JP2675924B2 - アミノケトン類の製造方法 - Google Patents

アミノケトン類の製造方法

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JP2675924B2
JP2675924B2 JP3036527A JP3652791A JP2675924B2 JP 2675924 B2 JP2675924 B2 JP 2675924B2 JP 3036527 A JP3036527 A JP 3036527A JP 3652791 A JP3652791 A JP 3652791A JP 2675924 B2 JP2675924 B2 JP 2675924B2
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章 松原
一也 逆井
英樹 棚田
小松　　弘典
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、中枢性筋弛緩剤として
有用なアミノケトン類及びその中間体の製造法に関す
る。
【０００２】さらに詳しくは一般式 [Ｉ] の化合物Ｒ−
ＣＨＯＨ−ＣＨＲ1 Ｒ2 を酸化して一般式 [IV] の化合
物Ｒ−ＣＯ−ＣＨＲ1 Ｒ2 を製造し、更にこの化合物か
ら一般式 [VI] の化合物Ｒ−ＣＯ−ＣＲ1 Ｒ2 −ＣＨ2
−ＮＲ6 Ｒ7 を製造する方法に関する。
【０００３】なお、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ6 、Ｒ7 の意味
は後述する。
【０００４】一般式 [VI] の化合物は新規化合物であ
り、中枢性筋弛緩剤として有用である。
【０００５】
【従来技術及びその問題点】二級アルコール類からケト
ン類の製造方法には、酸化剤として一般的にクロム酸等
の重金属類が知られている。
【０００６】然しながら重金属類は生物学的またはその
他の点で有害であり、医薬品の製造法においてこれらを
使用することは好ましくない。
【０００７】重金属類を用いない他の酸化剤を用いる方
法としては、例えば次亜塩素酸ナトリウムと相関移動触
媒の組み合わせを用いる方法（G. A. Lee 等 Tetrahedr
on Letters、１６４１頁、１９７６年）または、酢酸等
の酸性溶媒の存在下、次亜塩素酸カルシウムを用いる方
法（S. D. Nwavkwa 等 Tetrahedron Letters、３５頁、
１９８２年）が知られているが、これらの酸化方法では
一般式 [Ｉ] のアルコール類より一般式 [IV] のケトン
類は製造できなかった。
【０００８】さらにケトン類よりアミノケトン類を製造
する方法としては、例えばケトン類をパラホルムアルデ
ヒドとアミン塩酸塩類をアルコール溶媒中、濃塩酸存在
下で反応する方法（特開昭６３−１１９４４４号）が知
られているが、これによって製造されるアミノケトン類
はアミン部分が塩酸塩となるので適当なアルカリ剤、例
えばアンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液等による中
和反応により遊離アミノケトン類とすることが必要であ
り、製造コストが高くなるとともに製造工程が煩雑にな
る等の不都合を避け得ない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、上述した問題
点を解決するためになされたものであり、中枢性筋弛緩
剤として優れた作用を有する化合物、即ち一般式 [VI] Ｒ−ＣＯ−ＣＲ1 Ｒ2 −ＣＨ2 −ＮＲ6 Ｒ7 … [VI] で表わされるアミノケトン類を製造するにあたり、一般
式 [Ｉ] Ｒ−ＣＨＯＨ−ＣＨＲ1 Ｒ2 … [Ｉ] で表わされるアルコール類を一般式 [II] Ｍ（Ｏ−Ｘ）n … [II] で表わされるハイポハライト類および一般式 [III]
【００１０】
【化３】 で表わされるピリジン類またはその酸付加塩の存在下反
応させ、一般式 [IV] Ｒ−ＣＯ−ＣＨＲ1 Ｒ2 … [IV] で表わされるケトン類を製造し、さらに一般式 [Ｖ] ＮＨＲ6 Ｒ7 … [Ｖ] で表わされるアミン類とをホルムアルデヒド水溶液の存
在下で反応させることを特徴とするものである。
【００１１】即ち本発明の製造方法は下記反応式（１）
および（２）
【００１２】
【化４】 で表わされる。（各符号については以下に説明する。）アルコール類 本発明の製造法において出発原料として用いられるアル
コール類は既に述べた通り、下記一般式 [Ｉ] Ｒ−ＣＨＯＨ−ＣＨＲ1 Ｒ2 … [Ｉ] で表わされる。
【００１３】一般式 [Ｉ] において、Ｒは
【００１４】
【化５】 を表わす。
【００１５】ただしＲ3 はハロゲン；低級アルキル基；
ベンジル基；ベンゾイル基；ピリジル基；低級アルキル
基で置換されていても良いフリル基；低級アルキル基で
置換されていても良いチエニル基；ハロゲン、低級アル
コキシ基、低級アルキル基、トリフロロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基；またはナフチル基を表わす。また、Ｒ4 及
びＲ5 はそれぞれ独立してフェニル基または低級アルキ
ル基を、Ｗは酸素原子またはイオウ原子をそれぞれ表わ
す。
【００１６】Ｒ1 は水素原子；低級アルキル基；ベンジ
ル基；メトキシ基；フェニル基；アリル基；トリフロロ
メチル基もしくは低級アルコキシ基で置換した低級アル
キル基；またはシクロプロピルメチル基を表わす。
【００１７】Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基をそ
れぞれ表わすか、またはＲ1 とＲ2 が連結して脂環式五
員環もしくは六員環を形成しているものであっても良
い。
【００１８】なお、Ｒ4 及びＲ5 としての低級アルキル
基としては炭素数１または２のアルキル基が好ましく、
Ｒ3 としての低級アルキル基としては炭素数１〜３のア
ルキル基が好ましく、Ｒ3 としてのフリル基もしくはチ
エニル基に置換される低級アルキル基としては炭素数１
〜３のアルキル基が好ましく、Ｒ3 としてのフェニル基
に置換される低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低
級アルコキシカルボニル基のアルコキシ基としては炭素
数１または２のものが好ましい。
【００１９】また、Ｒ1 としての低級アルキル基として
は炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、Ｒ1 としての
低級アルコキシ基で置換した低級アルキル基としては、
炭素数１または２のアルコキシ基で置換した炭素数１ま
たは２の低級アルキル基が好ましい。
【００２０】また、Ｒ2 としての低級アルキル基として
は炭素数１または２のアルキル基が好ましい。ハイポハライト類 一方、上記一般式 [Ｉ] のアルコール類と反応させるべ
きハイポハライト類は下記一般式 [II] Ｍ（Ｏ−Ｘ）n … [II] で表わされる。
【００２１】一般式 [II] において、Ｍはアルカリ金属
類またはアルカリ土類金属類を示す。アルカリ金属類と
しては、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、セ
シウム等を挙げることができる。
【００２２】アルカリ土類金属類としては、たとえばマ
グネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等
を挙げることができる。
【００２３】基Ｘはハロゲン原子を示し、たとえば塩
素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。ｎはＭがアル
カリ金属類のときには１を、アルカリ土類金属類のとき
は２を示す。ピリジン類およびその酸付加塩 さらに上記一般式 [Ｉ] のアルコール類を上記一般式
[II]のハイポハライト類と共に反応させるべきピリジン
類は下記一般式 [III]
【００２４】
【化６】 で表わされる。
【００２５】一般式 [III]において基ＹおよびＺは水素
原子または低級アルキル基を示す。かかるピリジン類と
しては、具体的には
【００２６】
【化７】 を例示することができる。
【００２７】また、一般式 [III]のピリジン類の酸付加
塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸等
の有機酸類との付加塩を挙げることができ、これらの酸
付加塩類は任意の割合で一般式[III]のピリジン類と存
在していてもよい。ケトン類 上記一般式 [Ｉ] より製造されるケトン類は下記一般式
[IV] Ｒ−ＣＯ−ＣＨＲ1 Ｒ2 … [IV] で表わされる。
【００２８】一般式 [IV] において、Ｒは
【００２９】
【化８】 を表わす。
【００３０】ただしＲ3 はハロゲン；低級アルキル基；
ベンジル基；ベンゾイル基；ピリジル基；低級アルキル
基で置換されていても良いフリル基；低級アルキル基で
置換されていても良いチエニル基；ハロゲン、低級アル
コキシ基、低級アルキル基、トリフロロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基；またはナフチル基を表わす。また、Ｒ4 及
びＲ5 はそれぞれ独立してフェニル基または低級アルキ
ル基を、Ｗは酸素原子またはイオウ原子をそれぞれ表わ
す。
【００３１】Ｒ1 は水素原子；低級アルキル基；ベンジ
ル基；メトキシ基；フェニル基；アリル基；トリフロロ
メチル基もしくは低級アルコキシ基で置換した低級アル
キル基；またはシクロプロピルメチル基を表わす。
【００３２】Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基をそ
れぞれ表わすか、またはＲ1 とＲ2 が連結して脂環式五
員環もしくは六員環を形成しているものであっても良
い。
【００３３】なお、Ｒ4 及びＲ5 としての低級アルキル
基としては炭素数１または２のアルキル基が好ましく、
Ｒ3 としての低級アルキル基としては炭素数１〜３のア
ルキル基が好ましく、Ｒ3 としてのフリル基もしくはチ
エニル基に置換される低級アルキル基としては炭素数１
〜３のアルキル基が好ましく、Ｒ3 としてのフェニル基
に置換される低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低
級アルコキシカルボニル基のアルコキシ基としては炭素
数１または２のものが好ましい。
【００３４】また、Ｒ1 としての低級アルキル基として
は炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、Ｒ1 としての
低級アルコキシ基で置換した低級アルキル基としては、
炭素数１または２のアルコキシ基で置換した炭素数１ま
たは２の低級アルキル基が好ましい。
【００３５】また、Ｒ2 としての低級アルキル基として
は炭素数１または２のアルキル基が好ましい。アミン類 一方、上記一般式 [IV] と反応させるべきアミン類は下
記一般式 [Ｖ] ＮＨＲ6 Ｒ7 … [Ｖ] で表わされる。
【００３６】一般式 [Ｖ] において、基Ｒ6 およびＲ7
は次の２つのタイプの基を示す。
【００３７】１．低級アルキル基を示し、Ｒ6 とＲ7 と
は同一であってもよいし、あるいは互いに異なる基であ
ってもよい。
【００３８】２．Ｒ6 とＲ7 とが互いに結合して、窒素
原子とともに５員環及至８員環の環を形成している。こ
の環は分岐を有していてもよい。
【００３９】前記タイプ１の低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基
等を挙げることができる。
【００４０】更に、タイプ２の５員環及至８員環として
は、
【００４１】
【化９】 等を挙げることができる。合成反応 本発明の製造方法においては、上記一般式 [Ｉ] のアル
コール類を上記一般式[II] のハイポハライト類 [II]
と上記一般式[III]のピリジン類またはその酸付加塩類
の存在下で反応させて、上記一般式 [IV] のケトン類を
合成する。
【００４２】さらに、このケトン類を上記一般式 [Ｖ]
のアミン類とホルムアルデヒド水溶液の存在下で反応さ
せて上記一般式 [VI] のアミノケトン類の合成を行な
う。
【００４３】この合成反応は前記反応式（１）および反
応式（２）で表わされる。
【００４４】前記反応式（１）中、前記一般式 [IV] の
ケトン類の合成に際して用いられる前記一般式 [II] の
ハイポハライト類は、前記一般式 [Ｉ] のアルコール類
に対して通常モル比で０．５及至２０、好ましくは１及
至５の割合で使用される。
【００４５】これら前記一般式 [II] のハイポハライト
類は必要により水溶液として用いることができ、滴下等
の手段により反応液中に存在させることができる。
【００４６】また、前記一般式 [III]のピリジン類また
はその酸付加塩類は前記一般式 [Ｉ] のアルコール類に
対して通常モル比で０．０１及至１０、好ましくは０．
１及至５の割合で使用される。
【００４７】これら前記一般式 [III]のピリジン類また
はその酸付加塩類は必要により、水または酢酸、塩酸、
硫酸、リン酸等の酸性水溶液類、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン等
のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類及びアセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の溶液として用い、滴下等により反応液中
に存在させることができる。
【００４８】また、反応に際しては、必要により、反応
溶媒として、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類及び水、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を用いることができ
る。
【００４９】反応は前記一般式 [Ｉ] のアルコール類と
前記一般式 [II] のハイポハライト類および前記一般式
[III]のピリジン類またはその酸付加塩類とを無溶媒
下、或いは前記溶媒中で、通常は−５０及至５０℃、好
適には−３０及至４０℃の温度範囲で０．５及至４８時
間混合攪拌することによって行なわれる。
【００５０】反応終了後、溶媒抽出等の通常用いられる
手段によって、目的物の前記一般式[IV] のケトン類が
分離される。
【００５１】更に必要に応じて、再結晶、クロマトグラ
フィー等それ自体公知の精製手段が適宜採用される。
【００５２】一方、前記反応式（２）中、前記一般式
[VI] のアミノケトン類の合成に際して用いられる前記
一般式 [Ｖ] のアミン類は前記一般式 [IV] のケトン類
に対して通常、モル比で０．５及至５、好ましくは１及
至２の割合で使用される。
【００５３】更に、ホルムアルデヒド水溶液は通常５及
至５０％濃度、好ましくは１０及至４０％濃度で使用さ
れ、前記一般式 [IV] のケトン類に対してモル比で通常
０．５及至５、好ましくは１及至２の割合で使用され
る。
【００５４】また、反応に際しては、必要により反応溶
媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、プロパノール、ブタノール、アミルアルコール、イ
ソアミルアルコール等のアルコール類を用いることがで
きる。
【００５５】反応は、前記一般式 [IV] のケトン類を前
記一般式 [Ｖ] のアミン類及びホルムアルデヒド水溶液
の存在下、無溶媒、或いは前記溶媒中で通常、−３０及
至１００℃、好適には−１０及至６０℃の温度範囲で
０．５及至２４時間混合攪拌することによって行なわれ
る。
【００５６】反応終了後、溶媒抽出等の通常用いられる
手段によって目的物の前記一般式 [VI] のアミノケトン
類が分離される。
【００５７】更に、必要に応じて、再結晶、クロマトグ
ラフィー等のそれ自体公知の精製手段が適宜採用され
る。
【００５８】
【発明の効果】かくして本発明によれば、中枢性筋弛緩
薬として極めて有用な前記一般式 [VI] のアミノケトン
類が工業的に有利な方法で製造される。
【００５９】さらに本製造法においては、出発物質であ
る前記一般式 [Ｉ] のアルコール類を製造して用いるに
あたり、前記一般式 [II] のハイポハライト類を用いて
製造できる場合は一般式 [Ｉ] のアルコール類を反応溶
液より単離することなく、本製造方法により中間体であ
る前記一般式 [IV] のケトン類を同一反応容器にて実施
できる利点がある。
【００６０】以下に実施例により本発明について詳細に
説明する。
【００６１】
【実施例】参考例１ ５−（１−ヒドロキシプロピル）
−３−フェニルイソオキサゾール（一般式 [Ｉ] の化合
物）の合成；
【００６２】
【化１０】 ベンズアルドキシム２．５g （２０．７mmol）、１−ペ
ンチン−３−オール２．１g （２５．０mmol）をジクロ
ロメタン１２．５mlに溶解した。
【００６３】氷冷下、この溶液に１２．０％ナトリウム
ハイポクロライト水溶液１４．５g を滴下した。
【００６４】滴下終了後、室温にて３時間反応後、ジク
ロロメタンにて有機層を抽出した。水洗後、有機層を無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
【００６５】減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム溶出）にて精
製すると目的物である５−（１−ヒドロキシプロピル）
−３−フェニルイソオキサゾールが結晶として得られ
た。
【００６６】収量 ３．３g （収率７８．７％） 融点 １０１〜１０２℃ NMR （δppm, CDCl3） １．０（３H, t, J=８Hz）
１．６〜２．２（２H, m） ３．１（１H, bs ） ４．
９（１H, t, J=６Hz） ６．５（１H, s） ７．３〜
７．６（３H, m） ７．７〜７．９（２H, m）参考例２ ５−（１−ヒドロキシブチル）−３−フェニ
ルイソオキサゾール（一般式 [Ｉ] の化合物）の合成；
【００６７】
【化１１】 ベンズアルドキシム５．０g （４１．３mmol）および１
−ヘキシン−３−オール４．５g （４５．９mmol）をジ
クロロメタン２５mlに溶解した。
【００６８】氷冷下、この溶液に１２．０％ナトリウム
ハイポクロライト水溶液２９．０g を３０分間で滴下し
た。
【００６９】滴下終了後、２０℃にて２時間反応を続け
た。
【００７０】反応終了後、ジクロロメタン抽出し、有機
層を水洗した。
【００７１】無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下、溶媒
を留去した。
【００７２】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム溶出）にて精製すると目的物である５
−（１−ヒドロキシブチル）−３−フェニルイソオキサ
ゾールが油状物として得られた。
【００７３】収量 ６．５g （収率７２．５％） NMR （δppm, CDCl3） ０．７〜１．１（３H,m）
１．１〜２．１（４H, m） ３．８（１H, m） ４．８
（１H, t, J=７Hz） ６．４（１H, s） ７．２〜７．
５（３H, m） ７．５〜７．９（２H, m）実施例１ ５−プロピオニル−３−フェニルイソオキサ
ゾール（一般式 [IV] の化合物）の合成；
【００７４】
【化１２】 ５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルイソオ
キサゾール１．０g （５．０mmol）をジクロロメタン１
０mlに溶解した。
【００７５】これにピリジン塩酸塩１００mg（０．９mm
ol）を加え、さらにカルシウムハイポクロライト１．４
g （９．９mmol）を加えて室温下５時間反応した。
【００７６】反応終了後、不溶物を濾去し、有機層を水
洗した。
【００７７】無水硫酸ナトリウムにて有機層を乾燥後、
減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールより再結晶する
と目的である５−プロピオニル−３−フェニルイソオキ
サゾールが結晶として得られた。
【００７８】収量 ０．９g （収率９１．０％） 融点 １１１〜１１２℃ NMR （δppm, CDCl3） １．３（３H, t, J=８Hz）
３．１（２H, q, J=８Hz） ７．２（３H, s） ７．５
〜８．０（５H, m）実施例２−１ ５−ブチリル−３−フェニルイソオキサ
ゾール（一般式 [IV] の化合物）の合成；
【００７９】
【化１３】 ５−（１−ヒドロキシブチル）−３−フェニルイソオキ
サゾール４．４g （２０mmol）をジクロロメタン１２．
５mlに溶解した。
【００８０】この溶液を攪拌しながら、この中に１２．
７％次亜塩素酸ナトリウム水溶液３５．２g （６０mmo
l）を滴下した。
【００８１】次に混合溶液（６Ｎ−塩酸１．０mlにピリ
ジン０．４８g（６．１mmol）を加えた溶液）を内温を
２０℃に保ちながら１時間かけて滴下した。
【００８２】反応終了後、有機層を分離し５％亜硫酸水
素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸水溶液で順次洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、残渣をエタノールより再結晶すると目的とする５−
ブチリル−３−フェニルイソオキサゾールが結晶として
得られた。
【００８３】収量 ２．９g （収率６６．５％） 融点 ８９〜９０℃ NMR （δppm, CDCl3） １．０（３H, t, J=７Hz）
１．５〜２．１（２H, m） ２．０（２H, t, J=７Hz）
７．２（１H, s） ７．３〜７．６（３H, m）７．６
〜８．０（２H, m）実施例２−２ ５−ブチリル−３−フェニルイソオキサ
ゾール（一般式 [IV] の化合物）の合成；
【００８４】
【化１４】 ベンズアルドキシム２．５g （２０．６mmol）および１
−ヘキシン−３−オール２．３g （２２．９mmol）をジ
クロロメタン１２．５mlに溶解した。
【００８５】氷冷下、この溶液に１２％NaOCl 水溶液１
５．６g 反応温度を５℃に保ちながら滴下した。
【００８６】その後室温にて３時間攪拌を続け５−（１
−ヒドロキシブチル）−３−フェニルイソオキサゾール
の反応溶液を得た。
【００８７】この溶液に１２％NaOCl 水溶液３９．０g
を加え、更にピリジン塩酸塩０．７g （６．１mmol）の
水３ml溶液を反応温度を１５〜２０℃に保ちながら滴下
した。
【００８８】さらに同温度にて１時間反応を続けた。
【００８９】反応終了後、有機層を分離し５％亜硫酸水
素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ塩酸水溶液で順次洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、残渣をエタノールより再結晶すると目的である５−
ブチリル−３−フェニルイソオキサゾールが結晶として
得られた。
【００９０】収量 ２．８g （収率６３．７％） 融点とNMR は実施例２−１で合成したものに一致した。実施例３〜５ 実施例２−１においてアルコール類として表１に示した
ものを用いる以外は実施例２−１と同様な反応を行なう
ことによって表１記載の目的物質である一般式[IV]の化
合物であるケトン類が得られた。
【００９１】
【表１】 実施例６ ５−（２−メチル−３−ピペリジノメチルプ
ロピオニル）−３−フェニルイソオキサゾール（一般式
［ＶＩ］ の化合物）の合成；
【００９２】
【化１５】 ５−プロピオニル−３−フェニルイソオキサゾール２．
０g （１０．０mmol）およびピペリジン１．７g （２
０．０mmol）をエチルアルコール１０mlに加え、氷冷下
３７％ホルムアルデヒド水溶液１．６３ml（２０．０mm
ol）を滴下した。さらに室温で２時間攪拌した後、減圧
下溶媒を留去した。
【００９３】得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、
有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００９４】減圧下溶媒を留去すると目的である５−
（２−メチル−３−ピペリジノメチルプロピオニル）−
３−フェニルイソオキサゾールが結晶として得られた。
【００９５】 収量 ２．３g （収率７８％） 融点 １１４〜１１６℃ NMR （δppm, CDCl3） １．３（３H, d, J=６Hz）
１．５〜１．８（６H, m） ２．３〜３．０（６H, m）
３．５〜４．０（１H, m） ７．２（１H, s）７．５
〜７．７（３H, m） ７．７〜８．０（２H, m）実施例７ ３−フェニル−５−（２−（１−ピロリジノ
メチル）ブチリル）イソオキサゾール（一般式 [VI] の
化合物）の合成；
【００９６】
【化１６】 ５−ブチリル−３−フェニルイソオキサゾール２００g
（０．９３モル）およびピロリジン１１０ml（１．３２
モル）をエチルアルコール４００mlに加え、氷冷下、３
７％ホルムアルデヒド水溶液１２０ml（１．４８モル）
を３０分間かけて滴下した。
【００９７】さらに室温で１．５時間攪拌した後、減圧
下反応液を濃縮乾固した。
【００９８】得られた残渣をエチルエーテル１リットル
に溶解し、水洗の後、無水硫酸マグネシウムを用いて有
機層を乾燥して溶媒を留去し、３−フェニル−５−（２
−（１−ピロリジノメチル）ブチリル）イソオキサゾー
ルを無色結晶として得られた。
【００９９】 収量 ２６４g （収率９５．２％） 融点 ６８〜６９℃ NMR （δppm, CDCl3） ０．９（３H, t, J=７Hz）
１．３〜２．０（６H, m） ７．２（１H, s） ７．２
〜７．６（３H, m） ７．６〜８．０（２H, m）実施例８ ３−フェニル−５−（２−（１−ピペリジノ
メチル）ブチリル）イソオキサゾール（一般式 [VI] の
化合物）の合成；
【０１００】
【化１７】 ５−ブチリル−３−フェニルイソオキサゾール１６０g
（０．７４モル）およびピペリジン１０３mlをエチルア
ルコール３２０mlに加え、氷冷下、３７％ホルムアルデ
ヒド水溶液９６ml（１．１８モル）を３０分で滴下し
た。
【０１０１】室温で１．５時間攪拌した後、溶媒を留去
した。
【０１０２】得られた残渣をエチルエーテル８００mlに
溶解し、水洗の後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
した。
【０１０３】溶媒を留去して、目的とする３−フェニル
−５−（２−（１−ピペリジノメチル）ブチリル）イソ
オキサゾールを無色結晶として得た。
【０１０４】収量 ２２３g （収率９６．０％） 融点 ８３〜８４℃ NMR （δppm, CDCl3） ０．８〜１．１（３H,m）
１．２〜２．０（８H, m） ３．４〜３．８（１H, m）
７．１（１H, s） ７．３〜７．６（３H, m）７．６
〜８．０（２H, m）実施例９〜１６ 実施例９〜１２については、実施例６におけるピペリジ
ンの代りに表２に示す−ＮＲ6 Ｒ7 基導入用の各アミン
ＨＮＲ6 Ｒ7 （−ＮＲ6 Ｒ7 は表２に示すものに対応す
る）を用いる以外は実施例６と同様にして表２に示す各
アミノケトンを得た。
【０１０５】実施例１３については、実施例７における
ピロリジンの代りに２−メチルピロリジンを用いる以外
は実施例７と同様にして表２に示すアミノケトンを得
た。
【０１０６】実施例１４〜１６については実施例７にお
ける５−ブチリル−３−フェニルイソオキサゾールの代
りにそれぞれ実施例３〜４で合成したケトン類を用いる
以外は実施例７と同様にして表２に示す各アミノケトン
を得た。
【０１０７】得られた各アミノケトン（一般式 [VI] の
化合物）の分析結果を表２に示す。
【０１０８】
【表２】
【０１０９】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０７ ２１１ ２１１ ２１３ ２１３ ２２３ ２２３ ２２５ ２２５ ３０７ ３０７ ３３３ ３３３ 417/06 417/06 // Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＡＣ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＡＣ 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 31/445 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 213/16 Ｃ０７Ｄ 213/16 (56)参考文献 Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，ＶＯＬ. 10，ＮＯ．３ （1967），Ｐ．411−418 日本化学会編 「新実験化学講座14− 有機化合物の合成と反応▲ＩＩＩ▼」、 （昭和53年） 丸善、Ｐ．1373−1379

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式 [Ｉ] ［式中、Ｒは 【化１】 を表わし（Ｒ3 はハロゲン原子；低級アルキル基；ベン
    ジル基；ベンゾイル基；ピリジル基；１以上の低級アル
    キル基で置換されていても良いフリル基；１以上の低級
    アルキル基で置換されていても良いチエニル基；１以上
    のハロゲン原子、１以上の低級アルコキシ基、低級アル
    キル基、トリフロロメチル基、シアノ基、ニトロ基、ア
    ミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、メタンス
    ルホニルアミド基、アセチル基または低級アルコキシカ
    ルボニル基で置換されていても良いフェニル基、または
    ナフチル基を；Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ独立してフェニ
    ル基または低級アルキル基を、Ｗは酸素原子またはイオ
    ウ原子をそれぞれ表わす）、Ｒ1 は水素原子；低級アル
    キル基；ベンジル基；メトキシ基；フェニル基；アリル
    基；トリフロロメチル基もしくは低級アルコキシ基で置
    換した低級アルキル基；またはシクロプロピルメチル基
    を、Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基をそれぞれ表
    わすか、またはＲ1 とＲ2 が連結して脂環式五員環もし
    くは六員環を形成しているものであっても良い。］で表
    わされるアルコール類を下記一般式 [II] ［式中、Ｍはアルカリ金属類またはアルカリ土類金属
    類、Ｘはハロゲン原子を示す。ｎは、Ｍがアルカリ金属
    類のときは１、Ｍがアルカリ土類金属類のときは２を示
    す。］で表わされるハイポハライト類および下記一般式
    [III] 【化２】 ［式中、ＹおよびＺは独立に水素原子または低級アルキ
    ル基を示す。］で表わされるピリジン類またはその酸付
    加塩類の存在下反応させることを特徴とする下記一般式
    [IV] （Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は前記に同じ）で表わされるケト
    ン類の製造方法。
  2. 【請求項２】 Ｒが５−（３−Ｒ3 イソオキサゾール）
    基である請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ3 がフェニル基である請求項２の方
    法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が低級アル
    キル基である請求項３の方法。
  5. 【請求項５】 一般式 [II] のハイポハライト類が次亜
    塩素酸ナトリウムである請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 一般式 [III]のピリジン類またはその酸
    付加塩がピリジン又はピリジン塩酸塩である請求項１の
    方法。
  7. 【請求項７】 一般式 [II] のハイポハライト類は一般
    式 [Ｉ] のアルコール類に対しモル比で１〜５である請
    求項１の方法。
  8. 【請求項８】 一般式 [III]のピリジン類またはその酸
    付加塩は一般式 [Ｉ]のアルコール類に対してモル比で
    ０．１〜５である請求項１の方法。
  9. 【請求項９】 下記一般式 [Ｖ] ［式中、Ｒ6 およびＲ7 は低級アルキル基を示し、これ
    らは同一であってもあるいは互いに異なっていてもよ
    く、また互いに結合して窒素原子とともに５員環乃至８
    員環の環を形成していてもよく、更に該環は１以上の分
    岐を有していてもよい。］で表わされるアミン類をホル
    ムアルデヒド水溶液の存在下で一般式 [IV] のケトン類
    と反応させることによる下記一般式 [VI] Ｒ−ＣＯ−ＣＲ1 Ｒ2 −ＣＨ2 −ＮＲ6 Ｒ7 … [VI] （Ｒが５−（３−Ｒ３ イソオキサゾール）基であり、
    Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は低級アルキル基であり、
    Ｒ３がフェニル基であり、Ｒ6 、Ｒ7 は前記に同じ）で
    表わされるアミノケトン類の製造方法。
  10. 【請求項１０】 一般式 [IV] のケトン類が請求項１の
    方法で得られたものである請求項９の方法。
  11. 【請求項１１】 ５−ブチリル−３−フェニルイソオキ
    サゾール。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，ＶＯＬ．１０，ＮＯ．３ （１９６７），Ｐ．４１１−４１８
日本化学会編 「新実験化学講座１４−有機化合物の合成と反応▲ＩＩＩ▼」、（昭和５３年） 丸善、Ｐ．１３７３−１３７９

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