JP2643106B2 - 部分メチル化シクロデキストリン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水に対する溶解性
が高められた部分メチル化シクロデキストリンに関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】シクロデキストリン（以下「ＣＤ」と略
記する場合あり）のメチル化物としては、ヘキサキス−
（２,６−ジ−Ｏ−メチル）α−ＣＤ、ヘプタキス−
（２,６−ジ−Ｏ−メチル）β−ＣＤ、ヘプタキス（２,
３,６−トリ−Ｏ−メチル）β−ＣＤが、またこれらの
製造方法としてはＣＤをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以
下「ＤＭＳＯ」という）等の有機溶媒中で酸化バリウム
及び／又は水酸化バリウムの存在下、メチル化剤として
ジメチル硫酸もしくはヨウ化メチルを反応せしめるか、
水溶液中でＣＤに対して１５〜４０倍モル当量のＮａＯ
Ｈの存在下、同９〜３０倍モル当量のジメチル硫酸を反
応せしめる方法が知られている（例えば Chemical Abst
ract ９８、１０８頁（１９８３）；Starch/Staerke ３
２，Nr,５，１６５〜１６９頁（１９８０）等）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＣＤはグルコース単位
がα−１,４結合で環状に数個つながったオリゴ糖であ
って、各種の有機化合物を包接するホスト分子として、
医薬品、農薬、食品、香料、化粧品または浴剤等の分野
で用いられている。

【０００４】しかし、ＣＤは水に溶けにくいばかりでな
く、アルコール等の有機溶媒に対する溶解性も悪いた
め、上述の分野での普遍的な応用を妨げていた。就中包
接対象の広いβ−ＣＤ（グルコース単位が７個）の水溶
性は低く、使用濃度が制限される欠点があった。

【０００５】一方、上述の公知メチル化ＣＤは、主にそ
の分子構造研究上の興味より調製されたものであって後
述する如く、水に対して一応の溶解性の改善がなされて
いるが、温度が高くなるにつれその溶解度が低下し、依
然上記欠点が解消したものとはいえない。

【０００６】なお、上述のいわゆる完全メチル化ＣＤ、
例えばヘプタキス−（２,３,６−Ｏ−メチル）β−ＣＤ
等を製造する際に部分メチル化ＣＤの生成も知られてい
るが、それらが如何なる理化学的性質を示すものである
かは明瞭でない（例えば、西ドイツ国特許出願公開第３
１１８２１８号公報参照）。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、β−ＣＤが
同数のグルコース単位よりなる他の鎖状オリゴ糖に比
し、各種溶媒に対する溶解性が劣るのは、その特異な分
子構造にあることに着目し、上記公知メチル化β−ＣＤ
の分子構造の対称性を崩すべく各種の部分メチル化β−
ＣＤについて検討した。

【０００８】その結果、β−ＣＤを異常に高濃度の水酸
化ナトリウム水溶液中、過剰のジメチル硫酸をメチル化
剤として反応せしめると、ＣＤ構成グルコースの２及び
３位水酸基の完全メチル化を伴うことなくそれらのメチ
ル化率を調整し得ることを見い出した。また、かくして
得られる特定のメチル化率を有する部分メチル化組成物
は、上述の完全メチル化β−ＣＤ等に比し、驚くべく水
溶性が向上することを見い出し本発明を完成した。こう
して得られる組成物は、単位グルコース各位の水酸基の
平均メチル化率が、 ２位：約５３〜６４％ ３位：約３８〜５１％ ６位：約７０〜１００％ の値を示す各種部分メチル化β−シクロデキストリンの
混合物である。

【０００９】部分メチル化β−ＣＤ組成物は下記式

【００１０】

【化１】

【００１１】式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わ
す、で示される部分メチル化β−シクロデキストリンの
各位の平均メチル化率が上記の値を示すものである。

【００１２】該組成物は、シリカゲル薄層グロマトグラ
フィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／
１）にかけたとき、主成分として、Ｒｆ値が約０.５
５、同０.４２、同０.３０を示す成分の混合物として得
られ、各成分は適当な分離手段により単離できる。なお
Ｒｆ値は一般的な糖誘導体と同様に、操作条件によって
若干の変動を示す。

【００１３】かかる部分メチル化β−ＣＤは混合物それ
自体で各種難水溶性化合物の可溶、包接化剤として有用
であるが、より統一した規格が求められる技術分野への
用途を考慮すると、必要により、それぞれのＲｆ値を示
す個々の成分に分離して用いることが好ましい。

【００１４】従って、本発明によれば、（Ａ） シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー［薄層：Merck 社製、Art
５７４４；展開溶媒系：クロロホルム−メタノール
（９：１）］にて、Ｒｆ値が０.４２であり、そして
（Ｂ） 前処理後のガスクロマトグラフィー法により算
定したメチル化率は、構成グルコース単位の各水酸基に
ついて、それぞれ２位が５５.６％、３位が４２.７％、
６位が８７.５％である、ことを特徴とする部分メチル
化−β−シクロデキストリンが提供される。

【００１５】前記本発明にいう「前処理後のガスクロマ
トグラフィー法」は、詳細には後述する方法を意味す
る。すなわち、より具体的には次の方法によって算出し
た値を用いたものである。

【００１６】メチル化率の算出方法 ［Ａ］ メチル化率測定用のサンプルの調整 １） 加水分解 メチル化β−ＣＤ約１００ｍｇを水４.２５ｍｌに溶か
し、トリフルオロ酢酸０.７５ｍｌを加えて１００℃で
１晩加熱する。反応液を減圧濃縮してトリフルオロ酢酸
を除く。残渣に水少量を加え再び減圧濃縮する。

【００１７】２） 還元 濃縮残渣を水５ｍｌに溶かし、氷水浴で冷却する。水素
化ホウ素ナトリウム０.５６ｇを少しずつ加えた後、０
℃にて４時間撹拌する。反応後３０％酢酸で過剰の水素
化ホウ素ナトリウムを分解する。２０℃で１時間撹拌
後、アンバーライト（Amberlite）ＩＲ−１２０Ｂ（H⁺f
orm）１５ｍｌに通し、減圧濃縮する。残渣にメタノー
ル少量を加え、再び減圧濃縮する。

【００１８】３） アセチル化 濃縮残渣にピリジン１０ｍｌ、無水酢酸５ｍｌを加え０
℃で一晩撹拌した後減圧にて試薬を留去する。減圧留去
は４０℃以下で行なう。残渣にクロロホルム６０ｍｌを
加え、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮する。残渣にアセトン１ｍｌを加えてガスクロ
マトグラフィー(ＧＣ)用サンプルとする。

【００１９】［Ｂ］ ＧＣ分析条件 Column：３％ＥＣＮＳＳ−Ｍ（島津製作所）２ｍ×３ｍ
ｍφ Support：Chromosorb W（ＡＷ−ＤＭＣＳ）１００−１
２０ｍｅｓｈ Column temp：１８０℃ Injection temp：２６０℃ N₂ flow rate：２２.５ｍｌ／ｍｉｎ H₂ press：０.６ｋｇ／ｃｍ² ［Ｃ］ メチル化率の算定 第１図に示したようなガスクロマトグラフィーの結果に
基づいて、各位がメチル化されたアセチルグルコースの
それぞれの割合を求め、例えば６位のメチル化率は６−
Ｏ−メチルを含む全てのアセチルグルコースの割合の和
として算出した。

【００２０】本発明の部分メチル化−β−シクロデキス
トリンは、以下に示す方法によって得られた生成物から
適当な手段で単離することにより製造できる。

【００２１】即ち、β−ＣＤとジメチル硫酸を１０（重
量／容量：以下単に％で表わすときは同様の意味を表わ
す。）％以上の水酸化ナトリウム水溶液中、ジメチル硫
酸をβ−ＣＤに対して２０倍モル当量以上反応せしめる
ことにより種々の部分メチル化β−ＣＤが得られる。

【００２２】こうして得られる生成物は、一般に（ｉ）
Ｒｆ値が０.５５を示すものであって、平均メチル化率
が：２位５５〜６４％、３位４３〜５１％、６位９９〜
１００％であり、融点（キャピラリー法）：１４２〜１
６１℃、かつ、比旋光度：［α］²⁵ _D １５８〜１６２°
（ｃ＝１、水）を示す部分メチル化−β−ＣＤ混合組成
物；（ｉｉ）Ｒｆ値が０.４２、平均メチル化率：２位
５５〜６０％、３位３９〜４５％、６位８６〜８８％、
融点（同上）：１５９〜１７０℃、比旋光度：［α］²⁵
_D １５６〜１５９°（ｃ＝１、水）を示す部分メチル化
−β−ＣＤ混合組成物；または、（ｉｉｉ）Ｒｆ値が
０.３０、平均メチル化率：２位５３〜６１％、３位３
８〜４５％、６位７０〜７７％、融点（同上）：１６７
〜１８０、比旋光度：［α］²⁵ _D １５５〜１５９°（ｃ
＝１、水）を示す部分メチル化−β−ＣＤ混合組成物、
を主とするものである。

【００２３】上記方法における水酸化ナトリウム水溶液
の濃度は、１０％以上、実質的に本反応が遂行できる濃
度であればその上限は制限されないが、上記主要３組成
分（（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうち、（ｉ）の組成分の生成
率を高めるには、３０〜４０％が好適である。

【００２４】また、同様の目的を達成するにはジメチル
硫酸をβ−ＣＤに対して、６０〜１３０倍モル当量用い
るのが望ましい。

【００２５】反応温度はβ−ＣＤが実質的に分解しない
温度であれば特に限定されないが、約０〜１０℃におい
て行うのが望ましい。また、反応時間は使用する水酸化
ナトリウム水溶液の濃度及び反応温度によって変動し、
臨界的でないが、約７〜２０時間の範囲に選定するのが
よい。

【００２６】なお、反応混合物から目的成分を単離、精
製する方法はクロロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭
素等の炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素等の一般に水溶液から脂溶性物質を抽出す
る場合に用いられる有機溶媒による抽出法によるか、シ
リカゲル、アルミナゲル、活性炭等を用いるカラムクロ
マトグラフィー等によって実施することができる。

【００２７】下記表−１に各種反応条件下における各部
分メチル化β−ＣＤの生成割合を示す。

【００２８】 表−１ NaOH濃度 (CH₃)₂SO₄量 反応温度 生成物組成(％)*(％,w/v) (当量:対β-CD) (℃) 0.55 0.42 0.30 10 20 0〜 5 7.3 20.7 34.9 20 20 -10〜 0 3.1 14.1 34.9 30 20 0〜10 17.5 33.1 31.8 40 20 0〜10 36.5 33.5 22.2 10 30 0〜 5 16.7 23.1 28.1 30 30 0〜10 47.2 36.8 13.5 40 30 0〜10 66.6 26.9 5.5 40 40 0〜10 85.0 13.4 1.4 40 60 0〜10 92.4 7.0 0.6 40 100 0〜10 98.5 1.5 - 10 130 0〜 5 29.6 40.0 22.3 20 130 0〜10 76.2 20.6 3.0 30 130 0〜10 95.5 4.1 0.4 40 130 0〜10 98.7 1.3 - ＊ サンプルは反応液よりＣＨＣｌ₃抽出したものをシリカゲルＴＬＣ（展開系 ：ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ＝９：１）で展開し、硫酸発色した後、各Ｒｆ値のスポ ットをクロマトスキャナーで測定した相対値。

【００２９】

【実施例】以下に、実施例により本発明を更に詳細に説
明する。

【００３０】参考例１ β−ＣＤ（RINGDEX−Ｂ、メルシャン（株）製）７５.０
ｇ（６.６１×１０^-2モル）を、４０％（ｗｔ／ｖ）Ｎ
ａＯＨ水溶液４００.０ｍｌ（４.００モル、β−ＣＤの
６０倍モル当量）に溶解し、反応温度０〜１０℃でジメ
チル硫酸３７５.５ｍｌ（３.９７モル、β−ＣＤの６０
倍モル当量）を徐々に滴下し、更に１５時間撹拌下反応
を続けた。反応後濃アンモニア水１１０ｍｌ（１.６３
モル）を添加し未反応のジメチル硫酸を分解し、更に６
時間撹拌した。反応液を希塩酸にて中和し、ｐＨ約６に
調整した。クロロホルム１ｌを添加し、部分メチル化β
−ＣＤを抽出し、クロロホルム層を水で数回洗浄した。
クロロホルム層を芒硝で乾燥後、クロロホルムを留去し
残留分をエタノール２００ｍｌに溶解し溶媒を留去し
た。更に水２００ｍｌを加え水溶液とした後濃縮乾固
し、部分メチル化β−ＣＤ７１.１ｇを得た。

【００３１】得られた部分メチル化β−ＣＤの比旋光度
［α］²⁵ _D は＋１６１.３°（ｃ＝１.０、水）、融点１
４４.５〜１５２.０℃、溶解度は第２図に示す溶解度を
示した。

【００３２】ガスクロマトグラフィー法によるメチル化
率の分析の結果、構成する全グルコースの単位グルコー
スにおけるそれぞれの位置の水酸基のメチル化率は下記
の割合であった。

【００３３】２位 ５６.８％ ３位 ４６.４％ ６位 ９８.９％ 平均 ６７.４％ 実施例 β−ＣＤ（RINGDEX−Ｂ、メルシャン（株）製）８０.０
ｇ（７.０５×１０^-2モル）を、４０％（ｗｔ／ｖ）Ｎ
ａＯＨ水溶液２８２.０ｍｌ（２.１２モル、β−ＣＤの
３０倍モル当量）に溶解し、反応温度０〜１０℃でジメ
チル硫酸２００.２ｍｌ（２.１１モル、β−ＣＤの３０
倍モル当量）を徐々に滴下し、更に１５時間撹拌下反応
を続けた。反応後濃アンモニア水６０ｍｌ（０.８９モ
ル）を添加し、未反応のジメチル硫酸を分解し更に６時
間撹拌した。反応液を希塩酸にて中和し、ｐＨ約６に調
整した。クロロホルム８００ｍｌで部分メチル化β−Ｃ
Ｄを抽出し、クロロホルム層を水で数回洗浄した。クロ
ロホルム層を芒硝で乾燥後、クロロホルムを留去し、残
留分をエタノール２００ｍｌに溶解し溶媒を留去した。
更に水２００ｍｌを加え水溶液とした後濃縮乾固し、部
分メチル化β−ＣＤ８０.４ｇを得た。

【００３４】得られた部分メチル化β−ＣＤの比旋光度
［α］²⁵ _D は＋１５９.７°（ｃ＝１.０、水）、融点１
４９.４〜１５８.３℃、ガスクロマトグラフィー法によ
るメチル化率の分析の結果、構成する全グルコースの単
位グルコースにおけるそれぞれの位置の水酸基のメチル
化率は下記の割合であった。

【００３５】２位 ５４.１％ ３位 ４３.５％ ６位 ８８.６％ 平均 ６２.１％ 得られた部分メチル化β−ＣＤの混合物４２０ｍｇを取
り、少量のクロロホルム−メタノールに溶解し、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（Merck 社製、Art ５７４
４、２０×２０ｃｍ×１５枚）にスポットしクロロホル
ム−メタノール展開系において精製分離し、構成する主
３成分を得た。得られた３成分の収得量及び物性値は以
下に示す値であった。各成分のメチル化分析はガスクロ
マトグラフィー法によった。

【００３６】構成成分１ 収得量２２０ｍｇ、Ｒｆ値０.５５（但し、展開溶媒系
クロロホルム−メタノール（９：１））、［α］²⁵ _D ：
＋１６０.１°（ｃ＝１.０、水）、融点１５２.５〜１
６０.０℃、溶解度１３３ｇ／１００ｍｌ水（２５
℃）、メチル化率（位置は構成グルコース単位の水酸
基） ２位 ５５.６％ ３位 ４５.７％ ６位 １００％ 平均 ６７.１％ 構成成分２ 収得量９７ｍｇ、Ｒｆ値０.４２（但し、展開溶媒系ク
ロロホルム−メタノール（９：１））、［α］²⁵ _D ：＋
１５８.２°（ｃ＝１.０、水）、融点１６１.５〜１６
７.０℃、メチル化率（位置は構成グルコース単位の水
酸基） ２位 ５５.６％ ３位 ４２.７％ ６位 ８７.５％ 平均 ６１.９％ 構成成分３ 収得量２８ｍｇ、Ｒｆ値０.３０（但し、展開溶媒系ク
ロロホルム−メタノール（９：１））、［α］²⁵ _D ：＋
１５８.２°（ｃ＝１.０、水）、融点１６７.０〜１７
３.５℃、メチル化率（位置は構成グルコース単位の水
酸基） ２位 ５２.８％ ３位 ４０.６％ ６位 ７７.４％ 平均 ５６.９％ 参考例２ β−ＣＤ（RINGDEX−Ｂ、メルシャン（株）製）２５０.
０ｇ（２.２０×１０^-1モル）を、４０％（ｗｔ／ｖ）
ＮａＯＨ水溶液２８６０ｍｌ（２８.６モル、β−ＣＤ
の１３０倍モル当量）に溶解し反応温度０〜１５℃でジ
メチル硫酸２７００ｍｌ（２８.６モル、β−ＣＤの１
３０倍モル当量）を約１０時間かけて滴下し、更に１５
時間撹拌下反応を続けた。反応後濃アンモニア水７９４
ｍｌ（１１.８モル）を添加し、未反応のジメチル硫酸
を分解し更に一夜放置した。反応液を希塩酸にて中和し
ｐＨ約６に調整した。クロロホルム８.７ｌでメチル化
β−ＣＤを抽出した。クロロホルム層を水で洗浄し、芒
硝で乾燥後クロロホルムを留去した。残留分をエタノー
ル１.５ｌに溶解した後溶媒を留去した。更に水２ｌを
加え、水溶液とした後５μｍのミリポアフィルターで濾
過後凍結乾燥し、メチル化β−ＣＤ２６１.４ｇを得
た。

【００３７】得られたメチル化β−ＣＤの比旋光度
〔α〕²⁵ _D は＋１６０.１°（ｃ＝１.０、水）、融点１
４３.０〜１５２.０℃、溶解度は図に示す溶解度を示し
た。

【００３８】ガスクロマトグラフィー法によるメチル化
率の分析の結果構成する全グルコースの単位グルコース
におけるそれぞれの位置の水酸基のメチル化率は下記の
割合であった。

【００３９】２位 ６１.４％ ３位 ４９.３％ ６位 １００％ 平均 ７０.２％

【００４０】

【発明の効果】本発明によれば、ＣＤ自体またはその公
知メチル化ＣＤに比し、水に対して数倍の溶解性を示
し、殊に特徴的なのは、公知のメチル化ＣＤが温度の上
昇につれて、その溶解性が低下するのに対し、逆に向上
するという特性を有する部分メチル化ＣＤが提供され
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】薄層クロマトグラフィーによるＲｆ値が０.５
５のメチル化β−ＣＤ組成物に由来するガスクロマトグ
ラフを表す。

【図２】薄層クロマトグラフィーによるＲｆ値が０.５
５のメチル化−β−ＣＤ組成物及び原料β−ＣＤ、並び
に公知メチル化ＣＤであるヘプタキス−（２,６−ジ−
Ｏ−メチル）β−ＣＤ及びヘプタキス−（２,３,６−ト
リ−Ｏ−メチル）β−ＣＤの各温度における水に対する
溶解性を示したものである。なお図中、△：β−ＣＤ ：ヘプタキス−（２.６−ジ−Ｏ−メチル）β−ＣＤ ▲：ヘプタキス−（２,３,６−トリ−Ｏ−メチル）β−
ＣＤ ●：本発明の部分メチル化β−ＣＤ組成物（ｉ） を表わす。

フロントページの続き (72)発明者 八木 佳明 神奈川県藤沢市藤沢5437−38 (72)発明者 石倉 知之 神奈川県茅ヶ崎市小和田１丁目22−32

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ａ）シリカゲル薄層クロマトグラフィ
   ー［薄層：Merck 社製、Art ５７４４；展開溶媒系：ク
   ロロホルム−メタノール（９：１）］にて、 Ｒｆ値が０.４２であり、そして（Ｂ）前処理後のガス
   クロマトグラフィー法により算定したメチル化率は、構
   成グルコース単位の各水酸基について、それぞれ２位が
   ５５.６％、 ３位が４２.７％、 ６位が８７.５％である、ことを特徴とする部分メチル
   化−β−シクロデキストリン。