PL179268B1 - Srodki lecznicze PL - Google Patents

Srodki lecznicze PL

Info

Publication number
PL179268B1
PL179268B1 PL94326170A PL32617094A PL179268B1 PL 179268 B1 PL179268 B1 PL 179268B1 PL 94326170 A PL94326170 A PL 94326170A PL 32617094 A PL32617094 A PL 32617094A PL 179268 B1 PL179268 B1 PL 179268B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
alkyl
chloro
methoxy
Prior art date
Application number
PL94326170A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinrich Englert
Dieter Mania
Jens Hartung
Heinz Goegelein
Joachim Kaiser
Wolfgang Linz
David Wettlaufer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL179268B1 publication Critical patent/PL179268B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Srodki lecznicze zawierajace substancje aktywna oraz staly lub ciekly nosnik lub srodki pomo- cnicze, znamienne tym, ze zawieraja skuteczna ilosc substancji aktywnej stanowiacej podstawione benzenosulfonylomoczniki i -tiomoczniki i ich fizjo- logicznie dopuszczalne sole o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru, grupe metylowa, R(2) oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe (C1 -C6)-alkilowa, grupe (C1 -C6)-alko- ksylowa, grupe (C1 -C6)-merkaptoalkilowa, grupe (C1 -C6)-fluoroalkoksylowa albo grupe (C1 -C6)-flu- oroalkilowa, E oznacza atom tlenu lub siarki, Y ozna- cza lancuch weglowodorowy o wzorze -(CR/3)2)n-, przy czym R(3) oznacza atom wodoru albo grupe (C1 -C2)-alkilowa, a n oznacza 1, 2, 3 lub 4, X ozna- cza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu albo grupe (C1 -C6)-alkilowa, a Z oznacza atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe NO2 , grupe (C1 -C4)-alko- ksylowa albo grupe (C1 -C4)-alkilowa. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są środki lecznicze zawierające podstawione benzenosulfonylomoczniki- i -tiomoczniki jako substancję czynną.
Podstawione benzenosulfonylomoczniki i -tiomoczniki są związkami o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, grupę metylową, R(2) oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę (CrC6)-alkilową, grupę (CrC6)-alkoksylową, grupę (CrC6)-merkaptoalkilową, grupę (CrC6)-fluoroalkoksy Iową albo grupę (CrC6)-fluoroalkilową, E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza łańcuch węglowodorowy o wzorze -(CR(3)2)n-, przy czym R(3) oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C2)-alkilową, a n oznacza 1,2,3 lub 4, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu albo grupę (CrC6)-alkilową, a Z oznacza atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę NO2, grupę (Cj-C^-alkoksyIową albo grupę (C^C^-alkilową.
Określenie alkil oznacza, jeśli nie podano inaczej, proste, rozgałęzione albo cykliczne nasycone reszty węglowodorowe o 1-6 atomach węgla. Grupa cykloalkilowa może dodatkowo zawierać podstawnik alkilowy lub trifluorometylowy.
Określenie alkoksy oznacza podstawnik eterowy z prostą, rozgałęzioną albo cykliczną nasyconą grupą węglowodorową zawierającą 1-6 atomów węgla.
Fluoroalkil oznacza prostą, rozgałęzioną albo cykliczną nasyconą grupę węglowodorową o 1 -6 atomach, w której przynajmniej jeden atom wodoru wyżej określonej reszty alkilowej jest wymieniony na fluor, najwyżej jednak uzyskuje się podstawienie perfluorowe.
Pod pojęciem grupy fluoroalkoksylowej rozumie się podstawnik eterowy zawierający resztę fluoroalkilową według powyższej definicji. Jako podstawnik chlorowcowy stosuje się fluor, chlor, brom lub jod.
Ponadto mogą występować związki z centrami chiralności w alkilowym łańcuchu bocznym Y. W takim przypadku wynalazek obejmuje zarówno poszczególne antypody, jak również mieszaninę enancjomerów lub diastereomerów w różnych stosunkach, oraz należące tu związki mezo albo mieszaniny związków mezo, enancjomerów lub diastereomerów.
Zbliżone sulfony lomoczniki znane są z ogłoszonego niemieckiego opisu patentowego nr2413514iz niemieckiego opisu patentowego nr 1 518 874. Opis patentowy niemiecki DE-OS nr 2 413 514 opisuje wyłącznie kondycjonujące cukier we krwi substancje z p-podstawieniem w centralnej grupie fenylowej. Nie ma tam wzmianek o m-podstawieniu i o podstawniku aminowym.
Opis patentowy niemiecki DE-PS nrl518874 opisuje obniżające poziom cukru we krwi sulfonylomoczniki o wzorze 14, w których centralna grupa fenylowa może być co prawda też m-podstawiona i tri-podstawiona, w których jednak R( 1) może oznaczać tylko grupę (C2-C8)-alkilową (obok wielu innych znaczeń), w których j ednak R( 1) nigdy nie może oznaczać C i -podstawnika albo wodoru.
W obydwu opisach patentowych opisane jest działanie tych związków obniżające poziom cukru we krwi. Jako prototyp takich sulfonylomoczników obniżających poziom cukru we krwi uważa się Glibenclamid, który stosuje się jako środek do leczenia cukrzycy i który stosuje się w nauce jako godne uwagi narzędzie do badania tak zwanych ATP wrażliwych kanałów potasowych. Obok swego działania obniżającego poziom cukru we krwi Glibenclamid posiada jeszcze inne działania, których dotychczas nie można jeszcze wykorzystać terapeutycznie, które jednak wszystkie można odnieść do blokady tych właśnie ATP-wrażliwych kanałów potasowych. Należy tu zwłaszcza działanie przeciwko drżeniu włókienkowemu serca.
Przy leczeniu migotania komór albo jego etapów wstępnych jednoczesne obniżanie poziomu cukru we krwi byłoby jednak niepożądane, albo nawet niebezpieczne, ponieważ stan pacjenta może się dalej pogarszać.
Zadaniem niniejszego wynalazku było więc opracowanie środków leczniczych, które by wykazywały równie dobre działanie na serce jak Glibenclamid, ale nie wywierały wpływu albo wywierały wpływ wyraźnie mniejszy na poziom cukru we krwi w dawkach lub stężeniach działających na serce w porównaniu z Glibenclamidem.
Przedmiotem wynalazku są więc środki lecznicze charakteryzujące się tym, że zawierają skuteczną ilość substancji czynnej będącej związkiem o wzorze 1 łub jego dopuszczalnymi solami,
179 268 przy czym podstawniki we wzorze 1 mająwyżej podane znaczenia oraz stały lub ciekły nośnik lub środki pomocnicze.
Jako zwierzęta doświadczalne do udowodnienia takich działań nadają się na przykład myszy, szczury, świnki morskie, króliki, psy, małpy lub świnie.
Związki o wzorze 1 stosuje się jako substancje czynne w środkach leczniczych w medycynie i weterynarii. Ponadto można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania dalszych leczniczych substancji czynnych.
Środki lecznicze zawierająjako substancję czynną korzystnie związki o wzorze 1, w których R( 1) oznacza atom wodoru, grupę metylową R(2) oznacza atom wodoru, grupę (C [ -C6)-alkilową grupę (CrC6)-alkoksylową grupę (C1-C6)-merkaptoalkilową grupę (CrCć)-fluoroalkoksylową grupę (C1-C6)-fluoroalkilowąalbo atom fluoru, chloru, bromu, jodu, E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza łańcuch węglowodorowy o wzorze -(CR(3)2)n-, w którym R(3) oznacza atom wodoru albo grupę (C pC^-alkilową a n oznacza 1,2,3 lub 4, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupę (C1-C4)-alkilową Z oznacza grupę nitrową atom fluoru, chloru, grupę (CrC4)-alkilowąalbo grupę (CI-C4)-alkoksylowąlub szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, grupę metylową R(2) oznacza grupę (Cj-C^-alkilową albo grupę (C]-C6)-alkoksylową E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza łańcuch węglowodorowy o wzorze -(CR(3)2)n-, w którym R(3) oznacza atom wodoru albo grupę (C]-C2)-alkilową a n oznacza 1,2,3 lub 4, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupę (Ćj-CJ-alkilową Z oznacza atom chloru i fluoru, grupę (C^^j-alkilowąalbo grupę (Ci-C4)-alkoksylową.
Szczególnie korzystne jako substancje czynne w środkach leczniczych według wynalazku są zarówno związki o wzorze 1, w którym R( 1) oznacza atom wodoru lub grupę metylową R(2) oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza łańcuch węglowodorowy o wzorze -(CR(3)2)n, w którym R(3) oznacza atom wodoru albo grupę (Cj-C2)-alkilową a n oznacza 1,2,3 lub 4, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupę (C]-C4)-alkilową Z oznacza atom chloru, fluoru, grupę (CrC4)-alkilową (CrC4)-alkoksylową jak również szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru lub grupę metylową R(2) oznacza grupę (C]-C6)-fluoroalkilową (C]-C6)-fluoroalkoksylową (Cj-C6)-merkaptoalkilową E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza łańcuch węglowodorowy o wzorze -(CR(3)2)n-, w którym R(3) oznacza atom wodoru albo grupę (C]-C2)-alkilową a n oznacza 1,2,3 lub 4, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupę (CpC^-alkilową Z oznacza atom chloru, fluoru, grupę (C]-C4)-alkilową grupę (C1-C4)-alkoksylowąi związki o wzorze 1, w którym R( 1) oznacza atom wodoru, grupę metylową R(2) oznacza grupę metoksylową metylową E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza łańcuch węglowodorowy o wzorze -(CR(3)2)n-, w którym R(3) oznacza atom wodoru albo grupę metylową a n oznacza 2 albo 3, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę (C1-C3)-alkilową Z oznacza atom chloru lub fluoru, grupę (C!-C3)-alkilową (C1-C3)-alkoksylową
Związki o wzorze 1 są cennymi środkami leczniczymi do leczenia zaburzeń rytmu serca o różnym pochodzeniu i do zapobiegania uwarunkowanej arytmią nagłej śmierci serca i w związku z tym można je stosować jako środki przeciw arytmii, do leczenia stanów niedokrwiennych, do leczenia osłabionej siły skurczu serca oraz do polepszania funkcj i serca po transplantacji serca.
Jako przykład arytmicznych zaburzeń serca wymienia się nadkomorowe zaburzenia rytmu, takie jak częstoskurcz przedsionka, trzepotanie przedsionków albo napadowe nadkomorowe zakłócenia rytmu, albo komoro we zakłócenia rytmu, takie jak komoro we skurcze dodatkowe, zwłaszcza jednak zagrażający życiu częstoskurcz komorowy albo szczególnie niebezpieczne migotanie komór. Nadają się one do stosowania zwłaszcza w tych przypadkach, w których arytmia jest skutkiem zwężenia naczyń wieńcowych, jak na przykład w przypadku dusznicy bolesnej albo w razie ostrego zawału serca albo jako chroniczny skutek zawału serca. Nadają się one zwłaszcza do stosowania u pacjentów pozawałowych do zapobiegania nagłej śmierci sercowej.
Jako inne obrazy chorobowe, w których takie zakłócenia rytmu i/lub nagła, uwarunkowana arytmią śmierć sercowa odgrywają rolę, wymienia się na przykład niewydolność serca albo przerost serca w wyniku chronicznie podwyższonego ciśnienia krwi.
179 268
Ponadto związki o wzorze 1 mogą wywierać pozytywny wpływ na zmniejszoną kurczliwość serca. Może tu chodzić o uwarunkowane chorobą osłabienie kurczliwości serca, na przykład w przypadku niewydolności serca, ale też o przypadki ostre, takie jak niedomoga serca w przypadku wstrząsu. Ponadto w przypadku transplantacji serca, serce może po przeprowadzeniu operacji podjąć znów działanie szybciej i bardziej niezawodnie. To samo dotyczny operacji na sercu, które wymagają przejściowego unieruchomienia akcji serca za pomocą roztworów kardioplegicznych, przy czym związki te można stosować zarówno do ochrony pobranych narządów w pojemniku przed i w czasie pobierania, do ochrony pobranych narządów, na przykład przy traktowaniu lub składowaniu w cieczach do kąpieli fizjologicznych, jak i przy przeprowadzaniu do organizmu biorcy.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym podstawniki mająwyżej omówione znaczenia, polega na tym, że (a) aromatyczne sulfonamidy o wzorze 2 albo ich sole o wzorze 3 poddaje się reakcji z R(l)-podstawionymi izocyjanianami o wzorze 4 do podstawionych benzenosulfononylomoczników o wzorze la.
Jako kationy M w solach o wzorze 3 bierze się pod uwagę jony metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz jony tetraalkiloamoniowe. Równoważnie do R( 1 )-podstawionych izocyjanianów o wzorze 4 można też stosować R(l)-podstawione estry kwasu karbaminowego, R(l)-podstawione halogenki kwasu karbaminowego albo R(l)-podstawione moczniki.
(b) Niepodstawione benzenosulfonylomoczniki o wzorze 1 a, w którym R( 1) oznacza atom wodoru, można wytwarzać drogą reakcji aromatycznych benzenosulfonamidów o wzorze 2 albo ich soli o wzorze 3 z izocyjanianem trialkilosililowym albo tetraizocyjanianem krzemu i hydrolizy pierwotnie otrzymanych podstawionych krzemem benzenosulfonylomoczników.
Można ponadto otrzymywać benzenosulfonamidy o wzorze 2 albo ich sole o wzorze 3 przez reakcję z chlorowcocyjanami i hydrolizę powstających początkowo N-cyjanosulfonamidów za pomocna kwasów mineralnych w temperaturze 0-100°C.
(c) Benzenosulfonylomoczniki o wzorze la można wytwarzać z aromatycznych benzenosulfonamidów o wzorze 2 albo ich soli o wzorze 3 i R(l)-podstawionych trichloroacetamidów o wzorze 5, w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku według metody Synthesis 1987, 734-735, w temperaturze 25-150°C.
Jako zasady stosuje się na przykład wodorotlenki, wodorki, amidki albo alkoholany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek wapnia, amidek sodu, amidek potasu, metanolan sodu, etanolan sodu, etanolan potasu lub etanolan potasu.
Jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się etery, takie jak tetrahydrofuran, dioksan, eter dimetylowy glikolu etylenowego (Diglyme), nitryle, jak acetonitryl, amidy, jak dimetyloformamid (DMF) albo N-metylopirolidon (NMP), heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenki, jak DMSO, sulfony, jak sulfolan, węglowodory, jak benzen, toluen, ksyleny. Ponadto stosuje się też mieszaniny tych rozpuszczalników.
(d) Benzenosulfonylotiomoczniki o wzorze lb wytwarza się z benzenosulfonamidów o wzorze 2 oraz ich soli o wzorze 3 oraz z R(l)-podstawionych tioizocyjanianów o wzorze 6.
Niepodstawione benzenosulfonylotiomoczniki o wzorze lb, w którym R(l) oznacza atom wodoru, można wytwarzać drogą reakcji aromatycznych benzenosulfonamidów o wzorze 2 albo ich soli o wzorze 3 z izotiocyjanianem trimetylosililowym albo tetraizotiocyjanianem krzemu i hydrolizy początkowo powstających podstawionych krzemem benzenosulfonylomoczników.
Możliwe jest ponadto poddawanie reakcji aromatycznych benzenosulfonamidów o wzorze 2 albo ich soli o wzorze 3 z izotiocyjanianem benzoilowym i poddawanie reakcji pośrednio otrzymywanych benzoilo-podstawionych benzenosulfonylotiomoczników z wodnymi kwasami mineralnymi do związków o wzorze 1 b, w których R( 1) oznacza atom wodoru. Zbliżone sposoby opisane sąw J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144.
(e) Podstawione benzenosulfonylomoczniki o wzorze la można wytwarzać drogą reakcji przekształcania benzenosulfonylomoczników o wzorze lb. Zastąpienie atomu siarki przez atom tlenu w odpowiednio podstawionych benzenosulfonylotiomocznikach o wzorze 1 b można
179 268 prowadzić na przykład za pomocą tlenków lub soli metali ciężkich albo też stosując środki utleniające, takie jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu albo kwas azotowy. Tiomoczniki można też poddawać odsiarczaniu przez traktowanie fosgenem albo pięciochlorkiem fosforu. Jako związki pośrednie otrzymuje się amidyny kwasu chloromrówkowego względnie karbodiimidy, które przeprowadza się na przykład drogą zmydlania albo przyłączania wody w odpowiednie podstawione benzenosulfonylomoczniki o wzorze la. Izotiomoczniki zachowują się w reakcji odsiarczania tak jak tiomoczniki i w związku z tym można je również stosować jako substancje wyjściowe w tych reakcjach.
(f) Benzenosulfonylomoczniki o wzorze la można otrzymać przez reakcję halogenków benzenosulfonylowych o wzorze 7 z R(l)-podstawionymi mocznikami albo R(l)-podstawionymi bis(trialkilosililo)-mocznikami. Trialkilosililową grupę ochronną można usuwać z otrzymanego (trialkilosililo)-benzenosulfonyloomocznika metodami standardowymi. Ponadto chlorki kwasu sulfonowego o wzorze 7 można poddawać reakcji z kwasami parabanowymi do kwasów benzenosulfonyloparabanowych, przy czym w wyniku ich hydrolizy za pomocą kwasów mineralnych otrzymuje się odpowiednie benzenosulfonylomoczniki o wzorze la.
(g) Benzenosulfonylomoczniki o wzorze la można wytwarzać przez reakcję amin o wzorze R(1)-NH2 z izocyjanianami benzenosulfonylowymi o wzorze 8. Aminy o wzorze R(1)-NH2 można też poddawać reakcji z estrami kwasu benzenosulfonylokarbaminowego, halogenkami kwasu benzenosulfonylokarbaminowego albo z benzenosulfonylomocznikami o wzorze la, w którym R( 1) oznacza atom wodoru, do związków o wzorze la.
(h) Benzenosulfonylotiomoczniki o wzorze Ib można wytwarzać przez reakcję amin o wzorze R(1)-NH2 z izotiocyjaninami benzenosulfonylowymi o wzorze 9.
Aminy o wzorze R(1)-NH2 można też poddawać reakcji z tioestrami kwasu benzenosulfonylokarbaminowego, tiohalogenkami kwasu benzenosulfonylokarbaminowego do związków o wzorze Ib.
(i) Odpowiednio podstawione benzenosulfenylo- lub - sulfmylomoczniki można utleniać za pomocąśrodków utleniających, takich jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu albo kwas azotowy, do benzenosulfonylomoczników o wzorze la.
Związki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole są cennymi środkami leczniczymi, które nadają się do stosowania nie tylko jako środki przeciw arytmii, lecz także jako środki profilaktyczne w przypadku zakłóceń układu sercowonaczyniowego, niewydolności serca, transplantacji serca albo schorzeń naczyń mózgowych u ludzi i innych ssaków (na przykład małp, psów, myszy, szczurów, królików, świnek morskich i kotów).
Pod pojęciem fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 rozumie się według Remmington’s Pharmaceutical Science, 17 wydanie, 1985, str. 14-18, związki o wzorze 10, które można otrzymywać z nie toksycznych zasad organicznych i nieorganicznych oraz podstawionych benzenosulfonylomoczników o wzorze 1.
Korzystnie bierze się tu pod uwagę sole, w których M(l) we wzorze 10 oznacza jony sodu, potasu, rubidu, wapnia, magnezu, oraz produktu addycji z kwasami zasadowych aminokwasów, takich jak na przykład lizyna lub arginina.
Związki wyjściowe do omówionych sposobów syntezy benzenosulfonylomoczników o wzorze 1 wytwarza się według znanych metod, opisanych w literaturze (na przykład w dziełach podstawowych, jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, wydawnictwo Georg Thieme, Stuttgart, Organie Reactions, John Wiley and Sons, Inc, New York, oraz wyżej podane opisy patentowe), a mianowicie w warunkach reakcji znanych i odpowiednich dla wymienionych reakcji. Można tu też stosować warianty znane, lecz tu bliżej nie omówione.
Substancje wyjściowe można ewentualnie wytwarzać też in situ, w tym znaczeniu, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz od razu poddaje się dalszej reakcji.
Tak na przykład można według schematu 1 odpowiednie podstawione aminy o wzorze 11 poddawać acylowaniu i chlorowcosulfonowaniu. Jako środki acylujące dla grup aminowych stosuje się korzystnie estry alkilowe, halogenki (na przykład chlorki lub bromki) albo bezwodniki kwasów karboksylowych o wzorze R(4)-COB, przy czym R(4) oznacza grupę trichlorowco
179 268 metylową, grupę (Cj-C4)-alkilowąalbo pochodną kwasu benzoesowego. Pochodna kwasu benzoesowego może tu być nieopodstawiona albo podstawiona przez jedną lub dwie jednakowe lub różne grupy X, Z. Możliwym podstawnikiem X jest atom wodoru, grupa (CrC4)-aIkilowa albo chlorowiec, a podstawnikiem Z jest atom wodoru, chlorowca, grupa (C^C^-alkilowa, (C]-C4)-alkoksylowa lub grupa nitrowa. B oznacza grupę odszczepialną taką jak halogenek, grupa (CrC4)-alkoksylowa, grupa trichlorowcooctanu, grupa (C1-C4)-karboksylanu. Jako przykłady wymienia się bezwodnik octowy, bezwodnik trichlorowcooctowy, halogenek acetylu, halogenek trichlorowcoacetylu, chlorek propionylu, bromek i chlorek izobutyrylowy, bezwodnik kwasu octowego, chlorek benzoilu, chlorek lub bezwodnik kwasu 5-chloro-2-metoksybenzoesowego oraz ester (Cj-C^-alkilowy tego kwasu albo chlorek kwasu 2,5-difluoro-benzoesowego.
Syntezy związku o wzorze 12 prowadzi się z dodatkiem trzeciorzędowej zasady, na przykład pirydyny lub trialkiloaminy w obecności lub nieobecności obojętnego rozpuszczalnika, przy czym można też dodawać katalizator, taki jak na przykład dimetoaminopirydyna. Reakcję można prowadzić w temperaturze około 0-160°C, korzystnie 20-150°C. Grupa acy Iowa aminy o wzorze 11 może być zarówno grupą ochronną, jak też w przypadku pochodnych kwasu benzoesowego może stanowić część związku o wzorze 1.
Jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się etery, takie jak tetrahydrofuran, dioksan, etery glikolowe, takie jak eter monometylowy lub eter monometylowy glikolu etylenowego (glikol metylowy lub glikol etylowy), eter dimetylowy glikolu etylenowego (Diglyme), ketony, takie jak aceton lub butanon, nitryle, takie jak acetonitryl, amidy, takie jak dimetyloformamid (DMF) albo N-metylopirolidon (NMP), heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenki, jak DMSO, chlorowane węglowodory, jak dichlorometan, chloroform, trichloroetylen, 1,2-dichloroetan albo czterochlorek węgla, węglowodory takie jak benzen, toluen, ksyleny. Ponadto można też stosować mieszaniny tych rozpuszczalników między sobą.
Aminy acylowane według schematu 1 można w znany sposób według schematu 2 przeprowadzać w sulfonamidy o wzorze 13. Sulfonamidy o wzorze 13 wytwarza się znanymi metodami, a mianowicie w warunkach reakcji znanych i odpowiednich dla podanych procesów. Można przy tym stosować także znane, lecz tu nie omówione bliżej warianty. Syntezy można prowadzić ewentualnie w jednym, dwóch lub kilku etapach, przy czym korzystne sąsposoby, w których acylowaną aminę o wzorze 12 przeprowadza się za pomocą elektrofilowych reagentów w obecności lub nieobecności obojętnych rozpuszczalników w temperaturze od -10°C do 120°C, korzystnie 0-100°C w aromatyczne kwasy sulfonowe oraz ich pochodne, takie jak na przykład halogenki kwasów sulfonowych.
Przykładowo można prowadzić sulfonowanie za pomocą kwasów siarkowych lub oleum, chlorowcosulfonowanie za pomocą kwasów chloro wcosulfono wy ch, reakcj e z halogenkami sulfurylu w obecności bezwodnych halogenków metali albo halogenkami tionylu w obecności bezwodnych halogenków metali z następnymi, prowadzonymi w znany sposób utlenianiami do aromatycznych chlorków kwasów sulfonowych. Jeżeli kwasy sulfonowe sąpierwszorzędowymi produktami reakcji to można je albo bezpośrednio albo przez taktowanie trzeciorzędowymi aminami, takimi jak na przykład pirydyna lub trialkiloaminy, albo za pomocą wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo za pomocą reagentów, które tworzą te zasadowe związki in situ, w znany sposób za pomocąhalogenków kwasowych, takich jak na przykład trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, tlenochlorki fosforu, halogenki tionylu, halogenki oksaliłu, przeprowadzać w halogenki kwasu sulfonowego.
Pochodne kwasu sulfonowego przeprowadza się w sulfonamidy w sposób znany z literatury, korzystnie chlorki kwasu sulfonowego w obojętnych rozpuszczalnikach w temperaturze 0-100°C poddaje się reakcji z wodnym roztworem amoniaku.
Ponadto aromatyczne sulfonamidy można wytwarzać sposobami znanymi z literatury z otrzymanych według schematu 1 acylowanych amin o wzorze 12 drogą reakcji z reagentami metaloorganicznymi z metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w obojętnych rozpuszczalnikach i w atmosferze gazu obojętnego w temperaturze od -100°C do 50°C, korzystnie
179 268 od -100°C do 30°C, z dwutlenkiem siarki i następnie przez traktowanie termiczne za pomocą kwasu amidosulfonowego.
Jeżeli grupa acylowa odgrywa rolę ochronnej dla aminy o wzorze 12, to po wytworzeniu sulfonamidu o wzorze 13 można ją znów odszczepiać za pomocą kwasów lub zasad. Przez rozszczepienie za pomocą wodnych kwasów albo kwasów w obojętnych rozpuszczalnikach można otrzymywać odpowiednią sól addycyjną z kwasami. Do reakcji tej bierze się na przykład pod uwagę kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe, jak kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe, jak kwas ortofosforowy, kwas polifosforowy, kwas sulfaminowy, ponadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalinowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 2- lub 3-fenylopropionowy, kwas fenylooctowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas metano- lub etanosulfonowy, kwas etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftaleno-mono-i disulfonowe, kwas laurylosiarkowy.
Rozszczepianie acylowanej aminy o wzorze 13 za pomocą zasad można też prowadzić w wodnych lub obojętnych rozpuszczalnikach. Jako zasady stosuje się na przykład wodorotlenki, ale też alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w środowisku wodnym, jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu, lub etanolan potasu.
Z tak otrzymanych sulfonamidopodstawionych amin albo ich związków addycyjnych z kwasami otrzymuje się, jak wyżej podano, aromatyczne benzenosulfonamidy o wzorze 2. W zależności od charakteru członków R( 1), R(2), R(3), Ε, X, Y i Z w niektórych przypadkach jeden lub drugi z wymienionych sposobów może się nie nadawać do wytwarzania związków o wzorze 1 albo przynajmniej może wymagać wskazań co do ochrony grup aktywnych. Takie, stosunkowo rzadko występujące przypadki mogą być łatwo rozpoznane przez fachowca i nie sprawia trudności zastosowanie w takich przypadkach z dobrym skutkiem innej z opisanych dróg syntezy.
Związki o wzorze 1 mogą posiadać jedno lub więcej centrów chiralności. Można je więc podczas wytwarzania otrzymywać w postaci racematów albo, gdy stosuje się optycznie czynne substancje wyjściowe, również w postaci optycznie czynnej.
Jeżeli związki wykazują dwa lub więcej centrów chiralności, wówczas podczas syntezy wydzielająsię w postaci mieszaniny racematów, z których można wyodrębnić poszczególne izomery w postaci czystej, na przy kład drogąprzekrystalizo wania z obojętnych rozpuszczalników.
Otrzymane racematy można, jeśli to pożądane, rozdzielać znanymi metodami mechanicznie lub chemicznie na enancjomery. I tak z racematu przez reakcję z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym można utworzyć diastereomery.
Jako środki rozdzielające dla związków zasadowych nadają się na przykład optycznie czynne kwasy, takie jak postacie R-względnie R,R- i S- względnie S,S-kwasu winowego, kwasu dibenzoilowinowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu kamforosulfonowego, kwasu migdałowego, kwasu jabłkowego lub kwasu mlekowego. Karbinole można ponadto za pomocą chiralnych reagentów acylujących, na przykład takich jak izocyjanian R- lub S-a-metylobenzylowy, amidować i następnie rozdzielać.
Różne postacie diastereomerów można rozdzielać w znany sposób na przykład drogą frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery o wzorze 1 w znany sposób uwalniać z diastereomerów. Rozdzielanie enancjomerów można ponadto prowadzić drogą chromatografii na optycznie czynnych nośnikach.
Związki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych. W tym celu można je wraz z co najmniej jednym stałym, ciekłym nośnikiem lub środkiem pomocniczym same lub z innymi środkami leczniczymi
179 268 aktywnymi w dziedzinie serca i krążenia, takimi jak substancje antagonistyczne wobec wapnia, NO-donatory lub substancje ACE-hamujące przeprowadzać w odpowiednią postać do dawkowania.
Sposób wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających jako substancje czynne związki o wzorze 1 polega na tym, że łączy się skuteczną ilość substancji czynnej o wzorze 1 lub jej dopuszczalnej soli, przy czym podstawniki R(l), R(2), E, Y, X i Z mająwyżej podane znaczenia ze stałym lub ciekłym nośnikiem lub środkiem pomocniczym.
Preparaty te można stosować jako środki lecznicze w medycynie lub weterynarii.
Jako nośniki bierze się pod uwagę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (na przykład doustnego), pozajelitowego, jak na przykład dożylnego, albo miejscowego i nie reagujące z nowymi związkami, na przykład takie jak woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trioctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do podawania doustnego stosuj e się zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub krople, do stosowania doodbytniczego roztwory, korzystnie olejowe albo wodne roztwory, dalej zawiesiny, emulsje albo implantaty, do stosowania miejscowego maście, kremy, pasty, płyny do zmywań, żele, spraye, pianki, aerozole, roztwory (na przykład w alkoholach, jak etanol lub izopropanol, 1,2-propanodiol albo ich mieszaniny pomiędzy sobą albo z wodą), albo pudry.
Nowe związki można też poddawać liofilizacji, a otrzymane liofilizaty można stosować na przykład do wytwarzania preparatów do injekcji. Zwłaszcza do stosowania miejscowego bierze się też pod uwagę preparaty lipozomowe.
Preparaty mogą zawierać środki stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole i/lub substancje pomocnicze takie jak substancje zwiększające poślizg, środki konserwujące, środki stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wpływania na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i substancje polepszające smak i/lub substancje aromatyzujące. Mogą one też, jeśli to pożądane, zawierać jedną lub kilka dalszych substancji czynnych, na przykład jedną lub kilka witamin.
Dawkowanie niezbędne do leczenia zakłóceń rytmu serca za pomocązwiązków o wzorze 1 zależy od tego, czy leczy się stany ostre lub stosuje się lek profilaktycznie. Na ogół stosuje się zakres dawkowania około co najmniej 0,01, korzystnie 0,1 mg, zwłaszcza 1 mg do najwyżej 100 mg, korzystnie 10 mg na kg dziennie. Dawkę można przy tym podać jako doustną lub pozajelitową, dawkę jednostkową albo w postaci podzielnej do 4 dawek jednostkowych.
W przypadku leczenia stanów ostrych zaburzeń rytmu serca, na przykład w punktach intensywnej terapii, korzystne może być podawanie pozajelitowe. Korzystny zakres dawkowania w sytuacj ach krytycznych może wynosić wtedy 10-100 mg i może być podawany na przykład w postaci dożylnej infuzji ciągłej.
Zgodnie z wynalazkiem oprócz związków opisanych w przykładach można też otrzymać związki o wzorze 1 zestawione w poniższej tablicy:
(1) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-cyklopropoksy fenylo]-ety lo} -benzamid (2) 2-metoksy-5-chloro-N- {5- [ 1 -sulfony loamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-perfluoro etoksy feny lo]-etylo} -benzamid (3) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-(2-propoksy)-feny lo] -ety lo } -benzamid (4) 2-metoksy-5-chloro-N- {5-[ 1 -sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-( 1 -propoksy)-feny lo] -ety lo} -benzamid (5) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(trifluorometyloaminokarbonylo)-2-mefoksy feny lo] -ety lo} -benzamid (6) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-trifluorometoksy fenylo] -ety lo} -benzamid (7) 2-etoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo] -etylo } -benzamid
179 268 (8) 2-(2-propoksy)-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-etylo} -benzamid (9) 2-( 1 -propoksy)-5-chloro-N- {5- [ 1 -sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksy feny lo] -ety lo} -benzamid (10) 2-cyklopropoksy-5-chloro-N- {5-[l -sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksy fenylo] -etylo} -benzamid (11) 2-metoksy-5-fluoro-N- { 5-[l -sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-etylofeny lo] -ety lo} -benzamid (12) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(aminokarbonylo)-2-etylofenylo]-etylo}-benzamid (13) 2-metoksy-5-chloro-N- {5-[ 1 -sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-( 1 -propylo)-feny lo] -etylo} -benzamid (14) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-(cyklopropy lofeny lo] -etylo } -benzamid (15) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(aminokarbonylo)-2-(cyklopropylofeny lo] -etylo} -benzamid (16) 2 -metoksy- 5 -chloro-N - {5- [ 1 -sulfony loamino-N-(metyloaminokarbony lo)-2-trifloromety lofeny lo] -etylo} -benzamid (17) 2-metoksy-5-fluoro-N-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-cyklopropoksy fenylo] - [(1 )-(R)-1 -metyloetylo]} -benzamid (18) 2-metoksy-5-fluoro-N- {5-[ 1 -sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-cyklopropoksyfenylo]- [(1)-(S) -1 -metyloetylo]} -benzamid (19) 2-metoksy-5-fluoro-N- {5-[l -sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-cyklopropoksyfenylo]-[(2)-(R)-2-metyloetylo] }-benzamid (20) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-cyklopropoksyfenylo]-[(2)-(S)-2-metyloetylo]}-benzamid (21) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-cyklopropoksy feny lo] - [(1 )-(R)-1 -metyloetylo]} -benzamid (22) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-cyklopropoksy feny lo] -[(1)-(S)-1 -metyloetylo]} -benzamid (23) 2-metoksy-5-chloro-N- {5-[ 1 -sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-cyklopropoksyfenylo]-[(2)-(R)-2-metyloetylo]}-benzamid (24) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-(cyklopropoksyfenylo]-[(2)-(S)-2-metyloetylo]} -benzamid (25) 2-metoksy-5-fluoro-N- {5 - [ 1 -sulfony loamino-N-(mety loaminokarbonylo)-2-mety lofeny lo] - [(1)- [R] -1 -metyloetylo]} -benzamid (26) 2-metoksy-5-fluoro-N - {5 - [ 1 -sulfony loamino-N-(metyloaminokarbony lo)-2-mety lofenylo]-[(l )-(S)-1 -metyloetylo]} -benzamid (27) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metylofenylo]-[(2)-(R)-2-metyloetylo]} -benzamid (28) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metylofeny lo] - [(2)-(S)-2-mety loety lo]} -benzamid (29) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metylofenylo]-[(1 )-(R)-1 -metyloetylo]} -benzamid (30) 2-metoksy-5-fluoro-N- {5-[ 1 -sulfonyloamino-N-(metyloamino-tiokarbonylo-2-metylofenylo]-[( 1 )-(S)-1 -metyloetylo]} -benzamid (31) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metylofenylo] - [(2)-(R)-2-mety 1 oety lo]} -benzamid (32) 2-metoksy-5-fluoro-N- {5-[ 1 -sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metylofeny lo]-[(2)-(S)-2-mety loety lo]} -benzamid (33) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-[( 1 )-(R)-1 -metyloetylo]} -benzamid
179 268 (34) 2-metoksy-5-fluoro-N- { 5- [1 -sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenyloj- [(1 )-(S)-1 -metyloetylo]} -benzamid (35) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-[(2)-(R)-2-metyloetylo]}-benzamid (36) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenyło]- [(2)-(S)-2-metyloetylo]} -benzamid (37) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metoksyfenylo]- [(1 )-(R)-1 -metyloetylo]} -benzamid (38) 2-metoksy-5-fluoro-N- {5-[l -sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metoksyfenylo] - [(1 )-(S)-1 -metyloetylo]} -benzamid (39) 2-metoksy-5 -chloro-N- {5-[ 1 -sulfony loamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-[(2)-(R)-2-metyloetylo]} -benzamid (40) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metoksyfenylo]- [(2)-(S)-2-metyloetylo]} -benzamid (41) 2-metoksy-5-chloro-N- {5 - [ 1 -sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbony lo)-2-metoksyfenylo]- [(3 -propylo)]} -benzamid (42) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo] - [(4-buty lo) ]} -benzamid (43) 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metoksyfeny lo] - [(3 -propylo)]} -benzamid (44) 2-metoksy-5-fluoro-N- {5-[ 1 -sulfony loamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-[(4-butylo)] }-benzamid.
Przykład I. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sylfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 15.
0,30 g (0,8 mmola) 2-metoksy-5-chloro-N-[5-(l)-sulfonyloamino-2-metoksyfenyło)-etylo]-benzamidu rozpuszcza się w 2 ml suchego DMSO i po dodaniu 0,9 g (2,23 mmoli) wodorotlenku sodu i 0,15 g (0,8 mmola) N-metylotrichloroacetamidu ogrzewa w ciągu 3 godzin wtemperaturze 80°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wy lewa się do wodnego, rozcieńczonego kwasu solnego, osad odsysa się i przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje się 2-metoksy-5 -chloro-N- {5 - [ 1 -sulfony loamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksy feny lo] -etylo} -benzamid o temperaturze topnienia 201°-203°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego: 1,51 g (10,0 mmoli) 4-metoksy-p-fenyloetyloaminy rozpuszcza się w 40 ml pirydyny, dodaje odrobinę dimetyloaminopirydyny i traktuje roztworem 2,15 g (10,5 mmoli) chlorku kwasu 2-metoksy-5-chlorobenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do zimnego rozcieńczonego kwasu solnego, wytrącony produkt odsysa się i suszy.
Otrzymuje się 4-metoksy-P-etylo-(2-metoksy-5-chlorobenzamid) w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 83-84°C.
Tak otrzymany benzamid wprowadza się do zimnego kwasu chlorosulfonowego. Po całkowitym przereagowaniu mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód, odsysa (temperatura topnienia chlorku kwasu sulfonowego: 140-141°C) i osad rozpuszcza w acetonie. Roztwór ten zadaje się nadmiarem stężonego wodnego roztworu amoniaku i po zakończeniu reakcji egzotermicznej zatęża do jednej trzeciej pierwotnej objętości.
Otrzymuje się 2-metoksy-5-chloro-N-[5-(l -sulfonyloamino-2-metoksyfenylo)-etylo]-benzamid w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 220-222°C.
Przykład II. 2-metoksy-N-[5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenyło]-etylo}-benzamid o wzorze 16.
0,30 g (6,6 mmoli) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-etylo}-benzamidu rozpuszcza się w 20 ml metanolu i miesza się z 0,1 g 10% palladu na węglu aktywnym w ciągu 24 godzin w atmosferze wodoru. Katalizator odsącza się, usuwa rozpuszczalnik, a bezbarwną pozostałość przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 190-191 °C.
179 268
Przykład III.2-metoksy-5-chloro-N-[3-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-fenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 17
0,40 g (1,0 mmol) 2-metoksy-5-chloro-N-[3-(l-sulfonylo-aminofenylo)-etylo]-benzamidu rozpuszcza się w 5 ml suchego DMF i po dodaniu 0,10 g (2,5 mmoli) wodorotlenku sodu i 0,27 g (1,2 mmoli) N-metylotrichloroacetamidu ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylewa się do wodnego, roztworu rozcieńczonego kwasu solnego, osad odsysa i przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje się 2-metoksy-5-chloro-N-{3-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-fenylo]-etylo}-benzamid o temperaturze topnienia 179-180°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego: 15,6 g (0,1 mola) 2-(4-chlorofenylo)-etyloaminy rozpuszcza się w 80 ml tetrahydrofiiranu i 16,3 ml (0,15 mola) pirydyny i chłodząc, zadaj e 21,2 ml (0,15 mola) bezwodnika trifluorooctowego. Po upływie 1-2 godzin mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód i odsysa wytrącony produkt. Produkt ten przeprowadza się, jak opisano w przykładzie I, w odpowiedni sulfoamid (temperatura topnienia 172-174°C). W wyniku redukcji chlorowanego sulfonamidu za pomocą wodoru w obecności 10% palladu na węglu aktywnym w metanolu jako rozpuszczaniku otrzymuje się 2-(l-sulfony loaminofenylo)-etylotrifluoroacetamid, który przez ogrzewanie w roztworze wodnym kwasu solnego przeprowadza się w odpowiedni chlorowodorek aminy. Ten ostatni poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 2-metoksy-5-chlorobenzoesowego i trietyloaminą w dimetyloformamidzie i w obecności dimetyloaminopirydyny, otrzymując 2-metoksy-5-chloro-N-[3-(l-sulfonyloaminofenylo)-etylo]-benzamid o temperaturze topnienia 196-198°C.
Przykład IV.2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metylofenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 18.
2-metoksy- 5 -chloro-N - { 5 - [ 1 -sulfony loamino-N-(mety loaminokarbony lo)-2-mety lofenylo]-etylo}benzamid otrzymuje się z p-toli-lo-P-etyloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I. Temperatura topnienia produktu wynosi 192-193°C.
Przykład V. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-(2-propylo)-fenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 19.
2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-(2-propylo)-fenylo]-etylo}-benzamid wytwarza się z 2-(2-propylo)-fenylo]-etyloaminy analogicznie do przykładu I i topnieje on w temperaturze 190°C. W wyniku chlorosulfonowania 4-kumylo-p-etylo-(-metoksy-5-chlorobenzamidu) otrzymuje się izomeryczne chlorki kwasu sulfonowego, które rozdziela się w następnym etapie sulfonamidu drogą krystalizacji z octanu etylu.
Przykład VI. 2.5-difluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metylofenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 20.
Chlorowodorek 2-[l-sulfonyloamino-2-metylofenylo]-etyloaminy, otrzymany według przykładu IV z 2-[p-tolilo]-etyloaminy, można w sposób wyżej opisany poddawać reakcji najpierw z chlorkiem kwasu 2,5-difluorobenzoesowego, a następnie zN-metylotrichloroacetamidem i wodorotlenkiem sodowym w DMSO, otrzymując 2,5-difluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metylofenylo]-etylo}-benzamid o temperaturze topnienia 196-198°C.
Przykład VII.2-nitro-5-chloro-N-{-5-[l-sulfonyloamino-N-(l-metyIoaminokarbonylo)-2-metylofenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 21.
Analogicznie do przykładu VI można otrzymać 2-nitro-5-chloro-N-{-5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metylofenylo]-etylo}-benzamid, który topnieje z rozkładem w temperaturze 165-170°C.
Przykład VIII. 2-metoksy-5-chloro-N-[l-sulfonyloamino-N-(mety loaminokarbony lo)-2-metoksybenzylo]-benzamid o wzorze 22.
4-metoksybenzyIoaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie I do 2-metoksy- 5 -chloro-N - [ 1 -sulfony loamino-N-(mety loaminokarbony lo)-2-metoksybenzylo] -benzamidu. Związek jest bezbarwny, krystaliczny i topnieje w temperaturze 206-210°C.
179 268
Przykład IX. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(aminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 23.
0,40 g (1.0 mmol) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-2-metoksyfenylo]-etylo} -benzamidu z przykładu I rozpuszcza się w 5 ml acetonitrylu i zadaj e0,14g(1.0 mmol) węglanu potasu oraz 1 ml 1-molowego roztworu bromocyjanu w acetonitrylu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu kilku godzin, po czym wyodrębnia się drogą chromatografii kolumnowej 0.14 g 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-cyjano-2-metoksyfenylo]-etylo}-benzamidu, który za pomocą zimnego, połowicznie stężonego kwasu siarkowego przeprowadza się w 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(aminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-etylo}-benzamid o temperaturze topnienia 180-185°C.
Przykład X. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 24.
0,40 g (1,0 mmol) 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-2-metoksyfenylo]-etylo}-benzamidu z przykładu I rozpuszcza się w atmosferze argonu w 5 ml suchego DMF i w temperaturze 0°C zadaje 42 mg wodorku sodu (60% dyspersja w oleju białym). Kąpiel chłodzącą usuwa się i mieszaninę reakcyjną miesza dalej w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Do roztworu sulfonamidku sodowego wprowadza się 0,10 g izotiocyjanianu metylu i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej oraz w ciągu 1 godziny w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylewa się do 50 ml 0,5 N kwasu solnego. Wytrącony produkt odsysa się i suszy. Otrzymuje się z wydajnością 96% produkt o temperaturze topnienia 190-193°C.
Przykład XI.2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-etoksyfenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 25.
2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-etoksyfenylo]-etylo}-benzamid wytwarza się analogicznie do przykładu I z 4-etylofenylo-P-etyloaminy. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 190-195°C.
Przykład XII. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l -sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-etylofenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 26.
2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-etylofenylo]-etylo}-benzamid wytwarza się analogicznie do przykładu I z 4-etylofenylo-3-etyloaminy. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 207°C.
Przykład XIII. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-suIfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-3-propylo}-benzamid o wzorze 27.
2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sułfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-3-propylo} -benzamid wytwarza się analogicznie do przykładu I z 4-metoksyfenylo-y-propyloaminy. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 285°C.
Przykład XIV. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-4-butylo}-benzamid o wzorze 28.
W wyniku reakcji 4-metoksyfenylo-6-butyloaminy według przykładu I otrzymuje się 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-4-butylo}-benzamid o temperaturze topnienia 188-190°C.
Przykład XV. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metylofenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 29.
2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metylofenylo]-etylo}-benzamid wytwarza się analogicznie do przykładu X z 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-2-metylofenylo]-etylo}-benzamidu i izotiocyjanianu metalu. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 183°C.
Przykład XVI. 2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 30.
2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-etylo}-benzamid wytwarza się analogicznie do przykładu I. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 199-200°C.
179 268
Przykład XVII. 2-metoksy-5-fluoro-N-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-metoksyfenylo] -etylo}-benzamid o wzorze 31.
2-metoksy-5-fluoro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(nietyloaininotiokarbonylo)-2-metoksyfenylo]-etylo}-benzamid wytwarza się analogicznei do przykładu X. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 182-185°C.
Przykład XVIII. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l -sulfony loamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-etylofenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 32.
W wyniku reakcji 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-2-etylofenylo]-etylo}-benzamidu i izocyjanianu metylu według przykładu X otrzymuje się 2-metoksy-5-chloro-N- { 5-[ 1 -sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-etylofenylo]-etylo } -benzamid o temperaturze topnienia 155°C.
Przykład XIX. 2-metoksy-5-chloro-N-{S-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-chlorofenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 33.
Związek ten otrzymuje się według przykładu X z 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-2-chlorofenylo]-etylo}-benzamidu i izotiocyjanianu metylu. Temperatura topnienia wynosi 194-196°C.
Przykład XX. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-fenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 34.
Związek ten otrzymuje się według przykładu X z 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-fenylo]-etylo}-benzamidu i izotiocyjanianu metylu. Temperatura topnienia wynosi 173-175°C.
Przykład XXI. 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-etoksyfenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 35.
Związek ten otrzymuje się według przykładu X z 2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-2-etoksyfenylo]-etylo}-benzamidu i izotiocyjanianu metylu. Temperatura topnienia wynosi 185-187°C.
Przykład XXII.2-metoksy-5-chloro-N-{5-[l-sulfonyloamino-N-(metyloaminotiokarbonylo)-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-etylo}-benzamid o wzorze 36.
Związek ten otrzymuje się według przykładu X z 2-metoksy-5-chloro-N-{5-(l-sulfonyloamino-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)-fenylo]-etylo]-benzamidu i izotiocyjanianu metylu. Temperatura topnienia wynosi 167-170°C.
Dane farmakologiczne:
Za pomocą następujących testów można wykazać terapeutyczne właściwości związków o wzorze 1.
(1) Trwanie potencjału czynnościowego w mięśniach brodawkowych świnki morskiej:
(a) Wprowadzenie
Stany związane z brakiem ATP, obserwowane podczas niedokrwienia w komórce mięśnia sercowego, prowadzą do skrócenia trwania potencjału czynnościowego. Stanowią one jedną z przyczyn tak zwanych arytmii powrotnych, które mogą spowodować nagłą śmierć sercową. Otwarcie ATP-wrażliwych K-kanałów przez obniżenie ATP uważa się tu za przyczynę.
(b) Metoda
Do pomiaru potencjału czynnościowego stosuje się standardową technikę mikroelektrodową. W tym celu świnki morskie obojga płci uśmierca się uderzeniem w głowę, pobiera serca, wydziela mięśnie brodawkowe i zawiesza w kąpieli do narządów. Kąpiel do narządów przepłukuje się roztworem Ringera (0,9% NaCl, 0,048% KCL, 0,024% CaCl2,0,02% NaHCO3 i 0,1% glukozy) i przegazowuje mieszaniną 95% tlenu i 5% dwutlenku węgla w temperaturze 36°C. Mięsień pobudza się poprzez elektrodę za pomocą impulsów prostokątnych IV i ciągłości 1 ms oraz częstotliwości 2 Hz. Potencjał czynnościowy odprowadza się za pomocą śródkomórkowo wprowadzanej mikroelektrody szklanej napełnionej 3 mMol roztworem KC1 i rejestruje. Badane substancje dodaje się do roztworu Ringera w stężeniu 2,2 χ 10'5 mola na litr. Potencjał czynnościowy wzmacnia się za pomocą wzmacniacza Hugo Sachsa i przedstawia w oscyloskopie.
179 268
Trwanie czynnościowego potencjału określa się przy stopniu repolaryzacji 95% (APD95). Skrócenie potencjału czynnościowego wywołuje się albo przez dodanie 1 μΜ roztworu substancji otwierającej kanały potasowe Hoe 234 (Rilmakalim) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Schólkens, Arzneimittelforschung) Drug Research, tom 42(11), 1992, str. 1180-1185) albo przez dodanie 2-dezoksyglukozy (DEO). Za pomocą 2-dezoksyglukozy wywołuje się w doświadczalnej fizjologii stany braku ATP przez blokadę glukozowej przemiany materii. Efekt skracający potencjał czynnościowy tych substancji hamuje się lub zmniejsza za pomocą równoczesnego podawania testowanych substancji. Substancje testowane dodaje się do roztworu kąpieli jako roztwory podstawowe w propanodiolu. Podane wartości odnoszą się do pomiarów wykonanych w 30 minut po dodaniu. Jako próbę kontrolną stosuje się APD95 w obecności DEO lub HOE 234 i w nieobecności testowanej substancji.
(c) Wyniki:
Uzyskano następujące wartości:
Pomiar APD95-DEO7 (ms) APD95-HOE 2347 (ms)
Próba kontrolna <40 <40
Przykład I 107 ±14 (155 ±9) n = 3 138 ±3 (160 ±20) n= 3
Przykład IV 110 ±23 (180 ±5) n = 3 123 ± 15 (172 ± 18) n = 3
Przykład X 125 (175) η = 1 137 ±20 (150 ±23) n = 3
a) po wartościach z n doświadczeń podane są w nawiasach wartości odpowiednie z próby zerowej. Wartości z próby zerowej są to wartości APD95 na początku doświadczeń bez DEO, HOE 234 i testowanej substancji w roztworze Ringera.
(2) Potencjał błony komórkowej w izolowanych β-komórkach:
(a) Wprowadzenie
Mechanizm działania sulfonylomoczników obniżających poziom cukru we krwi jest w grubszych zarysach wyjaśniony. Narządem docelowym są β-komórki trzustki, gdzie dochodzi do wielo wydzielania obniżającego poziom cukru we krwi hormonu insuliny. Uwalnianie insuliny jest sterowane przez potencjał błony komórkowej. Glibenclamid powoduje depolaryzajcę błony komórkowej, co poprzez wzmożony dopływ jonów wapnia wzmaga uwalnianie insuliny. Wymiar tej depolaryzacji określa się jako depolaryzację błony komórkowej AU na komórkach RINm5F, linii komórkowej nowotworu trzustki, dla niektórych związków według wynalazku. Siłę działania związku w tym teście przewiduje wymiar potencjału obniżającego poziom cukru we krwi tego związku.
(b) Metoda
Hodowla komórkowa komórek RINm5F
Komórki RINm5F hoduje się w pożywce hodowlanej RPMI 1640(Flow), do której dodaje się 11 mmoli glukozy, 10% (obj.) (obj) płodowej surowicy cielęcej, 2 mole glutaminy i 50 pg/ml gentamycyny, w temperaturze 37°C. Dla badań komórki wyodrębnia się drogą inkubacji (około 3 minut) w środowisku pozbawionym Ca+2, zawierającym 0,25 trypsyny i przechowuje na lodzie.
Metoda pomiarów
Wyodrębnione komórki RINm5F wprowadza się do komory ze szkła organicznego w mikroskopie inwersyjnym, wyposażonym w optykę różnicowo-interferencyjno-kontrastową. Pod kontrolą optyczną (400-krotnie powiększenie) do komórki wprowadza się mikropipetę z politurą ogniowąo średnicy otworu około 1 pm za pomocąmikromanipulatora. Przez przyłożenie lekkie
179 268 go ciśnienia w pipecie przyłączeniowej wytwarza się najpierw wysokie elektryczne uszczelnienie pomiędzy szkłem i błoną komórkową i następnie przez podwyższenie podciśnienia rozrywa się plamę błony pod pipetąpomiarową. W tej całościowej konfiguracji komórkowej rejestruje się potencjał komórkowy za pomocą wzmacniacza Patch-Clamp (L/M EPC 7) i przez przyłożenie rampy napięciowej mierzy całościowy strumień komórkowy.
Roztwory: Pipeta przyłączeniowa (Patch) napełniona jest roztworem KCL (w mmolach): 140KCL, 10 NaCl, 1,1 MgCl2,0,5 EGTA, 1 Mg-ATP, 10HEPES,pH=7,2, a w kąpieli znajduje się roztwór NaCl (w mmolach): 140 NaCl, 4,7 KC1, 1,1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, pH=7,4. Z testowanych substancji wytwarza się roztwory podstawowe (stężenie 100 mmoli) w sulfotlenku dimetylu (DMSO) i odpowiednie rozcieńczenia w roztworze NaCl. Sam DMSO nie dawał żadnego efektu w potencjale komórkowym.
W celu stabilizowania potencjału komórkowego w warunkach kontrolnych we wszystkich doświadczeniach do roztworu kąpieli dodaje się substancję otwierającą dla ATP-wrażliwych K+ kanałów Diazoxid/dwuazotlenek) (100 pmoli). Wszystkie doświadczenia prowadzi się wtemperaturze 34 ± 1°C.
(c) Wyniki (stężenia związków według wynalazku wynoszą w doświadczeniach 10'5 moli na litr).
Pomiar U (mv)a
Przykład I 13 (-76) n=6
Przykład IV 19 (-76) n=3
Przykład X 11 (-79)n=3
a) po wartościach pomiarowych z n doświadczeń podane są odpowiednie wartości z próby zerowej w nawiasach. Wartości próby zerowej stanowią potencjały komórkowe z dodaniem dwuazotlenku.
179 268
E ° Η Η Λ© H L R2) WZÓR 1 DM1 O AM O R(1L A S .. A N N YY NT^ Η H JM Η K R(2) WZÓR 1α a O^ O O R(1) γ jM XN Ν' hT Np Η Η /M H k R2) WZÓR Ib Z X Z J X °V° o z z i-^N A j n γ jj J R(2) >< x WZÓR 2 %^° O Z M-N^ YYKN ΓΊ ή η M R(2) X WZÓR 3
R(1)-N=C=O
WZÓR 4
179 268
Η
Ν —R(1)
CI3C—
WZÓR 5
R(1)-N =C=S
WZÓR 6
WZÓR 9
WZÓR 10
179 268
-NH-CO-NH-RI1)
R
WZÓR U
WZÓR 19
179 268
IaIZOR 25
179 268
WZÓR 26
WZÓR 27
WZÓR 28
WZÓR 29
WZÓR 30
179 268
WZÓR 31
WZÓR 32
WZÓR 33
WZÓR 34
179 268
WZÓR 36
179 268
Cf nh2 ------, R(2)^ R(2)X WZÓR 11 SCHEMAT 1 O A |AV ^N^R(4) H?A H ----> R(2) R(21 WZÓR 12 SCHEMAT 2 A. f 7 N R(4) KA H WZÓR 12 A O R(4) AA H 1 WZÓR 13
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środki lecznicze zawierające substancję aktywną oraz stały lub ciekły nośnik lub środki pomocnicze, znamienne tym, że zawierają skuteczną ilość substancji aktywnej stanowiącej podstawione benzenosulfonylomoczniki i -tiomoczniki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, grupę metylową R(2) oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę (C]-C6)-alkilową grupę (CrC6)-alkoksylową grupę (C1-C6)-merkaptoalkilową grupę (Cj-C6)-fluoroalkoksylową albo grupę (Cj-C6)-fluoroalkilówą E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza łańcuch węglowodorowy o wzorze -(CR/3)2)n-, przy czym R(3) oznacza atom wodoru albo grupę (C j-C2)-alkiIową a n oznacza 1,2,3 lub 4, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu albo grupę (CpCgj-alkilową a Z oznacza atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę NO2, grupę (CpCJ-alkoksy Iową albo grupę (C1-C4)-alkilową.
  2. 2. Środki lecznicze według zastrz. 1, znamienne tym, że jako substancję aktywną zawierają benzenosulfonylomoczniki i tiomoczniki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, grupę metylową, R(2) oznacza atom wodoru, grupę (CpC^-alkilową grupę (C]-C6)-alkoksylową grupę (C1-C6)-merkaptoalkilową, grupę (Cj-Cgj-fluoroalkoksyIową albo grupę (CpCgj-fluoroalkilową atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza łańcuch węglowodorowy o wzorze -(CR/3)2)n-, przy czym każdy R(3) oznacza atom wodoru albo grupę (CrC2)-alkilową a n oznacza 1,2,3 lub 4, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, albo grupę (Cj-C^-alkilową a Z oznacza atom fluoru, chloru gnipę NO2, grupę (C^C^-alkoksyIową albo grupę (Cj-C4)-alkilową.
  3. 3. Środki lecznicze według zastrz. 1, znamienne tym, że jako substancję aktywną zawierają benzenosulfonylomoczniki, tiomoczniki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru, grupę metylową, R(2) oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza łańcuch węglowodorowy o wzorze -(CR(3)2)n-, przy czym R(3) oznacza atom wodoru albo grupę (C]-C2)-alkilową a n oznacza 1,2, 3 lub 4, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, albo grupę (CrC4)-alkilową a Z oznacza atom fluoru, chloru, grupę (CrC4)-alkoksyIową albo grupę (Cj-C4)-alkilową.
  4. 4. Środki lecznicze według zastrz. 1, znamienne tym, że jako substancję aktywną zawierają benzenosulfonylomoczniki, tiomoczniki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, grupę metylową, R(2) oznacza grupę (Cj-C^-merkaptoalkilową grupę(C1-C6)-fluoroalkoksylową albo grupę (Cj-C6)-fluoroalkilową E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR(3)2)n, przy czym R(3) oznacza atom wodoru albo grupę C!-C2-alkilową a n oznacza 1,2,3 lub 4, X oznacza atom wodoru, chloru albo grupę (Cj-C^-alkilową a Z oznacza atom fluoru, chloru, grupę (Ci-C4)-alkoksylową albo grupę (C1-C4)-alkilową.
  5. 5. Środki lecznicze według zastrz. 1, znamienne tym, że jako substancję aktywną zawierają benzenosulfonylomoczniki i tiomoczniki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, grupę metylową R(2) oznacza grupę metoksylową, grupę metylową, E oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza podstawioną lub niepodstawionągrupę węglowodorową© 2-3 atomach węgla o wzorze -(CR(3)2)n, przy czym R(3) oznacza atom wodoru albo grupę metylową a n oznacza 2 lub 3, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupę (C]-C3)-alkilową Z oznacza atom fluoru, chloru, grupę (C1-C3)-alkoksylową albo grupę (C]-C3)alkilową.
    * * *
    179 268
PL94326170A 1993-02-23 1994-02-22 Srodki lecznicze PL PL179268B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4305450 1993-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL179268B1 true PL179268B1 (pl) 2000-08-31

Family

ID=6481073

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94302325A PL175795B1 (pl) 1993-02-23 1994-02-22 Podstawione benzenosulfonylomoczniki i-tiomoczniki i sposób wytwarzania podstawionych benzenosulfonylomoczników i-tiomoczników.
PL94326170A PL179268B1 (pl) 1993-02-23 1994-02-22 Srodki lecznicze PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94302325A PL175795B1 (pl) 1993-02-23 1994-02-22 Podstawione benzenosulfonylomoczniki i-tiomoczniki i sposób wytwarzania podstawionych benzenosulfonylomoczników i-tiomoczników.

Country Status (18)

Country Link
US (6) US5574069A (pl)
EP (1) EP0612724B1 (pl)
JP (1) JP2778450B2 (pl)
AT (1) ATE146775T1 (pl)
AU (1) AU664940B2 (pl)
CA (1) CA2116165C (pl)
CY (1) CY2034A (pl)
DE (1) DE59401361D1 (pl)
DK (1) DK0612724T3 (pl)
ES (1) ES2098069T3 (pl)
FI (1) FI114152B (pl)
GR (1) GR3022550T3 (pl)
HK (1) HK1006166A1 (pl)
HU (1) HU219639B (pl)
NO (1) NO300173B1 (pl)
NZ (1) NZ250925A (pl)
PL (2) PL175795B1 (pl)
TW (1) TW429245B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2098069T3 (es) 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
DE19503136A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19504379A1 (de) * 1995-02-10 1996-08-14 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19505397A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
ZA961314B (en) * 1995-02-21 1996-08-27 Hoechst Ag Substituted benzenesulfonylureas and -thioreas processes for their preparation their use for the production of pharmaceutical preparations and medicaments containing them
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19832009A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
PL194986B1 (pl) * 1998-09-10 2007-07-31 Sanofi Aventis Deutschland Środek farmaceutyczny i zastosowanie benzenosulfonylo(tio)moczników
DE19917233A1 (de) * 1999-04-16 2000-10-19 Aventis Pharma Gmbh Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids
DE19923086A1 (de) 1999-05-20 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP3891934B2 (ja) 2000-10-17 2007-03-14 旭化成ケミカルズ株式会社 ポリイソシアネート組成物の製造方法
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US8472428B2 (en) 2001-02-27 2013-06-25 Verizon Data Services Llc Methods and systems for line management
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
US6835853B2 (en) * 2001-10-31 2004-12-28 Synthon Bv Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
CA2651732C (en) 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
KR101608702B1 (ko) * 2007-06-05 2016-04-04 사노피 디(헤테로)아릴사이클로헥산 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
WO2010148177A2 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds, compositions, methods of synthesis, and methods of treatment

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE243821C (pl) *
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1443919C3 (de) * 1964-12-28 1973-11-29 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitun gen
NL128362C (pl) * 1965-03-16
US3297696A (en) * 1965-05-28 1967-01-10 Sandoz Ag 6-amino-8, 9-dihydro-13bh-isoquinolo-[2, 1-c] quinazolines and intermediates therefor
GB1122830A (en) * 1965-10-09 1968-08-07 Ferranti Ltd Improvements relating to character transmission and reproduction systems
US3917690A (en) * 1966-11-29 1975-11-04 Hoechst Ag Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
DE1568648C3 (de) * 1966-12-19 1975-03-27 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US3517015A (en) * 1969-03-10 1970-06-23 Sandoz Ag Tetrahydro-isoquino(2,1-d)(1,4)benzodiazepines
US3965173A (en) * 1971-05-21 1976-06-22 Chubb Francis L Process for preparing p-(5-chloro-2-methoxy-benzamidoethyl)-benzene sulfonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3988968A (en) * 1974-12-23 1976-11-02 Miller Fluid Power Corporation Stop tube for cylinder assemblies
DE2600513A1 (de) * 1976-01-08 1977-07-28 Hoechst Ag Acylamino(alkyl)benzolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3011153A1 (de) * 1980-03-22 1981-10-15 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verwendung von n-(4- spitze klammer auf 2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-aethylspitze klammer zu -benzolsulfonyl)-n'-methyl-harnstoff
US5215985A (en) * 1990-07-20 1993-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating ischemic insult to neurons employing an ATP-sensitive potassium channel blocker
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2778450B2 (ja) 1998-07-23
US6090981A (en) 2000-07-18
EP0612724A1 (de) 1994-08-31
FI114152B (fi) 2004-08-31
PL175795B1 (pl) 1999-02-26
NO300173B1 (no) 1997-04-21
FI940810A0 (fi) 1994-02-21
CA2116165C (en) 2006-02-21
AU664940B2 (en) 1995-12-07
CA2116165A1 (en) 1994-08-24
ES2098069T3 (es) 1997-04-16
DE59401361D1 (de) 1997-02-06
NO940600D0 (no) 1994-02-22
NZ250925A (en) 1995-09-26
HK1006166A1 (en) 1999-02-12
ATE146775T1 (de) 1997-01-15
FI940810A (fi) 1994-08-24
NO940600L (no) 1994-08-24
DK0612724T3 (da) 1997-06-16
US5776980A (en) 1998-07-07
US5574069A (en) 1996-11-12
HU9400525D0 (en) 1994-05-30
AU5527994A (en) 1994-09-01
US6506937B2 (en) 2003-01-14
US5698596A (en) 1997-12-16
PL302325A1 (en) 1994-09-05
HUT71104A (en) 1995-11-28
HU219639B (hu) 2001-06-28
GR3022550T3 (en) 1997-05-31
US6335467B1 (en) 2002-01-01
EP0612724B1 (de) 1996-12-27
JPH07304728A (ja) 1995-11-21
CY2034A (en) 1998-02-20
US20020058838A1 (en) 2002-05-16
TW429245B (en) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179268B1 (pl) Srodki lecznicze PL
RU2195459C2 (ru) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2198163C2 (ru) Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
KR100338168B1 (ko) 아미노-치환된벤젠설포닐우레아및벤젠설포닐티오우레아,이들의제조방법및약제로서의이들의용도
US5607976A (en) Substituted benzenesulfonyl-thioureas and pharmaceutical preparations containing them
HU217122B (hu) Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2164916C2 (ru) Замещенные тиофенсульфонилмочевины, способ их получения и лекарственное средство
MXPA97008783A (en) 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it