JP2778450B2 - 置換されたベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素およびそれらの生理学的に許容し得る塩、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉ

【化７】 の置換されたベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素お
よびそれらの生理学的に許容し得る塩に関するものであ
る。

【０００２】上記式において、Ｒ（１）は、水素、メチ
ル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂またはトリフルオロメチルであ
り、Ｒ（２）は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ₁〜
Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁〜
Ｃ₆）−メルカプトアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−フルオロ
アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−フルオロアルキルであ
り、Ｅは、酸素または硫黄であり、Ｙは、式 −〔ＣＲ(３)₂〕_n− （式中、Ｒ（３）は、Ｈまたは（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル
でありそしてｎは、１、２、３または４である）の炭化
水素鎖であり、Ｘは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、そしてＺは、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシまた
は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである。

【０００３】とくにことわらない限りは、アルキルなる
用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状
または環状の飽和炭化水素基を表わす。シクロアルキル
基は、さらにアルキルまたはトリフルオロメチル置換分
を有することができる。

【０００４】アルコキシなる用語は、１〜６個の炭素原
子の直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和炭化水素基を有
するエーテル置換分を示す。フルオロアルキルは、上述
したアルキル基の少なくとも１個の水素原子が弗素によ
り置換されている（但し、パーフルオロ−置換の最高に
達するまで）１〜６個の炭素原子の直鎖状、分枝鎖状ま
たは環状の飽和炭素骨格を表わす。フルオロアルコキシ
は、上記定義によるフルオロアルキル基を有するエーテ
ル置換分を意味するものである。ハロゲン置換分として
は、弗素、塩素、臭素および沃素を使用することができ
る。さらに、アルキル側鎖Ｙ中にキラリティーの中心を
有する化合物が存在し得る。この場合、個々の対掌体そ
れ自体および種々の割合のエナンチオマーまたはジアス
テレオマーの混合物、ならびに関連したメゾ化合物また
はこれらの混合物、エナンチオマーまたはジアステレオ
マーも、本発明に属する。

【０００５】同様なスルホニル尿素が、ドイツ特許公開
２ ４１３ ５１４およびドイツ特許１ ５１８ ８７４か
ら知られている。ＤＥ−Ａ ２ ４１３ ５１４は、もっ
ぱら中心フェニル基においてｐ−置換されている血糖−
調節物質を説明している。ｍ−置換またはアミノ置換分
については言及されていない。

【０００６】ＤＥ−Ｃ １ ５１８ ８７４は、式

【化８】 〔式中、中心フェニル基は、実際に、また、ｍ−置換お
よびトリ置換されていてもよいが、Ｒ（１）は、（Ｃ₂
〜Ｃ₈）−アルキル（多くの他の意義に加えて）のみで
あって、そしてＲ（１）は、Ｃ₁−置換分または水素と
なることはできない〕の血糖低下性のスルホニル尿素を
記載している。

【０００７】その血糖低下作用は、両方の特許公報に記
載されている。このような血糖低下性のスルホニル尿素
の原型は、グリベンクラミドであって、この化合物は、
治療的に真性糖尿病の治療剤として使用されておりそし
てまたいわゆるＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを研
究するために非常に重要視されている化合物として科学
において使用されている。血糖低下作用のほかに、グリ
ベンクラミドは、また、これまでのところ治療的に使用
するにはいたっていないが、これらのＡＴＰ−感受性カ
リウムチャンネルを正確に遮断する他の作用も有してい
る。これらは、特に心臓に対する抗細動作用を包含す
る。しかしながら、血糖の同時的低下は、患者の状態を
さらに悪化させるので、心室細動またはその予備的段階
の治療中は望ましくないかまたは危険でさえあろう。

【０００８】それ故に、本発明の目的は、グリベンクラ
ミドの心臓作用と同様に良好な心臓作用を有するけれど
も、心臓作用投与量または濃度において、血糖に影響を
与えないまたはグリベンクラミドより有意に少ない程度
に影響を与える化合物を合成することである。

【０００９】このような作用の検出に対して適した試験
動物は、例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、
犬、サルまたは豚である。

【００１０】化合物Ｉは、ヒトおよび家畜の医薬におけ
る医薬活性化合物として使用される。さらに、これらの
化合物は、他の医薬活性化合物を製造するための中間体
生成物として使用することができる。

【００１１】好ましい化合物は、Ｒ（１）が、水素、メ
チルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ（２）が、水
素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキ
シ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−メルカプトアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−フルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−フルオロアルコキ
シ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｅが、酸素または
硫黄であり、Ｙが、式 −〔ＣＲ(３)₂〕_n− （式中、Ｒ（３）はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキルで
ありそしてｎが１、２、３または４である）の炭化水素
鎖であり、Ｘが、水素、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−
アルキルであり、そしてＺが、ニトロ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシで
ある化合物である。

【００１２】とくに好ましい化合物Ｉは、Ｒ（１）が、
水素またはメチルであり、Ｒ（２）が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシであり、Ｅ
が、酸素または硫黄であり、Ｙが、式 −〔Ｒ(３)₂〕_n− （式中、Ｒ（３）はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキルで
ありそしてｎは、１、２、３または４である）の炭化水
素鎖であり、Ｘが、水素、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）
−アルキルでありそしてＺが、塩素、弗素、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシであ
る化合物である。

【００１３】特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ（１）が水素
またはメチルであり、Ｒ（２）が、水素、弗素または塩
素であり、Ｅが、酸素または硫黄であり、Ｙが、式 −〔Ｒ(３)₂〕_n− （式中、Ｒ（３）は、Ｈまたは（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル
でありそしてｎは、１、２、３または４である）の炭化
水素鎖であり、Ｘが、水素、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルキルであり、そしてＺが、塩素、弗素、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキ
シである化合物である。

【００１４】同様に、特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ
（１）が、水素またはメチルであり、Ｒ（２）が、（Ｃ
₁〜Ｃ₆）−フルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−フルオロ
アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−メルカプトアルキルで
あり、Ｅが、酸素または硫黄であり、Ｙが、式 −〔ＣＲ(３)₂〕_n− （式中、Ｒ（３）はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキルで
ありそしてｎは、１、２、３または４である）の炭化水
素鎖であり、Ｘが、水素、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）
−アルキルでありそしてＺが、塩素、弗素、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシであ
る化合物である。

【００１５】特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ（１）が、水
素またはメチルであり、Ｒ（２）が、メトキシまたはメ
チルであり、Ｅが、酸素または硫黄であり、Ｙが、式 −〔ＣＲ(３)₂〕_n− （式中、Ｒ（３）はＨまたはメチルでありそしてｎは２
または３である）の炭化水素鎖であり、Ｘが、水素、
Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルでありそしてＺ
が、塩素または弗素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルまたは
（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシである化合物である。

【００１６】本発明の化合物Ｉは、広範囲の種々な源の
心拍障害の治療および不整脈により起こる突然の心臓死
の予防に対して有用な医薬であり、それ故に、抗不整脈
薬として使用することができる。心臓の不整脈障害の例
は、律動における上室性障害、例えば心房の頻拍、心房
の粗動または律動における発作性の上室性障害、または
律動における心室障害、例えば心室期外収縮、特に生命
の脅威となる心室頻拍または特に危険な心室細動であ
る。化合物Ｉは、特に、不整脈が例えば狭心症とともに
起こるかまたは急性心筋梗塞中に起こるような冠状血管
の狭細化の結果または心筋梗塞の慢性化の結果である場
合に適している。それ故に、化合物Ｉは、梗塞後の患者
の突然の心臓死の予防に特に適している。このような律
動の障害および（または）不整脈により起こる突然の心
臓死の原因となっている他の症候は、例えば慢性的に増
大した血圧の結果起こる、心不全症または心臓肥大であ
る。

【００１７】さらに、化合物Ｉは、確実に、心臓の減少
した収縮性に影響を与えることができる。これは、例え
ば心不全症または急性症例、例えばショックの作用下に
おける心機能不全の場合の心臓収縮性疾患の減少であ
る。心臓移植の場合において、心臓は同様に、手術が行
われた後に急速に且つ確実にその機能を回復することが
できる。同じことは心臓麻痺により心臓活動を一時的に
中止することを必要とする心臓に対する手術に適用され
る。化合物を、除去前および除去中の供与者の器官の保
護、例えば生理学的浴液による器官の処理または器官の
貯蔵中、および受容者生体への移植中の摘出された器官
の保護に使用することができる。

【００１８】さらに、本発明は、（ａ）式IIの芳香族ス
ルホンアミドまたは式IIIのその塩

【化９】 を式IV Ｒ（１）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ IV のＲ（１）−置換イソシアネートと反応させて置換され
たベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ることからなる式Ｉ
の化合物の製法に関するものである。

【００１９】式IIIの塩における可能な陽イオンＭは、
アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンならびにテ
トラアルキルアンモニウムイオンである。Ｒ（１）−置
換イソシアネートIVの均等物として、Ｒ（１）−置換カ
ルバミン酸エステル、Ｒ（１）−置換カルバミン酸ハラ
イドまたはＲ（１）−置換尿素を使用することができ
る。

【００２０】（ｂ）置換されていないベンゼンスルホニ
ル尿素Ｉａ（Ｒ（１）＝Ｈ）

【化１０】 は、式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたはこれら
の化合物塩IIIを、トリアルキルシリルイソシアネート
またはシリコンテトライソシアネートと反応させそして
第１シリコン−置換されたベンゼンスルホニル尿素を加
水分解することによって製造することができる。さら
に、ハロゲン化シアンと反応させそしてはじめに形成さ
れたＮ−シアノスルホンアミドを０℃〜１００℃の温度
で鉱酸で加水分解することによって、ベンゼンスルホン
アミドIIまたはその塩IIIを製造することができる。

【００２１】（ｃ）ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ

【化１１】 は、Synthesis 1987, 734-735にしたがって、２５℃〜
１５０℃の温度で不活性溶剤中で塩基の存在下で、芳香
族ベンゼンスルホンアミドIIまたはこれらの化合物の塩
IIIおよび式Ｖ

【００２２】

【化１２】 のＲ（１）−置換されたトリクロロアセトアミドから製
造することができる。

【００２３】適当な塩基は、例えばアルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたは
アルコレート、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウム
アミド、ナトリウムメチレート、ナトリウムエタノレー
ト、カリウムメチレートまたはカリウムエタノレートで
ある。適当な不活性溶剤は、エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンおよびエチレングリコールジメ
チルエーテル（ジクリム）、ニトリル、例えばアセトニ
トリル、アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、燐酸ヘキ
サメチルトリアミド、スルホキシド、例えばジメチルス
ルホキシド、スルホン、例えばスルホランおよび炭化水
素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンである。
さらに、これらの溶剤相互の混合物もまた適している。

【００２４】（ｄ）ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ

【化１３】 は、ベンゼンスルホンアミドIIまたはこれらの化合物の
塩IIIおよびＲ(１)−置換されたチオイソシアネートVI Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VI から製造される。

【００２５】置換されていないベンゼンスルホニルチオ
尿素Ｉｂ（Ｒ(１)＝Ｈ）

【化１４】 は、芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはこれらの化
合物の塩IIIをトリメチルシリルイソチオシアネートま
たはシリコンテトライソチオシアネートと反応させそし
てはじめに形成されたシリコン−置換されたベンゼンス
ルホニル尿素を加水分解することにより製造することが
できる。

【００２６】さらに、芳香族ベンゼンスルホンアミドII
またはこれらの化合物の塩IIIをベンゾイルイソチオシ
アネートと反応させそして中間的に形成されたベンゾイ
ル−置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素を水性鉱酸
と反応させてＩｂ（Ｒ(１)＝Ｈ）を得ることができる。
同様な方法は、J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144に
記載されている。

【００２７】（ｅ）式Ｉａの置換されたベンゼンスルホ
ニル尿素は、構造Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素の
変換反応により製造することができる。相当する置換さ
れたベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂにおける酸素原子
による硫黄原子の置換は、例えば重金属の酸化物または
塩の助けによってまたは過酸化水素、過酸化ナトリウム
または硝酸のような酸化剤を使用することにより実施す
ることができる。チオ尿素は、また、ホスゲンまたは五
塩化燐で処理することにより脱硫することもできる。ク
ロロギ酸アミジンまたはカルボジイミドが、中間体化合
物として得られ、この化合物は、例えば加水分解または
水の添加により、相当する置換されたベンゼンスルホニ
ル尿素Ｉａに変換することができる。脱硫中、イソチオ
尿素は、チオ尿素と同様に行動しそしてしたがって同様
にこれらの反応に対する出発物質として使用することが
できる。

【００２８】（ｆ）ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは、Ｒ
(１)−置換尿素またはＲ(１)−置換ビス（トリアルキル
シリル）尿素を使用して、式VII

【化１５】 のベンゼンスルホニルハライドから製造することができ
る。トリアルキルシリル保護基は、得られた（トリアル
キルシリル）ベンゼンスルホニル尿素から、標準方法に
より除去することができる。さらに、スルホン酸クロラ
イドVIIは、パラバン酸と反応させてベンゼンスルホニ
ルパラバン酸を得、このものを鉱酸で加水分解して相当
するベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。

【００２９】（ｇ）ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは、式
Ｒ(１)−ＮＨ₂のアミンを式VIII

【化１６】 のベンゼンスルホニルイソシアネートと反応させること
により製造することができる。

【００３０】アミンＲ(１)−ＮＨ₂は、同様に、ベンゼ
ンスルホニルカルバミン酸エステルまたは−カルバミン
酸ハライドまたはベンゼンスルホニル尿素Ｉａ（Ｒ(１)
＝Ｈ）と反応させて化合物Ｉａを得ることができる。

【００３１】（ｈ）ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ
は、式Ｒ(１)−ＮＨ₂のアミンを式IX

【化１７】 のベンゼンスルホニルイソチオシアネートと反応させる
ことにより製造することができる。

【００３２】同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ₂をベンゼン
スルホニルカルバミン酸チオエステルまたは−カルバミ
ン酸チオハライドと反応させて化合物Ｉｂを得ることが
できる。

【００３３】（ｉ）同様に、置換されたベンゼンスルフ
ェニル−または−スルフィニル尿素を、過酸化水素、過
酸化ナトリウムまたは硝酸のような酸化剤で酸化してベ
ンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。

【００３４】化合物Ｉおよびその生理学的に許容し得る
塩は、ヒトまたは哺乳動物（例えば、サル、犬、マウ
ス、ラット、ウサギ、モルモットおよび猫）における抗
不整脈薬として適しているのみでなく、心臓血管系の障
害、心不全症、心臓移植または脳血管疾患に対する予防
薬として適している。

【００３５】化合物Ｉの生理学的に許容し得る塩は、Re
mmington's Pharmaceutical Science, 17th edition, 1
985, 14-18頁にしたがって、非毒性の有機および無機の
塩基ならびに置換されたベンゼンスルホニル尿素Ｉから
製造することのできる式Ｘ

【化１８】 の化合物を意味するものとする。

【００３６】好ましい塩は、式ＸにおけるＭ（１）がナ
トリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウムまたマグ
ネシウムイオンでありそして酸付加生成物が、塩基性ア
ミノ酸、例えばリジンまたはアルギニンである塩であ
る。

【００３７】ベンゼンスルホニル尿素Ｉに対する上述し
た合成方法の出発化合物は、文献〔例えば、標準参考
書、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Ch
emie（Methods of Organic Chemistry）、Georg Thieme
Verlag, Stuttgart；OrganicReactions, John Wiley &
Sons, Inc., New York；および上述した特許公告〕に
記載されているそれ自体既知の方法によってそして上述
した反応に対して知られている適当な反応条件下で製造
される。また、本明細書には詳細に記載されてはいない
けれども、それ自体既知の変形法を使用することもでき
る。必要に応じて、出発物質は、また、これらの化合物
を反応混合物から単離しないでそして直接さらに反応さ
せることができるように、反応系内で形成させることも
できる。

【００３８】

【化１９】 すなわち、式XIの適当に置換されたアミンは、式１にし
たがってアシル化しそしてハロスルホン化に付すことが
できる。アミノ基に対する適当なアシル化剤は、有利に
は式 Ｒ(４)−ＣＯＢ のカルボン酸のアルキルエステル、ハライド（例えばク
ロライドまたはブロマイド）または無水物である。

【００３９】上記式において、Ｒ(４)は、トリハロメチ
ル基、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基または安息香酸誘導体
である。安息香酸誘導体は、置換されていないかまたは
１個または２個の同一または異なる基Ｘ、Ｚにより置換
されていてもよい。可能な置換分Ｘは、水素、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルキルまたはハロゲンでありそして置換分Ｚ
は水素、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルコキシまたはニトロである。

【００４０】Ｂは、除去基、例えばハライド、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルコキシ、トリハロアセテートまたは（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−カルボキシレートである。例は、無水酢酸、無
水トリハロ酢酸、ハロゲン化アセチル、ハロゲン化トリ
ハロアセチル、塩化プロピオニル、臭化イソブチリルお
よび塩化イソブチリル、塩化ベンゾイル、５−クロロ−
２−メトキシ安息香酸塩化物または無水物または（Ｃ₁
〜Ｃ₄）−アルキルエステルまたは２,５−ジフルオロベ
ンゾイルクロライドである。化合物XIIの合成は、不活
性溶剤の存在下または不存在下において、第３級塩基、
例えばピリジンまたはトリアルキルアミンを添加して実
施される。また、触媒、例えばジメチルアミノピリジン
を存在させることもできる。反応は、約０℃〜１６０
℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の温度で実施すること
ができる。アミンXIのアシル基は、保護基であるかまた
は安息香酸誘導体の場合においては、化合物Ｉの一部で
あってよい。適当な不活性溶剤は、エーテル、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールエーテ
ル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエ
チルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコー
ル）またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグ
リム）、ケトン例えばアセトンまたはブタノン、ニトリ
ル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（Ｎ
ＭＰ）、燐酸ヘキサメチルトリアミド、スルホキシド、
例えばジメチルスルホキシド、塩素化炭化水素、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレン、
１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素、および炭化
水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンであ
る。さらに、これらの溶剤相互の混合物もまた適してい
る。

【００４１】

【化２０】

【００４２】式１によってアシル化されたアミンXII
は、式２にしたがって既知の方法でスルホンアミドXIII
に変換することができる。スルホンアミドXIIIは、それ
自体既知の方法によりそして上述した反応に対して知ら
れそして適した特定の反応条件下で製造される。また、
本明細書に詳細に述べられていないけれどもそれ自体既
知の変形法を使用することもできる。必要に応じて、合
成は、一工程、二工程またはそれより多くの工程で完了
することができる。アシル化されたアミンXIIを、−１
０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃の温度で不
活性溶剤の存在下または不存在下において求電子試薬に
より芳香族スルホン酸およびその誘導体例えばスルホン
酸ハライドに変換する方法が特に好ましい。例えば、硫
酸または発煙硫酸によるスルホン化、ハロスルホン酸に
よるハロスルホン化、無水のハロゲン化金属の存在下に
おけるハロゲン化スルフリルまたは無水のハロゲン化金
属の存在下におけるハロゲン化チオニルとの反応および
続いて既知の方法で行われる酸化を実施して、芳香族ス
ルホン酸クロライドを得ることができる。もしスルホン
酸が主な反応生成物である場合は、これらの化合物は、
直接または第３アミン、例えばピリジンまたはトリアル
キルアミンまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物または反応系内でこの塩基性化合物を形成す
る試薬で処理することにより、既知の方法で、酸ハライ
ド、例えば三ハロゲン化燐、五ハロゲン化燐、オキシ塩
化燐、ハロゲン化チオニルまたはハロゲン化オキサリル
によってスルホン酸ハライドに変換することができる。
上記のスルホン酸誘導体は、文献から知られている方法
でスルホンアミドに変換されるそしてスルホン酸クロラ
イドは、好ましくは０℃〜１００℃の温度で不活性溶剤
中で水性アンモニア中で反応させる。さらに、芳香族ス
ルホンアミドは、不活性溶剤中および不活性ガス雰囲気
下−１００℃〜５０℃、好ましくは−１００℃〜３０℃
の温度における有機アルカリ金属またはアルカリ土類金
属試薬との反応、二酸化硫黄との反応およびその後のア
ミドスルホン酸による熱処理によって、式１により製造
された式XIIのアシル化アミンから文献に記載された方
法により合成することができる。

【００４３】アシル基がアミンXIIに対する保護基とし
て作用する場合は、それは、スルホンアミドXIIIが製造
された後、酸または塩基で除去することができる。関連
した酸付加塩は、不活性溶剤中で水性酸または酸で開裂
することによって形成することができる。この反応に対
して可能な酸は、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例え
ば塩酸または臭化水素酸、燐酸、例えばオルト燐酸また
はポリ燐酸、スルファミン酸、および有機酸、特に脂肪
族、脂環状、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一塩
基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫
酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢
酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マ
レイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチ
ル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、フェニル
酢酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタン−スルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレン−モノ−および−ジスルホン酸およびラ
ウリル硫酸である。塩基による式XIIIのアシル化アミン
の開裂を、水性または不活性溶剤中で実施することもで
きる。適当な塩基は、例えば水性媒質中におけるアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物およびアルコ
レート、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメチレ
ート、ナトリウムエタノレート、カリウムメチレート、
またはカリウムエタノレートである。

【００４４】式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドは、
このようにして製造されたスルホンアミド−置換アミン
またはその酸付加化合物から上述したようにして製造さ
れる。Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺの
性質によって、上述した方法の一つの方法または他の方
法は化合物Ｉの製造に不適当であり、個々の場合におい
て、少なくとも活性基の保護手段を必要とする。比較的
稀に起こるこのような場合は、当業者により容易に認識
することができそしてこのような場合において上述した
他の合成ルートの一つの有利に使用することに困難性は
ない。

【００４５】化合物Ｉは、１個または２個以上のキラル
中心を有することができる。それ故に、化合物Ｉは、そ
の製造においてラセミ体として得ることができる、また
は、光学的に活性な出発物質を使用する場合は、化合物
Ｉは光学的に活性な形態でも得ることができる。化合物
が２個または３個以上のキラル中心を含有する場合は、
化合物は合成においてラセミ体の混合物として得ること
ができそして例えば不活性溶剤からの再結晶によって、
この混合物から個々の異性体を純粋な形態で単離するこ
とができる。必要に応じて、得られたラセミ体は、それ
自体既知の方法によって、機械的または化学的にそのエ
ナンチオマーに分離することができる。すなわち、ジア
ステレオマーは、光学的に活性な分離剤との反応により
ラセミ体から形成することができる。塩基性化合物に対
する適当な分離剤は、例えば光学的に活性な酸、例え
ば、ＲまたはＲ,ＲおよびＳまたはＳ,Ｓ形態の酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、樟脳スルホン
酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸である。さらに、
カルビノールを、キラルアシル化試薬、例えばＲ−また
はＳ−α−メチル−ベンジルイソシアネートの助けによ
りアミド化しそしてそれから分離することができる。種
々な形態のジアステレオマーを、既知方法で、例えば分
別結晶により分離することができそしてそれ自体既知の
方法でジアステレオマーから式Ｉのエナンチオマーを遊
離することができる。エナンチオマー分離は、また、光
学的に活性な支持物質上のクロマトグラフィーにより達
成することができる。

【００４６】本発明による式Ｉの化合物およびこれらの
化合物の生理学的に許容し得る塩は、医薬処方の製造に
使用することができる。これらの化合物は、それ自体で
または他の心臓血管医薬、例えばカルシウム拮抗薬、Ｎ
ＯドナーまたはＡＣＥ阻害剤と組み合わせて、少なくと
も１種の固体または液体の賦形剤または補助剤と一緒
に、適当な投与形態にすることができる。これらの処方
は、ヒトまたは家畜の医薬における医薬成分として使用
することができる。可能な賦形剤は、経腸的（例えば経
口的）、非経口的、例えば静脈内的投与または局所的適
用に適しそして本発明の新規な化合物と反応しない有機
または無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコ
ール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセ
テート、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたは
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンお
よびワセリンである。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロ
ップ、ジュースまたは滴下剤が特に経口的使用に適して
おり、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびさ
らに、懸濁液、乳濁液または移植が直腸的使用に適して
おり、そして軟膏、クリーム、ペースト、ローション、
ゲル、スプレー、フォーム、エーロゾル、溶液（例えば
アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノー
ル、１,２−プロパンジオールまたはこれら相互のまた
は水との混合物中の溶液または粉末が局所的使用に適し
ている。

【００４７】本発明の新規な化合物は、また、凍結乾燥
しそして得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造
に使用することができる。リポソーム製剤もまた特に局
所的使用に対して可能である。これらの製剤は、安定剤
および（または）湿潤剤、乳化剤、塩および（または）
補助剤、例えば滑沢剤、防腐剤、安定剤および（また
は）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物
質、染料および風味料および（または）芳香物質を含有
することができる。必要に応じ、これらの製剤は、ま
た、１種または２種以上の他の活性化合物、例えば１種
または２種以上のビタミンを含有することができる。

【００４８】化合物Ｉを使用して心拍障害を治療するの
に必要な投与量は、治療が急性のものであるかそれとも
予防であるかに依存する。予防を行う場合は、１日につ
き１kg当り少なくとも０.０１mg、好ましくは０.１mg、
特に１mgそして１００mg以下、好ましくは１kg当り１０
mgが普通十分である。１日につき１kg当り１〜１０mgの
投与量範囲が特に適している。これらの投与量は、経口
的または非経口的の個々の投与量であってもよいしまた
は４回までの個々の投与量に分割してもよい。急性の心
拍障害を、例えば集中治療で処理する場合は、非経口的
投与が有利である。危険な情況下における好ましい投与
量範囲は１０〜１００mgでありそして例えば連続静脈内
注入として投与することができる。

【００４９】具体的な実施例に記載した化合物のほか
に、以下の表に要約した化合物Ｉを本発明によって得る
ことができる。

【００５０】(１) ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカ
ルボニル）−２−シクロプロポキシフェニル〕−エチ
ル｝−ベンズアミド、(２) ２−メトキシ−５−クロロ
−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルア
ミノカルボニル）−２−パーフルオロエトキシフェニ
ル〕−エチル｝−ベンズアミド、(３) ２−メトキシ−
５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−
（メチルアミノカルボニル）−２−（２−プロポキシ）
フェニル〕−エチル｝−ベンズアミド、(４) ２−メト
キシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ
−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（１−プロポ
キシ）フェニル〕−エチル｝−ベンズアミド、(５) ２
−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニル
アミノ−Ｎ−（トリフルオロメチルアミノカルボニル）
−２−メトキシフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド、

【００５１】(６) ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカ
ルボニル）−２−トリフルオロメトキシフェニル〕−エ
チル｝−ベンズアミド、(７) ２−エトキシ−５−クロ
ロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチル
アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル〕−エチ
ル｝−ベンズアミド、(８) ２−（２−プロポキシ）−
５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−
（メチルアミノカルボニル）−２−メトキシフェニル〕
−エチル｝−ベンズアミド、(９) ２−（１−プロポキ
シ）−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ
−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メトキシフェ
ニル〕−エチル｝−ベンズアミド、(１０) ２−シクロ
プロポキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニル
アミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メトキ
シフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド、

【００５２】(１１) ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ
−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノ
カルボニル）−２−エチルフェニル〕−エチル｝−ベン
ズアミド、(１２) ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（アミノカルボニ
ル）−２−エチルフェニル〕−エチル｝−ベンズアミ
ド、(１３) ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−
〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニ
ル）−２−（１−プロピル）フェニル〕−エチル｝−ベ
ンズアミド、(１４) ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカ
ルボニル）−２−シクロプロピルフェニル〕−エチル｝
−ベンズアミド、(１５) ２−メトキシ−５−クロロ−
Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（アミノカル
ボニル）−２−シクロプロピルフェニル〕−エチル｝−
ベンズアミド、

【００５３】(１６) ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカ
ルボニル）−２−トリフルオロメチルフェニル〕−エチ
ル｝−ベンズアミド、(１７) ２−メトキシ−５−フル
オロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチ
ルアミノカルボニル）−２−シクロプロポキシフェニ
ル〕−〔(１)−(Ｒ)−１−メチルエチル〕｝−ベンズア
ミド、(１８) ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５
−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボ
ニル）−２−シクロプロポキシフェニル〕−〔(１)−
(Ｓ)−１−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、(１９)
２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホ
ニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−シ
クロプロポキシフェニル〕−〔(２)−(Ｒ)−２−メチル
エチル〕｝−ベンズアミド、(２０) ２−メトキシ−５
−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−
（メチルアミノカルボニル）−２−シクロプロポキシフ
ェニル〕−〔(２)−(Ｓ)−２−メチルエチル〕｝−ベン
ズアミド、

【００５４】(２１) ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチ
オカルボニル）−２−シクロプロポキシフェニル〕−
〔(１)−(Ｒ)−１−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、
(２２) ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１
−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニ
ル）−２−シクロプロポキシフェニル〕−〔(１)−(Ｓ)
−１−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、(２３) ２−
メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルア
ミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−シク
ロプロポキシフェニル〕−〔(２)−(Ｒ)−２−メチルエ
チル〕｝−ベンズアミド、(２４) ２−メトキシ−５−
フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−
（メチルアミノチオカルボニル）−２−シクロプロポキ
シフェニル〕−〔(２)−(Ｓ)−２−メチルエチル〕｝−
ベンズアミド、(２５) ２−メトキシ−５−フルオロ−
Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミ
ノカルボニル）−２−メチルフェニル〕−〔(１)−(Ｒ)
−１−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、

【００５５】(２６) ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ
−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノ
カルボニル）−２−メチルフェニル〕−〔(１)−(Ｓ)−
１−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、(２７) ２−メ
トキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルア
ミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メチルフ
ェニル〕−〔(２)−(Ｒ)−２−メチルエチル〕｝−ベン
ズアミド、(２８) ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカ
ルボニル）−２−メチルフェニル〕−〔(２)−(Ｓ)−２
−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、(２９) ２−メト
キシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ
−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−メチルフ
ェニル〕−〔(１)−(Ｒ)−１−メチルエチル〕｝−ベン
ズアミド、(３０) ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチ
オカルボニル）−２−メチルフェニル〕−〔(１)−(Ｓ)
−１−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、

【００５６】(３１) ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチ
オカルボニル）−２−メチルフェニル〕−〔(２)−(Ｒ)
−２−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、(３２) ２−
メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニル
アミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−メ
チルフェニル〕−〔(２)−(Ｓ)−２−メチルエチル〕｝
−ベンズアミド、(３３) ２−メトキシ−５−フルオロ
−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルア
ミノカルボニル）−２−メトキシフェニル〕−〔(１)−
(Ｒ)−１−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、(３４)
２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホ
ニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メ
トキシフェニル〕−〔(１)−(Ｓ)−１−メチルエチ
ル〕｝−ベンズアミド、(３５) ２−メトキシ−５−フ
ルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メ
チルアミノカルボニル）−２−メトキシフェニル〕−
〔(２)−(Ｒ)−２−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、

【００５７】(３６) ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ
−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノ
カルボニル）−２−メトキシフェニル〕−〔(２)−(Ｓ)
−２−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、(３７) ２−
メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルア
ミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−メト
キシフェニル〕−〔(１)−(Ｒ)−１−メチルエチル〕｝
−ベンズアミド、(３８) ２−メトキシ−５−フルオロ
−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルア
ミノチオカルボニル）−２−メトキシフェニル〕−
〔(１)−(Ｓ)−１−メチルエチル〕｝−ベンズアミド、
(３９) ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−
スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニ
ル）−２−メトキシフェニル〕−〔(２)−(Ｒ)−２−メ
チルエチル〕｝−ベンズアミド、(４０) ２−メトキシ
−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−
Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−メトキシフ
ェニル〕−〔(２)−(Ｓ)−２−メチルエチル〕｝−ベン
ズアミド、

【００５８】(４１) ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカ
ルボニル）−２−メトキシフェニル〕−（３−プロピ
ル）｝−ベンズアミド、(４２) ２−メトキシ−５−ク
ロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチ
ルアミノカルボニル）−２−メトキシフェニル〕−（４
−ブチル）｝−ベンズアミド、(４３) ２−メトキシ−
５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ
−（メチルアミノチオカルボニル）−２−メトキシフェ
ニル〕−（３−プロピル）｝−ベンズアミド、(４４)
２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホ
ニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２
−メトキシフェニル〕−（４−ブチル）｝−ベンズアミ
ド。

【００５９】実施例１ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メト
キシフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド：

【化２１】

【００６０】２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−〔５−
（１−スルホニルアミノ−２−メトキシフェニル）−エ
チル〕−ベンズアミド０.３０ｇ（０.８ミリモル）を、
乾燥ジメチルスルホキシド２mlに溶解しそして水酸化ナ
トリウム０.９ｇ（２.２３ミリモル）およびＮ−メチル
トリクロロアセトアミド０.１５ｇ（０.８ミリモル）の
添加後、混合物を８０℃で３時間加熱する。冷却した反
応混合物を、水性稀塩酸に注加しそして沈澱を吸引濾去
しそしてアセトニトリルから再結晶する。２−メトキシ
−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ
−（メチルアミノカルボニル）−２−メトキシフェニ
ル〕−エチル｝−ベンズアミドは、２０１〜２０３℃の
融点を有す。

【００６１】出発化合物の製造：４−メトキシ−β−フ
ェニルエチルアミン１.５１ｇ（１０.０ミリモル）を、
ピリジン４０mlに溶解し、ヘラ−先端の量のジメチルア
ミノピリジンを加えそして２−メトキシ−５−クロロベ
ンゾイルクロライド２.１５ｇ（１０.５ミリモル）の溶
液を加える。反応混合物を、冷稀塩酸に注加しそして沈
澱した生成物を、吸引濾去しそして乾燥する。４−メト
キシ−β−エチル−（２−メトキシ−５−クロロベンズ
アミド）が、融点８３〜８４℃の無色の結晶として得ら
れる。このようにして得られたベンズアミドを、冷クロ
ロスルホン酸に導入する。反応が完了したときに、反応
混合物を氷上に注加しそして沈澱を吸引濾去し（スルホ
ン酸クロライドの融点１４０〜１４１℃）そしてアセト
ンに溶解する。過剰の濃厚な水性アンモニアをこの溶液
に加えそして発熱反応がしずまったときに、混合物を、
もとの容量の１／３に濃縮する。２−メトキシ−５−ク
ロロ−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−メトキ
シフェニル）−エチル〕−ベンズアミドが融点２２０〜
２２２℃の無色の結晶として得られる。

【００６２】実施例２ ２−メトキシ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ
−（メチルアミノカルボニル）−２−メトキシフェニ
ル〕−エチル｝−ベンズアミド：

【化２２】

【００６３】２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−
〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニ
ル）−２−メトキシフェニル〕−エチル｝−ベンズアミ
ド０.３０ｇ（６.６ミリモル）を、メタノール２０mlに
溶解しそしてこの溶液を、水素雰囲気中で２４時間、１
０％強度のパラジウム付活性炭０.１ｇと一緒に撹拌す
る。触媒を濾去し、溶剤を除去しそして無色の残留物を
アセトニトリルから再結晶する。融点１９０〜１９１
℃。

【００６４】実施例３ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛３−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）フェニル〕
−エチル｝−ベンズアミド

【化２３】

【００６５】２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−〔３−
（１−スルホニルアミノフェニル）−エチル〕−ベンズ
アミド０.４０ｇ（１.０ミリモル）を、乾燥ＤＭＦに溶
解しそして水酸化ナトリウム０.１０ｇ（２.５ミリモ
ル）およびＮ−メチルトリクロロアセトアミド０.２７
ｇ（１.２ミリモル）の添加後、混合物を８０℃で２時
間加熱する。冷却反応混合物を、水性稀塩酸に注加しそ
して沈澱を吸引濾去しそしてアセトニトリルから再結晶
する。２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛３−〔１−ス
ルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）フェ
ニル〕−エチル｝−ベンズアミドは、１７９〜１８０℃
の融点を有す。

【００６６】出発化合物の製造：２−（４−クロロフェ
ニル）エチルアミン１５.６ｇ（０.１モル）を、テトラ
ヒドロフラン８０mlおよびピリジン１６.３ml（０.１５
モル）に溶解しそして冷却しながら、トリフルオロ酢酸
無水物２１.２ml（０.１５モル）を加える。１〜２時間
後に、反応混合物を氷上に注加しそして沈澱した生成物
を、吸引濾去する。この生成物は、実施例１に記載した
ようにして相当するスルホンアミド（融点：１７２〜１
７４℃）に変換する。溶剤としてのメタノール中におけ
る１０％強度のパラジウム付活性炭の存在下での水素に
よる塩素化スルホンアミドの還元によって、２−（１−
スルホニルアミノフェニル）エチルトリクロロアセトア
ミドを得、そしてこれを、水性塩酸中で加熱することに
よって相当するアミン塩酸塩に変換する。このアミン塩
酸塩を、ジメチルホルムアミド中でそしてジメチルアミ
ノピリジンの存在下で２−メトキシ−５−クロロ−ベン
ゾイルクロライドおよびトリエチルアミンと反応させ
て、２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−〔３−（１−スル
ホニルアミノフェニル）−エチル〕−ベンズアミドを得
る。融点１９６〜１９８℃。

【００６７】実施例４ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メチ
ルフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化２４】

【００６８】２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−
〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニ
ル）−２−メチルフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド
は、実施例１に記載した操作と同様な操作によって、ｐ
−トリル−β−エチルアミンから製造される。融点１９
２〜１９３℃。

【００６９】実施例５ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（２
−プロピル）−フェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化２５】

【００７０】２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−
〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニ
ル）−２−（２−プロピル）−フェニル〕−エチル｝−
ベンズアミドは、実施例１と同様にして２−〔２−（プ
ロピル）フェニル〕エチルアミンから製造することがで
きそして１９０℃の融点を有す。４−クミル−β−エチ
ル−（２−メトキシ−５−クロロベンズアミド）をクロ
ロスルホン化して異性体スルホン酸クロライドを得、こ
の化合物を、酢酸エチルから結晶化することによって、
次のスルホンアミドの段階において分離する。

【００７１】実施例６ ２,５−ジフルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミ
ノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メチルフェ
ニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化２６】

【００７２】実施例４によって２−（ｐ−トリル）エチ
ルアミンから合成された２−（１−スルホニルアミノ−
２−メチルフェニル）エチルアミン塩酸塩を、はじめに
２,５−ジフルオロベンゾイルクロライドそしてそれか
らジメチルスルホキシド中でＮ−メチルトリクロロアセ
トアミドおよび水酸化ナトリウムを使用して上述したよ
うに、２,５−ジフルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メチ
ルフェニル〕−エチル｝−ベンズアミドに変換すること
ができる。融点１９６〜１９８℃。

【００７３】実施例７ ２−ニトロ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニル
アミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メチル
フェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化２７】

【００７４】２−ニトロ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１
−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）
−２−メチルフェニル〕−エチル｝−ベンズアミドは、
実施例６と同様にして製造することができる。融点１６
５〜１７０℃（分解）。

【００７５】実施例８ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−〔１−スルホニルアミ
ノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メトキシベ
ンジル〕−ベンズアミド

【化２８】

【００７６】実施例１に記載したようにして、４−メト
キシベンジルアミンを、２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ
−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボ
ニル）−２−メトキシベンジル〕−ベンズアミドに変換
する。化合物は、無色でそして結晶性でありそして２０
６〜２１０℃の温度範囲の融点を有す。

【００７７】実施例９ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（アミノカルボニル）−２−メトキシフ
ェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化２９】

【００７８】実施例１からの２−メトキシ−５−クロロ
−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−メトキシフ
ェニル）−エチル〕−ベンズアミド０.４０ｇ（１.０ミ
リモル）を、アセトニトリル５mlに溶解しそして炭酸カ
リウム０.１４ｇ（１.０ミリモル）およびアセトニトリ
ル中の１モル臭化シアノゲン溶液１mlを加える。混合物
を数時間加熱した後、２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−
〔５−（１−スルホニルアミノ−Ｎ−シアノ−２−メト
キシフェニル）−エチル〕−ベンズアミド０.１４ｇ
を、カラムクロマトグラフィーにより単離しそして冷却
した半−濃厚な硫酸で、２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ
−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（アミノカルボ
ニル）−２−メトキシフェニル〕−エチル｝−ベンズア
ミドに変換する。融点１８０〜１８５℃。

【００７９】実施例１０ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−
メトキシフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化３０】

【００８０】実施例１からの２−メトキシ−５−クロロ
−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−メトキシフ
ェニル）−エチル〕−ベンズアミド０.４０ｇ（１.０ミ
リモル）を、アルゴン下で乾燥ＤＭＦ ５mlに溶解しそ
して水素化ナトリウム（ホワイト油の６０％強度分散
液）４２mgを０℃で加える。冷却浴を除去しそして混合
物を、次に室温で３０分撹拌する。メチルイソチオシア
ネート０.１０ｇを、ナトリウムスルホンアミドの溶液
に導入しそして混合物を室温で５時間そして７０℃で１
時間撹拌する。冷却後、反応混合物を０.５Ｎ塩酸５０m
lに注加する。沈澱した生成物を吸引濾去しそして乾燥
する。収率９６％。融点１９０〜１９３℃。

【００８１】実施例１１ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−エト
キシフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化３１】

【００８２】実施例１と同様にして、４−エチルフェニ
ル−β−エチルアミンから２−メトキシ−５−クロロ−
Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミ
ノカルボニル）−２−エトキシフェニル〕−エチル｝−
ベンズアミドを製造する。融点１９０〜１９５℃。

【００８３】実施例１２ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−エチ
ルフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化３２】

【００８４】実施例１によって、４−エチルフェニル−
β−エチルアミンから２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−
｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカ
ルボニル）−２−エチルフェニル〕−エチル｝−ベンズ
アミドを合成する。融点２０７℃。

【００８５】実施例１３ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メト
キシフェニル〕−（３−プロピル）｝−ベンズアミド

【化３３】

【００８６】実施例１によって、４−メトキシフェニル
−γ−プロピルアミンから２−メトキシ−５−クロロ−
Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミ
ノカルボニル）−２−メトキシフェニル〕−（３−プロ
ピル）｝−ベンズアミドを合成する。融点２８５℃。

【００８７】実施例１４ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メト
キシフェニル〕−（４−ブチル）｝−ベンズアミド

【化３４】

【００８８】実施例１によって、４−メトキシフェニル
−δ−ブチルアミンの反応により２−メトキシ−５−ク
ロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチ
ルアミノカルボニル）−２−メトキシフェニル〕−（４
−ブチル）｝−ベンズアミドを合成する。この化合物
は、１８８〜１９０℃の融点を有す。

【００８９】実施例１５ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−
メチルフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化３５】

【００９０】実施例１０と同様にして、２−メトキシ−
５−クロロ−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−
メチルフェニル）−エチル〕−ベンズアミドおよびメチ
ルイソチオシアネートから、２−メトキシ−５−クロロ
−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルア
ミノチオカルボニル）−２−メチルフェニル〕−エチ
ル｝−ベンズアミドを合成した。融点１８３℃。

【００９１】実施例１６ ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホ
ニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−メ
トキシフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化３６】 実施例１と同様にして２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ
−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノ
カルボニル）−２−メトキシフェニル〕−エチル｝−ベ
ンズアミドを合成する。融点１９９〜２００℃。

【００９２】実施例１７ ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホ
ニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル)−２
−メトキシフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化３７】

【００９３】実施例１０によって、２−メトキシ−５−
フルオロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−
（メチルアミノチオカルボニル）−２−メトキシフェニ
ル〕−エチル｝−ベンズアミドを製造した。融点１８２
〜１８５℃。

【００９４】実施例１８ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル)−２−
エチルフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化３８】 実施例１０によって２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−
〔５−（１−スルホニルアミノ−２−エチルフェニル）
−エチル〕−ベンズアミドおよびメチルイソシアネート
を反応させて、２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−
〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカル
ボニル）−２−エチルフェニル〕−エチル｝−ベンズア
ミドを得た。融点１５５℃。

【００９５】実施例１９ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−
クロロフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化３９】 この化合物は、実施例１０によって、２−メトキシ−５
−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−２−ク
ロロフェニル〕−エチル｝−ベンズアミドおよびメチル
イソチオシアネートから出発して得た。融点１９４〜１
９６℃。

【００９６】実施例２０ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−フェ
ニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化４０】 この化合物は、実施例１０によって、２−メトキシ−５
−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−フェニ
ル〕−エチル｝−ベンズアミドおよびメチルイソチオシ
アネートから出発して得た。融点１７３〜１７５℃。

【００９７】実施例２１ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−
エトキシフェニル〕−エチル｝−ベンズアミド

【化４１】 この化合物は、実施例１０によって、２−メトキシ−５
−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−２−エ
トキシフェニル〕−エチル｝−ベンズアミドおよびメチ
ルイソチオシアネートから得た。融点１８５〜１８７
℃。

【００９８】実施例２２ ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニ
ルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−
（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−エチ
ル｝−ベンズアミド

【化４２】 この化合物は、実施例１０によって、２−メトキシ−５
−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−２−
（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−エチ
ル｝−ベンズアミドおよびメチルイソチオシアネートか
ら得た。融点１６７〜１７０℃。

【００９９】薬理学的データ：化合物Ｉの治療的性質
は、次のモデルを使用して証明することができる。

【０１００】(１) モルモットの乳頭筋上の活動電位期
間 (ａ) 序論 心臓の筋細胞における虚血中に観察されるようなＡＴＰ
欠乏状態は、活動電位の期間の短縮を招く。これらは、
突然の心臓死を起こすことのできるいわゆるリエントリ
ー不整脈の原因の一つである。ＡＴＰの減少によるＡＴ
Ｐ−感受性Ｋチャンネルの開口は、この一原因である。

【０１０１】(ｂ) 方法 活動電位の測定に対して標準微小電極技術を使用する。
このために、両方の性のモルモットを頭を強打して死亡
させ、心臓を摘出しそして乳頭筋を分離しそして器官浴
中にサスペンドする。器官浴を、リンガー溶液（ＮａＣ
ｌ ０.９％、ＫＣｌ ０.０４８％、ＣａＣｌ₂ ０.０２
４％、ＮａＨＣＯ₃ ０.０２％およびグルコース０.１
％）でフラッシュしそして３６℃の温度で酸素９５％お
よび二酸化炭素５％の混合物でガス導入する。筋を、１
Ｖの長方形パルスおよび１msの期間および２Hzの振動数
で電極を経て刺激する。活動電位を、細胞内に通しそし
て３ミリモルＫＣｌ溶液を充填したガラス微小電極を経
て伝導記録する。被験物質を、１リットル当り２.２×
１０^-5モルの濃度でリンガー溶液に加える。活動電位
は、Hugo Sachs増幅器を使用してオシロスコープ上で増
幅させて示す。活動電位の期間は、９５％の再分極度で
測定する（ＡＰＤ₉₅）。活動電位の短絡は、カリウムチ
ャンネルオープナーHoe234（rilmakalim）〔W. Linz,
E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C.
Englert, B.A. Schoelkens Arzneimittelforschung／Dr
ug Research, Volume 42（II）, 1992, 1180-1185頁〕
の１μＭ溶液の添加によりまたは２−デオキシグルコー
ス（ＤＥＯ）の添加により起こす。ＡＴＰ欠乏状態は、
生理学的実験において、グルコース代謝の遮断により２
−デオキシグルコースによって起こる。これらの物質の
活動電位−短絡作用は、試験物質の同時的投与によって
防止または減少された。試験物質は、プロパンジオール
中の原溶液として浴溶液に加えた。説明した値は、添加
後３０分後の測定に関する。ＤＥＯまたはＨＯＥ２３４
の存在下および試験物質の不存在下におけるＡＰＤ₉₅は
比較対照として役立つ。

【０１０２】(ｃ) 結果 次の値が測定された。

【０１０３】

【表１】 (ａ) ｎ回の実験からの測定値の後に括弧内の相当する
ブランク値を記載した。ブランク値は、リンガー溶液中
にＤＥＯ、ＨＯＥ２３４または試験物質のない実験の状
態におけるＡＰＤ₉₅値である。

【０１０４】(２) 単離されたβ細胞上の膜電位 (ａ) 序説 低血糖性のスルホニル尿素の作用機構は、概略的に明ら
かである。膵臓のβ細胞は、低血糖ホルモンインスリン
の増大した分泌が起こる場合の標的器官である。インス
リンの放出は、細胞膜電位によって調節される。グリベ
ンクラミドは、細胞膜の脱分極を起こし、これは、カル
シウムイオンの増大した流入によりインスリン放出を促
進する。細胞膜のこの脱分極の程度ΔＵを、膵臓腫瘍細
胞系であるＲＩＮｍ５Ｆ細胞上で、本発明による化合物
について測定した。このモデルにおける化合物の作用強
度は、この化合物の低血糖ポテンシャルの程度を予測さ
せる。

【０１０５】(ｂ) 方法 ＲＩＮｍ５Ｆ細胞の細胞培養 ＲＩＮｍ５Ｆ細胞を、グルコース１１ミリモル、胎児牛
血清１０％（容量／容量）、グルタミン２ミリモルおよ
びゲンタマイシン５０μｇ／mlを加えたＲＰＭＩ １６
４０培養培地中（フロー）で３７℃で培養した。研究の
ために、細胞をトリプシン０.２５％を含有するＣａ²⁺
を有していない培地中で培養（約３分）することにより
単離した。

【０１０６】測定方法 単離されたＲＩＮｍ５Ｆ細胞を、微分干渉コントラスト
レンズ（differentialinterference contrast lens）を
具備したインバースマイクロスコープ（inverse micros
cope）上のプレキシグラス室に導入した。約１μｍの開
口直径を有する火造りミクロピペットを、光学コントロ
ール（４００倍の倍率）下ミクロマニピュレーターの助
けにより細胞上においた。パッチピペット中に僅かに減
少した圧力を適用することによって、はじめに高い電気
的シールをガラスと細胞膜との間に生じさせそしてそれ
から測定ピペット下の膜スポットの減少した圧力を増加
させることによって破り開いた。細胞電位を、パッチク
ランプ増幅器（Ｌ／ＭＥＰＣ７）を用いてこの全細胞形
状で記録しそして全細胞電流に電位ランプを使用して測
定した。

【０１０７】溶液：パッチピペットは、ＫＣｌ溶液〔Ｋ
Ｃｌ １４０ミリモル、ＮａＣｌ １０ミリモル、ＭｇＣ
ｌ₂ １.１ミリモル、ＥＧＴＡ ０.５ミリモル、Ｍｇ−
ＡＴＰ １ミリモル、ＨＥＰＥＳ １０ミリモル、pH７.
２〕が充填されそして浴はＮａＣｌ溶液〔ＮａＣｌ １
４０ミリモル、ＫＣｌ ４.７ミリモル、ＭｇＣｌ₂ １.
１ミリモル、ＣａＣｌ₂ ２ミリモル、ＨＥＰＥＳ １０
ミリモル、pH＝７.４〕を含有する。ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）中の試験物質の原溶液（濃度１００ミ
リモル）およびＮａＣｌ溶液中における相当する稀釈液
を製造した。ＤＭＳＯそれ自体は、細胞電位に影響を与
えない。コントロール条件下で細胞電位を安定化するた
めに、ＡＴＰ−感受性Ｋ⁺チャンネルに対するオープナ
ーであるジアゾキシド（１００μモル）を、すべての実
験において浴溶液に加えた。実験は、すべて３４±１℃
で実施した。

【０１０８】(ｃ) 結果（実験における本発明による化
合物の濃度は、１リットル当り１０ ^-5モルである）

【表２】 (ａ) ｎ回の実験からの測定値の後に（）内の相当する
ブランク値を記載した。ブランク値は、ジアゾキシドの
投与量下における細胞電位である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 335/42 Ｃ０７Ｃ 335/42 (72)発明者 イエンス・ハルトウング ドイツ連邦共和国デー−63110ロートガ ウ．ダンツイガーシユトラーセ３アー (72)発明者 ハインツ・ゲーゲライン ドイツ連邦共和国デー−60259フランク フルト．ツム・アイスケラー７ (72)発明者 ヨーアヒム・カイザー ドイツ連邦共和国デー−60431フランク フルト．ヴオークシユトラーセ29ベー (72)発明者 ヴオルフガング・リンツ ドイツ連邦共和国デー−55129マインツ. フクセルレーベンヴエーク54 (72)発明者 ダーフイツト・ヴエトラウフアー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08865．フイリツプスバーグ．チヨーサ ーテラス９ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 311/58 A61K 31/18 ABN A61K 31/18 ABP C07C 303/40 C07C 323/67 C07C 335/42 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の置換されたベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素お
   よびそれらの生理学的に許容し得る塩。上記式におい
   て、 Ｒ（１）は、水素、メチル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２または
   トリフルォロメチルであり、 Ｒ（２）は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ_１〜
   Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ
   _１〜Ｃ_６）−メルカプトアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−フ
   ルオロアルコキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−フルオロアル
   キルであり、 Ｅは、酸素または硫黄であり、 Ｙは、式−〔ＣＲ（３）_２〕_ｎ−（式中、Ｒ（３）は、
   Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルキルでありそしてｎは、
   １、２、３または４である）の炭化水素鎖であり、 Ｘは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）
   −アルキルであり、そしてＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
   ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ
   _４）−アルキルである。
2. 【請求項２】 Ｒ（１）が、水素、メチルまたはトリフ
   ルオロメチルであり、 Ｒ（２）が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１
   〜Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−メルカプトア
   ルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−フルオロアルキル、（Ｃ_１〜
   Ｃ_６）−フルオロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ
   であり、 Ｅが、酸素または硫黄であり、 Ｙが、式−〔ＣＲ（３）_２〕_ｎ−（式中、Ｒ（３）はＨ
   または（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルキルでありそしてｎが１、
   ２、３または４である）の炭化水素鎖であり、 Ｘが、水素、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル
   であり、そしてＺが、ニトロ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ_１〜
   Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシで
   ある請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学
   的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】 Ｒ（１）が水素またはメチルであり、 Ｒ（２）が、水素、弗素または塩素であり、 Ｅが、酸素または硫黄であり、 Ｙが、式−〔ＣＲ（３）_２〕_ｎ−（式中、Ｒ（３）は、
   Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルキルでありそしてｎは、
   １、２、３または４である）の炭化水素鎖であり、 Ｘが、水素、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル
   であり、そしてＺが、塩素、弗素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−ア
   ルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシである請求項
   １記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し
   得る塩。
4. 【請求項４】 Ｒ（１）が、水素またはメチルであり、 Ｒ（２）が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−フルオロアルキル、（Ｃ
   _１〜Ｃ_６）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）
   −メルカプトアルキルであり、 Ｅが、酸素または硫黄であり、 Ｙが、式−〔ＣＲ（３）_２〕_ｎ−（式中、Ｒ（３）はＨ
   または（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルキルでありそしてｎは、
   １、２、３または４である）の炭化水素鎖であり、 Ｘが、水素、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル
   でありそしてＺが、塩素、弗素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アル
   キルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシである請求項１
   記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得
   る塩。
5. 【請求項５】 Ｒ（１）が、水素またはメチルであり、 Ｒ（２）が、メトキシまたはメチルであり、 Ｅが、酸素または硫黄であり、 Ｙが、式−〔ＣＲ（３）_２〕_ｎ−（式中、Ｒ（３）はＨ
   またはメチルでありそしてｎは２または３である）の２
   〜３個の炭素原子を有する置換されたまたは置換されて
   いない炭化水素基であり、 Ｘが、水素、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル
   でありそしてＺが、塩素または弗素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−
   アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルコキシである請求
   項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容
   し得る塩。
6. 【請求項６】 式 【化２】 で表される２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１
   −スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニ
   ル）−２−メトキシフェニル〕−エチル｝ベンズアミド
   である請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学的
   に許容し得る塩。
7. 【請求項７】 その生理学的に許容し得る塩がナトリウ
   ム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩
   である請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 （ａ）式ＩＩの芳香族スルホンアミドま
   たは式ＩＩＩのその塩 【化３】 （式ＩＩＩにおいて、Ｍはアルカリ金属イオン、アルカ
   リ土類金属イオンまたはテトラアルキルアンモニウムイ
   オンである）を式ＩＶ Ｒ（１）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＩＶ のＲ（１）−置換されたイソシアネートと反応させて置
   換されたベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得るか、または （ｂ）式ＩＩの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたはそ
   の塩ＩＩＩをトリアルキルシリルイソシアネートまたは
   シリコンテトライソシアネートと反応させそして第１シ
   リコン−置換されたベンゼンスルホニル尿素を加水分解
   することによって置換されていないベンゼンスルホニル
   尿素Ｉａ（Ｒ（１）＝Ｈ） 【化４】 を製造するか、または （ｃ）塩基の存在下において、芳香族ベンゼンスルホン
   アミドＩＩまたはその塩 ＩＩＩおよび式Ｖ 【化５】 のＲ（１）−置換されたトリクロロアセトアミドから前
   記ベンゼンスルホニル尿素Ｉａを製造するか、または （ｄ）前記式ＩＩの芳香族スルホンアミドまたは式ＩＩ
   Ｉのその塩を式ＶＩ Ｒ（１）−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ ＶＩ のＲ（１）−置換されたチオイソシアネートと反応させ
   て置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ 【化６】 を得ることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製
   法。
9. 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉの化合物またはそれ
   らの生理学的に許容し得る塩の活性量を含有する、突然
   の心臓死予防、不整脈、心臓虚血疾患もしくは弱った心
   臓力の治療または心臓移植後の心臓機能改善のための医
   薬。