JP2762859B2 - シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
シクロデキストリン誘導体及びその製造方法Info
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- JP2762859B2 JP2762859B2 JP21832692A JP21832692A JP2762859B2 JP 2762859 B2 JP2762859 B2 JP 2762859B2 JP 21832692 A JP21832692 A JP 21832692A JP 21832692 A JP21832692 A JP 21832692A JP 2762859 B2 JP2762859 B2 JP 2762859B2
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規なシクロデキストリ
ン誘導体及びその製造方法に関するものである。
ン誘導体及びその製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】シクロデキストリンは分子内に疎水性の
空洞を有し、外側は親水性で水中油型ミセルに似た機能
を示す化合物である。このようなシクロデキストリンは
その空洞径に応じて疎水性のゲスト分子を取り込み水溶
液中で複合体を形成し、調製法によっては固体の包接化
合物を単離することもできる。この立体選択的な相互作
用によりゲスト分子の物理化学的性質を微妙に変化させ
ることができるため、製剤への有効利用が期待でき、各
方面で種々に利用され、またその利用が図られている化
合物である。
空洞を有し、外側は親水性で水中油型ミセルに似た機能
を示す化合物である。このようなシクロデキストリンは
その空洞径に応じて疎水性のゲスト分子を取り込み水溶
液中で複合体を形成し、調製法によっては固体の包接化
合物を単離することもできる。この立体選択的な相互作
用によりゲスト分子の物理化学的性質を微妙に変化させ
ることができるため、製剤への有効利用が期待でき、各
方面で種々に利用され、またその利用が図られている化
合物である。
【0003】特にシクロデキストリンの2,3又は6位
の水酸基を部分的に残してなるシクロデキストリン誘導
体の場合は、その水酸基との相互作用により包接能が大
幅に変化するため、ゲスト分子の種類、その物性等を大
きく変化させうることが期待できる。
の水酸基を部分的に残してなるシクロデキストリン誘導
体の場合は、その水酸基との相互作用により包接能が大
幅に変化するため、ゲスト分子の種類、その物性等を大
きく変化させうることが期待できる。
【0004】例えば、特開平3-137103号公報に開示され
る3位および6位の水酸基をメチル化したジメチルシク
ロデキストリンは、油に溶け易くなり、界面活性を呈
し、吸湿性が低下するという特性を有するため製剤への
用途が著しく拡大するという利点を有する。
る3位および6位の水酸基をメチル化したジメチルシク
ロデキストリンは、油に溶け易くなり、界面活性を呈
し、吸湿性が低下するという特性を有するため製剤への
用途が著しく拡大するという利点を有する。
【0005】このようなシクロデキストリン誘導体に用
いられる中間物質の合成については、J. Carbohydr. Ch
em.,7 293-308 (1988) ; Carbohydr. Res., 187 203-22
1 (1989) ; Carbohydr. Res., 192 366-369 (1989)等の
論文に詳細に記載されている。
いられる中間物質の合成については、J. Carbohydr. Ch
em.,7 293-308 (1988) ; Carbohydr. Res., 187 203-22
1 (1989) ; Carbohydr. Res., 192 366-369 (1989)等の
論文に詳細に記載されている。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うな2,3又は6位の水酸基を部分的に残してなるシク
ロデキストリン誘導体の合成は、その過程において特定
の水酸基を選択的に反応させる必要があるため非常に困
難であり、かつ複雑であった。
うな2,3又は6位の水酸基を部分的に残してなるシク
ロデキストリン誘導体の合成は、その過程において特定
の水酸基を選択的に反応させる必要があるため非常に困
難であり、かつ複雑であった。
【0007】すなわち、本発明の目的は、2,3あるい
は6位のいずれかに、又は2,6位あるいは3,6位に
アセチル基を導入した新規なシクロデキストリン誘導体
及びその製造方法を提供することにある。
は6位のいずれかに、又は2,6位あるいは3,6位に
アセチル基を導入した新規なシクロデキストリン誘導体
及びその製造方法を提供することにある。
【0008】また、本発明の目的は上記シクロデキスト
リン誘導体を簡便に製造することができる方法を提供す
ることにある。
リン誘導体を簡便に製造することができる方法を提供す
ることにある。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、前記課題
に鑑みて鋭意研究の結果、本発明の上記目的は、下記式
(1),(2)又は(3)で表わされるアセチルシクロ
デキストリン誘導体、又は下記式(4)又は(5)で表
わされるジアセチルシクロデキストリン誘導体、を提供
することにより達成されることを見出した。
に鑑みて鋭意研究の結果、本発明の上記目的は、下記式
(1),(2)又は(3)で表わされるアセチルシクロ
デキストリン誘導体、又は下記式(4)又は(5)で表
わされるジアセチルシクロデキストリン誘導体、を提供
することにより達成されることを見出した。
【0010】
【化3】
【0011】また、本発明の目的は下記シクロデキスト
リン誘導体の製造方法により達成される。
リン誘導体の製造方法により達成される。
【0012】(1)(6−O−tert−ブチルジメチルシ
リル)シクロデキストリンの2位及び3位の水酸基をベ
ンジル化、アリル化又はピラニル化した後、脱シリル化
して得られたシクロデキストリン誘導体の6位の水酸基
をアセチル化した後、保護基を除去する、6−アセチル
−シクロデキストリンの製造方法。
リル)シクロデキストリンの2位及び3位の水酸基をベ
ンジル化、アリル化又はピラニル化した後、脱シリル化
して得られたシクロデキストリン誘導体の6位の水酸基
をアセチル化した後、保護基を除去する、6−アセチル
−シクロデキストリンの製造方法。
【0013】(2)2位の水酸基がベンジル化又はアリ
ル化された(6−O−tert−ブチルジメチルシリル)シ
クロデキストリンを脱シリル化した後ベンジル化、アリ
ル化又はピラニル化し、次いで2位のベンジル基又はア
リル基を脱離せしめた後アセチル化する、2−アセチル
−シクロデキストリンの製造方法。
ル化された(6−O−tert−ブチルジメチルシリル)シ
クロデキストリンを脱シリル化した後ベンジル化、アリ
ル化又はピラニル化し、次いで2位のベンジル基又はア
リル基を脱離せしめた後アセチル化する、2−アセチル
−シクロデキストリンの製造方法。
【0014】(3)(2,6−ジ−O−tert−ブチルジ
メチルシリル)シクロデキストリンの3位の水酸基をア
セチル化した後、脱シリル化する、3−アセチル−シク
ロデキストリンの製造方法。
メチルシリル)シクロデキストリンの3位の水酸基をア
セチル化した後、脱シリル化する、3−アセチル−シク
ロデキストリンの製造方法。
【0015】(4)2位の水酸基がベンジル化又はアリ
ル化された(6−O−tert−ブチルジメチルシリル)シ
クロデキストリンの3位の水酸基をアセチル化した後、
2位のベンジル基又はアリル基を脱離せしめ、次いで脱
シリル化する、3−アセチル−シクロデキストリンの製
造方法。
ル化された(6−O−tert−ブチルジメチルシリル)シ
クロデキストリンの3位の水酸基をアセチル化した後、
2位のベンジル基又はアリル基を脱離せしめ、次いで脱
シリル化する、3−アセチル−シクロデキストリンの製
造方法。
【0016】(5)シクロデキストリンにN−アセチル
イミダゾールを反応させる6−アセチル−シクロデキス
トリンの製造方法。
イミダゾールを反応させる6−アセチル−シクロデキス
トリンの製造方法。
【0017】(6)シクロデキストリンに塩化アセチル
を反応させる6−アセチル−シクロデキストリンの製造
方法。
を反応させる6−アセチル−シクロデキストリンの製造
方法。
【0018】(7)2位の水酸基がベンジル化又はアリ
ル化された(6−O−t−ブチルジメチルシリル)シク
ロデキストリンを脱シリル化した後、アセチル化する、
3,6−ジアセチルシクロデキストリンの製造方法。
ル化された(6−O−t−ブチルジメチルシリル)シク
ロデキストリンを脱シリル化した後、アセチル化する、
3,6−ジアセチルシクロデキストリンの製造方法。
【0019】(8)2位の水酸基がベンジル化又はアリ
ル化された(6−O−t−ブチルジメチルシリル)シク
ロデキストリンの3位の水酸基をベンジル化、アリル化
又はピラニル化した後に脱シリル化を行ない、次いで2
位のベンジル基又はアリル基を脱離せしめた後アセチル
化する、2,6−ジアセチルシクロデキストリンの製造
方法。
ル化された(6−O−t−ブチルジメチルシリル)シク
ロデキストリンの3位の水酸基をベンジル化、アリル化
又はピラニル化した後に脱シリル化を行ない、次いで2
位のベンジル基又はアリル基を脱離せしめた後アセチル
化する、2,6−ジアセチルシクロデキストリンの製造
方法。
【0020】(9)(2,6−ジ−O−tert−ブチルジ
メチルシリル)シクロデキストリンの3位の水酸基をベ
ンジル化、アリル化又はピラニル化した後に脱シリル化
を行ない、次いでアセチル化を行なう、2,6−ジアセ
チルシクロデキストリンの製造方法。
メチルシリル)シクロデキストリンの3位の水酸基をベ
ンジル化、アリル化又はピラニル化した後に脱シリル化
を行ない、次いでアセチル化を行なう、2,6−ジアセ
チルシクロデキストリンの製造方法。
【0021】以下に本発明を更に具体的に説明する。
【0022】本発明において、シクロデキストリンはn
が6のものをα−シクロデキストリン、nが7のものを
β−シクロデキストリン、nが8のものをγ−シクロデ
キストリンという。
が6のものをα−シクロデキストリン、nが7のものを
β−シクロデキストリン、nが8のものをγ−シクロデ
キストリンという。
【0023】以下に、本発明のモノアセチルシクロデキ
ストリンの具体的反応例を示す。但し以下場合によりシ
クロデキストリンをCDと略記する。
ストリンの具体的反応例を示す。但し以下場合によりシ
クロデキストリンをCDと略記する。
【0024】
【化4】
【0025】
【化5】
【0026】上記反応例(1)及び(2)は具体的には
以下のような反応により行なわれる。 反応[1] β−CD(n=7)を脱水ピリジン中に溶解し、窒素雰
囲気下0〜5℃に冷却する。次いで脱水ピリジンに溶解
した tBDMSi・Clを滴下し、滴下終了後0〜5℃
で1時間、室温で12時間攪拌する。反応終了後、大量の
水より再沈殿を行ない沈殿を濾別、よく水洗し乾燥させ
る。その後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、得られた[A]はエタノールより3回再結晶を
行なった。(収率:約80%)
以下のような反応により行なわれる。 反応[1] β−CD(n=7)を脱水ピリジン中に溶解し、窒素雰
囲気下0〜5℃に冷却する。次いで脱水ピリジンに溶解
した tBDMSi・Clを滴下し、滴下終了後0〜5℃
で1時間、室温で12時間攪拌する。反応終了後、大量の
水より再沈殿を行ない沈殿を濾別、よく水洗し乾燥させ
る。その後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、得られた[A]はエタノールより3回再結晶を
行なった。(収率:約80%)
【0027】反応[2] [A]を脱水DMFに溶解後BaO,Ba(OH)2 ・
8H2 Oを続いて添加する。その系に室温で臭化ベンジ
ルを滴下し、滴下終了後ヨウ化ナトリウムを加え24時間
攪拌する。反応終了後メタノールを加え攪拌、次いで不
溶物を濾別、濾液に塩化メチレンを加え1M−H2 SO
4 、水の順で洗浄し有機相を乾燥後、減圧下40℃以下で
濃縮する。残渣に少量のエタノールを加え、大量の水よ
り再沈殿する。沈殿物はよく乾燥後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、得られた[B]はエタ
ノールより再結晶を行なった。(収率:約70%)
8H2 Oを続いて添加する。その系に室温で臭化ベンジ
ルを滴下し、滴下終了後ヨウ化ナトリウムを加え24時間
攪拌する。反応終了後メタノールを加え攪拌、次いで不
溶物を濾別、濾液に塩化メチレンを加え1M−H2 SO
4 、水の順で洗浄し有機相を乾燥後、減圧下40℃以下で
濃縮する。残渣に少量のエタノールを加え、大量の水よ
り再沈殿する。沈殿物はよく乾燥後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、得られた[B]はエタ
ノールより再結晶を行なった。(収率:約70%)
【0028】反応[3] [B]を脱水塩化メチレンに溶解し、窒素雰囲気下0〜
5℃に冷却する。次いでその系に三フッ化ホウ素のジエ
チルエーテル錯体を滴下し、滴下終了後0〜5℃で2時
間、室温で12時間反応させる。反応終了後、有機相を氷
冷水で洗浄し有機相は乾燥後減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られ
た[C]はジエチルエーテル/メタノール系より再結晶
を行なった。(収率:約70%)
5℃に冷却する。次いでその系に三フッ化ホウ素のジエ
チルエーテル錯体を滴下し、滴下終了後0〜5℃で2時
間、室温で12時間反応させる。反応終了後、有機相を氷
冷水で洗浄し有機相は乾燥後減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られ
た[C]はジエチルエーテル/メタノール系より再結晶
を行なった。(収率:約70%)
【0029】反応[4] [C]をTHFに溶解し、その系に3,4−ジヒドロ−
2Hピランを加え攪拌する。そして室温で塩酸1〜2滴
を加え12時間反応させる。反応終了後、その系にKOH
を添加し、室温で30分間攪拌する。KOHを濾別後、溶
液を減圧下濃縮する。残渣はアルミナカラムクロマトグ
ラフィーにより分離・精製し[D]を得た。(収率:約
65%)
2Hピランを加え攪拌する。そして室温で塩酸1〜2滴
を加え12時間反応させる。反応終了後、その系にKOH
を添加し、室温で30分間攪拌する。KOHを濾別後、溶
液を減圧下濃縮する。残渣はアルミナカラムクロマトグ
ラフィーにより分離・精製し[D]を得た。(収率:約
65%)
【0030】反応[5] [D]をエタノール/酢酸=2/1溶液に溶解し、10%
Pd/Cを触媒として添加後、水素添加を行なう(40
℃,5kg/cm2 )。水素圧が減少しなくなった時点で反
応を終了させ、Pd/Cを濾別、溶液を減圧下で濃縮
し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで分離・
精製し[E]を得た。(収率:約85%)
Pd/Cを触媒として添加後、水素添加を行なう(40
℃,5kg/cm2 )。水素圧が減少しなくなった時点で反
応を終了させ、Pd/Cを濾別、溶液を減圧下で濃縮
し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで分離・
精製し[E]を得た。(収率:約85%)
【0031】反応[6]−1 [E]を脱水ピリジンに溶解し、室温で無水酢酸を滴下
する。滴下終了後60℃で12時間反応させる。反応終了後
ピリジンを減圧下濃縮し、残渣に少量のエタノールを加
え、大量の氷冷水より再沈殿を行なう。沈殿物を濾別し
よく乾燥後、アルミナカラムクロマトグラフィーにより
分離・精製し[F]を得た。(収率:約80%)
する。滴下終了後60℃で12時間反応させる。反応終了後
ピリジンを減圧下濃縮し、残渣に少量のエタノールを加
え、大量の氷冷水より再沈殿を行なう。沈殿物を濾別し
よく乾燥後、アルミナカラムクロマトグラフィーにより
分離・精製し[F]を得た。(収率:約80%)
【0032】反応[6]−2 [E]を脱水ピリジン(あるいはトリエチルアミン)に
溶解し、窒素雰囲気下塩化メチルに溶解した塩化アセチ
ル(又は臭化アセチル)を滴下する。滴下終了後0〜5
℃で2時間、室温で6時間反応させる。反応終了後ピリ
ジンを減圧下濃縮し、残渣に少量のエタノールを加え、
大量の氷冷水より再沈殿を行なう。沈殿物を濾別しよく
乾燥後、アルミナカラムクロマトグラフィーにより分離
・精製し[F]を得た。
溶解し、窒素雰囲気下塩化メチルに溶解した塩化アセチ
ル(又は臭化アセチル)を滴下する。滴下終了後0〜5
℃で2時間、室温で6時間反応させる。反応終了後ピリ
ジンを減圧下濃縮し、残渣に少量のエタノールを加え、
大量の氷冷水より再沈殿を行なう。沈殿物を濾別しよく
乾燥後、アルミナカラムクロマトグラフィーにより分離
・精製し[F]を得た。
【0033】反応[7] [F]をTHFに溶解し、そこに塩酸を加え、40℃で30
分間攪拌させる。反応終了後放冷し、室温でKOHを加
え30分間攪拌する。KOHを濾別後THFを減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
分離・精製し、2−アセチルβ−CD[G]を得た。
(収率:約55%)
分間攪拌させる。反応終了後放冷し、室温でKOHを加
え30分間攪拌する。KOHを濾別後THFを減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
分離・精製し、2−アセチルβ−CD[G]を得た。
(収率:約55%)
【0034】反応[8] [A]を脱水DMFに溶解し、窒素雰囲気下10℃に冷却
する。その系にNaHを添加し、その温度で2時間攪
拌、次いで臭化ベンジルをゆっくり滴下し、さらにヨウ
化ナトリウムを加える。添加後10℃で1時間、室温で24
時間攪拌する。反応終了後メタノールを加え30分間攪拌
し、そして濾過する。濾液は減圧下40℃以下にて濃縮
し、残渣は少量のメタノールより再沈殿させ、濾過し、
濾物は乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り分離する。得られた[H]はエタノールより再結晶し
精製した。(収率:約60%)
する。その系にNaHを添加し、その温度で2時間攪
拌、次いで臭化ベンジルをゆっくり滴下し、さらにヨウ
化ナトリウムを加える。添加後10℃で1時間、室温で24
時間攪拌する。反応終了後メタノールを加え30分間攪拌
し、そして濾過する。濾液は減圧下40℃以下にて濃縮
し、残渣は少量のメタノールより再沈殿させ、濾過し、
濾物は乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り分離する。得られた[H]はエタノールより再結晶し
精製した。(収率:約60%)
【0035】反応[9] [B]にかえて[H]を用い、得られた化合物の再結晶
を行なわない以外は反応[3]と同様にして[I]を得
た。(収率:約70%)
を行なわない以外は反応[3]と同様にして[I]を得
た。(収率:約70%)
【0036】反応[10]−1 [E]にかえて[I]を用い、アルミナカラムクロマト
グラフィーにかえてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離・精製した以外は反応[6]−1と同様にし
て[J]を得た。(収率:約70%)
グラフィーにかえてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離・精製した以外は反応[6]−1と同様にし
て[J]を得た。(収率:約70%)
【0037】反応[10]−2 [E]にかえて[I]を用い、アルミナカラムクロマト
グラフィーにかえてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離・精製した以外は反応[6]−2と同様にし
て[J]を得た。
グラフィーにかえてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離・精製した以外は反応[6]−2と同様にし
て[J]を得た。
【0038】反応[11] [D]にかえて[J]を用い、アルミナカラムクロマト
グラフィーにかえてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離・精製した以外は反応[5]と同様にして6
−アセチルβ−CD[K]を得た。(収率:約80%)
グラフィーにかえてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離・精製した以外は反応[5]と同様にして6
−アセチルβ−CD[K]を得た。(収率:約80%)
【0039】反応[12] β−CD(n=7)を脱水DMFに溶解し、室温でイミ
ダゾールを添加する。次いでアルゴン雰囲気下 tBDM
Si・Clを加え溶解させる。その系をゆっくりと加熱
し90〜 100℃で24時間反応させる。反応終了後放冷し、
減圧下DMFを留去し残渣を塩化メチレン/水系で抽出
し、有機相は1M−H2 SO4 、水、NaHCO3 水溶
液で洗浄後乾燥する。有機相は減圧下濃縮し、残渣は塩
化メチレン/メタノール系より再結晶し精製し[L]を
得た。(収率:約65%)
ダゾールを添加する。次いでアルゴン雰囲気下 tBDM
Si・Clを加え溶解させる。その系をゆっくりと加熱
し90〜 100℃で24時間反応させる。反応終了後放冷し、
減圧下DMFを留去し残渣を塩化メチレン/水系で抽出
し、有機相は1M−H2 SO4 、水、NaHCO3 水溶
液で洗浄後乾燥する。有機相は減圧下濃縮し、残渣は塩
化メチレン/メタノール系より再結晶し精製し[L]を
得た。(収率:約65%)
【0040】反応[13]−1 [E]にかえて[L]を用い、反応条件を 100℃,36時
間としアルミナカラムクロマトグラフィーにかえてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて分離・精製した以
外は反応[6]−1と同様にして[M]を得た。(収
率:約90%)
間としアルミナカラムクロマトグラフィーにかえてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて分離・精製した以
外は反応[6]−1と同様にして[M]を得た。(収
率:約90%)
【0041】反応[13]−2 [L]を脱水DMF(あるいTHF)、ピリジン混合溶
媒(あるいはトリエチルアミンのみ)に溶解し窒素雰囲
気下0〜5℃でDMF又はTHFに溶解した塩化アセチ
ル(又は臭化アセチル)を滴下する。滴下終了後0〜5
℃で2時間、室温で12時間反応させる。反応終了後溶媒
を減圧下濃縮し、残渣に少量のアセトンを加え、大量の
氷冷水により再沈殿を行なう。沈殿物を濾別、乾燥後シ
リカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し[M]
を得た。(収率:約90%)
媒(あるいはトリエチルアミンのみ)に溶解し窒素雰囲
気下0〜5℃でDMF又はTHFに溶解した塩化アセチ
ル(又は臭化アセチル)を滴下する。滴下終了後0〜5
℃で2時間、室温で12時間反応させる。反応終了後溶媒
を減圧下濃縮し、残渣に少量のアセトンを加え、大量の
氷冷水により再沈殿を行なう。沈殿物を濾別、乾燥後シ
リカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し[M]
を得た。(収率:約90%)
【0042】反応[14] [B]にかえて[M]を用い、得られた化合物の再結晶
を行なわない以外は反応[3]と同様にして3−アセチ
ルβ−CD[N]を得た。(収率:約50%)
を行なわない以外は反応[3]と同様にして3−アセチ
ルβ−CD[N]を得た。(収率:約50%)
【0043】反応[15]−1 [E]にかえて[B]を用い、アルミナカラムクロマト
グラフィーにかえてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離・精製した以外は反応[6]−1と同様にし
て[O]を得た。(収率:約80%)
グラフィーにかえてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離・精製した以外は反応[6]−1と同様にし
て[O]を得た。(収率:約80%)
【0044】反応[15]−2 [L]にかえて[B]を用いた以外は反応[13]−2と
同様にして[O]を得た。
同様にして[O]を得た。
【0045】反応[16] [D]にかえて[O]を用い、アルミナカラムクロマト
グラフィーにかえてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離し、更に、得られた[P]をメタノールによ
り再結晶し精製した以外は反応[5]と同様にして
[P]を得た。(収率:約65%)
グラフィーにかえてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離し、更に、得られた[P]をメタノールによ
り再結晶し精製した以外は反応[5]と同様にして
[P]を得た。(収率:約65%)
【0046】反応[17] [B]にかえて[P]を用いた以外は反応[3]と同様
にして3−アセチルCD[N]を得た。(収率:約50
%)
にして3−アセチルCD[N]を得た。(収率:約50
%)
【0047】上記反応[1]において、β−CDにかえ
てα−CDを用いる場合は、β−CDを脱水ピリジン中
に溶解するかわりにα−CDを脱水ピリジン/脱水DM
F=4/3溶液に溶解し、更に得られた[A]をエタノ
ールにより再結晶するかわりに塩化メチレン/エタノー
ル溶液より再結晶した以外は反応[1]と同様の操作で
行なうことができる。
てα−CDを用いる場合は、β−CDを脱水ピリジン中
に溶解するかわりにα−CDを脱水ピリジン/脱水DM
F=4/3溶液に溶解し、更に得られた[A]をエタノ
ールにより再結晶するかわりに塩化メチレン/エタノー
ル溶液より再結晶した以外は反応[1]と同様の操作で
行なうことができる。
【0048】また、β−CDにかえてγ−CDを用いる
場合は、[A]をエタノールにより再結晶するかわりに
塩化メチレン/メタノール溶液より再結晶した以外は反
応[1]と同様の操作で行なうことができる。
場合は、[A]をエタノールにより再結晶するかわりに
塩化メチレン/メタノール溶液より再結晶した以外は反
応[1]と同様の操作で行なうことができる。
【0049】反応[18] β−CD(n=7)を脱水ピリジンに溶解し窒素雰囲気
下室温で攪拌する。その系に脱水ピリジンに溶解したN
−アセチルイミダゾールを滴下して行く。滴下終了後、
室温で1時間次いで40〜50℃で約30時間攪拌させる。反
応終了後減圧下ピリジンを留去し、残渣はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより分離・精製し目的物
[K]を得る。(収率:約80%)
下室温で攪拌する。その系に脱水ピリジンに溶解したN
−アセチルイミダゾールを滴下して行く。滴下終了後、
室温で1時間次いで40〜50℃で約30時間攪拌させる。反
応終了後減圧下ピリジンを留去し、残渣はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより分離・精製し目的物
[K]を得る。(収率:約80%)
【0050】反応[19] β−CD(n=7)を脱水ピリジンに溶解し、窒素雰囲
気下−5℃で攪拌する。その系に塩化メチレンに溶解し
た塩化アセチルをゆっくり滴下して行く。滴下終了後−
5℃で2時間、5℃で6時間反応させる。反応終了後ピ
リジン、塩化メチレンを室温、減圧下で留去し、残渣を
クロロホルム/水系で抽出する。クロロホルム層は1M
硫酸で洗浄、中和後乾燥し濃縮する。残渣はシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより分離・精製し目的物
[K]を得る。(収率:約65%)
気下−5℃で攪拌する。その系に塩化メチレンに溶解し
た塩化アセチルをゆっくり滴下して行く。滴下終了後−
5℃で2時間、5℃で6時間反応させる。反応終了後ピ
リジン、塩化メチレンを室温、減圧下で留去し、残渣を
クロロホルム/水系で抽出する。クロロホルム層は1M
硫酸で洗浄、中和後乾燥し濃縮する。残渣はシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより分離・精製し目的物
[K]を得る。(収率:約65%)
【0051】上記反応[18]及び[19]において、β−
CDにかえてα−CDを用いる場合は、β−CDを脱水
ピリジン中に溶解するかわりにα−CDを脱水ピリジン
/脱水DMF=4/3溶液に溶解した以外は反応[18]
及び[19]と同様の操作で行なうことができる。
CDにかえてα−CDを用いる場合は、β−CDを脱水
ピリジン中に溶解するかわりにα−CDを脱水ピリジン
/脱水DMF=4/3溶液に溶解した以外は反応[18]
及び[19]と同様の操作で行なうことができる。
【0052】次にジアセチルシクロデキストリンの具体
的反応例を示す。
的反応例を示す。
【0053】
【化6】
【0054】上記反応例(2)は具体的には以下のよう
な反応により行なわれる。 反応[1] β−CD(n=7)を脱水ピリジン中に溶解し、窒素雰
囲気下0〜5℃に冷却する。次いで脱水ピリジンに溶解
した tBDMSi・Clを滴下し、滴下終了後0〜5℃
で1時間、室温で12時間攪拌する。反応終了後、大量の
水より再沈殿を行ない沈殿を濾別、よく水洗し乾燥させ
る。その後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、得られた[A]はエタノールより再結晶を行な
った。(収率:約80%)
な反応により行なわれる。 反応[1] β−CD(n=7)を脱水ピリジン中に溶解し、窒素雰
囲気下0〜5℃に冷却する。次いで脱水ピリジンに溶解
した tBDMSi・Clを滴下し、滴下終了後0〜5℃
で1時間、室温で12時間攪拌する。反応終了後、大量の
水より再沈殿を行ない沈殿を濾別、よく水洗し乾燥させ
る。その後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、得られた[A]はエタノールより再結晶を行な
った。(収率:約80%)
【0055】反応[2] [A]を脱水DMFに溶解後、BaO,Ba(OH)2
・8H2 Oを続いて添加する。その系に室温で臭化ベン
ジルを滴下し、滴下終了後ヨウ化ナトリウムを加え24時
間攪拌する。反応終了後メタノールを加え、攪拌、次い
で不溶物を濾別する。濾液に塩化メチレンを加え、1M
−H2 SO4 、水の順で洗浄し、有機相を乾燥後、減圧
下40℃以下で濃縮する。残渣に少量のエタノールを加
え、大量の水より再沈殿する。沈殿物はよく乾燥後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られ
た[B]はエタノールより再結晶を行なった。(収率:
約70%)
・8H2 Oを続いて添加する。その系に室温で臭化ベン
ジルを滴下し、滴下終了後ヨウ化ナトリウムを加え24時
間攪拌する。反応終了後メタノールを加え、攪拌、次い
で不溶物を濾別する。濾液に塩化メチレンを加え、1M
−H2 SO4 、水の順で洗浄し、有機相を乾燥後、減圧
下40℃以下で濃縮する。残渣に少量のエタノールを加
え、大量の水より再沈殿する。沈殿物はよく乾燥後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られ
た[B]はエタノールより再結晶を行なった。(収率:
約70%)
【0056】反応[3] [B]を脱水塩化メチレンに溶解し、窒素雰囲気下0〜
5℃に冷却する。次いでその系に三フッ化ホウ素のジエ
チルエーテル錯体を滴下し、滴下終了後0〜5℃で2時
間、室温で12時間反応させる。反応終了後、有機相を氷
冷水で洗浄し、有機相は乾燥後減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得ら
れた[C]はジエチルエーテル/メタノール系より再結
晶を行なった。(収率:約70%)
5℃に冷却する。次いでその系に三フッ化ホウ素のジエ
チルエーテル錯体を滴下し、滴下終了後0〜5℃で2時
間、室温で12時間反応させる。反応終了後、有機相を氷
冷水で洗浄し、有機相は乾燥後減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得ら
れた[C]はジエチルエーテル/メタノール系より再結
晶を行なった。(収率:約70%)
【0057】反応[4]−1 [C]を脱水ピリジンに溶解し、室温で無水酢酸を滴下
する。滴下終了後60℃で12時間反応させる。反応終了後
ピリジンを減圧下濃縮し、残渣に少量のエタノールを加
え、大量の氷冷水より再沈殿を行なう。沈殿物を濾別
し、よく乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離・精製し[D]を得た。(収率:約85%)
する。滴下終了後60℃で12時間反応させる。反応終了後
ピリジンを減圧下濃縮し、残渣に少量のエタノールを加
え、大量の氷冷水より再沈殿を行なう。沈殿物を濾別
し、よく乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離・精製し[D]を得た。(収率:約85%)
【0058】反応[4]−2 [C]を脱水ピリジンに溶解し、窒素雰囲気下0〜5℃
で塩化メチルに溶解した塩化アセチル(又は臭化アセチ
ル)を滴下する。滴下終了後0〜5℃で2時間、室温で
6時間反応させる。反応終了後ピリジンを減圧下濃縮
し、残渣に少量のエタノールを加え、大量の氷冷水より
再沈殿を行なう。沈殿物を濾別し、よく乾燥後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより分離・精製し[D]
を得た。
で塩化メチルに溶解した塩化アセチル(又は臭化アセチ
ル)を滴下する。滴下終了後0〜5℃で2時間、室温で
6時間反応させる。反応終了後ピリジンを減圧下濃縮
し、残渣に少量のエタノールを加え、大量の氷冷水より
再沈殿を行なう。沈殿物を濾別し、よく乾燥後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより分離・精製し[D]
を得た。
【0059】反応[5] [D]をエタノール/酢酸=2/1溶液に溶解し、10%
Pd/Cを触媒として添加後、水素添加を行なう(40
℃,5kg/cm2 )。水素圧が減少しなくなった時点で反
応を終了させ、Pd/Cを濾別、溶液を減圧下で濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精
製し3,6−ジアセチルCD[E]を得た。(収率:約
80%)
Pd/Cを触媒として添加後、水素添加を行なう(40
℃,5kg/cm2 )。水素圧が減少しなくなった時点で反
応を終了させ、Pd/Cを濾別、溶液を減圧下で濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精
製し3,6−ジアセチルCD[E]を得た。(収率:約
80%)
【0060】反応[6] [B]をTHFに溶解し、3,4−ジヒドロ−2Hピラ
ンを滴下する。その系に塩酸を1〜2滴添加し、室温で
12時間攪拌する。反応終了後、その系にKOHを加え、
室温で30分攪拌する。KOHを濾別後、溶液を減圧下濃
縮する。残渣はアルミナカラムクロマトグラフィーによ
り分離・精製し[F]を得た。(収率:約70%)
ンを滴下する。その系に塩酸を1〜2滴添加し、室温で
12時間攪拌する。反応終了後、その系にKOHを加え、
室温で30分攪拌する。KOHを濾別後、溶液を減圧下濃
縮する。残渣はアルミナカラムクロマトグラフィーによ
り分離・精製し[F]を得た。(収率:約70%)
【0061】反応[7] [B]にかえて[F]を用い、得られた化合物について
再結晶を行なわない以外は反応[3]と同様にして
[G]を得た。(収率:約70%)
再結晶を行なわない以外は反応[3]と同様にして
[G]を得た。(収率:約70%)
【0062】反応[8] [D]にかえて[G]を用いた以外は反応[5]と同様
にして[H]を得た。(収率:約85%)
にして[H]を得た。(収率:約85%)
【0063】反応[9]−1 [C]にかえて[H]を用いた以外は反応[4]−1と
同様にして[I]を得た。(収率:約80%)
同様にして[I]を得た。(収率:約80%)
【0064】反応[9]−2 [C]にかえて[H]にした以外は反応[4]−2と同
様にして[I]を得た。
様にして[I]を得た。
【0065】反応[10] [I]をTHFに溶解し、そこに塩酸を加え40℃で30分
間攪拌させる。反応終了後放冷し、室温でKOHを加え
30分間攪拌する。KOHを濾別後THFを減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
分離・精製して[J]を得た。(収率:約55%)
間攪拌させる。反応終了後放冷し、室温でKOHを加え
30分間攪拌する。KOHを濾別後THFを減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
分離・精製して[J]を得た。(収率:約55%)
【0066】反応[11] β−CD(n=7)を脱水DMFに溶解し、室温でイミ
ダゾールを添加する。次いでアルゴン雰囲気下 tBDM
Si・Clを加え溶解させる。その系をゆっくりと加熱
し90〜 100℃で24時間反応させる。反応終了後放冷し、
減圧下DMFを留去し残渣を塩化メチレン/水系で抽出
し、有機相は1M−H2 SO4 、水、NaHCO3 水溶
液で洗浄後乾燥する。有機相は減圧下濃縮し、残渣を塩
化メチレン/メタノール系より再結晶し精製し[K]を
得た。(収率:約65%)
ダゾールを添加する。次いでアルゴン雰囲気下 tBDM
Si・Clを加え溶解させる。その系をゆっくりと加熱
し90〜 100℃で24時間反応させる。反応終了後放冷し、
減圧下DMFを留去し残渣を塩化メチレン/水系で抽出
し、有機相は1M−H2 SO4 、水、NaHCO3 水溶
液で洗浄後乾燥する。有機相は減圧下濃縮し、残渣を塩
化メチレン/メタノール系より再結晶し精製し[K]を
得た。(収率:約65%)
【0067】反応[12] [B]にかえて[K]を用いた以外は反応[6]と同様
にして[L]を得た。(収率:約70%)
にして[L]を得た。(収率:約70%)
【0068】反応[13] [B]にかえて[L]を用い、反応を室温で12時間行な
うかわりに室温で24時間行ない、更にジエチルエーテル
/メタノール系による再結晶を行なわない以外は反応
[3]と同様にして[M]を得た。(収率:約60%)
うかわりに室温で24時間行ない、更にジエチルエーテル
/メタノール系による再結晶を行なわない以外は反応
[3]と同様にして[M]を得た。(収率:約60%)
【0069】反応[14]−1 [C]にかえて[M]を用いた以外は反応[4]−1と
同様にして[N]を得た。(収率:約80%)
同様にして[N]を得た。(収率:約80%)
【0070】反応[14]−2 [C]にかえて[M]にした以外は反応[4]−2と同
様にして[N]を得た。
様にして[N]を得た。
【0071】反応[15] [I]にかえて[N]を用いた以外は反応[10]と同様
にして2,6−ジアセチルCD[J]を得た。(収率:
約60%)
にして2,6−ジアセチルCD[J]を得た。(収率:
約60%)
【0072】上記反応[1]において、β−CDにかえ
てα−CDを用いる場合は、β−CDを脱水ピリジン中
に溶解するかわりにα−CDを脱水ピリジン/脱水DM
F=4/3溶液に溶解した以外は反応[1]と同様の操
作で行なうことができる。
てα−CDを用いる場合は、β−CDを脱水ピリジン中
に溶解するかわりにα−CDを脱水ピリジン/脱水DM
F=4/3溶液に溶解した以外は反応[1]と同様の操
作で行なうことができる。
【0073】また、β−CDにかえてγ−CDを用いる
場合は、反応[1]と同様の操作で行なうことができ
る。
場合は、反応[1]と同様の操作で行なうことができ
る。
【0074】
【発明の効果】以上詳細に説明したように、本発明によ
り、2,3あるいは6位のいずれかに、又は2,6位あ
るいは3,6位にアセチル基を導入した新規なシクロデ
キストリン誘導体が得られる。また油に溶けやすく、界
面活性を呈し吸湿性の低下した、シクロデキストリン誘
導体が得られる。
り、2,3あるいは6位のいずれかに、又は2,6位あ
るいは3,6位にアセチル基を導入した新規なシクロデ
キストリン誘導体が得られる。また油に溶けやすく、界
面活性を呈し吸湿性の低下した、シクロデキストリン誘
導体が得られる。
【0075】更に、本発明によれば、反応段階ごとにシ
クロデキストリンの持つ水酸基の特定の位置を狙って化
学修飾するため確実に目的物が得られる。
クロデキストリンの持つ水酸基の特定の位置を狙って化
学修飾するため確実に目的物が得られる。
Claims (11)
- 【請求項1】 下記式(1),(2)又は(3)で表わ
されるアセチルシクロデキストリン誘導体。 【化1】 - 【請求項2】 (6−O−tert−ブチルジメチルシリ
ル)シクロデキストリンの2位及び3位の水酸基をベン
ジル化、アリル化又はピラニル化した後、脱シリル化し
て得られたシクロデキストリン誘導体の6位の水酸基を
アセチル化した後保護基を除去する、6−アセチル−シ
クロデキストリンの製造方法。 - 【請求項3】 2位の水酸基がベンジル化又はアリル化
された(6−O−tert−ブチルジメチルシリル)シクロ
デキストリンを脱シリル化した後ベンジル化、アリル化
又はピラニル化し、次いで2位のベンジル基又はアリル
基を脱離せしめた後アセチル化する、2−アセチル−シ
クロデキストリンの製造方法。 - 【請求項4】 (2,6−ジ−O−tert−ブチルジメチ
ルシリル)シクロデキストリンの3位の水酸基をアセチ
ル化した後、脱シリル化する、3−アセチル−シクロデ
キストリンの製造方法。 - 【請求項5】 2位の水酸基がベンジル化又はアリル化
された(6−O−tert−ブチルジメチルシリル)シクロ
デキストリンの3位の水酸基をアセチル化した後、2位
のベンジル基又はアリル基を脱離せしめ、次いで脱シリ
ル化する、3−アセチル−シクロデキストリンの製造方
法。 - 【請求項6】 シクロデキストリンにN−アセチルイミ
ダゾールを反応させる6−アセチル−シクロデキストリ
ンの製造方法。 - 【請求項7】 シクロデキストリンに塩化アセチルを反
応させる6−アセチル−シクロデキストリンの製造方
法。 - 【請求項8】 下記式(4)又は(5)で表わされるジ
アセチルシクロデキストリン誘導体。 【化2】 - 【請求項9】 2位の水酸基がベンジル化又はアリル化
された(6−O−t−ブチルジメチルシリル)シクロデ
キストリンを脱シリル化した後アセチル化する、3,6
−ジアセチルシクロデキストリンの製造方法。 - 【請求項10】 2位の水酸基がベンジル化又はアリル
化された(6−O−t−ブチルジメチルシリル)シクロ
デキストリンの3位の水酸基をベンジル化、アリル化又
はピラニル化した後に脱シリル化を行ない、次いで2位
のベンジル基又はアリル基を脱離せしめた後アセチル化
する、2,6−ジアセチルシクロデキストリンの製造方
法。 - 【請求項11】 (2,6−ジ−O−tert−ブチルジメ
チルシリル)シクロデキストリンの3位の水酸基をベン
ジル化、アリル化又はピラニル化した後に脱シリル化を
行ない、次いでアセチル化を行なう、2,6−ジアセチ
ルシクロデキストリンの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21832692A JP2762859B2 (ja) | 1992-04-30 | 1992-07-24 | シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4-137799 | 1992-04-30 | ||
JP13779992 | 1992-04-30 | ||
JP21832692A JP2762859B2 (ja) | 1992-04-30 | 1992-07-24 | シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH069709A JPH069709A (ja) | 1994-01-18 |
JP2762859B2 true JP2762859B2 (ja) | 1998-06-04 |
Family
ID=26470997
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21832692A Expired - Fee Related JP2762859B2 (ja) | 1992-04-30 | 1992-07-24 | シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2762859B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
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---|---|---|---|---|
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DE4414128A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Consortium Elektrochem Ind | Teilweise acylierte beta-Cyclodextrine |
JP3089456B2 (ja) * | 1995-07-04 | 2000-09-18 | 本田技研工業株式会社 | 車両用サスペンションアーム |
JP2003321474A (ja) * | 2002-04-30 | 2003-11-11 | Kentetsuku:Kk | 包接化合物 |
EP3590972A4 (en) * | 2017-03-02 | 2020-03-18 | Osaka University | HOST GROUP-CONTAINING POLYMERIZABLE MONOMER, POLYMER MATERIAL, METHOD FOR PRODUCING IT AND CLATHRATE CONNECTION AND METHOD FOR PRODUCING IT |
CN110252400A (zh) * | 2019-06-21 | 2019-09-20 | 华侨大学 | 一种核桃壳接枝β-环糊精型催化剂及2-氨基-3-氰基-4H-吡喃衍生物的制备方法 |
-
1992
- 1992-07-24 JP JP21832692A patent/JP2762859B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH069709A (ja) | 1994-01-18 |
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LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |