HU211646A9 - Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211646A9 HU211646A9 HU9500148P HU9500148P HU211646A9 HU 211646 A9 HU211646 A9 HU 211646A9 HU 9500148 P HU9500148 P HU 9500148P HU 9500148 P HU9500148 P HU 9500148P HU 211646 A9 HU211646 A9 HU 211646A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- propyl
- pyrazolo
- dihydro
- Prior art date
Links
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical compound N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 title 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- -1 4-methyl-piperazinyl-sulphonyl Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DDQVAJSWFPJSGC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 DDQVAJSWFPJSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical class O=C1N=CN=C2C=NN=C12 WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HENRNIWWYFTGBQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(2-propoxyphenyl)-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2CCC HENRNIWWYFTGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABZSPGKMASSWJJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O ABZSPGKMASSWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(C)N=1 KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJORORYOSRNSSC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-chloro-1-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound CN1N=C(CBr)C([N+]([O-])=O)=C1Cl BJORORYOSRNSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBUBTPLTXLCWLV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N(C)N=C1C KBUBTPLTXLCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAFIHVRUICMADE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC UAFIHVRUICMADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLIJPUCDKECCR-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NNC(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC HHLIJPUCDKECCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYUBHFQBCBGCTP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NNC(C(N)=O)=C1N ZYUBHFQBCBGCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPDKFMKKYNDWOB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(1-ethyl-7-oxo-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC NPDKFMKKYNDWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEOQYHINYSQQOO-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NNC(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O OEOQYHINYSQQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTLTYNIWFANVBQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1NN=C(C(O)=O)C=1[N+]([O-])=O WTLTYNIWFANVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVVOQVTSUQJCP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2C SRVVOQVTSUQJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUVWJIIHWGOCB-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-2-methyl-4-nitropyrazole-3-carbonitrile Chemical compound COCC1=NN(C)C(C#N)=C1[N+]([O-])=O SDUVWJIIHWGOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- LWPFLYVDEFNFBW-UHFFFAOYSA-N chembl525436 Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1O LWPFLYVDEFNFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- ZPSRHLWRTVNGSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC=1C=C(C(=O)OCC)N(C)N=1 ZPSRHLWRTVNGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OCC)=NN1 SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[[(2r,3s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC=C[C@H]1O HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N 0.000 description 1
- GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-3-propyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDQYTGOBJQNDQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O HKDQYTGOBJQNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORBPYZYFLNYRF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(CC)N=1 HORBPYZYFLNYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHROMDBMGIQCJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[(2-propoxybenzoyl)amino]-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N(C)N=C1CCC OYHROMDBMGIQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLULSLUIHWEEQW-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1OCC=C BLULSLUIHWEEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQONPOQSZBIKGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dimethyl-7-oxo-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2C SQONPOQSZBIKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUQJBHXKKTYFR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]sulfonyl-n'-methylpiperazine-1-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C(=N)NC)CC1 VTUQJBHXKKTYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEONVQIUBKEIF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N MAEONVQIUBKEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPICWPGZIWKHRX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N)=O)=C1N RPICWPGZIWKHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQYJSRWQLVBBRU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-(methoxymethyl)-2-methylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound COCC1=NN(C)C(C#N)=C1N ZQYJSRWQLVBBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAKRSPLTDMENL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(7-oxo-3-propyl-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NNC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC DGAKRSPLTDMENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHOUVFSCFLVRQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C1)C=1NC(C2=C(N1)C(=NN2C)CCC)=O)O YYHOUVFSCFLVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFVHEGKIIRRDQP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-1-ethyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCC FFVHEGKIIRRDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLFGXCBEUDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-3-(methoxymethyl)-1-methyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC(=O)C2=C1C(COC)=NN2C MMLFGXCBEUDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJMCZVDVVSHJA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-3-propyl-2,4-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NNC(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1OCC LSJMCZVDVVSHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNJUPYNXDNXBO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-hydroxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)O)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 LTNJUPYNXDNXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMBDRIOUHCVAS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole Chemical compound CC1=NN(C)C(Cl)=C1[N+]([O-])=O WBMBDRIOUHCVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGUJNOIPXWVQU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(methoxymethyl)-1-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound COCC1=NN(C)C(Cl)=C1[N+]([O-])=O RXGUJNOIPXWVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPSYPPSHXDFLV-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=CC(C(O)=O)=NN1 QYPSYPPSHXDFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220513468 Rhophilin-2_H29N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPOSRHJXMILNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NN1 MSPOSRHJXMILNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJRWZJSSDYLBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-5-propylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC=1C=C(C(=O)OCC)N(CC)N=1 MVJRWZJSSDYLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- BZACRVOCSCRIOM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-1,4-dimethylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN(C)C(Cl)=C1C BZACRVOCSCRIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- NSDCGSRDQCMYGO-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-3-(methoxymethyl)-1-methylpyrazol-4-yl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C#N)N(C)N=C1COC NSDCGSRDQCMYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical group OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya pirazolo[4,3-d]pirimidin-7onok sorozata, melyek hatásos és szelektív ciklusos guanozin 3’,5’-monofoszfát-foszfodiészteráz (cGMP PDE) inhibitorok, melyek számos gyógyászati területen hasznosak, beleértve a különböző szív-érrendszeri megbetegedések, például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és atheroszklerózis kezelését.
A találmány szerinti vegyületek a cGMP PDE-k gátlásában nagyobbfokú szelektivitást mutatnak, mint a ciklusos adenozin 3’,5’-monofoszfát foszfodiészterázok (cAMP PDE), és ennek a szelektív PDE gátlásnak a következményeképpen megnőnek a cGMP szintek, és ez viszont hasznos trombocita antiaggregációs hatásban, anti-vazopasztikus és értágító hatásban nyilvánul meg, valamint fokozza az endothelium eredetű relaxáló faktor hatását (EDRF) és a nitro értágítók hatását. így a vegyületek számos rendellenesség kezelésére alkalmasak, beleértve a stabil és nem-stabil és változó (Prinzmetal) anginát, magas vérnyomást, vértolulásos szívelégtelenség, atheroszklerózis, csökkent véredénytátongás, például poszt-perkutáns transzluminális koszorúér érplasztika (post-PTCA), perifériás érbetegség, szélütés, bronchitisz, krónikus asztma, allergiás asztma, allergiás nátha, glaukóma és bélmozgás rendellenességeivel jellemzett betegségek, például túlérzékeny bél szindróma (IBS).
A 0 201 188 számú európai szabadalmi bejelentésben bizonyos pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onok, mint adenozin receptor antagonisták és PDE inhibitorok szerepelnek, melyek szív-érrendszeri rendellenességek, pl. szívkihagyás vagy szívelégtelenség kezelésére használhatók. Ezek a vegyületek azonban nem különösebben hatásos PDE inhibitorok, se nem szelektív cGMP PDE inhibitorok.
A találmány összegzése.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, 13 szénatomos alkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil- vagy (36 szénatomos cikloalkil)-1-6 szénatomos alkil csoport,
R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, képezhet egy pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, vagy 4-N-(R6)-piperazinil-csoportot,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, NR7R8 vagy CONR7R8 általános képletű csoport.
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (13 szénatomos alkoxi)-2-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, (R7R8N)2-6 szénatomos alkilcsoport, (R7R8NCO)-l-6 szénatomos alkilcsoport, CONR7R8, CSNR7R8 vagy C(NH)NR7R8 csoport,
R7 és R8 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, (1-3 szénatomos alkoxi)-2-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoport.
Ha egyébként nem tüntetjük fel, akkor a fenti definícióban az alkil- vagy perfluor-alkil-csoportok három vagy több szénatomot tartalmazhatnak, és lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak. Ezenkívül a 4 vagy több szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportok, vagy a 3 szénatomos alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus centrummal rendelkeznek, és így enantiomerek vagy diasztereomerek formájában fordulhatnak elő. A találmány kiterjed mind az elegyekre, és az egyes izomerekre is.
Az (I) általános képletű vegyületek tautomer formában is léteznek, és a találmány ezen elegyekre és tautomerekre külön-külön is kiterjed.
A találmányhoz tartoznak továbbá a biológiai tanulmányozásra alkalmas rádió jelzett (I) általános képletű vegyület származékok is.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói egy bázikus centrummal, savaddíciós sókat képezhetnek gyógyászatilag elfogadható savakkal. Ilyenek a hidroklorid, hidrobromid, szulfát vagy hidrogén-szulfát, foszfát vagy hidrogén-foszfát, acetát, citrát, fumarát, glükonát, laktál, maleát, szukcinát és tartarátsók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható fémsókat is képezhetnek, különösen alkálifémsókat bázisokkal. Ilyenek a nátrium- és káliumsók.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportja, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy metoxi-csoporttal szubsztituált, R3 jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy allilcsoport, R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, piperidino- vagy 4-N-(R6)-piperazinil-csoportot képez; R5 jelentése hidrogénatom, NR7R8 vagy CONR7R8; R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi(2-3 szénatomos alkil)-, CONR7R8, CSNR7R8 vagy C(NH)NR7R8; és R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportja, ahol R1 metilcsoportot, R2 n-propilcsoportot, R3 etil-, n-propil- vagy allil-csoportot jelent és R4 a nitrogén atommal együtt, melyhez kapcsolódik,
4-N-(R6) piperazinil-csoportot képez; R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport.
Különösen előnyösek a találmány szerinti alábbi vegyületek:
HU 211 646 A9
5-[2-allil-oxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil]-lmetil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d)pirimidin-7-on;
5-[2-etoxi-5-(piperazinil-szulfonil)-fenil]-l-metil-3-npropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil]-1 metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-propil)-piperazinil-szulfonil]-fenil}-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-szulfonil]fenil}- l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on;
l-metil-5-[5-(piperazinil-szulfonil)-2-n-propoxi-fenil]3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on; és
5-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-szulfonil]-2-n-propoxi-fenil} -1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on.
A találmány részletezése.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 R2, R3 jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R4 és R5 jelentése a fenti.
A reakciót általában szobahőmérsékleten, előnyösen oldószer, például 1-3 szénatomos alkanol jelenlétében végezzük, és a HY képletű sav mellékterméket (III) általános képletű vegyület feleslegével kötjük meg.
A (II) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti, oly módon, hogy az SO2Y csoport, ahol Y jelentése a fenti, aromás gyűrűbe történő bevezetésére alkalmas ismert módszereket alkalmazunk, például Y jelentése klóratom, és kiór-szulfonsavat reagáltatunk 0 ’C hőmérsékleten vagy annak közelében.
Ha R3 olyan csoport, amely a klór szulfonilezési körülmények között lehasadásra hajlamos, például az allilcsoport, akkor ezt a csoportot a szintézis utolsó lépésében lehet bevezetni a molekulába. így a (IV) általános képletű fenolt, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 jelentése a fenti, és amelyet a 25. példa szerint az Ο-allil analóg palládium segítségével történő lehasításával állíthatunk elő, klór-szulfonilezzük, és (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése klóratom, R3 jelentése hidrogénatom és R1 és R2 jelentése a fenti. A kapott (II) általános képletű vegyületet ezután a megfelelő (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, és (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1, R2, R4 és R5 jelentése a fenti, melyet végül O-alkilezünk, és így (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1, R2, R3, R4és R5 jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott. Az alkilezést ismert körülmények között megfelelő alkil-halogeniddel, például allil-bromiddal végezhetjük, bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például 2-butanonban, a reakcióelegy reflux hőmérsékletén. Az alkilezést ismert Mitsunobu-féle reakciókörülmények között végezhetjük.
Más (IV) általános képletű vegyületek esetén, melyek a klór-szulfonilezési reakciókörülményekkel inkompatibilisek, például ha R2 hidroxi-1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, a hidroxilcsoportot acilcsoporttal, például acetil- vagy benzoil-csoporttal védhetjük. A védőcsoportot azután az utolsó szintézislépésben ismert bázikus hidrolízis körülmények között eltávolítjuk, és olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R2 hidroxi-1-6 szénatomos alkilcsoport, R1, R3, R4 és R5 jelentése a fenti. Ez utóbbi vegyületeket melléktermékként is kaphatjuk a megfelelő alkoxi-analógokat klór-szulfonilezzük, azaz olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, majd a nyersterméket a kívánt (III) képletű aminnal reagáltatjuk a 48. példa szerint.
A (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti, hogyha pirimidinon-gyűrű képződés ismert ciklizálási módszere szerint járunk el. így például az (V) általános képletű vegyület ciklizálását úgy végezhetjük, hogyha ez utóbbit bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal kezeljük, adott esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, etanol-víz közegben, reflux hőmérsékleten, 2-40 óra hosszat. Ilyen körülmények között a hasonló (VI) általános képletű nitrilt is használhatjuk a (IV) általános képletű vegyület prekurzoraként, ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti.
Egy másik ciklizálási módszerben a (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet polifoszforsavval kezelünk 140 ’C hőmérsékleten vagy annak közelében, 618 óra hosszat.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R* és R2 jelentése a fenti, ha ez utóbbiakat (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R3 és Y jelentése a fenti.
A reakciót rendszerint (IX) általános képletű vegyület feleslegében hajtjuk végre, alifás tercier-amin, például trietil-amin feleslegében, hogy ily módon kössük meg a HY képletű savas mellékterméket, adott esetben katalizátor, például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, inért oldószerben, például diklór-metánban, 0-25 ’C hőmérsékleten, 2-6 óra hosszat.
A (III) általános képletű aminok a (VII) és (VIII) általános képletű amino-pirazolok és a (IX) általános képletű acil-halogenidek amennyiben nem hozzáférhetők a kereskedelemben, előállíthatók ismert szintetikus eljárásokkal az irodalomnak megfelelően könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, standard reagensek és reakciókörülmények alkalmazásával.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, 4-N(R6)-piperazinil-csoportot képez, és R6 jelentése a fenti, hidrogénatomot kivéve, a megfelelő 4-N-szubsztituálatlan piperazin analógból közvetlenül állítható elő, azaz
HU 211 646 A9 olyan (1) általános képletű vegyületből, ahol R6 hidrogénatomot jelent, és ismert szintetikus úton járunk el.
A fenti reakciók teljesen konvencionálisak, és a használt reagenseket és a reakciókörülményeket is megtalálhatjuk tankönyvekben. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentiektől el lehet térni, és akkor is az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A vegyületek biológiai aktivitását a következő teszt módszerekkel határoztuk meg.
Foszfodiészteráz hatás
AcGMP iránti és a cAMP PDE-k iránti affinitást IC50 értékeik meghatározásával becsüljük meg (az enzim hatás 50%-os gátlásához szükséges inhibitor koncentrációja). A PDE enzimeket nyúl trombocitákból izoláljuk, valamint patkányveséből lényegében W. J. Thompson és mtsai. (Biochem., 1971, /0,311) módszere szerint. Akalcium, kalmodulin (Ca/CAM)-függő cGMP PDE és a cGMP-gátolt cAMP PDE enzimeket nyúl trombocitákból állítjuk elő, míg a patkány vese négy fő PD enzimét és a Ca/CAMp függő cGMP PDE (I frakciót) izoláljuk. Kísérleteket végzünk az úgynevezett szakaszos módszer módosításával [W. J. Thompson és Μ. M. Appleman (Biochem., 1979,18,5228)]. A teszt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos és szelektív cGMP PDE inhibitorok.
Trombocita antiaggregációs hatás
Ezt a tulajdonságot a vegyület azon képességének meghatározásával becsüljük meg, hogy gátolja in vitro a trombocita aggregációt, melyet a trombocita aktiváló faktor idézett elő (PAF), és hogy fokozza-e a trombocita antiaggregációs hatást in vitro a guanilát cikláz, például nitroprusside és EDRF esetében. A mosott trombocitákat lényegében J. F. Mustard és társai [Methods in Enzymol., 1989, 169, 3] módszerével állítjuk elő, és az aggregációt standard turbodimetriás technikával határozzuk meg G. V. R. Born, J. Physiol. (Lond), 1962,162, 67. oldal szerint.
Vérnyomáscsökkentő hatás
Ezt a vegyületek intravénás vagy orális módon történő adagolása után határozzuk meg, az adagolás spontán magas vérnyomása patkányokon történik. A vérnyomást vagy a tudatos, vagy az elkábított állatok nyaki verőerébe ültetett kanül segítségével regisztráljuk.
Gyógyászati és megelőzési célokra angina magas vérnyomás vértolulásos szív elégtelenség esetén a humán orális dózis általában 4-800 mg/nap egy 70 kg-os átlagos felnőtt paciensre vonatkoztatva. így egy tipikus felnőtt paciens esetében a tabletták vagy kapszulák 2-400 mg hatóanyagot tartalmaznak megfelelő gyógyászatilag elfogadható közeg vagy hordozó jelenlétében, egyszeri vagy többszöri dózisban történő adagolás céljából napona vagy többször egy nap. Az intravénás bukkális szublinguális adagolás dózisok rendszerint 1400 mg/dózis között vannak, a gyakorlatban az orvos határozza meg a dózis tartományokat, melyek az egyes paciensek szempontjából koruk, testsúlyuk és reakciójuk szempontjából a legelőnyösebbek. A fenti dózisok az átlagos esetnek felelnek meg, de lehetnek olyan egyedi esetek, ahol a dózisnál nagyobb vagy alacsonyabb tartományokat kell említeni.
Humán felhasználásra az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy általában gyógyászatilag alkalmas hordozókkal összekeverve, mely hordozókat az adagolás módja és a gyógyászati gyakorlat szerint választunk meg. így például adagolhatók orálisan, bukkálisan, szublinguálisan, segédanyagokat tartalmazó tabletták formájában, és ezek a segédanyagok lehetnek keményítő vagy laktóz, vagy kapszula vagy ovulák formájában önmagukban vagy más segédanyagokkal összekeverve, vagy elixírek vagy ízesítő vagy színezőanyagokat tartalmazó szuszpenziók formájában. A vegyületeket injektálhatjuk parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy intrakoronáriásan. Parenterális adagolásnál a legjobb alkalmazási forma a steril vizes oldat, mely más anyagokat, például elegendő sót vagy glükózt tartalmazhat ahhoz, hogy az oldat a vérrel izotóniás legyen.
A találmány szerint gyógyászati készítményeket is előállítunk, melyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, különösen angina, magas vérnyomás és vértolulásos szívelégtelenség kezelésére humán pacienseknél.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyszerként történő alkalmazására is, ahol a kezelendő betegségek stabil vagy instabil variáns (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, vértolulásos szívelégtelenség, atheroszklerózis, szélütés, perifériás érbetegség, csökkent véredény tátongás, például poszt-PTCA, krónikus asztma, bronchitis, allergiás asztma, allergiás nátha, glaukóma vagy rendellenes bélmozgással kapcsolatos betegségek, például IBS.
A vegyületek előállításának további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. A vegyületek tisztaságát rutin ellenőrizzük Merck Kieselgel 60 ^254 lemezeket tartalmazó vékonyrétegkromatográfiásan követjük nyomon. Az ’H-nukleáris mágneses rezonancia színképeket Nicolet QE 300 spektrométerrel regisztráltuk, és mindegyik esetben a megfelelő javasolt szerkezetnek feleltek meg.
/. Példa !-Mettl-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav-etil-észter
24,1 g, 0,132 mól Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568 szerint előállított 3-n-propil-pirazol-5-karbonsavetil-észter és 16,8 g, 0,133 mól dimetil-szulfát elegyét 90 °C-ra melegítjük 2,5 óra hosszat. Az elegyet feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist eltávolítjuk, magnézium-szulfát felett szántjuk, és vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk. 300 g szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metánnal eluáljuk, és 20,4 g, 79% színtelen olaj formájában kapjuk a terméket. Rf = 0,8 (szilícium-dioxid, diklór-metán, metanol, ecetsav = 80:20:1).
HU 211 646 A9
2. Példa l-Metil-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav
20.2 g. 0,10 mól l-metil-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav-etil-észtert 50 ml, 0,30 mól 6 n vizes nátriumhidroxid oldatban szuszpendálunk. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 80 ’C-ra, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és 25 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Leszűrve kapjuk a cím szerinti karbonsavat halványbarna kristályok formájában, 12,3 g mennyiségben, 71%-os termeléssel.
Olvadáspont: 150-154 'C
Elemanalízis a C8H|2N2O2 képletre számítva: Számított: C% = 57,13, H% = 7,19, N% = 16,66;
Talált: C% = 56,99, H% = 7,25, N%= 16,90.
3. Példa
I-Metil-4-nitm-3-n-pmpil-pirazol-5-karbonsav
12,1 g, 0,072 mól l-metil-3-n-propil-pirazol-5-karbonsavat adagonként hozzáadunk 13 ml oleum és 11 ml füstölő salétromsav elegyéhez, és a hőmérsékletet 60 ’C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egész éjjel melegítjük 60 C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékletre hűtjük, majd jégre öntjük. A csapadékot leszűrve nitro-pirazolt kapunk fehér szilárd anyag formájában
11,5 g mennyiségben 75%-os termeléssel.
Olvadáspont: 124-127 ’C
Elemanalízis a C8HhN3O4 képletre számítva: Számított: C% = 45,57, H% = 5,20, N% = 19,71; Talált: C% = 45,43, H% = 5,22, N% = 19,42.
4. Példa
I-Metil-4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
11.3 g, 0,053 mól l-metil-4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karbonsavat 50 ml tionil-kloridhoz adunk, és a kapott elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyatásig. Az elegyet lehűtjük, és a tionil-klorid felesleget vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml acetonban oldjuk, és az oldatot óvatosan hozzáadjuk 50 g jég és 50 ml koncentrált vizes ammóniumhidroxid oldat elegyéhez. A csapadékot leszűrve a pirazol karboxamidot halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 8,77 g mennyiségben, 78%-os termeléssel.
Olvadáspont: 141-143 C.
Elemanalízis a C8H12N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 45,28, H% = 5,70, N% = 26,40;
Talált: C% = 45,22, H% = 5,71, N% = 26,12.
5. Példa
4-Amino-l-metil-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
3,45 g, 16,2 mmól l-metil-4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karboxamidot és 18,4 g, 81 mmól ón-klorid-dihidrátot etanolban szuszpendálunk, és az elegyet refluxig melegítjük 2 óra hosszat. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, pH 9-re lúgosítjuk, 2 n vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával, és háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve amino-pirazolt kapunk, fehéres szilárd anyag formájában, 2,77 g mennyiségben, 94%-os termeléssel.
Olvadáspont: 98-101 ’C.
Elemanalízis a C8H|4N4O képletre számítva: Számított: C% = 52,73, H% = 7,74, N% = 30,75; Talált: C% = 52,84, H% = 7,81, N% = 30,38.
6. Példa
4- (2-Etoxi-benzamido)- 1-metil-3-n-propil-pirazol5- karboxamid
6,1 g, 33 mmól 2-etoxi-benzoil-klorid 50 ml diklórmetános oldatát hozzáadjuk 3 g, 16,4 mmól 4-amino-lmetil-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid, 0,02 g, 0,164 mmól 4-dimetil-amino-piridin és 3,34 g, 33 mmól trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához 0 ’C hőmérsékleten. A kapott elegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni, és még 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 250 ml diklór-metán és metanol 19:1 arányú elegyében feloldjuk, majd az oldatot 100 ml 1 n sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersanyagot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva rózsaszín sziláid anyagot kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk, így 2,2 g, 40%-os pirazol-5-karboxamidot kapunk halvány rózsaszín szilárd anyag formájában, amely 153-155 ’C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C17H22N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 61,80, H% = 6,71, N% = 16,96;
Talált: C% = 61,66, H% = 6,77, N% = 16,95.
7. Példa
5-(2-Etoxi-fenil)-I-metil-3-n-propil-] ,6-dihidm7H-pirazolo[ 4,3-dJpirimidin-7-on
223 g, 0,676 mól 4-(2-etoxi-benzamido)-l-metil-3-npropil-pirazoI-5-karboxamidot részletekben hozzáadunk 54 g, 1,35 mól'nátrium-hidroxid és 224 ml 30%-os hidrogén-peroxid 2000 ml vízzel készített oldatához. Hozzáadunk 700 ml etanolt, és a kapott elegyet refluxig melegítjük 2,5 óra hosszat, majd lehűtjük, végül vákuumban bepároljuk. A kapott sziláid anyagot 380 ml 2 n sósavval kezeljük külső hűtés közben, és az elegyet 1x700 ml és 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egymás után 3x400 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és 300 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1000 g szilikagélen a maradékot kromatografáljuk, és eluálószerként metanolt használunk diklór-metánban, melynek gradiense 0-1%, majd a nyersterméket 300 ml éterrel eldörzsölve 152,2 g, 72% színtelen szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 143-146 ’C.
Elemanalízis a Ci4H20N4O2 képletre számítva: Számított: C% = 65,36, H% = 6,45, N%= 17,94; Talált: C% = 65,56, H% = 6,44, N% = 18,14.
8. Példa
5-(5-Klór-szulfonil-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-n-pmpil-],6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 g, 32,1 mmól 5-(2-etoxi-fenil)-l-metil-3-npropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont
HU 211 646 A9 hozzáadunk részletekben 20 ml klór-szulfonsavhoz 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Egész éjjel keverjük, majd az oldatot óvatosan 150 ml jeges vízhez adjuk, és a vizes elegyet 4x100 ml diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kívánt szulfonil-kloridot szilárd fehér anyag formájában kapjuk 12,8 g mennyiségben, 97%-os termeléssel. Olvadáspont: 179-181 ’C.
Elemanalízis a Ci7Hl9ClN4O4S képletre számítva: Számított: C% = 49,70, H% = 4,66, N%= 13,64; Talált: C% = 50,07, H% = 4,71, N% = 13,29.
9. Példa
5-[2-Etoxi-5-(4-karbainoil-piperidinil-szulfonil)-fenil]-]-metil-3-n-propil-],6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on
703 mg, 5,50 mmól 4-karbamoil-piperidint hozzáadunk 750 mg, 1,80 mmól 5-(5-klór-szulfonil-2-etoxifenil)-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 50 ml etanollal készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten. A kapott elegyet 4 napig keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyében, és az oldatot 100 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázist 3x100 ml diklór-metán és metanol eleggyel tovább extraháljuk, és az összes szerves frakciót egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk.
Metanol és dimetil-formamid elegyéből kristályosítva kapjuk a cím szerinti szulfonamidot fehéres színű szilárd anyag formájában 446 mg mennyiségben, 49%-os termeléssel, olvadáspont: 247-276 ’C.
Elemanalízis a C23H29N6O5S képletre számítva: Számított: C% = 55,08, H% = 5,83, N% = 16,75; Talált: C% = 55,36, H% = 6,01, N%= 16,65.
10-14. Példa
A következő vegyületeket a 9. példa szerinti módszerrel állítjuk elő a megfelelő amin alkalmazásával.
(IA) általános képletű vegyűletek
Példa száma | Hozam % | O.p. (’C) | Analízis % (számított értékek zárójelben) | |||
C | H | N | ||||
10. | /—\ _/NH | 51 | 161-162 | 54,82 | 6,13 | 17,95 |
(54,77 | 6,13 | 18,25) | ||||
11. | 79 | 194-196 | 54,63 | 6,47 | 16,50 | |
(54,75 | 6,39 | 16,65) | ||||
12. | \__V | 88 | 187-189 | 55,61 | 6,23 | 17,74 |
(55,68 | 6,37 | 17,71) | ||||
13. | N ^~NMc2 | 21 | 187-188 | 57,48 | 6,74 | 16,47 |
(57,35 | 6,82 | 16,72) | ||||
14. | _^ÍTr | 74 | 209-212 | 57,64 | 6,66 | 16,81 |
(57,35 | 6,82 | 16,72) | ||||
15. | / NCSNH, \_z 2 | 18 | 229-230 | 51,25 | 5,56 | 18,92 |
(50,85 | 5,63 | 18,87) |
HU 211 646 A9
16. Példa
5-{2-Etoxi-5-[4-(metil-tio-imidoil)-piperazinil-szulfonil]-fenilf-]-metil-3-n-pmpil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-hidrojodid
0,78 g, 1,5 mmól 5-[2-etoxi-5-(4-tiokarbamoil-piperazinil-szulfonil)-fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 426 mg, 3 mmól metil-jodid és 20 ml metanol elegyét 2 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük, és etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítjuk, 0,70 g, 71% színtelen kristályt kapunk.
Olvadáspont: 227-228 °C
Elemanalízis a C23H3IN7O4S2-HJ képletre számítva: Számított: C% = 41,75, H% = 4,88, N%= 14,82; Talált: C% = 41,43, H% = 4,79, N%= 14,42.
17. Példa
5-{ 2-Etoxi-5-[4-( metil-amidino)-piperazmil-szulfonil]-fenil}-l -metil-3-n-propil-l ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-hidrojodid
0,5 g, 0,75 mmól 5-{2-Etoxi-5-[4-(metil-tio-imidazoil)-piperazinil-szulfonil]-fenil}-l-metil-3-n-propill,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-hidrojodidot hozzáadunk 20 ml 33%-os metil-amin etanolos oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, és 0-4%-os gradiensű metanol diklór-metános oldatát használjuk eluálószerként, majd a nyersterméket éterrel eldörzsöljük, és halványbarna port kapunk. Etil-acetát/metanol elegyéből kristályosítva a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk 112 mg mennyiségben, 23% termeléssel. Olvadáspont: 253-255 °C.
Elemanalízis a C23H32NgO4SHJ képletre számítva: Számított: C% = 42,86, H% = 5,16, N%= 17,39; Talált: C% = 42,90, H% = 5,09, N%= 17,41.
18. Példa l-Metil-4-(2-n-propoxi-benzfunido)-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
Az amidot 2-n-propoxi-benzoil-kloridból állítjuk elő a 6. példa szerinti eljárással, és 63% rózsaszín szilárd anyag formájában kapjuk, amely 148-149 ’C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a CIgH24N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 62,77, H% = 7,02, N% = 16,27;
Talált: C% = 62,97, H% = 7,00, N%= 16,29.
19. Példa l-Metil-5-(2-n-propoxi-fenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,34 g, 0,99 mmól l-metil-4-(2-n-propoxi-benzamido)-3-n-propil-pirazol-5-karboxamidot hozzáadunk 1 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldat, 0,54 g, 3,92 mmól kálium-karbonát, 10 ml víz és 5 ml etanol kevert elegyéhez. Az elegyet reflux alatt melegítjük 38 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd az elegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk, és 3x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 6 g szilikagélen kromatografáljuk, és metanol és diklór-metán 0,0-1,0%-os gradiensű elegyével eluáljuk. Olajat kapunk, majd éterrel eldörzsölve a kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk 0,19 g mennyiségben, 59%-os termeléssel. Olvadáspont: 111-114 °C.
Elemanalízis aC|gH22N4O2 képletre számítva: Számított: C% = 66,23, H% = 6,80, N%= 17,17; Talált: C% = 66,26, H% = 6.92, N%= 17,15.
20. Példa
5-(5-Klór-szulfonil-2-n-propoxi-fenil)-l-metil-3-npropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7on
Ezt a szulfonil-kloridot 5-(2-n-propoxi-fenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on-ból álltjuk elő a 8. példa szerint és 92%-os termeléssel fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemanalízis a C]8H2iC1N4O4S képletre számítva: Számított: C% = 50,88, H% = 4,98, N%= 13,19;
Talált: C% = 51,26, H% = 5,02, N% = 12,90.
27. Példa ]-Metil-5-[5-(piperazinil-szulfonil)-2-n-propoxi-fenil J-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-on
A szulfonamidot piperazinból és 5-(5-klór-szulfonil-2-n-propoxi-fenil)-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-onból kapjuk a 9. példa szerint és 70%-os termeléssel kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 185-186 °C.
Elemanalízis a C22H30N6O4S képletre számítva: Számított: C% = 55,67, H% = 6,37, N% = 17,71;
Talált: C% = 56,17, H% = 6,38, N% = 17,65.
22. Példa
5-f 5-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazinil-szulfonil]-2-npmpoxi-fenil}-]-metil-3-n-propil-l,6-dihidm-7Hpirazolo[4,3-dJpirimidin- 7-on
A szulfonamidot N-(2-hidroxi-etil)-piperazinból és 5-(5-klór-szulfonil-2-n-propoxi-fenil)-l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból állítjuk elő a 9. példa szerint és színtelen tűk formájában kapjuk 66%-os termeléssel.
Olvadáspont: 158-159 ’C
Elemanalízis a C24H34N6O5S képletre számítva: Számított: C% = 55,58, H% = 6,61, N% = 16,20; Talált: C% = 55,83, H% = 6,58, N%= 16,13.
23. Példa
4-( 2-Allil-oxi-benzamido)-l-metil-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
3,93 g, 0,02 mól 2-alliloxi-benzoil-klorid 20 ml diklór-metános oldatát hozzácsepegtetjük 3,64 g, 0,02 mól
4-amino-l-metil-3-n-propiI-pirazol-5-karboxamid 50 ml piridinnel készített kevert parciális oldatához, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel száraz atmoszfé7
HU 211 6-6 A9 rában keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 50 ml diklór-metánnal és 50 ml telített vizes nátrium karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kimerítően extraháljuk további diklór-metánnal. Az egyesített szerves oldatokat 3x30 ml 2 mólos sósavval és 1x30 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és a szűrlet vákuumban történő bepárlása után a nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk és 4,525 g, 66% cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 132-134 ‘C.
Elemanalízis a C18H22N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 63,14, H% = 6,48, N%= 16.36;
Talált: C% = 63,49, H% = 6,42, N% = 16,33.
24. Példa
5-(2-Alliloxi-fenil)-J-metil-3-n-propil-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d jpirimidin-7-on
1,2 g, 0,0035 mól 4-(2-alliloxi-benzamido)-l-metil3-n-propil-pirazol-5-karboxamid, 0,70 g, 0,018 mól nátrium-hidroxid, 34 ml víz és 8 ml etanol elegyét 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után az oldatot etil-acetáttal kimerítően extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat 30 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban bepárolva nyersterméket kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéböl kristályosítunk. Ily módon 0,476 g, 37% cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 116-119 ’C
Elemanalízis a C|8H20N4O2 képletre számítva: Számított: C% = 66,65, H% = 6,21, N% = 17,27;
Talált: C% = 67,00, H% = 6,21, N%= 17,23.
25. Példa
5-(2-Hidroxi-fenil)-1 -metil-3-n-propil- 1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,25 g, 0,0008 mól 5-(2-allil-oxi-fenil)-l-metil-3-npropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 0,145 g, 0,0015 mól fenol, 0,131 g, 0,0015 mól piperidin és 0,046 g, 0,00004 mól tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) 5 ml abszolút etanollal készített elegyét egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt nitrogén áramban. Az elegyet hagyjuk lehűlni, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 40 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot 3x10 ml vízzel, 3x10 ml 1 mólos sósavval és 1x10 ml telített sóoldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, nyersterméket kapunk. 0,021 g, 10% cím szerinti fenolt kapunk dietil-éteres eldörzsölés és etil-acetát és pentán elegyéböl történő kristályosítás után.
Olvadáspont: 233-238 ’C
Elemanalízis a C15H|6N4O2 képletre számítva: Számított: C% = 63,36, H% = 5,67, N%= 19,71;
Talált: C% = 63,17, H% = 5,65, N% = 19,52.
26. Példa
5-(5-Klór-szulfonil-2-hidmxi-fenil)-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 0,239 g, 0,00084 mól 5-(2-hidroxi-fenil)-l-metil-3n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont hozzáadunk részletekben 3 ml kevert klór-szulfonsavhoz nitrogén atmoszférában, és 0 ’C-ra hűtjük az elegyet. A kapott mélypiros oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet cseppenként óvatosan hozzáadjuk jég és víz elegyéhez, így barna szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbi elegyet 3x30 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 0,24 g, 75% barna szilárd anyagot kapunk. Ezt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
Rf = 0,3 (szilícium-dioxid, diklór-metán, metanol: 95:5).
27. Példa
5-[2-Hidroxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil]-l-metil-3-n-propil-l ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,235 g, 0,0006 mól 5-(5-klór-szulfonil-2-hidroxifenil)-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,5 ml, 0,0045 mól N-metil-piperazin 40 ml etanollal készített oldatát 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 40 ml etil-acetát és 40 ml víz elegyével kirázzuk. A finom csapadékot leszűrjük, vízzel, majd etil-acetáttal mossuk, és etil-acetát és dimetil-formamid elegyéböl kristályosítjuk. 0,26 g, 49% cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű por formájában.
Olvadáspont: 283-284 'C
Elemanalízis a C20H26N6O4S képletre számítva: Számított: C% = 53,80, H% = 5,87, N%= 18,82; Talált: C% = 53,53, H% = 5,89, N% = 18,40.
28. Példa
5-[2-Alliloxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil}-l-metil-3-n-propil-l ,6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-on
0,02 ml, 0,00023 mól allil-bromidot hozzáadunk 0,103 g. 0,00023 mól 5-[2-hidroxi-5-(4-metil-piperazi nil-szulfonil)-fe nil]- l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,032 g, 0,00023 mól kálium-karbonát 10 ml 2-butanollal készített kevert szuszpenziójához és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszat melegítjük. Hűtés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk. A vizes szuszpenziót 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepárolva olajat kapunk. 2 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-3% gradiensű metanol diklórmetános oldatát használjuk. Vákuumban a megfelelő frakciókat lepárolva félig szilárd anyagot kapunk, melyet feloldunk acetonban, és vákuumban bepárolva 0,011 g. 10% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 151-153 ’C hőmérsékleten olvad.
Rf = 0.5 (szilícium-dioxid, diklór-metán: metanol = 95:5), m/e 487 (M++1).
HU 211 646 A9
29. Példa
4- (2-Etoxi-benzamido)-1,3-dimetil-pirazol-5-karboxamid
Az amidot 4-amino-l,3-dimetil-pirazol-5-karboxamidból állítjuk elő (előállítása a J. Med. Chem. 1987, 30, 91 szakirodalmi helyen leírtak szerint történik). A 6. példa szerint járunk el, és 81% fehéres szilárd anyagot kapunk, amely 178-181 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a Cl5H|gN4O3 képletre számítva: Számított: C% = 59,59, H% = 6,00, N% = 18,53
Talált: C% = 59,89, H% = 6,05, N% = 18,44.
30. Példa
5- ( 2-Etoxi-fenil )-l,3-dimetil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dlpirimidin-7-on
1,6 g, 5,29 mmól 4-(2-etoxi-benzamido)-l,3-dimetil-pirazol-5-karboxamidot hozzáadunk 50 g polifoszforsavhoz, és az elegyet 6 óra hosszat melegítjük 140 ‘C-ra. Az oldatot lehűtjük, 100 ml jeges vízbe öntjük, majd az elegyet 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva. A nyersterméket vizes etanolból kristályosítjuk, és a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában kapjuk.
Olvadáspont: 201-204 °C.
Elemanalízis a C15H16N4O7 képletre számítva: Számított: C% = 63,36, H% = 5,67, N% = 19,71 Talált: C% = 63,43, H% = 5,57, N%= 19,35
31. Példa
5-(5-Klór-szulfonil-2-etoxi-fenil)-l,3-dimetil-l,6dihidro-7H-pirazolol4,3-dIpirimidin -7-on
Ezt a szulfonil-kloridot a 8. példa szerint állítjuk elő 5-(2-etoxi-fenil)-1,3-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból, és kvantitatív termeléssel fehér szilárd anyagot kapunk.
Rf = 0,3 (szilícium-dioxid:éter).
További tisztítás nélkül használjuk fel.
32-34. Példa
A következő vegyületeket 5-(5-klór-szulfonil-2etoxi-fenil)-1,3-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból állítjuk elő, valamint a megfelelő aminból a 9. példa szerint.
(IB) általános képletű vegyületek
Példa száma | Hozam% | O.p. (’C) | Analízis % (számított érték zárójelben) | |||
C | H | N | ||||
32. | / WH<; v_/ | 68 | 225-226 | 53,88 | 5,81 | 18,42 |
(53,79 | 5,87 | 18,82) | ||||
33. | /NMe | 68 | 240-242 | 53,07 | 5,77 | 19,27 |
(52,76 | 5,59 | 19,43) | ||||
34. | 62 | 228-229 | 53,23 | 5,87 | 17,72 | |
(52,93 | 5,92 | 17,63) |
35. Példa
4-Nitro-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav
A Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 1568 szerint előállított 3-n-propil-pirazol-5-karbonsavat a 3. példa szerint nitráljuk, és a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában kapjuk 75%-os termeléssel. 50 Olvadáspont: 169-173 °C.
Elemanalízis a C7H9N3O4 képletre számítva:
Számított: C% = 42,21, H% = 4,55, N% = 21,10; Talált: C% = 42,35, H% = 4,56, N% = 21,07.
36. Példa
4-Nitro-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
7,8 g, 39,2 mmól 4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav és 35 ml tionil-klorid elegyét 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban lepárol- 60 juk, a szilárd maradékot részletekben 40 ml vizes ammónium-hidroxid oldathoz adjuk 0 ’C hőmérsékleten. Az elegyet ezután 60 ml vízzel hígítjuk, és 3x100 ml 9:1 arányú diklór-metán:metanol eleggyel extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítva 1 g, 13% színtelen szilárd karboxamidot kapunk.
Elemanalízis a C7H|oN403 képletre számítva: Számított: C% = 42,42, H% = 5,09, N% = 28,27;
Talált: C% = 42,35, H% = 5,01, N% = 28,38.
37. Példa
4-Amino-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid 198 mg, 1,0 mmól 4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid 5 ml metanolos oldatát hozzácsepegtetjük 113 mg, 2,97 mmól nátrium-bór-hidrid, 5 mg 10%-os pallá9
HU 211 646 A9 dilim csontszén katalizátor és 3 ml víz elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, leszűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetát/metanol elegyéből kristályosítva a cím szerinti vegyületet fehéres szilárd anyag formájában kapjuk 61 mg mennyiségben, 36%-os termeléssel.
Olvadáspont: 196-201 ”C.
Rf = 0,4 (szilícium-dioxid, diklór-metán, metanol, ammónium-hidroxid = 90:10:1)
Elemanalízis a C7H12N4O képletre számítva: Számított: C% = 49,98, H% = 7,19, N% = 33,31;
Talált: C% = 48,96, H% = 6,98, N% = 32,08.
38. Példa
4- (2-Etoxi-benzamido)-3-n-propil-pirazol-5karboxamid
A cím szerinti amidot a 6. példa szerint 4-amino-3n-propil-pirazol-5-karboxamidból kapjuk 64%-os termeléssel, fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 209-211 °C.
Elemanalízis a C|6H20N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 60,74, H% = 6,37, N% = 17,71; Talált: C% = 60,73, H% = 6,41, N%= 17,80.
39. Példa
5- (2-Etoxi-fenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti vegyületet a 30. példa szerint kapjuk 4(2-etoxi-benzamido)-3-n-propil-pirazol-5-karboxamidból 16%-os termelései fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 199-201 °C.
Elemanalízis a C,6HIgN4O2 képletre számítva: Számított: C% = 64,41, H% = 6,08, N% = 18,78;
Talált: C% = 64,44, H% = 6,19, N% = 18,44.
40. Példa
5-( 5-Klór-szulfonil-2-etoxi-fenil)-3-n-propil-l,6-dihidm-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti szulfonil-kloridot 5-(2-etoxi-fenil)3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7onból állítjuk elő a 8. példa szerint, 78%-os kitermeléssel, fehér szilárd anyag formájában.
Rf = 0,25 (szilícium-dioxid, éter).
További tisztítás nélkül használjuk fel.
41. Példa
5-[2-Etoxi-5-(4-metil-piperazinil)-szulfonil-fenil]-3-npropil-l,6-dihidno-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti szulfonamidot 5-(5-klór-szulfonil-2etoxi-fenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból állítjuk elő a 9. példa szerint, és 70% fehér szilárd anyagot kapunk, amely 236-239 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C21H28N6O4S képletre számítva: Számított: C% = 54,76, H% = 6,13, N% = 18,25;
Talált: C% = 54,84, H% = 6,27, N%= 18,10.
42. Példa
3-Bróm-metil-5-klór-l-metil-4-nitro-pirazol
10,7 g, 60 mmól N-bróm-szukcinimidet hozzáadunk 8.78 g. 50.0 mmól 5-klór-l,3-dimetil-4-nitro-pirazol 100 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük, miközben 150 Wattos Wolframos lámpával 3 napig besugározzuk látható fénnyel. A reakció alatt intervallumonként 6x50 mg benzoil-peroxid mennyiségeket adunk hozzá. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és diklór-metán és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva a bromidot 8 g, 63% fehéres szilárd anyag formájában kapjuk, amely 80-82 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C5H5BrCIN3O2 képletre számítva: Számított: C% = 23,60, H%=1,98, N%= 16,51:
Talált: C% = 23,95, H% = 2,05, N% = 16,31.
43. Példa
5-Klór-3-nietoxi-metil-l-metil-4-nitm-pirazol
5,0 g, 19,6 mmól 3-bróm-metil-5-klór-l-metil-4-nitro-pirazol 50 ml metanolos oldatát 5,75 g, 33,8 mmól ezüstnitráttal kezeljük, és az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel kirázzuk, és a vizes fázist további 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyével eluáljuk, és a cím szerinti pirazolt 1,6 g, 40% fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
Olvadáspont: 59-63 °C
Elemanalízis a C6HgClN3O3 képletre számítva: Számított: C% = 35,05, H% = 3,92, N% = 20,44;
Talált: C% = 34,65, H% = 3,83, N% = 20,05.
44. Példa
5-Ciano-3-metoxi-metil-l-metil-4-nitro-pirazol
205 mg, 1 mmól 5-klór-3-metoxi-metil-l-metil-4-nitro-pirazol, 130 mg, 2 mmól kálium-cianid és 10 mg 18korona-6 2 ml aceton itriles oldatát egész éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 20 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és pentán 1:1 arányú elegyével eluálva. A nyersterméket éterrel eldörzsölve 38 mg, 19% sárga szilárd anyagot kapunk, amely 48-50 ’C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C7HgN4O3 képletre számítva: Számított: C% = 42.86, H% = 4,11, N% = 28,56;
Talált: C% = 42,89, H% = 4,15, N% = 28,78.
45. Példa
4-Amwo-5-ciano-3-metoxi-metil-1 -metil-pirazol
A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő 5-ciano-3-metoxi-metil-l-metil-4-nitro-pirazolból és 68% fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely 82-84 C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C7H|0N4O képletre számítva: Számított: C% = 50,59, H% = 6,07, N% = 33,72;
Talált: C% = 50,81, H% = 6,13. N% = 33,94.
IO
HU 211 646 A9
46. Példa
5-Ciano-4-( 2-etoxi-benzamido)-3-metoxi-metil-J metd-pirazol
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő 4-amino-5-ciano-3-metoxi-metil-1 -metil-pirazolból és 61%-os termeléssel fehéres szilárd anyag formájában kapjuk.
Olvadáspont: 103-105 ’C.
Elemanalízis a C16H,8N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 61,13, H% = 5,77, N%= 17,83;
Talált: C% = 61,21, H% = 5,98, N%= 17,80.
47. Példa
5-(2-Etoxi-fenil)-3-metoxi-metil-I-metil-1,6-dihidm-7H-pirazolo[4,3-d ]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyületet a 7. példa szerint állítjuk elő 5-ciano-4-(2-etoxi-benzamido)-3-metoxi-metil-1 metil-pirazolból az 5-primer amid származék in situ képzésével, és 38%-os termeléssel fehér szilárd anyagot kapunk, amely 160-161 'C-on olvad.
Elemanalízis a C|6H)gN4O3 képletre számítva: Számított: C% = 61,13, H% = 5,77, N%= 17,83;
Talált: C% = 61,35, H% = 5,75, N%= 17,98.
48. Példa
3-Metoxi-metil-]-metil-5-[5-(4-metil-piperazinilszulfonil)-2-etoxi-fenil]-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
470 mg, 1,50 mmól 5-(2-etoxi-fenil)-3-metoxi-metil-1 -metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d)pirimidin-7ont 3 ml klór-szulfonsavban oldunk 0 ’C hőmérsékleten. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd óvatosan hozzáadjuk 50 ml jeges vízhez. A kapott oldatot telített nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük, majd 2x50 ml diklór-metán és metanol 20:1 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk 5 ml etanolban, és az oldatot 450 mg, 4,5 mmól N-metil-piperazinnal kezeljük. 1 óra múlva szobahőmérsékleten az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklórmetán, metanol és vizes ammónium-hidroxid oldat 90:10:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A nyersterméket etil-acetáttal eldörzsölve a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 49 mg mennyiségben, 7%-os termeléssel.
Olvadáspont: 198-199’C.
Elemanalízis a ¢2^^^058 képletre számítva: Számított: C% = 52,93, H% = 5,92, N% = 17,64; Talált: C% = 52,94, H% = 6,04, N%= 17,67.
A kromatográfia és az etil-acetát és metanol elegyéből történő kristályosítás után izolálunk 3-hidroxi-metil-1-metil-5-[5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-2-etoxifenil]-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont is fehér szilárd anyag formájában 51 mg mennyiségben, 7%-os termeléssel.
Olvadáspont: 209-210 ’C.
Elemanalízis a C20H26N6O5S képletre számítva: Számított: C% = 51,94, H% = 5,67, N% = 18,17; Talált: C% = 51,94, H% = 5,77, N%= 18,05.
49. Példa
J-Etil-3-n-pmpil-pirazol-5-karbonsav-etil-észter
Ezt a pirazolt 3-n-propil-pirazol-5-karbonsav-etilészterből és dietil-szulfátból állítjuk elő az 1. példa szerint színtelen olaj formájában, 72%-os termeléssel.
Rf = 0,5 (szilícium-dioxid; etil-acetát, hexán: 1:1).
50. Példa
I-Etil-3-rt-prOpil-pirazol-5-karbonsav
Ezt a karbonsavat l-etil-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav-etil-észterből kapjuk a 2. példa szerint halványbarna szilárd anyag formájában, 89%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 73-77 ’C.
Elemanalízis a C9H]4N2O2 képletre számítva: Számított: C% = 59,32, H% = 7,74, N% = 15,37; Talált: C% = 58,62, H% = 7,69, N%= 15,23.
57. Példa l-Etil-4-nitro-3-n-pmpil-pirazol-5-karbonsav
A cím szerinti vegyületet l-etil-3-n-propil-pirazol5-karbonsavból kapjuk a 3. példa szerint színtelen szilárd anyag formájában, 96%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 120-123 ‘C.
Elemanalízis a C9H|3N3O4 képletre számítva: Számított: C% = 47,57, H% = 5,77, N%= 18,49; Talált: C% = 47,61, H% = 5,81, N% = 18,54.
52. Példa
1- Etil-4-nitro-3-n-propH-pirazol-5-karboxamid
A cím szerinti amidot l-etil-4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karbonsavból kapjuk a 4. példa szerint fehéres szilárd anyag formájában 86%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 119-120‘C.
Elemanalízis aC9HI4N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 47,78, H% = 6,24, N% = 24,77;
Talált: C% = 47,38, H% = 6,18, N% = 24,34.
53. Példa
4-Amino-]-etil-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
A cím szerinti vegyületet l-etil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-karboxamidból kapjuk az 5. példa szerint fehéres szilárd anyag formájában 100%-os termeléssel.
Olvadáspont: 93-97 ’C.
Elemanalízis aC9H|6N4O képletre számítva: Számított: C% = 55,08, H% = 8,22, N% = 28,55;
Talált: C% = 55,17, H% = 8,34, N% = 28,93.
54. Példa
4-(2-Etoxi-benzamido)-l-etil-3-n-propil-pirazol-52- karboxamid
A cím szerinti amidot 4-amino- l-etil-3-n-propil-pirazol-5-karboxamidből és 2-etoxi-benzoil-kloridból kapjuk a 6. példa szerint, szilárd színtelen anyag formájában 73%-os termeléssel.
Olvadáspont: 139-141 ’C.
Elemanalízis a C)8H24N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 62,77, H% = 7,02, N% = 16,27;
Talált: C% = 63,03, H% = 7,15, N%= 16,50.
ll
55. Példa
5-(2-Etoxi-feiiil)-l-etil-3-n-propil-J,6-dihidro-7Hpirazolol 4,3-d ]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyületet 4-(2-etoxi-benzamido)-letil-3-n-propil-pirazolo-5-karboxamidból kapjuk a 7. példa szerint színtelen szilárd anyag formájában 46%os termeléssel.
Olvadáspont: 112-114 ’C.
Elemanalízis a ClgH22N4O2 képletre számítva: Számított: C% = 66,23, H% = 6,79, N%= 17,17;
Talált: C% = 66,59, H% = 6,85, N% = 17,26.
56. Példa
5-(5-Klór-szulfonil-2-etoxi-fenil)-l -etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on
A cím szerinti vegyületet 5-(2-etoxi-fenil)-l-etil-3n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból kapjuk a 8. példa szerint, és 86%-os termeléssel metilén-klorid szolvát formájában állítjuk elő. Olvadáspont: 170-172 ’C.
Elemanalízis a C,gH2,CIN4O4S 1/6 CH2CI2 képletre számítva:
Számított: C% = 49,70, H% = 4,90, N%= 12,77 Talált: C% = 49,82, H% = 4,84, N%= 12,77.
57. Példa
5-[2-Etoxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil]l-etil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti szulfonamidot 5-(5-klór-szulfonil-2etoxi-fenil)-1 -etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-on-ból és N-metil-piperazinból kapjuk a 9. példa szerint színtelen szilárd anyag formájában 43%-os termeléssel.
Olvadáspont: 160-162 ’C.
Elemanalízis a C23H32N6O4S képletre számítva: Számított: C% = 56,54, H% = 6,60, N% = 17,20;
Talált: C% = 57,24, H% = 6,17, N%= 16,83.
Rf = 0,35 (szilícium-dioxid; diklór-metán:metanol = 9:1).
58. Példa
5-{2-Etoxi-5-[4-(2-hidmxi-etil)-piperazinil-szulfonil]-fenil}-I -etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti szulfonamidot 5-(5-klór-szulfonil-2etoxi-fenil)-1 -etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és N-(2-hidroxi-etil)-piperazinból kapjuk a 9. példa szerint színtelen szilárd anyag formájában 88%-os termeléssel.
Olvadáspont: 191-193 ’C.
Elemanalízis a C24H34N6O5S képletre számítva: Számított:
C% = 55,58, H% = 6,61, N% = 16,20;
Talált:
C% = 55,74, H% = 6,55, N% = 15,78.
Claims (8)
1. (I) általános képletű pirazolo-pirimidinonok ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, 13 szénatomos alkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-3 szénatomos períluor-alkil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil- vagy (36 szénatomos cikloalkil)-1-6 szénatomos alkil-csoport,
R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, képezhet egy 4-N-(R6)-piperazinil-csoportot,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, NR7R8 vagy CONR7R8 általános képletű csoportot,
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (13 szénatomos alkoxi)-2-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, (R7R8N)2-6 szénatomos alkilcsoport, (R7R8NCO)-l-ó szénatomos alkilcsoport, CONR7R8, CSNR7R8 vagy C(NH)NR7R8 csoport;
R7 és R8 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, (1-3 szénatomos alkoxi)-2—4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoport és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése adott esetben hidroxil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 2-3 szénatomos alkil- vagy allilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, NR7R8 vagy CONR7R8; R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, CONR7R8 vagy CSNR7R8 vagy C(NH)NR7R8; és R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R* jelentése metilcsoport, R2 jelentése n-propil-csoport; R3 jelentése etil-, n-propil- vagy allilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amely lehet
5-[2-allil-oxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfoniI)-fenil]-lmetil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[2-etoxi-5-(piperazinil-szulfonil)-fenil]-l-metil-3-npropil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil]-lmetil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-propiI)-piperazinil-szulfonil]-fenil} - l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-szulfonil]12
I
HU 211 646 A9 fenil)- l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on;
l-metil-5-[5-(piperazinil-szulfonil)-2-n-propoxi-fenil]3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on; és
5-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-szulfonil]-2-n-propoxi-fenil}-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
5. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy egy 1-4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal együtt.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászati alkalmazása, különösen angina, magas vérnyomás, szívkihagyás vagy atherosclerosis
5 kezelésére.
7. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény angina, magas vérnyomás, szívkihagyás vagy atherosclerosis kezelésére.
8. Humán kezelési eljárás angina, magas vérnyomás, szívkihagyás vagy atherosclerosis kezelésére, azzal jellemezve, hogy az embernek hatásos mennyiségű, az 1-4. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy az
5. igénypont szerinti gyógyszerkészítményt adagoljuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71722791A | 1991-06-18 | 1991-06-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211646A9 true HU211646A9 (hu) | 1995-12-28 |
Family
ID=24881205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9500148P HU211646A9 (hu) | 1991-06-18 | 1995-06-01 | Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU211646A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-01 HU HU9500148P patent/HU211646A9/hu unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0463756B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
US5719283A (en) | Intermediates useful in the synthesis of pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
RU2114113C1 (ru) | Пиразолопиримидиноны, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата | |
RU2142946C1 (ru) | Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их | |
JP2525126B2 (ja) | キナゾリノン抗狭心症剤 | |
US5591742A (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
US6005109A (en) | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity | |
DK155327B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
US6103900A (en) | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity | |
HU211646A9 (hu) | Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. | |
JP2001031652A (ja) | 六員環複素環類 |