JP2721959B2 - １−（フェニル）−１−ヒドロキシー２−アミノー３−フルオロプロパン誘導体製造用中間体 - Google Patents
１−（フェニル）−１−ヒドロキシー２−アミノー３−フルオロプロパン誘導体製造用中間体Info
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Description
【発明の詳細な説明】本発明は１−（フェニル）−１−
ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体
製造に有用な新規中間体に関わり、さらに詳しくは式 【化２】 （式中Ｒは−ＮＯ２、ＣＨ３Ｓ−、ＣＨ３ＳＯ−、ある
いはＣＨ３ＳＯ２−で、Ｒ１はモノ、ジーあるいはトリ
ハロメチル基）で表される化合物製造の中間体として有
用な一般式 【化１】（式中Ｒはメチルチオ、メチルスルホキシ、メ
チルスルホニルであり；Ｘ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、あるいはフェニルで；Ｘ
２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ルあるいはフェニルを表しまたＸ ３ は水素あるいは−Ｃ
Ｏ−Ｒ ４ で、Ｒ ４ はＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハ
ロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、フェニルある
いはフェニルアルキル（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）で、該フェニル環
は１つあるいは２つのハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、
Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシあるいはニトロで置換されていて
もよく；Ｘ ４ は−ＯＨ，Ｆあるいは−ＣＳＯ ２ ＣＨ ３ で
あり；あるいはＸ １ とＸ ２ とで酸素原子を作り、あるい
はＸ ２ とＸ ３ とで共有結合を表すか、Ｘ ２ とＸ ４ とで 【化８】を作り、ここにｍは０又は１を表す） で表され
る化合物ならびにそのＤ−スレオ型化合物に関するもの
である。医薬として有用な１−（フェニル）−１−ヒド
ロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロバン誘導体（化
２）には２つの不斉炭素原子が含まれ立体異性体混合物
として存在しうる。特にことわりなき限り本願明細書に
於ては４つの立体異性体全てを包含する。ただし抗菌作
用範囲が広いので、Ｄ−（スレオ）型が特に好ましい。
米国特許第４、２３５、８９２号には、一般式化２の化
合物ならびにその製法が記載されている。この方法は、
１−（フェニル）−２−アミノ−１、３−プロパンジオ
ール（そのフェニル部は種々置換されている）を二塩基
酸のイミド誘導体でＮ−保護化し、得られた化合物をジ
アルキルアミノスルホトリフルオライド（ＤＡＳＴ）で
処理し、Ｎ−保護基を除去し、次に得られた１−（フェ
ニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロー
プロパンを所望のハロ酢酸あるいはその適当な反応性誘
導体でアシル化することからなる。容易な方法ではある
が、該方法には多くの欠点がありまた収率が低い。主な
欠点の一つは第一級ヒドロキシ基の弗素化が選択的でな
く、多くの副生物を生じ、それらには第二級ヒドロキシ
基での置換による生成物が含まれる。所望化合物は従っ
て特に複雑なカラムクロマトグラフ法でのみ充分な純度
で得られるにすぎない。別の欠点は、ＤＡＳＴが米国特
許第４、２３５、８９２号の方法に従い作られる特殊中
間生成物に対する弗素化工程を可能ならしめる唯一の化
合物であり、ＤＡＳＴは極めて高価且つ危険（特に大量
生産時）な化合物である。本発明者らにより、一般式化
１で表される新規化合物（１−（フェニル）−２−アミ
ノ−１、３−プロパンジオール誘導体のアミノ基ならび
に第二級ヒドロキシ基双方が保護されている）を用いる
ことにより上記欠点が克復しうることが見出された。好
ましくはこの第一級ヒドロキシ基も、放置可能で弗素原
子による置換が可能な基により置換される。一般式化１
の化合物は多くの副生物の形成が回避されるという利点
があり、不斉炭素原子の立体配置の安定性確保の点で有
利である。また一般式化１の化合物は大部分の非極性有
機溶媒に極めてよく溶け、従って弗素化が均一相で、無
水且つ温和な条件下に実施できる。さらに別の利点は一
般式化１の化合物が安価な原料を用い極めて容易に製造
でき、弗素化工程完了後、保護基が極めて容易に除去さ
れうる点にある。一般式化１の化合物のさらに別の利点
は第二級ヒドロキシ基の保護により第一級ヒドロキシ基
を適当な放置基で置換が可能となり、従ってＤＡＳＴよ
り安価且つ危険性の少ない弗素化剤で弗素化工程が極め
て好都合に実施できる点にある。アミノ基および第二級
ヒドロキシ基の保護基は弗素化工程まで分子が受ける、
特に求核試薬ならびに塩基による処理に実質的に不活性
で、温和な条件下に容易に除去することができる。Ｘ１
およびＸ２が同種、あるいは異種の基で、水素、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルあるいはフェニ
ルの場合、適当な反応剤の例はアルデヒド類例えばホル
ムアルデヒド、アセトアルデヒド、バレルアルデヒド、
カプロアルデヒド、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒ
ド、４−クロロベンズアルデヒド、４−エトキシ−３−
メトキシベンズアルデヒド、２、６−ジニトロベンズア
ルデヒド、あるいはケトン類例えばアセトン、ジエチル
ケトンあるいはヘキシルメチルケトン（以上第二級ヒド
ロキシ基とアミノ基の１つの水素の保護用）；および酸
例えば酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ピバロ
イルアシド、安息香酸、２、４−ジブロモ安息香酸、ベ
ラトリックアシド、２、５−ジメチル安息香酸あるいは
４−ニトロ安息香酸（以上アミノ基の第２水素の保護）
である。Ｘ２およびＲ４とで 【化８】ｍ＝０又は１を表す場合適当な反応剤の例はケ
ト酸例えば（２−オキソシクロペンチル）酢酸、（２−
オキソシクロヘキシル）−酢酸、３−（２−オキソシク
ロベンチル）プロピオン酸および３−（２−オキソシク
ロヘキシル）−プロピオン酸である。Ｘ１とＸ２とで酸
素原子を表す場合、適当な反応剤の例は式 ＸＣＯＯＲ
２（式中Ｘはハロゲン原子、Ｒ２はアルキル、アラルキ
ルあるいはアリール基、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキ
ル基）で表されるハロカーボネートである。本発明にか
かる好ましい化合物は、Ｘ２とＸ３とが共同で共有結合
を表しＸ１が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハ
ロアルキル、フェニルを表すものである。かかる化合物
を製造するための好適な反応原料の例は式 Ｘ１−Ｃ
（＝ＮＨ）−ＮＨ２で表されるアミジンあるいはその
塩、式 Ｘ１−Ｃ−（ＯＲ’）＝ＮＨ２ ＋・Ｘで表され
るイミノエーテルのハロヒドレート、式 Ｘ１−（Ｏ
Ｒ’）３で表されるオルトエステル、式 Ｘ１−ＣＮの
ニトリル、但しＸ１は前述せる通りの意味で、Ｘはハロ
ゲン、Ｒ’は好ましくは低分子量のアルキルである。特
に好ましい原料はベンズアミジンである。一般式化１の
化合物の製法は、所望化合物の性質により変更ぜられ
る。Ｘ１とＸ２とで酸素原子を表す場合を除き、それら
は公知方法に従い作られる。オキサゾリンすなわち一般
式化１の化合物でＸ２とＸ３とで共有結合を表す化合物
を製造する公知方法の例はイーエッチロッドによる「ケ
ミストリー オブカーボン コンパウンド」第４巻、複
素環式化合物、３６１頁、エルセビァ パブリッシング
カンパニー １９５７；アール シー エルダーフィ
ールドによる「ヘテロサイクリック コンパウンド」第
５巻、３７７頁、ジェー ウィリーアンド サンズ イ
ンコーポレーテッド、１９５７年、ならびにアンゲバン
デ ヘミー、インターナショナル エディション １
５、２７０〜２８１、１９７６；ケミカル レビュー
７１、４８３５０６、１９７１；同誌４４、４４７〜４
７６、１９４１に記載されている。既に述べた如く、オ
キサゾリン類の製法は式 【化３】 （式中ＲおよびＸ４は前述せる通り）の化合物と例えば
アミジン、イミノエーテルのハロヒドレート、オルトエ
ステルあるいはニトリルの如き適当な反応剤との反応を
包含する。あるいはまた、それらは式 【化４】 のアミドの酸触媒を用いた脱水反応あるいは式 【化５】 の活性エステルの塩基触媒を用いた環化によって作るこ
とができる。なおＸ１、Ｘ４は夫々前述の通りである。
Ｘ４が−ＯＨの場合、得られたオキサゾリンは次いで公
知技術に従い処理され、Ｘ４が所望の基の化合物に導か
れる。Ｘ１とＸ２とで酸素原子を表す化合物化１の製造
は、式 【化６】 （式中Ｒ、Ｘ４およびＲ２は夫々前述の通り）で表され
る化合物が強塩基ならびに非極性溶媒の存在下第二級ヒ
ドロキシ基に部分選択的に環化し一般式化１のオキサゾ
リジノンを与えるとの予想外の発見に基づいている。溶
媒の役割は重要である。反応が極性溶媒の存在下に実施
される場合、環化は第二級ヒドロキシ基あるいは第一級
ヒドロキシ基上で行われ、２種の環式化合物の混合物が
得られる。適当な非極性溶媒の例はベンゼン、トルエン
の如き芳香族炭化水素である。適当な強塩基の例はアル
カリおよびアルカリ土類金属アルコレートならびにｔ−
アミンである。この環化反応は、アルカリならびにアル
カリ土類金属アルコレート類、アルカリ金属ハイドライ
ド類例えばナトリウムハイドライド、ナトリウムアミ
ド、グリニャー様有機金属誘導体およびアルキル−リチ
ウム誘導体を用いる場合、第二級ヒドロキシ基でアルコ
レートの中間体形成を経て進行せしめることもできる。
さて、化合物化６は公知方法例えばフェニル環に置換基
をもつ所望１−（フェニル）−２−アミノ−１、３−プ
ロパンジオールと、式 Ｘ−ＣＯＯＲ２（Ｘはハロゲ
ン、Ｒ２は前述せる通り）との、塩基ならびに適当な希
釈剤の存在下における反応で製造せられる。アセトニト
リルの如き有機稀釈剤を用いる場合、有機塩基例えばｔ
−アミンが好ましく用いられ、他方反応が水性媒体中で
実施される場合アルカリ金属炭酸塩あるいは重炭酸塩の
如き無機塩基が好ましく用いられる。あるいはピリジン
の如き塩基性稀釈剤を用いることもできる。式化６でＲ
が−ＳＣＨ３の化合物はＲが−ＳＯＣＨ３あるいはＳＯ
２ＣＨ３の化合物よりも非極性溶媒に対しより可溶性で
ある。Ｒが−ＳＯ−ＣＨ３あるいは−ＳＯ２ＣＨ３であ
る化合物化１を製造するための好ましい方法はＲが−Ｓ
ＣＨ３である対応する化合物化６を作り、次に環化させ
最後に公知技術に従い酸化することからなる。第一級ヒ
ドロキシ基の水素を、ＯＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、
トリアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）シリル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロフラニルあるいは−ＳＯ２Ｒ６（Ｒ
６は前述の通り）で置換することは第二級ヒドロキシ基
およびアミノ基双方の保護の前あるいは後に実施しう
る。この置換も公知技術に従い実施せられる。Ｘ４が弗
素でない化合物化１の弗素化はＤＡＳＴを用いるか、あ
るいはより安価且つ取扱い容易な弗素化剤例えばＦＡＲ
（１−ジエチルアミノ−１、１−ジフルオロ−２−クロ
ロ−２−フルオロエタン）、弗化リン、弗化水素酸、ア
ルカリあるいはアルカリ土類金属フルオライドを用い実
施しうる。Ｘ４がＯＨである場合の好適な弗素化剤の例
は、ＦＡＲ、弗化リンならびに弗化水素酸である。ＦＡ
Ｒを用いる場合、反応は無水条件下、均一相で好ましく
は、沸騰温度でのアセトニトリル中実施せられる。Ｘ４
が−Ｏ−ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、−Ｏ−トリアル
キルシリル、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−テト
ラヒドロフラニルあるいは−Ｏ−ＳＯ２Ｒ６（Ｒ６は前
述の通り）である場合の望ましい弗素化剤の例はアルカ
リあるいはアルカリ土類金属フルオライドである。いづ
れにぜよＸ４の弗素置換は最も経済的且つ取扱い容易な
弗素化剤、すなわちアルカリあるいはアルカリ土類金属
フルオライドを用いることが望まれる場合特に問題とな
るが、複雑な技術的問題を含んでいる。というのはＦア
ニオンが求核試薬として挙動することの外に、塩基とし
ても作用し除却、加水分解あるいは場合によってはソル
ボリシスの如き競争副反応を生じるからである（イー
ブイアンド エス エム デームロウ「フェース トラ
ンスファー キャタリシス」ヴェルラーグ ケミー、１
９８０、８０頁）。一般式化１に※を付してある水素原
子の特異性のため、化合物化１は除却反応を生じる。そ
れらが相転移条件下あるいはクラウンエーテルの存在下
にＦ▲−▼と反応せしめられると、加水分解生成物と除
却生成物の同時形成で所望化合物が得られぬかあるいは
その収率が低い結果を与える。本発明者らによりこうい
った欠点が、Ｘ４が−Ｏ−ＣＯアルキル（Ｃ１〜
Ｃ４）、−Ｏ−トリアルキルシリル、−Ｏ−テトラヒド
ロピラニル、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、あるいは−
Ｏ−ＳＯ２Ｒ６である化合物化１とＦ▲−▼の反応を適
当なポリグリコールの存在下に実施すれば回避しうるこ
とが見出された。好ましくはこの弗素化工程はこのよう
にして実施せられる。弗素化工程を行ったあと、Ｘ４が
弗素である式化１の化合物から保護基が除去せられる。
好ましい方法では水性媒体あるいは水／有機稀釈剤混合
物中、保護基が酸、好ましくは無機酸により除去せられ
る。加水分解で、保護剤として当初用いられた化合物あ
るいは化合物群が再生せられる場合とか、形成せられる
アミンが無機酸の水性溶液に可溶性である場合、後者の
反応媒体が好ましい。こうするとアミンが水層にまた保
護剤（群）が有機層にわかれ、それらから回収、再循環
が可能となる。例えばアミンは水層の中和で沈澱により
回収され、また、適当な有機溶媒での抽出も可能であ
る。Ｘ１とＸ２とで酸素原子を表す場合、保護基はまた
有機金属誘導体例えばグリニャー誘導体で処理し、次に
水あるいは水／有機溶媒混合物中無機酸を用い温和な条
件下での加水分解を行うことにより除去することもでき
る。Ｘ１とＸ２とで、酸素原子を表す場合の保護基除去
の別法は、ケト基を還元し、次に上述の如く温和な条件
下に加水分解することからなる。この還元は好ましくは
ナトリウムボロハイドライド如き錯ハライドにより実施
せられる。保護基の除去後、一般式 【化７】 の化合物が得られ、このものは式 Ｒ１ＣＯＯＨ （Ｒ１は前述の通り）で表されるハロ酢酸あるいはその
反応性誘導体と反応せしめられ、式化２の所望化合物が
得られる。式化１の化合物で実施せられる保護は式化２
の化合物製造に有用であるばかりでなく第一級ヒドロキ
シ基を他の官能基例えば塩素、臭素、沢素、ニトリル、
水素、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＣＯＲ７、−ＳＣＮ、
−Ｓ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ−（ＣＯＯＲ７）２（式
中Ｒ７はアルキル、アラルキルあるいはアリール）で置
き換える必要のある場合にも有用である。以下実施例に
より本発明を説明する。 【実施例１】３−アセトキシ−１−（４−メチルスルホ
ニル−フェニル）−２−ナフタルイミド−１−ヒドロキ
シ−プロパン（Ａ）の製造 Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−２−ナフタルイミド−１、３−プロパンジオール
（１ｇ；２．６６ミリモル）（米国特許第４、２３５、
８９２号記載の方法で作った）を無水ピリジン（５ｍ
ｌ）にとかした。この溶液に０℃攪拌下、アセチルクロ
ライド（０．２ｍｌ；２．８３ミリモル）を滴下し、反
応混合物を２５℃に加熱し、同温度に攪拌下１時間保
ち、次に反応混合物を氷水中に注入し塩酸酸性となし、
エチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させ粗生成物（Ａ）を
定量的収率で得た。メタノールから結晶化させ、ＩＩＰ
ＬＣおよびＴＬＣ分析で証明される純粋生成物（０．８
４ｇ；収率７５％）を得た。元素分析、Ｃ２０Ｈ１９Ｏ
９Ｎとして、 計算値： Ｃ５７．５５％； Ｈ４．５６％； Ｎ３．３６％ 実測値： Ｃ５７．３ ％； Ｈ４．６ ％； Ｎ３．３ ％ アセチル化はＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）で示される
如く、第二級ヒドロキシ基に選択的であった。 ＮＭＲスペクトル デルタ＝１．７８；Ｓ、３Ｈ、ＣＨ
３ＣＯ−；４．５０ｄｄ−２Ｈ、−ＣＨ２ＯＡＣ；６．
０２、ｄ、１Ｈ、ベンジルＯＨ 【実施例２】化合物（Ａ）の３−アセトキシ−１−（４
−メチルスルホニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−２
−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
−２−イル）プロパン（Ｂ）への還元 化合物（Ａ）（０．７６ｇ；１．８２ミリモル）を、テ
トラヒドロフランと水の混合物（１：１、４ｍｌ）に加
え、この懸濁液に、激しい攪拌を行い０℃を保ちつつナ
トリウムボロハイドライド（１３８ｍｇ；３．６４ミリ
モル）を滴下した。反応の進行につれ、懸濁液は均一溶
液となり、１時間後、ＴＬＣで化合物（Ａ）がなくなり
新規生成物形成をチェックした後で、テトラヒドロフラ
ンを減圧下に蒸発させ、生成物をエチルアセテートで抽
出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、
化合物（Ｂ）（０．７ｇ；収率９２％）を得た。このも
のは次の実施例３の反応にそのまま用いるのに充分な純
度を有していた。化合物（Ｂ）は、還元工程で不斉炭素
原子ができるため２つのジアステレオアイソマーの混合
物で、これはＴＬＣ、ＨＰＬＣ、およびＤ２Ｏ含有ＤＭ
ＳＯ中のＮＭＲスペクトルにより立証された。デルタ
１．７８；Ｓおよび１．８６、Ｓ、全体での３Ｈ、２つ
のジアステレオアイソマー（比３５：６５）でのＣＨ３
−ＣＯ；５．８４、Ｓ、および ６．２ ョン前のダブレット、デルタ＝６．８および６．５７、
２つのジアステレオアイソマーでの−ＯＨに対し全体で
の１Ｈ、を示す２つのダブレット）、および５．１４、
ｄと５．２、ｄ、プロパン鎖の１位における２つのＨ−
Ｃ−ＯＤに対し全体での１Ｈ 【実施例３】化合物（Ｂ）から３−アセトキシメチル−
２−（４−メチルスルホニル−フェニル）−２、３−ジ
ヒドロ−オキサゾール−〔２、３、ａ〕−イソインドー
ル−５（９ｂＨ）−オン（Ｃ）への環化 生成物（Ｂ）（０．５５ｇ、１．３ミリモル）を少量
（５ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を含むベンゼン
（５ｍｌ）に懸濁させ、加熱し澄明溶液とした。短時間
後、反応中に生成した水を共沸させ、留出ベンゼン中に
水が認められなくなるまで共沸を続けた。ＴＬＣ分析で
生成物（Ｂ）がなくなっていることが判った。最後に殆
ど全てのベンゼンを減圧で蒸発させ、水をある程度加
え、生成物（Ｃ）をエチルアセテートで抽出した。粗生
成物（Ｃ）は有機相から、硫酸ナトリウム乾燥、溶媒の
真空蒸発で定量的収率で得られた。この粗生成物（Ｃ）
はそのまま次の加水分解（実施例４）に用いられた。一
部を、シリカゲルでのクロマトグラフ法、溶離液として
エチルアセテート／石油エーテル（各種の比のもの）あ
るいは純エチルアセテート使用、で精製した。粗生成物
には少量の構造不明の不純物が含まれること、クロマト
グラフ法による精製後、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ分析、ならび
にＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトルで明らかな如く２つの
ジアステレオアイソマーの混合物であることが判った。 ＮＭＲ：デルタ６．３８、Ｓ、および６．０７、Ｓ、イ
ソインドールシステムの Ｏ−全体での３Ｈ、ＣＨ３ＳＯ２−全体での３Ｈ、３．
１９、Ｓ、３．２４、Ｓ元素分析Ｃ２０Ｈ１９Ｏ８Ｎと
して、 計算値 ： Ｃ、５９．８５％ ；Ｈ、４．７４％ ； Ｎ、３．４９％ 実測値 ：Ｃ、５９．９ ％ ；Ｈ、４．６ ％ ；Ｎ、３．６ ％ 【実施例４】化合物（Ｃ）から２−（４−メチルスルホ
ニル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−２、３−ジ
ヒドロ−オキサゾール−〔２、３、ａ〕−イソインドー
ル−５（９ｂＨ）−オン（Ｄ）への加水分解 生成物（Ｃ）（０．２ｇ；０．５ミリモル）を水酸化カ
リウム（４２ｍｇ：０．７５ミリモル）を含むメタノー
ル（２ｍｌ）に０℃、激しい攪拌下にとかした。３０分
後、ＴＬＣで加水分解がチェックされ、生成物（Ｃ）が
消失していることが確かめられた。メタノールを真空、
低温で蒸発させ、残渣を水で処理し、エチルアセテート
で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて生成物
（Ｄ）を得た。次にこれをエチルアセテートから再結晶
させた（０．１６ｇ；収率８９％）。２つのジアステレ
オアイソマーが生成物（Ｄ）中に存在することはＤＭＳ
Ｏ中のＮＭＲスペクトル および５．８２、Ｓ；ＣＨ３ＳＯ２−全体での３Ｈ、
３．１８、Ｓ、および３．２２、Ｓにより確認された。 【実施例５】２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
３−フルオロメチル−２、３−ジヒドロオキサゾール−
〔２、３、ａ〕−イソインドール−（９ｂＨ）−オン
（Ｅ）の製造 ０℃に冷却した無水アセトニトリル３５ｍｌに、ＦＡＲ
（１−ジエチルアミノ−１，１−ジフルオロ−２−クロ
ロ−２−フルオロエタン）３．２ｍｌ（２０ミリモル）
を加えた。１０分後、注意深く乾燥させた化合物（Ｄ）
（５ｇ、１３．９ミリモル）を少量ずつ加え、添加終了
後、溶液を２時間還流させた。反応終了後、溶媒を減圧
で除き、残渣を氷水で処理し、エチルアセテートで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発
させて粗生成物（Ｅ）を得、これはそのまま次の加水分
解（実施例６）に用いた。一部をシリカゲルでのクロマ
トグラフ法で精製し、混合物中に大量に存在する方のジ
アステレオアイソマーを単離し、このものが極めて高純
度であることを確認した。ＣＨＣｌ３中のＮＭＲスペク
トル：デルタ＝３．０４、Ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＳＯ２；
４．１８、ｍ、１Ｈ、Ｈ− 【実施例６】化合物（Ｅ）の加水分解およびＤ−スレオ
−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−ヒドロ
キシ−２−ジクロロアセタミド−３−フルオロプロパン
（Ｆ）の製造 化合物（Ｅ）（２．０７ｇ：５．７３ミリモル）を２Ｎ
ＨＣｌ（６０ｍｌ）に懸濁させ、７時間還流させた。冷
却後、混合物をエチルエーテルで抽出して加水分解工程
で形成せられたフタルアルデヒド酸を回収した。水層を
塩化ナトリウムと炭酸カリウムで飽和し、エチルアセテ
ートで抽出し、次でクロロホルムで抽出した。有機抽出
液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発さ
せた。粗生成物（Ｆ）が得られ、これはさらに精製する
ことなく、触媒量のトリエチルアミンの存在下、メチル
ジクロロアセテート（６ｍ）で沸点にて６時間処理され
た。反応終了後、揮発性化合物を除去し残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフし、（Ｆ）を含むフラクションを得
た。この化合物（Ｆ）を別法（米国特許第４、２３５、
８９２号）で得たサンプルと比較し、分析ならびに微生
物学的試験で両者が同じであることを確認した。 【実施例７】２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
３−メタンスルホニルオキシメチル−２、３−ジヒドロ
−オキサゾール〔２、３、ａ〕−イソインドール−５−
（９ｂＨ）−オン（Ｇ）の製造 新しく蒸留したメタンスルホニルクロライド（０．３５
ｍｌ；４．５９ミリモル）を化合物（Ｄ）（１．５ｇ；
４．１７ミリモル）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、０℃
攪拌下に加えた。混合物を冷蔵庫中に一夜放置し、次に
氷を加え、エチルアセテートで抽出した。有機抽出液を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発で除去
した。かくして得られた化合物（Ｇ）は次の反応（実施
例８）に用いるのに充分な純度を有していた。 【実施例８】（Ｇ）から化合物（Ｅ）の製造 化合物（Ｇ）（１．４８ｇ；３．３８ミリモル）を加温
トルエン（７ｍｌ）にとかした。この溶液に、弗化カリ
ウムの水溶液（４ｍｌ、弗化カリウム３ｇと水３ｇの溶
液）とヘキサデシルトリブチルホスホニウムクロライド
（０．２８ｇ）を加えた。こうして得られた不均質混合
物を激しく攪拌しながら７時間還流させた。有機層を分
け、蒸発させ、残渣を水で処理しエチルアセテートで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ
て粗生成物（Ｅ）を得、このものをシリカゲルでクロマ
トグラフ法により精製した。かくして得られた生成物は
実施例５で得られた生成物と同じ特性を示した。 【実施例９】１、３−ジヒドロキシ−１−（４−メチル
チオフェニル）−２−エトキシカルボニルアミノ−プロ
パン（Ｈ）の製造 Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルチオ）−フェニル−
２−アミノ−１、３−プロパンジオール（１．０６ｇ；
４．９３ミリモル）を炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウ
ム１．８ｇを水２０ｍｌにとかした溶液）に懸濁させ、
混合物を激しく攪拌しつつ０℃に冷却した。この混合物
を０℃で激しく攪拌しながら、この中にエチルクロロカ
ルボネート（０．５ｍｌ）を急速に滴下し、３０分後さ
らに０．２４ｍｌのエチルクロロカルボネート（全量
７．７４ミリモル）を加え混合物をさらに１時間攪拌し
た。最初反応混合物は、澄明になり次に白色沈澱が徐々
に析出した。ＴＬＣで反応の終了を確認したあと、懸濁
液をエチルアセテートで抽出した。硫酸ナトリウムで乾
燥後、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物（Ｈ）１．３
７ｇ（収率９５．５％）を得、これをエチルアセテート
／ジイソプロピルエーテルで再結晶させた。 ｍ．ｐ．＝７５℃ １．Ｒ．スペクトル ： ３３４０および３４５０ｃｍ
−１（ＯＨ、ＮＨストレッチング）、１６９０〜１７０
０ｃｍ−１（ブロードバンド：Ｃ＝Ｏアミド）同様方法
で１、３−ジヒドロキシ−１−（４−メチルスルボニル
フェニル）−２−エトキシカルボニルアミノプロパン
（Ｉ）を作った。エチルアセテートで結晶化させたもの
は１Ｒ分析で次のようなピークを示した。３２００〜３
３６０ｃｍ（ブロードバンドＯＨおよびＮＨストレッチ
ング）、１７１５ｃｍ（ＣＯアミド） 【実施例１０】化合物（Ｈ）から５−（４−メチルチオ
フェニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−
２−オン（Ｊ）への環化 化合物（Ｈ）（５ｇ；１７．５ミリモル）を加温トルエ
ン（２５ｍｌ）にとかした。この溶液に当モル量のカリ
ウムｔ−ブチレートを加え、反応混合物を３時間還流さ
せた。次に殆ど全ての溶媒を蒸発させ、水と氷を加え、
沈殿物を濾取した。得られたこの粗生成物（Ｊ）をエタ
ノールから再結晶させ目的化合物３．７ｇ（収率８８
％）ｍ．ｐ．１３０〜１３１℃を得た。１．Ｒ．スペク
トル：３１８０、３２４０および３３００ｃｍ−１（Ｏ
ＨおよびＮＨストレッチング）；１７２０；１７４５ｃ
ｍ−１（Ｃ＝Ｏ、オキサゾリジノン）ＤＭＳＯ中でのＮ
ＭＲ、デルタ：７．６４および８．０、２タブレット、
２ＨＰ−置換フェニルの夫々；７．８８、Ｓ、１Ｈ、Ｎ
Ｈアミド；５．４８、ｄ、１Ｈ、ベンジル水素；３．５
６、ｍ，２Ｈ、ヒドロキシメチル；５．１６、ｍ、オキ
サゾリジノン環のＣ４に結合しているＨ；３．２、Ｓ、
３Ｈ、ＣＨ３Ｓ− 【実施例１１】化合物（Ｊ）から５−（４−メチルスル
ホニルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル−オキサゾ
リジン−２−オン（Ｋ）への酸化 化合物（Ｊ）（５３ｇ；２２１ミリモル）を少量づつ、
攪拌下４０〜４５℃に保たれた過酸化水素（１３０ｖｏ
ｌ）８４ｍｌに加えた。次に４０℃でさらに２０時間攪
拌を続けた。酢酸無水物（７６．６ｇ；２０．７ｍｌ）
を反応混合物中に温度を４０℃以下に保ちつつ滴下し
た。次に反応混合物を２０〜２２℃に冷却し、この温度
に攪拌下３時間保ら、最後に冷蔵庫に一夜放置した。次
いで溶媒を真空下４０℃で蒸発させ、熱エタノールを残
渣に加え、溶媒を再び蒸発させ、残渣をメチルアルコー
ルから結晶化させた。生成物（Ｋ）の得量４８．６ｇ
（収率８１％）ｍ．ｐ．１７２〜１７４℃ １．Ｒ．スペクトル：１７１０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏアミ
ド）３４７０、３３４０、３２５０、３２００ｃｍ−１
（ＯＨおよびＮＨ） 【実施例１２】５−（４−メチルスルホニルフェニル）
−４−フルオロメチル−オキサゾリジン−２−オン
（Ｌ）の製造 ０℃で１ｍｌのアセトニトリルにＦＡＲ２滴を加え、し
ばらく後で無水の化合物（Ｋ）（１００ｍｇ；０．４２
ミリモル）を加え、次に残りのＦＡＲ（化合物（Ｋ）１
モル当たりＦＡＲの全量１．５モル）を加え、懸濁液を
０℃で１０分間攪拌し、温度を２０℃まで上昇せしめ
た。懸濁液が澄明になったら、３時間還流させ、溶媒を
蒸発後、残渣を水で処理し、エチルアセテートで抽出し
た。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固
し、残渣（９０ｍｇ）をシリカゲルでクロマトグラフ
し、純粋な生成物（Ｌ）（４５ｍｇ）を得た。 １．Ｒ．スペクトル：１７５０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ、オキ
サゾリジノン）ＤＭＳＯ中でのＮ．Ｍ．Ｒ、デルタ：
７．７０および８．０５、２つのダブレット、４−置換
フェニル夫々の２Ｈ；８．１６、Ｓ、ＮＨアミド；５．
６、ｄ、１Ｈ、ベンジル水素；４．７４と４．５、２つ
のマルチプレット、１Ｈ夫々 【実施例１３】（Ｋ）から５−（４−メチルスルホニル
フェニル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−オキ
サゾリジン−２−オン（Ｍ）の製造 化合物（Ｋ）（２００ｍｇ；０．８４ミリモル）を無水
ピリジン（３ｍｌ）にとかした。得られた溶液を０℃に
冷却し、新しく蒸留したメタンスルホニルクロライド
（０．０６ｍｌ）を加え、溶液を０℃に一夜保ち、次に
塩酸を（ピリジンに対し化学量論的割合）と氷の水溶液
で稀釈した。エチルアセテートで抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を蒸発させ、粗生成
物（Ｍ）を得た。収率８５〜９０％ １．Ｒ．スペクトル：３３００ｃｍ−１（ＮＨ）、１７
６０および１７４０ｃｍ−１ 【実施例１４】（Ｍ）から（Ｌ）の製造 生成物（Ｍ）（１５５ｍｇ：０．４４ミリモル）をトル
エン０．５ｍｌに懸濁させ、この液にヘキサデシルトリ
ブチルホスホニウムブロマイド（２２．３ｍｇ）とＫＦ
（２０７ｍｇ；２．２ミリモル）の濃水溶液を加えた。
反応混合物を激しく攪拌しつつ６時間還流させ、次に水
で稀釈した。水層をエチルアセテートで抽出し、有機抽
出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒
を蒸発させ、粗残渣（１１０ｍｇ）をシリカゲルでクロ
マトグラフし４０ｍｇの純粋な生成物（Ｌ）を得た。 【実施例１５】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）
−２−オキサゾリン（Ｎ）の製造 （ｉ）Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフェ
ニル）−２−アミノ−１、３−プロパンジオール（２０
ｇ；９４ミリモル）をベンズアミジン塩酸塩２水和物
（２５ｇ；１３０ミリモル）と充分混合し１００℃で溶
融させた。溶融塊を１時間１００℃に保ち、冷却させ
た。冷却塊にエチルアルコール（８５０ｍｌ）を加え完
全に溶解するまで還流させた。この溶液を活性炭を用い
濾過し、−１０℃に冷却した。結晶沈澱を濾取し、減圧
下５０℃で１０時間乾燥させた。かくしてｍ．ｐ．１７
４〜１７６℃の化合物（Ｎ）９ｇ（収率６９％）が得ら
れた。エタノール（４００ｍｌ）から結晶化させ、濾過
し６０℃で減圧乾燥（８時間）して精製した。 得量：１７ｇ（収率６２％）、ｍ．ｐ．１７５〜１７７
℃ （ｉｉ）Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフ
ェニル）−２−アミノ−１、３−プロパンジオール３９
０．６ｇ（１．８３モル）とエチルベンズイミデート塩
酸塩３７４ｇ（２．０１モル）を水５００ｍｌにとかし
た溶液を攪拌下３０℃に２０時間加温した。混合物を５
℃に冷却し、沈殿を濾取し、水洗いし、減圧下５０℃で
乾燥させた。粗オキサゾリンをエタノールで再結晶し、
ｍ．ｐ．１７２〜７３℃の生成物（Ｎ）３９５ｇ（収率
７２％）を得た。同様方法で、Ｄ−（−）−スレオ−１
−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１、３−
プロパンジオールと適当なイミデートから下記誘導体が
作られた。 Ｄ−（−）−スレオ−２−（４−ニトロフェニル）−４
−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）
−２−オキサゾリン（Ｏ） Ｄ−（−）−スレオ−２−ベンジル−４−ヒドロキシメ
チル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾ
リン（Ｐ） 【実施例１６】Ｄ−（−）−スレオ−２−メチル−４−
ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（Ｑ）の製造 エチルアセトイミデート塩酸塩（５０ｇ；４００ミリモ
ル）をジクロロメタン（３６０ｍｌ）に懸濁させ、これ
にＤ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフェニ
ル）−２−アミノ−１、３−プロパンジオール（７６．
３７ｇ；３５８ミリモル）を加えた。反応混合物を５時
間攪拌し、氷水（２３０ｇ）中に注入した。水層を分
け、ジクロロメタン（６０ｍｌ）で抽出した。有機抽出
液を合わせ水洗いし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾
固させた。結晶生成物（Ｑ）（６９．５０ｇ；８１％）
が得られ、このものをメチル−ｔ−ブチルエーテル（１
７５０ｍｌ）から結晶化させ、濾過し、４０〜５０℃で
真空乾燥させた。得量：５５．６０ｇ（６５％）ｍ．
ｐ．１１１〜１１３℃同様方法でＤ−（−）−スレオ−
２−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチル
スルボニルフェニル）−２−オキサゾリン（Ｒ）ｍ．
ｐ．１５３〜１５５℃を得た。 【実施例１７】Ｄ−（−）−スレオ−２−メチル−４−
アセトキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（Ｓ）の製造 Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフェニル）
−２−アセチルアミノ−３−アセトキシ−プロパノール
（１０ｇ；３３．６ミリモル）、４−トルエンスルホン
酸（０．５ｇ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物
を水トラップのもうけられた丸底フラスコ中で２．５時
間還流させた。冷却後、反応混合物に水（５０ｍｌ）を
加え、有機層を分取し、中性まで水洗いし、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を熱ヘキサン８０
ｍｌで処理し、溶媒を傾斜で分ける操作を３回繰り返
し、有機抽出液を合わせ、９０ｍｌまで濃縮し、セライ
ト（５ｇ）を加え、ホットグラスファンネルを通し濾過
した。冷却して結晶沈殿物を得、濾取、真空乾燥させ
た。 得量３．６０ｇ（３８．５％）；ｍ．ｐ．６２〜６４℃ 同様方法でＤ−（−）−スレオ−２−エチル−４−アセ
チルオキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−２−オキサゾリン（Ｔ）を得ることができた。 【実施例１８】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェ
ニル９−２−オキサゾリン（Ｕ）の製造 実施例１５で得られたＤ−（−）−スレオ−２−フェニ
ル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェ
ニル）−２−オキサゾリン（５ｇ；１６．７ミリモル）
を無水酢酸（５．８０ｍｌ）中に３５℃で攪拌下に滴下
した。得られた懸濁液中に過酸化水素（２０ｍｌ；１３
０ｖｏｌ）を、外部冷却で３５〜４０℃を保ちつつ滴下
した。添加終了後、完全溶液となるまで３５℃で攪拌を
続け、次に４℃に一夜放置した。反応混合物に水（２５
ｍｌ）を加え、析出せる沈殿物を濾取し、中性になるま
でフィルター上で洗い、６０℃で真空乾燥させ、４．４
ｇの所期生成物（Ｕ）を得、これをメチルアルコール
（４００ｍｌ）からの結晶化により精製した。 得量： ３．８０ｇ（６８．５％） ｍ．ｐ．２０９〜
２１１℃ 【実施例１９】Ｄ−（−）−スレオ−２−ジクロロメチ
ル−４−メタンスルホニルオキシメチル−５−（４−メ
チルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン（Ｖ）の
製造 メタンスルホニルクロライド（８．１３ｍｌ；１０５ミ
リモル）をＤ−（−）−スレオ−１−（４−メチルスル
ホニルフェニル）−２−ジクロロアセチルアミノ−１、
３−プロパンジオール（３５．６０ｇ；１００ミリモ
ル）を無水ピリジン（１３６ｍｌ）にとかし攪拌下０℃
に保った溶液中に１５分間で滴下した。反応混合物を１
時間攪拌し、冷蔵庫中に一夜放置した。得られた混合物
を濃塩酸（１５０ｍｌ）と氷の混合物中に注入し、エチ
ルアセテート５００ｍｌずつで２回抽出した。有機抽出
液を合わせ、５％塩酸（２００ｍｌ）で洗い、次に中性
になるまで水洗いし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸
発乾固した。残渣をエチルアルコール（２００ｍｌ）で
結晶化させ精製した。融点１０９〜１１２℃のＤ−
（−）−スレオ−１−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−２−ジクロロアセチルアミノ−３−メタンスルホ
ニルオキシプロパノール２４．４ｇ（５６％）を得た。
この生成物（２ｇ；４．６ミリモル）とメタンスルホン
酸（０．１ｍｌ）を１、２−ジクロロエタン３５ｍｌに
加えた混合物を水トラップの付された丸底フラスコ中で
３時間還流させた。反応混合物を冷却し、水洗いした。
有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固
した。残渣（０．７ｇ）をシリカゲルカラム（７０ｇ）
でクロマトグラフにより精製した。尚溶離液としてジク
ロロメタン／メチルアルコール（９．５：０．５）を用
い、所望生成物（Ｖ）を含むフラクションを単離し、蒸
発乾固させた。１１６〜１１８℃で溶融する生成物（２
００ｍｇ）が得られ、ＮＭＲスペクトルにより前記構造
式に一致することが確認された。同様方法でＤ−スレオ
−（１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリ
フルオロアセチルアミノ−１、３−プロパンジオール
（英国特許第１５３４３８７号）から対応するＤ−（ス
レオ−（−）−２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキ
シメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−オキサゾリン（Ｗ）が得られた。 【実施例２０】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−メタンスルポニルオキシメチル−５−（４−メチルチ
オフェニル）−２−オキサゾリン（Ｘ）の製造 実施例１５で得られた生成物（Ｎ）（４ｇ；１３．３７
ミリモル）を無水ピリジン（１５ｍｌ）にとかした液を
室温で約１時間攪拌した。０℃に冷却後メタンスルホニ
ルクロライド（１１４５ｍｌ；１４．７ミリモル）を滴
下し、０℃を保ちつつ、さらに２時間攪拌を続けた。混
合物を約３℃で３時間放置し、反応混合物に氷を加え、
析出せる固体を濾取し、室温で真空乾燥させた。４．９
６ｇのクロマトグラフ（Ｔ．Ｌ．Ｃ）的に純粋な生成物
（Ｔ）が得られた。収率９８％、ｍ．ｐ．１０７〜１０
８℃同様方法で、下記化合物を得ることができる。 Ｄ−（−）−スレオ−２−メチル−４−メタンスルホニ
ルオキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２
−オキサゾリン（Ｙ） Ｄ−（−）−スレオ−２−ベンジル−４−メタンスルホ
ニルオキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（Ｚ） Ｄ−（−）−スレオ−２−トリフルオロメチル−４−メ
タンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）−２−オキサゾリン（ａ） Ｄ−（−）−スレオ−２−（４−ニトロフェニル）−４
−メタンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチルチ
オフェニル）−２−オキサゾリン（ｂ） 【実施例２１】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−フルオロメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（ｃ）の製造 実施例２０で得られた生成物（Ｘ）（４ｇ；１０．６１
ミリモル）と無水カリウムフルオライド（６．１６４
ｇ；１０６ミリモル）をポリエチレングリコール４００
（２５ｍｌ）に加えたものを１００〜１０５℃で１９時
間攪拌した。水を加え、エチルエーテル１０ｍｌで３回
抽出した。有機抽出液を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固さぜた。油状残渣をシリカゲルカラムに吸
着させ、先ずエチルアセテート／石油エーテル（１：
９）９００ｍｌで溶離させ、次にエチルアセテート／石
油エーテル（２：８）１５００ｍｌで溶離させるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した。２．１９ｇ（収率
６８．５％）の生成物（Ｃ）が得られた。分析的に純粋
なサンプルがイソプロパノールからの結晶化で作られ
た。ｍ．ｐ．７０〜７２℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）デルタ； ５．５ｄ、（Ｊ
＝７Ｈ２）（Ｈ−Ｃ５）；５．０８、ｄ．ｄ、（１Ｈ）
（ＣＨ２Ｆ）；４．１３〜４．７１、ｍ、２Ｈ（Ｈ−Ｃ
４および−ＣＨ２Ｆ） 【実施例２２】Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチル
チオフェニル）−２−アミノ３−フルオロ−１−プロパ
ノール（ｄ）の製造 実施例２１で得られた生成物（ｃ）（１．０１ｇ；３．
３５ミリモル）を２Ｎ塩酸（１８ｍｌ）に加え、１００
〜１０５℃で攪拌した。５０分後に、さらに２０ｍｌの
２Ｎ塩酸を加え、１００〜１０５℃で攪拌を続けた。
３．５時間後、溶液を冷却し、エチルエーテル２０ｍｌ
づつで２回抽出した。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性
にし、炭酸カリウムで飽和させた。最後に、これをクロ
ロホルム２０ｍｌづつで３回抽出した。有機抽出液を合
わせ、真空で蒸発乾固させた。０．６４ｇの生成物
（ｄ）が得られた。収率８８％ 【実施例２３】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−メタンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチルス
ルホニルフェニル）−２−オキサゾリン（ｅ）の製造 実施例１８で得られた生成物（Ｕ）（０．３ｇ；０．９
ミリモル）とピリジン（５ｍｌ）の混合物に０℃でメタ
ンスルホニルクロライド（０．０７７ｍｌ：０．９９ミ
リモル）を加えた。０℃での攪拌を１０分間続けた後、
混合物を酸性にし、エチルアセテート（１５ｍｌ×２）
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固し
た。０．３２ｇの生成物（ｅ）が得られた。収率８７％ 【実施例２４】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−２−オキサゾリン（ｆ）の製造 実施例２３で得られた生成物（ｅ）（０．３２ｇ；０．
７８ミリモル）と無水弗化カリウム（０．５３ｇ；０．
９１ミリモル）をポリエチレングリコール（４００ｍ
ｌ）に加え、９０〜９５℃で３時間、次に７５℃で１７
時間、最後に１１０℃で６時間攪拌した。反応混合物を
実施例２１と同様に処理し、０．１３ｇの生成物（ｆ）
を得た。収率５０％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）デル
タ：５．７６ｄ、（Ｊ＝７Ｈ２、Ｈ−Ｃ）；５．１６、
ｄ．ｄ、（１Ｈ）（−ＣＨ２Ｆ）；４．２〜４．７５、
ｍ、（２Ｈ）、（Ｈ−Ｃ４および−ＣＨ２Ｆ）
ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体
製造に有用な新規中間体に関わり、さらに詳しくは式 【化２】 （式中Ｒは−ＮＯ２、ＣＨ３Ｓ−、ＣＨ３ＳＯ−、ある
いはＣＨ３ＳＯ２−で、Ｒ１はモノ、ジーあるいはトリ
ハロメチル基）で表される化合物製造の中間体として有
用な一般式 【化１】（式中Ｒはメチルチオ、メチルスルホキシ、メ
チルスルホニルであり；Ｘ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、あるいはフェニルで；Ｘ
２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ルあるいはフェニルを表しまたＸ ３ は水素あるいは−Ｃ
Ｏ−Ｒ ４ で、Ｒ ４ はＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハ
ロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、フェニルある
いはフェニルアルキル（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）で、該フェニル環
は１つあるいは２つのハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、
Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシあるいはニトロで置換されていて
もよく；Ｘ ４ は−ＯＨ，Ｆあるいは−ＣＳＯ ２ ＣＨ ３ で
あり；あるいはＸ １ とＸ ２ とで酸素原子を作り、あるい
はＸ ２ とＸ ３ とで共有結合を表すか、Ｘ ２ とＸ ４ とで 【化８】を作り、ここにｍは０又は１を表す） で表され
る化合物ならびにそのＤ−スレオ型化合物に関するもの
である。医薬として有用な１−（フェニル）−１−ヒド
ロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロバン誘導体（化
２）には２つの不斉炭素原子が含まれ立体異性体混合物
として存在しうる。特にことわりなき限り本願明細書に
於ては４つの立体異性体全てを包含する。ただし抗菌作
用範囲が広いので、Ｄ−（スレオ）型が特に好ましい。
米国特許第４、２３５、８９２号には、一般式化２の化
合物ならびにその製法が記載されている。この方法は、
１−（フェニル）−２−アミノ−１、３−プロパンジオ
ール（そのフェニル部は種々置換されている）を二塩基
酸のイミド誘導体でＮ−保護化し、得られた化合物をジ
アルキルアミノスルホトリフルオライド（ＤＡＳＴ）で
処理し、Ｎ−保護基を除去し、次に得られた１−（フェ
ニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロー
プロパンを所望のハロ酢酸あるいはその適当な反応性誘
導体でアシル化することからなる。容易な方法ではある
が、該方法には多くの欠点がありまた収率が低い。主な
欠点の一つは第一級ヒドロキシ基の弗素化が選択的でな
く、多くの副生物を生じ、それらには第二級ヒドロキシ
基での置換による生成物が含まれる。所望化合物は従っ
て特に複雑なカラムクロマトグラフ法でのみ充分な純度
で得られるにすぎない。別の欠点は、ＤＡＳＴが米国特
許第４、２３５、８９２号の方法に従い作られる特殊中
間生成物に対する弗素化工程を可能ならしめる唯一の化
合物であり、ＤＡＳＴは極めて高価且つ危険（特に大量
生産時）な化合物である。本発明者らにより、一般式化
１で表される新規化合物（１−（フェニル）−２−アミ
ノ−１、３−プロパンジオール誘導体のアミノ基ならび
に第二級ヒドロキシ基双方が保護されている）を用いる
ことにより上記欠点が克復しうることが見出された。好
ましくはこの第一級ヒドロキシ基も、放置可能で弗素原
子による置換が可能な基により置換される。一般式化１
の化合物は多くの副生物の形成が回避されるという利点
があり、不斉炭素原子の立体配置の安定性確保の点で有
利である。また一般式化１の化合物は大部分の非極性有
機溶媒に極めてよく溶け、従って弗素化が均一相で、無
水且つ温和な条件下に実施できる。さらに別の利点は一
般式化１の化合物が安価な原料を用い極めて容易に製造
でき、弗素化工程完了後、保護基が極めて容易に除去さ
れうる点にある。一般式化１の化合物のさらに別の利点
は第二級ヒドロキシ基の保護により第一級ヒドロキシ基
を適当な放置基で置換が可能となり、従ってＤＡＳＴよ
り安価且つ危険性の少ない弗素化剤で弗素化工程が極め
て好都合に実施できる点にある。アミノ基および第二級
ヒドロキシ基の保護基は弗素化工程まで分子が受ける、
特に求核試薬ならびに塩基による処理に実質的に不活性
で、温和な条件下に容易に除去することができる。Ｘ１
およびＸ２が同種、あるいは異種の基で、水素、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルあるいはフェニ
ルの場合、適当な反応剤の例はアルデヒド類例えばホル
ムアルデヒド、アセトアルデヒド、バレルアルデヒド、
カプロアルデヒド、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒ
ド、４−クロロベンズアルデヒド、４−エトキシ−３−
メトキシベンズアルデヒド、２、６−ジニトロベンズア
ルデヒド、あるいはケトン類例えばアセトン、ジエチル
ケトンあるいはヘキシルメチルケトン（以上第二級ヒド
ロキシ基とアミノ基の１つの水素の保護用）；および酸
例えば酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ピバロ
イルアシド、安息香酸、２、４−ジブロモ安息香酸、ベ
ラトリックアシド、２、５−ジメチル安息香酸あるいは
４−ニトロ安息香酸（以上アミノ基の第２水素の保護）
である。Ｘ２およびＲ４とで 【化８】ｍ＝０又は１を表す場合適当な反応剤の例はケ
ト酸例えば（２−オキソシクロペンチル）酢酸、（２−
オキソシクロヘキシル）−酢酸、３−（２−オキソシク
ロベンチル）プロピオン酸および３−（２−オキソシク
ロヘキシル）−プロピオン酸である。Ｘ１とＸ２とで酸
素原子を表す場合、適当な反応剤の例は式 ＸＣＯＯＲ
２（式中Ｘはハロゲン原子、Ｒ２はアルキル、アラルキ
ルあるいはアリール基、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキ
ル基）で表されるハロカーボネートである。本発明にか
かる好ましい化合物は、Ｘ２とＸ３とが共同で共有結合
を表しＸ１が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハ
ロアルキル、フェニルを表すものである。かかる化合物
を製造するための好適な反応原料の例は式 Ｘ１−Ｃ
（＝ＮＨ）−ＮＨ２で表されるアミジンあるいはその
塩、式 Ｘ１−Ｃ−（ＯＲ’）＝ＮＨ２ ＋・Ｘで表され
るイミノエーテルのハロヒドレート、式 Ｘ１−（Ｏ
Ｒ’）３で表されるオルトエステル、式 Ｘ１−ＣＮの
ニトリル、但しＸ１は前述せる通りの意味で、Ｘはハロ
ゲン、Ｒ’は好ましくは低分子量のアルキルである。特
に好ましい原料はベンズアミジンである。一般式化１の
化合物の製法は、所望化合物の性質により変更ぜられ
る。Ｘ１とＸ２とで酸素原子を表す場合を除き、それら
は公知方法に従い作られる。オキサゾリンすなわち一般
式化１の化合物でＸ２とＸ３とで共有結合を表す化合物
を製造する公知方法の例はイーエッチロッドによる「ケ
ミストリー オブカーボン コンパウンド」第４巻、複
素環式化合物、３６１頁、エルセビァ パブリッシング
カンパニー １９５７；アール シー エルダーフィ
ールドによる「ヘテロサイクリック コンパウンド」第
５巻、３７７頁、ジェー ウィリーアンド サンズ イ
ンコーポレーテッド、１９５７年、ならびにアンゲバン
デ ヘミー、インターナショナル エディション １
５、２７０〜２８１、１９７６；ケミカル レビュー
７１、４８３５０６、１９７１；同誌４４、４４７〜４
７６、１９４１に記載されている。既に述べた如く、オ
キサゾリン類の製法は式 【化３】 （式中ＲおよびＸ４は前述せる通り）の化合物と例えば
アミジン、イミノエーテルのハロヒドレート、オルトエ
ステルあるいはニトリルの如き適当な反応剤との反応を
包含する。あるいはまた、それらは式 【化４】 のアミドの酸触媒を用いた脱水反応あるいは式 【化５】 の活性エステルの塩基触媒を用いた環化によって作るこ
とができる。なおＸ１、Ｘ４は夫々前述の通りである。
Ｘ４が−ＯＨの場合、得られたオキサゾリンは次いで公
知技術に従い処理され、Ｘ４が所望の基の化合物に導か
れる。Ｘ１とＸ２とで酸素原子を表す化合物化１の製造
は、式 【化６】 （式中Ｒ、Ｘ４およびＲ２は夫々前述の通り）で表され
る化合物が強塩基ならびに非極性溶媒の存在下第二級ヒ
ドロキシ基に部分選択的に環化し一般式化１のオキサゾ
リジノンを与えるとの予想外の発見に基づいている。溶
媒の役割は重要である。反応が極性溶媒の存在下に実施
される場合、環化は第二級ヒドロキシ基あるいは第一級
ヒドロキシ基上で行われ、２種の環式化合物の混合物が
得られる。適当な非極性溶媒の例はベンゼン、トルエン
の如き芳香族炭化水素である。適当な強塩基の例はアル
カリおよびアルカリ土類金属アルコレートならびにｔ−
アミンである。この環化反応は、アルカリならびにアル
カリ土類金属アルコレート類、アルカリ金属ハイドライ
ド類例えばナトリウムハイドライド、ナトリウムアミ
ド、グリニャー様有機金属誘導体およびアルキル−リチ
ウム誘導体を用いる場合、第二級ヒドロキシ基でアルコ
レートの中間体形成を経て進行せしめることもできる。
さて、化合物化６は公知方法例えばフェニル環に置換基
をもつ所望１−（フェニル）−２−アミノ−１、３−プ
ロパンジオールと、式 Ｘ−ＣＯＯＲ２（Ｘはハロゲ
ン、Ｒ２は前述せる通り）との、塩基ならびに適当な希
釈剤の存在下における反応で製造せられる。アセトニト
リルの如き有機稀釈剤を用いる場合、有機塩基例えばｔ
−アミンが好ましく用いられ、他方反応が水性媒体中で
実施される場合アルカリ金属炭酸塩あるいは重炭酸塩の
如き無機塩基が好ましく用いられる。あるいはピリジン
の如き塩基性稀釈剤を用いることもできる。式化６でＲ
が−ＳＣＨ３の化合物はＲが−ＳＯＣＨ３あるいはＳＯ
２ＣＨ３の化合物よりも非極性溶媒に対しより可溶性で
ある。Ｒが−ＳＯ−ＣＨ３あるいは−ＳＯ２ＣＨ３であ
る化合物化１を製造するための好ましい方法はＲが−Ｓ
ＣＨ３である対応する化合物化６を作り、次に環化させ
最後に公知技術に従い酸化することからなる。第一級ヒ
ドロキシ基の水素を、ＯＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、
トリアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）シリル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロフラニルあるいは−ＳＯ２Ｒ６（Ｒ
６は前述の通り）で置換することは第二級ヒドロキシ基
およびアミノ基双方の保護の前あるいは後に実施しう
る。この置換も公知技術に従い実施せられる。Ｘ４が弗
素でない化合物化１の弗素化はＤＡＳＴを用いるか、あ
るいはより安価且つ取扱い容易な弗素化剤例えばＦＡＲ
（１−ジエチルアミノ−１、１−ジフルオロ−２−クロ
ロ−２−フルオロエタン）、弗化リン、弗化水素酸、ア
ルカリあるいはアルカリ土類金属フルオライドを用い実
施しうる。Ｘ４がＯＨである場合の好適な弗素化剤の例
は、ＦＡＲ、弗化リンならびに弗化水素酸である。ＦＡ
Ｒを用いる場合、反応は無水条件下、均一相で好ましく
は、沸騰温度でのアセトニトリル中実施せられる。Ｘ４
が−Ｏ−ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、−Ｏ−トリアル
キルシリル、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−テト
ラヒドロフラニルあるいは−Ｏ−ＳＯ２Ｒ６（Ｒ６は前
述の通り）である場合の望ましい弗素化剤の例はアルカ
リあるいはアルカリ土類金属フルオライドである。いづ
れにぜよＸ４の弗素置換は最も経済的且つ取扱い容易な
弗素化剤、すなわちアルカリあるいはアルカリ土類金属
フルオライドを用いることが望まれる場合特に問題とな
るが、複雑な技術的問題を含んでいる。というのはＦア
ニオンが求核試薬として挙動することの外に、塩基とし
ても作用し除却、加水分解あるいは場合によってはソル
ボリシスの如き競争副反応を生じるからである（イー
ブイアンド エス エム デームロウ「フェース トラ
ンスファー キャタリシス」ヴェルラーグ ケミー、１
９８０、８０頁）。一般式化１に※を付してある水素原
子の特異性のため、化合物化１は除却反応を生じる。そ
れらが相転移条件下あるいはクラウンエーテルの存在下
にＦ▲−▼と反応せしめられると、加水分解生成物と除
却生成物の同時形成で所望化合物が得られぬかあるいは
その収率が低い結果を与える。本発明者らによりこうい
った欠点が、Ｘ４が−Ｏ−ＣＯアルキル（Ｃ１〜
Ｃ４）、−Ｏ−トリアルキルシリル、−Ｏ−テトラヒド
ロピラニル、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、あるいは−
Ｏ−ＳＯ２Ｒ６である化合物化１とＦ▲−▼の反応を適
当なポリグリコールの存在下に実施すれば回避しうるこ
とが見出された。好ましくはこの弗素化工程はこのよう
にして実施せられる。弗素化工程を行ったあと、Ｘ４が
弗素である式化１の化合物から保護基が除去せられる。
好ましい方法では水性媒体あるいは水／有機稀釈剤混合
物中、保護基が酸、好ましくは無機酸により除去せられ
る。加水分解で、保護剤として当初用いられた化合物あ
るいは化合物群が再生せられる場合とか、形成せられる
アミンが無機酸の水性溶液に可溶性である場合、後者の
反応媒体が好ましい。こうするとアミンが水層にまた保
護剤（群）が有機層にわかれ、それらから回収、再循環
が可能となる。例えばアミンは水層の中和で沈澱により
回収され、また、適当な有機溶媒での抽出も可能であ
る。Ｘ１とＸ２とで酸素原子を表す場合、保護基はまた
有機金属誘導体例えばグリニャー誘導体で処理し、次に
水あるいは水／有機溶媒混合物中無機酸を用い温和な条
件下での加水分解を行うことにより除去することもでき
る。Ｘ１とＸ２とで、酸素原子を表す場合の保護基除去
の別法は、ケト基を還元し、次に上述の如く温和な条件
下に加水分解することからなる。この還元は好ましくは
ナトリウムボロハイドライド如き錯ハライドにより実施
せられる。保護基の除去後、一般式 【化７】 の化合物が得られ、このものは式 Ｒ１ＣＯＯＨ （Ｒ１は前述の通り）で表されるハロ酢酸あるいはその
反応性誘導体と反応せしめられ、式化２の所望化合物が
得られる。式化１の化合物で実施せられる保護は式化２
の化合物製造に有用であるばかりでなく第一級ヒドロキ
シ基を他の官能基例えば塩素、臭素、沢素、ニトリル、
水素、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＣＯＲ７、−ＳＣＮ、
−Ｓ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ−（ＣＯＯＲ７）２（式
中Ｒ７はアルキル、アラルキルあるいはアリール）で置
き換える必要のある場合にも有用である。以下実施例に
より本発明を説明する。 【実施例１】３−アセトキシ−１−（４−メチルスルホ
ニル−フェニル）−２−ナフタルイミド−１−ヒドロキ
シ−プロパン（Ａ）の製造 Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−２−ナフタルイミド−１、３−プロパンジオール
（１ｇ；２．６６ミリモル）（米国特許第４、２３５、
８９２号記載の方法で作った）を無水ピリジン（５ｍ
ｌ）にとかした。この溶液に０℃攪拌下、アセチルクロ
ライド（０．２ｍｌ；２．８３ミリモル）を滴下し、反
応混合物を２５℃に加熱し、同温度に攪拌下１時間保
ち、次に反応混合物を氷水中に注入し塩酸酸性となし、
エチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させ粗生成物（Ａ）を
定量的収率で得た。メタノールから結晶化させ、ＩＩＰ
ＬＣおよびＴＬＣ分析で証明される純粋生成物（０．８
４ｇ；収率７５％）を得た。元素分析、Ｃ２０Ｈ１９Ｏ
９Ｎとして、 計算値： Ｃ５７．５５％； Ｈ４．５６％； Ｎ３．３６％ 実測値： Ｃ５７．３ ％； Ｈ４．６ ％； Ｎ３．３ ％ アセチル化はＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）で示される
如く、第二級ヒドロキシ基に選択的であった。 ＮＭＲスペクトル デルタ＝１．７８；Ｓ、３Ｈ、ＣＨ
３ＣＯ−；４．５０ｄｄ−２Ｈ、−ＣＨ２ＯＡＣ；６．
０２、ｄ、１Ｈ、ベンジルＯＨ 【実施例２】化合物（Ａ）の３−アセトキシ−１−（４
−メチルスルホニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−２
−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
−２−イル）プロパン（Ｂ）への還元 化合物（Ａ）（０．７６ｇ；１．８２ミリモル）を、テ
トラヒドロフランと水の混合物（１：１、４ｍｌ）に加
え、この懸濁液に、激しい攪拌を行い０℃を保ちつつナ
トリウムボロハイドライド（１３８ｍｇ；３．６４ミリ
モル）を滴下した。反応の進行につれ、懸濁液は均一溶
液となり、１時間後、ＴＬＣで化合物（Ａ）がなくなり
新規生成物形成をチェックした後で、テトラヒドロフラ
ンを減圧下に蒸発させ、生成物をエチルアセテートで抽
出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、
化合物（Ｂ）（０．７ｇ；収率９２％）を得た。このも
のは次の実施例３の反応にそのまま用いるのに充分な純
度を有していた。化合物（Ｂ）は、還元工程で不斉炭素
原子ができるため２つのジアステレオアイソマーの混合
物で、これはＴＬＣ、ＨＰＬＣ、およびＤ２Ｏ含有ＤＭ
ＳＯ中のＮＭＲスペクトルにより立証された。デルタ
１．７８；Ｓおよび１．８６、Ｓ、全体での３Ｈ、２つ
のジアステレオアイソマー（比３５：６５）でのＣＨ３
−ＣＯ；５．８４、Ｓ、および ６．２ ョン前のダブレット、デルタ＝６．８および６．５７、
２つのジアステレオアイソマーでの−ＯＨに対し全体で
の１Ｈ、を示す２つのダブレット）、および５．１４、
ｄと５．２、ｄ、プロパン鎖の１位における２つのＨ−
Ｃ−ＯＤに対し全体での１Ｈ 【実施例３】化合物（Ｂ）から３−アセトキシメチル−
２−（４−メチルスルホニル−フェニル）−２、３−ジ
ヒドロ−オキサゾール−〔２、３、ａ〕−イソインドー
ル−５（９ｂＨ）−オン（Ｃ）への環化 生成物（Ｂ）（０．５５ｇ、１．３ミリモル）を少量
（５ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を含むベンゼン
（５ｍｌ）に懸濁させ、加熱し澄明溶液とした。短時間
後、反応中に生成した水を共沸させ、留出ベンゼン中に
水が認められなくなるまで共沸を続けた。ＴＬＣ分析で
生成物（Ｂ）がなくなっていることが判った。最後に殆
ど全てのベンゼンを減圧で蒸発させ、水をある程度加
え、生成物（Ｃ）をエチルアセテートで抽出した。粗生
成物（Ｃ）は有機相から、硫酸ナトリウム乾燥、溶媒の
真空蒸発で定量的収率で得られた。この粗生成物（Ｃ）
はそのまま次の加水分解（実施例４）に用いられた。一
部を、シリカゲルでのクロマトグラフ法、溶離液として
エチルアセテート／石油エーテル（各種の比のもの）あ
るいは純エチルアセテート使用、で精製した。粗生成物
には少量の構造不明の不純物が含まれること、クロマト
グラフ法による精製後、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ分析、ならび
にＤＭＳＯ中のＮＭＲスペクトルで明らかな如く２つの
ジアステレオアイソマーの混合物であることが判った。 ＮＭＲ：デルタ６．３８、Ｓ、および６．０７、Ｓ、イ
ソインドールシステムの Ｏ−全体での３Ｈ、ＣＨ３ＳＯ２−全体での３Ｈ、３．
１９、Ｓ、３．２４、Ｓ元素分析Ｃ２０Ｈ１９Ｏ８Ｎと
して、 計算値 ： Ｃ、５９．８５％ ；Ｈ、４．７４％ ； Ｎ、３．４９％ 実測値 ：Ｃ、５９．９ ％ ；Ｈ、４．６ ％ ；Ｎ、３．６ ％ 【実施例４】化合物（Ｃ）から２−（４−メチルスルホ
ニル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−２、３−ジ
ヒドロ−オキサゾール−〔２、３、ａ〕−イソインドー
ル−５（９ｂＨ）−オン（Ｄ）への加水分解 生成物（Ｃ）（０．２ｇ；０．５ミリモル）を水酸化カ
リウム（４２ｍｇ：０．７５ミリモル）を含むメタノー
ル（２ｍｌ）に０℃、激しい攪拌下にとかした。３０分
後、ＴＬＣで加水分解がチェックされ、生成物（Ｃ）が
消失していることが確かめられた。メタノールを真空、
低温で蒸発させ、残渣を水で処理し、エチルアセテート
で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて生成物
（Ｄ）を得た。次にこれをエチルアセテートから再結晶
させた（０．１６ｇ；収率８９％）。２つのジアステレ
オアイソマーが生成物（Ｄ）中に存在することはＤＭＳ
Ｏ中のＮＭＲスペクトル および５．８２、Ｓ；ＣＨ３ＳＯ２−全体での３Ｈ、
３．１８、Ｓ、および３．２２、Ｓにより確認された。 【実施例５】２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
３−フルオロメチル−２、３−ジヒドロオキサゾール−
〔２、３、ａ〕−イソインドール−（９ｂＨ）−オン
（Ｅ）の製造 ０℃に冷却した無水アセトニトリル３５ｍｌに、ＦＡＲ
（１−ジエチルアミノ−１，１−ジフルオロ−２−クロ
ロ−２−フルオロエタン）３．２ｍｌ（２０ミリモル）
を加えた。１０分後、注意深く乾燥させた化合物（Ｄ）
（５ｇ、１３．９ミリモル）を少量ずつ加え、添加終了
後、溶液を２時間還流させた。反応終了後、溶媒を減圧
で除き、残渣を氷水で処理し、エチルアセテートで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発
させて粗生成物（Ｅ）を得、これはそのまま次の加水分
解（実施例６）に用いた。一部をシリカゲルでのクロマ
トグラフ法で精製し、混合物中に大量に存在する方のジ
アステレオアイソマーを単離し、このものが極めて高純
度であることを確認した。ＣＨＣｌ３中のＮＭＲスペク
トル：デルタ＝３．０４、Ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＳＯ２；
４．１８、ｍ、１Ｈ、Ｈ− 【実施例６】化合物（Ｅ）の加水分解およびＤ−スレオ
−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−ヒドロ
キシ−２−ジクロロアセタミド−３−フルオロプロパン
（Ｆ）の製造 化合物（Ｅ）（２．０７ｇ：５．７３ミリモル）を２Ｎ
ＨＣｌ（６０ｍｌ）に懸濁させ、７時間還流させた。冷
却後、混合物をエチルエーテルで抽出して加水分解工程
で形成せられたフタルアルデヒド酸を回収した。水層を
塩化ナトリウムと炭酸カリウムで飽和し、エチルアセテ
ートで抽出し、次でクロロホルムで抽出した。有機抽出
液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発さ
せた。粗生成物（Ｆ）が得られ、これはさらに精製する
ことなく、触媒量のトリエチルアミンの存在下、メチル
ジクロロアセテート（６ｍ）で沸点にて６時間処理され
た。反応終了後、揮発性化合物を除去し残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフし、（Ｆ）を含むフラクションを得
た。この化合物（Ｆ）を別法（米国特許第４、２３５、
８９２号）で得たサンプルと比較し、分析ならびに微生
物学的試験で両者が同じであることを確認した。 【実施例７】２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
３−メタンスルホニルオキシメチル−２、３−ジヒドロ
−オキサゾール〔２、３、ａ〕−イソインドール−５−
（９ｂＨ）−オン（Ｇ）の製造 新しく蒸留したメタンスルホニルクロライド（０．３５
ｍｌ；４．５９ミリモル）を化合物（Ｄ）（１．５ｇ；
４．１７ミリモル）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、０℃
攪拌下に加えた。混合物を冷蔵庫中に一夜放置し、次に
氷を加え、エチルアセテートで抽出した。有機抽出液を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発で除去
した。かくして得られた化合物（Ｇ）は次の反応（実施
例８）に用いるのに充分な純度を有していた。 【実施例８】（Ｇ）から化合物（Ｅ）の製造 化合物（Ｇ）（１．４８ｇ；３．３８ミリモル）を加温
トルエン（７ｍｌ）にとかした。この溶液に、弗化カリ
ウムの水溶液（４ｍｌ、弗化カリウム３ｇと水３ｇの溶
液）とヘキサデシルトリブチルホスホニウムクロライド
（０．２８ｇ）を加えた。こうして得られた不均質混合
物を激しく攪拌しながら７時間還流させた。有機層を分
け、蒸発させ、残渣を水で処理しエチルアセテートで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ
て粗生成物（Ｅ）を得、このものをシリカゲルでクロマ
トグラフ法により精製した。かくして得られた生成物は
実施例５で得られた生成物と同じ特性を示した。 【実施例９】１、３−ジヒドロキシ−１−（４−メチル
チオフェニル）−２−エトキシカルボニルアミノ−プロ
パン（Ｈ）の製造 Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルチオ）−フェニル−
２−アミノ−１、３−プロパンジオール（１．０６ｇ；
４．９３ミリモル）を炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウ
ム１．８ｇを水２０ｍｌにとかした溶液）に懸濁させ、
混合物を激しく攪拌しつつ０℃に冷却した。この混合物
を０℃で激しく攪拌しながら、この中にエチルクロロカ
ルボネート（０．５ｍｌ）を急速に滴下し、３０分後さ
らに０．２４ｍｌのエチルクロロカルボネート（全量
７．７４ミリモル）を加え混合物をさらに１時間攪拌し
た。最初反応混合物は、澄明になり次に白色沈澱が徐々
に析出した。ＴＬＣで反応の終了を確認したあと、懸濁
液をエチルアセテートで抽出した。硫酸ナトリウムで乾
燥後、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物（Ｈ）１．３
７ｇ（収率９５．５％）を得、これをエチルアセテート
／ジイソプロピルエーテルで再結晶させた。 ｍ．ｐ．＝７５℃ １．Ｒ．スペクトル ： ３３４０および３４５０ｃｍ
−１（ＯＨ、ＮＨストレッチング）、１６９０〜１７０
０ｃｍ−１（ブロードバンド：Ｃ＝Ｏアミド）同様方法
で１、３−ジヒドロキシ−１−（４−メチルスルボニル
フェニル）−２−エトキシカルボニルアミノプロパン
（Ｉ）を作った。エチルアセテートで結晶化させたもの
は１Ｒ分析で次のようなピークを示した。３２００〜３
３６０ｃｍ（ブロードバンドＯＨおよびＮＨストレッチ
ング）、１７１５ｃｍ（ＣＯアミド） 【実施例１０】化合物（Ｈ）から５−（４−メチルチオ
フェニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−
２−オン（Ｊ）への環化 化合物（Ｈ）（５ｇ；１７．５ミリモル）を加温トルエ
ン（２５ｍｌ）にとかした。この溶液に当モル量のカリ
ウムｔ−ブチレートを加え、反応混合物を３時間還流さ
せた。次に殆ど全ての溶媒を蒸発させ、水と氷を加え、
沈殿物を濾取した。得られたこの粗生成物（Ｊ）をエタ
ノールから再結晶させ目的化合物３．７ｇ（収率８８
％）ｍ．ｐ．１３０〜１３１℃を得た。１．Ｒ．スペク
トル：３１８０、３２４０および３３００ｃｍ−１（Ｏ
ＨおよびＮＨストレッチング）；１７２０；１７４５ｃ
ｍ−１（Ｃ＝Ｏ、オキサゾリジノン）ＤＭＳＯ中でのＮ
ＭＲ、デルタ：７．６４および８．０、２タブレット、
２ＨＰ−置換フェニルの夫々；７．８８、Ｓ、１Ｈ、Ｎ
Ｈアミド；５．４８、ｄ、１Ｈ、ベンジル水素；３．５
６、ｍ，２Ｈ、ヒドロキシメチル；５．１６、ｍ、オキ
サゾリジノン環のＣ４に結合しているＨ；３．２、Ｓ、
３Ｈ、ＣＨ３Ｓ− 【実施例１１】化合物（Ｊ）から５−（４−メチルスル
ホニルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル−オキサゾ
リジン−２−オン（Ｋ）への酸化 化合物（Ｊ）（５３ｇ；２２１ミリモル）を少量づつ、
攪拌下４０〜４５℃に保たれた過酸化水素（１３０ｖｏ
ｌ）８４ｍｌに加えた。次に４０℃でさらに２０時間攪
拌を続けた。酢酸無水物（７６．６ｇ；２０．７ｍｌ）
を反応混合物中に温度を４０℃以下に保ちつつ滴下し
た。次に反応混合物を２０〜２２℃に冷却し、この温度
に攪拌下３時間保ら、最後に冷蔵庫に一夜放置した。次
いで溶媒を真空下４０℃で蒸発させ、熱エタノールを残
渣に加え、溶媒を再び蒸発させ、残渣をメチルアルコー
ルから結晶化させた。生成物（Ｋ）の得量４８．６ｇ
（収率８１％）ｍ．ｐ．１７２〜１７４℃ １．Ｒ．スペクトル：１７１０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏアミ
ド）３４７０、３３４０、３２５０、３２００ｃｍ−１
（ＯＨおよびＮＨ） 【実施例１２】５−（４−メチルスルホニルフェニル）
−４−フルオロメチル−オキサゾリジン−２−オン
（Ｌ）の製造 ０℃で１ｍｌのアセトニトリルにＦＡＲ２滴を加え、し
ばらく後で無水の化合物（Ｋ）（１００ｍｇ；０．４２
ミリモル）を加え、次に残りのＦＡＲ（化合物（Ｋ）１
モル当たりＦＡＲの全量１．５モル）を加え、懸濁液を
０℃で１０分間攪拌し、温度を２０℃まで上昇せしめ
た。懸濁液が澄明になったら、３時間還流させ、溶媒を
蒸発後、残渣を水で処理し、エチルアセテートで抽出し
た。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固
し、残渣（９０ｍｇ）をシリカゲルでクロマトグラフ
し、純粋な生成物（Ｌ）（４５ｍｇ）を得た。 １．Ｒ．スペクトル：１７５０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ、オキ
サゾリジノン）ＤＭＳＯ中でのＮ．Ｍ．Ｒ、デルタ：
７．７０および８．０５、２つのダブレット、４−置換
フェニル夫々の２Ｈ；８．１６、Ｓ、ＮＨアミド；５．
６、ｄ、１Ｈ、ベンジル水素；４．７４と４．５、２つ
のマルチプレット、１Ｈ夫々 【実施例１３】（Ｋ）から５−（４−メチルスルホニル
フェニル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−オキ
サゾリジン−２−オン（Ｍ）の製造 化合物（Ｋ）（２００ｍｇ；０．８４ミリモル）を無水
ピリジン（３ｍｌ）にとかした。得られた溶液を０℃に
冷却し、新しく蒸留したメタンスルホニルクロライド
（０．０６ｍｌ）を加え、溶液を０℃に一夜保ち、次に
塩酸を（ピリジンに対し化学量論的割合）と氷の水溶液
で稀釈した。エチルアセテートで抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を蒸発させ、粗生成
物（Ｍ）を得た。収率８５〜９０％ １．Ｒ．スペクトル：３３００ｃｍ−１（ＮＨ）、１７
６０および１７４０ｃｍ−１ 【実施例１４】（Ｍ）から（Ｌ）の製造 生成物（Ｍ）（１５５ｍｇ：０．４４ミリモル）をトル
エン０．５ｍｌに懸濁させ、この液にヘキサデシルトリ
ブチルホスホニウムブロマイド（２２．３ｍｇ）とＫＦ
（２０７ｍｇ；２．２ミリモル）の濃水溶液を加えた。
反応混合物を激しく攪拌しつつ６時間還流させ、次に水
で稀釈した。水層をエチルアセテートで抽出し、有機抽
出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒
を蒸発させ、粗残渣（１１０ｍｇ）をシリカゲルでクロ
マトグラフし４０ｍｇの純粋な生成物（Ｌ）を得た。 【実施例１５】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）
−２−オキサゾリン（Ｎ）の製造 （ｉ）Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフェ
ニル）−２−アミノ−１、３−プロパンジオール（２０
ｇ；９４ミリモル）をベンズアミジン塩酸塩２水和物
（２５ｇ；１３０ミリモル）と充分混合し１００℃で溶
融させた。溶融塊を１時間１００℃に保ち、冷却させ
た。冷却塊にエチルアルコール（８５０ｍｌ）を加え完
全に溶解するまで還流させた。この溶液を活性炭を用い
濾過し、−１０℃に冷却した。結晶沈澱を濾取し、減圧
下５０℃で１０時間乾燥させた。かくしてｍ．ｐ．１７
４〜１７６℃の化合物（Ｎ）９ｇ（収率６９％）が得ら
れた。エタノール（４００ｍｌ）から結晶化させ、濾過
し６０℃で減圧乾燥（８時間）して精製した。 得量：１７ｇ（収率６２％）、ｍ．ｐ．１７５〜１７７
℃ （ｉｉ）Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフ
ェニル）−２−アミノ−１、３−プロパンジオール３９
０．６ｇ（１．８３モル）とエチルベンズイミデート塩
酸塩３７４ｇ（２．０１モル）を水５００ｍｌにとかし
た溶液を攪拌下３０℃に２０時間加温した。混合物を５
℃に冷却し、沈殿を濾取し、水洗いし、減圧下５０℃で
乾燥させた。粗オキサゾリンをエタノールで再結晶し、
ｍ．ｐ．１７２〜７３℃の生成物（Ｎ）３９５ｇ（収率
７２％）を得た。同様方法で、Ｄ−（−）−スレオ−１
−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１、３−
プロパンジオールと適当なイミデートから下記誘導体が
作られた。 Ｄ−（−）−スレオ−２−（４−ニトロフェニル）−４
−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）
−２−オキサゾリン（Ｏ） Ｄ−（−）−スレオ−２−ベンジル−４−ヒドロキシメ
チル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾ
リン（Ｐ） 【実施例１６】Ｄ−（−）−スレオ−２−メチル−４−
ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（Ｑ）の製造 エチルアセトイミデート塩酸塩（５０ｇ；４００ミリモ
ル）をジクロロメタン（３６０ｍｌ）に懸濁させ、これ
にＤ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフェニ
ル）−２−アミノ−１、３−プロパンジオール（７６．
３７ｇ；３５８ミリモル）を加えた。反応混合物を５時
間攪拌し、氷水（２３０ｇ）中に注入した。水層を分
け、ジクロロメタン（６０ｍｌ）で抽出した。有機抽出
液を合わせ水洗いし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾
固させた。結晶生成物（Ｑ）（６９．５０ｇ；８１％）
が得られ、このものをメチル−ｔ−ブチルエーテル（１
７５０ｍｌ）から結晶化させ、濾過し、４０〜５０℃で
真空乾燥させた。得量：５５．６０ｇ（６５％）ｍ．
ｐ．１１１〜１１３℃同様方法でＤ−（−）−スレオ−
２−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチル
スルボニルフェニル）−２−オキサゾリン（Ｒ）ｍ．
ｐ．１５３〜１５５℃を得た。 【実施例１７】Ｄ−（−）−スレオ−２−メチル−４−
アセトキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（Ｓ）の製造 Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフェニル）
−２−アセチルアミノ−３−アセトキシ−プロパノール
（１０ｇ；３３．６ミリモル）、４−トルエンスルホン
酸（０．５ｇ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物
を水トラップのもうけられた丸底フラスコ中で２．５時
間還流させた。冷却後、反応混合物に水（５０ｍｌ）を
加え、有機層を分取し、中性まで水洗いし、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を熱ヘキサン８０
ｍｌで処理し、溶媒を傾斜で分ける操作を３回繰り返
し、有機抽出液を合わせ、９０ｍｌまで濃縮し、セライ
ト（５ｇ）を加え、ホットグラスファンネルを通し濾過
した。冷却して結晶沈殿物を得、濾取、真空乾燥させ
た。 得量３．６０ｇ（３８．５％）；ｍ．ｐ．６２〜６４℃ 同様方法でＤ−（−）−スレオ−２−エチル−４−アセ
チルオキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−２−オキサゾリン（Ｔ）を得ることができた。 【実施例１８】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェ
ニル９−２−オキサゾリン（Ｕ）の製造 実施例１５で得られたＤ−（−）−スレオ−２−フェニ
ル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェ
ニル）−２−オキサゾリン（５ｇ；１６．７ミリモル）
を無水酢酸（５．８０ｍｌ）中に３５℃で攪拌下に滴下
した。得られた懸濁液中に過酸化水素（２０ｍｌ；１３
０ｖｏｌ）を、外部冷却で３５〜４０℃を保ちつつ滴下
した。添加終了後、完全溶液となるまで３５℃で攪拌を
続け、次に４℃に一夜放置した。反応混合物に水（２５
ｍｌ）を加え、析出せる沈殿物を濾取し、中性になるま
でフィルター上で洗い、６０℃で真空乾燥させ、４．４
ｇの所期生成物（Ｕ）を得、これをメチルアルコール
（４００ｍｌ）からの結晶化により精製した。 得量： ３．８０ｇ（６８．５％） ｍ．ｐ．２０９〜
２１１℃ 【実施例１９】Ｄ−（−）−スレオ−２−ジクロロメチ
ル−４−メタンスルホニルオキシメチル−５−（４−メ
チルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン（Ｖ）の
製造 メタンスルホニルクロライド（８．１３ｍｌ；１０５ミ
リモル）をＤ−（−）−スレオ−１−（４−メチルスル
ホニルフェニル）−２−ジクロロアセチルアミノ−１、
３−プロパンジオール（３５．６０ｇ；１００ミリモ
ル）を無水ピリジン（１３６ｍｌ）にとかし攪拌下０℃
に保った溶液中に１５分間で滴下した。反応混合物を１
時間攪拌し、冷蔵庫中に一夜放置した。得られた混合物
を濃塩酸（１５０ｍｌ）と氷の混合物中に注入し、エチ
ルアセテート５００ｍｌずつで２回抽出した。有機抽出
液を合わせ、５％塩酸（２００ｍｌ）で洗い、次に中性
になるまで水洗いし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸
発乾固した。残渣をエチルアルコール（２００ｍｌ）で
結晶化させ精製した。融点１０９〜１１２℃のＤ−
（−）−スレオ−１−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−２−ジクロロアセチルアミノ−３−メタンスルホ
ニルオキシプロパノール２４．４ｇ（５６％）を得た。
この生成物（２ｇ；４．６ミリモル）とメタンスルホン
酸（０．１ｍｌ）を１、２−ジクロロエタン３５ｍｌに
加えた混合物を水トラップの付された丸底フラスコ中で
３時間還流させた。反応混合物を冷却し、水洗いした。
有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固
した。残渣（０．７ｇ）をシリカゲルカラム（７０ｇ）
でクロマトグラフにより精製した。尚溶離液としてジク
ロロメタン／メチルアルコール（９．５：０．５）を用
い、所望生成物（Ｖ）を含むフラクションを単離し、蒸
発乾固させた。１１６〜１１８℃で溶融する生成物（２
００ｍｇ）が得られ、ＮＭＲスペクトルにより前記構造
式に一致することが確認された。同様方法でＤ−スレオ
−（１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリ
フルオロアセチルアミノ−１、３−プロパンジオール
（英国特許第１５３４３８７号）から対応するＤ−（ス
レオ−（−）−２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキ
シメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−オキサゾリン（Ｗ）が得られた。 【実施例２０】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−メタンスルポニルオキシメチル−５−（４−メチルチ
オフェニル）−２−オキサゾリン（Ｘ）の製造 実施例１５で得られた生成物（Ｎ）（４ｇ；１３．３７
ミリモル）を無水ピリジン（１５ｍｌ）にとかした液を
室温で約１時間攪拌した。０℃に冷却後メタンスルホニ
ルクロライド（１１４５ｍｌ；１４．７ミリモル）を滴
下し、０℃を保ちつつ、さらに２時間攪拌を続けた。混
合物を約３℃で３時間放置し、反応混合物に氷を加え、
析出せる固体を濾取し、室温で真空乾燥させた。４．９
６ｇのクロマトグラフ（Ｔ．Ｌ．Ｃ）的に純粋な生成物
（Ｔ）が得られた。収率９８％、ｍ．ｐ．１０７〜１０
８℃同様方法で、下記化合物を得ることができる。 Ｄ−（−）−スレオ−２−メチル−４−メタンスルホニ
ルオキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２
−オキサゾリン（Ｙ） Ｄ−（−）−スレオ−２−ベンジル−４−メタンスルホ
ニルオキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（Ｚ） Ｄ−（−）−スレオ−２−トリフルオロメチル−４−メ
タンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）−２−オキサゾリン（ａ） Ｄ−（−）−スレオ−２−（４−ニトロフェニル）−４
−メタンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチルチ
オフェニル）−２−オキサゾリン（ｂ） 【実施例２１】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−フルオロメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（ｃ）の製造 実施例２０で得られた生成物（Ｘ）（４ｇ；１０．６１
ミリモル）と無水カリウムフルオライド（６．１６４
ｇ；１０６ミリモル）をポリエチレングリコール４００
（２５ｍｌ）に加えたものを１００〜１０５℃で１９時
間攪拌した。水を加え、エチルエーテル１０ｍｌで３回
抽出した。有機抽出液を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固さぜた。油状残渣をシリカゲルカラムに吸
着させ、先ずエチルアセテート／石油エーテル（１：
９）９００ｍｌで溶離させ、次にエチルアセテート／石
油エーテル（２：８）１５００ｍｌで溶離させるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した。２．１９ｇ（収率
６８．５％）の生成物（Ｃ）が得られた。分析的に純粋
なサンプルがイソプロパノールからの結晶化で作られ
た。ｍ．ｐ．７０〜７２℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）デルタ； ５．５ｄ、（Ｊ
＝７Ｈ２）（Ｈ−Ｃ５）；５．０８、ｄ．ｄ、（１Ｈ）
（ＣＨ２Ｆ）；４．１３〜４．７１、ｍ、２Ｈ（Ｈ−Ｃ
４および−ＣＨ２Ｆ） 【実施例２２】Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチル
チオフェニル）−２−アミノ３−フルオロ−１−プロパ
ノール（ｄ）の製造 実施例２１で得られた生成物（ｃ）（１．０１ｇ；３．
３５ミリモル）を２Ｎ塩酸（１８ｍｌ）に加え、１００
〜１０５℃で攪拌した。５０分後に、さらに２０ｍｌの
２Ｎ塩酸を加え、１００〜１０５℃で攪拌を続けた。
３．５時間後、溶液を冷却し、エチルエーテル２０ｍｌ
づつで２回抽出した。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性
にし、炭酸カリウムで飽和させた。最後に、これをクロ
ロホルム２０ｍｌづつで３回抽出した。有機抽出液を合
わせ、真空で蒸発乾固させた。０．６４ｇの生成物
（ｄ）が得られた。収率８８％ 【実施例２３】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−メタンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチルス
ルホニルフェニル）−２−オキサゾリン（ｅ）の製造 実施例１８で得られた生成物（Ｕ）（０．３ｇ；０．９
ミリモル）とピリジン（５ｍｌ）の混合物に０℃でメタ
ンスルホニルクロライド（０．０７７ｍｌ：０．９９ミ
リモル）を加えた。０℃での攪拌を１０分間続けた後、
混合物を酸性にし、エチルアセテート（１５ｍｌ×２）
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固し
た。０．３２ｇの生成物（ｅ）が得られた。収率８７％ 【実施例２４】Ｄ−（−）−スレオ−２−フェニル−４
−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−２−オキサゾリン（ｆ）の製造 実施例２３で得られた生成物（ｅ）（０．３２ｇ；０．
７８ミリモル）と無水弗化カリウム（０．５３ｇ；０．
９１ミリモル）をポリエチレングリコール（４００ｍ
ｌ）に加え、９０〜９５℃で３時間、次に７５℃で１７
時間、最後に１１０℃で６時間攪拌した。反応混合物を
実施例２１と同様に処理し、０．１３ｇの生成物（ｆ）
を得た。収率５０％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）デル
タ：５．７６ｄ、（Ｊ＝７Ｈ２、Ｈ−Ｃ）；５．１６、
ｄ．ｄ、（１Ｈ）（−ＣＨ２Ｆ）；４．２〜４．７５、
ｍ、（２Ｈ）、（Ｈ−Ｃ４および−ＣＨ２Ｆ）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
// Ｃ０７Ｃ 317/32 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 317/32
323/41 7419−4Ｈ 323/41
Ｃ０７Ｍ 7:00
(72)発明者 ロベルト パグリアリン
イタリア国 20010 サン ジョージオ
ス レグナノ（ミラノ） ビア ザーラ
29
(56)参考文献 特開 昭55−115855（ＪＰ，Ａ)
特開 昭28−2980（ＪＰ，Ａ)
特開 昭28−5021（ＪＰ，Ａ)
特開 昭28−3477（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．一般式 【化１】 （式中Ｒはメチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスル
ホニルであり；Ｘ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ハロアルキル、フェニルであり；Ｘ２は水素、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、あるいは
フェニルであり；またＸ ３ は水素あるいは−ＣＯ−Ｒ ４
で、Ｒ ４ はＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキ
ル、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、フェニルあるいはフェ
ニルアルキル（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）で、該フェニル環は１つあ
るいは２つのハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ
３ アルコキシあるいはニトロで置換されていてもよく；
Ｘ ４ は−ＯＨ，Ｆあるいは−ＣＳＯ ２ ＣＨ ３ であり；あ
るいはＸ １ とＸ ２ とで酸素原子を作り、あるいはＸ ２ と
Ｘ ３ とで共有結合を表すか、Ｘ ２ とＸ ４ とで 【化８】 を作り、ここにｍは０又は１を表す）で表される化合
物。 ２．Ｄ−スレオ型の特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21417/83A IT1175919B (it) | 1983-06-02 | 1983-06-02 | Procedimento per preparare derivati dell'1-(fenil)-1-idrossi-2-ammino-3-fluoro-propano e loro intermedi |
| IT22449/83A IT1164388B (it) | 1983-08-05 | 1983-08-05 | Procedimento per preparare derivati dell'1-(fenil)-1-idrossi-2-ammino-3-fluoro-propano e loro derivati |
| IT2147A/83 | 1984-02-03 | ||
| IT22449A/83 | 1984-02-03 | ||
| IT19435/84A IT1173213B (it) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi |
| IT19435A/84 | 1984-02-03 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59113774A Division JPH0819085B2 (ja) | 1983-06-02 | 1984-06-02 | １−（フエニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体製造用中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPH08295678A JPH08295678A (ja) | 1996-11-12 |
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