JPH0819085B2 - １−（フエニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体製造用中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−（フエニル）−１−ヒドロキシ−２−ア
ミノ−３−フルオロプロパン誘導体製造に有用な新規中
間体に係り、さらに詳しくは式 （式中Ｒは−NO₂、CH₃S−、CH₃SO−あるいはCH₃SO₂−
で、R₁はモノ、ジ−あるいはトリハロメチル基） で表わされる化合物製造の中間体として有用な、一般式 （式中Ｒはメチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスル
ホニル基であり、X₁は水素、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハ
ロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、フエニルあるいは
フエニルアルキ（C₁〜C₆）、但しフエニル環は１つある
いは２つのハロゲン、C₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキ
シあるいはニトロで置換されていてもかまわない、ある
いはX₁とX₂とで酸素原子を表わし、Ｐは３または４でｇ
は１または２であり、X₂は水素、C₁〜C₆アルキル、C₁〜
C₆ハロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルあるいはフエニ
ルでこのフエニルは１つあるいは２つのハロゲン、C₁〜
C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシあるいはニトロで置換さ
れていてもかまわず、あるいはX₂がX₁とで上記の意味を
表わすか、X₂とX₃とで共有結合を表すか、X₂とR₄とで を表し、但しｍは０または１、Ｘは水素、ハロゲン、C₁
〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシあるいはニトロであ
り；X₃は水素あるいは−CO−R₄を表し、但しR₄は水素、
あるいはX₂とで上記の意味を表し、X₄は−OH、−OCOア
ルキル（C₁〜C₄）、−Ｏ−トリアルキル（C₁〜C₆）シリ
ル、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−テトラヒドロ
フラニルあるいは−Ｏ−SO₂R₆を表し、R₆はメチル、ト
リフルオロメチル、フエニルあるいはｐ−メチルフエニ
ル） で表わされる化合物に関するものである。

一般式（II）の化合物は２つの不斉炭素原子をもち立
体異性体として存在しうる。特にことわりなき限り本願
明細書に於ては４つの立体異性体全てを包含する。ただ
し抗菌作用範囲が広いのでＤ−（スレオ）型が特に好ま
しい。

米国特許第4.235.892号には、一般式（II）の化合物
ならびにその製法が記載されている。この方法は１−
（フエニル）−２−アミノ−1.3−プロパンジオール
（そのフエニル部は種々置換されている）を二塩基酸の
イミド誘導体でＮ−保護化し、得られた化合物をジアル
キルアミノスルホトリフルオライド（DAST）で処理し、
Ｎ−保護基を除去し、次に得られた１−（フエニル）−
１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロ−プロパン
を所望のハロ酢酸あるいはその適当な反応性誘導体でア
シル化することからなる。

容易な方法ではあるが、該方法には多くの欠点があり
また収率が低い。

主な欠点の一つは第一級ヒドロキシ基の弗素化が選択
的でなく、多くの副生物を生じ、それらには第二級ヒド
ロキシ基での置換による生成物が含まれる。所望化合物
は従つて特に複雑なカラムクロマトグラフ法でのみ充分
な純度で得られるにすぎない。別の欠点はDASTが米国特
許第4.235.892号の方法に従い作られる特許中間生成物
に対する弗素化工程を可能ならしめる唯一の化合物であ
り、DASTは極めて高価且つ危険（特に大量生産時）な化
合物である。

本発明者らにより、一般式（Ｉ）で表わされる新規化
合物（１−（フエニル）−２−アミノ1.3−プロパンジ
オール誘導体のアミノ基ならびに第二級ヒドロキシ基双
方が保護されている）を用いることにより上記欠点が克
復しうることが見出された。

好ましくはこの第一級ヒドロキシ基も、放置可能で弗
素原子による置換が可能な基により置換される。

一般式（Ｉ）の化合物は多くの副生物の形成が回避さ
れるという利点があり、不斉炭素原子の立体配置の安定
性確保の点で有利である。

また一般式（Ｉ）の化合物は大部分の非極性有機溶媒
に極めてよく溶け、従つて弗素化が均一相で、無水且つ
温和な条件下に実施できる。

さらに別の利点は一般式（Ｉ）の化合物が安価な原料
を用い極めて容易に製造でき、弗素化工程完了後、保護
基が極めて容易に除去されうる点にある。

一般式（Ｉ）の化合物のさらに別の利点は第二級ヒド
ロキシ基の保護により第一級ヒドロキシ基を適当な放置
基で置換が可能となり、従つてDASTより安価且つ危険性
の少ない弗素化剤で弗素化工程が極めて好都合に実施で
きる点にある。

アミノ基ならび第二級ヒドロキシ基の保護基は弗素化
工程まで分子が受ける。特に求核試薬ならびに塩基によ
る処理に実質的に不活性で、温和な条件下に容易に除去
することができる。X₁、X₂およびR₄が同種あるいは異種
の基で、水素、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、
C₃〜C₆シクロアルキル、フエニルあるいは置換フエニル
の場合、適当な反応剤の例はアルデヒド類例えばホルム
アルデヒド、アセトアルデヒド、バレルアルデヒド、カ
プロアルデヒド、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒ
ド、４−クロロベンズアルデヒド、４−エトキシ−３−
メトキシベンズアルデヒド、2.6−ジニトロベンズアル
デヒド、あるいはケトン類例えばアセトン、ジエチルケ
トンあるいはヘキシルメチルケトン（以上第二級ヒドロ
キシ基とアミノ基の１つの水素の保護用） および酸例えば酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸、ピバロイルアシド、安息香酸、2.4−ジブロモ安息
香酸、ベラトイリツクアシド、2.5−ジメチル安息香酸
あるいは４−ニトロ安息香酸（以上アミノ基の第２水素
の保護）である。

X₂がR₄とでモノあるいはポリ環式系を構成する場合、
適当な反応剤の例はアルデヒド酸あるいはケト酸、例え
ばフタルアルデヒド酸、サクシニツクセミアルデヒド、
レブリン酸、４−フエニル−４−オキソ−酢酸、ヘキサ
ヒドロフタルアルデヒド酸、（２−アセチル）−シクロ
ヘキシルカルボン酸、（２−アセチル）−シクロペンチ
ルカルボン酸である。

X₁とX₂とで酸素原子を表わす場合、適当な反応剤の例
は式XCOOR₂ （式中Ｘはハロゲン原子、R₂はアルキル、アラルキル
あるいはアリール基、好ましくはC₁〜C₄のアルキル基）
で表わされるハロカーボネートである。

本発明にかかる好ましい化合物は、X₂とX₃とが共同で
共有結合を表わし、X₁が水素、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆
ハロアルキル、フエニルアルキル（C₁〜C₆）、フエニル
で、該フエニル環には１つあるいは２つのハロゲン、C₁
〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ、ニトロを置換基とし
て有しうるものである。かかる化合物を製造するため好
適な反応原料の例は式 X₁−Ｃ（＝NH）−NH₂で表わされるアミジンあるいはそ
の塩、式 X₁−Ｃ−（OR′）＝NH₂ ⁺・Ｘで表わされるイミノエーテ
ルのハロヒドレート、 式X₁−（OR′）₃で表わされるオルトエステル、式X₁−C
Nのニトリル、但しX₁は前述せる通りの意味でＸはハロ
ゲン、Ｒ′は好ましくは低分子量のアルキルである。特
に好ましい原料はベンズアミンである。

一般式（Ｉ）の化合物の製法は所望化合物の性質によ
り変更せられる。X₁とX₂とで酸素原子を表わす場合を除
き、それらは公知方法に従い作られる。

オキサゾリンすなわち一般式（Ｉ）の化合物でX₂とX₃
とで共有結合を表わす化合物を製造する公知方法の例は
イーエツチロツドによる「ケミストリー オブ カーボ
ン コンパウンド」第４巻、複素環式化合物、361頁、
エルセビア パブリツシング カンパニー 1957、ア
ール シー エルダーフイールドによる「ヘテロサイク
リツク コンパウンド」第５巻、377頁、ジエー ウイ
リー アンド サンズ インコポレーテツド、1957年、
ならびにアンゲバンデ ヘミー、インターナシヨナル
エデイシヨン 15、270〜281、1976、ケミカル レビユ
ー 71、483506、1971同誌44、447〜476、1941に記載さ
れている。

既に述べた如く、オキサゾリン類の製法は式 （式中ＲおよびX₄は前述せる通り） の化合物と例えばアミジン、イミノエーテルのハロヒド
レート、オルトエステルあるいはニトリルの如き適当な
反応剤との反応を包含する。あるいはまた、それらは式 のアミドの酸触媒を用いた脱水反応あるいは式 の治性エステルの塩基触媒を用いた環化によつて作るこ
とができる。なおX₁、X₄およびR₆は夫々前述の通りであ
る。

X₄が−OHの場合、得られたオキサゾリンは次いで公知技
術に従い処理され、X₄が所望の基の化合物に導かれる。

X₁とX₂とで酸素原子を表わす化合物（Ｉ）の製造は式 （式中R₁ X₄およびR₂は夫々前述の通り）で表わされる
化合物が強塩基ならびに非極性溶媒の存在下第二級ヒド
ロキシ基に部分選択的に環化し一般式（Ｉ）のオキサゾ
リジノンを与えるとの予想外の発見に基づいている。

溶媒の役割は重要である。反応が極性溶媒の存在下に
実施される場合、環化は第二級ヒドロキシ基あるいは第
一級ヒドロキシ基上で行なわれ、２種の環式化合物の混
合物が得られる。

適当な非極性溶媒の例はベンゼン、トルエンの如き芳
香族炭化水素である。

適当な強塩基の例はアルカリおよびアルカリ土類金属
アルコレートならびにｔ−アミンである。この環化反応
は、アルカリならびにアルカリ土類金属アルコレート
類、アルカリ金属ハイドライド類例えばナトリウムハイ
ドライド、ナトリウムアミド、グリニヤー様有機金属誘
導体およびアルキル リチウム誘導体を用いる場合、第
二級ヒドロキシ基でアルコレートの中間体形成を経て進
行せしめることもできる。

さて、化合物（Ｖ）は公知方法例えばフエニル環に置
換基をもつ所望１−（フエニル）−２−アミノ−1.3−
プロパンジオールと、式Ｘ−COOR₂（Ｘはハロゲン、R₂
は前述せる通り）との、塩基ならびに適当な稀釈剤の存
在下における反応で製造せられる。

アセトニトリルの如き有機稀釈剤を用いる場合、有機
塩基例えばｔ−アミンが好ましく用いられ、他方反応が
水性媒体中で実施される場合アルカリ金属炭酸塩あるい
は重炭酸塩の如き無機塩基が好ましく用いられる。ある
いはピリジンの如き塩基性稀釈剤を用いることもでき
る。式（Ｖ）でＲが−SCH₃の化合物はＲが−SOCH₃ある
いはSO₂CH₃の化合物よりも非極性溶媒に対しより可溶性
である。Ｒが−SO−CH₃あるいは−SO₂−CH₃である化合
物（Ｉ）を製造するための好ましい方法はＲが−SCH₃で
ある対応する化合物（Ｖ）を作り、次に環化させ最後に
公知技術に従い酸化することからなる。

第一級ヒドロキシ基の水素をOCOアルキル（C₁〜
C₄）、トリアルキル（C₁〜C₆）シリル、テトラヒドロプ
ラニル、テトラヒドロフラニルあるいは−SO₂R₆（R₆は
前述の通り）で置換することは第二級ヒドロキシ基およ
びアミノ基双方の保護の前あるいは後に実施しうる。こ
の置換も公知技術に従い実施せられる。

X₄が弗素でない化合物（Ｉ）の弗素化はDASTを用いる
か、あるいはより安価且つ取扱い容易な弗素化剤例えば
FAR（１−ジエチルアミノ−1.1−ジフルオロ−２−クロ
ロ−２−フルオロエタン）、弗化リン、弗化水素酸、ア
ルカリあるいはアルカリ土類金属フルオライドを用い実
施しうる。

X₄がOHである場合の好適な弗素化剤の例はFAR、弗化
リンならびに弗化水素酸である。FARを用いる場合、反
応は無水条件下、均一相で、好ましくは沸騰温度でのア
セトニトリル中実施せられる。

X₄が−Ｏ−COアルキル（C₁〜C₄）、−Ｏ−トリアルキ
ルシリル、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−テトラ
ヒドロフラニルあるいは−Ｏ−SO₂R₆（R₆は前述の通
り）である場合の望ましい弗素化剤の例はアルカリある
いはアルカリ土類金属フルオライドである。

いづれにせよX₄の弗素置換は最も経済的且つ取扱い容
易な弗素化剤、すなわちアルカリあるいはアルカリ土類
金属フルオライドを用いることが望まれる場合特に問題
となるが、複雑な技術的問題を含んでいる。というのは
Ｆアニオンが求核試薬として挙動することの外に塩基と
しても作用し除却、加水分解あるいは場合によつてはソ
ルボリシスの如き競争副反応を生じるからである（イー
ブイ アンドエス エム デームロウ「フエース トラ
ンスフアー キヤタリシス」ブエルラーグ ケミー、19
80、80頁）。

一般式（Ｉ）に※を付してある水素原子の特異性のた
め、化合物（Ｉ）は除却反応を生じる。それらが相転移
条件下あるいはクラウンエーテルの存在下にＦ と反応
せしめられると、加水分解生成物と除却生成物の同時形
成で所望化合物が得られぬかあるいはその収率が低い結
果を与える。

本発明者らによりこういつた欠点が、X₄が−Ｏ−COア
ルキル（C₁〜C₄）、−Ｏ−トリアルキルシリル、−Ｏ−
テトラヒドロプラニル、−Ｏ−テトラヒドロフラニルあ
るいは−Ｏ−SO₂R₆である化合物（Ｉ）とＦ の反応を
適当なポリグリコールの存在下に実施すれば回避しうる
ことが見出された。好ましくはこの弗素化工程はこのよ
うにして実施せられる。

弗素化工程を行なつたあと、X₄が弗素である式（Ｉ）
の化合物から保護基が除去せられる。

好ましい方法では水性媒体あるいは水／有機稀釈剤混
合物中、保護基が酸、好ましくは無機酸により除去せら
れる。化水分解で、保護剤として当初用いられる化合物
あるいは化合物群が再生せられる場合とか、形成せられ
るアミンが無機酸の水性溶液に可溶性である場合、後者
の反応媒体が好ましい。こうするとアミンが水層にまた
保護剤（群）が有機層にわかれ、それらから回収、再循
環が可能となる。例えばアミンは水層の中和で沈澱によ
り回収され、また適当な有機溶媒での抽出も可能であ
る。

X₁とX₂とで酸素原子を表わす場合、保護基はまた有機
金属誘導体例えばグリニヤー誘導体で処理し、次に水あ
るいは水／有機溶媒混合物中無機酸を用い温和な条件下
での加水分解を行なうことにより除去することもでき
る。

X₁とX₂とで酸素原子を表わす場合の保護基除去の別法
は、ケト基を還元し、次に上述の如く温和な条件下に加
水分解することからなる。

この還元は好ましくはナトリウムボロハイドライドの如
き錯ハライドにより実施せられる。

保護基の除去後、一般式 の化合物が得られ、このものは式 R₁COOH （R₁は前述の通り） で表わされるハロ酢酸あるいはその反応性誘導体と反応
せしめられ、式（II）の所望化合物が得られる。

式（Ｉ）の化合物で実施せられる保護は式（II）の化
合物製造に有用であるばかりでなく、第一級ヒドロキシ
基を他の官能基例えば塩素、臭素、沢素、ニトリル、水
素、−OR₇、−SR₇、−SCOR₇、−SCN、−Ｓ（＝NH）N
H₂、−CH−（COOR₇）₂（式中R₇はアルキル、アラルキル
あるいはアリール）で置きかえる必要のない場合にも有
用である。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例1. ３−アセトキシ−１−（４−メチルスルホニル−フエ
ニル）−２−ナフタルイミド−１−ヒドロキシ−プロパ
ン（Ａ）の製造 Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニルフエニ
ル）−２−ナフタルイミド−1.3−プロパンジオール（1
g、2.66ミリモル）（米国特許第4.235.892号記載の方法
で作つた）を無水ピリジン（5ml）にとかした。この溶
液に０℃攪拌下、アセチルクロライド（0.2ml、2.83ミ
リモル）を滴下し、反応混合物を25℃に加熱し、同温度
に攪拌下１時間保ち、次に反応混合物を氷水中に注入
し、塩酸酸性となし、エチルアセテートで抽出した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発
させ粗生成物（Ａ）を定量的収率で得た。メタノールか
ら結晶化させ、HPLCおよびTLC分析で証明される純粋生
成物（0.84g、収率75％）を得た。

元素分析C₂₀H₁₉O₉Nとして、 計算値:C57.55％、H4.56％、N3.36％ 実測値:C57.3％、H4.6％、N3.3％ アセチル化はNMRスペクトル（DMSO）で示される如く第
二級ヒドロキシ基に選択的であつた。

NMRスペクトル デルタ＝1.78、ｓ、3H、CH₃CO−、 4.50 dd−2H、−CH₂OAC、6.02、ｄ、1H、ベルジルOH 実施例2. 化合物（Ａ）の３−アセトキシ−１−（４−メチルス
ルホニル−フエニル）−１−ヒドロキシ−２−（３−ヒ
ドロキシ−1H−イソイドール−１−オン−２−イル）プ
ロパン（Ｂ）への還元 化合物（Ａ）（0.76g、1.82ミリモル）を、テトラヒ
ドロフランと水の混合物（1:1、4ml）に加え、この懸濁
液に、激しい攪拌を行ない０℃を保ちつつ、ナトリウム
ボロハイドライド（138mg、3.64ミリモル）を滴下し
た。

反応の進行につれ、懸濁液は均一溶液となり、１時間
後、TLC化合物（Ａ）がなくなり新規生成物形成をチエ
ツクした後で、テトラヒドロフランを減圧下に蒸発さ
せ、生成物をエチルアセテートで抽出した。

硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、化合物
（Ｂ）（0.7g、収率92％）を得た。このものは次の実施
例３の反応にそのまま用いるのに充分な純度を有してい
た。

化合物（Ｂ）は還元工程で不斉炭素原子ができるため
２つのジアステレオアイソマーの混合物で、これは、TL
C、HPLCおよびD₂O含有DMSO中のNMRスペクトルにより立
証された。

デルタ1.78、ｓおよび1.86、ｓ、全体での3H、２つの
ジアステレオアイソマー（比35:65）でのCH₃−CO、5.8
4、ｓ、および6.24、ｓ、全体での1H、イソイドールシ
ステムの （ジウテレーシヨン前のダブレツト、デルタ＝6.8およ
び6.57、２つのジアステレオアイソマーでの−OHに対し
全体での1H、を示す２つのダブレツト）、および5.14、
ｄと5.2、ｄ、プロパン鎖の１位における２つの に対し全体での1H 実施例3. 化合物（Ｂ）の３−アセトキシメチル−２−（４−メ
チルスルホニル−フエニル）−2.3−ジヒドロ−オキサ
ゾール−〔２、３、ａ〕イソイドール−５（9bH）−オ
ン（Ｃ）への環化 生成物（Ｂ）（0.55g、1.3ミリモル）を少量（5mg）
のｐ−トルエンスルホン酸を含むベンゼン（5ml）に懸
濁させ、加熱し澄明溶液とした。短時間後、反応中に生
成した水を共沸させ、留出ベンゼン中に水が認められな
くなるまで共沸を続けた。TLC分析で生成物（Ｂ）がな
くつていることが判つた。最後に殆んど全てのベンゼン
を減圧で蒸発させ、水をある程度加え、生成物（Ｃ）を
エチルアセテートで抽出した。粗生成物（Ｃ）は有機相
から、硫酸ナトリウム乾燥、溶媒の真空蒸発で定量的収
率で得られた。

この粗生成物（Ｃ）はそのまま次の加水分解（実施例
４）に用いられた。一部を、シリカゲルでのクロマトグ
ラフ法、溶離液としてエチルアセテート／石油エーテル
（各種の比のもの）あるいは純エチルアセテート使用、
で精製した。粗生成物には少量の構造不明の不純物が含
まれること、クロマトグラフ法による精製後、TLC、FPL
C分析ならびにDMSO中のNMRスペクトルで明らかな如く２
つのジアステレオアイソマーの混合物であることが判つ
た。

NMR:デルタ6.38、ｓおよび6.07、ｓ、全体での1H、イ
ソインドールシステムの 2.08、ｓおよび2.18s、全体での3H、CH₃CO−、3.19、ｓ
および3.24、ｓ、全体での3H、CH₃SO₂− 元素分析C₂₀H₁₉O₈Nとして、 計算値:C、59.85％、Ｈ、4.74％、Ｎ、3.49％ 実測値:C、59.9％、Ｈ、4.6％、Ｎ、3.6％ 実施例4. 化合物（Ｃ）から２−（４−メチルスルホニル−フエ
ニル）−３−ヒドロキシメチル−2.3−ジヒドロ−オキ
サゾール−〔2.3、ａ〕−イソインドール−５（9bH）−
オン（Ｄ）への加水分解 生成物（Ｃ）（0.2g、0.5ミリモル）を水酸化カリウ
ム（42mg.0.75ミリモル）を含むメタノール（2ml）に０
℃、激しい攪拌下にとかした。30分後、TLCで加水分解
がチエツクされ、生成物（Ｃ）が消失していることが確
かめられた。

メタノールを真空、低温で蒸発させ、残渣を水で処理
し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥させ、
蒸発させて生成物（Ｄ）を得た。次にこれをエチルアセ
テートから再結晶させた（0.16g、収率89％）。２つの
ジアステレオアイソマーが生成物（Ｄ）中に存在するこ
とはDMSO中のNMRスペクトル デルタ＝6.3、ｓ、および5.82、ｓ、全体での1H、イ
ソインドールシステムの 3.18、ｓ、および3.22、ｓ、全体での3H、CH₃SO₂−によ
り確認された。

実施例5. ２−（４−メチルスルホニルフエニル）−３−フルオ
ロメチル−2.3−ジヒドロオキサゾール−〔2.3、ａ〕−
イソインドール−（96H）−オン（Ｅ）の製造 ０℃に冷却した無水アセトニトリル35mlにFAR（１−
ジエチルアミノ−１−ジフルオロ−２−クロロ−２−フ
ルオロエタン）3.2ml（20ミリモル）を加えた。

10分後、注意深く乾燥させた化合物（Ｄ）（5g、13.9ミ
リモル）を少量づつ加え、添加終了後、溶液を２時間還
流させた。反応終了後、溶媒を減圧で除き、残渣を氷水
で処理し、エチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて粗生成物
（Ｅ）を得、これはそのまま次の加水分解（実施例６）
に用いた。一部をシリカゲルでのクロマトグラフ法で精
製し、混合物中に大量に存在する方のジアステレオアイ
ソマーを単離し、このものが極めて高純度であることを
確認した。

CHCI₃中のNMRスペクトル：デルタ＝3.04、ｓ、3H、 CH₃SO₂:4.18、ｍ、1H、 5.58d、1H、Ｊ＝6cps、 実施例6. 化合物（Ｅ）の加水分解およびＤ−スレオ−１−（４
−メチルスルホニルフエニル）−１−ヒドロキシ−２−
ジクロロアセタミド−３−フルオロプロパン（Ｆ）の製
造 化合物（Ｅ）（2.07g、5.73ミリモル）を2N HCl（60m
l）に懸濁させ、７時間還流させた。

冷却後、混合物をエチルエーテルで抽出して加水分解工
程で形成せられたフタルアルデヒド酸を回収した。

水層を塩化ナトリウムと炭酸カリウムで飽和し、エチル
アセテートで抽出し、次でクロロホルムで抽出した。

有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
で蒸発させた。粗生成物（Ｆ）が得られ、これはさらに
精製することなく、触媒量のトリエチルアミンの存在
下、メチルジクロアセテート（6m）で沸点にて６時間処
理された。反応終了後、揮発性化合物を除去し残渣をシ
リカゲルでクロマトグラフし、（Ｆ）を含むフラクシヨ
ンを得た。この化合物（Ｆ）を別法（米国特許第4.235.
892号）で得たサンプルと比較し、分析ならびに微生物
学的試験で両者が同じであることを確認した。

実施例7. ２−（４−メチルスルホニルフエニル）−３−メタン
スルホニルオキシメチル−2.3−ジヒドロ−オキソゾー
ル〔2.3、ａ〕−イソイドール−５−（96H）−オン
（Ｇ）の製造 新らしく蒸留したメタンスルホニルクロライド（0.35
ml、4.59ミリモル）を化合物（Ｄ）（1.5g、4.17ミリモ
ル）のピリジン（3ml）溶液に、０℃攪拌下に加えた。
混合物を冷蔵庫中に一夜放置し、次に氷を加え、エチル
アセテートで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を蒸発で除去した。

かくして得られた化合物（Ｇ）は次の反応（実施例
８）に用いるのに充分な純度を有していた。

実施例8. （Ｇ）から化合物（Ｅ）の製造 化合物（Ｇ）（1.48g、3.38ミリモル）を加温トルエン
（7ml）にとかした。この溶液に弗化カリウムの水溶液
（4ml、弗化カリウム3gと水3gの溶液）とヘキサデシル
トリブチルホスホニウムクロライド（0.28g）を加え
た。

こうして得られた不均質混合物を激しく攪拌しながら７
時間還流させた。有機層を分け、蒸発させ、残渣を水で
処理しエチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物（Ｅ）を得、こ
のものをシリカゲルでクロマトグラフ法により精製し
た。かくして得られた生成物は実施例５で得られた生成
物と同じ特性を示した。

実施例9. 1.3−ジヒドロキシ−１−（４−メチルチオフエニ
ル）−２−エトキシカルボニルアミド−プロパン（Ｈ）
の製造 Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルチオ）−フエニル
−２−アミノ−1.3−プロパンジオール（1.06g、4.93ミ
リモル）を炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム1.8gを水
20mlにとかした溶液）に懸濁させ、混合物を激しく攪拌
しつつ０℃に冷却した。

この混合物を０℃で激しく攪拌しながら、この中にエチ
ルクロロカルボネート（0.5ml）を急速に滴下し、30分
後さらに0.24mlのエチルクロロカルボネート（全量7.74
ミリモル）を加え混合物をさらに１時間攪拌した。

最初反応混合物は澄明になり、次に白色沈澱が徐々に析
出した。TLCで反応の終了を確認したあと、懸濁液をエ
チルアセテートで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、
過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物（Ｈ）1.37g（収率9
5.5％）を得、これをエチルアセテート／ジイソプロピ
ルエーテルで再結晶させた。

ｍ・ｐ・＝75℃ Ｉ、Ｒ、スペクトル:3340および3450cm^-1（OH、NHスト
レツチング）、1690〜1700cm^-1（ブロードバンド:C＝Ｏ
アミド）同様方法で1.3−ジヒドロキシ−１−（４−メ
チルスルホニルフエニル）−２−エトキシカルボニルア
ミノプロパン（Ｉ）を作つた。

エチルアセテートで結晶化させたものは1R分析で次のよ
うなピークを示した。

3200〜3360cm（ブロードバンドOHおよびNHストレツチ
ング）、1715cm（COアミド） 実施例10. 化合物（Ｈ）から５−（４−メチルチオフエニル）−
４−ヒドロキシ−オキサゾリジン−２−オン（Ｊ）への
環化 化合物（Ｈ）（5g、17.5ミリモル）を加温トルエン
（25ml）にとかした。この溶液に当モル量のカリウムｔ
−ブチレートを改え、反応混合物を３時間還流させた。
次に殆んど全ての溶媒を蒸発させ、水と氷を加え、沈澱
物を取した。得られたこの粗生成物（Ｊ）をエタノー
ルから再結晶させ目的化合物3.7g（収率88％）ｍ・ｐ・
130〜131℃を得た。１、Ｒ、スペクトル:3180、3240お
よび3300cm^-1（OHおよびNHストレツチング）:1720、174
5cm^-1（Ｃ＝Ｏ、オキサゾリジノン） DMSO中でのNMR、デルタ:7.64および8.0、２ダブレツ
ト、2H p−置換フエニルの夫々、7.88、ｓ、1H、NHアミ
ド、5.48、ｄ、1H、ベンジル水素、3.56、ｍ、2H、ヒド
ロキシメチル、5.16、ｍ、オキサゾリジノン環のC₄に結
合しているＨ、3.2、ｓ、3H、CH₃S− 実施例11. 化合物（Ｊ）から５−（４−メチルスルホニルフエニ
ル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
ン（Ｋ）への酸化 化合物（Ｊ）（53g、221ミリモル）を少量づつ、攪拌
下40〜45℃に保たれた過酸化水素（130vol）84mlに加え
た。次に40℃でさらに20時間攪拌を続けた。

酢酸無水物（76.6g、2.07ml）を反応混合物中に温度
を40℃以下に保ちつつ滴下した。次に反応混合物を20〜
22℃に冷却し、この温度に攪拌下３時間保ち、最後に冷
蔵庫に一夜放置した。

次いで溶媒を真空下、40℃で蒸発させ、熱エタノール
を残渣に加え、溶媒を再び蒸発させ、残渣をメチルアル
コールから結晶化させた。生成物（Ｋ）の得量48.6g
（収率81％）ｍ・ｐ・172〜174℃ １、Ｒ、スペクトル:1710cm^-1（Ｃ＝Ｏアミド） 3470、3340、3250、3200cm^-1（OHおよびNH） 実施例12. ５−（４−メチルスルホニルフエニル）−４−フルオ
ロメチル−オキサゾリジン−２−オン（Ｌ）の製造 ０℃で1mlのアセトニトリルにFAR2滴を加え、しばら
く後で無水の化合物（Ｋ）（10mg、0.42ミリモル）を加
え、次に残りのFAR（化合物（Ｋ）１モル当りFARの全量
1.5モル）を加え、懸濁液を０℃で10分間攪拌し、温度
を20℃まで上昇せしめた。懸濁液が澄明になつたら、３
時間還流させ、溶媒を蒸発後、残渣を水で処理し、エチ
ルアセテートで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発乾固し、残渣（90mg）をシリカゲルで
クロマトグラフし、純粋な生成物（Ｌ）（45mg）を得
た。

Ｉ、Ｒ、スペクトル:1750cm^-1（Ｃ＝Ｏ、オキサゾリジ
ノン）DMSO中でのＮ、Ｍ、Ｒ、デルタ:7.70および8.0
5、２つのダブレツト、４−置換フエニル夫々の2H、8.1
6、ｓ、NHアミド、5.6、ｄ、1H、ベンジル水素、4.74と
4.5、２つのマルチプレツト、1H夫々、 実施例13. （Ｋ）から５−（４−メチルスルホニルフエニル）−
４−メタンスルホニルオキシメチル−オキサゾリジン−
２−オン（Ｍ）の製造 化合物（Ｋ）（200mg、0.84ミリモル）を無水ピリジ
ン（3ml）にとかした。得られた溶液を０℃に冷却し、
新らしく蒸留したメタンスルホニルクロライド（0.06m
l）を加え、溶液を０℃に一夜保ち、次に塩酸（ピリジ
ンに対し化学量論的割合）と氷の水溶液で稀釈した。エ
チルアセテートで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物（Ｍ）を得
た。収率85〜90％Ｉ、Ｒ、スペクトル:3300cm^-1（N
H）、1760および1740cm^-1 実施例14. （Ｍ）から（Ｌ）の製造 生成物（Ｍ）（155mg、0.44ミリモル）をトルエン0.5
mlに懸濁させ、この液にヘキサジシルトリブチルホスホ
ニウムブロマイド（22.3mg）とKF（207mg、2.2ミリモ
ル）の濃水溶液を加えた。

反応混合物を激しく攪拌しつつ６時間還流させ、次に水
で稀釈した。水層をエチルアセテートで抽出し、有機抽
出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒
を蒸発させ、粗残渣（110mg）をシリカゲルでクロマト
グラフし40mgの純粋な生成物（Ｌ）を得た。

実施例15. Ｄ−（（−）−スレオ−２−フエニル−４−ヒドロキ
シメチル−５−（４−メチルチオフエニル）−２−オキ
サゾリン（Ｎ）の製造 （ｉ）Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフエ
ニル）−２−アミノ−1.3−プロパンジオール（20g、94
ミリモル）をベンズアミジン塩酸塩２水和物（25g、130
ミリモル）と充分混合し100℃で溶融塊を１時間100℃に
保ち、冷却させた。

冷却塊にエチルアルコール（850ml）を加え完全に溶
解するまで還流させた。この溶液を活性炭を用い過
し、−10℃に冷却した。結晶沈澱を取し、減圧下50℃
で10時間乾燥させた。

かくしてｍ・ｐ・174〜176℃の化合物（Ｎ）19g、（収
率69％）が得られた。

エタノール（400ml）から結晶化させ、過し60℃で減
圧乾燥（８時間）して精造した。

得量:17g（収率62％）、ｍ・ｐ・175〜177℃ （ii）Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフエ
ニル）−２−アミノ−1.3−プロパンジオール390.6g
（1.83モル）とエチルベンズイミデート塩酸塩374g（2.
01モル）を水500mlにとかした溶液を攪拌下30℃に20時
間加温した。

混合物を５℃に冷却し、沈澱を取し、水洗し、減圧下
50℃で乾燥させた。

粗オキサゾリンをエタノールで再結晶し、ｍ・ｐ・17
2〜73℃の生成物（Ｎ）395g（収率72％）を得た。

同様方法で、（Ｄ）−（−）−スレオ−１−（４−メ
チルチオフエニル）−２−アミノ−1.3−プロパンジオ
ールと適当なイミデートから下記誘導体が作られた。

Ｄ−（−）−スレオ−２−（４−ニトロフエニル）−
４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフエニ
ル）−２−オキサゾリン（Ｏ） Ｄ−（−）−スレオ−２−ベンジル−４−ヒドロキシ
メチル−５−（４−メチルチオフエニル）−２−オキサ
ゾリン（Ｐ） 実施例16. Ｄ−（−）−スレオ−２−メチル−４−ヒドロキシメ
チル−５−（４−メチルチオフエニル）−２−オキサゾ
リン（Ｑ）の製造 エチルアセトイミデート塩酸塩（50g、400ミリモル）
をジクロロメタン（360ml）に懸濁させ、これにＤ−
（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフエニル）−２
−アミノ−1.3−プロパンジオール（76.37g、358ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を５時間攪拌し、氷水（230
g）中に注入した。

水層を分け、ジクロロメタン（60ml）で抽出した。有
機抽出液を合わせ水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固させた。

結晶生成物（Ｑ）（69.50g、81％）が得られ、このも
のをメチル−ｔ−ブチルエーテル（1750ml）から結晶化
させ、過し、40〜50℃で真空乾燥させた。得量:55.60
g（65％）ｍ・ｐ・111〜113℃ 同様方法でＤ−（−）−スレオ−２−メチル−４−ヒ
ロドキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフエニ
ル）−２−オキサゾリン（Ｒ）ｍ・ｐ・153〜155℃を得
た。

実施例17. Ｄ−（−）−スレオ−２−メチル−４−アセトキシメ
チル−５−（４−メチルチオフエニル）−２−オキサゾ
リン（Ｓ）の製造 Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフエニ
ル）−２−アセチルアミノ−３−アセトキシ−プハパノ
ール（10g、33.6ミリモル、（４−トルエンスルホン酸
（0.5g）およびトルエン（100ml）の混合物を水トラツ
プのもうけられた丸底フラスコ中で2.5時間還流され
た。冷却後、反応混合物に水（50ml）を加え、有機層を
分取し、中性まで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固させた。

残渣を熱ヘキサン80mlで処理し、溶媒を傾斜で分ける操
作を３回繰り返し、有機抽出液を合わせ、90mlまで濃縮
し、セライト（5g）を加え、ホツトグラスアンネルを通
し過した。冷却して結晶沈澱物を得、取、真空乾燥
させた。得量3.60g（38.5％）ｍ・ｐ・62〜64℃ 同様方法でＤ−（−）−スレオ−２−エチル−４−アセ
チルオキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフエニ
ル）−２−オキサゾリン（Ｔ）を得ることができた。

実施例18. Ｄ−（−）−スレオ−２−フエニル−４−ヒドロキシ
メチル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−２−
オキサゾリン（Ｕ）の製造 実施例15で得られたＤ−（−）−スレオ−２−フエニ
ル４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフエニ
ル）−２−オキサゾリン（5g、16.7ミリモル）を無水酢
酸（5.80ml）中に35℃で攪拌下に滴下した。得られた懸
濁液中に過酸化水素（20ml、130VOL）を、外部冷却で35
〜40℃を保ちつつ滴下した。

添加終了後、安全溶液となるまで35℃で攪拌を続け、
次に４℃に一夜放置した。反応混合物に水（25ml）を加
え、析出せる沈澱物を取し、中性になるまでフイルタ
ー上で洗い、60℃で真空乾燥させ、4.4gの所期生成物
（Ｕ）を得、これをメチルアルコール（400ml）からの
結晶化により精造した。

得量:3.80g（68.5％） ｍ・ｐ・209〜211℃ 実施例19. Ｄ−（−）−スレオ−２−ジクロロメチル−４−メタ
ンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチルスルホニ
ルフエニル）−２−オキサゾリン（Ｖ）の製造 メタンスルホニルクロライド（8.13ml、105ミリモ
ル）をＤ−（−）−スレオ−１−（４−メチルスルホニ
ルフエニル）−２−ジクロロアセチルアミノ−1.3−プ
ロパンジオール（35.60g、100ミリモル）を無水ピリジ
ン（136ml）にとかし攪拌下０℃に保つた溶液中に15分
間で滴下した。

反応混合物を１時間攪拌し、冷蔵庫中に一夜放置し
た。

得られた混合物を濃塩酸（150ml）と氷の混合物中に
注入し、エチルアセテート500mlづつで２回抽出した。

有機抽出液を合わせ、５％塩酸（200ml）で洗い、次
に中性になるまで水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発乾固した。

残渣をエチルアルコール（200ml）で結晶化させ精造
した。

融点109〜112℃のＤ−（−）−スレオ−１−（４−メチ
ルスルホニルフエニル）−２−ジクロロアセチルアミノ
−３−メタンスルホニルオキシプロパノール24.4g（56
％）を得た。

この生成物（2g、4.6ミリモル）とメタンスルホン酸
（0.1ml）を1.2−ジクロロエタン35mlに加えた混合物を
水トラツプの付された丸底フラスコ中で３時間還流させ
た。反応混合物を冷却し、水洗した。

有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾
固した。残渣（0.7g）をシリカゲルカラム（70g）でク
ロマトグラフにより精製した。尚溶離液としてジクロロ
メタン／メチルアルコール（9.5:0.5）を用い、所望生
成物（Ｖ）を含むフラクシヨンを単離し、蒸発乾固させ
た。

116〜118℃で溶融する生成物（200mg）が得られ、NMR
スペクトルにより前記構造式に一致することが確認され
た。

同様方法でＤ−スレオ−（−）−（４−メチルスルホ
ニルフエニル）−２−トリフルオロアセチルアミノ−1.
3−プロパンジオール（英国特許第1534387号）から対応
するＤ−（スレオ−（−）−２−トリフルオロメチル−
４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフ
エニル）−２−オキサゾリン（Ｗ）が得られた。

実施例20. Ｄ−（−）−スレオ−２−フエニル−４−メタンスル
ホニルオキシメチル−５−（４−メチルチオフエニル）
−２−オキサゾリン（Ｘ）の製造 実施例15で得られた生成物（Ｎ）（4g:13.37ミリモ
ル）を無水ピリジン（15ml）にとかした液を室温で約１
時間攪拌した。０℃に冷却後メタンスルホニルクロライ
ド（1145ml:14.7ミリモル）を滴下し、０℃を保ちつ
つ、さらに２時間攪拌を続けた。混合物を約３℃で３時
間放置し、反応混合物に氷を加え、析出せる固体を取
し、室温で真空乾燥させた。

4.96gのクロマトグラフ（Ｔ・Ｌ・Ｃ）的に純粋な生成
物（Ｔ）が得られた。

収率98％ ｍ・ｐ・107〜108℃ 同様方法で、下記化合物を得ることができる。

Ｄ−（−）−スレオ−２−メチル−４−メタンスルホ
ニルオキシメチル−５−（４−メチルチオフエニル）−
２−オキサゾリン（Ｙ） Ｄ−（−）−スレオ−２−ベンジル−４−メタンスル
ホニルオキシメチル−５−（４−メチルチオフエニル）
−２−オキサゾリン（Ｚ） Ｄ−（−）スレオ−２−トリフルオロメチル−４−メ
タンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチルスルホ
ニルフエニル）−２−オキサゾリン（ａ） Ｄ−（−）−スレオ−２−（４−ニトロフエニル）−
４−メタンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチル
チオフエニル）−２−オキサゾリン（ｂ） 実施例21. Ｄ−（−）−スレオ−２−フエニル−４−フルオロメ
チル−５−（４−メチルチオフエニル）−２−オキサゾ
リン（ｃ）の製造 実施例20で得られた生成物（Ｘ）（4g、10.61ミリモ
ル）と無水カリウムフルオライド（6.164g、106ミリモ
ル）をポリエチレングリコール300（25ml）に加えたも
のを100〜105℃で19時間攪拌した。水を加え、エチルエ
ーテル10mlで３回抽出した。有機抽出液を合わせ硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。

油状残渣をシリカゲルアセテート／石油エーテル（1:
9）900mlで溶離させ、次にエーテルアセテート／石油エ
ーテル（2:8）1500mlで溶離させるフラツシユクロマト
グラフイーで精製した。

2.19g（収率68.5％）の生成物（ｃ）が得られた。

分析的に純粋なサンプルがイソプロパノールからの結晶
化で作られた。ｍ・ｐ・70〜72℃Ｎ・Ｍ・Ｒ（CDCl₃）
デルタ:5.5d、（Ｊ＝7Hz）（Ｈ−C₅）:5.08、ｄ、ｄ（1
H）（CH₂F）:4.13〜4.71、ｍ、2H（Ｈ−C₄および−CH
₂F） 実施例22. Ｄ−（−）−スレオ−１−（４−メチルチオフエニ
ル）−２−アミノ３−フルオロ−１−プロパノール
（ｄ）の製造 実施例21で得られた生成物（ｃ）（1.01g、3.35ミリ
モル）を2N塩酸（18ml）に加え、100〜105℃で攪拌し
た。50分後に、さらに20mlの2N塩酸を加え、100〜105℃
で攪拌を続けた。

3.5時間後、溶液を冷却し、エチルエーテル20mlづつで
２回抽出した。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、
炭酸カリウムで飽和させた。最後に、これをクロロホル
ム20mlづつで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、真空
で蒸発乾固させた。

0.64gの生成物（ｄ）が得られた。

収率88％ 実施例23. Ｄ−（−）−スレオ−２−フエニル−４−メタンスル
ホニルオキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフエ
ニル）−２−オキサゾリン（ｅ）の製造 実施例18で得られた生成物（Ｕ）（0.3g:0.9ミリモ
ル）とピリジン（5ml）の混合物に0.℃でメタンスルホ
ニルクロライド（0.077ml:0.99ミリモル）を加えた。

０℃での攪拌を10分間続けた後、混合物を酸性にし、
エチルアセテート（15ml×２）抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空で蒸発乾固した。

0.32gの生成物（ｅ）が得らたれ。

収率87％ 実施例24. Ｄ−（−）−スレオ−２−フエニル−４−フルオロメ
チル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−２−オ
キサゾリン（ｆ）の製造 実施例23で得られた生成物（ｅ）（0.32g:0.78ミリモ
ル）と無水弗化カリウム（0.53g:0.91ミリモル）をポリ
エチレングリコール（400ml）に加え、90〜95℃で３時
間、次に75℃で17時間、最後に110℃で６時間攪拌し
た。反応混合物を実施例21と同様に処理し、0.31gの生
成物（ｆ）を得た。

収率50％ Ｎ・Ｍ・Ｒ・（CDCl₃）デルタ:5.76d、 （Ｊ＝7Hz、Ｈ−Ｃ）:5.16、ｄ、ｄ、（1H）（−CH
₂F）:4.2〜4.75、ｍ、（2H）、（Ｈ−C₄および−CH₂F）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロベルト パグリアリン イタリア国20010 サン ジヨージオ ス レグナノ （ミラノ） ビア ザーラ29 (56)参考文献 特開 昭55−115855（ＪＰ，Ａ) 特公 昭28−2980（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭28−5021（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭28−3477（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（Ａ）一般式（１） （式中Ｒはメチルチオ、メチルスルホキシあるいは、メ
   チルスルホニル基であり；X₁は水素、C₁〜C₆アルキル、
   C₁〜C₆ハロアルキル、フェニルあるいはX₂と共同で酸素
   原子を表し；X₂は水素、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロア
   ルキル、フェニルを表し、あるいはX₁と共同で酸素原子
   を表し，またX₂はX₃と共同で共有結合を作り、R₄と共同
   で で表される基を作り;mは０あるいは１であり；X₃は水素
   あるいは−CO−R₄を表し；ここでR₄はX₂と共同で上記の
   基を作り、X₄は−OHあるいは−OSO₂CH₃を表す） で表される化合物をフツ素化して、式（1a） （式中R,X₁，X₂，X₃はそれぞれ前述の通り）で表される
   化合物となし、 （Ｂ）式（Ia）の化合物を加水分解して（VI） （式中Ｒは前述の通り）の化合物とし、 （Ｃ）式（VI）の化合物をR₁COOH（式中R₁はモノ、ジあ
   るいはトリハロメチル）で表される化合物あるいはその
   反応性誘導体でアシル化することを特徴とする式 で表され、２級ヒドロキシ基がフッ素原子で置換された
   副生物あるいは不斉炭素原子のラセミ化での副生物が実
   質的に含まれない、１−（フェニル）−１−ヒドロキシ
   −２−アミノ−３−フルロプロパン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】（Ａ）一般式（１） （式中Ｒはメチルチオ、メチルスルホキシあるいは、メ
   チルスルホニル基であり；X₁は水素、C₁〜C₆アルキル、
   C₁〜C₆ハロアルキル、フェニルあるいはX₂と共同で酸素
   原子を表し；X₂は水素、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロア
   ルキル、フェニルを表し、あるいはX₁と共同で酸素原子
   を表し，あるいはX₃と共同で共有結合を作り、またR₄と
   共同で で表される基を作り;mは０あるいは１であり；X₃は水素
   あるいは−CO−R₄を表し；ここでR₄はX₂と共同で上記の
   基を作り、X₄は−OHあるいは−OSO₂CH₃を表す） で表される化合物をフツ素化して、式（1a） （式中R,X₁，X₂，X₃はそれぞれ前述の通り）で表される
   化合物となし、 （Ｂ）式（Ia）の化合物を酸性媒体中で加水分解し （Ｃ）かくして得られた化合物を必要時に式R₁COOH（式
   中R₁はモノ、ジあるいはトリハロメチル）で表される化
   合物あるいはその反応性誘導体でアシル化することを特
   徴とする式 で表され、２級ヒドロキシ基がフッ素原子で置換された
   副生物あるいは不斉炭素原子のラセミ化での副生物が実
   質的に含まれない、１−（フェニル）−１−ヒドロキシ
   −２−アミノ−３−フルロプロパン誘導体の製造方法。