JPH1095757A - アセトニルベンズアミドの製造方法 - Google Patents
アセトニルベンズアミドの製造方法Info
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- JPH1095757A JPH1095757A JP9187247A JP18724797A JPH1095757A JP H1095757 A JPH1095757 A JP H1095757A JP 9187247 A JP9187247 A JP 9187247A JP 18724797 A JP18724797 A JP 18724797A JP H1095757 A JPH1095757 A JP H1095757A
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- C07C51/62—Preparation of carboxylic acid halides by reactions not involving the carboxylic acid halide group
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- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
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- C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
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- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
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- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
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- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 アセトニルベンズアミドの製造方法の提供
【解決手段】 式ＩＩの塩化アシルと式ＩＩＩのアミン
を反応させ 具体的には，例えば
を反応させ 具体的には，例えば
Description
【０００１】本発明はアセトニルベンズアミド類の製造
方法を提供する。より詳しくは、本発明によって提供さ
れるアセトニルベンズアミドの製造方法は、より少ない
工程で済み、かつ、これら化合物の製造に必要な原料の
数を減少させる。
方法を提供する。より詳しくは、本発明によって提供さ
れるアセトニルベンズアミドの製造方法は、より少ない
工程で済み、かつ、これら化合物の製造に必要な原料の
数を減少させる。
【０００２】アセトニルベンズアミドは殺菌性を有する
ことが知られている：たとえば、米国特許第４，８２
２，９０２号、第５，０２１，４５４号および第５，３
０４，５７２号を参照。これら特許には、アセトニルベ
ンズアミドを製造するための様々な方法が開示されてい
る；しかしながら、より経済的な手法でアセトニルベン
ズアミドを製造することが依然として必要とされてい
る。
ことが知られている：たとえば、米国特許第４，８２
２，９０２号、第５，０２１，４５４号および第５，３
０４，５７２号を参照。これら特許には、アセトニルベ
ンズアミドを製造するための様々な方法が開示されてい
る；しかしながら、より経済的な手法でアセトニルベン
ズアミドを製造することが依然として必要とされてい
る。
【０００３】本発明は、式Ｉ
【化１５】 のアセトニルベンズアミドを製造する方法であって、式
ＩＩ
ＩＩ
【化１６】 の塩化アシルと式ＩＩＩ
【化１７】 のアミンとを反応させる前記方法を提供する：
【０００４】式中、Ａは１価アニオンであり、限定する
ものではないがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ4、ＣＨ3Ｓ
Ｏ3、およびＣｌＯ4を包含し；Ｒ1およびＲ2は各々独立
に、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケ
ニルおよび（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり、但し、Ｒ1
とＲ2が両方共水素であるとことはない；Ｒ3、Ｒ4およ
びＲ5は各々独立に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3お
よびシアノであり；そしてＸ、ＹおよびＺは各々独立
に、水素、ハロ、シアノ、チオシアナト、イソチオシア
ナト、および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニルオキシで
あり、但し、これらの少なくとも１つは水素ではない。
ものではないがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ4、ＣＨ3Ｓ
Ｏ3、およびＣｌＯ4を包含し；Ｒ1およびＲ2は各々独立
に、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケ
ニルおよび（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり、但し、Ｒ1
とＲ2が両方共水素であるとことはない；Ｒ3、Ｒ4およ
びＲ5は各々独立に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3お
よびシアノであり；そしてＸ、ＹおよびＺは各々独立
に、水素、ハロ、シアノ、チオシアナト、イソチオシア
ナト、および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニルオキシで
あり、但し、これらの少なくとも１つは水素ではない。
【０００５】本明細書全体を通して使用される置換基
Ｘ、ＹおよびＺは相互に入れ換え可能であって表示通り
に厳密に固定されているものではない。
Ｘ、ＹおよびＺは相互に入れ換え可能であって表示通り
に厳密に固定されているものではない。
【０００６】本発明の別の態様は、式Ｉ（上記）の化合
物を製造する方法であって、式ＩＶ
物を製造する方法であって、式ＩＶ
【化１８】 の安息香酸化合物をメタンスルホニルクロリドと反応さ
せ、この安息香酸化合物とメタンスルホニルクロリドの
反応生成物を更に式ＩＩＩ
せ、この安息香酸化合物とメタンスルホニルクロリドの
反応生成物を更に式ＩＩＩ
【化１９】 のアミンと反応させることを含む、前記方法を提供す
る：
る：
【０００７】式中、Ａは１価アニオンであり、限定する
ものではないがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ4、ＣＨ3Ｓ
Ｏ3、およびＣｌＯ4を包含する；Ｒ1およびＲ2は各々独
立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アル
ケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり、但し、Ｒ
1とＲ2が同時に水素であることはない；Ｒ3、Ｒ4および
Ｒ5は各々独立に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3またはシア
ノであり；そしてＸ、ＹおよびＺは各々独立に、水素、
ハロ、シアノ、チオシアナト、イソチオシアナト、また
は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニルオキシであり、但
し、これらの少なくとも１つは水素ではない。
ものではないがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ4、ＣＨ3Ｓ
Ｏ3、およびＣｌＯ4を包含する；Ｒ1およびＲ2は各々独
立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アル
ケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルであり、但し、Ｒ
1とＲ2が同時に水素であることはない；Ｒ3、Ｒ4および
Ｒ5は各々独立に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3またはシア
ノであり；そしてＸ、ＹおよびＺは各々独立に、水素、
ハロ、シアノ、チオシアナト、イソチオシアナト、また
は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニルオキシであり、但
し、これらの少なくとも１つは水素ではない。
【０００８】本発明の別の態様は、式ＩＩＩ（上記）の
化合物を製造する方法であって、
化合物を製造する方法であって、
【化２０】 （式中、Ａは１価アニオンであり、限定するものではな
いがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ4、ＣＨ3ＳＯ3、およびＣ
ｌＯ4を包含する）を無水トリフルオロ酢酸と反応させ
て式ＶＩ
いがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ4、ＣＨ3ＳＯ3、およびＣ
ｌＯ4を包含する）を無水トリフルオロ酢酸と反応させ
て式ＶＩ
【化２１】 の化合物を提供し、それから、式ＶＩの化合物を塩素化
して式ＶＩＩ
して式ＶＩＩ
【化２２】 の化合物を提供し、そして、式ＶＩＩの化合物をＨ2Ｓ
Ｏ4、ＨＣｌまたはＨＢｒのような酸水溶液と反応させ
て式ＩＩＩの化合物を提供することからなる、前記方法
である。Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは上記に用いたのと
同じ定義を有する。
Ｏ4、ＨＣｌまたはＨＢｒのような酸水溶液と反応させ
て式ＩＩＩの化合物を提供することからなる、前記方法
である。Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは上記に用いたのと
同じ定義を有する。
【０００９】アルキルは、それ自体又は上記に列挙した
置換基の一部として示された場合において、直鎖および
分枝鎖のアルキル基、たとえば、メチル、エチル、イソ
プロピルおよびヘキシル、を意味する。ハロアルキルは
１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキ
ル、たとえば、クロロエチル、クロロメチルまたはトリ
フルオロメチルを意味する。アルキルスルホニルオキシ
は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルＳＯ3−であり；シアノは−Ｃ
Ｎであり；チオシアナトは−ＳＣＮである。
置換基の一部として示された場合において、直鎖および
分枝鎖のアルキル基、たとえば、メチル、エチル、イソ
プロピルおよびヘキシル、を意味する。ハロアルキルは
１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキ
ル、たとえば、クロロエチル、クロロメチルまたはトリ
フルオロメチルを意味する。アルキルスルホニルオキシ
は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルＳＯ3−であり；シアノは−Ｃ
Ｎであり；チオシアナトは−ＳＣＮである。
【００１０】方法Ｉ 本発明では、式ＩＩの塩化アシルを、トリエチルアミン
（ＴＥＡ）またはピリジンのようなアミンの存在下で、
タイプＩのアミン（式ＩＩＩにおいてＸ、ＹおよびＺが
２個の塩素原子と１個の水素原子を含有する場合の化合
物）
（ＴＥＡ）またはピリジンのようなアミンの存在下で、
タイプＩのアミン（式ＩＩＩにおいてＸ、ＹおよびＺが
２個の塩素原子と１個の水素原子を含有する場合の化合
物）
【化２３】 （式中、Ａは上記定義通りである）と反応させて式Ａの
化合物を生成させ、得られたＮ‐ジクロロアセトニルベ
ンズアミドを、パラジウムの存在下で水素による塩素１
個の選択除去によって、式ＺのＮ‐クロロアセトニルベ
ンズアミドに変換する：
化合物を生成させ、得られたＮ‐ジクロロアセトニルベ
ンズアミドを、パラジウムの存在下で水素による塩素１
個の選択除去によって、式ＺのＮ‐クロロアセトニルベ
ンズアミドに変換する：
【００１１】
【化２４】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記定義通りで
ある。
ある。
【００１２】別法として、式ＩＩの対応する塩化アシル
とタイプＩＩのアミン（式ＩＩＩにおいてＸ、Ｙおよび
Ｚが２個の水素原子と１個の塩素原子を含有する場合の
化合物）
とタイプＩＩのアミン（式ＩＩＩにおいてＸ、Ｙおよび
Ｚが２個の水素原子と１個の塩素原子を含有する場合の
化合物）
【化２５】 （式中、Ａは上記定義通りである）とを、ＴＥＡまたは
ピリジンのようなアミンの存在下で、反応させて直接に
対応Ｎ‐クロロアセトニルベンズアミドを生成すること
もできる。
ピリジンのようなアミンの存在下で、反応させて直接に
対応Ｎ‐クロロアセトニルベンズアミドを生成すること
もできる。
【００１３】タイプＩおよびタイプＩＩのアミンの合成
は以下のスキームにより示される：
は以下のスキームにより示される：
【化２６】 スキーム：タイプＩおよびタイプＩＩのアミンの合成 得られたアミン生成物は本明細書中では、それぞれ、タ
イプＩまたはタイプＩＩのアミンと称される。
イプＩまたはタイプＩＩのアミンと称される。
【００１４】方法ＩＩ アミン化反応は、トルエンまたはヘキサンのような有機
補助溶剤の存在下で溶剤として水を使用して重炭酸ナト
リウムのような無機塩基の存在下で、式ＩＩの対応塩化
アシルをタイプＩのアミンと反応させることによっても
行うことができ、式Ａの対応Ｎ‐ジクロロアセトニルベ
ンズアミドが得られる。得られたＮ‐ジクロロアセトニ
ルベンズアミドを、パラジウムの存在下で、水素によっ
て塩素１個を選択除去して、式ＺのＮ‐クロロアセトニ
ルベンズアミドに転化する。
補助溶剤の存在下で溶剤として水を使用して重炭酸ナト
リウムのような無機塩基の存在下で、式ＩＩの対応塩化
アシルをタイプＩのアミンと反応させることによっても
行うことができ、式Ａの対応Ｎ‐ジクロロアセトニルベ
ンズアミドが得られる。得られたＮ‐ジクロロアセトニ
ルベンズアミドを、パラジウムの存在下で、水素によっ
て塩素１個を選択除去して、式ＺのＮ‐クロロアセトニ
ルベンズアミドに転化する。
【００１５】別法として、式ＩＩの対応塩化アシルとタ
イプＩＩのアミンとを、トルエンまたはヘキサンのよう
な有機補助溶剤の存在下で溶剤として水を使用して重炭
酸ナトリウムのような無機塩基の存在下で、反応させて
直接に式Ｚの対応Ｎ‐クロロアセトニルベンズアミドを
生成することもできる。
イプＩＩのアミンとを、トルエンまたはヘキサンのよう
な有機補助溶剤の存在下で溶剤として水を使用して重炭
酸ナトリウムのような無機塩基の存在下で、反応させて
直接に式Ｚの対応Ｎ‐クロロアセトニルベンズアミドを
生成することもできる。
【００１６】方法ＩＩＩ 本発明はまた、式ＩＶの対応安息香酸から生成した混合
酸無水物を、ＴＥＡのような塩基の存在下で、メタンス
ルホニルクロリドと反応させた後に、タイプＩＩのアミ
ンと反応させて対応Ｎ‐アセトニルベンズアミドを下記
に示すように生成させることを提供する：
酸無水物を、ＴＥＡのような塩基の存在下で、メタンス
ルホニルクロリドと反応させた後に、タイプＩＩのアミ
ンと反応させて対応Ｎ‐アセトニルベンズアミドを下記
に示すように生成させることを提供する：
【化２７】
【００１７】別法として、混合酸無水物をタイプＩのア
ミンと反応させた後に、パラジウムの存在下で水素によ
って１個の塩素を選択除去して式Ｚの対応アセトニルベ
ンズアミドを生成することもできる。
ミンと反応させた後に、パラジウムの存在下で水素によ
って１個の塩素を選択除去して式Ｚの対応アセトニルベ
ンズアミドを生成することもできる。
【化２８】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じであ
る。
る。
【００１８】方法ＩＶ また、この所望Ｎ‐アセトニルベンズアミドの合成にお
いては、各種ベンゾイルクロリドに対する新規な合成経
路を開示する。たとえば、商業的に入手可能なｐ‐トル
オイルクロリドをルイス酸触媒の存在下で塩素化する。
好ましい触媒としては、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）ま
たは塩化アンチモン（Ｖ）が包含される。反応は過塩素
化生成物の形成を防止するためｐ‐トルオイルクロリド
の約３０〜５０重量％を部分転化するように実施する。
モノ塩素化された塩化アシルとジ塩素化された塩化アシ
ルを蒸留によって分離する；得られた３‐クロロ‐ｐ‐
トルオイルクロリドは更なる塩素化のために再循環させ
る。
いては、各種ベンゾイルクロリドに対する新規な合成経
路を開示する。たとえば、商業的に入手可能なｐ‐トル
オイルクロリドをルイス酸触媒の存在下で塩素化する。
好ましい触媒としては、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）ま
たは塩化アンチモン（Ｖ）が包含される。反応は過塩素
化生成物の形成を防止するためｐ‐トルオイルクロリド
の約３０〜５０重量％を部分転化するように実施する。
モノ塩素化された塩化アシルとジ塩素化された塩化アシ
ルを蒸留によって分離する；得られた３‐クロロ‐ｐ‐
トルオイルクロリドは更なる塩素化のために再循環させ
る。
【００１９】
【化２９】 式中、Ｇ１およびＧ２は独立に水素および塩素から選ば
れる。
れる。
【００２０】このプロセスは２つの理由からＤＥ３６１
５７６２に開示のものより好ましい。第一に、使用され
る好ましい触媒は先行技術で使用される塩化鉄よりはる
かに選択性である。ドイツ公報に記載の条件下でのｐ‐
トルオイルクロリドの塩素化は、数％のモノ塩化物およ
び大量の２，３，５‐トリ塩素化生成物と共に、３，５
‐ジ塩素化された酸塩化物と２，５‐ジ塩素化された酸
塩化物を５．４：１の比で生じる。しかしながら、本発
明者らは、触媒として塩化アルミニウム（ＩＩＩ）また
は塩化アンチモン（Ｖ）を使用して塩素化を行った場合
は、３，５‐対２，５‐ジ塩素化生成物の比１０：１乃
至２０：１、好ましくは、１５：１乃至１７：１が典型
的に得られることを見いだした。第二に、塩素化を低転
化率で行いモノクロロ中間体を再循環させるという概念
は、従来開示されていなかった。有意量の過塩素化副生
物が生成し始める前に塩素化が完了する。未転化の３‐
クロロ‐ｐ‐トルオイルクロリドは単離され、そして更
なる塩素化のために再循環される。結果として、所望
３，５‐ジクロロ‐ｐ‐トルオイルクロリドの総収率は
有意に改良され、典型的には、出発ｐ‐トルオイルクロ
リドの量を基準にして７０％より大きい収率、好ましく
は８０％より大きい収率の３，５‐ジクロロ‐ｐ‐トル
オイルクロリドを与える。また、発生する有機廃棄物の
容量が減少する。
５７６２に開示のものより好ましい。第一に、使用され
る好ましい触媒は先行技術で使用される塩化鉄よりはる
かに選択性である。ドイツ公報に記載の条件下でのｐ‐
トルオイルクロリドの塩素化は、数％のモノ塩化物およ
び大量の２，３，５‐トリ塩素化生成物と共に、３，５
‐ジ塩素化された酸塩化物と２，５‐ジ塩素化された酸
塩化物を５．４：１の比で生じる。しかしながら、本発
明者らは、触媒として塩化アルミニウム（ＩＩＩ）また
は塩化アンチモン（Ｖ）を使用して塩素化を行った場合
は、３，５‐対２，５‐ジ塩素化生成物の比１０：１乃
至２０：１、好ましくは、１５：１乃至１７：１が典型
的に得られることを見いだした。第二に、塩素化を低転
化率で行いモノクロロ中間体を再循環させるという概念
は、従来開示されていなかった。有意量の過塩素化副生
物が生成し始める前に塩素化が完了する。未転化の３‐
クロロ‐ｐ‐トルオイルクロリドは単離され、そして更
なる塩素化のために再循環される。結果として、所望
３，５‐ジクロロ‐ｐ‐トルオイルクロリドの総収率は
有意に改良され、典型的には、出発ｐ‐トルオイルクロ
リドの量を基準にして７０％より大きい収率、好ましく
は８０％より大きい収率の３，５‐ジクロロ‐ｐ‐トル
オイルクロリドを与える。また、発生する有機廃棄物の
容量が減少する。
【００２１】４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐（メトキシ
イミノメチル）ベンゾイルクロリドの合成のための新規
経路は、
イミノメチル）ベンゾイルクロリドの合成のための新規
経路は、
【化３０】 から
【化３１】 への転化を、臭素化、アセトキシによる臭素の置換、ア
ルコールへの加水分解、アルデヒドへの酸化、そしてメ
トキシイミノ化合物Ｘに転化することによって行い；そ
の後、ニトロ基を還元して対応アミンにし、そして得ら
れたアニリン化合物を塩素化して４‐アミノ‐３‐クロ
ロ‐５‐（メトキシイミノメチル）ベンゾイルクロリド
を得ることを含む。
ルコールへの加水分解、アルデヒドへの酸化、そしてメ
トキシイミノ化合物Ｘに転化することによって行い；そ
の後、ニトロ基を還元して対応アミンにし、そして得ら
れたアニリン化合物を塩素化して４‐アミノ‐３‐クロ
ロ‐５‐（メトキシイミノメチル）ベンゾイルクロリド
を得ることを含む。
【００２２】概略的には、上記反応は次の通りに行われ
る：
る：
【化３２】 式中、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、そして
ＮＣＳはＮ‐クロロスクシンイミドである。
ＮＣＳはＮ‐クロロスクシンイミドである。
【００２３】次の実施例によって本発明を例証する。 実施例１ 式Ｚの下記化合物を本明細書中に記載の方法によって製
造した。
造した。
【表１】
【００２４】実施例２ ３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドの製
造（方法ＩＶ） ａ）１リットルのジャケット付き反応釜に、冷却器、オ
ーバーヘッド撹拌機、温度計、および、塩素タンクおよ
び苛性スクラバーへのコネクタを装着した。反応釜の中
ににｐ‐トルオイルクロリド（７８．９ｇ、０．５モ
ル）と１，２‐ジクロロエタン（４３２ｍＬ）を装填し
て１Ｍ溶液をつくった。三塩化アルミニウム（８０．８
ｇ、０．６モル）を加え、そして得られた赤褐色の混合
物を撹拌しながら温度が３〜５℃に達するまで冷却し
た。塩素を、反応温度を１０℃以下に保つに足る流量で
導入した。ジ塩素化生成物が反応混合物の少なくとも５
０％を構成したときに、添加を止めた。反応混合物を窒
素でパージし、そして冷却４Ｍ塩酸水溶液の中に注ぎ入
れることによってゆっくり冷却した。有機層を集め、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧下で除去
し；残留物（９６〜１０３ｇ）を、２０トレイの蒸留カ
ラムによって減圧蒸留した。３‐クロロ‐４‐メチルベ
ンゾイルクロリドは２３ｍｍＨｇで約１２０℃で蒸留さ
れた。３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリ
ドは１６ｍｍＨｇで約１３０℃で蒸留された。
造（方法ＩＶ） ａ）１リットルのジャケット付き反応釜に、冷却器、オ
ーバーヘッド撹拌機、温度計、および、塩素タンクおよ
び苛性スクラバーへのコネクタを装着した。反応釜の中
ににｐ‐トルオイルクロリド（７８．９ｇ、０．５モ
ル）と１，２‐ジクロロエタン（４３２ｍＬ）を装填し
て１Ｍ溶液をつくった。三塩化アルミニウム（８０．８
ｇ、０．６モル）を加え、そして得られた赤褐色の混合
物を撹拌しながら温度が３〜５℃に達するまで冷却し
た。塩素を、反応温度を１０℃以下に保つに足る流量で
導入した。ジ塩素化生成物が反応混合物の少なくとも５
０％を構成したときに、添加を止めた。反応混合物を窒
素でパージし、そして冷却４Ｍ塩酸水溶液の中に注ぎ入
れることによってゆっくり冷却した。有機層を集め、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧下で除去
し；残留物（９６〜１０３ｇ）を、２０トレイの蒸留カ
ラムによって減圧蒸留した。３‐クロロ‐４‐メチルベ
ンゾイルクロリドは２３ｍｍＨｇで約１２０℃で蒸留さ
れた。３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリ
ドは１６ｍｍＨｇで約１３０℃で蒸留された。
【００２５】ｂ）ジャケット付き反応釜に、冷却器、オ
ーバーヘッド撹拌機、温度計、および塩素タンクおよび
苛性スクラバーへのコネクタを装着した。反応釜の中
に、重量で１部のｐ‐トルオイルクロリドと９．５部の
ジクロロメタンを装填した。三塩化アルミニウム（０．
９５部）を加え、そして得られた赤褐色の混合物を撹拌
しながら３〜５℃に冷却した。塩素（０．９５部）を、
反応温度を１０℃以下に保つに足る流量で導入した。反
応釜を０〜５℃に６時間保った。反応混合物を窒素でパ
ージし、そして撹拌冷却塩酸溶液（７．２部）の中に、
温度を５℃以下に維持しながら移すことによってゆっく
り冷却した。撹拌を停止し、そして下方の有機層を回収
した。溶剤を蒸留によって除去した。
ーバーヘッド撹拌機、温度計、および塩素タンクおよび
苛性スクラバーへのコネクタを装着した。反応釜の中
に、重量で１部のｐ‐トルオイルクロリドと９．５部の
ジクロロメタンを装填した。三塩化アルミニウム（０．
９５部）を加え、そして得られた赤褐色の混合物を撹拌
しながら３〜５℃に冷却した。塩素（０．９５部）を、
反応温度を１０℃以下に保つに足る流量で導入した。反
応釜を０〜５℃に６時間保った。反応混合物を窒素でパ
ージし、そして撹拌冷却塩酸溶液（７．２部）の中に、
温度を５℃以下に維持しながら移すことによってゆっく
り冷却した。撹拌を停止し、そして下方の有機層を回収
した。溶剤を蒸留によって除去した。
【００２６】残留物は充填カラムを使用して減圧蒸留し
た。３‐クロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドは１５
ｍｍＨｇで１３４℃で蒸留され、そして所期の３，５‐
ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドは１５ｍｍＨ
ｇで１５５℃で蒸留された。総回収率は９２％であっ
た。生成物は所期の３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベン
ゾイルクロリドを５５％含有していた。生成された３‐
クロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドは更なる塩素化
のために反応器へ再循環された。中間カット（imtermed
iate cut）は３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイル
クロリドが９２〜９５％純度生成物になるまで再蒸留さ
れた。
た。３‐クロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドは１５
ｍｍＨｇで１３４℃で蒸留され、そして所期の３，５‐
ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドは１５ｍｍＨ
ｇで１５５℃で蒸留された。総回収率は９２％であっ
た。生成物は所期の３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベン
ゾイルクロリドを５５％含有していた。生成された３‐
クロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドは更なる塩素化
のために反応器へ再循環された。中間カット（imtermed
iate cut）は３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイル
クロリドが９２〜９５％純度生成物になるまで再蒸留さ
れた。
【００２７】３‐クロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリ
ドの再循環 ジャケット付き反応釜に、冷却器、オーバーヘッド撹拌
機、温度計、および、塩素タンクおよび苛性スクラバー
へのコネクタを装着した。反応釜の中に、先に製造した
３‐クロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリド（１部）
と、ジクロロメタン（６．８部）を装填した。三塩化ア
ルミニウム（０．８部）を加え、そして得られた赤褐色
の混合物を撹拌しながら３〜５℃に冷却した。塩素
（０．３７部）を、反応温度を１０℃以下に保つに足る
流量で導入した。反応器を０〜５℃に６時間保った。反
応混合物を窒素でパージし、そして撹拌冷却塩酸溶液
（４．４部）の中に、温度を５℃以下に維持しながら移
すことによってゆっくり冷却した。撹拌を停止し、そし
て下方の有機層を回収した。溶剤を蒸留によって除去し
た。
ドの再循環 ジャケット付き反応釜に、冷却器、オーバーヘッド撹拌
機、温度計、および、塩素タンクおよび苛性スクラバー
へのコネクタを装着した。反応釜の中に、先に製造した
３‐クロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリド（１部）
と、ジクロロメタン（６．８部）を装填した。三塩化ア
ルミニウム（０．８部）を加え、そして得られた赤褐色
の混合物を撹拌しながら３〜５℃に冷却した。塩素
（０．３７部）を、反応温度を１０℃以下に保つに足る
流量で導入した。反応器を０〜５℃に６時間保った。反
応混合物を窒素でパージし、そして撹拌冷却塩酸溶液
（４．４部）の中に、温度を５℃以下に維持しながら移
すことによってゆっくり冷却した。撹拌を停止し、そし
て下方の有機層を回収した。溶剤を蒸留によって除去し
た。
【００２８】残留物は充填カラムを使用して減圧蒸留し
た。３‐クロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドは１０
ｍｍＨｇで１３４℃で蒸留され、そして所期の３，５‐
ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドは１０ｍｍＨ
ｇで１５５℃で蒸留された。総回収率は９０％であっ
た。生成物は所期の３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベン
ゾイルクロリドを７２％含有していた。中間体カットは
３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドが９
２〜９５％純度生成物になるまで再蒸留された。
た。３‐クロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドは１０
ｍｍＨｇで１３４℃で蒸留され、そして所期の３，５‐
ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドは１０ｍｍＨ
ｇで１５５℃で蒸留された。総回収率は９０％であっ
た。生成物は所期の３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベン
ゾイルクロリドを７２％含有していた。中間体カットは
３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドが９
２〜９５％純度生成物になるまで再蒸留された。
【００２９】実施例３ アミンタイプＩおよびアミンタイプＩＩ（Ｒ1＝ＣＨ3、
Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ3）の製造 ａ）Ｎ‐［３‐（３‐メチル‐１‐ペンチニル）］トリ
フルオロアセトアミドの製造 機械的撹拌機、窒素導入口および温度計を装備した３リ
ットルの四つ口丸底フラスコの中に、２３４ｇ（１．７
５モル）の３‐アミノ‐３‐メチル‐１‐ペンチン塩酸
塩と１，０００ｍＬの塩化メチレンを入れた。得られた
十分に撹拌された混合物に、温度を３０℃以下に保ちな
がら、３５４ｇ（３．５１モル）のトリエチルアミン
（ＴＥＡ）をゆっくり滴下した。添加終了後、反応混合
物を１２０分撹拌した後、５００ｍＬの塩化メチレンに
溶解した３３４．５ｇ（１．５９モル）の無水トリフル
オロ酢酸を、反応温度を０℃に保つ流量で滴下した。添
加終了後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして真空
中で濃縮した。得られたスラリをエチルエーテルで洗浄
した。エチルエーテル層を、水、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液、およびブラインの順序で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、そしてセライト
（商標）で濾過した。溶剤を減圧下で除去した。得られ
た粗生成物を冷ペンタンで処理し、濾過し、そして乾燥
して２５５．５ｇ（８３％）の所期のＮ‐［３‐（３‐
メチル‐１‐ペンチニル）］トリフルオロアセトアミド
を白色固体として得た。
Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ3）の製造 ａ）Ｎ‐［３‐（３‐メチル‐１‐ペンチニル）］トリ
フルオロアセトアミドの製造 機械的撹拌機、窒素導入口および温度計を装備した３リ
ットルの四つ口丸底フラスコの中に、２３４ｇ（１．７
５モル）の３‐アミノ‐３‐メチル‐１‐ペンチン塩酸
塩と１，０００ｍＬの塩化メチレンを入れた。得られた
十分に撹拌された混合物に、温度を３０℃以下に保ちな
がら、３５４ｇ（３．５１モル）のトリエチルアミン
（ＴＥＡ）をゆっくり滴下した。添加終了後、反応混合
物を１２０分撹拌した後、５００ｍＬの塩化メチレンに
溶解した３３４．５ｇ（１．５９モル）の無水トリフル
オロ酢酸を、反応温度を０℃に保つ流量で滴下した。添
加終了後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして真空
中で濃縮した。得られたスラリをエチルエーテルで洗浄
した。エチルエーテル層を、水、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液、およびブラインの順序で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、そしてセライト
（商標）で濾過した。溶剤を減圧下で除去した。得られ
た粗生成物を冷ペンタンで処理し、濾過し、そして乾燥
して２５５．５ｇ（８３％）の所期のＮ‐［３‐（３‐
メチル‐１‐ペンチニル）］トリフルオロアセトアミド
を白色固体として得た。
【００３０】ｂ）５‐クロロ‐５‐（ジクロロメチル）
‐４‐エチル‐４‐メチル‐２‐トリフルオロメチルオ
キサゾリン塩酸塩の製造 機械的撹拌機、温度計およびガス導入口を装備した５リ
ットルの四つ口丸底フラスコの中で、２５５．５ｇ
（１．３２モル）のＮ‐［３‐（３‐メチル‐１‐ペン
チニル）］トリフルオロアセトアミドを４，０００ｍＬ
の塩化メチレンに溶解した。得られた混合物を−３０℃
に冷却し、そして２３５ｇの塩素を２時間で吹き込ん
だ。添加終了後、反応混合物を−３０℃で３０分撹拌
し、そして室温に温めた。粗反応混合物を回転蒸発器で
蒸発させて所期の５‐クロロ‐５‐（ジクロロメチル）
‐４‐エチル‐４‐メチル‐２‐トリフルオロメチルオ
キサゾリン塩酸塩を得、それをそのまま次の工程に使用
した。
‐４‐エチル‐４‐メチル‐２‐トリフルオロメチルオ
キサゾリン塩酸塩の製造 機械的撹拌機、温度計およびガス導入口を装備した５リ
ットルの四つ口丸底フラスコの中で、２５５．５ｇ
（１．３２モル）のＮ‐［３‐（３‐メチル‐１‐ペン
チニル）］トリフルオロアセトアミドを４，０００ｍＬ
の塩化メチレンに溶解した。得られた混合物を−３０℃
に冷却し、そして２３５ｇの塩素を２時間で吹き込ん
だ。添加終了後、反応混合物を−３０℃で３０分撹拌
し、そして室温に温めた。粗反応混合物を回転蒸発器で
蒸発させて所期の５‐クロロ‐５‐（ジクロロメチル）
‐４‐エチル‐４‐メチル‐２‐トリフルオロメチルオ
キサゾリン塩酸塩を得、それをそのまま次の工程に使用
した。
【００３１】ｃ）３‐アミノ‐１，１‐ジクロロ‐３‐
メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩（アミンタイプＩ、Ｒ1
＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ3）の製造 先の工程で製造した５‐クロロ‐５‐（ジクロロメチ
ル）‐４‐エチル‐４‐メチル‐２‐トリフルオロメチ
ルオキサゾリン塩酸塩を、１８００ｍＬのメタノール、
７２ｍＬの水および１９０ｍＬの濃塩酸の中に溶解し、
５０℃に温め、そしてその温度で一晩撹拌した。粗反応
混合物を冷却し、そして氷／水／エチルエーテル混合液
の中に注ぎ入れた。相を分離し、そしてエーテル層を水
で１回に抽出した。エーテルを回収した（有機層Ｉ）。
水性層を一緒にし、エチルエーテルで１回洗浄し、そし
て有機層を有機層Ｉと合わせた（有機層ＩＩ）。水性層
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、そしてエチル
エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を水、ブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭
で処理し、そしてセライト（商標）で濾過した。得られ
た無色溶液に、温度を２０℃以下に維持しながら無水塩
化水素を吹き込んだ。得られた白色固体を濾過し、そし
て乾燥して１２４．８ｇの所期の３‐アミノ‐１，１‐
ジクロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩を白色固
体として得た。エチルエーテル濾液を有機層ＩＩと一緒
にし、そして真空中で濃縮した；得られた残留物（１５
０ｇ）を、メタノール／水／濃塩酸の混合液の中に入
れ、そして５０℃で週末の間加熱した。上記操作により
更に５１ｇの３‐アミノ‐１，１‐ジクロロ‐３‐メチ
ル‐２‐ペンタノン塩酸塩を得た。得られた総量は１７
５．８ｇ（６１％収率）であった。
メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩（アミンタイプＩ、Ｒ1
＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ3）の製造 先の工程で製造した５‐クロロ‐５‐（ジクロロメチ
ル）‐４‐エチル‐４‐メチル‐２‐トリフルオロメチ
ルオキサゾリン塩酸塩を、１８００ｍＬのメタノール、
７２ｍＬの水および１９０ｍＬの濃塩酸の中に溶解し、
５０℃に温め、そしてその温度で一晩撹拌した。粗反応
混合物を冷却し、そして氷／水／エチルエーテル混合液
の中に注ぎ入れた。相を分離し、そしてエーテル層を水
で１回に抽出した。エーテルを回収した（有機層Ｉ）。
水性層を一緒にし、エチルエーテルで１回洗浄し、そし
て有機層を有機層Ｉと合わせた（有機層ＩＩ）。水性層
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、そしてエチル
エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を水、ブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭
で処理し、そしてセライト（商標）で濾過した。得られ
た無色溶液に、温度を２０℃以下に維持しながら無水塩
化水素を吹き込んだ。得られた白色固体を濾過し、そし
て乾燥して１２４．８ｇの所期の３‐アミノ‐１，１‐
ジクロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩を白色固
体として得た。エチルエーテル濾液を有機層ＩＩと一緒
にし、そして真空中で濃縮した；得られた残留物（１５
０ｇ）を、メタノール／水／濃塩酸の混合液の中に入
れ、そして５０℃で週末の間加熱した。上記操作により
更に５１ｇの３‐アミノ‐１，１‐ジクロロ‐３‐メチ
ル‐２‐ペンタノン塩酸塩を得た。得られた総量は１７
５．８ｇ（６１％収率）であった。
【００３２】ｄ）３‐アミノ‐１‐クロロ‐３‐メチル
‐２‐ペンタノン塩酸塩（アミンタイプＩＩ、Ｒ1＝Ｃ
Ｈ3、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ3）の製造 ２リットルのパー（商標）ボトルの中に、４１ｇの３‐
アミノ‐１，１‐ジクロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノ
ン塩酸塩、０．８ｇのチャコール上に担持された１０％
パラジウム、および４００ｍＬのエタノールを入れた。
得られた混合物をパー装置で５０ｐｓｉで３時間シェー
キングした。粗反応混合物をセライトで濾過し、そして
真空中で蒸発させて粘稠な油状物を得、それを３００〜
４００ｍＬの酢酸エチルの中に入れ、そして室温で数時
間撹拌した。所期の３‐アミノ‐１‐クロロ‐３‐メチ
ル‐２‐ペンタノン塩酸塩が白色固体として結晶化し
た；得られた懸濁物に３００ｍＬのヘキサンを加え、そ
して濾過して３４ｇ（９８％）の所期の３‐アミノ‐１
‐クロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩を得た。
‐２‐ペンタノン塩酸塩（アミンタイプＩＩ、Ｒ1＝Ｃ
Ｈ3、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ3）の製造 ２リットルのパー（商標）ボトルの中に、４１ｇの３‐
アミノ‐１，１‐ジクロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノ
ン塩酸塩、０．８ｇのチャコール上に担持された１０％
パラジウム、および４００ｍＬのエタノールを入れた。
得られた混合物をパー装置で５０ｐｓｉで３時間シェー
キングした。粗反応混合物をセライトで濾過し、そして
真空中で蒸発させて粘稠な油状物を得、それを３００〜
４００ｍＬの酢酸エチルの中に入れ、そして室温で数時
間撹拌した。所期の３‐アミノ‐１‐クロロ‐３‐メチ
ル‐２‐ペンタノン塩酸塩が白色固体として結晶化し
た；得られた懸濁物に３００ｍＬのヘキサンを加え、そ
して濾過して３４ｇ（９８％）の所期の３‐アミノ‐１
‐クロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩を得た。
【００３３】４１ｇ；４１ｇ；および５１ｇの３‐アミ
ノ‐１，１‐ジクロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩
酸塩を出発物質として使用し、反応を繰り返して、全体
で１３２．１ｇ（総収率９０％）の３‐アミノ‐１‐ク
ロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩を得た。
ノ‐１，１‐ジクロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩
酸塩を出発物質として使用し、反応を繰り返して、全体
で１３２．１ｇ（総収率９０％）の３‐アミノ‐１‐ク
ロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩を得た。
【００３４】実施例４ ４‐アミノ‐３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１
‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）ベンズア
ミドの製造（方法ＩＩＩ） 機械的撹拌機、窒素導入口および温度計を装備した１０
０ｍＬの三つ口丸底フラスコの中に、０．６２ｇ（３ミ
リモル）の４‐アミノ‐３，５‐ジクロロ安息香酸、２
０ｍＬのテトラヒドロフランおよび１．５２ｇ（１５ミ
リモル）のトリエチルアミンを入れた。得られた十分に
撹拌された混合物に、反応温度を−２５℃に保ちなが
ら、０．４ｇ（３．３ミリモル）のメタンスルホニルク
ロリドを滴下した。得られた懸濁物を−２５℃で３０分
間撹拌した後、０．７ｇ（３．８ミリモル）の３‐アミ
ノ‐１‐クロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩を
４５分でゆっくり加えた。添加終了後、反応混合物を−
２５℃で更に６０分撹拌した。冷却浴を除去し；反応混
合物を室温にし、そして３時間撹拌した。反応混合物を
水と酢酸エチルの混合液の中に注いだ。相を分離し、そ
して水性層を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を一緒
にし、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および水の順
序で洗浄し、それから無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。得られた溶液をチャーコールで処理し、そしてセラ
イトで濾過した。回転蒸発器を使用して溶剤を除去し
て、０．８４ｇの４‐アミノ‐３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐
（３‐クロロ‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプ
ロピル）ベンズアミドを白色固体、融点１３４〜１３８
℃として得た。
‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）ベンズア
ミドの製造（方法ＩＩＩ） 機械的撹拌機、窒素導入口および温度計を装備した１０
０ｍＬの三つ口丸底フラスコの中に、０．６２ｇ（３ミ
リモル）の４‐アミノ‐３，５‐ジクロロ安息香酸、２
０ｍＬのテトラヒドロフランおよび１．５２ｇ（１５ミ
リモル）のトリエチルアミンを入れた。得られた十分に
撹拌された混合物に、反応温度を−２５℃に保ちなが
ら、０．４ｇ（３．３ミリモル）のメタンスルホニルク
ロリドを滴下した。得られた懸濁物を−２５℃で３０分
間撹拌した後、０．７ｇ（３．８ミリモル）の３‐アミ
ノ‐１‐クロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩を
４５分でゆっくり加えた。添加終了後、反応混合物を−
２５℃で更に６０分撹拌した。冷却浴を除去し；反応混
合物を室温にし、そして３時間撹拌した。反応混合物を
水と酢酸エチルの混合液の中に注いだ。相を分離し、そ
して水性層を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を一緒
にし、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および水の順
序で洗浄し、それから無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。得られた溶液をチャーコールで処理し、そしてセラ
イトで濾過した。回転蒸発器を使用して溶剤を除去し
て、０．８４ｇの４‐アミノ‐３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐
（３‐クロロ‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプ
ロピル）ベンズアミドを白色固体、融点１３４〜１３８
℃として得た。
【００３５】実施例５ ３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチル‐１
‐メチル‐２‐オキソプロピル）ベンズアミドの製造
（方法Ｉ） 氷浴中に置かれた５０ｍＬの丸底フラスコの中の、０．
６２ｇ（３．３ミリモル）の３‐アミノ‐１‐クロロ‐
３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩と２５ｍＬの塩化メ
チレンの十分に撹拌された混合物に、０．９１ｇ（９ミ
リモル）のトリエチルアミンを滴下した。１５分後、塩
化メチレン（約５ｍＬ）中の０．４４ｇ（３ミリモル）
の３，５‐ジクロロベンゾイルクロリドを滴下した。混
合物を、温度を０℃〜５℃に維持しながら１時間撹拌し
た。反応混合物を室温に温め、そして３時間撹拌した。
それから、反応混合物を酢酸エチルと水の混合液の中に
注いだ。混合物が有機相と水性相に相分離した。有機相
を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１×５０ｍＬ）、水
（１×５０ｍＬ）、２．５％塩酸（１×５０ｍＬ）、お
よび水（１×５０ｍＬ）の順序で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、チャーコールで処理し、
そしてセライトで濾過し、そして溶剤を回転蒸発器で除
去して、０．６ｇの３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３‐クロ
ロ‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）ベ
ンズアミドを白色固体（融点１５９〜１６１℃）として
得た。
‐メチル‐２‐オキソプロピル）ベンズアミドの製造
（方法Ｉ） 氷浴中に置かれた５０ｍＬの丸底フラスコの中の、０．
６２ｇ（３．３ミリモル）の３‐アミノ‐１‐クロロ‐
３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸塩と２５ｍＬの塩化メ
チレンの十分に撹拌された混合物に、０．９１ｇ（９ミ
リモル）のトリエチルアミンを滴下した。１５分後、塩
化メチレン（約５ｍＬ）中の０．４４ｇ（３ミリモル）
の３，５‐ジクロロベンゾイルクロリドを滴下した。混
合物を、温度を０℃〜５℃に維持しながら１時間撹拌し
た。反応混合物を室温に温め、そして３時間撹拌した。
それから、反応混合物を酢酸エチルと水の混合液の中に
注いだ。混合物が有機相と水性相に相分離した。有機相
を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１×５０ｍＬ）、水
（１×５０ｍＬ）、２．５％塩酸（１×５０ｍＬ）、お
よび水（１×５０ｍＬ）の順序で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、チャーコールで処理し、
そしてセライトで濾過し、そして溶剤を回転蒸発器で除
去して、０．６ｇの３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３‐クロ
ロ‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）ベ
ンズアミドを白色固体（融点１５９〜１６１℃）として
得た。
【００３６】実施例６ ３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチル‐１
‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチルベンズア
ミドの製造（アミンタイプＩＩ、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｃ
Ｈ2ＣＨ3、を使用する方法ＩＩ） １５ｍＬの水の中の１．１ｇ（１３．１ミリモル）の重
炭酸ナトリウムの十分に撹拌された溶液に、固体の３‐
アミノ‐１‐クロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸
塩（１ｇ、５．４ミリモル）を分けて加えた。得られた
溶液に１５ｍＬのヘキサンを、その後に１ｍＬのテトラ
ヒドロフラン中の３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾ
イルクロリド（１．２ｇ、５．４ミリモル）の溶液を、
滴下した。さらに１５ｍＬのヘキサンを加え、そして得
られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、そして得られた白色固体を真空炉で乾燥して１．
１ｇの３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチ
ル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチルベ
ンズアミドを白色固体（融点１５９〜１６１℃）として
得た。
‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチルベンズア
ミドの製造（アミンタイプＩＩ、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｃ
Ｈ2ＣＨ3、を使用する方法ＩＩ） １５ｍＬの水の中の１．１ｇ（１３．１ミリモル）の重
炭酸ナトリウムの十分に撹拌された溶液に、固体の３‐
アミノ‐１‐クロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸
塩（１ｇ、５．４ミリモル）を分けて加えた。得られた
溶液に１５ｍＬのヘキサンを、その後に１ｍＬのテトラ
ヒドロフラン中の３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾ
イルクロリド（１．２ｇ、５．４ミリモル）の溶液を、
滴下した。さらに１５ｍＬのヘキサンを加え、そして得
られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、そして得られた白色固体を真空炉で乾燥して１．
１ｇの３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチ
ル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチルベ
ンズアミドを白色固体（融点１５９〜１６１℃）として
得た。
【００３７】実施例７ ３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３，３‐ジクロロ‐１‐エチ
ル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチルベ
ンズアミドの製造（アミンタイプＩ、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2
＝ＣＨ2ＣＨ3を使用し、後で水素添加分解をする方法Ｉ
Ｉ） ａ）３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３，３‐ジクロロ‐１‐
エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチ
ルベンズアミドの製造 １００ｍＬの三つ口丸底フラスコの中に、０．９３ｇの
３‐アミノ‐１，１‐ジクロロ‐３‐メチル‐２‐ペン
タノン塩酸塩と５ｍＬの水を入れた。得られた溶液に、
０．７６ｇの重炭酸ナトリウムを、その後に２０ｍＬの
酢酸エチルを、加えた。得られた十分に撹拌された混合
物に、室温で、２０ｍＬの酢酸エチルに溶解した０．９
４ｇの３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリ
ドを５分で加えた。添加終了後、反応混合物を室温で１
時間撹拌した。２相を分離し、そして有機層を水（２×
２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして回転蒸発器を使用し
て溶剤を除去して１．３４ｇ（８４％収率）の３，５‐
ジクロロ‐Ｎ‐（３，３‐ジクロロ‐１‐エチル‐１‐
メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチルベンズアミ
ドを白色固体として得た。この固体をそのまま次の工程
に使用した。
ル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチルベ
ンズアミドの製造（アミンタイプＩ、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2
＝ＣＨ2ＣＨ3を使用し、後で水素添加分解をする方法Ｉ
Ｉ） ａ）３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３，３‐ジクロロ‐１‐
エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチ
ルベンズアミドの製造 １００ｍＬの三つ口丸底フラスコの中に、０．９３ｇの
３‐アミノ‐１，１‐ジクロロ‐３‐メチル‐２‐ペン
タノン塩酸塩と５ｍＬの水を入れた。得られた溶液に、
０．７６ｇの重炭酸ナトリウムを、その後に２０ｍＬの
酢酸エチルを、加えた。得られた十分に撹拌された混合
物に、室温で、２０ｍＬの酢酸エチルに溶解した０．９
４ｇの３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリ
ドを５分で加えた。添加終了後、反応混合物を室温で１
時間撹拌した。２相を分離し、そして有機層を水（２×
２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして回転蒸発器を使用し
て溶剤を除去して１．３４ｇ（８４％収率）の３，５‐
ジクロロ‐Ｎ‐（３，３‐ジクロロ‐１‐エチル‐１‐
メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチルベンズアミ
ドを白色固体として得た。この固体をそのまま次の工程
に使用した。
【００３８】ｂ）３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３‐クロロ
‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４
‐メチルベンズアミドの製造 先の工程で製造した３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３，３‐
ジクロロ‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピ
ル）‐４‐メチルベンズアミド（１．３４ｇ）、エタノ
ール（５０ｍＬ）およびチャーコールに担持された５％
パラジウム（１００ｍｇ）を、水素化用ボトルの中に入
れ、そしてパー装置（５０ｐｓｉ、室温）で３時間水素
化した。反応混合物をセライト濾過し、そして溶剤を加
圧除去して、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンでト
リチュレートし、濾過した後に１．１ｇ（９１％収率）
の３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチル‐
１‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチルベンズ
アミドを白色固体として得た。
‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４
‐メチルベンズアミドの製造 先の工程で製造した３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３，３‐
ジクロロ‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキソプロピ
ル）‐４‐メチルベンズアミド（１．３４ｇ）、エタノ
ール（５０ｍＬ）およびチャーコールに担持された５％
パラジウム（１００ｍｇ）を、水素化用ボトルの中に入
れ、そしてパー装置（５０ｐｓｉ、室温）で３時間水素
化した。反応混合物をセライト濾過し、そして溶剤を加
圧除去して、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンでト
リチュレートし、濾過した後に１．１ｇ（９１％収率）
の３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチル‐
１‐メチル‐２‐オキソプロピル）‐４‐メチルベンズ
アミドを白色固体として得た。
【００３９】実施例８ ４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキシイミノメチル‐
Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキ
ソプロピル）ベンズアミドの製造（アミンタイプＩＩ、
Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ3、を使用する方法ＩＩ） ａ）３‐メチル‐４‐ニトロ安息香酸メチルの製造 還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機およびガス導入口を
装備した５リットルの三つ口丸底フラスコに、３００ｇ
の３‐メチル‐４‐ニトロ安息香酸および３リットルの
メタノールを入れた。得られた十分に撹拌された溶液
に、２０．８ｇの塩化水素を吹き込み、得られた混合物
を３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして
一晩放置した。所期の３‐メチル‐４‐ニトロ安息香酸
メチルが淡黄色結晶として沈殿し、それを吸引濾過によ
って集め、乾燥後２５９．３ｇを得た。この固体をその
まま次の工程に使用した。
Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐オキ
ソプロピル）ベンズアミドの製造（アミンタイプＩＩ、
Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ3、を使用する方法ＩＩ） ａ）３‐メチル‐４‐ニトロ安息香酸メチルの製造 還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機およびガス導入口を
装備した５リットルの三つ口丸底フラスコに、３００ｇ
の３‐メチル‐４‐ニトロ安息香酸および３リットルの
メタノールを入れた。得られた十分に撹拌された溶液
に、２０．８ｇの塩化水素を吹き込み、得られた混合物
を３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして
一晩放置した。所期の３‐メチル‐４‐ニトロ安息香酸
メチルが淡黄色結晶として沈殿し、それを吸引濾過によ
って集め、乾燥後２５９．３ｇを得た。この固体をその
まま次の工程に使用した。
【００４０】ｂ）３‐ブロモメチル‐４‐ニトロ安息香
酸メチルの製造 還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機、添加漏斗および窒
素導入口を装備した５リットルの三つ口丸底フラスコの
中に、２２０ｇの３‐メチル‐４‐ニトロ安息香酸メチ
ル、２リットルの無水四塩化炭素および４ｇの過酸化ベ
ンゾイルを入れた。得られた溶液に、２７５ワットの紫
外光を照射し、還流下で、１９８ｇの臭素を２時間かけ
て滴下した。添加終了後、反応混合物をさらに６０時間
還流した。反応混合物を室温に冷却した。生成された固
体を吸引濾過によって分離した。この固体（１５９．１
ｇ）は所期の３‐ブロモメチル‐４‐ニトロ安息香酸メ
チルと少量の出発物質から構成されていた。母液を別の
２２０ｇの３‐メチル‐４‐ニトロ安息香酸メチルおよ
び４ｇの過酸化ベンゾイルと一緒にしてフラスコに戻
し、そして上記のようにして１９８ｇの臭素によって処
理した。添加終了後、反応混合物を更に９６時間還流
し、室温に冷却し、そして得られた固体を濾過によって
分離して更に２５２ｇの３‐ブロモメチル‐４‐ニトロ
安息香酸メチルを得た。これら固体を合わせて、全体で
４１１．１ｇの３‐ブロモメチル‐４‐ニトロ安息香酸
メチルと少量の出発物質３‐メチル‐４‐ニトロ安息香
酸メチルおよび３‐ジブロモメチル‐４‐ニトロ安息香
酸メチルを得た。この固体をそのまま次の工程に使用し
た。
酸メチルの製造 還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機、添加漏斗および窒
素導入口を装備した５リットルの三つ口丸底フラスコの
中に、２２０ｇの３‐メチル‐４‐ニトロ安息香酸メチ
ル、２リットルの無水四塩化炭素および４ｇの過酸化ベ
ンゾイルを入れた。得られた溶液に、２７５ワットの紫
外光を照射し、還流下で、１９８ｇの臭素を２時間かけ
て滴下した。添加終了後、反応混合物をさらに６０時間
還流した。反応混合物を室温に冷却した。生成された固
体を吸引濾過によって分離した。この固体（１５９．１
ｇ）は所期の３‐ブロモメチル‐４‐ニトロ安息香酸メ
チルと少量の出発物質から構成されていた。母液を別の
２２０ｇの３‐メチル‐４‐ニトロ安息香酸メチルおよ
び４ｇの過酸化ベンゾイルと一緒にしてフラスコに戻
し、そして上記のようにして１９８ｇの臭素によって処
理した。添加終了後、反応混合物を更に９６時間還流
し、室温に冷却し、そして得られた固体を濾過によって
分離して更に２５２ｇの３‐ブロモメチル‐４‐ニトロ
安息香酸メチルを得た。これら固体を合わせて、全体で
４１１．１ｇの３‐ブロモメチル‐４‐ニトロ安息香酸
メチルと少量の出発物質３‐メチル‐４‐ニトロ安息香
酸メチルおよび３‐ジブロモメチル‐４‐ニトロ安息香
酸メチルを得た。この固体をそのまま次の工程に使用し
た。
【００４１】ｃ）３‐アセトキシメチル‐４‐ニトロ安
息香酸メチルの製造 還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機および窒素導入口を
装備した５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、４１
１ｇの先に製造した３‐ブロモメチル‐４‐ニトロ安息
香酸メチル、４１１ｇの無水酢酸カリウムおよび２リッ
トルの氷酢酸を入れた。得られた混合物を４時間還流
し、室温に冷却し、そして一晩撹拌した。溶剤を回転蒸
発器で除去し、そして得られた淡黄色固体を２リットル
の酢酸エチルと１リットルの水の混合液で処理した。有
機相を分離し、水（３×４００ｍＬ）、ブライン（１×
４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして回転蒸発器を使用して溶剤を除去した。未精
製の反応混合物をヘキサンでトリチュレートし、そして
濾過して３１８ｇの所期の３‐アセトキシメチル‐４‐
ニトロ安息香酸メチルを得た。この化合物をそのまま次
の工程に使用した。
息香酸メチルの製造 還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機および窒素導入口を
装備した５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、４１
１ｇの先に製造した３‐ブロモメチル‐４‐ニトロ安息
香酸メチル、４１１ｇの無水酢酸カリウムおよび２リッ
トルの氷酢酸を入れた。得られた混合物を４時間還流
し、室温に冷却し、そして一晩撹拌した。溶剤を回転蒸
発器で除去し、そして得られた淡黄色固体を２リットル
の酢酸エチルと１リットルの水の混合液で処理した。有
機相を分離し、水（３×４００ｍＬ）、ブライン（１×
４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして回転蒸発器を使用して溶剤を除去した。未精
製の反応混合物をヘキサンでトリチュレートし、そして
濾過して３１８ｇの所期の３‐アセトキシメチル‐４‐
ニトロ安息香酸メチルを得た。この化合物をそのまま次
の工程に使用した。
【００４２】ｄ）３‐ヒドロキシメチル‐４‐ニトロ安
息香酸メチルの製造 還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機および窒素導入口を
装備した５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、３１
８ｇの先に製造した３‐アセトキシメチル‐４‐ニトロ
安息香酸メチルおよび３．２リットルの無水メタノール
を入れた。得られた溶液に４０ｇの塩化水素を吹き込
み、そして得られた混合物を３時間還流した。室温に冷
却後、回転蒸発器を使用して溶剤を除去して、２７３ｇ
の３‐ヒドロキシメチル‐４‐ニトロ安息香酸メチル
を、微量のメタノールを含有する黄色固体として得、こ
れをそのまま次の工程に使用した。
息香酸メチルの製造 還流冷却器、オーバーヘッド撹拌機および窒素導入口を
装備した５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、３１
８ｇの先に製造した３‐アセトキシメチル‐４‐ニトロ
安息香酸メチルおよび３．２リットルの無水メタノール
を入れた。得られた溶液に４０ｇの塩化水素を吹き込
み、そして得られた混合物を３時間還流した。室温に冷
却後、回転蒸発器を使用して溶剤を除去して、２７３ｇ
の３‐ヒドロキシメチル‐４‐ニトロ安息香酸メチル
を、微量のメタノールを含有する黄色固体として得、こ
れをそのまま次の工程に使用した。
【００４３】ｅ）３‐ホルミル‐４‐ニトロ安息香酸メ
チルの製造 ５リットルの四つ口丸底フラスコの中の、１．５リット
ルの塩化メチレンを−７８℃に冷却した。温度を−７０
℃以下に保ちながら、塩化オキサリル（１６４ｇ、１．
２９モル）をゆっくり加えた後に、１２５ｍＬの塩化メ
チレン中の２０２ｇ（２．５９モル）の乾燥ジメチルス
ルホキシドを滴下した。添加終了後、反応混合物を−７
８℃で３０分撹拌し、そして、２５０ｍＬの塩化メチレ
ンに溶解した２７３ｇ（１．２９モル）の先に製造した
３‐ヒドロキシメチル‐４‐ニトロ安息香酸メチルを滴
下した。反応混合物を更に３０分撹拌した。温度を−６
５℃以下に保ちながら、１２５ｍＬの塩化メチレンの中
のトリエチルアミン（３９２ｇ、３．８８モル）を滴下
した。反応混合物をゆっくり室温に温め、そして一晩撹
拌した。回転蒸発器を使用して溶剤を除去し、そして得
られた固体を２リットルの酢酸エチルと１リットルの水
の混合液で処理した。有機相を分離し、珪藻土で濾過
し、そして希塩酸（２×２５０ｍＬ）、水（２×２５０
ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×２５０ｍ
Ｌ）、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍ
Ｌ）の順序で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。回転蒸発器を使用して溶剤を除去した。未精製
の反応混合物をヘキサンでトリチュレートし、そして濾
過して、２３４．１ｇの３‐ホルミル‐４‐ニトロ安息
香酸メチルを黄色固体として得た。この化合物をそのま
ま次の工程に使用した。
チルの製造 ５リットルの四つ口丸底フラスコの中の、１．５リット
ルの塩化メチレンを−７８℃に冷却した。温度を−７０
℃以下に保ちながら、塩化オキサリル（１６４ｇ、１．
２９モル）をゆっくり加えた後に、１２５ｍＬの塩化メ
チレン中の２０２ｇ（２．５９モル）の乾燥ジメチルス
ルホキシドを滴下した。添加終了後、反応混合物を−７
８℃で３０分撹拌し、そして、２５０ｍＬの塩化メチレ
ンに溶解した２７３ｇ（１．２９モル）の先に製造した
３‐ヒドロキシメチル‐４‐ニトロ安息香酸メチルを滴
下した。反応混合物を更に３０分撹拌した。温度を−６
５℃以下に保ちながら、１２５ｍＬの塩化メチレンの中
のトリエチルアミン（３９２ｇ、３．８８モル）を滴下
した。反応混合物をゆっくり室温に温め、そして一晩撹
拌した。回転蒸発器を使用して溶剤を除去し、そして得
られた固体を２リットルの酢酸エチルと１リットルの水
の混合液で処理した。有機相を分離し、珪藻土で濾過
し、そして希塩酸（２×２５０ｍＬ）、水（２×２５０
ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×２５０ｍ
Ｌ）、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍ
Ｌ）の順序で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。回転蒸発器を使用して溶剤を除去した。未精製
の反応混合物をヘキサンでトリチュレートし、そして濾
過して、２３４．１ｇの３‐ホルミル‐４‐ニトロ安息
香酸メチルを黄色固体として得た。この化合物をそのま
ま次の工程に使用した。
【００４４】ｆ）３‐メトキシイミノメチル‐４‐ニト
ロ安息香酸メチルの製造 １９５ｇの３‐ホルミル‐４‐ニトロ安息香酸メチルと
１リットルの塩化メチレンと３７０ｍＬの水の十分に撹
拌された混合物に、７７．６ｇのメトキシアミン塩酸
塩、７６．２ｇの酢酸ナトリウムおよび６．８ｇの硫酸
水素テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムを順番に加えた。
得られた混合物を室温で一晩撹拌し、それから２リット
ルのエチルエーテルで希釈した。有機相を分離し、そし
て水（１×５００ｍＬ）、２％塩酸（２×５００ｍ
Ｌ）、水（２×２５０ｍＬ）、およびブライン（１×２
５０ｍＬ）の順序で洗浄し、それから無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。回転蒸発器を使用して溶剤を除去し
て、２１８．６ｇの所期の３‐メトキシイミノエチル‐
４‐ニトロ安息香酸メチルを赤みがかった油状物として
得、それは放置すると固化した；そして、それをそのま
ま次の工程に使用した。
ロ安息香酸メチルの製造 １９５ｇの３‐ホルミル‐４‐ニトロ安息香酸メチルと
１リットルの塩化メチレンと３７０ｍＬの水の十分に撹
拌された混合物に、７７．６ｇのメトキシアミン塩酸
塩、７６．２ｇの酢酸ナトリウムおよび６．８ｇの硫酸
水素テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムを順番に加えた。
得られた混合物を室温で一晩撹拌し、それから２リット
ルのエチルエーテルで希釈した。有機相を分離し、そし
て水（１×５００ｍＬ）、２％塩酸（２×５００ｍ
Ｌ）、水（２×２５０ｍＬ）、およびブライン（１×２
５０ｍＬ）の順序で洗浄し、それから無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。回転蒸発器を使用して溶剤を除去し
て、２１８．６ｇの所期の３‐メトキシイミノエチル‐
４‐ニトロ安息香酸メチルを赤みがかった油状物として
得、それは放置すると固化した；そして、それをそのま
ま次の工程に使用した。
【００４５】ｇ）４‐アミノ‐３‐メトキシイミノメチ
ル安息香酸メチルの製造 ５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、０．９リット
ルの５％酢酸水溶液および１５７ｇ（２．８モル）の鉄
を入れた。得られた十分に撹拌された混合物に、０．９
リットルの酢酸エチルに溶解した１６６．６ｇ（０．７
モル）の先に製造した３‐メトキシイミノエチル‐４‐
ニトロ安息香酸メチルを加え、その後、０．９リットル
の酢酸エチルを滴下した。その間の温度は３５℃以下に
保れた。得られた混合物を３５℃で３０分間撹拌し、そ
して珪藻土で濾過した。濾液を５リットルの水の中に注
いだ。水性相を分離し、そしてエチルエーテル（２×５
００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（４×５０
０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×５００ｍ
Ｌ）、水（２×５００ｍＬ）、およびブライン（１×４
００ｍＬ）の順序で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして回転蒸発器を使用して溶剤を除
去して、１３０ｇの所期の４‐アミノ‐３‐メトキシイ
ミノメチル安息香酸メチルを得た。
ル安息香酸メチルの製造 ５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、０．９リット
ルの５％酢酸水溶液および１５７ｇ（２．８モル）の鉄
を入れた。得られた十分に撹拌された混合物に、０．９
リットルの酢酸エチルに溶解した１６６．６ｇ（０．７
モル）の先に製造した３‐メトキシイミノエチル‐４‐
ニトロ安息香酸メチルを加え、その後、０．９リットル
の酢酸エチルを滴下した。その間の温度は３５℃以下に
保れた。得られた混合物を３５℃で３０分間撹拌し、そ
して珪藻土で濾過した。濾液を５リットルの水の中に注
いだ。水性相を分離し、そしてエチルエーテル（２×５
００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（４×５０
０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×５００ｍ
Ｌ）、水（２×５００ｍＬ）、およびブライン（１×４
００ｍＬ）の順序で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして回転蒸発器を使用して溶剤を除
去して、１３０ｇの所期の４‐アミノ‐３‐メトキシイ
ミノメチル安息香酸メチルを得た。
【００４６】ｈ）４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキ
シイミノメチル安息香酸メチルの製造 ２リットルの三つ口丸底フラスコ中に、１０６ｇ（０．
５１モル）の先に製造した４‐アミノ‐３‐メトキシイ
ミノメチル安息香酸エステルおよび５００ｍＬのアセト
ニトリルを入れた。得られた混合物を７０℃で加熱し、
そして７５．２ｇ（０．５６モル）のＮ‐クロロスクシ
ンイミドを分けて加え、その間の温度を８０℃以下に保
った。添加終了後、反応混合物を１時間還流した。反応
混合物を室温に冷却し、そして溶剤を回転蒸発器で除去
した。粗生成物を５リットルの酢酸エチルの中に溶解し
た。有機溶液を水（３×５００ｍＬ）で、それからブラ
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応
混合物を回転蒸発器を濃縮してスラリにし、ヘキサンで
トリチュレートし、そして濾過して、所期の４‐アミノ
‐３‐クロロ‐５‐メトキシイミノメチル安息香酸メチ
ルを黄色固体として得た。同じ量を使用してこの反応を
繰り返して、全体で２１０．５ｇの４‐アミノ‐３‐ク
ロロ‐５‐メトキシイミノメチル安息香酸メチルを生成
し、それをそのまま次の工程に使用した。
シイミノメチル安息香酸メチルの製造 ２リットルの三つ口丸底フラスコ中に、１０６ｇ（０．
５１モル）の先に製造した４‐アミノ‐３‐メトキシイ
ミノメチル安息香酸エステルおよび５００ｍＬのアセト
ニトリルを入れた。得られた混合物を７０℃で加熱し、
そして７５．２ｇ（０．５６モル）のＮ‐クロロスクシ
ンイミドを分けて加え、その間の温度を８０℃以下に保
った。添加終了後、反応混合物を１時間還流した。反応
混合物を室温に冷却し、そして溶剤を回転蒸発器で除去
した。粗生成物を５リットルの酢酸エチルの中に溶解し
た。有機溶液を水（３×５００ｍＬ）で、それからブラ
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応
混合物を回転蒸発器を濃縮してスラリにし、ヘキサンで
トリチュレートし、そして濾過して、所期の４‐アミノ
‐３‐クロロ‐５‐メトキシイミノメチル安息香酸メチ
ルを黄色固体として得た。同じ量を使用してこの反応を
繰り返して、全体で２１０．５ｇの４‐アミノ‐３‐ク
ロロ‐５‐メトキシイミノメチル安息香酸メチルを生成
し、それをそのまま次の工程に使用した。
【００４７】ｉ）４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキ
シイミノメチル安息香酸の製造 ５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、２１０ｇ
（０．８６モル）の先に製造した４‐アミノ‐３クロロ
−５−メトキシイミノメチル安息香酸エステル、１．７
リットルのメタノールおよび４６２ｇ（１．７３モル）
の１５％水酸化ナトリウム水溶液を入れた。得られた混
合物を３時間還流し、その後、反応混合物を室温で一晩
撹拌した。回転蒸発器を使用して反応混合物を濃縮し
た。未精製の反応混合物を２リットルの水に溶解した。
得られた水溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで１回洗浄
し、氷浴で冷却し、そして濃塩酸でｐＨ＝２の酸性にし
た。所期の４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキシイミ
ノメチル安息香酸が淡黄色固体として沈殿し、それを吸
引濾過によって分離した。濾過ケークをエチルエーテル
とヘキサンの１：２混合液で洗浄し、乾燥後１８５．２
ｇ（９４％収率）を得た。
シイミノメチル安息香酸の製造 ５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、２１０ｇ
（０．８６モル）の先に製造した４‐アミノ‐３クロロ
−５−メトキシイミノメチル安息香酸エステル、１．７
リットルのメタノールおよび４６２ｇ（１．７３モル）
の１５％水酸化ナトリウム水溶液を入れた。得られた混
合物を３時間還流し、その後、反応混合物を室温で一晩
撹拌した。回転蒸発器を使用して反応混合物を濃縮し
た。未精製の反応混合物を２リットルの水に溶解した。
得られた水溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで１回洗浄
し、氷浴で冷却し、そして濃塩酸でｐＨ＝２の酸性にし
た。所期の４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキシイミ
ノメチル安息香酸が淡黄色固体として沈殿し、それを吸
引濾過によって分離した。濾過ケークをエチルエーテル
とヘキサンの１：２混合液で洗浄し、乾燥後１８５．２
ｇ（９４％収率）を得た。
【００４８】ｊ）４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキ
シイミノメチルベンゾイルクロリドの製造 ５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、１８０ｇの先
に製造した４‐アミノ‐３−クロロ−５−メトキシイミ
ノメチル安息香酸、２リットルのトルエン、３ｍＬのジ
メチルホルムアミドおよび１０４ｇ（６４ｍＬ）の塩化
チオニルを入れた。得られた混合物を７０℃で２時間加
熱し、熱い間に濾過し、そして回転蒸発器を使用して溶
剤を除去して、１７８．１ｇの所期の４‐アミノ‐３‐
クロロ‐５‐メトキシイミノメチルベンゾイルクロリド
を得た。
シイミノメチルベンゾイルクロリドの製造 ５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、１８０ｇの先
に製造した４‐アミノ‐３−クロロ−５−メトキシイミ
ノメチル安息香酸、２リットルのトルエン、３ｍＬのジ
メチルホルムアミドおよび１０４ｇ（６４ｍＬ）の塩化
チオニルを入れた。得られた混合物を７０℃で２時間加
熱し、熱い間に濾過し、そして回転蒸発器を使用して溶
剤を除去して、１７８．１ｇの所期の４‐アミノ‐３‐
クロロ‐５‐メトキシイミノメチルベンゾイルクロリド
を得た。
【００４９】ｋ）４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキ
シイミノメチル‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチル‐１‐
メチル‐２‐オキソプロピル）ベンズアミドの製造 ５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、９３ｇの３‐
アミノ‐１‐クロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸
塩および８８５ｍＬの水を入れた。得られた溶液に、１
３８．６ｇの重炭酸ナトリウムを、その後で５００ｍＬ
の酢酸エチルを、加えた。得られた十分に撹拌された混
合物に、室温で、１０００ｍＬの酢酸エチルに溶解した
１２３．５ｇの４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキシ
イミノメチルベンゾイルクロリドを５０分で加えた。添
加終了後に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。２相
を分離し、そして有機層を水（２×５００ｍＬ）、ブラ
イン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして回転蒸発器を使用して溶剤を除去し
て、粗生成物を褐色油状物として得た。この油状物を、
溶出用溶剤として塩化メチレンを使用する短いシリカゲ
ルカラムに通した。溶剤を蒸発させて１３３．３ｇの所
期の４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキシイミノメチ
ル‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐
オキソプロピル）ベンズアミドをオフホワイト固体（融
点１４０〜１４１℃）として得た。
シイミノメチル‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチル‐１‐
メチル‐２‐オキソプロピル）ベンズアミドの製造 ５リットルの三つ口丸底フラスコの中に、９３ｇの３‐
アミノ‐１‐クロロ‐３‐メチル‐２‐ペンタノン塩酸
塩および８８５ｍＬの水を入れた。得られた溶液に、１
３８．６ｇの重炭酸ナトリウムを、その後で５００ｍＬ
の酢酸エチルを、加えた。得られた十分に撹拌された混
合物に、室温で、１０００ｍＬの酢酸エチルに溶解した
１２３．５ｇの４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキシ
イミノメチルベンゾイルクロリドを５０分で加えた。添
加終了後に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。２相
を分離し、そして有機層を水（２×５００ｍＬ）、ブラ
イン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして回転蒸発器を使用して溶剤を除去し
て、粗生成物を褐色油状物として得た。この油状物を、
溶出用溶剤として塩化メチレンを使用する短いシリカゲ
ルカラムに通した。溶剤を蒸発させて１３３．３ｇの所
期の４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐メトキシイミノメチ
ル‐Ｎ‐（３‐クロロ‐１‐エチル‐１‐メチル‐２‐
オキソプロピル）ベンズアミドをオフホワイト固体（融
点１４０〜１４１℃）として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 251/48 Ｃ０７Ｃ 251/48 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ヘザー・リンネット・レイリ アメリカ合衆国ペンシルバニア州18901、 ドイルスタウン、エフ−１、オールド・ダ ブリン・パイク 70 (72)発明者 ランダル・ウェイニー・ステファンズ アメリカ合衆国ペンシルバニア州18944、 パーカジー、ストニークレスト・ドライブ 114 (72)発明者 ウイリアム・ヨセフ・ザブロドスキ アメリカ合衆国ペンシルバニア州19446、 ランスデイル、キャンターバリー 148
Claims (16)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物を提供する方法であって、式ＩＩ 【化２】 の塩化アシルと式ＩＩＩ 【化３】 のアミンを反応させる前記方法；〔式中、Ａは１価アニ
オンであり;Ｒ1およびＲ2は各々独立に、水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルおよび（Ｃ2〜
Ｃ6）アルキニルであり、但し、Ｒ1とＲ2が両方共水素
であることはない；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は各々独立に、
ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニ
ル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
シ、アミノ、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3およびシアノであり；そ
してＸ、ＹおよびＺは各々独立に、水素、ハロ、シア
ノ、チオシアナト、イソチオシアナト、および（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルスルホニルオキシであり、但し、これら
の少なくとも１つは水素ではない〕。 - 【請求項２】 反応が、トリエチルアミンおよびピリジ
ンから選ばれる塩基中で行われる、請求項１の方法。 - 【請求項３】 反応が、有機の共溶剤の存在下で無機塩
基を使用して行われる、請求項１の方法。 - 【請求項４】 式Ｉの化合物を更に水素添加分解してＸ
とＹが水素であり且つＺがクロロである化合物を提供す
ることをさらに含む、請求項１の方法。 - 【請求項５】 式Ｉ 【化４】 の化合物を製造する方法であって、式ＩＶ 【化５】 の安息香酸化合物をメタンスルホニルクロリドと反応さ
せ、その反応生成物を式ＩＩＩ 【化６】 のアミンと反応させて式Ｉの化合物を提供することを含
む、前記方法；〔式中、Ａは１価アニオンであり；Ｒ1
およびＲ2は各々独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルおよび（Ｃ2〜Ｃ6）アルキ
ニルであり、但し、Ｒ1とＲ2が両方共水素であるとこと
はない；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は各々独立に、ハロ、（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ
6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、アミノ、Ｃ
Ｈ＝ＮＯＣＨ3およびシアノであり；そしてＸ、Ｙおよ
びＺは各々独立に、水素、ハロ、シアノ、チオシアナ
ト、イソチオシアナト、および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルス
ルホニルオキシであり、但し、これらの少なくとも１つ
は水素ではない〕。 - 【請求項６】 ＸとＹがクロロであり且つＺが水素であ
る場合の式Ｉの化合物を更に水素添加分解し、Ｘがクロ
ロであり且つＹとＺが水素である式Ｉの化合物を提供す
ることを含む、請求項５の方法。 - 【請求項７】 式ＩＩＩ 【化７】 の化合物を製造する方法であって、 【化８】 を無水トリフルオロ酢酸と反応させて化合物 【化９】 を提供し、それから、式ＶＩの化合物を塩素化して式Ｖ
ＩＩ 【化１０】 の化合物を提供し、そして、式ＶＩＩの化合物をＨ3Ｏ+
と反応させて式ＩＩＩの化合物を提供することを含む、
前記方法；〔式中、Ａは１価アニオンであり；Ｒ1およ
びＲ2は各々独立に、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルおよび（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル
であり、但し、Ｒ1とＲ2が両方共水素であるとことはな
い；そしてＸ、ＹおよびＺは各々独立に、水素、ハロ、
シアノ、チオシアナト、イソチオシアナト、および（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルスルホニルオキシであり、但し、これ
らの少なくとも１つは水素ではない〕。 - 【請求項８】 ＸとＹがクロロであり且つＺが水素であ
る場合の式ＩＩＩの化合物を水素添加分解し、Ｘがクロ
ロであり且つＹとＺが水素である式ＩＩＩの化合物を提
供することを更に含む、請求項７の方法。 - 【請求項９】 式 【化１１】 のベンゾイルクロリドを製造する方法であって、ｐ‐ト
ルオイルクロリドを塩化アルミニウムまたは塩化アンチ
モン（Ｖ）の存在下で塩素化して 【化１２】 （Ｇ１およびＧ２は各々独立に、ＨおよびＣｌから選ば
れる）を提供して３‐クロロ‐４‐メチルベンゾイルク
ロリドと３，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロ
リドと２，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾイルクロリ
ドの混合物であって、２，５‐ジクロロ‐４‐メチルベ
ンゾイルクロリド生成物の重量に対する３，５‐ジクロ
ロ‐４‐メチルベンゾイルクロリドの重量比が１０：１
から２０：１までである前記混合物を提供することを含
む、前記方法。 - 【請求項１０】 ３‐クロロ‐４‐メチルベンゾイルク
ロリド中間体がｐ‐トルオイルクロリドの塩素化反応へ
再循環される、請求項９の方法。 - 【請求項１１】 ３，５‐ジクロロ‐ｐ‐トルオイルク
ロリドの総収率が７０重量％より大きい、請求項９の方
法。 - 【請求項１２】 ２，５‐ジクロロ‐４‐メチルベンゾ
イルクロリド生成物の重量に対する３，５‐ジクロロ‐
４‐メチルベンゾイルクロリドの重量比が１５：１から
１７：１までである、請求項９の方法。 - 【請求項１３】 ３‐クロロ‐４‐メチルベンゾイルク
ロリド中間体がｐ‐トルオイルクロリドの塩素化反応へ
再循環される、請求項１２の方法。 - 【請求項１４】 ３，５‐ジクロロ‐ｐ‐トルオイルク
ロリドの総収率が７０重量％より大きい、請求項１２の
方法。 - 【請求項１５】 ４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐（メト
キシイミノメチル）ベンゾイルクロリドを製造する方法
であって、 【化１３】 から 【化１４】 への転化を、臭素化、アセトキシによる臭素の置換、ア
ルコールへの加水分解、アルデヒドへの酸化、そしてメ
トキシイミノ化合物Ｘに転化することによって行い；そ
の後で、ニトロ基を還元して対応アミンにし、そして得
られたアニリン化合物を塩素化して４‐アミノ‐３‐ク
ロロ‐５‐（メトキシイミノメチル）ベンゾイルクロリ
ドを得ることを含む、前記方法。 - 【請求項１６】 ４‐アミノ‐３‐クロロ‐５‐（メト
キシイミノメチル）ベンゾイルクロリドである化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2051996P | 1996-06-28 | 1996-06-28 | |
| US020,519 | 1996-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1095757A true JPH1095757A (ja) | 1998-04-14 |
Family
ID=21799057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9187247A Withdrawn JPH1095757A (ja) | 1996-06-28 | 1997-06-30 | アセトニルベンズアミドの製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5874466A (ja) |
| EP (1) | EP0816328B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1095757A (ja) |
| KR (1) | KR980002011A (ja) |
| AU (1) | AU2488697A (ja) |
| BR (1) | BR9703754A (ja) |
| CA (1) | CA2207953A1 (ja) |
| DE (1) | DE69711276T2 (ja) |
| MX (1) | MX9704836A (ja) |
| TW (1) | TW399038B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005532068A (ja) * | 2002-07-05 | 2005-10-27 | レオジーン，インコーポレーテッド | エクジソンレセプター複合体を介した外来遺伝子の発現を調節するためのケトンリガンド |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4143787B2 (ja) | 1999-07-28 | 2008-09-03 | 味の素株式会社 | α−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法 |
| CN107027755A (zh) * | 2017-03-08 | 2017-08-11 | 南京华洲药业有限公司 | 一种含环己磺菌胺和苯酰菌胺的杀菌组合物及其应用 |
| CN111450857B (zh) * | 2020-05-13 | 2023-06-13 | 江苏帕睿尼新材料科技有限公司 | 一种催化剂及叔丁基异硫氰酸酯的制备工艺 |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3615762A1 (de) * | 1986-05-10 | 1987-11-12 | Celamerck Gmbh & Co Kg | Neue insektizid und molluskizid wirksame benzoylharnstoffe |
| US5021454A (en) * | 1989-10-06 | 1991-06-04 | Rohm And Haas Company | Benzoylaminoalkanoic acids and esters |
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-
1998
- 1998-10-22 US US09/177,149 patent/US5945565A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
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|---|---|---|---|
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