JP3774773B2 - 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法、薬学的製剤の製造のためのその使用およびそれらを含有する薬学的製剤 - Google Patents
置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法、薬学的製剤の製造のためのその使用およびそれらを含有する薬学的製剤 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、下記式Ｉ：
【化１０】
〔式中、
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルまたは炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルまたは炭素原子１〜３個がＯ、ＮＨおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられていることのできる（Ｃ1〜Ｃ8）鎖であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか、または一緒になって(ＣＨ2)2-5鎖を形成し；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは式〔ＣＲ(５)2〕mの炭化水素鎖であり；
ここでＲ(５)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
ｍは１または２であり；
Ａｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されている〕
の置換ベンゼンスルホニル尿素または−チオ尿素に関する。
【０００２】
アルキルという用語は、特段の記載がない限り、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基はさらにアルキル置換基を有していることができる。使用できるハロゲン置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。更に例えばアルキル鎖Ｙ、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)に不斉中心を有する化合物も存在し得る。このような場合、本発明は、個々の対掌体自体、および種々の比率の２種のエナンチオマーの混合物、並びに関連するメソ化合物またはメソ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を包含する。
【０００３】
低血糖作用を有する同様のスルホニル尿素がベルギー特許７５４４５４号に開示されている。
化合物Ｉはヒトおよび家畜用の薬剤中の薬学的に活性を有する化合物として使用される。これらはまた、別の薬学的に活性を有する化合物の製造のための中間体として使用できる。
【０００４】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５また６個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルまたは炭素原子１〜３個がＯ、ＮＨおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられていることのできる(Ｃ1〜Ｃ8)鎖であり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか、または一緒になって(ＣＨ2)2-5鎖を形成し；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＲ(５)2〕1-2の炭化水素鎖であり；
ここでＲ(５)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ａｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているような化合物である。
【０００５】
特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシであり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；
Ａｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているような化合物である。
【０００６】
更に化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシであり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素またはメチルであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；
Ａｒはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているような好ましい化合物群を構成する。
【０００７】
同様に式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ(１)が水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシであり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素またはメチルであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；
Ａｒはフェニルであり、これは未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているような化合物である。
【０００８】
本発明の化合物は、全ての種類の原因による心臓不整脈の治療および不整脈による突然心臓死の防止のための有用な薬剤であり、従って、抗不整脈剤として使用できる。心臓の不整脈性疾患の例としては、上室不整脈、例えば心房頻脈、心房痙攣または痙攣性上室不整脈、または、心室不整脈、例えば心室期外収縮であるが、特に生命の危機をもたらす心室頻脈または特に危険な心室細動が挙げられる。化合物は特に、不整脈が、狭心症や急性心筋梗塞の際に生じるような、または心筋梗塞の長期的結果として生じるような、冠動脈の収縮の結果として発症した症例に適している。従って化合物は突然心臓死の防止のために心筋梗塞後の患者で用いるのに特に適している。この種の不整脈および／または不整脈による突然心臓死が関与するその他の症候群は、例えば、心不全または慢性高血圧の結果として生じる心臓肥大などが挙げられる。更に、化合物は心臓の低下した収縮性に対し、活動亢進的に影響することができる。これには、疾患関連性の心臓収縮性の低下、例えば心不全における症状のようなものが包含されるが、ショック作用症例の心障害のような急性の症例も包含される。同様に、心臓移植例では、手術後に心臓はその機能的能力をより急速で信頼性高く再開できる。この事は心臓麻痺的方法による心臓活動の一時的停止を必要とするような心臓手術にも適用される。
【０００９】
本発明は更に下記段階：
（ａ）下記式II：
【化１１】
の芳香族スルホンアミドまたは下記式III：
【化１２】
のその塩を下記式IV：
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて下記式：
【化１３】
の置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ（Ｅ＝酸素）を得ることを包含する化合物Ｉの調製方法に関する。
【００１０】
式IIIの塩における適当なカチオンＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムイオンである。Ｒ(１)置換イソシアネートIVと同等に、Ｒ(１)置換カルバミン酸エステル、Ｒ(１)置換カルバモイルハライドまたはＲ(１)置換尿素も使用できる。
【００１１】
（ｂ） 未置換のベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ(１)＝Ｈ、Ｅ＝Ｏ〕は、式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたはその塩IIIをトリアルキルシリルイソシアネートまたはケイ素テトライソシアネートと反応させ、第１ケイ素置換ベンゼンスルホニル尿素を分解（例えば加水分解）することにより調製できる。更に、ハロゲン化シアンと反応させ０℃〜１００℃で無機酸を用いて先に形成したＮ−シアノスルホンアミドを加水分解することによりベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをベンゼンスルホニル尿素Ｉａに変換することも可能である。
【００１２】
（ｃ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ（Ｅ＝酸素）は、２５〜１５０℃の温度で、Synthesis 1987, 734-735の記載に従って、不活性溶媒中塩基の存在下下記式Ｖ：
【化１４】
のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドを用いて芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIから調製できる。適当な塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）のようなエーテル類、アセトンまたはブタノンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、ニトロメタンのようなニトロ化合物、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホアミドのようなアミド類、ＤＭＳＯのようなスルホキシド類、スルホランのようなスルホン類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素が挙げられる。更にこれらの溶媒と別のものの混合物も適している。
【００１３】
（ｄ） 下記式：
【化１５】
のベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ（Ｅ＝Ｓ）はベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIおよび下記式：
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ
のＲ(１)置換イソシアネートVIから調製する。未置換のベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ〔Ｒ(１)＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ〕は芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをトリメチルシリルイソチオシアネートまたはケイ素テトライソチオシアネートと反応させ、先に形成したケイ素置換ベンゼンスルホニル尿素を分解（加水分解）することにより調製できる。更に、芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、中間体ベンゾイル置換ベンゼンスルホニルチオ尿素を無機酸水溶液と反応させてＩｂ〔Ｒ(１)＝Ｈ、Ｅ＝Ｓ〕とすることもできる。同様の方法がJ. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144に記載されている。更に別の方法では工程１で記載したＮ−シアノスルホンアミドを硫化水素と反応させる。
【００１４】
（ｅ） 式Ｉａの置換ベンゼンスルホニル尿素（Ｅ＝酸素）は構造式Ｉｂ（Ｅ＝Ｓ）のベンゼンスルホニルチオ尿素の変換反応により調製できる。適切に置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素における酸素原子によるイオウ原子の置き換えは、例えば、酸化物または重金属の塩を用いて、または、過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは窒素含有酸のような酸化物を用いて行なうことができる。チオ尿素はまた、ホスゲンまたは５塩化リンで処理して脱硫することもできる。得られる中間体化合物はクロロホルムアミジンまたはカルボジイミドであり、これらを例えば加水分解または水の添加により、相当する置換ベンゼンスルホニル尿素に変換する。脱硫の間、イソチオ尿素はチオ尿素のような挙動を示し、そのため、これらの反応の出発物質として使用することもできる。
【００１５】
（ｆ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは、Ｒ(１)置換尿素またはＲ(１)置換ビス（トリアルキルシリル）尿素を用いて下記式VII：
【化１６】
のベンゼンスルホニルハライドから調製できる。更に、スルホニルクロリドVIIは、パラバン酸と反応させて、ベンゼンスルホニルパラバン酸とし、これを無機酸で加水分解することにより、相当するベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。
【００１６】
（ｇ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを下記式VIII：
【化１７】
のベンゼンスルホニルイソチアネートと反応させることにより調製できる。同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ2はベンゼンスルホニルカルバミン酸エステル、−カルバモイルハライドまたはベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔式中Ｒ(１)＝Ｈ〕と反応させて化合物Ｉａを得ることができる。
【００１７】
（ｈ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂは、式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを下記式IX：
【化１８】
のベンゼンスルホニルイソチオシアネートと反応させることにより調製できる。同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ2はベンゼンスルホニルカルバミン酸チオエステルまたはチオカルバモイルハライドと反応させて化合物Ｉｂを得ることができる。スルホニルイソチオシアネートは相当するスルホンアミドを等モル量のアルカリ金属水酸化物および２硫化炭素とＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンのような有機溶媒中で反応させることにより調製される。得られたスルホニルジチオカルバミン酸のジアルカリ金属塩を不活性溶媒中、僅かに過剰量のホスゲンまたは同等の物質、例えばトリホスゲン、クロロギ酸エステル（２等量）またはチオニルクロリドと反応させる。得られたスルホニルイソチオシアネートの溶液を相当するアミンまたはアンモニアと直接反応させることができる。
【００１８】
（ｉ） 適切に置換されたベンゼンスルフェニル−または−スルフィニル尿素を過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは窒素含有酸のような酸化剤を用いて酸化することによりベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。
化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその塩は、抗不整脈剤としてのみならず、ヒトおよび哺乳類（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネコ）の心臓血管系の疾患、心不全、心臓移植または脳血管の疾患の予防目的にも適している。化合物Ｉの生理学的に許容される塩とは、RemmingtonのPharmaceutical Science, １７版（１９８５），１４〜１８ページに記載の通り、非毒性の有機および無機の塩基と置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉから調製することのできる下記式XII：
【化１９】
の化合物を指すものと理解されたい。この点に関し、式XIIにおけるＭがナトリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムイオンであるような塩が好ましく、リジンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸の酸付加生成物であることもできる。
【００１９】
上記したベンゼンスルホニル尿素Ｉの合成工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自体知られた方法により調製され（例えば標準的な研究論文として、Houben-WeylのMethoden der Organischen Chemie（有機化学の方法）、Georg Thieme Verlag Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York；および上記した特許出願明細書を参照）、反応条件は記載された反応に適する既知のものである。この場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法を用いることもできる。所望により、出発物質は、反応混合物から単離されることなく即座にその後の反応に付されるように容器内で形成することもできる。
【００２０】
上記したベンゼンスルホニル（チオ）尿素Ｉの合成工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自体知られた方法により調製され（例えば標準的な研究論文として、Houben-WeylのMethoden der Organischen Chemie（有機化学の方法）、Georg Thieme Verlag Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York；および上記した特許出願明細書を参照）、反応条件は記載された反応に適する既知のものである。この場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法を用いることもできる。所望により、出発物質は、反応混合物から単離されることなく即座にその後の反応に付されるように容器内で形成することもできる。
【００２１】
即ち、下記式XIII：
【化２０】
の適当に置換されたカルボン酸をハロスルホン化に付し、その後のアンモノリシスにより得られた下記式：
【化２１】
のスルホンアミドXIVをカルボン酸基の活性化後に適切なアミンＲ(３)Ｒ(４)ＮＨと反応させて、下記式II：
【化２２】
のカルボキサミドを得ることができる。
【００２２】
適当な活性化方法は、ホルミルハライドを用いてカルボニルクロリドまたはエステルまたはカルボン酸混合無水物を調製する方法である。更に、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび無水プロパンリン酸のようなアミド結合形成のための知られた試薬を用いることもできる。
【００２３】
スルホンアミドXIVは知られた方法で、上記した反応に適する知られた反応条件下に行なう。この場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法を用いることもできる。所望により、合成は１、２またはそれより多い段階で行なうことができる。特に−１０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃の温度で、不活性溶媒の存在下または非存在下、親電子試薬を用いて、酸XIIIを芳香族スルホン酸およびスルホニルハライドのようなその誘導体に変換するような工程が好ましい。例えばスルホン化は硫酸またはオレウム（発煙硫酸）、ハロスルホン酸によるハロスルホン化、無水金属ハロゲン化物の存在下のスルフリルハライドとの反応または無水金属ハロゲン化物の存在下のチオニリルハライドとの反応、次いで知られた方法により行なう酸化を用いて行ない、芳香族スルホニルクロリドとしてよい。スルホン酸が一次反応生成物である場合は、これらは直接、または、ピリジンまたはトリアルキルアミンのような第３アミンによる処理により、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または容器内でこれらの塩基性化合物を形成するような試薬による処理により、酸ハロゲン化物、例えば３ハロゲン化リン、５ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、チオニルハライドまたはオキサリルハライドを用いて知られた方法でスルホニルハライドに変換できる。スルホン酸誘導体は、文献既知の方法でスルホンアミドに変換し、好ましくはスルホニルクロリドを０℃〜１００℃の温度でアセトンまたはＴＨＦ中の水性アンモニアと不活性溶媒中で反応させる。更に芳香族スルホンアミドXIVは、二酸化イオウを用いて−１００℃〜５０℃、好ましくは−１００℃〜３０℃の温度で、不活性溶媒中および不活性ガス雰囲気下、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の有機試薬との反応、次いで、スルファミン酸のようなＮＨ2供与体を用いた熱処理により、酸XIIIまたはそのエステルから文献既知の方法で合成できる。
【００２４】
本発明の化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその塩は、特に非化学的経路により薬学的製剤を製造するために用いることができる、この点に関し、これらは少なくとも１つの固体状または液体の賦形剤または補助剤と共に、単独で、またはカルシウム拮抗剤、ＮＯ供与体またはＡＣＥ阻害剤のような他の心臓血管活性を有する薬剤と組み合わせて適当な剤形にすることができる。これらの製剤は、ヒトおよび家畜用の薬品中の薬剤として使用できる。考えられる賦形剤は、経腸（例えば経口）または非経腸投与、例えば静脈内投与、または局所適用に適し、新しい化合物と反応しないような有機または無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖または澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよび石油ジェリーである。特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップが経口投与のために用いられ、溶液、好ましくは油性または水性の溶液および懸濁液、乳液または移植片が肛門投与に用いられ、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレー、フォーム、エアロゾル、溶液（例えばエタノールまたはイソプロパノールようのなアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１,２−プロパンジオールまたはこれらの混合物またはこれらと水との混合物中）または粉末を局所適用に用いる。新しい化合物はまた、凍結乾燥でき、そして凍結乾燥したものを例えば注射製剤の製造に用いる。特に局所適用のためには、リポソーム製剤も適している。これらは安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存料、浸透圧調節用の塩、緩衝物質、着色量およびフレーバー剤および／または芳香物質を含有する。所望により、１つ以上の活性化合物、例えば１つ以上のビタミンを含有することもできる。
【００２５】
化合物Ｉで心臓不整脈を治療するために必要な用量は、治療が急性か予防的なものであるかにより異なる。通常は、少なくとも約０.１mg、好ましくは少なくとも１mg〜多くとも１００mg、好ましくは多くとも１０mg／kg／日の用量範囲で予防のためには十分である。このような場合、用量は経口または非経腸の個別用量に、あるいは、４回迄の個別用量に分割できる。心臓不整脈の急性症例を治療する場合、例えば集中治療室内では非経腸投与が好都合である。重篤な状況における好ましい用量範囲は、１０〜１００mgであり、例えば連続注入により投与する。
【００２６】
本発明によれば、操作実施例(working examples)に記載の化合物の他に、以下の表にまとめた化合物Ｉを得ることができる。
１） Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
４） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
７） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００２７】
１１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００２８】
２１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２４） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
３０） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００２９】
３１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
３２） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
３３） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３４） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３５） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３６） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３７） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３８） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３９） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
４０） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３０】
４１） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４２） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４３） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４４） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４５） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４６） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４７） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４８） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
４９） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５０） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３１】
５１） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５２） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５３） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５４） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５５） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５６） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
５７） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
５８） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
５９） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
６０） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００３２】
６１） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
６２） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
６３） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６４） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６５） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６６） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６７） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６８） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６９） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
７０） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３３】
７１） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７２） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７３） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７４） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７５） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７６） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７７） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７８） Ｎ−５−（１−フェニルプロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
７９） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８０） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３４】
８１） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８２） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８３） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８４） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８５） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８６） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
８８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
８９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
９０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００３５】
９１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
９２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
９３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
９４） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９５） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９６） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９７） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９８） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９９） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１００） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３６】
１０１） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１０２） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０３） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０４） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０５） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０６） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０７） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０８） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０９） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１１０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３７】
１１１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１７） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１８） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１１９） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２０） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００３８】
１２１） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２２） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２３） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２４） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１２６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１２７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１２８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１２９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１３０） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３９】
１３１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１３２） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１３３） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３４） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３５） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３６） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３７） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３８） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３９） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１４０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４０】
１４１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４７） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４８） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１４９） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５０） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４１】
１５１） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５２） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５３） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５４） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５５） Ｎ−５−（１−フェニル−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１５６） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１５７） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１５８） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１５９） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１６０） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４２】
１６１） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１６２） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１６３） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１６４） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６５） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６６） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６７） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６８） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６９） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１７０） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４３】
１７１） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７２） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７３） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７４） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７５） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７６） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７７） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７８） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７９） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８０） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４４】
１８１） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８２） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８３） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８４） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８５） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８６） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１８８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１８９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４５】
１９１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９４） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１９６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１９７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１９８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１９９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２００） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４６】
２０１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２０２） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０３） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０４） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０５） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０６） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０７） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０８） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０９） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２１０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４７】
２１１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２１８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２１９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４８】
２２１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２４） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２２６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２２７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２２８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２２９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２３０） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２３１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４９】
出発物質の調製
３−スルファモイルフェニルアルカンカルボン酸の調製
４−置換フェニルアルカンカルボン酸を少しづつ撹拌しながら過剰量のクロロスルホン酸に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に氷上に注ぎこみ、得られたスルホニルクロリドを吸引濾過した。後者をアンモニア溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌し、溶液を２Ｎ塩酸で中和した。得られた生成物を吸引濾過した。
【００５０】
この方法に従って、下記物質を調製した。
３−スルファモイル−４−メトキシフェニル−３−プロピオン酸 融点：１７２〜１７６℃
３−スルファモイル−４−メトキシフェニル酢酸 融点：１６４℃
【００５１】
３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−４−メトキシフェニル酢酸の調製
３−スルファモイル−４−メトキシフェニル酢酸５ｇをＤＭＦ ３mlに溶解し、水酸化ナトリウム２４５mgと共に３０分間４０℃で撹拌した。メチルイソシアネート３２８mgをこれに添加し、混合物を７０℃で更に２時間撹拌した。２Ｎ塩酸を冷却した溶液に添加し、生成物を吸引濾過した。融点１７４℃
【００５２】
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシスルファモイルベンゼンの調製
３−スルファモイル−４−メトキシフェニル酢酸２.４５ｇ（０.０１モル）およびトリエチルアミン４.０ｇをＤＭＦ ２５mlに溶解し、無水プロパンホスホニック酸（０.０１５モル、ＤＭＦ中５０％濃度）次いで１−フェニルエチルアミン１.２ｇ（０.０１モル）で氷冷しながら処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎこんだ。その後生成物は結晶化し、更に精製することなく、その後の反応に用いることができた。
【００５３】
以下の化合物を同様にして調製した。
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシスルファモイルベンゼン
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルスルファモイルベンゼン
Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシスルファモイルベンゼン 融点：１５６〜１５８℃
Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルスルファモイルベンゼン 融点：１１７〜１１８℃
Ｎ−５−（１−フェニルペンチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシスルファモイルベンゼン 融点：１４３〜１４５℃
【００５４】
スルホンアミド２からのスルホニル（チオ）尿素１の調製のための一般的操作方法
Ａ） スルホンアミドII ０.０１モルをＤＭＦ ２５mlに溶解し、炭酸カリウム０.００６モルで処理した。イソ（チオ）シアネート０.０１１モルを撹拌しながら添加し、混合物を約２〜６時間６０〜８０℃に加熱した。混合物を氷水に注ぎこみ、２Ｎ塩酸で酸性化した。付着した結晶を吸引濾過し、再結晶法により、または、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、場合により精製した。しかしながら、多くの場合、反応は定量的であるか、または生成物は酸性化後に純粋な形態で晶出する。
【００５５】
Ｂ） ２硫化炭素およびＤＭＦ中の水酸化カリウムをスルホンアミド２に添加し、次に２カリウム塩にトリホスゲンを添加した。最後にアンモニアを添加して溶液を酸性化した。
【００５６】
【実施例】
実施例１
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１７５〜１７６℃
実施例２
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１５６〜１５８℃
実施例３
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
実施例４
Ｎ−５−（１−ナフチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１８８〜１９０℃
実施例５
Ｎ−５−（１−フェニルプロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１２５〜１２７℃
【００５７】
実施例６
Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１２８〜１３０℃
実施例７
Ｎ−５−（１−フェニルシクロブチルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１９５〜１９７℃
実施例８
Ｎ−５−（１−フェニルシクロヘキシルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１８１〜１８３℃
実施例９
Ｎ−５−（１−（２−メトキシフェニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１７８〜１７９℃
実施例１０
Ｎ−５−（１−フェニルペンチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１４３〜１４５℃
【００５８】
実施例１１
Ｎ−５−（１−フェニルプロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１１７〜１１８℃
実施例１２
Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１１２〜１１３℃
実施例１３
Ｎ−５−（１−フェニルシクロブチルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１３０〜１３１℃
実施例１４
Ｎ−５−（１−フェニルシクロヘキシルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１４５〜１４７℃
実施例１５
Ｎ−５−（２−（１,１Ｒ−フェニルエチル）アミノカルボニル）エチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：８８℃
【００５９】
実施例１６
Ｎ−５−（２−（１,１Ｓ−フェニルエチル）アミノカルボニル）エチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：８５℃
実施例１７
Ｎ−５−（２−（１,１Ｒ−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１５０〜１５２℃
実施例１８
Ｎ−５−（２−（１,１Ｓ−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１５０〜１５２℃
実施例１９
Ｎ−５−（２−（１,１Ｓ−フェニルブチル）アミノカルボニル）エチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１７１℃
【００６０】
薬理学的データ
化合物Ｉの治療特性を以下モデルを用いて明らかにした。
（１） モルモットの乳頭筋に対する活動電位持続時間
（ａ） 導入
心筋細胞において虚血の間に観察されるようなＡＴＰ欠乏状態は活動電位持続時間の減少をもたらす。これらはいわゆる再開不整脈(reentry arrhythmia)の原因の１つであり、突然心臓死をもたらす場合がある。ＡＴＰ低下の結果としてのＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開通はその際の原因とされる。
【００６１】
（ｂ） 方法
活動電位を測定するために、標準的なミクロ電極法を用いた。このためには、雌雄のモルモットを頭部殴打により屠殺し、心臓を摘出し、乳頭筋を単離し、臓器バス中に懸垂した。臓器バスにはリンゲル液（０.９％ＮａＣｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ2、０.０２％ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）を還流し、３６℃で９５％酸素５％二酸化炭素混合物を通気した。１Ｖ、持続時間１ms、周波数２Hzの矩形波を用いて電極により筋肉を刺激した。３mM ＫＣｌ溶液を充填し、細胞内に挿入したガラスミクロ電極を用いて活動電位を誘導し、記録した。被験物質を２.２・１０-5モル／Ｌの濃度でリンゲル液に添加した。活動電位はHugo Sachsの増幅器を用いて増幅し、オシロスコープ上で観察した。活動電位の持続時間は、９５％の再分極（ＡＰＤ９５）の程度で測定した。カリウムチャンネル開通Hoe ２３４（J. Kaiser, H. Goegelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59）の１μＭ濃度の溶液を添加するか、または、２−デオキシグルコースを添加するかして、活動電位の低下を惹起した。これらの物質の活動電位低下作用は被験物質を同時に添加することにより防止または低減された。被験物質はプロパンジオール中の保存用原液としてバス溶液に添加した。記載した数値は添加３０分後の測定によるものである。グリベンクラミドを標準物質としてこれらの測定に用いた。試験濃度は全ての場合において２×１０-6Ｍとした。
【００６２】
（ｃ） 結果
【表１】
本発明は、下記式Ｉ：
【化１０】
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルまたは炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルまたは炭素原子１〜３個がＯ、ＮＨおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられていることのできる（Ｃ1〜Ｃ8）鎖であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか、または一緒になって(ＣＨ2)2-5鎖を形成し；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは式〔ＣＲ(５)2〕mの炭化水素鎖であり；
ここでＲ(５)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
ｍは１または２であり；
Ａｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されている〕
の置換ベンゼンスルホニル尿素または−チオ尿素に関する。
【０００２】
アルキルという用語は、特段の記載がない限り、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基はさらにアルキル置換基を有していることができる。使用できるハロゲン置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。更に例えばアルキル鎖Ｙ、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)に不斉中心を有する化合物も存在し得る。このような場合、本発明は、個々の対掌体自体、および種々の比率の２種のエナンチオマーの混合物、並びに関連するメソ化合物またはメソ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を包含する。
【０００３】
低血糖作用を有する同様のスルホニル尿素がベルギー特許７５４４５４号に開示されている。
化合物Ｉはヒトおよび家畜用の薬剤中の薬学的に活性を有する化合物として使用される。これらはまた、別の薬学的に活性を有する化合物の製造のための中間体として使用できる。
【０００４】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５また６個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルまたは炭素原子１〜３個がＯ、ＮＨおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられていることのできる(Ｃ1〜Ｃ8)鎖であり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか、または一緒になって(ＣＨ2)2-5鎖を形成し；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＲ(５)2〕1-2の炭化水素鎖であり；
ここでＲ(５)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ａｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているような化合物である。
【０００５】
特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシであり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；
Ａｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているような化合物である。
【０００６】
更に化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシであり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素またはメチルであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；
Ａｒはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているような好ましい化合物群を構成する。
【０００７】
同様に式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ(１)が水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシであり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素またはメチルであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；
Ａｒはフェニルであり、これは未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されているような化合物である。
【０００８】
本発明の化合物は、全ての種類の原因による心臓不整脈の治療および不整脈による突然心臓死の防止のための有用な薬剤であり、従って、抗不整脈剤として使用できる。心臓の不整脈性疾患の例としては、上室不整脈、例えば心房頻脈、心房痙攣または痙攣性上室不整脈、または、心室不整脈、例えば心室期外収縮であるが、特に生命の危機をもたらす心室頻脈または特に危険な心室細動が挙げられる。化合物は特に、不整脈が、狭心症や急性心筋梗塞の際に生じるような、または心筋梗塞の長期的結果として生じるような、冠動脈の収縮の結果として発症した症例に適している。従って化合物は突然心臓死の防止のために心筋梗塞後の患者で用いるのに特に適している。この種の不整脈および／または不整脈による突然心臓死が関与するその他の症候群は、例えば、心不全または慢性高血圧の結果として生じる心臓肥大などが挙げられる。更に、化合物は心臓の低下した収縮性に対し、活動亢進的に影響することができる。これには、疾患関連性の心臓収縮性の低下、例えば心不全における症状のようなものが包含されるが、ショック作用症例の心障害のような急性の症例も包含される。同様に、心臓移植例では、手術後に心臓はその機能的能力をより急速で信頼性高く再開できる。この事は心臓麻痺的方法による心臓活動の一時的停止を必要とするような心臓手術にも適用される。
【０００９】
本発明は更に下記段階：
（ａ）下記式II：
【化１１】
【化１２】
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて下記式：
【化１３】
【００１０】
式IIIの塩における適当なカチオンＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムイオンである。Ｒ(１)置換イソシアネートIVと同等に、Ｒ(１)置換カルバミン酸エステル、Ｒ(１)置換カルバモイルハライドまたはＲ(１)置換尿素も使用できる。
【００１１】
（ｂ） 未置換のベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ(１)＝Ｈ、Ｅ＝Ｏ〕は、式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたはその塩IIIをトリアルキルシリルイソシアネートまたはケイ素テトライソシアネートと反応させ、第１ケイ素置換ベンゼンスルホニル尿素を分解（例えば加水分解）することにより調製できる。更に、ハロゲン化シアンと反応させ０℃〜１００℃で無機酸を用いて先に形成したＮ−シアノスルホンアミドを加水分解することによりベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをベンゼンスルホニル尿素Ｉａに変換することも可能である。
【００１２】
（ｃ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ（Ｅ＝酸素）は、２５〜１５０℃の温度で、Synthesis 1987, 734-735の記載に従って、不活性溶媒中塩基の存在下下記式Ｖ：
【化１４】
【００１３】
（ｄ） 下記式：
【化１５】
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ
のＲ(１)置換イソシアネートVIから調製する。未置換のベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ〔Ｒ(１)＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ〕は芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをトリメチルシリルイソチオシアネートまたはケイ素テトライソチオシアネートと反応させ、先に形成したケイ素置換ベンゼンスルホニル尿素を分解（加水分解）することにより調製できる。更に、芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、中間体ベンゾイル置換ベンゼンスルホニルチオ尿素を無機酸水溶液と反応させてＩｂ〔Ｒ(１)＝Ｈ、Ｅ＝Ｓ〕とすることもできる。同様の方法がJ. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144に記載されている。更に別の方法では工程１で記載したＮ−シアノスルホンアミドを硫化水素と反応させる。
【００１４】
（ｅ） 式Ｉａの置換ベンゼンスルホニル尿素（Ｅ＝酸素）は構造式Ｉｂ（Ｅ＝Ｓ）のベンゼンスルホニルチオ尿素の変換反応により調製できる。適切に置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素における酸素原子によるイオウ原子の置き換えは、例えば、酸化物または重金属の塩を用いて、または、過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは窒素含有酸のような酸化物を用いて行なうことができる。チオ尿素はまた、ホスゲンまたは５塩化リンで処理して脱硫することもできる。得られる中間体化合物はクロロホルムアミジンまたはカルボジイミドであり、これらを例えば加水分解または水の添加により、相当する置換ベンゼンスルホニル尿素に変換する。脱硫の間、イソチオ尿素はチオ尿素のような挙動を示し、そのため、これらの反応の出発物質として使用することもできる。
【００１５】
（ｆ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは、Ｒ(１)置換尿素またはＲ(１)置換ビス（トリアルキルシリル）尿素を用いて下記式VII：
【化１６】
【００１６】
（ｇ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを下記式VIII：
【化１７】
【００１７】
（ｈ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂは、式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを下記式IX：
【化１８】
【００１８】
（ｉ） 適切に置換されたベンゼンスルフェニル−または−スルフィニル尿素を過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは窒素含有酸のような酸化剤を用いて酸化することによりベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。
化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその塩は、抗不整脈剤としてのみならず、ヒトおよび哺乳類（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネコ）の心臓血管系の疾患、心不全、心臓移植または脳血管の疾患の予防目的にも適している。化合物Ｉの生理学的に許容される塩とは、RemmingtonのPharmaceutical Science, １７版（１９８５），１４〜１８ページに記載の通り、非毒性の有機および無機の塩基と置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉから調製することのできる下記式XII：
【化１９】
【００１９】
上記したベンゼンスルホニル尿素Ｉの合成工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自体知られた方法により調製され（例えば標準的な研究論文として、Houben-WeylのMethoden der Organischen Chemie（有機化学の方法）、Georg Thieme Verlag Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York；および上記した特許出願明細書を参照）、反応条件は記載された反応に適する既知のものである。この場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法を用いることもできる。所望により、出発物質は、反応混合物から単離されることなく即座にその後の反応に付されるように容器内で形成することもできる。
【００２０】
上記したベンゼンスルホニル（チオ）尿素Ｉの合成工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自体知られた方法により調製され（例えば標準的な研究論文として、Houben-WeylのMethoden der Organischen Chemie（有機化学の方法）、Georg Thieme Verlag Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York；および上記した特許出願明細書を参照）、反応条件は記載された反応に適する既知のものである。この場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法を用いることもできる。所望により、出発物質は、反応混合物から単離されることなく即座にその後の反応に付されるように容器内で形成することもできる。
【００２１】
即ち、下記式XIII：
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【００２２】
適当な活性化方法は、ホルミルハライドを用いてカルボニルクロリドまたはエステルまたはカルボン酸混合無水物を調製する方法である。更に、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび無水プロパンリン酸のようなアミド結合形成のための知られた試薬を用いることもできる。
【００２３】
スルホンアミドXIVは知られた方法で、上記した反応に適する知られた反応条件下に行なう。この場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法を用いることもできる。所望により、合成は１、２またはそれより多い段階で行なうことができる。特に−１０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃の温度で、不活性溶媒の存在下または非存在下、親電子試薬を用いて、酸XIIIを芳香族スルホン酸およびスルホニルハライドのようなその誘導体に変換するような工程が好ましい。例えばスルホン化は硫酸またはオレウム（発煙硫酸）、ハロスルホン酸によるハロスルホン化、無水金属ハロゲン化物の存在下のスルフリルハライドとの反応または無水金属ハロゲン化物の存在下のチオニリルハライドとの反応、次いで知られた方法により行なう酸化を用いて行ない、芳香族スルホニルクロリドとしてよい。スルホン酸が一次反応生成物である場合は、これらは直接、または、ピリジンまたはトリアルキルアミンのような第３アミンによる処理により、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または容器内でこれらの塩基性化合物を形成するような試薬による処理により、酸ハロゲン化物、例えば３ハロゲン化リン、５ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、チオニルハライドまたはオキサリルハライドを用いて知られた方法でスルホニルハライドに変換できる。スルホン酸誘導体は、文献既知の方法でスルホンアミドに変換し、好ましくはスルホニルクロリドを０℃〜１００℃の温度でアセトンまたはＴＨＦ中の水性アンモニアと不活性溶媒中で反応させる。更に芳香族スルホンアミドXIVは、二酸化イオウを用いて−１００℃〜５０℃、好ましくは−１００℃〜３０℃の温度で、不活性溶媒中および不活性ガス雰囲気下、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の有機試薬との反応、次いで、スルファミン酸のようなＮＨ2供与体を用いた熱処理により、酸XIIIまたはそのエステルから文献既知の方法で合成できる。
【００２４】
本発明の化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその塩は、特に非化学的経路により薬学的製剤を製造するために用いることができる、この点に関し、これらは少なくとも１つの固体状または液体の賦形剤または補助剤と共に、単独で、またはカルシウム拮抗剤、ＮＯ供与体またはＡＣＥ阻害剤のような他の心臓血管活性を有する薬剤と組み合わせて適当な剤形にすることができる。これらの製剤は、ヒトおよび家畜用の薬品中の薬剤として使用できる。考えられる賦形剤は、経腸（例えば経口）または非経腸投与、例えば静脈内投与、または局所適用に適し、新しい化合物と反応しないような有機または無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖または澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよび石油ジェリーである。特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップが経口投与のために用いられ、溶液、好ましくは油性または水性の溶液および懸濁液、乳液または移植片が肛門投与に用いられ、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレー、フォーム、エアロゾル、溶液（例えばエタノールまたはイソプロパノールようのなアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１,２−プロパンジオールまたはこれらの混合物またはこれらと水との混合物中）または粉末を局所適用に用いる。新しい化合物はまた、凍結乾燥でき、そして凍結乾燥したものを例えば注射製剤の製造に用いる。特に局所適用のためには、リポソーム製剤も適している。これらは安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存料、浸透圧調節用の塩、緩衝物質、着色量およびフレーバー剤および／または芳香物質を含有する。所望により、１つ以上の活性化合物、例えば１つ以上のビタミンを含有することもできる。
【００２５】
化合物Ｉで心臓不整脈を治療するために必要な用量は、治療が急性か予防的なものであるかにより異なる。通常は、少なくとも約０.１mg、好ましくは少なくとも１mg〜多くとも１００mg、好ましくは多くとも１０mg／kg／日の用量範囲で予防のためには十分である。このような場合、用量は経口または非経腸の個別用量に、あるいは、４回迄の個別用量に分割できる。心臓不整脈の急性症例を治療する場合、例えば集中治療室内では非経腸投与が好都合である。重篤な状況における好ましい用量範囲は、１０〜１００mgであり、例えば連続注入により投与する。
【００２６】
本発明によれば、操作実施例(working examples)に記載の化合物の他に、以下の表にまとめた化合物Ｉを得ることができる。
１） Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
４） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
７） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００２７】
１１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００２８】
２１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２４） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
３０） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００２９】
３１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
３２） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
３３） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３４） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３５） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３６） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３７） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３８） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
３９） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
４０） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３０】
４１） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４２） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４３） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４４） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４５） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４６） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４７） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
４８） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
４９） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５０） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３１】
５１） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５２） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５３） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５４） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５５） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
５６） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
５７） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
５８） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
５９） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
６０） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００３２】
６１） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
６２） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
６３） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６４） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６５） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６６） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６７） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６８） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
６９） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
７０） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３３】
７１） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７２） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７３） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７４） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７５） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７６） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７７） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
７８） Ｎ−５−（１−フェニルプロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
７９） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８０） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３４】
８１） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８２） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８３） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８４） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８５） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８６） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
８７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
８８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
８９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
９０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００３５】
９１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
９２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
９３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
９４） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９５） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９６） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９７） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９８） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
９９） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１００） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３６】
１０１） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１０２） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０３） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０４） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０５） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０６） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０７） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０８） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１０９） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１１０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３７】
１１１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１７） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１１８） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１１９） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２０） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００３８】
１２１） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２２） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２３） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２４） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１２５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１２６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１２７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１２８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１２９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１３０） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３９】
１３１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１３２） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１３３） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３４） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３５） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３６） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３７） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３８） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１３９） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１４０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４０】
１４１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４７） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１４８） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１４９） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５０） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４１】
１５１） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５２） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５３） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５４） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１５５） Ｎ−５−（１−フェニル−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１５６） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１５７） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１５８） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１５９） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１６０） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４２】
１６１） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１６２） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１６３） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１６４） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６５） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６６） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６７） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６８） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１６９） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１７０） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４３】
１７１） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７２） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７３） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７４） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７５） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７６） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７７） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７８） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１７９） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８０） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４４】
１８１） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８２） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８３） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８４） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８５） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８６） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１８７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１８８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１８９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４５】
１９１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９４） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
１９５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１９６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１９７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１９８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
１９９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２００） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４６】
２０１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２０２） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０３） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０４） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０５） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０６） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０７） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０８） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２０９） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２１０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４７】
２１１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２１７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２１８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２１９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４８】
２２１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２４） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
２２５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２２６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２２７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２２８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２２９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２３０） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
２３１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４９】
出発物質の調製
３−スルファモイルフェニルアルカンカルボン酸の調製
４−置換フェニルアルカンカルボン酸を少しづつ撹拌しながら過剰量のクロロスルホン酸に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に氷上に注ぎこみ、得られたスルホニルクロリドを吸引濾過した。後者をアンモニア溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌し、溶液を２Ｎ塩酸で中和した。得られた生成物を吸引濾過した。
【００５０】
この方法に従って、下記物質を調製した。
３−スルファモイル−４−メトキシフェニル−３−プロピオン酸 融点：１７２〜１７６℃
３−スルファモイル−４−メトキシフェニル酢酸 融点：１６４℃
【００５１】
３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−４−メトキシフェニル酢酸の調製
３−スルファモイル−４−メトキシフェニル酢酸５ｇをＤＭＦ ３mlに溶解し、水酸化ナトリウム２４５mgと共に３０分間４０℃で撹拌した。メチルイソシアネート３２８mgをこれに添加し、混合物を７０℃で更に２時間撹拌した。２Ｎ塩酸を冷却した溶液に添加し、生成物を吸引濾過した。融点１７４℃
【００５２】
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシスルファモイルベンゼンの調製
３−スルファモイル−４−メトキシフェニル酢酸２.４５ｇ（０.０１モル）およびトリエチルアミン４.０ｇをＤＭＦ ２５mlに溶解し、無水プロパンホスホニック酸（０.０１５モル、ＤＭＦ中５０％濃度）次いで１−フェニルエチルアミン１.２ｇ（０.０１モル）で氷冷しながら処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎこんだ。その後生成物は結晶化し、更に精製することなく、その後の反応に用いることができた。
【００５３】
以下の化合物を同様にして調製した。
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシスルファモイルベンゼン
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルスルファモイルベンゼン
Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシスルファモイルベンゼン 融点：１５６〜１５８℃
Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルスルファモイルベンゼン 融点：１１７〜１１８℃
Ｎ−５−（１−フェニルペンチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシスルファモイルベンゼン 融点：１４３〜１４５℃
【００５４】
スルホンアミド２からのスルホニル（チオ）尿素１の調製のための一般的操作方法
Ａ） スルホンアミドII ０.０１モルをＤＭＦ ２５mlに溶解し、炭酸カリウム０.００６モルで処理した。イソ（チオ）シアネート０.０１１モルを撹拌しながら添加し、混合物を約２〜６時間６０〜８０℃に加熱した。混合物を氷水に注ぎこみ、２Ｎ塩酸で酸性化した。付着した結晶を吸引濾過し、再結晶法により、または、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、場合により精製した。しかしながら、多くの場合、反応は定量的であるか、または生成物は酸性化後に純粋な形態で晶出する。
【００５５】
Ｂ） ２硫化炭素およびＤＭＦ中の水酸化カリウムをスルホンアミド２に添加し、次に２カリウム塩にトリホスゲンを添加した。最後にアンモニアを添加して溶液を酸性化した。
【００５６】
【実施例】
実施例１
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１７５〜１７６℃
実施例２
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１５６〜１５８℃
実施例３
Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
実施例４
Ｎ−５−（１−ナフチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１８８〜１９０℃
実施例５
Ｎ−５−（１−フェニルプロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１２５〜１２７℃
【００５７】
実施例６
Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１２８〜１３０℃
実施例７
Ｎ−５−（１−フェニルシクロブチルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１９５〜１９７℃
実施例８
Ｎ−５−（１−フェニルシクロヘキシルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１８１〜１８３℃
実施例９
Ｎ−５−（１−（２−メトキシフェニル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１７８〜１７９℃
実施例１０
Ｎ−５−（１−フェニルペンチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１４３〜１４５℃
【００５８】
実施例１１
Ｎ−５−（１−フェニルプロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１１７〜１１８℃
実施例１２
Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１１２〜１１３℃
実施例１３
Ｎ−５−（１−フェニルシクロブチルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１３０〜１３１℃
実施例１４
Ｎ−５−（１−フェニルシクロヘキシルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１４５〜１４７℃
実施例１５
Ｎ−５−（２−（１,１Ｒ−フェニルエチル）アミノカルボニル）エチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：８８℃
【００５９】
実施例１６
Ｎ−５−（２−（１,１Ｓ−フェニルエチル）アミノカルボニル）エチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：８５℃
実施例１７
Ｎ−５−（２−（１,１Ｒ−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１５０〜１５２℃
実施例１８
Ｎ−５−（２−（１,１Ｓ−フェニルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１５０〜１５２℃
実施例１９
Ｎ−５−（２−（１,１Ｓ−フェニルブチル）アミノカルボニル）エチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
融点：１７１℃
【００６０】
薬理学的データ
化合物Ｉの治療特性を以下モデルを用いて明らかにした。
（１） モルモットの乳頭筋に対する活動電位持続時間
（ａ） 導入
心筋細胞において虚血の間に観察されるようなＡＴＰ欠乏状態は活動電位持続時間の減少をもたらす。これらはいわゆる再開不整脈(reentry arrhythmia)の原因の１つであり、突然心臓死をもたらす場合がある。ＡＴＰ低下の結果としてのＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開通はその際の原因とされる。
【００６１】
（ｂ） 方法
活動電位を測定するために、標準的なミクロ電極法を用いた。このためには、雌雄のモルモットを頭部殴打により屠殺し、心臓を摘出し、乳頭筋を単離し、臓器バス中に懸垂した。臓器バスにはリンゲル液（０.９％ＮａＣｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ2、０.０２％ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）を還流し、３６℃で９５％酸素５％二酸化炭素混合物を通気した。１Ｖ、持続時間１ms、周波数２Hzの矩形波を用いて電極により筋肉を刺激した。３mM ＫＣｌ溶液を充填し、細胞内に挿入したガラスミクロ電極を用いて活動電位を誘導し、記録した。被験物質を２.２・１０-5モル／Ｌの濃度でリンゲル液に添加した。活動電位はHugo Sachsの増幅器を用いて増幅し、オシロスコープ上で観察した。活動電位の持続時間は、９５％の再分極（ＡＰＤ９５）の程度で測定した。カリウムチャンネル開通Hoe ２３４（J. Kaiser, H. Goegelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59）の１μＭ濃度の溶液を添加するか、または、２−デオキシグルコースを添加するかして、活動電位の低下を惹起した。これらの物質の活動電位低下作用は被験物質を同時に添加することにより防止または低減された。被験物質はプロパンジオール中の保存用原液としてバス溶液に添加した。記載した数値は添加３０分後の測定によるものである。グリベンクラミドを標準物質としてこれらの測定に用いた。試験濃度は全ての場合において２×１０-6Ｍとした。
【００６２】
（ｃ） 結果
【表１】
Claims (6)
- 下記式Ｉ：
Ｒ(１)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルまたは炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシであり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＲ(５)2〕mの炭化水素鎖であり；
ここでＲ(５)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
ｍは１または２であり；
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルコキシ１〜３個で置換されている〕
の置換ベンゼンスルホニルチオ尿素または、
Ｎ−５−（１−フェニルシクロブチルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素、
Ｎ−５−（１−フェニルシクロヘキシルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素、
Ｎ−５−（１−フェニルシクロブチルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素、および
Ｎ−５−（１−フェニルシクロヘキシルメチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
よりなる群から選ばれる化合物またはその生理学的に許容される塩。 - Ｒ(１)は炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシであり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルコキシ１〜３個で置換されている請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。 - Ｒ(１)は水素また炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシであり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素またはメチルであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；
Ａｒはナフチルであり、これは未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルコキシ１〜３個で置換されている請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。 - Ｒ(１)は炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシであり;
Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素またはメチルであり；
Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；
Ａｒはフェニルであり、これは未置換であるか、または、炭素原子１または２個を有するアルコキシ１〜３個で置換されている請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。 - 下記式II：
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VI
のＲ(１)置換イソチオシアネートと反応させることを包含する請求項１記載の化合物Ｉの調製方法。 - 請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容される塩を含有する心臓不整脈の治療のための医薬。
Applications Claiming Priority (2)
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