmódot az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben R¹, R² és R³ jelentése a fenti, míg R⁴ és R® egyike rövidszénláncú alkil-csoportot, másika pedig l,l-dí-(rövídszénláncú)-alkoxi-(l—3 szénatomos)-alkil-csoportot (előnyösen 1 ,l-di-/rövidszénláncú/-alkoxi-metil-csoportot) vagy 1,1- (rövidszénláncú)-alkiléndioxi-(l-3 szénatonios)-alkil-csoportot (előnyösen 1,1-jrövidszénláncú/-alkiléndioxi-metil-csoportot) jelentThis procedure is illustrated in Scheme (A). In the formulas, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above, while R ⁴ and R ^{4 are} lower alkyl and the other is 1,1-di (lower) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl. (preferably 1,1-di- (lower-alkoxymethyl) or 1,1-(lower) alkylene-dioxy (1-3C) alkyl (preferably 1,1-lower-lower alkyl-dioxy). methyl group)

2. módszer:Method 2:

Reakcióképes csoportok átalakításaTransformation of reactive groups

Ezt az eljárásmódot a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben R¹, R², R³, Rf és Rf jelentése a fenti, míg R£ és Rf egyike rövidszénláncú alkil-csoportot másika pedig a szénlánc 1-es helyzetében oxo-csoportot tartalmazó 1 -3 szénatomos alkil-csoportot (előnyösen formil-csoportot) képvisel.This procedure is illustrated in Scheme (B). In the formulas, R ¹ , R ² , R ³ , R f and R f are as defined above, while one of R 6 and R f is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (preferably formyl) containing an oxo group at the 1-position of the carbon chain. group).

3. módszer:Method 3:

Reakcióképes csoportok átalakításaTransformation of reactive groups

Ezt az eljárásmódot a (C) és (D) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben R¹, R² és R³ jelentése a fenti, Rf,’ és Rf egyike rövidszénláncú alkil-csoportot, másika pedig formil-csoportot jelent, Re és Rf egyike rövidszénláncú alkil-csoportot, másika pedig hidroxiimino-metil-csoportot jelent, és R^ és Rj egyike rövidszénláncú alkil-csoportot, másika pedig ciano-csoportot képvisel.This procedure is illustrated in Schemes (C) and (D). Wherein R ^1, R ² and R ³ are as defined above, R f 'and R f are each a lower alkyl group and the other is formyl group, Re and Rf are each a lower alkyl group and the other is hydroxyimino-methyl, and one of R1 and R1 represents a lower alkyl group and the other represents a cyano group.

4. módszer:Method 4:

Reakcióképes csoportok átalakításaTransformation of reactive groups

Ezt az eljárásmódot az (E) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben R¹, R², R³, Rf és Rf jelentése a fenti, míg R⁴ és Rf egyike rövidszénláncú alkil-csoportot, másika pedig 1-hidroxi(1—3 szénatomos)-alkil-csoportot (előnyösen hidroximetil-csoportot) képvisel.This procedure is illustrated in Scheme (E). In the formulas, ^{R1, R2, R3,} Rf and Rf are as defined above and R ⁴ and R f are each a lower alkyl group and the other is 1-hydroxy (C1-3) alkyl group (preferably hydroxymethyl group) represents.

Kívánt esetben a felsorolt módszerek bármelyikével előállított (I) általános képletű új vegyületeket savaddíciós sóikká alakíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiból felszabadíthatjuk a bázist. Oltalmi igényünk a savaddíciós sóik előállítására is kiterjed.If desired, the novel compounds of formula (I) prepared by any of the methods listed above can be converted into their acid addition salts or the base may be liberated from the acid addition salts of compounds of formula (I). Our patent claims also cover the preparation of their acid addition salts.

A leírásban és az igénypontsorozatban a „rövidszénláncú” megjelölésen 1-4 szénatomos csoportokat értünk. Az ettől eltérő szénatomszámú csoportok esetén a szénatomszámot külön feltüntetjük.As used herein, the term "lower" refers to groups having 1 to 4 carbon atoms. For groups with different carbon numbers, the carbon number is indicated separately.

Az R¹ helyén álló rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok a —CO—0—Alk általános képletnek felelnek meg, ahol Alk egyenes vagy elágazó láncú, a fenti definíciónak megfelelő (tehát 1-4 szénatomos) rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. A rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok közül példaként a következőket említjük meg: metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, propoxikarbonil-, izopropoxikarbonil-, butoxikarbonil- és terc-butoxikarbonil-csoport.The lower alkoxycarbonyl groups at the R ¹ position correspond to the formula -CO-O-Alk where Alk is a straight or branched lower alkyl group (i.e., C 1 -C 4) as defined above. Examples of lower alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.

Az R¹ helyén álló rövidszénláncú alkánszulfamoil-csoportok az Alk-SO₂-NH- általános képletnek felelnek meg, ahol Alk jelentése a fenti. A rövidszénláncú alkánszulfamoil-csoportok közül példaként az alábbiakat soroljuk fel: metánszulfamoil-, etánszulfamoil-, propánszulfamoil-, izopropánszulfamoil- és butánszulfamoil-csoport.The lower alkanesulfamoyl groups at the R ¹ position correspond to the formula Alk-SO ₂ -NH-, where Alk is as defined above. Examples of lower alkanesulfamoyl groups include methanesulfamoyl, ethanesulfamoyl, propanesulfamoyl, isopropanesulfamoyl and butanesulfamoyl.

Az R² és R³ helyén álló, adott esetben a korábbiakban felsorolt csoportokkal szubsztituáltR ² and R ³ are optionally substituted with one of the groups listed above

1- 7 szénatomos alkoxikarbonil-csoportok közül példaként a következőket említjük meg: metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, propoxikarbonil-1 izopropoxikarbonil-, butoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, neopentiloxikarbonil-, hexiloxikarbonil-, és heptiloxikarbonil-csoport, továbbá 2-bróm-etoxikarbonil-, 2-klór-etoxikarbonil-, 2- vagy 3-klór-propoxikarbonil-, 2- vagy 3-bróm-propoxikarbonil, 2-metoxi-etoxikarbonil-, 2-etoxi-etoxikarbonil-, 2- vagy 3-metoxi-propoxikarbonil-, 2- vagy 3-metoxi-propoxikarbonil-, 2-benziloxi-etoxikarbonil-, 2- vagy 3-benziloxi-propoxikarbonil-, 2-fenoxi-etoxikarbonil-, 2- vagy 3-fenoxi-propoxikarbonil- vagyExamples of C 1 -C 7 alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl-1-isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, and heptyloxycarbonyl; ethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2- or 3-chloropropoxycarbonyl, 2- or 3-bromopropoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-ethoxyethoxycarbonyl, 2- or 3-methoxy- propoxycarbonyl, 2- or 3-methoxypropoxycarbonyl, 2-benzyloxyethoxycarbonyl, 2- or 3-benzyloxypropoxycarbonyl, 2-phenoxyethoxycarbonyl, 2- or 3-phenoxypropoxycarbonyl or

2- (N-metil-N-ben zi l-amino)-etoxikarbonil-csoport. Megjegyezzük, hogy R² és R³ jelentése azonos vagy eltérő lehet.2- (N-methyl-N-benzyl-1-amino) -ethoxycarbonyl. It is noted that R ² and R ³ may be the same or different.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II), illetve (III) általános képletű vegyületek egy része ismert, míg más származékok újak.Some of the compounds of formula (II) and (III) used as starting materials in the process of the present invention are known while other derivatives are novel.

A (II) általános képletű vegyületeket az (F) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy a (IIA) általános képletű 4-szubsztituált-ecetsavészter-származékokat - ahol R³ és Rf jelentése a fenti - (IIB) általános képletű aldehidekkel reagáltatjuk - ahol R¹ jelentése a fenti.Compounds of formula (II) may be prepared by reaction of the 4-substituted acetic acid ester of formula (IIA) wherein R ³ and R f are as defined above with aldehydes of formula (IIB). wherein R ¹ is as defined above.

A (III) általános képletű vegyületeket a (IIIA) általános képletű acetilén-származékokból — ahol R² és Rf jelentése a fenti - vagy a (I1IB) általános képletű szubsztituált ecetsavészter-származékokból — ahol R² és Rf jelentése a fenti - kiindulva egyaránt előállíthatjuk. A reakciókat a (G) és (H) reakció vázlaton szemléltetjük. Reagensként mindkét esetben ammónia helyett ammóniumsókat is felhasználhatunk.The compounds of formula (III) may be prepared either from the acetylene derivatives of formula (IIIA) where R ² and R f are as defined above or from the substituted acetic acid ester compounds of formula (II B) where R ² and Rf are as defined above. . The reactions are illustrated in Schemes (G) and (H). In both cases, ammonium salts may be used as the reactant in place of ammonia.

A következőkben az (1) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékokhoz vezető eljárásmódokat részletesen ismertetjük.In the following, the procedures leading to the 1,4-dihydropyridine derivatives of formula (1) will be described in detail.

1. módszer:Method 1:

E módszer szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával (1-1) általános képletű vegyületeket állítunk elő.According to this method, compounds of formula (II) and (III) are prepared by reaction of compounds of formula (I-1).

Mindkét típusú kiindulási anyag kettős kötést tartalmaz, így cisz- és transz-izomer formájában fordulhat elő. Az (1-1) általános képletű vegyületek előállításához a (II) és (III) általános képletű vegyületek bármely izomer formájában felhasználhatók. A „(II) általános képletű vegyület”, illetve a „(III) általános képletű vegyület” megjelölésen az adott vegyületek összes lehetséges izomerjét és izomer-elegyét értjük.Both types of starting materials contain a double bond and thus exist in the form of cis and trans isomers. The compounds of formulas (II) and (III) can be used in any isomeric form for the preparation of compounds of formula (I-1). The term "compound of formula II" or "compound of formula III" refers to all possible isomers and isomer mixtures thereof.

A reakciót szobahőmérsékleten, melegítés vagy hevítés közben egyaránt végrehajthatjuk. A reakció oldószer távollétében is végbemegy, a kiindulási anyagokat azonban rendszerint oldószer jelenlétében reagáltatjuk egymással. Oldószerként például benzolt, toluolt, xilolt, kloroformot, széntetrakloridot, metilénkloridot, etilénkloridot, metanolt, propánok, butanolt, vizet vagy egyéb hagyományos oldószereket használhatunk fel. A reakciót megfelelő katalizátor, például sav (így ecetsav), bázis (így piridin vagy pikolin) vagy pufferoldat felhasználásával gyorsíthatjuk. A folyékony katalizátorokat oldószerként is felhasználhatjuk a reakció végrehajtásához. A reakciót az elegy melegítésével is gyorsíthatjuk. A reakciókörülmények a felhasznált reagensek jellegének megfelelően változhatnak.The reaction can be carried out at room temperature with heating or heating. The reaction proceeds in the absence of a solvent, but the starting materials are usually reacted with one another in the presence of a solvent. Suitable solvents are, for example, benzene, toluene, xylene, chloroform, carbon tetrachloride, methylene chloride, ethylene chloride, methanol, propanes, butanol, water or other conventional solvents. The reaction may be accelerated using a suitable catalyst such as an acid (such as acetic acid), a base (such as pyridine or picoline) or a buffer solution. Liquid catalysts may also be used as a solvent to carry out the reaction. The reaction can also be accelerated by heating the mixture. The reaction conditions may vary depending on the nature of the reagents used.

A kiindulási anyag előállítását és a végtermék kialakítását összekapcsolhatjuk egymással úgy, hogy például valamely (HA), (IIB) és (III) általános képletű vegyület elegyét reagáltatjuk, vagy először valamely (ΙΠΑ) általános képletű vegyületet ammóniával vagy egy ammóniumsóval reagáltatunk, és a kapott terméket közvetlenül reagáltatjuk egy (II) általános képletű vegyülettel.The preparation of the starting material and the formation of the final product may be coupled together by, for example, reacting a mixture of compounds of formula (HA), (IIB) and (III) or first reacting a compound of formula (ΙΠΑ) with ammonia or an ammonium salt. product is directly reacted with a compound of formula II.

Ammóniumsókként szervetlen ammóniumsókat, így ammóniumkloridot vagy ammóniumszulfátot, illetve szerves ammóniumsókat, így ammóniumacetátot alkalmazhatunk.Ammonium salts include inorganic ammonium salts such as ammonium chloride or ammonium sulfate or organic ammonium salts such as ammonium acetate.

2. módszerMethod 2

E módszer szerint az (I I) általános képletű vegyületek hidrolízisével (1—2) általános képletű vegyületeket állítunk elő.According to this method, compounds of formula (I) are hydrolyzed to give compounds of formula (1-2).

Az (1-1) általános képletű vegyületeket az 1. módszer szerint állíthatjuk elő.The compounds of formula (I-1) may be prepared according to method 1.

Az eljárás során az (I-1) általános képletű vegyületekben Rí vagy Rg helyén álló 1 -3 szénatomos alkil-csoport ll-di-(rövidszénláncú)-alkoxi1,1-rövidszénláncú alkiléndioxi-szubsztituensét hidrolitikus úton oxo-csoporttá alakítjuk.In this process, the C 1 -C 3 alkyl group of the formula (I-1) in which R 1 or R 9 is substituted is hydrolytically converted to the oxo group by a 11-di (lower) alkoxy-1, 1-lower alkylene dioxide substituent.

A hidrolízist az acetál-, és ketál-csoportok hasítására és a megfelelő karbonil-csoport kialakítására általánosan alkalmazott körülmények között hajthatjuk végre. A geminális di-(rövidszénláncú)-alkoxiés geminális rövidszénláncú alkiléndioxi-csoportokat előnyösen savas hidrolízissel hasítjuk, savként például szervetlen savakat, így sósavat vagy kénsavat, vagy szerves savakat, így hangyasavat, ecetsavat, trifluorecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat használhatunk fel.The hydrolysis may be carried out under conditions generally used for the cleavage of the acetal and ketal groups and formation of the corresponding carbonyl group. Preferably, the geminal di- (lower) alkoxy and geminal lower alkylenedioxy groups are cleaved by acid hydrolysis, such as inorganic acids such as hydrochloric or sulfuric acid, or organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.

A hidrolízist megfelelő oldószerben, így vízben, acetonban, metil-etil-ketonban, dioxánban, etanolban, metanolban, Ν,Ν-dimetilformamidban, N-metil-morfolinban vagy dimetilszulfoxidban, továbbá a felsorolt oldószerek elegyeiben vagy a felsorolt oldószerek és valamely pufferoldat elegyében hajthatjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót sok esetben hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezzük.Hydrolysis in a suitable solvent such as water, acetone, methylethylketone, dioxane, ethanol, methanol, Ν, Ν-dimethylformamide, N-methylmorpholine or dimethylsulfoxide, as well as in a mixture of the listed solvents and a buffered finally. The reaction temperature is not critical. In many cases, the reaction is carried out under cooling to room temperature or with slight heating.

3. módszer:Method 3:

E módszer első lépése szerint az (I-2’) általános képletű vegyületeket hidroxilaminnal vagy egy hidroxilamin-sóval reagáltatjuk. Termékként (1-3) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakció során az (1-2’) általános képletű vegyületek Rg’ vagy Rb’ szubsztituensében levő oxo-csoport hidroxiimino-csoporttá alakul.In the first step of this method, the compounds of formula (I-2 ') are reacted with hydroxylamine or a hydroxylamine salt. Yield: Compounds of formula (1-3). During the reaction, the oxo group in the Rg 'or Rb' substituent of the compound (1-2 ') is converted to the hydroxyimino group.

A kiindulási anyagként felhasznált (1-2’) általános képletű vegyületeket a 2. módszerrel állíthatjuk elő.The compounds of formula (1-2 ') used as starting materials can be prepared by Method 2.

Hidroxilamin-sóként előnyösen valamely savval, így szervetlen savval (például sósavval vagy kénsawal) vagy szerves savval (így ecetsawal) képezett sókat használunk fel.Preferred hydroxylamine salts are salts with an acid such as an inorganic acid (e.g. hydrochloric acid or sulfuric acid) or an organic acid such as acetic acid.

A reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre, például úgy, hogy a reakcióelegyhez katalizátort (így egy savat, például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, hangyasavat, ecetsavat, p-toluolszulfonsavat, bórtrifluoridot, szilícium-tetrakloridot vagy titán-tetrakloridot) adunk, vagy a reakciót szabad hidroxilamin felhasználásával lúgos körülmények között végezzük. A reakciót hagyományos összetételű, savas vagy lúgos pufferoldat jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakciót rendszerint oldószeres közegben, például vízben, dioxánban, etanolban, metanolban, dimetilformamidban vagy adott esetben a felsorolt oldószerek elegyeiben végezzük.The reaction is carried out in a manner known per se, for example by adding a catalyst (such as an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride, silicon tetrachloride or titanium tetrachloride) to the reaction mixture. using free hydroxylamine under alkaline conditions. The reaction may also be carried out in the presence of a conventional acidic or basic buffer solution. The reaction is usually carried out in a solvent medium such as water, dioxane, ethanol, methanol, dimethylformamide, or optionally mixtures of the solvents listed.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót sok esetben hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre.The reaction temperature is not critical. In many cases, the reaction is carried out under cooling to room temperature or with slight heating.

A következő lépésben az (1-3) általános képletű vegyületekből vízelvonással (1-4) általános képletű vegyületeket állítunk elő.In the next step, the compounds of formula (1-3) are prepared by dehydration of the compounds of formula (1-4).

Az eljárás során szerves vagy szervetlen vízelvonószereket egyaránt felhasználhatunk. A vízelvonószerek közül példaként a következőket soroljuk fel: szervetlen savak, így kénsav, foszforsav és polifoszforsav, szerves savak, így hangyasav, ecetsav, etánszulfonsav és p-toluolszulfonsav, szerves savanhidridek, így ecetsavanhidrid, benzoésavanhidrid és ftálsavanhidrid, szerves savhalogenidek, így acetilklorid, benzoil-klorid, triklóracetilklorid, mezilklorid, tozilklorid, klór-hangyasav-etilészter és klórhangyasav-fenilészter, szervetlen halogénvegyületek, így tionilklorid, foszforpentaklorid, foszforoxiklorid, foszfortribromid, ón(IV)-klorid és titántetraklorid, karbodiimid-vegyületek, így N,N’-diciklohexil-karbodiimid és N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, pentametilénketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 2-elil-7-hidroxi-izoxazóliumsók, egyéb foszforvegyületek, így foszforpentoxid, polifoszforsav-etilészter, trietilfoszfát és fenilfoszfát, valamint a felsorolt vízelvonószerek elegyei. Ha vízelvonószerként savat használunk fel, a savat sója (így alkálifémsója, például nátrium- vagy káliumsója) formájában is a reakcióelegyhez adhatjuk.Organic or inorganic dehydrating agents may be used in the process. Examples of dehydrating agents include inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid and polyphosphoric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, ethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, organic acid anhydrides such as acetic anhydride, benzoic anhydride, -chloride, trichloroacetyl chloride, mesyl chloride, tosyl chloride, ethyl chloroformate and phenyl chloroformate, inorganic halogen compounds such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, tin (IV) chloride, titanium tetrachloride, dicyclohexylcarbodiimide and N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, Ν, Ν'-carbonyldiimidazole, pentamethylene ketene-N-cyclohexylimine, ethoxyacetylene, 2-yl-7-hydroxyisoxazolium salts, other phosphorus salts , such as phosphorus pentoxide, ethyl polyphosphoric acid, triethyl phosphate and phenyl phosphate, and the aforesaid dehydrating agents. various solvents mentioned. When an acid is used as a dehydrating agent, the acid may also be added in the form of a salt (such as an alkali metal salt, such as a sodium or potassium salt) to the reaction mixture.

A reakciót rendszerint oldószerben, így dietiléterben, dimetilformamidban, piridinben, ecetsavban, hangyasavban, benzolban, széntetrakloridban, kloroformban, metilénkloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, általában azonban a reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük.The reaction is usually carried out in a solvent such as diethyl ether, dimethylformamide, pyridine, acetic acid, formic acid, benzene, carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane. The reaction temperature is not critical, but generally the reaction is carried out at room temperature or under heating.

Eljárhatunk úgy is, hogy az (1-3) általános képletű vegyületeket nem különítjük el, hanem közvetlenül alávetjük a fenti vízelvonási műveletnek.Alternatively, the compounds of formula (1-3) are not isolated but directly subjected to the above dehydration step.

4. módszer:Method 4:

E módszer szerint az (1-2) általános képletű oxovegyületek redukciójával (1—5) általános képletű vegyületeket állítunk elő.According to this method, the reduction of oxo compounds (1-2) gives compounds (1-5).

Az (1-2) általános képletű oxovegyületeket a 2. módszerrel alakíthatjuk ki.The oxo compounds (1-2) can be formed by Method 2.

A redukciót az aldehidek vagy ketonok hidroxi-vegyületté alakításának szokásos körülményei között hajthatjuk végre. Az (1-2) általános képletű io vegyületeket kémiai redukálószerek, például alkálifém-bórhidridek (így lítium-bórhidrid, nátrium-bórhidrid, kálium-bórhidrid vagy nátrium-cianobórhidrid) felhasználásával redukálhatjuk, vagy katalitikus redukciót végezhetünk. Az utóbbi esetben katalizá- 15 torként előnyösen csontszénre felvitt palládiumot, palládiumkloridot vagy csontszénre felvitt rádiumot használhatunk fel. A reakciót rendszerint oldószerben, így vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, dimetilformamidban vagy tetrahidrofurán- 20 bán hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, a reakciót sok esetben hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezzük. A kiindulási anyagként felhasznált (1-2) általános képletű vegyületek jelle- 25 gétől függően a redukciót egyéb ismert módszerekkel is végrehajthatjuk.The reduction may be carried out under conventional conditions for the conversion of aldehydes or ketones to hydroxy compounds. The compounds of formula (1-2) may be reduced using chemical reducing agents, such as alkali metal borohydrides (such as lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride or sodium cyanoborohydride), or by catalytic reduction. In the latter case, palladium on charcoal, palladium chloride or radium on charcoal are preferably used as catalysts. The reaction is usually carried out in a solvent such as water, methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamide or tetrahydrofuran. The reaction temperature is not critical and, in many cases, the reaction is carried out under cooling to room temperature or with slight heating. Depending on the nature of the compounds (1-2) used as starting materials, the reduction may be carried out by other known methods.

A korábban felsorolt módszerekkel előállított termékeket ismert módon, például oldószeres extrakcióval, kromatográfiás úton, kicsapással vagy át- 30 kristályosítással különíthetjük el, illetve tisztíthatjuk.The products obtained by the methods listed above may be isolated or purified by conventional techniques, such as solvent extraction, chromatography, precipitation or recrystallization.

Az (I) általános képletű új vegyületek és savaddíciós sóik értágító hatással rendelkeznek, így a gyógyászatban a magas vérnyomás és egyes szív- és 35 érrendszeri megbetegedések (például koszorúér-elégtelenség, angina pectoris és szívizom-infarktus) kezelésére alkalmazhatók.The novel compounds of formula I and their acid addition salts have vasodilating properties and are useful in the treatment of hypertension and certain cardiovascular diseases such as coronary insufficiency, angina pectoris and myocardial infarction.

Különösen előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek azok az (1) általános képletű vegyületek, 40 amelyekben R⁴ vagy R⁵ ciano-csoportot, rövidszénláncú alkil-csoportot, l-hidroxi-(l —3 szénatomos)-alkil-csoportot, vagy az 1-es helyzetben oxo-csoportot tartalmazó 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent. Megjegyezzük, hogy az (I) általános 45 képletű vegyületek egyes képviselői - elsősorban azok a vegyületek, amelyekben R⁴ vagy R^s 1,1-di-(rövidszénláncú alkoxi )-(1-3 szénatomos)-alkil-csoportot, formilcsoportot vagy l,l-(rövidszénláncú)-alkiléndioxi-(l-3 szénatomos)-alkil-csoportot je- 50 lent — egyéb (I) általános képletű vegyületek előállításához is felhasználhatók.Particularly beneficial are the compounds of formula (I) wherein R ⁴ or R ^{5 is} cyano, lower alkyl, 1-hydroxy (C 1-3) alkyl, or a compound of formula (I). is a C 1-3 alkyl group containing an oxo group. It will be appreciated that certain of the compounds of 45 formula (I) - especially those compounds in which R ⁴ or R ^s, 1,1-di (lower alkoxy) - (C1-3) alkyl group, a formyl group or L 1- (lower) alkylenedioxy (C1-C3) -alkyl can also be used to prepare other compounds of formula (I).

ségenként általában körülbelül 0,01-500 mg, célszerűen körülbelül 0,1-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A dózisegység pontos hatóanyagtartalma a felhasznált vegyület biológiai aktivitásától, 5 továbbá a kezelendő egyed méreteitől függően változik.they may generally contain from about 0.01 mg to about 500 mg, preferably from about 0.1 mg to about 250 mg, of the active ingredient. The exact amount of active ingredient in the dosage unit will vary depending on the biological activity of the compound used and the size of the individual being treated.

A gyógyászati készítmények rendszerint tabletták, granulátumok, porkeverékek, kapszulás készítmények, kúpok, szuszpenziók vagy oldatok lehetnek.The pharmaceutical compositions will usually be in the form of tablets, granules, powder mixes, capsule formulations, suppositories, suspensions or solutions.

A gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett szilárd vagy folyékony, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A hordozóanyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: laktóz, magnéziumsztearát, szacharóz, kukorica keményítő, talkum, sztearinsav, zselatin, agar, pektin, akáciagumi, földimogyoró-olaj, olívaolaj, szezámolaj és kakaóvaj. A gyógyászati készítmények adott esetben segédanyagokat, például a hatóanyag felszabadulását késleltető szereket (így gliceril-monosztearátot, gliceril-disztearátot vagy viaszt) is tartalmazhatnak.The pharmaceutical compositions may contain, in addition to the active ingredient, solid or liquid, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers. Examples of excipients are lactose, magnesium stearate, sucrose, corn starch, talc, stearic acid, gelatin, agar, pectin, acacia gum, peanut oil, olive oil, sesame oil and cocoa butter. The pharmaceutical compositions may optionally contain adjuvants such as glyceryl monostearate, glyceryl distearate or wax, for example.

A gyógyászati készítmények igen változatos formában hozhatjuk forgalomba. Ha a készítmények előállításához szilárd hordozóanyagot használunk fel, a készítményeket tablettázhatjuk, kemény zselatin kapszulába tölthetjük, vagy rágótablettává alakíthatjuk.The pharmaceutical compositions may be marketed in a wide variety of forms. When a solid carrier is used in the preparation of the compositions, the compositions may be tabletted, filled into hard gelatin capsules or made into chewable tablets.

Az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitását igazoló farmakológiai vizsgálatokat és azok eredményeit az alábbiakban ismertetjük.Pharmacological assays and their results for the biological activity of the compounds of formula (I) are described below.

A vizsgálatok során a hatóanyagot intravénás úton előzetesen pentobarbitállal elaltatott kutyáknak adtuk be, és mértük az állatok koszorúér-véráramlását. A következő hatóanyagokat használtuk fel:In the studies, the drug was administered intravenously to dogs previously anesthetized with pentobarbital and the coronary blood flow of the animals was measured. The following active ingredients were used:

„A” vegyület: 2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-3,5-dikarbonsav-dimetilészter („Nifedipine” néven forgalomba hozott, ismert koszorúértágító hatóanyag) „B” vegyület: 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-ciano-3,5-dikarbonsav-dimetilészter [(I) általános képletű vegyület].Compound A: 2,6-Dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester (known as a coronary vasodilator, marketed as "Nifedipine") Compound B: 2-Methyl-4 - (2-Cyanophenyl) -6-cyano-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester (compound of formula I).

Az eredményeket - a kontrolihoz (29,5 + 5,5 ml/perc) viszonyított %-okban - az 1. táblázatban közöljük.The results in% relative to the control (29.5 + 5.5 ml / min) are shown in Table 1.

1. táblázatTable 1

Gyógyászati célokra az (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-vegyületeket, illetve azok gyógyá- 55 szatilag alkalmazható savaddíciós sóit általában 0,1 500mg-os, előnyösen 1—50mg-os napi orális dózisban adjuk be.For therapeutic purposes, the 1,4-dihydropyridine compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable acid addition salts are generally administered in a daily oral dosage of 0.1 to 500 mg, preferably 1 to 50 mg.

Az (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-vegyü- 60 leteket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények előnyösen orálisan vagy parenterálisan adagolható kompozíciók lehetnek, amelyek dózisegy- 65The 1,4-dihydropyridine compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, may be formulated into pharmaceutical compositions in known manner. Preferably, the pharmaceutical compositions are those for oral or parenteral administration, which are in dosage unit form.

Véráramlás növekedése,Increased blood flow,

Ható- % az alább' dózisokban anyag 64pg/kg 250gg/kg 1000pg/kgActive ingredient in the following doses is 64 µg / kg 250 µg / kg 1000 µg / kg

„A” 169 "A" 169 118 118 az állat elpusztult the animal is dead „B” 173 "B" 173 159 159 156 156 A találmány szerinti According to the invention eljárást process az oltalmi kör the scope of protection

korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.but not limited to the following examples.

1. példaExample 1

1. lépés:1st step:

960 ml metanolban 80,5 g fémnátriumot oldunk, és az oldatot 470 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott metanolos nátriummetoxid-szuszpenzióba 129g 2,2-diklórecetsavat csepegtetünk olyan ütemben, hogy az oldószer enyhe forrásban legyen. A beadagolás után a reakcióelegyet 3,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot 10°C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, és az oldatba ezen a hőmérsékleten fél óra alatt 200 ml metanol és 100 g vizes sósav elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben (10°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten) semlegesítjük. A semlegesítéshez 32 g fémnátriumból és 400 ml metanolból előállított metanolos nátrium•metoxid-oldatot használunk fel. A kivált csapadékot leszűrjük és 150 ml metanollal mossuk. A szűrietet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az elegyet 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 1 x200 ml, majd 2x100 ml benzollal dekantálás közben extraháljuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, csökkentett nyomáson oldószermentesítjük, és a maradékot csökkentett nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. Olajos termékként 89,5 g 2,2-dimetoxi-ecetsav-metilésztert kapunk, fp.: 68-69 °C/20 Hgmm.80.5 g of metal sodium are dissolved in 960 ml of methanol and the solution is concentrated to a final volume of 470 ml. 129 g of 2,2-dichloroacetic acid were added dropwise to the resulting methanolic sodium methoxide suspension at such a rate that the solvent was slightly boiling. After the addition, the reaction mixture was stirred at reflux for 3.5 hours, cooled to less than 10 ° C, and treated with 200 ml of methanol / 100 g of aqueous hydrochloric acid dropwise over half an hour. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then neutralized with cooling (<10 ° C). Neutralization is carried out with sodium methoxide in methanol (32 g) and sodium methoxide (400 ml). The precipitate was filtered off and washed with 150 ml of methanol. The filtrate was combined with the washings and the mixture was evaporated to dryness under reduced pressure below 30 ° C. The residue was extracted with 1 x 200 mL, then 2 x 100 mL benzene while decanting. The benzene solutions were combined, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was subjected to fractional distillation under reduced pressure. 89.5 g of methyl 2,2-dimethoxyacetic acid are obtained in the form of an oil, m.p. 68-69 ° C / 20 mmHg.

Egy további műveletben 18,28 g fémnátriumot 300 ml metanolban oldjuk, és a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot körülbelül 700 ml vízmentes toluolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót atmoszferikus nyomáson 200 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott, metanolmentes, t olu olos nát rium-metoxid-szuszpenzióba 50-60 °C-on, körülbelül 50 perc alatt 88,8 g, a fentiek szerint előállított 2,2-dimetoxi-ecetsav-metilészter és 58,8 g ecetsav-metilészter elegyét csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 2,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, ecetsav és jeges víz keverékébe öntjük, és a savas elegyet keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesítjük. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Olajos termékként 82,27 gIn a further step, 18.28 g of metal sodium are dissolved in 300 ml of methanol and the methanol is evaporated under reduced pressure. The residue was suspended in anhydrous toluene (about 700 mL) and the suspension was concentrated at atmospheric pressure to a final volume of 200 mL. To the resulting slurry of methanol-free sodium methoxide at 50-60 ° C over about 50 minutes was 88.8 g of the 2,2-dimethoxyacetic acid methyl ester prepared above and 58.8 g of acetic acid. methyl ester mixture is added dropwise. After the addition, the reaction mixture was heated under reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled, poured into a mixture of acetic acid and ice water, and the acid mixture was stirred. The organic layer was separated, washed with aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and freed of solvent under reduced pressure. The oily residue is distilled under reduced pressure. 82.27 g as an oil

4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilésztei t kapunk, fp.: 88-91 °C/5 Hgmm.Methyl 4,4-dimethoxyacetate, m.p. 88-91 ° C / 5 mmHg.

2. lépés:Step 2:

5,0 g 2-ciano-benzaldehid, 7,39 g 4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter, 0,458 g ecetsav és 15 ml benzol elegyéhez 20 perces időközönként három egyenlő részletben 390 mg piperidin 5 ml benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a képződő vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml benzol és 30 ml víz keverékével összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist híg, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oidattal mossuk, és a mosófolyadékot ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött száríljuk, és csökkentett nyomáson oldószermen5 tesítjük. A kapott, 14,8 g súlyú olajos maradékotTo a mixture of 5.0 g of 2-cyanobenzaldehyde, 7.39 g of 4,4-dimethoxyacetacetic acid methyl ester, 0.458 g of acetic acid and 15 ml of benzene are added in three equal portions a solution of 390 mg of piperidine in 5 ml of benzene. The reaction mixture is refluxed for 2 hours while the resulting water is removed by azeotropic distillation. The reaction mixture was cooled, shaken with a mixture of 50 mL of benzene and 30 mL of water, and the organic layer was separated. The organic phase was washed with dilute aqueous sodium bicarbonate solution and the washings were extracted with benzene (ml). The benzene solutions were combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting oily residue weighed 14.8 g

200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 25 :1 térfogatarányú benzol: etilacetát elegyet használunk. Olajos termékként 6,90 g 2-(2-ciano-benzilidén)-4,4-dimetoxi-acetecet0 sav-metilésztert kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás elemzés és NMR-spektrum alapján két sztereoizomer elegye.It was chromatographed on a silica gel column (200 g), eluting with 25: 1 benzene: ethyl acetate. Obtained as an oil, 6.90 g of methyl 2- (2-cyanobenzylidene) -4,4-dimethoxyacetacetate, which was a mixture of two stereoisomers by TLC and NMR.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ =3,4 (3H, s), 5 3,48 (3H, s), 3,78 és 3,90 (3H, mindkettő s), 4,83 és 5,09 (1H, mindkettő s), 7,43—7,8 (4H, m), 8,0 és 8,15 (1H, mindkettő s) ppm.NMR (CDC1 _3): δ = 3.4 (3H, s), 5 3.48 (3H, s), 3.78 and 3.90 (3H, each s), 4.83 to 5, 09 (1H, both s), 7.43-7.8 (4H, m), 8.0 and 8.15 (1H, both s) ppm.

3. lépés:Step 3:

6,8 g, a fentiek szerint előállított 2-(2-ciano-benzilidén)-4,4-dime toxi-acetecetsav-metilészter és 2,98 g 3-amino-krotonsav-metilészter elegyét 2 órán át körülbelül 60 °C-on keveijük, majd a reakció5 elegyet fokozatosan 100-103 °C-ra melegítjük, és 10 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció folyamán az elegyhez a képződött kristálytömeg feloldására 3 ml n-propanolt adunk. A reakcióelegyet 9 ml diizopropiléter és 3 ml metanol elegyé0 ben oldjuk, és az oldatot állni hagyjuk. Az elegyből finom, halványbarna kristályok formájában 6,39 g 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-dimetoximetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter válik ki. A kivált termék egy részét diizopropiléter és 5 metanol 1 : 1 térfojjatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 133 134,5 c-on olvadó, tiszta, kristályos terméket kapunk.A mixture of 6.8 g of methyl 2- (2-cyanobenzylidene) -4,4-dimethoxyacetate, prepared as described above, and 2.98 g of methyl 3-aminocrotonic acid methyl ester for 2 hours at about 60 ° C. After stirring, the reaction mixture is gradually heated to 100-103 ° C and maintained at this temperature for 10 hours. During the reaction, 3 ml of n-propanol are added to dissolve the resulting crystal mass. The reaction mixture was dissolved in a mixture of diisopropyl ether (9 mL) and methanol (3 mL) and allowed to stand. 6.39 g of 2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-dimethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester are obtained in the form of fine, light brown crystals. Part of the precipitated product was recrystallized from a 1: 1 v / v mixture of diisopropyl ether and methanol (5). A pure crystalline product having a melting point of 134.5 ° C is obtained.

NMR-spektrum vonalai (CDClj): δ = 3,4 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,78 és 3,9 (3H, s), 4,83 és 5,09 0 (1H, s), 7,43-7,8 (4H, m), 8,0 és 8,15 (1H, s) ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3) δ = 3.4 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.78 and 3.9 (3H, s), 4.83 and 5.09 ( 1H, s), 7.43-7.8 (4H, m), 8.0 and 8.15 (1H, s) ppm.

2. példaExample 2

1. lépés:1st step:

4,92 g 2-formil-benzoésav-metilészter, 7,2 g4.92 g of methyl 2-formylbenzoic acid, 7.2 g

4,4-dietoxi-acetecetsav-etilészter, 0,36 g xetsav és 15 ml benzol elegyéhez 20 percenként, három egyenlő részletben 306 mg piperidin 5 ml benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, eközben a képződött vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 25 ml benzollal hígítjuk, vízzel háromszor mossuk, majd egymás után híg, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Vöröses, olajos maradékként 12,7 g nyers 2-(2-metoxikarbonil-benzilidén)-4>4-dietoxi-acetecetsav-etilésztert kapunk, amit közvetlenül felhasználunk a következő műveletben.To a mixture of ethyl 4,4-diethoxyacetacetic acid, 0.36 g of acetic acid and 15 ml of benzene is added a solution of 306 mg of piperidine in 5 ml of benzene in three equal portions. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, during which time the water formed is removed by azeotropic distillation. The reaction mixture was cooled, diluted with benzene (25 mL), washed with water (3x), and washed successively with dilute aqueous sodium bicarbonate, water, and saturated aqueous sodium chloride. The solution was dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. 12.7 g of crude 2- (2-methoxycarbonylbenzylidene) -4,4-diethoxyacetacetic acid ethyl ester are obtained as a reddish oily residue which is used directly in the next step.

2. lépés:Step 2:

12,7 g 2-(2-metoxikarbonil-benzilidén)-4,4-dietoxi-acetecetsav-etilészter és 5,03 g 3-amino-krotonsav-etilészter elegyét 1,5 órán át 60—70°C-on keverjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan növeljük. Az elegyet 3,5 órán át 90 °C-on, végül 4,5 órán át 110°C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 12,8 g súlyú vöröses, olajos maradékot diizopropiléter és n-hexán 1 :10 térfogatarányú elegyével kezeljük. Halványbarna kristálypor formájában 3,5 g 2-metil-4-(2-metoxikarbonilfenil)-6-dietoximetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. Az anyalúgból további 0,33 g terméket különítünk el. A 8,0 g súlyú olajos maradékot (amelyet az anyalúg bepárlásával kapunk) 240 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáijuk, eluálószerként 15:1 és 10 :1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Ekkor további 1,6 g terméket különítünk el, így összesenA mixture of 12.7 g of ethyl 2- (2-methoxycarbonylbenzylidene) -4,4-diethoxyacetic acid and 5.03 g of ethyl 3-aminocrotonic acid is stirred at 60-70 ° C for 1.5 hours, then the temperature of the reaction mixture is gradually increased. The mixture was heated at 90 ° C for 3.5 hours and then at 110 ° C for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled, dissolved in ethyl acetate (50 mL), washed twice with water, dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure. The resulting reddish oily residue (12.8 g) was treated with a 1:10 (v / v) mixture of diisopropyl ether and n-hexane. 3.5 g of 2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester are obtained in the form of a pale brown crystalline powder. An additional 0.33 g of product was isolated from the mother liquor. The oily residue (8.0 g), obtained by evaporation of the mother liquor, was chromatographed on a silica gel column (240 g) eluting with benzene: ethyl acetate (15: 1 and 10: 1). An additional 1.6 g of product was isolated, thus totaling

5,43 g terméket kapunk. Az első generációként kapott termék 300 mg-os részletét 3 ml n -hexánból átkristályosítjuk. 290 mg tiszta, kristályos terméket kapunk, op.: 94-95 °C.5.43 g of product are obtained. A 300 mg portion of the first generation product was recrystallized from 3 mL of n-hexane. 290 mg of pure crystalline product are obtained, m.p. 94-95 ° C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ = 1,25 (6H, t, J = 7 Hz), 1,15 (6H, t, J = Hz), 2,33 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,42-4,23 (8H, m), 6,04 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,6 (1H, széles s), 7,0-7,8 (4H, m) ppm.NMR (CDC1 _3): δ = 1.25 (6H, t, J = 7Hz), 1.15 (6H, t, J = Hz), 2.33 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.42-4.23 (8H, m), 6.04 (1H, s), 6.11 (1H, s), 6.6 (1H, broad s), 7.0 -7.8 (4H, m) ppm.

3. példaExample 3

1. lépés:1st step:

6,62 g nátriumhidroxid, 25 ml víz és 10 ml aceton elegyéhez 7,34 g N,N-dimetilamin-hidrokloridot adunk. A kapott elegybe 0°C-on, fél óra alatt, keverés közben 14,41 g o-toluolszulfonilklorid 10 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további 15 percig 0-4 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk és 2 x 70 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, híg, vizes sósavoldattal, vízzel, végül vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson Jepároljuk. Olajos maradékként 14,95 g N,N-dimetil-o-toluolszulfonamidot kapunk.To a mixture of 6.62 g of sodium hydroxide, 25 ml of water and 10 ml of acetone is added 7.34 g of N, N-dimethylamine hydrochloride. A solution of 14.41 g of o-toluenesulfonyl chloride in 10 ml of acetone was added dropwise at 0 ° C over half an hour, and the reaction mixture was stirred at 0-4 ° C for an additional 15 minutes. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 70 mL). The extracts were combined, washed with dilute aqueous hydrochloric acid, water, and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 14.95 g of N, N-dimethyl-o-toluenesulfonamide are obtained as an oily residue.

20,0 g N,N-dimetiJ-o-toluolszulfonamid, 163 g ecetsavanhidrid és 170 ml ecetsav elegyébe 5-8°C-on, 15 perc alatt 40,2 g 1,84 g/ml fajsúlyú kénsavat csepegtetünk, majd a reakcióelegyhez 10°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, részletekben, 1,33 óra alatt 28 g krómtrioxidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet keverés közben 1 kg jég és 200 ml víz keverékébe öntjük, nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd 2 x 400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel végűi vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.To a mixture of 20.0 g of N, N-dimethyl-o-toluenesulphonamide, 163 g of acetic anhydride and 170 ml of acetic acid is added dropwise 40.2 g of 1.84 g / ml of sulfuric acid at 5-8 ° C over a period of 15 minutes. At a temperature of less than 10 ° C, 28 g of chromium trioxide were added portionwise over a period of 1.33 hours. The reaction mixture was stirred for 1 hour then allowed to stand overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into a mixture of 1 kg of ice and 200 ml of water with stirring, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with 2 x 400 ml of ethyl acetate. The extracts were combined, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, with an aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.

A kapott, 25,8 g súlyú olajos maradékot 516 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 15:1 térfogatarányú benzol: etilacetát elegyet használunk. Olajos anyagként 8,36 g N-metil- o-( 1 ,l-diacetoximetil>benzolszulfonamidot kapunk.The resulting oily residue (25.8 g) was chromatographed on a silica gel column (516 g), eluting with benzene: ethyl acetate (15: 1). 8.36 g of N-methyl-o- (1,1-diacetoxymethyl) benzenesulfonamide are obtained as an oil.

8,3 g N-metil-o-(l,l-diacetoximetil)-benzolszulfonamid, 33 ml tömény sósavoldat, 11 ml etanol és 55 ml víz elegyét 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és 100 ml etilacetáttal összerázzuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, végül vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott, 1,99 g súlyú olajos maradékot dietiléterrel eldörzsölve kristályosítjuk, és a kivált kristályokat leszűrjük. 570 mg N-metil-o-formil-benzolszulfonamidot kapunk, op.: 110-112 °C. Az anyalúgot 40 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10 : 3 térfogatarányú benzol: etilacetát elegyet használunk. További 1,1' g terméket különítünk el, így a terméket 1,67 g-os összhozammal kapjuk.A mixture of 8.3 g of N-methyl-o- (1,1-diacetoxymethyl) benzenesulfonamide, 33 ml of concentrated hydrochloric acid, 11 ml of ethanol and 55 ml of water is refluxed for 45 minutes. The reaction mixture was cooled, diluted with water (100 mL) and shaken with ethyl acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was separated and the aqueous layer was extracted with 50 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate solutions were combined, washed with aqueous sodium bicarbonate solution, water, and finally aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting oily residue (1.99 g) was crystallized by trituration with diethyl ether and the precipitated crystals were filtered off. Yield: 570 mg of N-methyl-o-formylbenzenesulfonamide, m.p. 110-112 ° C. The mother liquor was chromatographed on a silica gel column (40 g) eluting with 10: 3 benzene: ethyl acetate. An additional 1.1 g of product was isolated to give the product in a total yield of 1.67 g.

2. lépés:Step 2:

1,75 g 2-(N-metil-szulfamoil)-benzaldehid, 1,70 g 4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter és 0,1 g ecetsav 5 ml benzollal készített oldatához az 1. (i) és 2. (i) lépésben leírt módon 90 mg piperidin 3 ml benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a képződött vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 15 ml benzollal hígítjuk, híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer, vízzel egyszer, végül telített, vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 3,46 g súlyú, vörösessárga, olajos maradékot 69 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 3,5 :1 térfogatarányú benzol: etilacetát elegyet használunk. Olajos anyagként 1,12 g 2- (2- /N-metilszulfamoíl/-benzilidén)- 4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilésztert kapunk.To a solution of 1.75 g of 2- (N-methylsulfamoyl) -benzaldehyde, 1.70 g of 4,4-dimethoxyacetacetic acid methyl ester and 0.1 g of acetic acid in 5 ml of benzene is added a solution of 1 (i) and 2 ( A solution of piperidine (90 mg) in benzene (3 ml) was added as described in step (i). The reaction mixture is refluxed for 2 hours while the water formed is removed by azeotropic distillation. The reaction mixture was cooled, diluted with benzene (15 mL), washed twice with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, once with water, and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The resulting red-yellow oily residue (3.46 g) was chromatographed on a silica gel column (69 g) eluting with benzene: ethyl acetate (3.5: 1). 1.12 g of 2- (2- (N-methylsulfamoyl) -benzylidene) -4,4-dimethoxyacetacetic acid methyl ester are obtained as an oil.

1,0 g, a fentiek szerint előállított 2-(2-/N-metil-szulfamoil/-benzilidén) -4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter és 355 mg 3-amino-krotonsav-metilészter elegyét 3 órán át 60 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet 1,5 óra alatt 100°C-ra melegítjük, ésA mixture of 1.0 g of methyl 2- (2- (N-methylsulfamoyl / benzylidene) -4,4-dimethoxyacetate, prepared as above, and 355 mg of 3-aminocrotonic acid methyl ester for 3 hours at 60 ° C. We keep C. The mixture was then heated to 100 ° C over 1.5 hours and

5,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 33 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5 :1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Olajos termékként 840 mg 2-metil-4-(2-/N-metilszulfamoil/-fenil)· -6-dimetoximetil-l,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dimetilésztert kapunk.Keep at this temperature for 5.5 hours. The reaction mixture was chromatographed on a column of silica gel (33 g), eluting with 5: 1 benzene: ethyl acetate. 840 mg of dimethyl 2-methyl-4- (2- (N-methylsulfamoyl) -phenyl) -6-dimethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate are obtained as an oil.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ = 2,37 (3H, s), 2,65 (3H, d, J = 3Hz), 3,40 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,63 (3H,'s), 3,65 (3H, s), 4,77 (1H, q, J = 3Hz), 5,11 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,88 (1H, széles s), 7,35-7,75 (4H, m) ppm.NMR (CDC1 _3): δ = 2.37 (3H, s), 2.65 (3H, d, J = 3Hz), 3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s) , 3.63 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.77 (1H, q, J = 3Hz), 5.11 (1H, s), 6.01 (1H, s) , 6.88 (1H, broad s), 7.35-7.75 (4H, m) ppm.

4. példaExample 4

6,0 g 2-metiI-4-(2-ciano-fenil)-6-dimetoximetil-1,4- dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dimetilészter 60 ml acetonnal készített oldatához 6 ml 6n vizes sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet 30 ml vízzel hígítjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7,5-ig lúgosítjuk, és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott kristálytömeget üvegbottal a lehető legapróbb szemcsékké széttörjük, 100 ml vízzel összekeveijük, leszmjük, további mennyiségű vízzel alaposan mossuk, végül levegőn szárítjuk. Porszerű, kristályos anyagként 5,19 g 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-formil-1,4- dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk.To a solution of 6.0 g of 2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-dimethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester in 60 ml of acetone was added 6 ml of 6N aqueous hydrochloric acid, and the reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with water (30 mL), basified to pH 7.5 with aqueous sodium bicarbonate, and the acetone was evaporated under reduced pressure. The resulting crystalline mass is crushed to the smallest possible size with a glass rod, mixed with 100 ml of water, removed, washed thoroughly with additional water and finally air-dried. 5.19 g of dimethyl 2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate are obtained as a powdery crystalline material.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃) δ =2,41 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,5 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,25- 7,66 (4H, m), 10,53 (1H, s) ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) δ = 2.41 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.5 (1H, s), 7.0 ( 1H, s), 7.25-7.66 (4H, m), 10.53 (1H, s) ppm.

5. példaExample 5

5,0 3 g 2-metil-4-(2-metoxikarb onil-fenil)- 6-dietoxi-metil-1,4-dihidro-piridin- 3,5-dikarbonsav-dietilészter 50 ml acetonnal készített oldatához 5 ml 6 n vizes sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 30 ml vizet adunk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajos maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Vöröses, olajos maradékként 4,26 g nyers 2-metil-4-(2-metoxi-karbonil-fenil)-6-fonnil-l,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dietilésztert kapunk, a terméket közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben.5.0 To a solution of 3 g of 2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 50 ml of acetone was added 5 ml of aqueous hydrochloric acid was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Water (30 ml) was added, the mixture was neutralized with aqueous sodium bicarbonate solution and the acetone was evaporated under reduced pressure. The resulting oily residue was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude 2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -6-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester (4.26 g) was obtained as a reddish oily residue. in the next step.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ =1,1 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,9-4,28 (4H, m), 6,2 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,1-7,8 (4H, m), 10,2 (1H, s) ppm.NMR (CDC1 _3): δ = 1.1 (3H, t, J = 7Hz), 1.8 (3H, t, J = 7Hz), 2.37 (3H, s), 3, 93 (3H, s), 3.9-4.28 (4H, m), 6.2 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.1-7.8 (4H, m) , 10.2 (1H, s) ppm.

6. példaExample 6

600 mg 2-metil-4-(2-/N-metil-szulfamoil/-fenil)-6-dimetoximetii-1,4-dihidro- piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter 6 ml acetonnal készített oldatához 0,6 ml 6n vizes sósavoldatot adunk, és az elegyetTo a solution of 600 mg of 2-methyl-4- (2- (N-methylsulfamoyl) -phenyl) -6-dimethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester in 6 ml of acetone was added 0.6 ml. 6N aqueous hydrochloric acid was added and the mixture was added

2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet híg, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7-8 értékig semlegesítjük, majd az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajos csapadékot vízzel eldörzsöljük. Porszerű, kristályos anyagként 380 mg 2-metil-4-(2-/N-metil-szulfanioil/-fenil)-6-formil-l ,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dimetilésztert kapunk.Stir at room temperature for 2.5 hours. The mixture was neutralized to pH 7-8 with dilute aqueous sodium bicarbonate solution and the acetone was evaporated under reduced pressure. The resulting oily precipitate was triturated with water. 380 mg of dimethyl 2-methyl-4- (2- (N-methylsulfanyl) phenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate are obtained as a powdery crystalline material.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ =2,45 (3H, s), 2,65 βΗ, d, J = 3Hz), 3,65 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,6 (1H, q, J = 3Hz), 5,22 (1H, s), 7,09 (1H, széles s), 7,35-7,85 (4H, m), 10,49 (1H, s) ppm.NMR (CDC1 _3): δ = 2.45 (3H, s), 2.65 βΗ, d, J = 3Hz), 3.65 (3H, s), 3.76 (3H, s); 4.6 (1H, q, J = 3Hz), 5.22 (1H, s), 7.09 (1H, broad s), 7.35-7.85 (4H, m), 10.49 (1H , s) ppm.

7. példaExample 7

2,4g 2-metil-4-(2-ciano-fenil>6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav- dimetilészter, 539,3 mg hidroxilamin-hidroklorid, 752,3 mg nátriumacetát és 15 ml ecetsav elegyét 55 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció során 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-hidroxiiminometil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter képződik. A reakcióelegyhez 2,375 g ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 4 órán át 110°C-on keverjük. A reakcióelegyet betöményitjük, és a maradékhoz 30 ml vizet adunk. A kapott savas oldatot vizes nátrium-hidrögénkarbonát-oldattal pH = 7,5-8 értékig lúgosítjuk, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kivált kristályokat leszűijük és kevés hideg metanollal mossuk. 1,71 g kristályos 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-ciano-l,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dimetilésztert kapunk. Az anyalúgból további 0,9 g terméket különítünk el. A termékfrakciókat egyesítjük és metanolból átkristályosítjuk.2.4g of 2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, 539.3 mg of hydroxylamine hydrochloride, 752.3 mg of sodium acetate and Acetic acid (15 mL) was stirred at room temperature for 55 minutes to give dimethyl ester of 2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid (2,375). Acetic anhydride (g) was added and the mixture was stirred for 4 hours at 110 [deg.] C. The reaction mixture was concentrated and water (30 ml) was added to the residue. The resulting acidic solution was basified to pH 7.5-8 with aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure, the residue was stored overnight in a refrigerator, the precipitated crystals were filtered off and washed with a little cold methanol, 1.71 g of crystalline 2-methanol. 4- (2-cyanophenyl) -6-cyano-l, 4-dihydro-pyridyl An additional 0.9 g of product is isolated from the mother liquor. The product fractions were combined and recrystallized from methanol.

1,2 g tiszta, kristályos terméket kapunk, op.: 166-166,5 °C.1.2 g of pure crystalline product are obtained, m.p. 166-166.5 ° C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ =2,4 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,42 (1H, s), 7,2-7,62 (4H, m), 7,9 (1H, s) ppm.NMR (CDC1 _3): δ = 2.4 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.42 (1H, s), 7.2 -7.62 (4H, m), 7.9 (1H, s) ppm.

8. példaExample 8

2,6 g 2-metil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-6-formil-1,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dietilészter, 495 mg hidroxilamin-hidroklorid, 691 mg nátriumacetát és 20 ml ecetsav elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció során 2-metil-4-(2-me toxikarbonil-fenil)-6-hidroxiiminomeiil-1,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dietilészter képződik. A reakcióelegyhez 2,18 g ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 3,5 órán át 110°C-on keverjük. Az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 8 értékig lúgosítjuk. A kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk. Áz extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert letároljuk. A kapott, 2,88 g súlyú olajos maradékot 72 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és etilacetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott2.6 g of 2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester, 495 mg of hydroxylamine hydrochloride, 691 mg of sodium acetate and 20 ml the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction gives 2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester. To the reaction mixture was added 2.18 g of acetic anhydride and the mixture was stirred at 110 ° C for 3.5 hours. The acetic acid was evaporated under reduced pressure and the residue was basified to pH 8 with aqueous sodium bicarbonate. The resulting solution was extracted with ethyl acetate. The aqueous extracts were combined, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. The oily residue (2.88 g) was chromatographed on a silica gel column (72 g), eluting with 10: 1 benzene: ethyl acetate. The received

1,6 g súlyú olajos anyagot 3 ml diizopropiléterrel eldörzsöljük, és a kapott 1,3 g súlyú porszerű kristályos anyagot 20 ml 15:1 térfogatarányú diizopropiléter: etanol elegyből átkristályosítjuk. 1,03 g tiszta, kristályos 2-metil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-6-ciano-l ,4-dihidro- piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, op.: 126-127 °C.The oily material (1.6 g) was triturated with diisopropyl ether (3 mL) and the resulting crystalline powder (1.3 g) was recrystallized from diisopropyl ether: ethanol (15: 1, v / v). 1.03 g of pure crystalline 2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -6-cyano-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester are obtained, m.p. 126-127 ° C. .

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ = 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,90-4,38 (4H, q, J = 7 Hz), 6,22 (1H, s), 7,2-7,88 (4H, m) ppm.NMR (CDC1 _3): δ = 1.15 (3H, t, J = 7Hz), 1.24 (3H, t, J = 7Hz), 2.33 (3H, s), 3, 98 (3H, s), 3.90-4.38 (4H, q, J = 7Hz), 6.22 (1H, s), 7.2-7.88 (4H, m) ppm.

ISIS

9. példaExample 9

2,3 g 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter 46 ml metanollal készített, -5 °C-os oldatához részletekben, 10 perc alatt 140,7 mg nátrium-bórhidridet adunk. Beadagolás közben a reakcióelegyet —4 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet további 15 percig -6 °C-on keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk és 50%-os vizes ecetsavval körülbelül pH 5 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson kristálykiválásig bepároljuk. A kristályos anyaghoz 30 ml vizet adunk, majd a kristályokat leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. A kapott 2,05 g súlyú kristályos terméket 15 ml metanolból átkristályosítjuk. Tiszta, kristályos termékként 1,67 g 2-metil-4-(2-ciano-feni 1)- 6 - h i d r oximetil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk, op.: 177—178 °C.To a solution of 2.3 g of dimethyl 2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid in 46 ml of methanol at -5 ° C in portions 140.7 mg of sodium borohydride are added over 10 minutes. During the addition, the reaction mixture is stirred at a temperature of -4 ° C to -5 ° C. The reaction mixture was stirred for an additional 15 minutes at -6 ° C, then diluted with water (20 mL) and acidified to about pH 5 with 50% aqueous acetic acid. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to crystallize. Water (30 mL) was added to the crystalline material, and the crystals were filtered, washed well with water and dried. The resulting crystalline product (2.05 g) was recrystallized from methanol (15 mL). 1.67 g of 2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester are obtained as a pure crystalline product, m.p. 178 ° C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ =2,4 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,8 (2H, széles s), 3,52 (1H, m), 5,35 (1H, s), 7,1-7,63 (4H, m) ppm.NMR (CDC1 _3): δ = 2.4 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.8 (2H, br s), 3, 52 (1H, m), 5.35 (1H, s), 7.1-7.63 (4H, m) ppm.

10. példaExample 10

1,2 g 2-metil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-6-fonnil-1,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dietilészter 15 ml etanollal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on, részletekben, 30 perc alatt 62,3 mg nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet további 20 percig 0 °C-on keverjük, majd 50%-os vizes ecetsav-oldattal pH - 6 értékre savanyítjuk, és az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékként kapott oldatot víz és etilacetát keverékével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az 1,0 g súlyú olajos maradékot 2 ml dietiléterrel eldörzsöljük, és a kapott nyers, kristályos anyagot tisztítjuk. Tapasztalataink szerint a termék átkristályosítással nem tisztítható megfelelő mértékben. Ezért a termék 0,9 g-os mintáját 27 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 7 : 1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Olajos anyag formájában 800 mg tisztított 2- m etil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-6-hidroximetil-1,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dietilésztert kapunk. A terméket dietiléter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk, és ugyanebből az oldószerelegyből átkristályosítjuk. 500 mg tiszta, kristályos terméket kapunk, op.: 106-108 °C-To a solution of 1.2 g of 2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -6-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 15 ml of ethanol with stirring at 0 ° C 62.3 mg of sodium borohydride are added portionwise over 30 minutes. The mixture was stirred for an additional 20 minutes at 0 ° C, acidified to pH = 6 with 50% aqueous acetic acid, and the ethanol was evaporated under reduced pressure. The resulting solution was shaken with a mixture of water and ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water, aqueous sodium bicarbonate solution and water again, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The oily residue (1.0 g) was triturated with diethyl ether (2 mL) and the resulting crude crystalline material was purified. In our experience, the product cannot be sufficiently purified by recrystallization. Therefore, 0.9 g of the product is chromatographed on a column of 27 g of silica gel, eluting with 7: 1 benzene: ethyl acetate. 800 mg of purified diethyl 2- (2-methoxycarbonylphenyl) -6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate are obtained in the form of an oil. The product was crystallized from a mixture of diethyl ether and n-hexane and recrystallized from the same solvent mixture. 500 mg of pure crystalline product are obtained, m.p. 106-108 ° C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ = 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1 (3H, t, J = 7 Hz), 2,25 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,85-4,13 (2H, m), 4,71 (2H, széles s), 5,98 (1H, s), 7-7,6 (5H, m) ppm.NMR (CDC1 _3): δ = 1.05 (3H, t, J = 7Hz), 1.1 (3H, t, J = 7Hz), 2.25 (3H, s), 3, 90 (3H, s), 3.85-4.13 (2H, m), 4.71 (2H, broad s), 5.98 (1H, s), 7-7.6 (5H, m) ppm .

11. példaExample 11

350 mg 2-metil-4-(2-/N-metil-szulfamoil/-fenil)-6 -formil-1,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dimetilészter 7 ml metanollal készített, -2 °C-os szuszpenziójához három egyenlő részletben, keverés közben, perc alatt 17,85 mg nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet további 1 óra 40 percig -5 °C és -4,°C közötti hőmérsékleten keverjük. Eközben a reakcióelegyhez 30 perc elteltével 3 ml metanolt, 1 óra elteltével pedig 4 ml metanolt adunk, 1 óra 20 perces keverés után pedig a reakcióelegyhez újabb 9 mg nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk, és 1 órán át hűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük, és a 260 mg súlyú kristályos terméket 3 ml metanolból átkristályosítjuk. 210— -212°C-on olvadó 2-metil-4-(2-/N-metil-szulfamoil/-fenil)-6-hidroximetil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav- dimetilésztert kapunk.350 mg of dimethyl 2-methyl-4- (2- (N-methylsulfamoyl) -phenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid in 7 ml of methanol at -2 ° C. To this suspension was added 17.85 mg of sodium borohydride in three equal portions with stirring over a minute. The mixture was stirred for an additional 1 hour and 40 minutes at -5 ° C to -4 ° C. At the same time, methanol (3 ml) was added after 30 minutes, methanol (4 ml) was added after 1 hour, and, after stirring for 1 hour and 20 minutes, another 9 mg of sodium borohydride was added. The mixture was diluted with water (30 mL) and cooled for 1 hour. The precipitated crystals are filtered off and the crystalline product (260 mg) is recrystallized from 3 ml of methanol. M.p. 210-212 DEG C., yields 2-methyl-4- (2- (N-methylsulfamoyl) phenyl) -6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d₆): δ = 2,39 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,59 (6H, s), 4,66 (2H, széles d, J = 5 Hz), 5,03 (1H, s), 5,59 (1H, széles t, J = 5 Hz), 7,3-7,78 (5H, m), 7,34 (1H, s), 8,6 (1H, széles s). ppm.NMR _(DMSO-d6): δ = 2.39 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.59 (6H, s), 4.66 (2H, br d, J = 5 Hz), 5.03 (1H, s), 5.59 (1H, broad t, J = 5 Hz), 7.3-7.78 (5H, m), 7.34 (1H, s) , 8.6 (1H, broad s). ppm.

12. példaExample 12

2-(2-Metoxikarb onil-benzilidén)-4,4-etiléndioxi-acetecetsav-metilésztert a 2. példa 2. lépésében közöltek szerint 3-amino-krotonsav-izopropilészterrel reagáltatunk. Termékként 129-129,5 C-on olvadó 2-metil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-5- metoxik ar b ο n i 1 - 6 - etiléndioxi metil-1,4-dihidropiridin-3 -karbonsav-izopropilésztert kapunk.2- (2-Methoxycarbonyl-benzylidene) -4,4-ethylenedioxy-acetacetic acid methyl ester was reacted with 3-aminocrotonic acid isopropyl ester as described in Example 2, Step 2. The product isopropyl ester of 2-methyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -5-methoxycarbonyl-1-6-ethylenedioxy-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, m.p. 129-129.5 ° C. .

13. példaExample 13

10,1 g 2-(2-ciano-benzilidén)-4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter és 5,51 g 3-amino-krotonsav-izopropilészter elegyet 40 percig 78 °C-on, majd 5,5 órán át 120°C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keverés nélkül 125 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot etiléterből kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük és kevés etiléterrel mossuk. 8,96 g nyers, porszerű 4-(2-ciano-fenil/5-metoxikarbonil-6- dimetoximetil-2-metil-l ,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilésztert kapunk. 0,77 g nyers terméket különítünk el a szűrletből. 0,5 g nyers terméket izopropiléterből átkristályosítunk. 0,37 g fehér, porszerű, tiszta terméket kapunk, op.: 171-172,5 °C.A mixture of 10.1 g of methyl 2- (2-cyanobenzylidene) -4,4-dimethoxyacetate and 5.51 g of isopropyl 3-aminocrotonic acid was heated at 78 ° C for 40 minutes and then for 5.5 hours. Stir at 120 ° C. The reaction mixture was then heated at 125 ° C without stirring for 1 hour. After standing overnight, the reaction mixture was dissolved in ethyl acetate, washed twice with water, dried and evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was crystallized from ethyl ether. The crystals were filtered off and washed with a little ethyl ether. 8.96 g of crude powdery isopropyl ester of 4- (2-cyanophenyl / 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid are obtained. 0.77 g of crude product are isolated. The crude product was recrystallized from isopropyl ether to give 0.37 g of a white powdery pure product, mp 171-172.5 ° C.

A 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 5-metoxikarbonil-4-(2- metoxikarbonil-fenil)-6-dimetoximetil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilésztert.5-Methoxycarbonyl-4- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester was prepared according to the procedure described in Example 13.

NMR-spektrum vonalai: δ (CDC1₃ ) = 0,95 (3H, d, J -- 7 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s),Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ ) = 0.95 (3H, d, J = 7Hz), 1.19 (3H, d, J = 7Hz), 2.37 (3H, s),

3,40 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,97 (1H, heptett, J = 7Hz), 5,93 (1H, s), 6,05 (1H, s), 6,59 (1H, széles s), 7,0-7,9 (4H, m) ppm.3.40 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.97 (1H, heptet, J = 7Hz), δ , 93 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.59 (1H, broad s), 7.0-7.9 (4H, m) ppm.

14. példaExample 14

2-(2-Ciano-benzilidén)-acetecetsav-2-klór-etilészter (4,72 g) és 3-amino-4,4-dietoxi-krotonsav-etilészter (4,06 g) elegyét 3 órán át 100—105 °C-on keveijük.A mixture of 2- (2-cyanobenzylidene) -acetic acid 2-chloroethyl ester (4.72 g) and 3-amino-4,4-diethoxycrotonic acid ethyl ester (4.06 g) for 3 hours at 100-105 ° C is light weight.

A reakcióelegyet lehűtjük, etilacetátban oldjuk, és az oldatot vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kroma- _s tografáljuk, eluálószerként 5 :1 térfogatarányú benzol/etilacetát elegyet használunk. 5,81 g 4-(2-ciano-fenil)-5-etoxikarboml-6-dietoximetil-2-metil-l ,4- dili idro-piridin-3-karbonsav-2-klór-etilésztert kapunk.The reaction mixture was cooled, dissolved in ethyl acetate, and washed twice with brine. The organic phase was dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The oily residue was purified kroma- _s eluant, 5: mixture of benzene / ethyl acetate 1 as eluent. 5.81 g of 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-diylhydropyridine-3-carboxylic acid 2-chloroethyl ester are obtained.

NMR-spektrum vonalai: δ (CDC1₃) = 1,1-1,4 (9H, m), 2,37 (3H, s), 3,4-3,95 (6H, m), 4,0-4,4 (4H, m), 5,39 (1H, s), 6,24 (1H, s), 6,90 (1H, széles s), 7,1-7,6 (4H, m) ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ ) = 1.1-1.4 (9H, m), 2.37 (3H, s), 3.4-3.95 (6H, m), 4.0- 4.4 (4H, m), 5.39 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.90 (1H, broad s), 7.1-7.6 (4H, m) ppm .

A 14. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 15 a következő vegyületeket:By following the procedure described in Example 14, the following compounds were prepared:

4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-dietoximetil-2-metil-l ,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-(N-benzil-N-metil- 204- (2-Cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2- (N-benzyl-N-methyl-)

-amino)-etilészter.amino) ethyl ester.

NMR-spektrum vonalai: δ (CDClj) = 1,1-1,5 (9H, m), 2,21 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 6 Hz), 3,53 (2H, s), 3,5-4,5 (8H, m), 5,44 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, széles s), 7,2-7,8 25 (9H, m) ppm. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-dietoximetil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-etoxi-etilészter.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl 3) = 1.1-1.5 (9H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6 Hz), 3.53 (2H, s), 3.5-4.5 (8H, m), 5.44 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.87 (1H , broad s), 7.2-7.8 δ (9H, m) ppm. 4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-l, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid 2-ethoxy ethyl ester.

NMR-spektrum vonalai: δ (CDC1₃) = 1,0-1,5 30 (12H, m), 2,42 (3H, s), 3,3-4,4 (12H, m), 5,45 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,1-7,7 (4H, m) ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ ) = 1.0-1.5 (12H, m), 2.42 (3H, s), 3.3-4.4 (12H, m), 5.45 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.1-7.7 (4H, m) ppm.

4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-dietoximetil-2-metil-l,4-dihidro- 354- (2-Cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydro-

-piridin-3-karbonsav-2-fenoxi-etilészter, op.: 94-95 °C. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-dietoximetil- 2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav- 2-benziloxi-etilészter, 40 op.: 97,5-98,5 °C.Pyridine-3-carboxylic acid 2-phenoxyethyl ester, m.p. 94-95 ° C. 4- (2-Cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-benzyloxyethyl ester, m.p. 97.5-98; 5 ° C.

15. példaExample 15

9,32 g 4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-6-dimetoxi-metil-2-metil-l ,4- dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilészter 11 ml 6 n vizes sósavoldattal és 95 ml acetonnal készített oldatát 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidro- 50 génkarbonáttal semlegesítjük, majd az acetont lepároljuk. A kapott oldathoz vizet és etilacetátot adunk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökken- 55 tett nyomáson lepároljuk. A kapott szilárd maradékot etiléter és hexán elegyével mossuk. Sárgás-narancsvörös por formájában 7,65 g nyers 4-(2-ciano- f enil)-6-formil-5-metoxikarbonil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav- izopropilésztert kapunk. 0,5 g 60 nyers terméket izopropiléterből átkristályosítunk. Sárgás-narancsvörös por formájában 0,34 g tisztított terméket kapunk, op.: 132-134 °C.9.32 g of 4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester with 11 ml of 6N aqueous hydrochloric acid and 95 ml acetone solution was stirred for 5 hours at room temperature. The reaction mixture was neutralized with sodium bicarbonate and the acetone was evaporated. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution. The ethyl acetate layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting solid residue was washed with a mixture of ethyl ether and hexane. 7.65 g of crude 4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester are obtained in the form of a yellow-orange powder. 0.5 g of crude product 60 is recrystallized from isopropyl ether. 0.34 g of purified product are obtained in the form of a yellow-orange powder, m.p. 132-134 ° C.

A 15. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 65The following compounds were prepared according to the procedure of Example 15: 65

6-Formil-5-metoxikarbonil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)- 2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropolészter.6-Formyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropanol ester.

NMR-spektrum vonalai: δ (CDC1₃ ) = 0,94 (d, J = 6,5Hz) és 1,19 (d, J = 6,5Hz) (6H), 2,41 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,96 (1H, heptett, J = 6,5Hz), 6,21 (1H, s), 6,82 (1H, széles s), 7,0-7,9 (4H, m), 10,23 (1H, s) ppm. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-fonnil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav- 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etilészte r.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ ) = 0.94 (d, J = 6.5Hz) and 1.19 (d, J = 6.5Hz) (6H), 2.41 (3H, s), δ , 70 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.96 (1H, heptet, J = 6.5Hz), 6.21 (1H, s), 6.82 (1H, broad s) , 7.0-7.9 (4H, m), 10.23 (1H, s) ppm. 4- (2-Cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester .

NMR-spektrum vonalai: δ (CDC1₃) = 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,21 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6Hz), 3,51 (2H, s), 4,1-4,4 (4H, m), 5,51 (1H, s), 7,04 (1H, széles s), 7,2-7,75 (9H, m), 10,57 (1H, s) ppm. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-formil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-etoxi-etilészter, op.: 115—116 °C.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ ) = 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.21 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.71 (2H) , t, J = 6Hz), 3.51 (2H, s), 4.1-4.4 (4H, m), 5.51 (1H, s), 7.04 (1H, broad s), 7 , 2-7.75 (9H, m), 10.57 (1H, s) ppm. 4- (2-Cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-ethoxyethyl ester, m.p. 115-116 ° C.

4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-formil- 2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-fenoxi-etilészter, op.: 104—105 °C.4- (2-Cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-phenoxyethyl ester, m.p. 104-105 ° C.

4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-formil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-benziloxi-etilészter.4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-benzyloxy-ethyl ester.

NMR-spektrum vonalai: δ (CDG₃) = 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 3,5-3,8 (2H, m), 4,0-4,5 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,48 (1H, s), 6,9-7,5 (10H, m), 10,51 (1H, s) ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDG ₃ ) = 1.28 (3H, t, J = 7Hz), 2.41 (3H, s), 3.5-3.8 (2H, m), 4.0 -4.5 (4H, m), 4.48 (2H, s), 5.48 (1H, s), 6.9-7.5 (10H, m), 10.51 (1H, s) ppm .

16. példaExample 16

3,90 g 4-(2-ciano-fenil)-6-formil-5-metoxikarbonil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3- karbonsav-izopropilészter 20 ml ecetsawal készített oldatához 0,88 g hidroxilamin-hidrokloridot és 1,30 g nátriumacetátot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez keverés közben 3,97 g ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, végül 4 órán át 95-100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot vízzel hígítjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-ol dattal semlegesítjük, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajos maradékot éjszakán át állni hagyjuk, majd kis mennyiségű etiléterrel eldörzsöljük. A porszerű terméket izopropiléterrel mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk. Sárgás-narancsvörös kristályok formájában 1,99 g 6-ciano-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-2-metil-l .4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilésztert kapunk, op.: 198-200 °C.To a solution of 3.90 g of 4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester in 20 ml of acetic acid was added 0.88 g of hydroxylamine. hydrochloride and 1.30 g of sodium acetate were added and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. 3.97 g of acetic anhydride are added to the reaction mixture with stirring, and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and finally for 4 hours at 95-100 ° C. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature and the acetic acid was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with water, neutralized with aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed twice with water, dried and the solvent evaporated under reduced pressure. The resulting oily residue was allowed to stand overnight and then triturated with a small amount of ethyl ether. The powdered product was washed with isopropyl ether and then recrystallized from methanol. Yield: 1.99 g of 6-cyano-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester, m.p. 198 -200 ° C.

A 16. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket. 6-Ciano-5-metoxikarbonil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilészter, op.: 121,5-123 °C.The following compounds were prepared according to the procedure described in Example 16. 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester, m.p. 121.5-123 ° C.

6-Ciano-4-(2-ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-2-metii-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-(N-benzil-N-metü-amino)-etilészter-hidroklorid, op.: 230 °C (bomlás).6-Cyano-4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) -etilészter- hydrochloride, m.p. 230 DEG C. (dec.).

6-Ciano-4-(2-ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-etoxi-etilészter, op.: 135-136 °C.6-Cyano-4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-ethoxyethyl ester, m.p. 135-136 ° C.

6-Ciano-4-(2-ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-fenoxi-etilészter, op.: 170,5-172 °C.6-Cyano-4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-phenoxyethyl ester, m.p. 170.5-172 ° C. .

6-Ciano-4-(2-ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-benziloxi-etilészter, op.: 132-133 °C.6-Cyano-4- (2-cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-benzyloxyethyl ester, m.p. 132-133 ° C.

17. példaExample 17

3,2 g 4-(2-ciano-fenil)-6-formil-5-metoxikarbonil-2- metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilészter 65 ml etanollal készített oldatába 10 perc alatt, 0 °C-on. keverés közben 0,33 g nátrium-bórhidridet csepegtetünk, majd az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet hűtés közben (0 °C-on) 50%-os vizes ecetsav-oldattal enyhén megsavany'tjuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot vízzel hígítjuk, az oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd etilacetáttal kétszer extrahaljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 3,75 g sárgás, viszkózus olajat etiléter és hexán elegyével eldörzsöljük, és a képződött 3,19 g porszerű anyagot kevés metanolt tartalmazó izopropiléterből átkristályosítjuk. Halványsárga kristályok formájában 1,97 g 4-(2-ciano-fenil)-6-hidroximetil-5-metoxikarbonil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3- karbonsav-izopropilésztert kapunk, op.: 135-137 °C.A solution of isopropyl ester of 4- (2-cyanophenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (3.2 g) in ethanol (65 mL) over 10 minutes at 0 ° C. C. while stirring, 0.33 g of sodium borohydride was added dropwise and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was slightly acidified with 50% aqueous acetic acid with cooling (0 ° C) and the ethanol was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with water and the solution was neutralized with sodium bicarbonate and extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water and brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting yellowish viscous oil (3.75 g) was triturated with a mixture of ethyl ether and hexane and the resulting powder (3.19 g) was recrystallized from isopropyl ether containing a small amount of methanol. 1.97 g of 4- (2-cyanophenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester are obtained in the form of pale yellow crystals, m.p. 135-137. ° C.

A 17. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 6-Hidroximetil-5-metoxikarbonil-4-(2-metoxikarbonil-fenil>2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilészter, op.: 144-145 °C.By following the procedure described in Example 17, 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxycarbonylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester, m.p. 144-145 ° C.

4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-hidroximetil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-etoxi-etilészter, op.: 127,5-128,5°C.4- (2-Cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-ethoxyethyl ester, m.p. 127.5-128.5 ° C.

4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-hidroximetil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-fenoxi-etilészter, op.: 116- 117 °C.4- (2-Cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-phenoxyethyl ester, m.p. 116-117 ° C.

4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-hidroximetil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-benziloxi-etilészter, op.: 109-ll0°C.4- (2-Cyanophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-benzyloxyethyl ester, m.p. 109-110 ° C.

18. példaExample 18

E példában a találmány szerinti eljárás során felhasznált kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.This example illustrates the preparation of the starting materials used in the process of the invention.

6,56 g 2-ciano-benzaldehid, 7,93 g 4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter, 0,18 g ecetsav és 0,17 g piperidin 40 ml benzollal készített oldatát 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, eközben a képződő vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, benzollal hígítjuk, vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a 13,75 g olajos maradékot 420 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 20 : 1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Sárgás olaj formájábanA solution of 6.56 g of 2-cyanobenzaldehyde, 7.93 g of 4,4-dimethoxyacetacetic acid methyl ester, 0.18 g of acetic acid and 0.17 g of piperidine in 40 ml of benzene is refluxed for 5 hours while stirring. the water formed is removed by azeotropic distillation. The reaction mixture was cooled, diluted with benzene, washed with water and aqueous sodium bicarbonate solution, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the oily residue (13.75 g) was chromatographed on silica gel (420 g). The eluent was benzene: ethyl acetate (20: 1, v / v). The fractions containing the desired product were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. In the form of a yellowish oil

10.11 g 2-(2-ciano-benzilidén>4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilésztert (cisz/transz izomer-elegy) kapunk.10.11 g of 2- (2-cyanobenzylidene) -4,4-dimethoxyacetacetic acid methyl ester (cis / trans isomer mixture) are obtained.

NMR-spektrum vonalai: δ (CDC1₃) = 3,41 (s) ésNuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ ) = 3.41 (s) and

3.49 (s) (6H), 3,79 (s) és 3,92 (s) (3H), 4,83 (s) és3.49 (s) (6H), 3.79 (s) and 3.92 (s) (3H), 4.83 (s) and

5.11 (s) (1H), 7,5-8,0 (4H, m), 8,07 (s) és 8,16 (s) (1H) ppm.5.11 (s) (1H), 7.5-8.0 (4H, m), 8.07 (s) and 8.16 (s) (1H) ppm.

A 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:By following the procedure described in Example 18, the following compounds were prepared:

2-(2-Metoxikarbonil-benzilidén)-4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter (cisz/transz izomer-elegye):2- (2-Methoxycarbonyl-benzylidene) -4,4-dimethoxy-acetacetic acid methyl ester (cis / trans isomer mixture):

NMR-spektrum vonalai: 6(CDC1₃ = 3,26 (s) ésNuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ = 3.26 (s) and

3.43 (s) (6H), 3,56 (s), 3,83 (s), 3,87 (s) és 3,89 (s) (6H), 4,67 (s) és 5,13 (s) (1H), 7,2-8,1 (4H, m), 8,39 (s) és 8,46 (s) (1H) ppm.3.43 (s) (6H), 3.56 (s), 3.83 (s), 3.87 (s) and 3.89 (s) (6H), 4.67 (s) and 5.13 ( s) (1H), 7.2-8.1 (4H, m), 8.39 (s) and 8.46 (s) (1H) ppm.

- ( 2-Ciano-benzilidén)-acetecetsav-2-klór-etilészter (cisz/transz izomer -elegy).- (2-Cyanobenzylidene) -acetic acid 2-chloroethyl ester (cis / trans mixture).

NMR-spektrum vonalai: δ (CDC1₃) = 2,34 (s) ésNuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ ) = 2.34 (s) and

2.50 (s) (3H), 3,6-3,9 (2H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 7,25-7,9 (4H, m), 8,00 (s) és 7,88 (s) (1H) ppm.2.50 (s) (3H), 3.6-3.9 (2H, m), 4.3-4.6 (2H, m), 7.25-7.9 (4H, m), 8.00 (s) and 7.88 (s) (1H) ppm.

2-(2-Ciano-benzilidén)-acetecetsav-2-etoxi-etilészter (cisz/transz izomer-elegy).2- (2-Cyanobenzylidene) acetic acid 2-ethoxyethyl ester (cis / trans isomer mixture).

NMR-spektrum vonalai: δ (CDC1₃) = 1,15 (t, J =6,5 Hz) éa 1,23 (t, J = 6,5 Hz) (3H), 2,35 (s) és 2,48 (s) (3H), 3,58 (2H), q, J = 6,5 Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 7,30-8,05 (4H, m), 7,95 (s) és 7,91 (s) (1H) ppm.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ ) = 1.15 (t, J = 6.5 Hz) and 1.23 (t, J = 6.5 Hz) (3H), 2.35 (s) and 2 , 48 (s) (3H), 3.58 (2H), q, J = 6.5 Hz), 3.7-3.8 (2H, m), 4.3-4.5 (2H, m) ), 7.30-8.05 (4H, m), 7.95 (s) and 7.91 (s) (1H) ppm.

- (2-Ciano-benzilidén)-acetecetsav-2-fenoxi-etilészter (a cisz- és transz-izomerek egyike), op.: 102,5-104 °C.- (2-Cyanobenzylidene) -acetic acid 2-phenoxyethyl ester (one of the cis and trans isomers), m.p. 102.5-104 ° C.

2-(2-Ciano-benzilidén)-acetecetsav-2-benziloxi-etilészter (cisz/transz izomer-elegy).2- (2-Cyanobenzylidene) -acetic acid 2-benzyloxyethyl ester (cis / trans mixture).

NMR-spektrum vonalai: δ (CDG₃) = 2,29 (s) ésNuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDG ₃ ) = 2.29 (s) and

2.43 (s) (3H), 3,50-3,85 (2H, m), 4,20-4,60 (2H, m), 4,55 (s) és 4,44 (s) (2H), 7,15-7,85 (9H, m), 7,96 (s) és 7,83 (s) (1H) ppm.2.43 (s) (3H), 3.50-3.85 (2H, m), 4.20-4.60 (2H, m), 4.55 (s) and 4.44 (s) (2H) , 7.15-7.85 (9H, m), 7.96 (s) and 7.83 (s) (1H) ppm.

19. példaExample 19

4,29 g 6-formil-2-metil-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-l,4-dihidro-piridin-3- karbonsav-n-propilészter, 0,87 g hidroxilamin-hidroklorid, 1,13 g nátriumacetát és 26 ml ecetsav elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióeiegyhez 5 g ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 80 percig szobahőmérsékleten, 2,5 órán át 85 °C-on végül 9,5 órán át 93 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot és metilénkloridot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A kapott 3,42 g súlyú maradékot lOOg szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénkloridot használunk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott maradékot metanol és víz elegyéből kétszer, majd metilénkloridból egyszer átkristályosítjuk. Tiszta, kristályos termékként 2,29 g 6-ciano-2-metil-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-1,4 -dihidro-piridin-3-karbonsav-n-propilésztert kapunk, op.: 150-151,5 °C.4.29 g of 6-formyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid n-propyl ester, 0.87 g of hydroxylamine hydrochloride, A mixture of 1.13 g of sodium acetate and 26 ml of acetic acid was stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction mixture was added acetic anhydride (5 g) and the mixture was stirred at room temperature for 80 minutes, at 85 ° C for 2.5 hours and finally at 93 ° C for 9.5 hours. After cooling, the solvent was evaporated under reduced pressure, and aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride were added to the residue. The organic layer was separated, washed with water, dried and the solvent was evaporated. The residue (3.42 g) is chromatographed on 100 g of silica gel using methylene chloride as the eluent. The eluate fractions containing the desired product were combined and evaporated. The resulting residue was recrystallized twice from methanol / water and once from methylene chloride. 2.29 g of n-propyl ester of 6-cyano-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid are obtained as a pure crystalline product, m.p. 150-151.5 ° C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 0,77 (3H, t, J = 7 Hz), 1,59 (2H, szextett, J - 7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 7Hz), 5,38 (1H, s), 6,85 (1H, m), 7,0-7,7 (4H, m) ppm.NMR (CDC1 _3): 0.77 (3H, t, J = 7Hz), 1.59 (2H, sextet, J - 7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.74 ( 3H, s), 3.98 (2H, t, J = 7Hz), 5.38 (1H, s), 6.85 (1H, m), 7.0-7.7 (4H, m) ppm.

20. példaExample 20

A 19. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagokként 3,39 g 6-fór mii- 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-1,4-dihidro-piridin-3- karbonsav-izobutilésztert, 0,89 g hidroxilamin-hidrokloridot, 1,12 g nátriumacetátot, 25 ml ecetsavat és 6,24 g ecetsavanhidridet használunk fel. Termékként 1,81 g 6-ciano-2- me t i l-4-(2-ciano-fenil)- 5-metoxikarbonil-1,4-dihidro-piridin-3- karbonsav-izobutilésztert kapunk, op.: 196-197,5 °C.Example 19 was repeated except that 3.39 g of 6-fluorine-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine were used as starting materials. -3-Carboxylic acid isobutyl ester, 0.89 g of hydroxylamine hydrochloride, 1.12 g of sodium acetate, 25 ml of acetic acid and 6.24 g of acetic anhydride are used. 1.81 g of isobutyl ester of 6-cyano-2-methyl-1- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid are obtained, m.p. 196-197. , 5 ° C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 0,75 (3H, d, J = 7 Hz), 0,81 (3H, d, J = 7 Hz), 1,97 (1H, m),NMR (CDC1 _3): 0.75 (3H, d, J = 7Hz), 0.81 (3H, d, J = 7Hz), 1.97 (1H, m);

2.40 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 7 Hz),2.40 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 7Hz),

5.41 Í1H, s), 7,02 (1H, m), 7,19-7,68 (4H, m) ppm.5.41 (1H, s), 7.02 (1H, m), 7.19-7.68 (4H, m) ppm.

21. példaExample 21

A 19. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagokként 3,78 g 6-formil-2-metil-4-(2-ciano-fenil)-5- metoxikarbonil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-neopentilésztert, 1,19 g nátriumacetátot, 0,97 g hidroxilamin-hidrokloridot, 25 ml ecetsavat és 6,4 g ecetsavanhidridet használunk fel. Termékként 1,69 g 6-ciano-2-metil-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-l ,4-dihidro- piridin-3-karbonsav-neopentilésztert kapunk, op.: 173,0-174,0 °C.Example 19 was repeated except that 3.78 g of 6-formyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine was used as starting material. 3-Carboxylic acid neopentyl ester, 1.19 g of sodium acetate, 0.97 g of hydroxylamine hydrochloride, 25 ml of acetic acid and 6.4 g of acetic anhydride are used. 1.69 g of 6-cyano-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid neopentyl ester are obtained, m.p. 173.0-174. , 0 ° C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 0,87 (9H, s),NMR (CDC1 _3): 0.87 (9H, s);

2.41 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,84 (2H, s), 5,44 (1H, s), 6,85 (1H, m), 7,2-7,8 (4H, m) ppm.2.41 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.44 (1H, s), 6.85 (1H, m), 7.2-7.8 (4H, m) ppm.

22. példaExample 22

2,00 g 6-formil-2-metil-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-1,4-dihidro- piridin-3-karbonsav-n-propilészter 40 ml etanollal készített szuszpenziójához 5 perc alatt, keverés közben, -5 °C és -10 C közötti hőmérsékleten 0,17 g nátrium-bórhidridet adunk. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet további 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 0,6 ml 50%-os vizes ecetsav-oldatot adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 2,04 g nyers, kristályos maradékot kapunk. A nyers terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 1,34 g tiszta 6-hidroximetil-2-metil-4-(2-ciano-fenil)• 5-metoxikarbonil-l,4-dihidro-piridin-3- karbonsav-n-propilésztert kapunk, op.: 149,0-152,5 °C.2.00 g of a suspension of 6-formyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid n-propyl ester in 40 ml of ethanol over 5 minutes, while stirring at -5 ° C to -10 ° C, 0.17 g of sodium borohydride is added. After the addition of the reagent, the reaction mixture was stirred at the same temperature for a further 2 hours. To the reaction mixture was added 0.6 ml of a 50% aqueous acetic acid solution, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried, and the solvent was evaporated. 2.04 g of crude crystalline residue are obtained. The crude product was recrystallized from methanol / water. 1.34 g of pure 6-hydroxymethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid n-propyl ester are obtained, m.p. 149.0 -152.5 ° C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 0,77 (3H, t, J = 7 Hz), 1,61 (2H, szextett, J = 7 Hz), 2,38 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 5,31 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,1-7,6 (4H, m) ppm.NMR (CDC1 _3): 0.77 (3H, t, J = 7Hz), 1.61 (2H, sextet, J = 7Hz), 2.38 (3H, s), 3.63 ( 3H, s), 3.99 (2H, t, J = 7Hz), 4.79 (2H, s), 5.31 (1H, s), 7.32 (1H, m), 7.1-. 7.6 (4H, m) ppm.

23. példaExample 23

A 22. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,00 g 6-formil-2-metil-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikar bonil-1,4-dihidro-piridin-3karbonsav-izobutilészterbó'l és 0,18 g nátrium-bórhidridből indulunk ki. Termékként 1,49 g 6-hidroximetil- 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-1,4-dihidro-piridin- 3-karbonsav-izobutilésztert kapunk, op.: 134,5-137,0 °C.Example 22 except that 2.00 g of 6-formyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid were obtained. starting from isobutyl ester and 0.18 g of sodium borohydride. 1.49 g of isobutyl ester of 6-hydroxymethyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid are obtained, m.p. 134.5-137. , 0 ° C.

NMR spektrum vonalai (CDC1₃): 0,75 (3H, d, J = 7 Hz), 0,81 (3H, d, J = 7 Hz), 1,97 (1H. m). 2,39 (3H, s), 2,8 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,86 (2H. d, J = 7 Hz), 4,81 (2H, s). 5,35 (1H. s) 7,1-7,7 (5H, m) ppm.NMR (CDC1 _3): 0.75 (3H, d, J = 7Hz), 0.81 (3H, d, J = 7Hz), 1.97 (1H, m.). 2.39 (3H, s), 2.8 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 7Hz), 4.81 (2H, s). 5.35 (1H, s) 7.1-7.7 (5H, m) ppm.

24. példaExample 24

A 22. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,00 g 6-formil-2-metil-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-l,4-dihidro-piridin-3karbonsav-neopentilészterből és 0,16 g nátrium-bórhidridből indulunk ki. Termékként 1,54 g 6-hidroxi metil - 2-metil-4-(2-cian o-fenil)-5-metoxikarbonil-1,4- dihidro-piridin-3-karbonsav-neopentilésztert kapunk, op.: 178,0—179,5 °C.Example 22 was repeated except that 2.00 g of 6-formyl-2-methyl-4- (2-cyanophenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid were obtained. starting from neopentyl ester and 0.16 g of sodium borohydride. 1.54 g of the neopentyl ester of 6-hydroxymethyl-2-methyl-4- (2-cyano-phenyl) -5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid are obtained, m.p. -179.5 ° C.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 0,87 (9H, s), 2,38 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,33 (1H, s), 7,37 (1H, m), 7,17,6 (4H, m) ppm.NMR (CDC1 _3): 0.87 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.78 (2H , s), 5.33 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.17.6 (4H, m) ppm.

Claims (5)

1. Eljárás az (1) általános képletű új 1,4-dihidro-piridin-származékok és savaddiciós sóik előállítására - aholA process for the preparation of the novel 1,4-dihydropyridine derivatives of the formula (I) and their acid addition salts, wherein: R¹ jelentése ciano-csoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport vagy rövidszénláncú alkánszulfamoil-csoport,R ¹ is cyano, lower alkoxycarbonyl or lower alkanesulfamoyl, R² és R³ 1-7 szénatomos alkoxikarbonii-csoportot jelent, amelyhez adott esetben szubsztituensként halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-csoport, fenoxi-csoport, fenil(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport vagy N-(rövidszénláncú alkil)-N-(fenil/rövidszénláncú/-alkil)-amino-csoport kapcsolódhat, ésR ² and R ^{3 are C} 1 -C 7 alkoxycarbonyl optionally substituted with halogen, lower alkoxy, phenoxy, phenyl-lower alkoxy, or N- (lower alkyl) -N- (phenyl) a lower alkyl alkylamino group; and R⁴ és R^s egyike rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, másika pedig ciano-csoportot, 1-hidroxi-(l-3 szénatomos)-alkil-csoportot, előnyösen hidroximetil-csoportot, l,l-di-(rövidszénláncú)-alkoxi-( 1-3 szénatomos)-alkil-csoportot, előnyösen l,l-di-(rövidsz.énláncú)-alkoxi-metil-csoportot, 1.1-(R ⁴ and R ^s each represent a lower alkyl group and the other is cyano, 1-hydroxy (Cl-C3) alkyl group, preferably a hydroxymethyl group, l, l-di (lower) alkoxy (C 1 -C 3) -alkyl, preferably 1,1-di-lower-alkoxymethyl, 1.1- ( 2-4 szénatomos alkiléndioxi)-(l-C 2 -C 4 alkylenedioxy) - (1- 3 szénatomos>alkil-csoportot, előnyösen 1,1-(2-C 3 -C 3 alkyl, preferably 1,1- (2- 4 sz énatomos alkiléndioxi)-metil-csoportot vagy a szénlánc 1-es helyzetében oxo-csoportot tartalmazó 1-3 szénatomos alkil- csoportot, előnyösen formil-csoportot képvisel -, azzal jellemezve, hogyRepresents a (C 1 -C 4 alkylene dioxy) methyl group or a (C 1 -C 3) alkyl group, preferably a formyl group, containing an oxo group in the 1-position of the carbon chain, a) az (1) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (1-1) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R^l, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, és R⁴ és R| egyike rövidszénláncú alkil-csoportot, másika pedig 1,1-di-(rövidszénláncú)-alkoxi-(l -3 szénatomos )-alkil-csoportot, előnyösen l,l-di(rövidszénláncú)alkoxi-metil-csoportot, vagy 1,1-(2-4 szénatomos)-alkiléndioxi-(l-3 szénatomos )-alkil-csoportot, előnyösen 1,1-(2-4 szénatomos )-alkiléndioxi-metil-csoportot jelent - valamely (II) általános képletű vecvületet(a) for the preparation of compounds of formula (I-1) which are a narrower group of compounds of formula (I) - wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined in the preamble, and R ⁴ and R 1 are; one is lower alkyl and the other is 1,1-di- (lower) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl, preferably 1,1-di (lower) alkoxymethyl, or 1,1-di (lower) alkoxymethyl; - a (C 2 -C 4) -alkylenedioxy (C 1 -C 3) -alkyl group, preferably a (C 1 -C 4) -alkylenedioxymethyl group - a parent compound of formula (II) - ahol R¹, R³ és Ra jelentése a fenti - egy (Ili) általános képletű aminovegyülettel reagáltatunk- wherein R ¹ , R ³ and R a are as defined above - by reaction with an amino compound of formula III - ahol R² és R⁴ jelentése a fenti vagywherein R ² and R ⁴ are as defined above or b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1-2) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R*, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, és Rj és R| egyike rövidszénláncú alkil-csoportot, másika pedig a szénlánc 1-es helyzetében oxo-csoportot tartalmazó 13 szénatomos alkil-csoportot, előnyösen formil-csoportot képvisel - valamely (1-1) általános képletű vegyületet ahol R*, R² és R³ jelentése a tárgyi körben, R, és R* jelentése pedig az a) pontban megadott - acetál-csoport hasítására alkalmas hidrolizálószerrel, előnyösen egy savval kezelünk, vagyb) for the preparation of compounds of the general formula (1-2) which are a narrower group of the compounds of the formula I - wherein R *, R ² and R ³ are as defined in the scope of the invention and R ¹ and R ¹ are; one represents a lower alkyl group and the other represents a 13-membered alkyl group containing an oxo group in the 1-position of the carbon chain, preferably a formyl group - a compound of the formula (I-1) wherein R *, R ² and R ³ and R * and R * are as defined in (a) - a hydrolyzing agent suitable for cleaving the acetal group, preferably an acid, or c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (14) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, és Rj és Rj egyike rövidszénláncú alkil-csoportot, másika pedig ciano-csoportot képvisel - valamely (1-2’) általános képletű vegyületet - ahol R*, R² és R³ jelentése 5 a tárgyi körben megadott, és RjJ’ és R^’ egyike rövidszénláncú alkil-csoportot, másika pedig formil-csoportot jelent - hidroxilaminnal vagy egy hidroxilamin-sóval reagáltatunk, és a kapott terméket az oxim-csoport ciano-csoporttá alakítására alkal0 más vízelvonószerrel, előnyösen egy szervetlen vagy szerves savval, szerves savanhidriddel, szervetlen halogénvegyülettel vagy karbodiimiddel kezeljük, vagyc) for the preparation of a compound of formula I, which is a narrower group of compounds of formula I, wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined in the preamble and one of R 1 and R 1 is lower alkyl and the other is cyano. represents a compound of the formula (1-2 ') wherein R *, R ² and R ³ are as defined in the preceding disclosure and one of R 1' and R 4 'is lower alkyl and the other is formyl with hydroxylamine or by reacting with a hydroxylamine salt and treating the resultant product with another dehydrating agent, preferably an inorganic or organic acid, an organic acid anhydride, an inorganic halide or a carbodiimide, to convert the oxime group to a cyano group, or d) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1-5) általános képletű vegyületek 5 előállítására - ahol R*, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, és R^ és R^ egyike rövidszénláncú alkil-csoportot, másika pedig I-hidroxi-(l-3 szénatomoe)-alkil-csoportot, előnyösen hidroximetil-csoportot képvisel — valamely (1—2) 0 általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi körben, Rj] és r£ jelentése pedig a (b) pontban megadott - az oxo-csoport hidroxil-csoporttá alakítására alkalmas redukálószerrel, előnyösen egy alkálifém-bórhidriddel vagy katalizátor 5 jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk, és kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk, illetve kívánt esetben a savaddíciós sóból felszabadítjuk az (I) általános képletű bázist.d) for the preparation of compounds of general formula 1-5 which are a narrow group of compounds of general formula 1 - wherein R *, R ² and R ³ are as defined in the preceding claims and R 1 and R 1 are lower alkyl, another represents a 1-hydroxy (1-3C) alkyl group, preferably a hydroxymethyl group - a compound of formula (1-2) 0 - wherein R ¹ , R ² and R ³ are in the scope R 1]. and r6 is as defined in (b), with a reducing agent for converting the oxo group to a hydroxyl group, preferably an alkali metal borohydride or hydrogen in the presence of a catalyst and optionally converting a compound of formula (I) to an acid addition salt; optionally liberating the base of formula (I) from the acid addition salt. 0 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése elsősorban értágító hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², R³ R⁴ és R⁵ The further development of any method according to claim 1 for the preparation of a pharmaceutical composition having a predominantly vasodilating effect, characterized in that a compound of formula (I) - wherein R ¹ , R ² , R ³ R ⁴ and R ⁵ 5 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, in a known manner using a pharmaceutical diluent, carrier and / or excipient.