HU211646A9 - Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents

Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. Download PDF

Info

Publication number
HU211646A9
HU211646A9 HU9500148P HU9500148P HU211646A9 HU 211646 A9 HU211646 A9 HU 211646A9 HU 9500148 P HU9500148 P HU 9500148P HU 9500148 P HU9500148 P HU 9500148P HU 211646 A9 HU211646 A9 HU 211646A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
methyl
propyl
pyrazolo
dihydro
Prior art date
Application number
HU9500148P
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas Kenneth Terrett
Andrew Simon Bell
David Brown
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU211646A9 publication Critical patent/HU211646A9/hu

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya pirazolo[4,3-d]pirimidin-7onok sorozata, melyek hatásos és szelektív ciklusos guanozin 3’,5’-monofoszfát-foszfodiészteráz (cGMP PDE) inhibitorok, melyek számos gyógyászati területen hasznosak, beleértve a különböző szív-érrendszeri megbetegedések, például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és atheroszklerózis kezelését.
A találmány szerinti vegyületek a cGMP PDE-k gátlásában nagyobbfokú szelektivitást mutatnak, mint a ciklusos adenozin 3’,5’-monofoszfát foszfodiészterázok (cAMP PDE), és ennek a szelektív PDE gátlásnak a következményeképpen megnőnek a cGMP szintek, és ez viszont hasznos trombocita antiaggregációs hatásban, anti-vazopasztikus és értágító hatásban nyilvánul meg, valamint fokozza az endothelium eredetű relaxáló faktor hatását (EDRF) és a nitro értágítók hatását. így a vegyületek számos rendellenesség kezelésére alkalmasak, beleértve a stabil és nem-stabil és változó (Prinzmetal) anginát, magas vérnyomást, vértolulásos szívelégtelenség, atheroszklerózis, csökkent véredénytátongás, például poszt-perkutáns transzluminális koszorúér érplasztika (post-PTCA), perifériás érbetegség, szélütés, bronchitisz, krónikus asztma, allergiás asztma, allergiás nátha, glaukóma és bélmozgás rendellenességeivel jellemzett betegségek, például túlérzékeny bél szindróma (IBS).
A 0 201 188 számú európai szabadalmi bejelentésben bizonyos pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onok, mint adenozin receptor antagonisták és PDE inhibitorok szerepelnek, melyek szív-érrendszeri rendellenességek, pl. szívkihagyás vagy szívelégtelenség kezelésére használhatók. Ezek a vegyületek azonban nem különösebben hatásos PDE inhibitorok, se nem szelektív cGMP PDE inhibitorok.
A találmány összegzése.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, 13 szénatomos alkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil- vagy (36 szénatomos cikloalkil)-1-6 szénatomos alkil csoport,
R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, képezhet egy pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, vagy 4-N-(R6)-piperazinil-csoportot,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, NR7R8 vagy CONR7R8 általános képletű csoport.
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (13 szénatomos alkoxi)-2-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, (R7R8N)2-6 szénatomos alkilcsoport, (R7R8NCO)-l-6 szénatomos alkilcsoport, CONR7R8, CSNR7R8 vagy C(NH)NR7R8 csoport,
R7 és R8 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, (1-3 szénatomos alkoxi)-2-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoport.
Ha egyébként nem tüntetjük fel, akkor a fenti definícióban az alkil- vagy perfluor-alkil-csoportok három vagy több szénatomot tartalmazhatnak, és lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak. Ezenkívül a 4 vagy több szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportok, vagy a 3 szénatomos alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus centrummal rendelkeznek, és így enantiomerek vagy diasztereomerek formájában fordulhatnak elő. A találmány kiterjed mind az elegyekre, és az egyes izomerekre is.
Az (I) általános képletű vegyületek tautomer formában is léteznek, és a találmány ezen elegyekre és tautomerekre külön-külön is kiterjed.
A találmányhoz tartoznak továbbá a biológiai tanulmányozásra alkalmas rádió jelzett (I) általános képletű vegyület származékok is.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói egy bázikus centrummal, savaddíciós sókat képezhetnek gyógyászatilag elfogadható savakkal. Ilyenek a hidroklorid, hidrobromid, szulfát vagy hidrogén-szulfát, foszfát vagy hidrogén-foszfát, acetát, citrát, fumarát, glükonát, laktál, maleát, szukcinát és tartarátsók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható fémsókat is képezhetnek, különösen alkálifémsókat bázisokkal. Ilyenek a nátrium- és káliumsók.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportja, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy metoxi-csoporttal szubsztituált, R3 jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy allilcsoport, R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, piperidino- vagy 4-N-(R6)-piperazinil-csoportot képez; R5 jelentése hidrogénatom, NR7R8 vagy CONR7R8; R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi(2-3 szénatomos alkil)-, CONR7R8, CSNR7R8 vagy C(NH)NR7R8; és R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportja, ahol R1 metilcsoportot, R2 n-propilcsoportot, R3 etil-, n-propil- vagy allil-csoportot jelent és R4 a nitrogén atommal együtt, melyhez kapcsolódik,
4-N-(R6) piperazinil-csoportot képez; R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport.
Különösen előnyösek a találmány szerinti alábbi vegyületek:
HU 211 646 A9
5-[2-allil-oxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil]-lmetil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d)pirimidin-7-on;
5-[2-etoxi-5-(piperazinil-szulfonil)-fenil]-l-metil-3-npropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil]-1 metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-propil)-piperazinil-szulfonil]-fenil}-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-szulfonil]fenil}- l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on;
l-metil-5-[5-(piperazinil-szulfonil)-2-n-propoxi-fenil]3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on; és
5-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-szulfonil]-2-n-propoxi-fenil} -1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on.
A találmány részletezése.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 R2, R3 jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R4 és R5 jelentése a fenti.
A reakciót általában szobahőmérsékleten, előnyösen oldószer, például 1-3 szénatomos alkanol jelenlétében végezzük, és a HY képletű sav mellékterméket (III) általános képletű vegyület feleslegével kötjük meg.
A (II) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti, oly módon, hogy az SO2Y csoport, ahol Y jelentése a fenti, aromás gyűrűbe történő bevezetésére alkalmas ismert módszereket alkalmazunk, például Y jelentése klóratom, és kiór-szulfonsavat reagáltatunk 0 ’C hőmérsékleten vagy annak közelében.
Ha R3 olyan csoport, amely a klór szulfonilezési körülmények között lehasadásra hajlamos, például az allilcsoport, akkor ezt a csoportot a szintézis utolsó lépésében lehet bevezetni a molekulába. így a (IV) általános képletű fenolt, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 jelentése a fenti, és amelyet a 25. példa szerint az Ο-allil analóg palládium segítségével történő lehasításával állíthatunk elő, klór-szulfonilezzük, és (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése klóratom, R3 jelentése hidrogénatom és R1 és R2 jelentése a fenti. A kapott (II) általános képletű vegyületet ezután a megfelelő (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, és (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1, R2, R4 és R5 jelentése a fenti, melyet végül O-alkilezünk, és így (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1, R2, R3, R4és R5 jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott. Az alkilezést ismert körülmények között megfelelő alkil-halogeniddel, például allil-bromiddal végezhetjük, bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például 2-butanonban, a reakcióelegy reflux hőmérsékletén. Az alkilezést ismert Mitsunobu-féle reakciókörülmények között végezhetjük.
Más (IV) általános képletű vegyületek esetén, melyek a klór-szulfonilezési reakciókörülményekkel inkompatibilisek, például ha R2 hidroxi-1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, a hidroxilcsoportot acilcsoporttal, például acetil- vagy benzoil-csoporttal védhetjük. A védőcsoportot azután az utolsó szintézislépésben ismert bázikus hidrolízis körülmények között eltávolítjuk, és olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R2 hidroxi-1-6 szénatomos alkilcsoport, R1, R3, R4 és R5 jelentése a fenti. Ez utóbbi vegyületeket melléktermékként is kaphatjuk a megfelelő alkoxi-analógokat klór-szulfonilezzük, azaz olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, majd a nyersterméket a kívánt (III) képletű aminnal reagáltatjuk a 48. példa szerint.
A (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti, hogyha pirimidinon-gyűrű képződés ismert ciklizálási módszere szerint járunk el. így például az (V) általános képletű vegyület ciklizálását úgy végezhetjük, hogyha ez utóbbit bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal kezeljük, adott esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, etanol-víz közegben, reflux hőmérsékleten, 2-40 óra hosszat. Ilyen körülmények között a hasonló (VI) általános képletű nitrilt is használhatjuk a (IV) általános képletű vegyület prekurzoraként, ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti.
Egy másik ciklizálási módszerben a (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet polifoszforsavval kezelünk 140 ’C hőmérsékleten vagy annak közelében, 618 óra hosszat.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R* és R2 jelentése a fenti, ha ez utóbbiakat (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R3 és Y jelentése a fenti.
A reakciót rendszerint (IX) általános képletű vegyület feleslegében hajtjuk végre, alifás tercier-amin, például trietil-amin feleslegében, hogy ily módon kössük meg a HY képletű savas mellékterméket, adott esetben katalizátor, például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, inért oldószerben, például diklór-metánban, 0-25 ’C hőmérsékleten, 2-6 óra hosszat.
A (III) általános képletű aminok a (VII) és (VIII) általános képletű amino-pirazolok és a (IX) általános képletű acil-halogenidek amennyiben nem hozzáférhetők a kereskedelemben, előállíthatók ismert szintetikus eljárásokkal az irodalomnak megfelelően könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, standard reagensek és reakciókörülmények alkalmazásával.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, 4-N(R6)-piperazinil-csoportot képez, és R6 jelentése a fenti, hidrogénatomot kivéve, a megfelelő 4-N-szubsztituálatlan piperazin analógból közvetlenül állítható elő, azaz
HU 211 646 A9 olyan (1) általános képletű vegyületből, ahol R6 hidrogénatomot jelent, és ismert szintetikus úton járunk el.
A fenti reakciók teljesen konvencionálisak, és a használt reagenseket és a reakciókörülményeket is megtalálhatjuk tankönyvekben. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentiektől el lehet térni, és akkor is az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A vegyületek biológiai aktivitását a következő teszt módszerekkel határoztuk meg.
Foszfodiészteráz hatás
AcGMP iránti és a cAMP PDE-k iránti affinitást IC50 értékeik meghatározásával becsüljük meg (az enzim hatás 50%-os gátlásához szükséges inhibitor koncentrációja). A PDE enzimeket nyúl trombocitákból izoláljuk, valamint patkányveséből lényegében W. J. Thompson és mtsai. (Biochem., 1971, /0,311) módszere szerint. Akalcium, kalmodulin (Ca/CAM)-függő cGMP PDE és a cGMP-gátolt cAMP PDE enzimeket nyúl trombocitákból állítjuk elő, míg a patkány vese négy fő PD enzimét és a Ca/CAMp függő cGMP PDE (I frakciót) izoláljuk. Kísérleteket végzünk az úgynevezett szakaszos módszer módosításával [W. J. Thompson és Μ. M. Appleman (Biochem., 1979,18,5228)]. A teszt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos és szelektív cGMP PDE inhibitorok.
Trombocita antiaggregációs hatás
Ezt a tulajdonságot a vegyület azon képességének meghatározásával becsüljük meg, hogy gátolja in vitro a trombocita aggregációt, melyet a trombocita aktiváló faktor idézett elő (PAF), és hogy fokozza-e a trombocita antiaggregációs hatást in vitro a guanilát cikláz, például nitroprusside és EDRF esetében. A mosott trombocitákat lényegében J. F. Mustard és társai [Methods in Enzymol., 1989, 169, 3] módszerével állítjuk elő, és az aggregációt standard turbodimetriás technikával határozzuk meg G. V. R. Born, J. Physiol. (Lond), 1962,162, 67. oldal szerint.
Vérnyomáscsökkentő hatás
Ezt a vegyületek intravénás vagy orális módon történő adagolása után határozzuk meg, az adagolás spontán magas vérnyomása patkányokon történik. A vérnyomást vagy a tudatos, vagy az elkábított állatok nyaki verőerébe ültetett kanül segítségével regisztráljuk.
Gyógyászati és megelőzési célokra angina magas vérnyomás vértolulásos szív elégtelenség esetén a humán orális dózis általában 4-800 mg/nap egy 70 kg-os átlagos felnőtt paciensre vonatkoztatva. így egy tipikus felnőtt paciens esetében a tabletták vagy kapszulák 2-400 mg hatóanyagot tartalmaznak megfelelő gyógyászatilag elfogadható közeg vagy hordozó jelenlétében, egyszeri vagy többszöri dózisban történő adagolás céljából napona vagy többször egy nap. Az intravénás bukkális szublinguális adagolás dózisok rendszerint 1400 mg/dózis között vannak, a gyakorlatban az orvos határozza meg a dózis tartományokat, melyek az egyes paciensek szempontjából koruk, testsúlyuk és reakciójuk szempontjából a legelőnyösebbek. A fenti dózisok az átlagos esetnek felelnek meg, de lehetnek olyan egyedi esetek, ahol a dózisnál nagyobb vagy alacsonyabb tartományokat kell említeni.
Humán felhasználásra az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy általában gyógyászatilag alkalmas hordozókkal összekeverve, mely hordozókat az adagolás módja és a gyógyászati gyakorlat szerint választunk meg. így például adagolhatók orálisan, bukkálisan, szublinguálisan, segédanyagokat tartalmazó tabletták formájában, és ezek a segédanyagok lehetnek keményítő vagy laktóz, vagy kapszula vagy ovulák formájában önmagukban vagy más segédanyagokkal összekeverve, vagy elixírek vagy ízesítő vagy színezőanyagokat tartalmazó szuszpenziók formájában. A vegyületeket injektálhatjuk parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy intrakoronáriásan. Parenterális adagolásnál a legjobb alkalmazási forma a steril vizes oldat, mely más anyagokat, például elegendő sót vagy glükózt tartalmazhat ahhoz, hogy az oldat a vérrel izotóniás legyen.
A találmány szerint gyógyászati készítményeket is előállítunk, melyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, különösen angina, magas vérnyomás és vértolulásos szívelégtelenség kezelésére humán pacienseknél.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyszerként történő alkalmazására is, ahol a kezelendő betegségek stabil vagy instabil variáns (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, vértolulásos szívelégtelenség, atheroszklerózis, szélütés, perifériás érbetegség, csökkent véredény tátongás, például poszt-PTCA, krónikus asztma, bronchitis, allergiás asztma, allergiás nátha, glaukóma vagy rendellenes bélmozgással kapcsolatos betegségek, például IBS.
A vegyületek előállításának további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. A vegyületek tisztaságát rutin ellenőrizzük Merck Kieselgel 60 ^254 lemezeket tartalmazó vékonyrétegkromatográfiásan követjük nyomon. Az ’H-nukleáris mágneses rezonancia színképeket Nicolet QE 300 spektrométerrel regisztráltuk, és mindegyik esetben a megfelelő javasolt szerkezetnek feleltek meg.
/. Példa !-Mettl-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav-etil-észter
24,1 g, 0,132 mól Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568 szerint előállított 3-n-propil-pirazol-5-karbonsavetil-észter és 16,8 g, 0,133 mól dimetil-szulfát elegyét 90 °C-ra melegítjük 2,5 óra hosszat. Az elegyet feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist eltávolítjuk, magnézium-szulfát felett szántjuk, és vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk. 300 g szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metánnal eluáljuk, és 20,4 g, 79% színtelen olaj formájában kapjuk a terméket. Rf = 0,8 (szilícium-dioxid, diklór-metán, metanol, ecetsav = 80:20:1).
HU 211 646 A9
2. Példa l-Metil-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav
20.2 g. 0,10 mól l-metil-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav-etil-észtert 50 ml, 0,30 mól 6 n vizes nátriumhidroxid oldatban szuszpendálunk. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 80 ’C-ra, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és 25 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Leszűrve kapjuk a cím szerinti karbonsavat halványbarna kristályok formájában, 12,3 g mennyiségben, 71%-os termeléssel.
Olvadáspont: 150-154 'C
Elemanalízis a C8H|2N2O2 képletre számítva: Számított: C% = 57,13, H% = 7,19, N% = 16,66;
Talált: C% = 56,99, H% = 7,25, N%= 16,90.
3. Példa
I-Metil-4-nitm-3-n-pmpil-pirazol-5-karbonsav
12,1 g, 0,072 mól l-metil-3-n-propil-pirazol-5-karbonsavat adagonként hozzáadunk 13 ml oleum és 11 ml füstölő salétromsav elegyéhez, és a hőmérsékletet 60 ’C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet egész éjjel melegítjük 60 C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékletre hűtjük, majd jégre öntjük. A csapadékot leszűrve nitro-pirazolt kapunk fehér szilárd anyag formájában
11,5 g mennyiségben 75%-os termeléssel.
Olvadáspont: 124-127 ’C
Elemanalízis a C8HhN3O4 képletre számítva: Számított: C% = 45,57, H% = 5,20, N% = 19,71; Talált: C% = 45,43, H% = 5,22, N% = 19,42.
4. Példa
I-Metil-4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
11.3 g, 0,053 mól l-metil-4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karbonsavat 50 ml tionil-kloridhoz adunk, és a kapott elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyatásig. Az elegyet lehűtjük, és a tionil-klorid felesleget vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml acetonban oldjuk, és az oldatot óvatosan hozzáadjuk 50 g jég és 50 ml koncentrált vizes ammóniumhidroxid oldat elegyéhez. A csapadékot leszűrve a pirazol karboxamidot halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 8,77 g mennyiségben, 78%-os termeléssel.
Olvadáspont: 141-143 C.
Elemanalízis a C8H12N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 45,28, H% = 5,70, N% = 26,40;
Talált: C% = 45,22, H% = 5,71, N% = 26,12.
5. Példa
4-Amino-l-metil-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
3,45 g, 16,2 mmól l-metil-4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karboxamidot és 18,4 g, 81 mmól ón-klorid-dihidrátot etanolban szuszpendálunk, és az elegyet refluxig melegítjük 2 óra hosszat. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, pH 9-re lúgosítjuk, 2 n vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával, és háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve amino-pirazolt kapunk, fehéres szilárd anyag formájában, 2,77 g mennyiségben, 94%-os termeléssel.
Olvadáspont: 98-101 ’C.
Elemanalízis a C8H|4N4O képletre számítva: Számított: C% = 52,73, H% = 7,74, N% = 30,75; Talált: C% = 52,84, H% = 7,81, N% = 30,38.
6. Példa
4- (2-Etoxi-benzamido)- 1-metil-3-n-propil-pirazol5- karboxamid
6,1 g, 33 mmól 2-etoxi-benzoil-klorid 50 ml diklórmetános oldatát hozzáadjuk 3 g, 16,4 mmól 4-amino-lmetil-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid, 0,02 g, 0,164 mmól 4-dimetil-amino-piridin és 3,34 g, 33 mmól trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához 0 ’C hőmérsékleten. A kapott elegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni, és még 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 250 ml diklór-metán és metanol 19:1 arányú elegyében feloldjuk, majd az oldatot 100 ml 1 n sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersanyagot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva rózsaszín sziláid anyagot kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk, így 2,2 g, 40%-os pirazol-5-karboxamidot kapunk halvány rózsaszín szilárd anyag formájában, amely 153-155 ’C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C17H22N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 61,80, H% = 6,71, N% = 16,96;
Talált: C% = 61,66, H% = 6,77, N% = 16,95.
7. Példa
5-(2-Etoxi-fenil)-I-metil-3-n-propil-] ,6-dihidm7H-pirazolo[ 4,3-dJpirimidin-7-on
223 g, 0,676 mól 4-(2-etoxi-benzamido)-l-metil-3-npropil-pirazoI-5-karboxamidot részletekben hozzáadunk 54 g, 1,35 mól'nátrium-hidroxid és 224 ml 30%-os hidrogén-peroxid 2000 ml vízzel készített oldatához. Hozzáadunk 700 ml etanolt, és a kapott elegyet refluxig melegítjük 2,5 óra hosszat, majd lehűtjük, végül vákuumban bepároljuk. A kapott sziláid anyagot 380 ml 2 n sósavval kezeljük külső hűtés közben, és az elegyet 1x700 ml és 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egymás után 3x400 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és 300 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1000 g szilikagélen a maradékot kromatografáljuk, és eluálószerként metanolt használunk diklór-metánban, melynek gradiense 0-1%, majd a nyersterméket 300 ml éterrel eldörzsölve 152,2 g, 72% színtelen szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 143-146 ’C.
Elemanalízis a Ci4H20N4O2 képletre számítva: Számított: C% = 65,36, H% = 6,45, N%= 17,94; Talált: C% = 65,56, H% = 6,44, N% = 18,14.
8. Példa
5-(5-Klór-szulfonil-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-n-pmpil-],6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 g, 32,1 mmól 5-(2-etoxi-fenil)-l-metil-3-npropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont
HU 211 646 A9 hozzáadunk részletekben 20 ml klór-szulfonsavhoz 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Egész éjjel keverjük, majd az oldatot óvatosan 150 ml jeges vízhez adjuk, és a vizes elegyet 4x100 ml diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kívánt szulfonil-kloridot szilárd fehér anyag formájában kapjuk 12,8 g mennyiségben, 97%-os termeléssel. Olvadáspont: 179-181 ’C.
Elemanalízis a Ci7Hl9ClN4O4S képletre számítva: Számított: C% = 49,70, H% = 4,66, N%= 13,64; Talált: C% = 50,07, H% = 4,71, N% = 13,29.
9. Példa
5-[2-Etoxi-5-(4-karbainoil-piperidinil-szulfonil)-fenil]-]-metil-3-n-propil-],6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on
703 mg, 5,50 mmól 4-karbamoil-piperidint hozzáadunk 750 mg, 1,80 mmól 5-(5-klór-szulfonil-2-etoxifenil)-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 50 ml etanollal készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten. A kapott elegyet 4 napig keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyében, és az oldatot 100 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázist 3x100 ml diklór-metán és metanol eleggyel tovább extraháljuk, és az összes szerves frakciót egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk.
Metanol és dimetil-formamid elegyéből kristályosítva kapjuk a cím szerinti szulfonamidot fehéres színű szilárd anyag formájában 446 mg mennyiségben, 49%-os termeléssel, olvadáspont: 247-276 ’C.
Elemanalízis a C23H29N6O5S képletre számítva: Számított: C% = 55,08, H% = 5,83, N% = 16,75; Talált: C% = 55,36, H% = 6,01, N%= 16,65.
10-14. Példa
A következő vegyületeket a 9. példa szerinti módszerrel állítjuk elő a megfelelő amin alkalmazásával.
(IA) általános képletű vegyűletek
Példa száma Hozam % O.p. (’C) Analízis % (számított értékek zárójelben)
C H N
10. /—\ _/NH 51 161-162 54,82 6,13 17,95
(54,77 6,13 18,25)
11. 79 194-196 54,63 6,47 16,50
(54,75 6,39 16,65)
12. \__V 88 187-189 55,61 6,23 17,74
(55,68 6,37 17,71)
13. N ^~NMc2 21 187-188 57,48 6,74 16,47
(57,35 6,82 16,72)
14. _^ÍTr 74 209-212 57,64 6,66 16,81
(57,35 6,82 16,72)
15. / NCSNH, \_z 2 18 229-230 51,25 5,56 18,92
(50,85 5,63 18,87)
HU 211 646 A9
16. Példa
5-{2-Etoxi-5-[4-(metil-tio-imidoil)-piperazinil-szulfonil]-fenilf-]-metil-3-n-pmpil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-hidrojodid
0,78 g, 1,5 mmól 5-[2-etoxi-5-(4-tiokarbamoil-piperazinil-szulfonil)-fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 426 mg, 3 mmól metil-jodid és 20 ml metanol elegyét 2 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük, és etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítjuk, 0,70 g, 71% színtelen kristályt kapunk.
Olvadáspont: 227-228 °C
Elemanalízis a C23H3IN7O4S2-HJ képletre számítva: Számított: C% = 41,75, H% = 4,88, N%= 14,82; Talált: C% = 41,43, H% = 4,79, N%= 14,42.
17. Példa
5-{ 2-Etoxi-5-[4-( metil-amidino)-piperazmil-szulfonil]-fenil}-l -metil-3-n-propil-l ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-hidrojodid
0,5 g, 0,75 mmól 5-{2-Etoxi-5-[4-(metil-tio-imidazoil)-piperazinil-szulfonil]-fenil}-l-metil-3-n-propill,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-hidrojodidot hozzáadunk 20 ml 33%-os metil-amin etanolos oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, és 0-4%-os gradiensű metanol diklór-metános oldatát használjuk eluálószerként, majd a nyersterméket éterrel eldörzsöljük, és halványbarna port kapunk. Etil-acetát/metanol elegyéből kristályosítva a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk 112 mg mennyiségben, 23% termeléssel. Olvadáspont: 253-255 °C.
Elemanalízis a C23H32NgO4SHJ képletre számítva: Számított: C% = 42,86, H% = 5,16, N%= 17,39; Talált: C% = 42,90, H% = 5,09, N%= 17,41.
18. Példa l-Metil-4-(2-n-propoxi-benzfunido)-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
Az amidot 2-n-propoxi-benzoil-kloridból állítjuk elő a 6. példa szerinti eljárással, és 63% rózsaszín szilárd anyag formájában kapjuk, amely 148-149 ’C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a CIgH24N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 62,77, H% = 7,02, N% = 16,27;
Talált: C% = 62,97, H% = 7,00, N%= 16,29.
19. Példa l-Metil-5-(2-n-propoxi-fenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,34 g, 0,99 mmól l-metil-4-(2-n-propoxi-benzamido)-3-n-propil-pirazol-5-karboxamidot hozzáadunk 1 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldat, 0,54 g, 3,92 mmól kálium-karbonát, 10 ml víz és 5 ml etanol kevert elegyéhez. Az elegyet reflux alatt melegítjük 38 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd az elegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk, és 3x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 6 g szilikagélen kromatografáljuk, és metanol és diklór-metán 0,0-1,0%-os gradiensű elegyével eluáljuk. Olajat kapunk, majd éterrel eldörzsölve a kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk 0,19 g mennyiségben, 59%-os termeléssel. Olvadáspont: 111-114 °C.
Elemanalízis aC|gH22N4O2 képletre számítva: Számított: C% = 66,23, H% = 6,80, N%= 17,17; Talált: C% = 66,26, H% = 6.92, N%= 17,15.
20. Példa
5-(5-Klór-szulfonil-2-n-propoxi-fenil)-l-metil-3-npropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7on
Ezt a szulfonil-kloridot 5-(2-n-propoxi-fenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on-ból álltjuk elő a 8. példa szerint és 92%-os termeléssel fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemanalízis a C]8H2iC1N4O4S képletre számítva: Számított: C% = 50,88, H% = 4,98, N%= 13,19;
Talált: C% = 51,26, H% = 5,02, N% = 12,90.
27. Példa ]-Metil-5-[5-(piperazinil-szulfonil)-2-n-propoxi-fenil J-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-on
A szulfonamidot piperazinból és 5-(5-klór-szulfonil-2-n-propoxi-fenil)-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-onból kapjuk a 9. példa szerint és 70%-os termeléssel kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 185-186 °C.
Elemanalízis a C22H30N6O4S képletre számítva: Számított: C% = 55,67, H% = 6,37, N% = 17,71;
Talált: C% = 56,17, H% = 6,38, N% = 17,65.
22. Példa
5-f 5-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazinil-szulfonil]-2-npmpoxi-fenil}-]-metil-3-n-propil-l,6-dihidm-7Hpirazolo[4,3-dJpirimidin- 7-on
A szulfonamidot N-(2-hidroxi-etil)-piperazinból és 5-(5-klór-szulfonil-2-n-propoxi-fenil)-l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból állítjuk elő a 9. példa szerint és színtelen tűk formájában kapjuk 66%-os termeléssel.
Olvadáspont: 158-159 ’C
Elemanalízis a C24H34N6O5S képletre számítva: Számított: C% = 55,58, H% = 6,61, N% = 16,20; Talált: C% = 55,83, H% = 6,58, N%= 16,13.
23. Példa
4-( 2-Allil-oxi-benzamido)-l-metil-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
3,93 g, 0,02 mól 2-alliloxi-benzoil-klorid 20 ml diklór-metános oldatát hozzácsepegtetjük 3,64 g, 0,02 mól
4-amino-l-metil-3-n-propiI-pirazol-5-karboxamid 50 ml piridinnel készített kevert parciális oldatához, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel száraz atmoszfé7
HU 211 6-6 A9 rában keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 50 ml diklór-metánnal és 50 ml telített vizes nátrium karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kimerítően extraháljuk további diklór-metánnal. Az egyesített szerves oldatokat 3x30 ml 2 mólos sósavval és 1x30 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és a szűrlet vákuumban történő bepárlása után a nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk és 4,525 g, 66% cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 132-134 ‘C.
Elemanalízis a C18H22N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 63,14, H% = 6,48, N%= 16.36;
Talált: C% = 63,49, H% = 6,42, N% = 16,33.
24. Példa
5-(2-Alliloxi-fenil)-J-metil-3-n-propil-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d jpirimidin-7-on
1,2 g, 0,0035 mól 4-(2-alliloxi-benzamido)-l-metil3-n-propil-pirazol-5-karboxamid, 0,70 g, 0,018 mól nátrium-hidroxid, 34 ml víz és 8 ml etanol elegyét 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után az oldatot etil-acetáttal kimerítően extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat 30 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban bepárolva nyersterméket kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéböl kristályosítunk. Ily módon 0,476 g, 37% cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 116-119 ’C
Elemanalízis a C|8H20N4O2 képletre számítva: Számított: C% = 66,65, H% = 6,21, N% = 17,27;
Talált: C% = 67,00, H% = 6,21, N%= 17,23.
25. Példa
5-(2-Hidroxi-fenil)-1 -metil-3-n-propil- 1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,25 g, 0,0008 mól 5-(2-allil-oxi-fenil)-l-metil-3-npropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 0,145 g, 0,0015 mól fenol, 0,131 g, 0,0015 mól piperidin és 0,046 g, 0,00004 mól tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) 5 ml abszolút etanollal készített elegyét egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt nitrogén áramban. Az elegyet hagyjuk lehűlni, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 40 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot 3x10 ml vízzel, 3x10 ml 1 mólos sósavval és 1x10 ml telített sóoldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, nyersterméket kapunk. 0,021 g, 10% cím szerinti fenolt kapunk dietil-éteres eldörzsölés és etil-acetát és pentán elegyéböl történő kristályosítás után.
Olvadáspont: 233-238 ’C
Elemanalízis a C15H|6N4O2 képletre számítva: Számított: C% = 63,36, H% = 5,67, N%= 19,71;
Talált: C% = 63,17, H% = 5,65, N% = 19,52.
26. Példa
5-(5-Klór-szulfonil-2-hidmxi-fenil)-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 0,239 g, 0,00084 mól 5-(2-hidroxi-fenil)-l-metil-3n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont hozzáadunk részletekben 3 ml kevert klór-szulfonsavhoz nitrogén atmoszférában, és 0 ’C-ra hűtjük az elegyet. A kapott mélypiros oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet cseppenként óvatosan hozzáadjuk jég és víz elegyéhez, így barna szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbi elegyet 3x30 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 0,24 g, 75% barna szilárd anyagot kapunk. Ezt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
Rf = 0,3 (szilícium-dioxid, diklór-metán, metanol: 95:5).
27. Példa
5-[2-Hidroxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil]-l-metil-3-n-propil-l ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,235 g, 0,0006 mól 5-(5-klór-szulfonil-2-hidroxifenil)-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,5 ml, 0,0045 mól N-metil-piperazin 40 ml etanollal készített oldatát 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 40 ml etil-acetát és 40 ml víz elegyével kirázzuk. A finom csapadékot leszűrjük, vízzel, majd etil-acetáttal mossuk, és etil-acetát és dimetil-formamid elegyéböl kristályosítjuk. 0,26 g, 49% cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű por formájában.
Olvadáspont: 283-284 'C
Elemanalízis a C20H26N6O4S képletre számítva: Számított: C% = 53,80, H% = 5,87, N%= 18,82; Talált: C% = 53,53, H% = 5,89, N% = 18,40.
28. Példa
5-[2-Alliloxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil}-l-metil-3-n-propil-l ,6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-on
0,02 ml, 0,00023 mól allil-bromidot hozzáadunk 0,103 g. 0,00023 mól 5-[2-hidroxi-5-(4-metil-piperazi nil-szulfonil)-fe nil]- l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,032 g, 0,00023 mól kálium-karbonát 10 ml 2-butanollal készített kevert szuszpenziójához és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszat melegítjük. Hűtés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk. A vizes szuszpenziót 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepárolva olajat kapunk. 2 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-3% gradiensű metanol diklórmetános oldatát használjuk. Vákuumban a megfelelő frakciókat lepárolva félig szilárd anyagot kapunk, melyet feloldunk acetonban, és vákuumban bepárolva 0,011 g. 10% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 151-153 ’C hőmérsékleten olvad.
Rf = 0.5 (szilícium-dioxid, diklór-metán: metanol = 95:5), m/e 487 (M++1).
HU 211 646 A9
29. Példa
4- (2-Etoxi-benzamido)-1,3-dimetil-pirazol-5-karboxamid
Az amidot 4-amino-l,3-dimetil-pirazol-5-karboxamidból állítjuk elő (előállítása a J. Med. Chem. 1987, 30, 91 szakirodalmi helyen leírtak szerint történik). A 6. példa szerint járunk el, és 81% fehéres szilárd anyagot kapunk, amely 178-181 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a Cl5H|gN4O3 képletre számítva: Számított: C% = 59,59, H% = 6,00, N% = 18,53
Talált: C% = 59,89, H% = 6,05, N% = 18,44.
30. Példa
5- ( 2-Etoxi-fenil )-l,3-dimetil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dlpirimidin-7-on
1,6 g, 5,29 mmól 4-(2-etoxi-benzamido)-l,3-dimetil-pirazol-5-karboxamidot hozzáadunk 50 g polifoszforsavhoz, és az elegyet 6 óra hosszat melegítjük 140 ‘C-ra. Az oldatot lehűtjük, 100 ml jeges vízbe öntjük, majd az elegyet 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva. A nyersterméket vizes etanolból kristályosítjuk, és a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában kapjuk.
Olvadáspont: 201-204 °C.
Elemanalízis a C15H16N4O7 képletre számítva: Számított: C% = 63,36, H% = 5,67, N% = 19,71 Talált: C% = 63,43, H% = 5,57, N%= 19,35
31. Példa
5-(5-Klór-szulfonil-2-etoxi-fenil)-l,3-dimetil-l,6dihidro-7H-pirazolol4,3-dIpirimidin -7-on
Ezt a szulfonil-kloridot a 8. példa szerint állítjuk elő 5-(2-etoxi-fenil)-1,3-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból, és kvantitatív termeléssel fehér szilárd anyagot kapunk.
Rf = 0,3 (szilícium-dioxid:éter).
További tisztítás nélkül használjuk fel.
32-34. Példa
A következő vegyületeket 5-(5-klór-szulfonil-2etoxi-fenil)-1,3-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-ból állítjuk elő, valamint a megfelelő aminból a 9. példa szerint.
(IB) általános képletű vegyületek
Példa száma Hozam% O.p. (’C) Analízis % (számított érték zárójelben)
C H N
32. / WH<; v_/ 68 225-226 53,88 5,81 18,42
(53,79 5,87 18,82)
33. /NMe 68 240-242 53,07 5,77 19,27
(52,76 5,59 19,43)
34. 62 228-229 53,23 5,87 17,72
(52,93 5,92 17,63)
35. Példa
4-Nitro-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav
A Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 1568 szerint előállított 3-n-propil-pirazol-5-karbonsavat a 3. példa szerint nitráljuk, és a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában kapjuk 75%-os termeléssel. 50 Olvadáspont: 169-173 °C.
Elemanalízis a C7H9N3O4 képletre számítva:
Számított: C% = 42,21, H% = 4,55, N% = 21,10; Talált: C% = 42,35, H% = 4,56, N% = 21,07.
36. Példa
4-Nitro-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
7,8 g, 39,2 mmól 4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav és 35 ml tionil-klorid elegyét 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban lepárol- 60 juk, a szilárd maradékot részletekben 40 ml vizes ammónium-hidroxid oldathoz adjuk 0 ’C hőmérsékleten. Az elegyet ezután 60 ml vízzel hígítjuk, és 3x100 ml 9:1 arányú diklór-metán:metanol eleggyel extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítva 1 g, 13% színtelen szilárd karboxamidot kapunk.
Elemanalízis a C7H|oN403 képletre számítva: Számított: C% = 42,42, H% = 5,09, N% = 28,27;
Talált: C% = 42,35, H% = 5,01, N% = 28,38.
37. Példa
4-Amino-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid 198 mg, 1,0 mmól 4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid 5 ml metanolos oldatát hozzácsepegtetjük 113 mg, 2,97 mmól nátrium-bór-hidrid, 5 mg 10%-os pallá9
HU 211 646 A9 dilim csontszén katalizátor és 3 ml víz elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, leszűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetát/metanol elegyéből kristályosítva a cím szerinti vegyületet fehéres szilárd anyag formájában kapjuk 61 mg mennyiségben, 36%-os termeléssel.
Olvadáspont: 196-201 ”C.
Rf = 0,4 (szilícium-dioxid, diklór-metán, metanol, ammónium-hidroxid = 90:10:1)
Elemanalízis a C7H12N4O képletre számítva: Számított: C% = 49,98, H% = 7,19, N% = 33,31;
Talált: C% = 48,96, H% = 6,98, N% = 32,08.
38. Példa
4- (2-Etoxi-benzamido)-3-n-propil-pirazol-5karboxamid
A cím szerinti amidot a 6. példa szerint 4-amino-3n-propil-pirazol-5-karboxamidból kapjuk 64%-os termeléssel, fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 209-211 °C.
Elemanalízis a C|6H20N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 60,74, H% = 6,37, N% = 17,71; Talált: C% = 60,73, H% = 6,41, N%= 17,80.
39. Példa
5- (2-Etoxi-fenil)-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti vegyületet a 30. példa szerint kapjuk 4(2-etoxi-benzamido)-3-n-propil-pirazol-5-karboxamidból 16%-os termelései fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 199-201 °C.
Elemanalízis a C,6HIgN4O2 képletre számítva: Számított: C% = 64,41, H% = 6,08, N% = 18,78;
Talált: C% = 64,44, H% = 6,19, N% = 18,44.
40. Példa
5-( 5-Klór-szulfonil-2-etoxi-fenil)-3-n-propil-l,6-dihidm-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti szulfonil-kloridot 5-(2-etoxi-fenil)3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7onból állítjuk elő a 8. példa szerint, 78%-os kitermeléssel, fehér szilárd anyag formájában.
Rf = 0,25 (szilícium-dioxid, éter).
További tisztítás nélkül használjuk fel.
41. Példa
5-[2-Etoxi-5-(4-metil-piperazinil)-szulfonil-fenil]-3-npropil-l,6-dihidno-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on A cím szerinti szulfonamidot 5-(5-klór-szulfonil-2etoxi-fenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból állítjuk elő a 9. példa szerint, és 70% fehér szilárd anyagot kapunk, amely 236-239 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C21H28N6O4S képletre számítva: Számított: C% = 54,76, H% = 6,13, N% = 18,25;
Talált: C% = 54,84, H% = 6,27, N%= 18,10.
42. Példa
3-Bróm-metil-5-klór-l-metil-4-nitro-pirazol
10,7 g, 60 mmól N-bróm-szukcinimidet hozzáadunk 8.78 g. 50.0 mmól 5-klór-l,3-dimetil-4-nitro-pirazol 100 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük, miközben 150 Wattos Wolframos lámpával 3 napig besugározzuk látható fénnyel. A reakció alatt intervallumonként 6x50 mg benzoil-peroxid mennyiségeket adunk hozzá. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és diklór-metán és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva a bromidot 8 g, 63% fehéres szilárd anyag formájában kapjuk, amely 80-82 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C5H5BrCIN3O2 képletre számítva: Számított: C% = 23,60, H%=1,98, N%= 16,51:
Talált: C% = 23,95, H% = 2,05, N% = 16,31.
43. Példa
5-Klór-3-nietoxi-metil-l-metil-4-nitm-pirazol
5,0 g, 19,6 mmól 3-bróm-metil-5-klór-l-metil-4-nitro-pirazol 50 ml metanolos oldatát 5,75 g, 33,8 mmól ezüstnitráttal kezeljük, és az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel kirázzuk, és a vizes fázist további 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyével eluáljuk, és a cím szerinti pirazolt 1,6 g, 40% fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
Olvadáspont: 59-63 °C
Elemanalízis a C6HgClN3O3 képletre számítva: Számított: C% = 35,05, H% = 3,92, N% = 20,44;
Talált: C% = 34,65, H% = 3,83, N% = 20,05.
44. Példa
5-Ciano-3-metoxi-metil-l-metil-4-nitro-pirazol
205 mg, 1 mmól 5-klór-3-metoxi-metil-l-metil-4-nitro-pirazol, 130 mg, 2 mmól kálium-cianid és 10 mg 18korona-6 2 ml aceton itriles oldatát egész éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 20 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és pentán 1:1 arányú elegyével eluálva. A nyersterméket éterrel eldörzsölve 38 mg, 19% sárga szilárd anyagot kapunk, amely 48-50 ’C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C7HgN4O3 képletre számítva: Számított: C% = 42.86, H% = 4,11, N% = 28,56;
Talált: C% = 42,89, H% = 4,15, N% = 28,78.
45. Példa
4-Amwo-5-ciano-3-metoxi-metil-1 -metil-pirazol
A cím szerinti vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő 5-ciano-3-metoxi-metil-l-metil-4-nitro-pirazolból és 68% fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely 82-84 C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C7H|0N4O képletre számítva: Számított: C% = 50,59, H% = 6,07, N% = 33,72;
Talált: C% = 50,81, H% = 6,13. N% = 33,94.
IO
HU 211 646 A9
46. Példa
5-Ciano-4-( 2-etoxi-benzamido)-3-metoxi-metil-J metd-pirazol
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő 4-amino-5-ciano-3-metoxi-metil-1 -metil-pirazolból és 61%-os termeléssel fehéres szilárd anyag formájában kapjuk.
Olvadáspont: 103-105 ’C.
Elemanalízis a C16H,8N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 61,13, H% = 5,77, N%= 17,83;
Talált: C% = 61,21, H% = 5,98, N%= 17,80.
47. Példa
5-(2-Etoxi-fenil)-3-metoxi-metil-I-metil-1,6-dihidm-7H-pirazolo[4,3-d ]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyületet a 7. példa szerint állítjuk elő 5-ciano-4-(2-etoxi-benzamido)-3-metoxi-metil-1 metil-pirazolból az 5-primer amid származék in situ képzésével, és 38%-os termeléssel fehér szilárd anyagot kapunk, amely 160-161 'C-on olvad.
Elemanalízis a C|6H)gN4O3 képletre számítva: Számított: C% = 61,13, H% = 5,77, N%= 17,83;
Talált: C% = 61,35, H% = 5,75, N%= 17,98.
48. Példa
3-Metoxi-metil-]-metil-5-[5-(4-metil-piperazinilszulfonil)-2-etoxi-fenil]-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
470 mg, 1,50 mmól 5-(2-etoxi-fenil)-3-metoxi-metil-1 -metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d)pirimidin-7ont 3 ml klór-szulfonsavban oldunk 0 ’C hőmérsékleten. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd óvatosan hozzáadjuk 50 ml jeges vízhez. A kapott oldatot telített nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük, majd 2x50 ml diklór-metán és metanol 20:1 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk 5 ml etanolban, és az oldatot 450 mg, 4,5 mmól N-metil-piperazinnal kezeljük. 1 óra múlva szobahőmérsékleten az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklórmetán, metanol és vizes ammónium-hidroxid oldat 90:10:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A nyersterméket etil-acetáttal eldörzsölve a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 49 mg mennyiségben, 7%-os termeléssel.
Olvadáspont: 198-199’C.
Elemanalízis a ¢2^^^058 képletre számítva: Számított: C% = 52,93, H% = 5,92, N% = 17,64; Talált: C% = 52,94, H% = 6,04, N%= 17,67.
A kromatográfia és az etil-acetát és metanol elegyéből történő kristályosítás után izolálunk 3-hidroxi-metil-1-metil-5-[5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-2-etoxifenil]-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont is fehér szilárd anyag formájában 51 mg mennyiségben, 7%-os termeléssel.
Olvadáspont: 209-210 ’C.
Elemanalízis a C20H26N6O5S képletre számítva: Számított: C% = 51,94, H% = 5,67, N% = 18,17; Talált: C% = 51,94, H% = 5,77, N%= 18,05.
49. Példa
J-Etil-3-n-pmpil-pirazol-5-karbonsav-etil-észter
Ezt a pirazolt 3-n-propil-pirazol-5-karbonsav-etilészterből és dietil-szulfátból állítjuk elő az 1. példa szerint színtelen olaj formájában, 72%-os termeléssel.
Rf = 0,5 (szilícium-dioxid; etil-acetát, hexán: 1:1).
50. Példa
I-Etil-3-rt-prOpil-pirazol-5-karbonsav
Ezt a karbonsavat l-etil-3-n-propil-pirazol-5-karbonsav-etil-észterből kapjuk a 2. példa szerint halványbarna szilárd anyag formájában, 89%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 73-77 ’C.
Elemanalízis a C9H]4N2O2 képletre számítva: Számított: C% = 59,32, H% = 7,74, N% = 15,37; Talált: C% = 58,62, H% = 7,69, N%= 15,23.
57. Példa l-Etil-4-nitro-3-n-pmpil-pirazol-5-karbonsav
A cím szerinti vegyületet l-etil-3-n-propil-pirazol5-karbonsavból kapjuk a 3. példa szerint színtelen szilárd anyag formájában, 96%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 120-123 ‘C.
Elemanalízis a C9H|3N3O4 képletre számítva: Számított: C% = 47,57, H% = 5,77, N%= 18,49; Talált: C% = 47,61, H% = 5,81, N% = 18,54.
52. Példa
1- Etil-4-nitro-3-n-propH-pirazol-5-karboxamid
A cím szerinti amidot l-etil-4-nitro-3-n-propil-pirazol-5-karbonsavból kapjuk a 4. példa szerint fehéres szilárd anyag formájában 86%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 119-120‘C.
Elemanalízis aC9HI4N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 47,78, H% = 6,24, N% = 24,77;
Talált: C% = 47,38, H% = 6,18, N% = 24,34.
53. Példa
4-Amino-]-etil-3-n-propil-pirazol-5-karboxamid
A cím szerinti vegyületet l-etil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-karboxamidból kapjuk az 5. példa szerint fehéres szilárd anyag formájában 100%-os termeléssel.
Olvadáspont: 93-97 ’C.
Elemanalízis aC9H|6N4O képletre számítva: Számított: C% = 55,08, H% = 8,22, N% = 28,55;
Talált: C% = 55,17, H% = 8,34, N% = 28,93.
54. Példa
4-(2-Etoxi-benzamido)-l-etil-3-n-propil-pirazol-52- karboxamid
A cím szerinti amidot 4-amino- l-etil-3-n-propil-pirazol-5-karboxamidből és 2-etoxi-benzoil-kloridból kapjuk a 6. példa szerint, szilárd színtelen anyag formájában 73%-os termeléssel.
Olvadáspont: 139-141 ’C.
Elemanalízis a C)8H24N4O3 képletre számítva: Számított: C% = 62,77, H% = 7,02, N% = 16,27;
Talált: C% = 63,03, H% = 7,15, N%= 16,50.
ll
55. Példa
5-(2-Etoxi-feiiil)-l-etil-3-n-propil-J,6-dihidro-7Hpirazolol 4,3-d ]pirimidin-7-on A cím szerinti vegyületet 4-(2-etoxi-benzamido)-letil-3-n-propil-pirazolo-5-karboxamidból kapjuk a 7. példa szerint színtelen szilárd anyag formájában 46%os termeléssel.
Olvadáspont: 112-114 ’C.
Elemanalízis a ClgH22N4O2 képletre számítva: Számított: C% = 66,23, H% = 6,79, N%= 17,17;
Talált: C% = 66,59, H% = 6,85, N% = 17,26.
56. Példa
5-(5-Klór-szulfonil-2-etoxi-fenil)-l -etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on
A cím szerinti vegyületet 5-(2-etoxi-fenil)-l-etil-3n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból kapjuk a 8. példa szerint, és 86%-os termeléssel metilén-klorid szolvát formájában állítjuk elő. Olvadáspont: 170-172 ’C.
Elemanalízis a C,gH2,CIN4O4S 1/6 CH2CI2 képletre számítva:
Számított: C% = 49,70, H% = 4,90, N%= 12,77 Talált: C% = 49,82, H% = 4,84, N%= 12,77.
57. Példa
5-[2-Etoxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil]l-etil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti szulfonamidot 5-(5-klór-szulfonil-2etoxi-fenil)-1 -etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-on-ból és N-metil-piperazinból kapjuk a 9. példa szerint színtelen szilárd anyag formájában 43%-os termeléssel.
Olvadáspont: 160-162 ’C.
Elemanalízis a C23H32N6O4S képletre számítva: Számított: C% = 56,54, H% = 6,60, N% = 17,20;
Talált: C% = 57,24, H% = 6,17, N%= 16,83.
Rf = 0,35 (szilícium-dioxid; diklór-metán:metanol = 9:1).
58. Példa
5-{2-Etoxi-5-[4-(2-hidmxi-etil)-piperazinil-szulfonil]-fenil}-I -etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti szulfonamidot 5-(5-klór-szulfonil-2etoxi-fenil)-1 -etil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és N-(2-hidroxi-etil)-piperazinból kapjuk a 9. példa szerint színtelen szilárd anyag formájában 88%-os termeléssel.
Olvadáspont: 191-193 ’C.
Elemanalízis a C24H34N6O5S képletre számítva: Számított:
C% = 55,58, H% = 6,61, N% = 16,20;
Talált:
C% = 55,74, H% = 6,55, N% = 15,78.

Claims (8)

1. (I) általános képletű pirazolo-pirimidinonok ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, 13 szénatomos alkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-3 szénatomos períluor-alkil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil- vagy (36 szénatomos cikloalkil)-1-6 szénatomos alkil-csoport,
R4 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, képezhet egy 4-N-(R6)-piperazinil-csoportot,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, NR7R8 vagy CONR7R8 általános képletű csoportot,
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (13 szénatomos alkoxi)-2-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, (R7R8N)2-6 szénatomos alkilcsoport, (R7R8NCO)-l-ó szénatomos alkilcsoport, CONR7R8, CSNR7R8 vagy C(NH)NR7R8 csoport;
R7 és R8 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, (1-3 szénatomos alkoxi)-2—4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoport és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése adott esetben hidroxil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 2-3 szénatomos alkil- vagy allilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, NR7R8 vagy CONR7R8; R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(2-3 szénatomos alkil)-csoport, CONR7R8 vagy CSNR7R8 vagy C(NH)NR7R8; és R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R* jelentése metilcsoport, R2 jelentése n-propil-csoport; R3 jelentése etil-, n-propil- vagy allilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amely lehet
5-[2-allil-oxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfoniI)-fenil]-lmetil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[2-etoxi-5-(piperazinil-szulfonil)-fenil]-l-metil-3-npropil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazinil-szulfonil)-fenil]-lmetil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-propiI)-piperazinil-szulfonil]-fenil} - l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-szulfonil]12
I
HU 211 646 A9 fenil)- l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-on;
l-metil-5-[5-(piperazinil-szulfonil)-2-n-propoxi-fenil]3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on; és
5-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil-szulfonil]-2-n-propoxi-fenil}-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
5. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy egy 1-4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal együtt.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászati alkalmazása, különösen angina, magas vérnyomás, szívkihagyás vagy atherosclerosis
5 kezelésére.
7. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény angina, magas vérnyomás, szívkihagyás vagy atherosclerosis kezelésére.
8. Humán kezelési eljárás angina, magas vérnyomás, szívkihagyás vagy atherosclerosis kezelésére, azzal jellemezve, hogy az embernek hatásos mennyiségű, az 1-4. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy az
5. igénypont szerinti gyógyszerkészítményt adagoljuk.
HU9500148P 1991-06-18 1995-06-01 Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. HU211646A9 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71722791A 1991-06-18 1991-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211646A9 true HU211646A9 (hu) 1995-12-28

Family

ID=24881205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500148P HU211646A9 (hu) 1991-06-18 1995-06-01 Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik.

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU211646A9 (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0463756B1 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US5719283A (en) Intermediates useful in the synthesis of pyrazolopyrimidinone antianginal agents
RU2114113C1 (ru) Пиразолопиримидиноны, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3&#39;,5&#39;-монофосфата
RU2142946C1 (ru) Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их
JP2525126B2 (ja) キナゾリノン抗狭心症剤
US5591742A (en) Pyridopyrimidinone antianginal agents
US6005109A (en) Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
DK155327B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
US6103900A (en) Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
HU211646A9 (hu) Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik.
JP2001031652A (ja) 六員環複素環類