JP2009514969A - 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット - Google Patents

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Abstract

本発明は、免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態を治療するための方法、組成物、およびキットを特徴とする。

Description

本発明は、免疫炎症性疾患および眼科疾患の治療に関する。
免疫炎症性疾患は、身体の免疫防御の不適切な活性化を特徴とする。免疫応答は、感染侵入体を標的とするのではなく、身体自身の組織または移植組織を標的として、これを損なってしまう。免疫系によって標的とされる組織は疾患によって異なる。例えば、多発性硬化症の場合、免疫応答は神経組織を対象とする一方で、クローン病の場合、消化管が対象とされる。免疫炎症性疾患は数百万人に影響を及ぼしており、ならびに喘息、アレルギー性眼内炎症性疾患、関節炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、糖尿病、溶血性貧血、炎症性皮膚疾患、炎症性の腸もしくは胃腸の障害(例えばクローン病や潰瘍性大腸炎)、多発性硬化症、重症筋無力症、そう痒感/炎症、乾癬、関節リウマチ、肝硬変、および全身性エリテマトーデスなどの状態を含む。
免疫炎症性疾患に対する現在の治療法は通常、免疫抑制剤に依っている。このような薬剤の有効性は多様であり、およびその使用はしばしば、有害な副作用を伴うことがある。したがって、免疫炎症性疾患に対する改善された治療薬および治療法が求められている。
関節炎などの筋骨格系障害は、高齢成人における身体障害の最も頻度の高い要因である。3つの最も一般的なタイプの関節炎は、骨関節症(OA)、関節リウマチ(RA)、および痛風である。骨関節症は最も一般的な関節疾患であり、その存在は、X線検査によって集団の50%で確認されている。
OAは、手、腰、首、ならびに膝関節、股関節、および足関節などの体重を支える関節に影響を及ぼす。手のOAの年間発生率は、40歳未満の1,000人あたり約50例の新症例であり、40〜59歳では1,000人あたり約65例に、および60歳以上では1,000人あたり約110例に増加する。
OAは、関節部位に応じて異なる場合のある、複数の原因を有する、緩やかに進行する変性性疾患であると特徴づけられている。OAは、関節内で骨の末端においてクッションの役割を果たす組織である軟骨が崩壊および摩耗し始めることで生じる。場合によっては、全ての軟骨が摩耗して、骨が相互に擦れあうようになる。初期疾患を対象とした関節鏡による研究では、滑膜炎が、軟骨が損傷した関節の約半数に見られることが判明しており、初期OAの患者における局所的な炎症応答の存在が伺われる。さらに、数多くの研究で、C-反応性タンパク質(CRP)とOAの間の関連が同定されている。CRPは、その産生がサイトカイン、特にインターロイキン-6(IL-6)によって促進される急性相反応タンパク質である。炎症性過程と、血漿CRPおよび炎症誘発性サイトカインの上昇が関連することは周知である。CRPは、関節リウマチの炎症活性とも関連づけられている。
OAの症状は、硬直および間欠的な軽度の疼痛から、重度の関節痛、および生化学的機能の異常に至る。大半のOAの治癒は望めないが、さまざまな治療法を、患者の症状を管理し、および患者の全体的な生活の質の改善に役立てることができる。OAの対症療法は従来から、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)の投与、局所鎮痛療法、関節内コルチコステロイド注射、および外科手術を含む。
インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸(ASA)、およびフルルビプロフェンなどのNSAIDによるOAの治療は、局所的な炎症を軽減することで、および炎症誘導性物質のレベルを弱めることで疼痛を和らげることができる。しかしながら、NSAIDの長期使用は、無視できない消化器(GI)毒性のために問題がある。NSAIDを使用した関節リウマチ患者1,921人を対象とした大規模な多施設前向きの観察的研究では、重度のGI合併症のために入院した患者の81%に、過去にGI関連の異常が無かったことが報告されている。このため医師は、GI副作用を発現するリスクのある患者を同定することが難しい。米国では、NSAID関連のGI合併症による年間107,000件の入院、およびRAまたはOAの患者における年間16,500件のNSAID関連の死亡例が控えめに推定されている。この死亡率の数字は、喘息、子宮頚癌、および悪性黒色腫を合計した場合の死亡数と、ほぼ同程度に高い。
ステロイドは、OAの治療に使用されている公知の強力な抗炎症剤である。しかしながら、抗炎症用量のステロイドの長期投与も、よく知られる毒性のために制限されている。例えば、ステロイドの長期使用は、骨粗鬆症、高血圧、神経学的な合併症、最適でない免疫応答、および眼の障害と関連づけられており、治療的状況における使用が制限されている。例えば、ステロイドの強力な抗炎症作用、または別のクラスの薬物の治療効果を保持する治療薬は、関連する毒性を制限する一方で、OAもしくは他の筋骨格障害の患者に大きな利益をもたらすと考えられる。
歯周病とは、歯肉、セメント質、歯周靭帯、歯槽突起骨、および歯の支持骨を含む、歯を囲んで支える組織の疾患を意味する。最も一般的な形状の歯周病は、歯根周囲炎および歯肉炎である。
歯周病は、哺乳動物の歯を囲んで支える歯周組織の炎症、破壊、および変性を含む。このような歯周組織は、歯肉溝上皮、付着上皮、外縁上皮、歯肉、歯槽骨、歯周靭帯、およびセメント質を含む。歯根周囲炎における支持骨の喪失は、この進行性疾患の最終段階であり、および成人における歯の喪失の主要因である。
歯周病は典型的には、疾患の進行によって歯肉炎および歯根周囲炎に分類されている。「歯肉炎」は、炎症が歯肉内部に局在し、ならびに骨および歯周靭帯に病変が見られず、ならびにポケットが相対的なポケットである状態を意味する。「歯根周囲炎」は、歯肉の炎症が歯周靭帯および歯槽骨に達し、ポケットが歯周ポケットとなり、ならびに結合レベル(結合の位置)が、セメント質-エナメル質の接合点から下向きに、歯根尖側にある状態を意味する。炎症は長期におよび、および深部に向かって、歯周部のポケットが深くなるにつれて進む。
炎症過程と、血漿C-反応性タンパク質(CRP)および炎症性サイトカインの上昇との間の関係は周知であり、ならびにこの関係は歯根周囲炎に見られる。血漿CRPレベルの上昇が公知の危険因子であるアテローム硬化型の心臓疾患では、歯根周囲炎の発症率との相関も報告されている。したがって、歯根周囲炎における炎症のレベルを修飾可能な薬剤は、このような炎症性疾患に有効なことが期待される。そして実際に、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ASA、およびフルルビプロフェンなどのNSAIDによる歯根周囲炎の治療は、局所的な炎症を低減可能であり、および炎症誘導性物質のレベルを低減可能である。しかしながら、歯根周囲炎の治療におけるコルチコステロイドの使用に関する報告はなく、これは、抗炎症用量のステロイドの長期投与が、周知の毒性のために制限されていることによると考えられる。歯周病の治療には、関連する毒性を発現することなく、ステロイドの抗炎症作用を提供し得る薬剤が望ましい。そのような薬剤であれば、血清CRPのレベルの低減に、引いては、血清CRPレベルの上昇と関連する疾患および状態の治療にも有用であろう。
発明の概要
本発明は、免疫炎症性疾患および眼科疾患を治療するための組成物、方法、およびキットを特徴とする。
1つの局面では、本発明は、表1Aおよび表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを含む組成物を特徴とする。望ましくは、一方または両方の薬物は、治療を必要とする患者における免疫炎症性疾患、眼科疾患、あるいは筋骨格障害またはそれに伴う疼痛、圧痛、運動障害(impairment in mobility)、軟部組織の腫脹、もしくは骨腫脹を、併せて治療するのに十分な量で存在する。例示的な薬物ペアには、抗ヒスタミン剤とホスホジエステラーゼ阻害剤；抗ヒスタミン剤とSSRI；抗ヒスタミン剤と三環系化合物；抗感染薬と抗コクシジウム化合物；コルチコステロイドと抗ヒスタミン剤；コルチコステロイドとホスホジエステラーゼ阻害剤；コルチコステロイドとプロスタグランジン；NsIDIとα-2アドレナリン受容体アゴニスト；NsIDIと抗ヒスタミン剤；NsIDIとNMDAアンタゴニスト/抗運動異常剤(antidyskinetic)；NsIDIとプロスタグランジン；NsIDIと交感神経様作用薬；プロスタグランジンとホスホジエステラーゼ阻害剤；プロスタグランジンと四置換ピリミドピリミジン；交感神経様作用薬とNMDAアンタゴニスト/抗運動異常剤；交感神経様作用薬とプロスタグランジン；交感神経様作用薬と四置換ピリミドピリミジン；交感神経様作用薬と三環系化合物；四置換ピリミドピリミジンとホスホジエステラーゼ阻害剤；四置換ピリミドピリミジンとSSRI；四置換ピリミドピリミジンと三環系化合物；ならびに三環系化合物とカルシウムチャネルブロッカーなどがある。
該ペアの一方または両方の薬物は、組成物中に低投与量で、または高投与量で存在する場合がある。ある特定の態様では、組成物は、局所投与用または全身投与用に製剤化される。1つの態様では、組成物は眼投与用に製剤化される。
別の局面では、本発明は、表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを患者に投与することで、免疫炎症性疾患と診断された患者を治療する方法を特徴とする。望ましくは、該薬物ペアの第1および第2の薬物は、患者を治療するのにともに十分な量で、同時に投与されるか、または相互に14日以内に投与される。任意で、患者には、1種類もしくは複数の追加的な薬物(例えば、NSAID、コルチコステロイド、COX-2阻害剤、生物製剤、DMARD、小分子免疫調節物質、キサンチン、抗コリン化合物、β受容体アゴニスト、気管支拡張剤、NsIDI、ビタミンDアナログ、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸)が投与される場合もある。
関連する局面では、本発明は、表1Aに列挙されたペアから選択される薬物ペアを、同時に、または相互に14日以内に、患者における免疫応答を調節するのに十分な量で患者に投与することで、患者における免疫応答を(例えば、炎症性サイトカインの分泌もしくは産生を低下させることによって、または接着、遺伝子発現、ケモカイン分泌、MHC複合体の提示、補助刺激シグナルの提示、または他のメディエーターの細胞表面における発現を調節することによって)調節する方法を特徴とする。
別の局面では、本発明は、表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを患者に投与することで、眼科疾患であると診断された患者を治療する方法を特徴とする。望ましくは、該薬物ペアの第1の薬物および第2の薬物は、同時に、または相互に14日以内に、併せて患者を治療するのに十分な量で投与される。任意で患者には、1種類もしくは複数の追加的な薬物(例えば、抗VEGF化合物、コルチコステロイド、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、抗生物質、抗ウイルス薬、もしくは抗真菌薬)が投与されるか、または光力学療法が実施される場合もある。
任意の前述の方法では、該ペアの一方または両方は、低投与量または高投与量で投与される。薬物は、相互に10日以内に、相互に5日以内に、相互に24時間以内に、または同時に投与され得る。
関連する局面では、本発明は、表1Aに列挙されたペアから選択される薬物ペアを、いずれかの薬物を単独で投与する場合より、併せて免疫炎症性疾患を有効に治療する量で患者に同時に投与することによる、治療を必要とする患者における免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態を治療する方法を特徴とする。
さらに別の関連する局面では、本発明は、以下のように、表1Aに列挙されたペアから選択される薬物ペアを患者に投与することによる、治療を必要とする患者における免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態を治療する方法を特徴とし；(i)2種類の薬物が同時に投与され、および(ii)患者に投与される2種類の薬物の個々の量が、免疫炎症性疾患の治療に関して、いずれか一方の薬物単独の投与と比較して有効である。
別の局面では、本発明は、(i)表1Aまたは表3に列挙された薬物；および(ii)抗VEGF化合物、コルチコステロイド、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、COX-2阻害剤、生物製剤、DMARD、小分子免疫調節物質、キサンチン、抗コリン化合物、β受容体アゴニスト、気管支拡張剤、NsIDI、ビタミンDアナログ、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸からなる群より選択される第2の化合物を含む組成物を特徴とする。
別の局面では、本発明は、(i)表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを含む組成物；および(ii)免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態であると診断された患者への、組成物の投与に関する指示書を有するキットを特徴とする。
関連する局面では、本発明は、(i)表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアに由来する第1の薬物；(ii)同じ薬物ペアに由来する第2の薬物；および(iii)免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態と診断された患者への、該2種類の薬物の投与に関する指示書を有するキットを特徴とする。
別の関連する局面では、本発明は、(i)表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアに由来する第1の薬物；ならびに(ii)免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態と診断された患者への、この薬物、および同じ薬物ペアに由来する第2の薬物の投与に関する指示書を有するキットを特徴とする。
さらに別の関連する局面では、本発明は、(i)表1Aまたは表3に列挙された第1の薬物；(ii)抗VEGF化合物、コルチコステロイド、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、COX-2阻害剤、生物製剤、DMARD、小分子免疫調節物質、キサンチン、抗コリン化合物、β受容体アゴニスト、気管支拡張剤、NsIDI、ビタミンDアナログ、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸から選択される第2の薬物；ならびに(iii)免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態と診断された患者への、該第1の薬物および該第2の薬物の投与に関する指示書を有するキットを特徴とする。
別の関連する局面では、本発明は、(i)表1Aまたは表3に列挙された第1の薬物；ならびに(ii)この第1の薬物、および抗VEGF化合物、コルチコステロイド、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、COX-2阻害剤、生物製剤、DMARD、小分子免疫調節物質、キサンチン、抗コリン化合物、β受容体アゴニスト、気管支拡張剤、NsIDI、ビタミンDアナログ、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸から選択される第2の薬物の、免疫炎症性疾患もしくは眼科疾患と診断された患者への投与に関する指示書を有するキットを特徴とする。
本発明は、表1Aに列挙されたペアから選択される薬物ペアを、任意で、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)(例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、もしくはトルメチン)、COX-2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、セレコクシブ、バルデコキシブ、もしくはルミラコキシブ)、生物製剤(例えば、アデリムマブ(adelimumab)、エタネルセプト、もしくはインフリキシマブ)、小分子免疫調節物質(例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン(pranalcasan)、ミコフェノレート、またはメリメポディブ)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)(例えば、メトトレキセートもしくはレフルノマイド)、キサンチン(例えばテオフィリン)、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(NsIDI)(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムス、ラパマイシン、もしくはエベロリムス)、ビタミンDアナログ(例えば、カルシポトリエンもしくはカルシポトリオール)、ソラレン(例えばメトキサレン)、レチノイド(例えば、アシトレチンもしくはタザロテン)、5-アミノサリチル酸(例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド2ナトリウム、もしくはオルサラジンナトリウム)、硫酸ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、または本明細書に記載された、これらの任意の類似体を含む任意の数のコンパニオン(companion)化合物と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することで、患者における筋骨格障害、または筋骨格障害に伴う疼痛、圧痛、運動障害、軟部組織の腫脹、もしくは骨腫脹を治療するための方法、組成物、およびキットも特徴とする。
したがって本発明は、1つの状況では、2種類の薬物が、同時に、または相互に14日以内に、10日以内に、5日以内に、もしくはさらには24時間以内に、患者を治療するのに十分な量で投与されるように、表1Aに列挙されたペアから選択される薬物ペアを、疼痛、圧痛、運動障害、軟部組織の腫脹、または骨腫脹であるか、またはこれらを発症するリスクがあると診断された患者に投与することで、筋骨格障害、例えば骨関節症に伴う疼痛、圧痛、運動障害、軟部組織の腫脹、または骨腫脹を治療する方法を特徴とする。望ましくは、患者は、治療後に、例えば治療から50日以内に、疼痛、圧痛、運動障害、軟部組織の腫脹、または骨腫脹の軽減を経験する。疼痛、圧痛、運動障害、軟部組織の腫脹、または骨腫脹の軽減は、当技術分野で公知の任意の方法、例えば10 cmの視覚的アナログスケール、Likertスケール、Lequesneインデックス、またはWOMACインデックスで測定することができる。例えば、10 cmの視覚的アナログスケールを使用するAUSCANインデックスを使用することができる。
本発明は、筋骨格障害、例えば骨関節症を治療する方法であって、2種類の薬物が同時に、または相互に14日以内に、10日以内に、5日以内に、もしくはさらには24時間以内に、患者を治療するのに十分な量で投与されるように、このような障害であるか、またはこのような障害を発症するリスクがあると診断された患者に、表1Aに列挙されたペアから選択される薬物ペアを投与することによる方法も特徴とする。
前述の任意の場合において、2種類の薬物を、同じか、または異なる薬学的製剤で投与することができる。本発明の方法に使用される化合物は、例えば局所投与用もしくは全身投与用に製剤化することが可能であり、および高投与量、中投与量、または低投与量で製剤化することができる。
加えて、第3の薬物、例えば、コルチコステロイド、NSAID、COX-2阻害剤、生物製剤、小分子免疫調節物質、DMARD、キサンチン、NsIDI、ビタミンDアナログ、ソラレン、レチノイド、5-アミノサリチル酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、またはペニシラミンを、第1の薬物、第2の薬物、および第3の薬物が、同時に、または相互に14日以内に、10日以内に、5日以内に、またはさらには24時間以内に、患者を治療するのに十分な量で投与されるように、患者に投与することができる。
他の態様では、表1Aまたは表3に記載された薬物の組み合わせの薬物は、唯一の2種類の活性成分である(ただし賦形剤も通常は存在する)。
別の局面では、本発明は、コルチコステロイドおよび非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(NsIDI)を患者に投与することで、患者の眼科疾患を治療する方法を特徴とする。本発明のこの局面では、コルチコステロイドおよび/またはNsIDIを低濃度で投与することができる。望ましくは、NsIDIの濃度は、灼熱感などの眼の刺激を引き起こさず、および本発明の組成物は、眼科疾患の症状を改善するのに十分な量で投与される。さらに望ましくは、コルチコステロイドの濃度はステロイド毒性を生じない。
別の局面では、本発明は、コルチコステロイドおよび/またはNsIDIと組み合わせて、ジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される物質を患者に投与することで、患者の眼科疾患を治療する方法を特徴とする。本発明のこの局面では、コルチコステロイドおよび/またはNsIDIを低濃度で投与することができる。
別の局面では、本発明は、コルチコステロイドおよびNsIDIを含む組成物(例えば、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液、エマルジョン、または固体挿入物(solid insert))を特徴とする。本発明のこの局面では、コルチコステロイドおよび/またはNsIDIを低濃度で投与することができる。
別の局面では、本発明は、コルチコステロイドおよび/またはNsIDIと組み合わせて、ジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される物質を含む組成物(例えば、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液、エマルジョン、または固体挿入物)を特徴とする。本発明のこの局面では、コルチコステロイドおよび/またはNsIDIを低濃度で投与することができる。
本発明は、(i)コルチコステロイド；ならびに(ii)眼科疾患を有するか、または眼科疾患を有するリスクのある患者へのコルチコステロイドおよびNsIDIの投与に関する指示書を含むキットも特徴とする。
本発明は、(i)NsIDI；ならびに(ii)眼科疾患を有するか、または眼科疾患を有するリスクのある患者へのコルチコステロイドおよびNsIDIの投与に関する指示書を含むキットも特徴とする。
本発明は、(i)コルチコステロイドおよびNsIDIを含む組成物；ならびに(ii)代謝疾患を有するか、または代謝疾患を有するリスクのある患者への組成物の投与に関する指示書を含むキットも特徴とする。
本発明は、(i)コルチコステロイド；(ii)NsIDI；ならびに(iii)眼科疾患を有するか、または眼科疾患を有するリスクのある患者へのコルチコステロイドおよびNsIDIの投与に関する指示書を含むキットも特徴とする。
任意の前述のキットは、ジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物の投与に関する指示書を含む場合もある。
任意の前述のキットは、ジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物を含む場合もある。このようなキットでは、NsIDIおよび/またはコルチコステロイドは任意で、ジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物とともに、1つの組成物に製剤化することができる。
本発明は、(i)コルチコステロイド；ならびに(ii)コルチコステロイド、ならびにジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物の、眼科疾患を有するか、または眼科疾患を有するリスクのある患者への投与に関する指示書を含むキットも特徴とする。
本発明は、(i)NsIDI；ならびに(ii)NsIDI、ならびにジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物の、眼科疾患を有するか、または眼科疾患を有するリスクのある患者への投与に関する指示書を含むキットも特徴とする。
本発明は、(i)コルチコステロイド、ならびにジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物を含む組成物；ならびに(ii)代謝疾患を有するか、または代謝疾患を有するリスクのある患者への組成物の投与に関する指示書を含むキットも特徴とする。
本発明は、(i)NsIDI、ならびにジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物を含む組成物；ならびに(ii)代謝疾患を有するか、または代謝疾患を有するリスクのある患者への組成物の投与に関する指示書を含むキットも特徴とする。
本発明は、(i)コルチコステロイド；(ii)ジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物；(iii)コルチコステロイド、ならびにジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物の、眼科疾患を有するか、または眼科疾患を有するリスクのある患者への投与に関する指示書を含むキットも特徴とする。
本発明は、(i)NsIDI；(ii)ジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物；(iii)NsIDI、ならびにジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される化合物の、眼科疾患を有するか、または眼科疾患を有するリスクのある患者への投与に関する指示書を含むキットも特徴とする。
本発明の任意の前記の局面では、コルチコステロイドは、SEGRA(selective glucocorticosteroid receptor agonist)、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリソン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リメキソロン、またはトリアムシノロンから選択することができる。
本発明の任意の前記の局面では、NsIDIは、シクロスポリンA、ABT-281、ISAtx247、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムス、ラパマイシン、またはエベロリムスから選択することができる。
本発明の任意の前記の局面では、コルチコステロイドの濃度は、0.01%〜0.1%(例えば、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、または0.01%)のプレドニゾロンの濃度と等価とすることが可能であり、および非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤の濃度を、0.001%〜0.049%(例えば、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、または0.001%)のシクロスポリンAの濃度と等価とすることができる。
1つの態様では、コルチコステロイドはプレドニゾロンであり、ならびにプレドニゾロンの濃度は、0.01%〜0.12%(例えば、0.12%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)である。
別の態様では、コルチコステロイドはピバル酸クロコルトロンであり、ならびにピバル酸クロコルトロンの濃度は、0.01%〜0.1%(例えば、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)である。
別の態様では、コルチコステロイドはヒドロコルチゾンであり、ならびにヒドロコルチゾンの濃度は、0.01%〜1.0%(例えば、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)である。
別の態様では、コルチコステロイドはデキサメタゾンであり、ならびにデキサメタゾンの濃度は、0.01%〜0.1%(例えば、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)である。
別の態様では、コルチコステロイドはフルオロメトロンであり、ならびにフルオロメトロンの濃度は、0.01%〜0.1%(例えば、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)である。
別の態様では、コルチコステロイドはエタボン酸ロテプレドノールであり、ならびにエタボン酸ロテプレドノールの濃度は、0.01%〜0.2%(例えば、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)である。
別の態様では、コルチコステロイドはメドリソンであり、ならびにメドリソンの濃度は、0.01%〜1.0%(例えば、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)である。
別の態様では、コルチコステロイドはリメキソロンであり、ならびにリメキソロンの濃度は、0.01%〜1.0%(例えば、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)である。
任意の前述の態様では、NsIDIはシクロスポリンAである場合があり、ならびにシクロスポリンAの濃度は、0.001%〜0.049%(例えば、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、および0.001%)である。
本発明の組成物、キット、および方法のある特定の態様では、組成物もしくはキット中の、または方法に使用される唯一の薬理学的に活性のある薬剤は、記載された薬剤である。この態様では、薬理学的に不活性な賦形剤が、組成物もしくはキット中に存在するか、または方法の実施に使用される場合もある。
本発明は、眼科疾患、例えば加齢性黄斑変性症、アルカリ糜爛性(alkaline erosive keratoconjunctivitis)角結膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、血液房水関門破壊、脈絡膜炎、慢性ぶどう膜炎、結膜炎、コンタクトレンズによる角結膜炎、角膜擦過傷、角膜外傷、角膜潰瘍、クリスタリン網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、涙嚢炎、糖尿病性角膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ドライアイ症、萎縮型加齢性黄斑変性症、好酸球性肉芽腫、上強膜炎、滲出性黄斑浮腫、フックスジストロフィー、巨細胞性動脈炎、巨大乳頭結膜炎、緑内障、緑内障手術の失敗、移植片拒絶、帯状疱疹、白内障手術後の炎症、虹彩角膜内皮症候群、虹彩炎、乾性角結膜炎、角結膜炎症性疾患、円錐角膜、格子状ジストロフィー、地図状斑点状指紋ジストロフィー、壊死性角膜炎、例えば血管新生緑内障、角膜新生血管形成、硝子体切除および水晶体切除術の同時実施後の新生血管形成、視神経の新生血管形成、および眼の穿通もしくは打撲性眼外傷による新生血管形成のような、網膜、眼球血管膜、もしくは角膜が関与する血管新生疾患、神経麻痺性角膜炎、非感染性ぶどう膜炎眼部ヘルペス、眼のリンパ腫、眼性酒さ、眼感染症、眼類天疱瘡、視神経炎、汎ぶどう膜炎、乳頭炎、扁平部炎(pars planitis)、持続性黄斑浮腫、水晶体アナフィラキシー、後方ぶどう膜炎、術後炎症、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性鎌状赤血球網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性症、未熟児網膜症、虹彩ルベオーシス、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、交感性眼炎、側頭動脈炎、甲状腺関連眼症、ぶどう膜炎、春季カタル、ビタミンA不足による角膜軟化症、硝子体炎、または滲出型加齢性黄斑変性症の治療を特徴とする。
本発明に有用な化合物は、本明細書に記載された化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの異性体、塩、エステル、溶媒和化合物、およびこれらの多形体、ならびにラセミ混合物および純粋な異性体を含む、任意の薬学的に許容される形態の、本明細書に記載された化合物を含む。
「コルチコステロイド」は、水素化されたシクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系を特徴とし、ならびに免疫抑制活性および/または抗炎症活性を有する、任意の天然または合成の化合物を意味する。天然のコルチコステロイドは一般に副腎皮質で産生される。合成コルチコステロイドは、ハロゲン化され得る。コルチコステロイドの例は、本明細書に記載されている。
「非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤」、または「NsIDI」は、炎症性サイトカインの産生もしくは分泌を低下させる、イムノフィリンに結合する、または炎症応答の下方制御を引き起こす、任意の非ステロイド剤を意味する。NsIDIは、シクロスポリンA、ABT-281、ISAtx247、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ならびにカルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害する他の薬剤(ペプチド、ペプチド断片、化学的に修飾されたペプチド、またはペプチド模倣物)を含む。NsIDIは、FK506結合タンパク質FKBP-12に結合して白血球の抗原誘導性の増殖およびサイトカイン分泌をブロックする、ラパマイシン(シロリムス)およびエベロリムスも含む。
「小分子免疫調節物質」は、炎症性サイトカインの産生もしくは分泌を低下させるか、炎症応答の下方制御を引き起こすか、またはイムノフィリン非依存的に免疫系を調節する、非ステロイド性の非NsIDI化合物を意味する。例示的な小分子免疫調節物質は、VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、ドラマピモド(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)、およびSCIO 323(Scios)などのp38 MAPキナーゼ阻害剤、DPC 333(Bristol Myers Squibb)などのTACE阻害剤、プラナルカサンなどのICE阻害剤、ならびにミコフェノレート(Roche)およびメリメポディブ(Vertex Pharmaceuticals)などのIMPDH阻害剤である。
「三環系化合物」は、(I)、(II)、(III)、(IV)、または(V)の式の1つを有する化合物を意味する：
Figure 2009514969
式中、個々のXは独立に、H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3、またはOCH2CH3であり；Yは、CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)2、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN、またはCH2Sであり；ZはCまたはSであり；Aは、3〜6個(3個および6個を含む)の炭素を有する分岐状または非分岐状、飽和または一不飽和の炭化水素鎖であり；個々のBは独立に、H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3、またはOCX2CX3であり；ならびにDは、CH2、O、NH、またはS(O)0-2である。好ましい態様では、個々のXは独立に、H、Cl、またはFであり；Yは(CH2)2であり、ZはCであり；Aは(CH2)3であり；ならびに個々のBは独立に、H、Cl、またはFである。他の三環系化合物を以下に示す。三環系化合物は、アモキサピン、8-ヒドロキシアモキサピン、7-ヒドロキシアモキサピン、ロキサピン(loxapine)(例えば、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン)、8-ヒドロキシロキサピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンなどの三環系抗うつ薬を含むが、化合物は、本発明の三環系化合物と見なされるために抗うつ作用を有する必要はない。
「四置換ピリミドピリミジン」は、以下の式(V)を有する化合物を意味する：
Figure 2009514969
式中、個々のZ、および個々のZ'は独立に、N、O、C、
Figure 2009514969
である。
ZまたはZ'が、Oまたは
Figure 2009514969
の場合、p=1であり、ZまたはZ'が、N、
Figure 2009514969
の場合、p=2であり、およびZまたはZ'がCの場合、p=3である。式(V)では、個々のR1は独立に、X、OH、N-アルキル(アルキル基は1〜20個、より好ましくは1〜5個の炭素原子を有する)；1〜20個、より好ましくは1〜5個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状のアルキル基；またはヘテロ環、好ましくは式(V)で定義されるヘテロ環である。または、p>1の場合は、共通のZ原子またはZ'原子に由来する2個のR1基は、相互に組み合わされて、-(CY2)k-で表される場合がある(kは4〜6の整数(4および6を含む))。個々のXは独立に、Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、CnY2n-1(n=3〜7(3および7を含む))の構造を有する置換型もしくは非置換型のシクロアルカンである。個々のYは独立に、H、F、Cl、Br、またはIである。1つの態様では、個々のZは同じ部分であり、個々のZ'は同じ部分であり、ならびにZおよびZ'は異なる部分である。
「プロスタグランジン」は、C-20多価不飽和脂肪酸であるエイコサン酸との構造上の類似性のために、エイコサノイドとして知られる脂質のサブクラスに属する、脂質クラスの生化学分子の成員を意味する。プロスタグランジンは、アルプロスチジル、ジノプロストン、リマプロスト、ミソプロスティル(misoprostil)、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンA1、プロスタグランジンA2、プロスタグランジンB1、プロスタグランジンB2、プロスタグランジンD2、プロスタグランジンF1α、プロスタグランジンF2α、プロスタグランジンI1、プロスタグランジン-ici 74205、プロスタグランジンF2β、6-ケト-プロスタグランジンF1α、プロスタグランジンE1エチルエステル、プロスタグランジンE1メチルエステル、プロスタグランジンF2メチルエステル、アルバプロスチル、オルノプロスチル、13,14-ジヒドロプロスタグランジンF2α、およびプロスタグランジンJを含む。
「ブフェキサマク」は、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを意味する：
Figure 2009514969
。
「ブフェキサマクアナログ」は、以下の式(VI)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを意味する：
Figure 2009514969
式中、R1は、
Figure 2009514969
であり、R1AおよびR1Bは、H、ハロ、CF3、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC2-6アルケニル、置換されてもよいC2-6アルキニル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC1-6アルコキシ、または置換されてもよいC1-6チオアルコキシであり；R2およびR3はそれぞれ独立に、H、C1-4アルキル、またはCF3であり；ならびにR4は置換されてもよいC1-6アルキル、または置換されてもよいC3-8シクロアルキルである。
「低投与量」または「低濃度」は、ヒトの任意の疾患もしくは状態の治療用の所与の投与経路用に製剤化された特定の化合物の最低標準推奨投与量または最低標準推奨濃度より少なくとも5%(例えば、少なくとも10%、20%、50%、80%、90%、またはさらには95%)低いことを意味する。例えば、吸入投与用に製剤化されたコルチコステロイドの低投与量は、経口投与用に製剤化されたコルチコステロイドの低投与量とは異なる。
「高投与量」は、ヒトの任意の疾患もしくは状態の治療用の特定の化合物の最高標準推奨投与量より少なくとも5%(例えば、少なくとも10%、20%、50%、100%、200%、もしくはさらには300%)多いことを意味する。
「中投与量」は、低投与量と高投与量の間の投与量を意味する。
「プレドニゾロンの投与量と等価の投与量」は、所与の投与量の第2の薬物と組み合わせた時に、その投与量と組み合わせた時のプレドニゾロンの投与量と同じ抗炎症作用を患者で生じる、コルチコステロイドの投与量を意味する。
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」または「SSRI」は、(i)中枢神経系のニューロンによるセロトニンの取り込みを阻害し、(ii)10 nMまたはそれ未満の阻害定数(Ki)を有し、および(iii)対ノルエピネフリン選択性に対する対セロトニン選択性(すなわち、Ki(セロトニン)に対するKi(ノルエピネフリン)の比)が100を上回る化合物のクラスの任意の成員を意味する。典型的には、SSRIは、抗うつ薬としての使用時は、10 mg/日を上回る投与量で投与される。本発明で使用される例示的なSSRIは、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、およびベンラファクシンである。
「治療する」とは、免疫炎症性疾患の治療用または予防用の薬学的組成物を投与すること、または処方することを意味する。
「患者」は、任意の動物(例えばヒト)を意味する。本発明の方法、組成物、およびキットを使用して治療される他の動物は、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、サル、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、ヒツジ、ウシ、魚類、および鳥類を含む。
「ステロイド毒性」は、ステロイド投与の結果としての眼圧の実質的に有害な上昇を意味する。
「十分な量」とは、免疫炎症性疾患を、臨床的に意味のある様式で治療もしくは予防するのに必要とされる、本発明の組み合わせにおける化合物の量を意味する。免疫炎症性疾患に起因するか、または同疾患に寄与する状態の治療的処置のために本発明の実施に使用される十分な量の活性化合物は、投与様式、患者の年齢、体重、および全般的健康に依存して変動する。最終的には、処方者が、適切な量および投与計画を決定する。
「より有効である」とは、方法、組成物、またはキットが、比較される別の方法、組成物、もしくはキットより高い有効性を示すか、低い毒性を示すか、より安全であるか、より簡便であるか、耐容性に優れているか、もしくは安価であるか、または大きな治療満足度を提供することを意味する。当業者であれば有効性を、所与の適応症に適した任意の標準的な方法で測定することができる。
「免疫炎症性疾患」という表現は、自己免疫疾患、増殖性皮膚疾患、および炎症性皮膚疾患を含む、さまざまな状態を包含する。免疫炎症性疾患は、炎症過程、免疫系の調節異常、および細胞の望ましくない増殖によって健常組織が損なわれる。免疫炎症性疾患の例は、尋常性座瘡；急性呼吸促迫症候群；アジソン病；副腎皮質不全；副腎性器症候群症候群；アレルギー性結膜炎；アレルギー性鼻炎；アレルギー性眼内炎症性疾患、ANCA関連小血管炎；血管性浮腫；強直性脊椎炎；アフタ性口内炎；関節炎；喘息；アテローム性動脈硬化症；アトピー性皮膚炎；自己免疫疾患；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性肝炎；ベーチェット病；ベル麻痺；ベリリウム中毒；気管支喘息；水疱性のヘルペス状皮膚炎；水疱性類天疱瘡；心臓炎；セリアック病；脳虚血；慢性閉塞性肺疾患；肝硬変；コーガン症候群；接触性皮膚炎；COPD；クローン病；クッシング症候群；皮膚筋炎；糖尿病；円板状エリテマトーデス；好酸球性筋膜炎；上顆炎；結節性紅斑；剥脱性皮膚炎；線維筋痛；巣状糸球体硬化症；巨細胞性動脈炎；痛風；痛風性関節炎；移植片対宿主病；手湿疹；ヘノッホ・シェーンライン紫斑病；妊娠性疱疹；多毛症；薬物過敏反応；特発性強膜炎(cerato-scleritis)；特発性肺線維症；特発性血小板減少性紫斑病；炎症性腸障害または胃腸障害；炎症性皮膚疾患；若年性関節リウマチ；咽頭浮腫；扁平苔癬；レフラー症候群；ループス腎炎；尋常性狼瘡；リンパ腫性気管気管支炎；黄斑浮腫；多発性硬化症；筋骨格系および結合組織の障害；重症筋無力症；筋炎；閉塞性肺疾患；眼炎症；移植臓器拒絶；変形性関節炎；膵炎；尋常性天疱瘡；尋常性天疱瘡；結節性多発動脈炎；リウマチ性多発筋痛；原発性副腎皮質不全；原発性胆汁性肝硬変；陰嚢掻痒症(pruritus scroti)；そう痒感/炎症、乾癬；乾癬性関節炎；ライター病；再発性多発性軟骨炎；リウマチ性心炎；リウマチ熱；関節リウマチ；サルコイドーシスに起因する酒さ；強皮症に起因する酒さ；スイート症候群に起因する酒さ；全身性エリテマトーデスに起因する酒さ；じんましんに起因する酒さ；帯状疱疹関連痛に起因する酒さ；サルコイドーシス；強皮症；分節性糸球体硬化症；敗血症性ショック症候群；血清病；肩腱炎(shoulder tendinitis)もしくは滑液包炎；シェーグレン症候群；スティル病；脳卒中による脳細胞死；スイート病；全身性皮膚筋炎；全身性エリテマトーデス；全身性硬化症；高安動脈炎；側頭動脈炎；甲状腺炎；中毒性表皮剥離症；結核；1型糖尿病；潰瘍性大腸炎；ぶどう膜炎；血管炎；ならびにヴェグナー肉芽腫症などがある。
「皮膚以外の炎症性疾患」は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、および慢性閉塞性肺疾患を含む。
「皮膚炎症性疾患」または「炎症性皮膚疾患」は、乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、急性熱性好中球性皮膚症、湿疹、乾皮性湿疹、発汗異常性湿疹、小水疱性掌蹠湿疹、尋常性座瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、剥脱性皮膚炎、手湿疹、汗疱、酒さ、サルコイドーシスに起因する酒さ、強皮症に起因する酒さ、スイート症候群に起因する酒さ、全身性エリテマトーデスに起因する酒さ、じんましんに起因する酒さ、帯状疱疹痛に起因する酒さ、スイート病、好中球性汗腺炎(neutrophilic hidradenitis)、無菌性膿疱症(sterile pustulosis)、薬疹、脂漏性皮膚炎、バラ色粃糠疹、皮膚の菊池病、妊娠性掻痒性丘疹(pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy)、スティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮剥離症、タトゥー反応(tatoo reaction)、ウェルズ症候群(好酸球性蜂巣炎)、反応性関節炎(ライター症候群)、腸関連皮膚病-関節炎症候群(bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome)、リウマチ様好中球性皮膚疾患(rheumatoid neutrophilic dermatosis)、好中球性漏出分泌汗腺炎(neutrophilic eccrine hidradenitis)、手背の好中球性皮膚疾患、形質細胞限局性亀頭炎(balanitis circumscripta plasmacellularis)、亀頭***炎、ベーチェット病、遠心性環状紅斑、色素異常性固定性紅斑、多形性紅斑、環状肉芽腫、手の皮膚炎、光沢苔癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、棘状苔癬、貨幣状皮膚炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、角層下膿疱症(subcorneal pustular dermatosis)皮膚疾患、じんましん、ならびに一過性棘融解性皮膚症から選択される炎症性疾患を意味する。
「増殖性皮膚疾患」は、表皮または真皮における細胞***の加速を特徴とする良性もしくは悪性の疾患を意味する。増殖性皮膚疾患の例は、乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、一次刺激性接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、光線角化症、皮膚の基底細胞および扁平上皮細胞の癌、葉状魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、前癌性角化症、座瘡、ならびに脂漏性皮膚炎である。
「筋骨格障害」は、筋肉、靱帯、骨、関節、軟骨、または他の結合組織の免疫系関連の障害を意味する。最も一般的な筋骨格障害は、さまざまな関節炎、例えば骨関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、および痛風である。他の筋骨格障害は、後天性骨過形成症候群、末端肥大症、強直性脊椎炎、ベーチェット病、骨疾患、滑液嚢炎、軟骨疾患、慢性疲労症候群、コンパートメント症候群、先天性甲状腺機能低下症、先天性ミオパシー、含歯性嚢胞、皮膚筋炎、びまん性特発性骨格骨化症、デュピュイトラン拘縮、好酸球増加・筋痛症候群、筋膜炎、フェルティー症候群、線維筋痛、外反母趾、感染性関節炎、関節疾患、歌舞伎メーキャップ(Kabuki make-up)症候群、レッグ・ペルテス(Legg-Perthes)病、ループス、ライム病、メラス(Melas)症候群、代謝性骨疾患、ミトコンドリアミオパシー、混合型結合組織病、筋疾患、筋ジストロフィー症、筋骨格異常、筋骨格系疾患、筋炎、骨化性筋炎、壊死性筋膜炎、神経原性関節障害、変形性骨炎、骨軟骨炎、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨粗鬆症、パジェット病、ピエール・ロバン症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、ポリオ後症候群、偽痛風、乾癬性関節炎、反応性関節炎、ライター病、再発性多発性軟骨炎、腎性骨異栄養症、横紋筋融解症、リウマチ性疾患、リウマチ熱、強皮症、セバー(Sever)病(踵骨骨端炎)、シェーグレン症候群、脊椎疾患、脊椎狭窄、スティル病、滑膜炎、顎関節疾患、腱障害、テニス肘、腱鞘炎、ティーツェ(Tietze)症候群、およびヴェグナー肉芽腫症を含む。
「眼科疾患」は、眼の生理学的異常を意味する。眼科疾患は、網膜、硝子体液、水晶体、角膜、強膜、もしくは眼の他の部分が関与するか、または涙の不適当な産生などの、眼に悪影響を及ぼす生理学的異常を含む場合がある。
本発明の組成物、方法、およびキットを使用して治療可能な眼科疾患は、加齢性黄斑変性症、アルカリ糜爛性角結膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、血液房水関門破壊、脈絡膜炎、慢性ぶどう膜炎、結膜炎、コンタクトレンズによる角結膜炎、角膜擦過傷、角膜外傷、角膜潰瘍、クリスタリン網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、涙嚢炎、糖尿病性角膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ドライアイ症、萎縮型加齢性黄斑変性症、好酸球性肉芽腫、上強膜炎、滲出性黄斑浮腫、フックスジストロフィー、巨細胞性動脈炎、巨大乳頭結膜炎、緑内障、緑内障手術の失敗、移植片拒絶、帯状疱疹、白内障手術後の炎症、虹彩角膜内皮症候群、虹彩炎、乾性角結膜炎、角結膜炎症性疾患、円錐角膜、格子状ジストロフィー、地図状斑点状指紋ジストロフィー、壊死性角膜炎、例えば血管新生緑内障、角膜新生血管形成、硝子体切除および水晶体切除術の同時実施後の新生血管形成、視神経の新生血管形成、および眼の穿通もしくは打撲性眼外傷による新生血管形成のような、網膜、眼球血管膜、もしくは角膜が関与する血管新生疾患、神経麻痺性角膜炎、非感染性ぶどう膜炎眼部ヘルペス、眼のリンパ腫、眼性酒さ、眼感染症、眼類天疱瘡、視神経炎、汎ぶどう膜炎、乳頭炎、扁平部炎、持続性黄斑浮腫、水晶体アナフィラキシー、後方ぶどう膜炎、術後炎症、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性鎌状赤血球網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性症、未熟児網膜症、虹彩ルベオーシス、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、交感性眼炎、側頭動脈炎、甲状腺関連眼症、ぶどう膜炎、春季カタル、ビタミンA不足による角膜軟化症、硝子体炎、または滲出型加齢性黄斑変性症を含む。
当業者には明らかなように、特定の疾患、障害、または状態は、増殖性皮膚疾患と炎症性皮膚疾患の両方を特徴とする場合がある。このような疾患の一例が乾癬である。
特定の疾患は、免疫炎症性疾患と眼科疾患の両方の場合があることも明らかである。その一例がベーチェット病である。
「歯周病」という用語は、歯肉炎および歯根周囲炎を含む、さまざまな状態、ならびに歯肉、セメント質、歯周靭帯、歯槽突起骨、および歯を支える骨を含む、歯を囲んで支える組織の疾患を包含する。
「血清CRPレベルの上昇と関連する疾患または状態」は、血清CRPのレベルが、正常対照と比較して上昇する場合のある任意の疾患または障害を意味する。典型的には、3 mg/Lを上回る血清CRPレベルが上昇と見なされる。血清CRPレベルの上昇と関連する、このような疾患および状態は、心血管疾患(例えば、冠動脈疾患、末梢動脈疾患)；高血圧症；結腸癌；リンパ腫；肉腫；および膵炎を含む。
「徐放」または「放出制御」は、治療的活性成分が製剤から、治療的に有益な血液レベル(ただし毒性レベル以下)の成分が、例えば約12〜約24時間の範囲で長期間にわたって維持されることで、例えば12時間または24時間の剤形を提供するように、制御された速度で放出されることを意味する。
本発明の化合物の一般表記では、置換基中の特定の型の原子の数は一般に、例えば、1〜4個の炭素原子を含むアルキル基すなわちC1-4アルキルのように、範囲で与えられる。このような範囲は、特定の範囲内に個々の整数個の原子を有する官能基に対する特異的な言及を含むことが意図される。例えば、炭素原子が1〜4個のアルキル基はそれぞれ、C1、C2、C3、およびC4を含む。例えばC1-12ヘテロアルキルは、1個もしくは複数のヘテロ原子に加えて、1〜12個の炭素原子を含む。他の数の原子、および他の型の原子は、同様の様式で示される場合がある。
本明細書で用いる、「アルキル」という用語、および「alk-」という接頭辞は、直鎖および分岐鎖の官能基と、環状基の官能基、すなわちシクロアルキルの両方を含む。環状基は、単環式または多環式の場合があり、および好ましくは3〜6個(3個および6個を含む)の炭素原子を有する。例示的な環状基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基を含む。
「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状の炭化水素官能基を意味する。C1-4アルキル基は、置換型または非置換型の場合がある。例示的な置換基は、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルフヒドリル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハライド基、ヒドロキシル基、フルオロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、二置換アミノ基、四級アミノ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、およびカルボキシル基を含む。C1-4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびシクロブチルを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素を意味する。
「アルコキシ」は、式-ORの化学置換基を意味する(Rは、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14アルカリル、C3-10アルカヘテロシクリル(alkheterocyclyl)、またはC1-7ヘテロアルキルから選択される)。
「薬学的に許容される塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ならびに妥当な便益/リスク比に見合う、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適切な、明確な医学的判断の範囲内に含まれる塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。このような塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中にインサイチューで、または遊離塩基の官能基を適切な有機酸と反応させることで個別に調製できる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトネート(heptonate)、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されないアミン陽イオンを含む。
本発明に有用な化合物は、本明細書に記載された化合物のジアステレオマーやエナンチオマーなどの異性体、塩、エステル、アミド、チオエステル、溶媒和化合物、およびこれらの多形体、ならびにラセミ混合物および純粋な異性体を含む、任意の薬学的に許容される形態の、本明細書に記載された化合物を含む。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。
詳細な説明
本発明は、免疫炎症性疾患を治療するための方法、組成物、およびキットを特徴とする。本発明の1つの態様では、免疫炎症性疾患の治療は、2種類の薬物を同時に、または相互に14日以内に、治療を必要とする患者に投与することで実施される。
本発明は、眼科疾患を治療するための方法、組成物、およびキットも特徴とする。1つの態様では、眼科疾患を有する患者は、2種類の薬物が同時に投与されることで治療される。
非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(NsIDI)であるシクロスポリンAは、いくつかの眼科疾患の治療用に承認されている。シクロスポリンAは、患者への最低承認濃度での投与時に、眼の刺激、および他の望ましくない副作用を生じる。低濃度のシクロスポリンAは、このような望ましくない副作用を生じないが、眼科疾患の症状を緩和するほど十分ではない。
コルチコステロイドもNsIDIも、免疫機能の細胞培養モデルでサイトカイン産生を抑制する(表1B)。発明者らは、特定のNsIDIと特定のコルチコステロイドの組み合わせが、サイトカイン産生を相乗的に抑制することを見出した。
これらのデータを元に、発明者らは、コルチコステロイドと組み合わせた場合、低濃度のシクロスポリンAが、望ましくない副作用を生じることなく、眼科疾患の症状を十分に改善することを提案する。
本発明は、薬物の特定の組み合わせが、サイトカインの産生および/または分泌をインビトロで阻害するという、発明者らの発見に基づく。組み合わせを表1Aおよび表1Bに列挙する。
（表１Ａ）
Figure 2009514969
（表１Ｂ）
Figure 2009514969
本発明の方法、組成物、およびキットでは、同じ機構的、構造的、または治療的なクラスの薬物を、表1Aもしくは表1Bに列挙された1種類もしくは複数の薬物に代えて使用することができる。例示的なクラスを表2に示す。
（表２）
Figure 2009514969
したがって、より広くは、表3の薬物ペアを、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。
（表３）
Figure 2009514969
クラスについて、以下に詳述する。
コルチコステロイド
ある特定の態様では、コルチコステロイドを、本発明の方法、組成物、またはキットに使用することができる。適切なコルチコステロイドは、選択的グルココルチコステロイド受容体アゴニスト(SEGRA)に由来するコルチコステロイド、11-α,17-α,21-トリヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-β,16-α,17,21-テトラヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-β,16-α,17,21-テトラヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン；11-β,17-α,21-トリヒドロキシ-6-α-メチルプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-デヒドロコルチコステロン；11-デオキシコルチゾール；11-ヒドロキシ-1,4-アンドロスタジエン-3,17-ジオン；11-ケトテストステロン；14-ヒドロキシアンドロスト-4-エン-3,6,17-トリオン；15,17-ジヒドロキシプロゲステロン；16-メチルヒドロコルチゾン；17,21-ジヒドロキシ-16-α-メチルプレグナ-1,4,9(11)-トリエン-3,20-ジオン；17-α-ヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；17-α-ヒドロキシプレグネノロン；17-ヒドロキシ-16-β-メチル-5-β-プレグナ-9(11)-エン-3,20-ジオン；17-ヒドロキシ-4,6,8(14)-プレグナトリエン-3,20-ジオン；17-ヒドロキシプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン；18-ヒドロキシコルチコステロン；18-ヒドロキシコルチゾン；18-オキソコルチゾール；21-アセトキシプレグネノロン；21-デオキシアルドステロン；21-デオキシコルチゾン；2-デオキシエクジソン；2-メチルコルチゾン；3-デヒドロエクジソン；4-プレグネン-17-α,20-β,21-トリオール−3,11-ジオン；6,17,20-トリヒドロキシプレグナ-4-エン-3-オン；6-α-ヒドロキシコルチゾール；6-α-フルオロプレドニゾロン、6-α-メチルプレドニゾロン、6-α-メチルプレドニゾロン21-アセテート、6-α-メチルプレドニゾロン21-ヘミコハク酸のナトリウム塩、6-β-ヒドロキシコルチゾール、6-α,9-α-ジフルオロプレドニゾロン21-酢酸17-ブチレート、6-ヒドロキシコルチコステロン；6-ヒドロキシデキサメタゾン；6-ヒドロキシプレドニゾロン；9-フルオロコルチゾン；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アルドステロン；アルゲストン(algestone)；アルファダーマ(alphaderm)；アマジノン；アムシノニド；アナゲストン(anagestone)；アンドロステンジオン；酢酸アネコルタブ；ベクロメタゾン；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；17-吉草酸ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾンナトリウム；リン酸ベタメタゾンナトリウム；吉草酸ベタメタゾン；ボラステロン(bolasterone)；ブデソニド；カルステロン；クロルマジノン；クロロプレドニゾン；酢酸クロロプレドニゾン；コレステロール；シクレソニド；クロベタゾール；プロピオン酸クロベタゾール；クロベタゾン；クロコルトロン；ピバル酸クロコルトロン；クロゲストン(clogestone)；クロプレドノール(cloprednol)；コルチコステロン；コルチゾール；酢酸コルチゾール；酪酸コルチゾール；シピオン酸コルチゾール；オクタン酸コルチゾール；コルチゾールのリン酸ナトリウム；コルチゾールのコハク酸ナトリウム；吉草酸コルチゾール；コルチゾン；酢酸コルチゾン；コルチバゾール(cortivazol)；コルトドキソン；ダツラロン(daturaolone)；デフラザコート(deflazacort),21-デオキシコルチゾール、デヒドロエピアンドロステン；デルマジノン；デオキシコルチコステロン；デプロドン；デスシノロン(descinolone)；デソニド；デソキシメタゾン；デキサフェン(dexafen)；デキサメタゾン；21-酢酸デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；リン酸デキサメタゾンナトリウム；ジクロリゾン(dichlorisone)；ジフロラゾン；二酢酸ジフロラゾン；ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジヒドロエラテリシンa；ドモプレドネート(domoprednate)；ドキシベタゾール(doxibetasol)；エクジソン；エクジステロン；エモキソロン(emoxolone)；エンドリソン；エノキソロン；フルアザコート；フルシノロン(flucinolone)；フルクロロニド(flucloronide)；フルドロコルチゾン；酢酸フルドロコルチゾン；フルゲストン；フルメタゾン；ピバル酸フルメタゾン；フルモキソニド(flumoxonide)；フルニソリド；フルオシノロン；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルチンブチル；9-フルオロコルチゾン；フルオコルトロン；フルオロヒドロキシアンドロステンジオン；フルオロメトロン；酢酸フルオロメトロン；フルオキシメステロン；酢酸フルペロロン；フルプレドニデン；フルプレドニゾロン；フルランドレノリド；フルチカゾン；プロピオン酸フルチカゾン；フォルメボロン；フォルメスタン；ホルモコルタル(formocortal)；ゲストノロン；グリデリニン(glyderinine)；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタゾール；ハロメタゾン；ハロプレドン；ハロプロゲステロン；ヒドロコルタメート(hydrocortamate)；シピオン酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾン；21-酪酸ヒドロコルチゾン；アセポン酸ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンブテプラート；酪酸ヒドロコルチゾン；シピオン酸ヒドロコルチゾン；ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンプロブテート(probutate)；リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム；ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム；吉草酸ヒドロコルチゾン；ヒドロキシプロゲステロン；イノコステロン；イソフルプレドン；酢酸イソフルプレドン；イソプレドニデン；エタボン酸ロテプレドノール；メクロリソン；メコルトロン(mecortolon)；メドロゲストン；メドロキシプロゲステロン；メドリソン；メゲストロール；酢酸メゲストロール；メレンゲストロール；メプレドニゾン；メタンドロステノロン；メチルプレドニゾロン；アセポン酸メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；メチルテストステロン；メトリボロン；モメタゾン；フロ酸モメタゾン；フロ酸モメタゾン一水和物；ニソン(nisone)；ノメゲストロール；ノルジェストメット；ノルビニステロン；オキシメステロン；パラメタゾン；酢酸パラメタゾン；ポナステロン；プレドニカルベート(prednicarbate)；プレドニソラメート(prednisolamate)；プレドニゾロン；21-ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン；21-ヘミコハク酸プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；ファルネシル酸プレドニゾロン；ヘミコハク酸プレドニゾロン；プレドニゾロン-21(β-D-グルクロニド)；メタスルホ安息香酸プレドニゾロン；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾロンステアグラート；プレドニゾロンテブテート；テトラヒドロフタル酸プレドニゾロン；プレドニゾン；プレドニバル；プレドニリデン；プレグネノロン；プロシノニド(procinonide)；トラロニド；プロゲステロン；プロメゲストン；ラポンチステロン(rhapontisterone)；リメキソロン；ロキシボロン(roxibolone)；ルブロステロン；スティゾフィリン(stizophyllin)；チキソコルトル(tixocortol)；トプテロン(topterone)；トリアムシノロン；トリアムシノロンアセトニド；21-パルミチン酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；トリメゲストン；トゥルケステロン(turkesterone)；およびワートマニンを含む。
さまざまなステロイド/疾患の組み合わせの標準推奨投与量を、以下の表4Aおよび表4Bに示す。
（表４Ａ）コルチコステロイドの標準推奨投与量
Figure 2009514969
（表４Ｂ）眼投与時のコルチコステロイドの標準推奨投与量
Figure 2009514969
(N/A=該当なし)
コルチコステロイドの他の標準推奨投与量は例えば、Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.)、およびPhysicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)に記載されている。1つの態様では、投与されるコルチコステロイドの投与量は、本明細書で定義されたプレドニゾロンの投与量と等価の投与量である。例えば、コルチコステロイドの低投与量は、プレドニゾロンの低投与量と等価の投与量と見なされ得る。
眼投与用には、コルチコステロイドは、0.01%〜5%(例えば、5.0%、4.0%、3.0%、2.0%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)の濃度で投与可能である。
本発明の低濃度のコルチコステロイドは、最低承認濃度の95%またはそれ未満である。例えば、本発明の低濃度のコルチコステロイドは最低承認濃度の、90%、85%、80%、70%、60%、50%、25%、10%、5%、2%、1%、0.5%、または0.1%の場合がある。
例えば眼投与用には、低濃度のピバル酸クロコルトロンは、0.01%〜0.1%(例えば、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)であり、低濃度のヒドロコルチゾンは、0.01%〜1.0%(例えば、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)であり、低濃度のデキサメタゾンは、0.01%〜0.1%(例えば、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)であり、低濃度のフルオロメトロンは、0.01%〜0.1%(例えば、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)であり、低濃度のエタボン酸ロテプレドノールは、0.01%〜0.2%(例えば、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)であり、低濃度のメドリソンは、0.01%〜1.0%(例えば、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)であり、低濃度のリメキソロンは、0.01%〜1.0%(例えば、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)であり、および低濃度のプレドニゾロンは0.01%〜0.12%(例えば、0.12%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、および0.01%)である。
ステロイド受容体調節因子
ステロイド受容体調節因子(例えばアンタゴニストおよびアゴニスト)は、本発明の方法、組成物、およびキットにおいて、コルチコステロイドの代替物として、またはコルチコステロイドに追加的に使用することができる。本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能なグルココルチコイド受容体調節因子は、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,380,207号、第6,380,223号、第6,448,405号、第6,506,766号、および第6,570,020号、米国特許出願第2003/0176478号、第2003/0171585号、第2003/0120081号、第2003/0073703号、第2002/015631号、第2002/0147336号、第2002/0107235号、第2002/0103217号、および第2001/0041802号、ならびにPCT公報第WO00/66522号に記載された化合物を含む。本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能な他のステロイド受容体調節因子は、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,093,821号、第6,121,450号、第5,994,544号、第5,696,133号、第5,696,127号、第5,693,647号、第5,693,646号、第5,688,810号、第5,688,808号、および第5,696,130号にも記載されている。
他の化合物
本発明の方法、組成物、およびキットおいて、表1Aまたは表3に記載された薬物の組み合わせに追加的に使用可能な他の化合物は、A-348441(Karo Bio)、副腎皮質抽出物(GlaxoSmithKline)、アラサクチド(alsactide)(Aventis)、アメブコルト(amebucort)(Schering AG)、アメロメタゾン(Taisho)、ATSA(Pfizer)、ビトルテロール(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、セバラセタム(Novartis)、CGP-13774(Kissei)、シクレソニド(Altana)、シクロメタゾン(ciclometasone)(Aventis)、酪酸クロベタゾン(GlaxoSmithKline)、クロプレドノール(Hoffmann-La Roche)、コリスマイシンA(Kirin)、ククルビタシンE(NIH)、デフラザコート(Aventis)、プロピオン酸デプロドン(SSP)、アセフレート(acefurate)デキサメタゾン(Schering-Plough)、リノール酸デキサメタゾン(GlaxoSmithKline)、吉草酸デキサメタゾン(Abbott)、ジフルプレドナート(Pfizer)、ドモプレドネート(Hoffmann-La Roche)、エビラチド(ebiratide)(Aventis)、ジクロ酢酸エチプレドノール(etiprednol dicloacetate)(IVAX)、フルアザコート(Vicuron)、フルモキソニド(flumoxonide)(Hoffmann-La Roche)、フルオコルチンブチル(Schering AG)、フルオコルトロン一水和物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、ハロメタゾン(Novartis)、ハロプレドン(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、イコメタゾンエンブテート(Hovione)、イトロシノニド(itrocinonide)(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(Draxis Health)、ロシコルトン(locicortone)(Aventis)、メクロリソン(Schering-Plough)、ナフロコルト(naflocort)(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、ニココルトニド(nicocortonide)(Yamanouchi)、NIK-236(Nikken Chemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(Akzo Nobel)、P16CMプロピルメステロロン(Schering AG)、RGH-1113(Gedeon Richter)、ロフレポニド(AstraZeneca)、パルミチン酸ロフレポニド(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、プロピオン酸チカベゾン(Hoffmann-La Roche)、チフルアドム(Solvay)、チモベソン(timobesone)(Hoffmann-La Roche)、TSC-5(Takeda)、ZK-73634、抗生物質(ミノサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、メトロニダゾール、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、ネオマイシン、スルホンアミド、フェノール系化合物、四級アンモニウム化合物、ドキシサイクリン)、防腐剤(例えばクロルヘキシジン)、トラネキサム酸、アラントイン、イプシロン-アミノカプロン酸、リゾチーム、ジヒドロコレステロール、β-グリチルレチン酸、血小板凝集阻害剤(例えば、アブシキマブ、アスピリン、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、チクロピジン、もしくはチロフィバン)、抗凝固薬(例えば、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、ヘパリン、チンザパリン、もしくはワーファリン)、解熱剤(例えばアセトアミノフェン)、チクロピジン、クロピドグレル、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、βブロッカー、ペントキシフィリン、シロスタゾール、エストロゲン補充療法剤、ならびに脂質低下薬(例えば、コレスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、プロブコール、エゼチミブ、またはアトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチンなどのスタチン類)を含む。これらの薬剤は、本発明に記載の方法と同時に、または14日以内に投与することができる。望ましいならば、1種類もしくは複数の前述の薬剤は、本発明の1種類もしくは複数の薬剤とともに、単一の組成物を形成するように、共製剤化される。
非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤
1つの態様では、本発明は、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(NsIDI)を使用する方法、組成物、およびキットを特徴とする。
健康な個体では、免疫系は、B細胞やT細胞などの細胞エフェクターによって、正常細胞を損なわないようにしながら、感染微生物、および異常な細胞タイプを標的とする。自己免疫疾患または移植臓器を有する個体では、活性化されたT細胞が健康組織を損なう。カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、ISAtx247)、およびラパマイシンは、多くのタイプのT細胞を含む免疫調節細胞を標的とし、ならびに臓器移植および自己免疫疾患における免疫応答を抑制する。
1つの態様では、NsIDIはシクロスポリンAであり、および0.05〜50 mg/kg/日の量(例えば0.1〜12 mg/kg/日の量で経口的に)で投与される。別の態様では、NsIDIはシクロスポリンであり、および0.05%の眼用エマルジョンとして1日2回、投与される。別の態様では、NsIDIはタクロリムスであり、および0.0001〜20 mg/kg/日の量で(例えば0.01〜0.2 mg/kg/日の量で経口的に)投与される。別の態様では、NsIDIはタクロリムスであり、および0.02%の眼用懸濁液として投与される。別の態様では、NsIDIはラパマイシンであり、および0.1〜502 mg/日の量で(例えば6 mg/日の単回初回量と、これに続く2 mg/日の維持用量で)投与される。別の態様では、NsIDIは、0.75〜8 mg/日の投与量で投与されるエベロリムスである。さらに他の態様では、NsIDIは、0.1〜200 mg/日の量で(例えば、アトピー性皮膚炎の治療には1%クリーム/1日2回、または乾癬の治療には60 mg/日で)投与されるピメクロリムスであるほか、NsIDIは、患者を治療するのに十分な量および頻度で投与されるカルシニューリン結合ペプチドである。2種類もしくはそれ以上のNsIDIを同時に投与することができる。
シクロスポリン
シクロスポリンは、免疫抑制剤として作用するクラスの環状オリゴペプチドを含む真菌代謝物である。シクロスポリンAは、11個のアミノ酸からなる疎水性の環状ポリペプチドである。シクロスポリンAは、細胞内受容体シクロフィリンに結合して複合体を形成する。シクロスポリン/シクロフィリン複合体は、Ca2+-カルモジュリン依存性セリン-スレオニン特異的タンパク質ホスファターゼであるカルシニューリンと結合してこれを阻害する。カルシニューリンは、T細胞の活性化に必要なシグナル伝達過程に関与する(総説としてSchreiber et al., Cell 70:365-368, 1991)。シクロスポリン、ならびにこの機能類似体および構造類似体は、抗原によって引き起こされるシグナル伝達を阻害することで、T細胞依存性の免疫応答を抑制する。この阻害によって、IL-2などの炎症性サイトカインの発現が低下する。
多種多様なシクロスポリン(例えばシクロスポリンA、シクロスポリンB、シクロスポリンC、シクロスポリンD、シクロスポリンE、シクロスポリンF、シクロスポリンG、シクロスポリンH、およびシクロスポリンI)は、真菌によって産生される。シクロスポリンAは、Novartisから商品名NEORALとして販売されている。シクロスポリンAの構造類似体および機能類似体は、1つもしくは複数のフッ化アミノ酸を有するシクロスポリン(例えば米国特許第5,227,467号に記載)；修飾アミノ酸を有するシクロスポリン(例えば米国特許第5,122,511号および第4,798,823号に記載)；ならびにISAtx247などの重水素化されたシクロスポリン(米国特許出願第2002/0132763 A1号に記載)を含む。他のシクロスポリン類似体は、米国特許第6,136,357号、第4,384,996号、第5,284,826号、および第5,709,797号に記載されている。シクロスポリン類似体は、Cruz et al.(Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000)に記載されているD-Sar(α-SMe)3 Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、Norvaline-2-Cs、D-Ala(3-アセチルアミノ)-8-Cs、Thr-2-Cs、およびD-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs、およびD-Ser-8-Csを含むが、これらに限定されない。
シクロスポリンは、疎水性が高く、および水の存在下で(例えば体液と接触して)容易に沈殿する。生物学的利用能が改善されたシクロスポリン製剤を提供する方法は、米国特許第4,388,307号、第6,468,968号、第5,051,402号、第5,342,625号、第5,977,066号、および第6,022,852号に記載されている。シクロスポリンのマイクロエマルジョン組成物については、米国特許第5,866,159号、第5,916,589号、第5,962,014号、第5,962,017号、第6,007,840号、および第6,024,978号に記載されている。
シクロスポリンは、静脈内に、または経口的のいずれかに投与可能であるが、経口投与が好ましい。シクロスポリンAの疎水性を克服するために、静脈内投与用のシクロスポリンAは、投与前に希釈する必要のあるエタノール-ポリオキシエチル化ヒマシ油のビヒクル中に提供される。シクロスポリンAは例えば、25 mgもしくは100 mgの錠剤中のマイクロエマルジョンとして、100 mg/mlの経口用溶液(NEORAL)として、または0.05%の眼用エマルジョンとして提供される場合がある。
典型的には、経口シクロスポリンの患者投与量は患者の状態によって変動するが、いくつかの標準推奨投与量を本明細書では提供する。臓器移植を受ける患者は典型的には、12〜15 mg/kg/日の量の経口シクロスポリンAの初期投与量が投与される。次に投与量は週に5%ずつ、7〜12 mg/kg/日の維持用量に達するまで徐々に低下されてゆく。静脈内投与の場合、2〜6 mg/kg/日が大半の患者で好ましい。クローン病または潰瘍性大腸炎であると診断された患者の場合、6〜8 mg/kg/日の投与量が一般に投与される。全身性エリテマトーデスであると診断された患者の場合、2.2〜6.0 mg/kg/日の投与量が一般に投与される。乾癬または関節リウマチの場合、0.5〜4 mg/kg/日の投与量が一般的である。示唆される投与スケジュールを表5に示す。他の有用な投与量は、0.5〜5 mg/kg/日、5〜10 mg/kg/日、10〜15 mg/kg/日、15〜20 mg/kg/日、または20〜25 mg/kg/日を含む。
（表５）
Figure 2009514969
CsA=シクロスポリンA
RA=関節リウマチ
UC=潰瘍性大腸炎
SLE=全身性エリテマトーデス
シクロスポリンAの最低承認眼濃度は0.05%である。低濃度のシクロスポリンAは0.04%であり、またはより好ましくは、0.03%、0.02%、0.01%、0.008%、0.005%、または0.001%である。シクロスポリンAの最低標準推奨眼投与量は、0.2μg(1日2回)である。
タクロリムス
タクロリムス(FK506)は、T細胞の細胞内シグナル伝達経路を標的とする免疫抑制剤である。タクロリムスは、シクロフィリンとは構造的に無関係の細胞内タンパク質FK506結合タンパク質(FKBP-12)に結合する。FKBP/FK506複合体はカルシニューリンと結合して、カルシニューリンのホスファターゼ活性を疎外する。この阻害によって、炎症性サイトカイン(例えば、IL-2、γインターフェロン)の産生およびT細胞の活性化に必要な遺伝子の転写を開始する活性化T細胞核内成分(NFAT)の核内因子の脱リン酸化および核への移行が妨げられる。したがってタクロリムスは、T細胞の活性化を阻害する。
タクロリムスは、ストレプトマイセス・ツクバシエンシス(Streptomyces tsukubaensis)が産生するマクロライド系の抗生物質である。タクロリムスは免疫系を抑制し、および移植臓器の生存を延長させる。タクロリムスは現在、経口用および注射用の製剤が入手できる。タクロリムスのカプセル剤は、0.5 mg、1 mg、または5 mgの無水タクロリムスをゼラチンカプセルシェル内に含む。注射用製剤は、注射前に0.9%塩化ナトリウムまたは5%デキストロースで希釈されるヒマシ油およびアルコール中に5 mgの無水タクロリムスを含む。経口投与が好ましいが、経口カプセル剤を飲み込めない患者には、タクロリムス注射液を使用可能である。初回投与は、連続的な静脈内注入によって移植後の6時間以内に行うべきである。
タクロリムスおよびタクロリムス類似体は、Tanaka et al., (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987)に、ならびに米国特許第4,894,366号、第4,929,611号、および第4,956,352号に記載されている。FR-900520、FR-900523、およびFR-900525を含むFK506関連化合物は米国特許第5,254,562号に記載されており；O-アリール、O-アルキル、O-アルケニル、およびO-アルキニルのマクロライドは米国特許第5,250,678号、第532,248号、第5,693,648号に記載されており；アミノO-アリールマクロライドは米国特許第5,262,533号号に記載されており；アルキリデンマクロライドは米国特許第5,284,840号に記載されており；N-ヘテロアリール、N-アルキルヘテロアリール、N-アルケニルヘテロアリール、およびN-アルキニルヘテロアリールマクロライドは米国特許第5,208,241号に記載されており；アミノマクロライドおよびこの誘導体は米国特許第5,208,228号に記載されており；フルオロマクロライドは米国特許第5,189,042号に記載されており；アミノO-アルキル、O-アルケニル、およびO-アルキニルマクロライドは米国特許第5,162,334号に記載されており；ならびにハロマクロライドは米国特許第5,143,918号に記載されている。
示唆されている投与量は、患者の状態によって変動するが、標準推奨投与量を以下に示す。典型的には、クローン病または潰瘍性大腸炎であると診断された患者には、0.1〜0.2 mg/kg/日の経口タクロリムスが投与される。移植臓器を有する患者は典型的には、0.1〜0.2 mg/kg/日の用量のタクロリムスが投与される。関節リウマチの治療を受けている患者には典型的には、1〜3 mg/日の経口タクロリムスが投与される。乾癬の治療では、0.01〜0.15 mg/kg/日の経口タクロリムスが患者に投与される。アトピー性皮膚炎では、0.03〜0.1%のタクロリムスを含むクリームを患部に1日2回塗布することで投与可能である。経口タクロリムスのカプセル剤の投与を受ける患者は典型的には、移植後の6時間以内か、または静脈内へのタクロリムス注入中止後8〜12時間に初回投与を受ける。他の示唆されているタクロリムスの投与量は、0.005〜0.01 mg/kg/日、0.01〜0.03 mg/kg/日、0.03〜0.05 mg/kg/日、0.05〜0.07 mg/kg/日、0.07〜0.10 mg/kg/日、0.10〜0.25 mg/kg/日、または0.25〜0.5 mg/kg/日を含む。
タクロリムスは、混合機能オキシダーゼ系によって、特にシトクロムP-450系によって十分に代謝される。代謝の主要機構は脱メチル化および水酸化である。タクロリムスのさまざまな代謝物が、免疫抑制性の生物学的活性を示す可能性は高く、13-脱メチル代謝物は、タクロリムスと同じ活性を有すると報告されている。
ピメクロリムス
ピメクロリムスは、マクロラクタム(macrolactam)であるアスコマイシンの33-エピ-クロロ誘導体である。ピメクロリムスの構造類似体および機能類似体は、米国特許第6,384,073号に記載されている。ピメクロリムスは、アトピー性皮膚炎の治療に特に有用である。ピメクロリムスは現在、1%クリームとして入手可能である。ピメクロリムスについて示唆されている投与スケジュールを表5に示す。個々の投与量は患者の状態によって変動するが、いくつかの標準推奨投与量を以下に示す。経口ピメクロリムスは、乾癬または関節リウマチの治療には、40〜60 mg/日の量で投与可能である。クローン病または潰瘍性大腸炎の治療には、80〜160 mg/日のピメクロリムスの量が投与可能である。臓器移植を受けた患者には、160〜240 mg/日のピメクロリムスが投与可能である。全身性エリテマトーデスであると診断された患者には、40〜120 mg/日のピメクロリムスが投与可能である。ピメクロリムスの他の有用な投与量は、0.5〜5 mg/日、5〜10 mg/日、10〜30 mg/日、40〜80 mg/日、80〜120 mg/日、またはさらには120〜200 mg/日を含む。
ラパマイシン
ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus)が産生する環状ラクトンである。ラパマイシンは、T細胞の活性化および増殖を阻害する免疫抑制剤である。シクロスポリンおよびタクロリムスと同様に、ラパマイシンはイムノフィリンFKBP-12と複合体を形成するが、ラパマイシン-FKBP-12複合体は、カルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害しない。ラパマイシン-イムノフィリン複合体は、哺乳動物のラパマイシン標的キナーゼ(mammalian kinase target of rapamycin; mTOR)に結合してこれを阻害する。mTORは、細胞周期の進行に必要なキナーゼである。mTORキナーゼ活性が阻害されると、T細胞の活性化および炎症性サイトカイン分泌がブロックされる。
ラパマイシンの構造類似体および機能類似体は、モノアシル化およびジアシル化されたラパマイシン誘導体(米国特許第4,316,885号)；ラパマイシンの水溶性プロドラッグ(米国特許第4,650,803号)；カルボン酸エステル(PCT公報第WO92/05179号)；カルバメート(米国特許第5,118,678号)；アミドエステル(米国特許第5,118,678号)；ビオチンエステル(米国特許第5,504,091号)；フッ素化エステル(米国特許第5,100,883号)；アセタール(米国特許第5,151,413号)；シリルエーテル(米国特許第5,120,842号)；二環式誘導体(米国特許第5,120,725号)；ラパマイシン二量体(米国特許第5,120,727号)；O-アリール、O-アルキル、O-アルケニル、およびO-アルキニルの誘導体(米国特許第5,258,389号)；ならびに重水素化ラパマイシン(米国特許第6,503,921号)を含む。他のラパマイシン類似体は、米国特許第5,202,332号および第5,169,851号に記載されている。
ラパマイシンは現在、液体および錠剤状の製剤の経口投与用の製品が入手可能である。RAPAMUNE溶液は、投与前に水またはオレンジジュースで希釈される1 mg/mLのラパマイシンを含む。1 mgまたは2 mgのラパマイシンを含む錠剤も入手できる。ラパマイシンは好ましくは、1日1回、移植後に可能な限りすぐに投与される。ラパマイシンは経口投与後に速やかに、かつ完全に吸収される。典型的には、ラパマイシンの患者投与量は、患者の状態によって変動するが、いくつかの標準推奨投与量を以下に示す。ラパマイシンの初回負荷用量は6 mgである。続く維持用量は典型的には、0.5〜2 mg/日である。または、3 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、または25 mgの負荷用量を、1 mg、3 mg、5 mg、7 mg、または10 mgの1日の維持用量とともに使用することができる。40 kg未満の患者の場合、ラパマイシンの投与量は典型的には体表面積を元に調節され；一般には、3 mg/m2/日の負荷用量および1 mg/m2/日の維持用量が使用される。
ペプチド部分
カルシニューリンが関与するNFATの脱リン酸化および核への移行を妨げる、天然もしくは合成すなわち化学的に修飾されたペプチド、ペプチド模倣物、ペプチド断片は、本発明の実施における使用に適している。NFATの活性化因子およびNFATの転写因子を阻害することでカルシニューリン阻害剤として作用するペプチドの例は例えば、Aramburu et al., Science 285:2129-2133, 1999、およびAramburu et al., Mol. Cell 1:627-637, 1998に記載されている。カルシニューリン阻害剤のクラスとして、このような薬剤は本発明の方法、組成物、およびキットに有用である。
ホスホジエステラーゼ阻害剤
ある特定の態様では、ホスホジエステラーゼ阻害剤を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。適切なホスホジエステラーゼ阻害剤は、III型ホスホジエステラーゼ(cAMP特異的cGMP阻害型)、IV型ホスホジエステラーゼ(高親和性-高特異性cAMP型)、およびV型ホスホジエステラーゼ(cGMP特異型)の阻害剤を含む。III型ホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ミヒモン(mihinone)やアムリノンなどのビピリジン、ピロキシモンやエノキシモンなどのイミダゾロン、イマゾダン、5-メチルイマゾダン、インドリダン、およびICI118233(6-(p-(3-メチルウレイド)フェニル)-3(2H)-ピリダジノン)などのジヒドロピリダジノン、シロスタミド、シロスタゾール、およびベスナリノンなどのキノリノン化合物、ならびにベモラダン、アネルグレリド(anergrelide)、シグアゾダン、トレクエンシン(trequensin)、ピモベンダン、SKF-94120(5-(4-アセトアミドフェニル)ピラジン-2-(1H)-オン)、SKF-95654、リキサジノン、およびイソマゾールなどの他の化合物を含む。IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ロリプラム、およびRO-20-1724(4-(3-ブチルオキシ-4-メトキシフェニル)-イミダゾリジノン)などのロリプラム誘導体、ニトラクァゾン、ならびにCP-77059(1-(カルボメトキシフェニル)-3-ベンジルピリド[2,3d]ピリミジン-2,4(1H,3H)ジオン)、およびRS-25344-00(1-(3-ニトロフェニル)-3-(4-ピリジルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド(2,3-d)ピリミジン-2,4-ジオン))などのニトラクァゾン誘導体、デンブフィリンやICI63197などのキサンチン誘導体、ならびにEMD54622(5-[1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロチノリン-6-イル]-6-メチル-3,6-ジヒドロ-1,3,4-チアジアジン-2-オン)、LAS-31025(1-プロピル-3-(4-クロロフェニル)キサンチン；アロフィリン(arofylline)とも呼ばれる)、およびエタゾラートなどの他の化合物を含む。V型ホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ザプリナスト、MY5445(N-(3-クロロフェニル)-4-フェニル-1-フタラジナミン)、ジピリダモール、およびシルデナフィルを含む。シルデナフィル(5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)-フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン)、および他の適切なV型ホスホジエステラーゼ阻害剤は、PCT公報第WO94/28902号および第WO96/16644号に開示されている(例えば、5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチル-フェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-モルホリノ-アセチル-2-n-プロポキシフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)-フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-アリルオキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)-フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-[4-(2-プロピル)-1-ピペラジニルスルホニル)-フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルスルホニル]-2-n-プロポキシフェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(1-メチル-2-イミダゾリル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、1,3-ジメチル-5-ベンジルピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(2-プロポキシフェニル)-6-プリノン、6-(2-プロポキシフェニル)-1,2-ジヒドロ-2-オキシピリジン-3-カルボキサミド、2-(2-プロポキシフェニル)-ピリド[2,3-d]ピリミド-4(3H)-オン、7-メチルチオ-4-オキソ-2-(2-プロポキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン、6-ヒドロキシ-2(2-プロポキシフェニル)-ピリミジン-4-カルボキサミド、1-エチル-3-メチルイミダゾ[1,5a]キノキサリン-4(5H)-オン、4-フェニル-メチルアミノ-6-クロロ-2-(1-イミダゾリル)キナゾリン、5-エチル-8-[3-(N-シクロヘキシル-N-メチル-カルバモイル)-プロピルオキシ]-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-ピリド[3,2-e]-ピロロ[1,2-a]ピラジン、5'-メチル-3'-(フェニルメチル)-スピロ[シクロペンタン-1,7'(8'H)-(3'H)-イミダゾ-[2,1-b]-プリン]4'(5'H)-オン、1-[6-クロロ-4-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-アミノキナゾリン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、(6R,9S)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)メチル-5-メチル-3,4,5,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロペント-[4,5]-イミダゾ[2,1-b]-プリン-4-オン、1-t-ブチル-3-フェニルメチル-6-(4-ピリジル)ピラゾロ[3,4-d]-ピリミド-4-オン、1-シクロペンチル-3-メチル-6-(4-ピリジル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]-ピリミド-4-オン、2-ブチル-1-(2-クロロベンジル)6-エトキシ-カルボニルベンズイミダゾール、および2-(4-カルボキシピペリジノ)-4-(3,4-メチレン-ジオキシベンジル)アミノ-6-ニトロキナゾリン、ならびに2-フェニル-8-エトキシシクロヘプチミダゾール)。本発明に関して有用な、さらに他のV型ホスホジエステラーゼ阻害剤は、タダラフィルとも呼ばれるIC-351(ICOS)、4-ブロモ-5-(ピリジルメチルアミノ)-6-[3-(4-クロロフェニル)-プロポキシ]-3(2H)ピリダジノン、1-[4-[(1,3-ベンゾジオキサール-5-イルメチル)アミノ]-6-クロロ-2-キナゾリニル]-4-ピペリジン-カルボン酸モノナトリウム塩、(+)-シス-5,6a,7,9,9,9a-ヘキサヒドロ-2-[4-(トリフルオロメチル)-フェニルメチル-5-メチル-シクロペント-4,5]イミダゾ[2,1-b]プリン-4(3H)オン、フラズロシリン、シス-2-ヘキシル-5-メチル-3,4,5,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン、3-アセチル-1-(2-クロロベンジル)-2-プロピルインドール-6-カルボキシレート、4-ブロモ-5-(3-ピリジルメチルアミノ)-6-(3-(4-クロロフェニル)-プロポキシ)-3-(2H)ピリダジノン、1-メチル-5-(5-モルホリノアセチル-2-n-プロポキシフェニル)-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン、1-[4-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]-6-クロロ-2-キナゾリニル]-4-ピペリジンカルボン酸モノナトリウム塩、Pharmaprojects No. 4516(Glaxo Wellcome)、Pharmaprojects No.5051(Bayer)、Pharmaprojects No. 5064(Kyowa Hakko；WO 96/26940参照)、Pharmaprojects No. 5069(Schering Plough)、およびSch-51866である。他のホスホジエステラーゼ阻害剤は、米国特許第6,469,016号に開示されている。
本発明で使用可能な他のホスホジエステラーゼ阻害剤は、フィラミナスト、ピクラミラスト、Org 20241、MCI-154、ロフルミラスト、トボリノン、ポシカル(posicar)、ピラゾロピリミジノン(WO 98/49166に開示されているものなど)、モタピゾン、ピモベンダン、ザルダベリン、シグアゾダン、CI 930、EMD 53998、イマゾダン、サテリノン、塩酸ロプリノン、3-ピリジンカルボニトリル誘導体、アルビフィリン(albifylline)、トルバフィリン、ドキソフィリン、テオフィリン、ペントキソフィリン(pentoxofylline)、ナンテリノン、シロスタゾール、シロスタミド、MS 857、ピロキシモン、ミルリノン、アムリノン、トラフェントリン、パパベリン、E4021、チエノピリミジン誘導体(PCT公報第WO98/17668号に記載されているものなど)、トリフルサール、テトラヒドロピペラジノ[1,2-b]β-カルボリン-1,4-ジオン誘導体(米国特許第5,859,006号ならびにPCT公報第WO97/03985号および第WO97/03675号に記載されているものなど)、カルボリン誘導体(PCT公報第WO97/43287号に記載されているものなど)、2-ピラゾリン-5-オン誘導体(米国特許第5,869,516号に記載されているものなど)、縮合ピリダジン誘導体(米国特許第5,849,741号に記載されているものなど)、キナゾリン誘導体(米国特許第5,614,627号に記載されているものなど)、アントラニル酸誘導体(米国特許第5,714,993号に記載されているものなど)、ならびにイミダゾキナゾリン誘導体(PCT公報第WO96/26940号に記載されているものなど)を含む。米国特許第3,850,941号、第4,097,483号、第4,193,926号、第4,578,392号、第4,925,849号、第4,994,453号、および第5,296,490、ならびにPCT公報第WO99/21562号および第WO99/30697号に開示されているホスホジエステラーゼ阻害剤も含まれる。
α-2-アドレナリン作動性アゴニスト
α-2-アドレナリン作動性アゴニストを、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。例示的なα-2-アドレナリン作動性アゴニストは、米国特許第3,890,319号に記載されているブリモニジン(5-ブロモ-N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダジル-2-イル)-6-キノキサリンアミン)である。本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能な他のα-2-アドレナリン作動性アゴニストは、アプラクロニジン、クロニジン、デクスメデトミジン、グアナベンズ、グァンファシン、メデトミジン、メチルドーパ、オキシメタゾリン、チザニジン、および(±)-(R,S)-5,6-ジイソブチリルオキシ-2-メチルアミノテトラリンを含む。他のα-2-アドレナリン作動性アゴニストは、米国特許第
Figure 2009514969
号に記載されている。
眼使用用に、ブリモニジンは、酒石酸ブリモニジン点眼液(0.2%)として入手可能である。
プロスタグランジン
プロスタグランジンを、本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能である。プロスタグランジンは、アルプロスチジル、ジノプロストン、ミソプロストイル、リマプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ラタノプロスト、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンA1、プロスタグランジンA2、プロスタグランジンB1、プロスタグランジンB2、プロスタグランジンD2、プロスタグランジンF1α、プロスタグランジンF2α、プロスタグランジンI1、プロスタグランジン-ici 74205、プロスタグランジンF2β、6-ケト-プロスタグランジンF1α、プロスタグランジンE1エチルエステル、プロスタグランジンE1メチルエステル、プロスタグランジンF2メチルエステル、アルバプロスチル、オルノプロスチル、13,14-ジヒドロプロスタグランジンF2α、およびプロスタグランジンJを含む。プロスタグランジンの眼用製剤は、ビマトプロスト0.03%、トラボプロスト0.004%、ウノプロストン0.15%、およびラタノプロスト0.005%を含む。
四置換ピリミドピリミジン
ある特定の態様では、四置換ピリミドピリミジンまたはアデノシン活性のアップレギュレーターを、本発明の方法、組成物、およびキットにおける第2の薬剤と組み合わせて使用することができる。「四置換ピリミドピリミジン」は、以下の式(V)を有する化合物を意味する：
Figure 2009514969
式中、個々のZ、および個々のZ'は独立に、N、O、C、
Figure 2009514969
である。
ZまたはZ'が、Oまたは
Figure 2009514969
の場合、p=1であり、ZまたはZ'がN、
Figure 2009514969
の場合、p=2であり、ならびにZまたはZ'がCの場合、p=3である。式(V)では、個々のR1は独立に、X、OH、N-アルキル(アルキル基は、1〜20個、より好ましくは1〜5個の炭素原子を有する)；1〜20個、より好ましくは1〜5個の炭素原子を有する分岐状もしくは非分岐状のアルキル基；または、好ましくは式(V)で定義されるヘテロ環である。または、p>1の場合、共通のZ原子またはZ'原子に由来する2個のR1基は、相互に組み合わされて、-(CY2)k-となる場合がある(kは4〜6の整数(4および6を含む))。個々のXは独立に、Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、CnY2n-1の構造(n=3〜7(3および7を含む))の置換型または非置換型のシクロアルカンである。個々のYは独立に、H、F、Cl、Br、またはIである。1つの態様では、個々のZは同じ部分であり、個々のZ'は同じ部分であり、ならびにZおよびZ'は異なる部分である。
「アデノシン活性のアップレギュレーター」は、アデノシンならびに本明細書に記載されたアデノシン受容体アゴニスト、アデノシン輸送阻害剤、アデノシンキナーゼ阻害剤、およびホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤などの、アデノシンの生理学的作用を模倣または増強する任意の化合物を意味する。
アデノシン受容体アゴニスト
アデノシン受容体アゴニストは、アデノシンのヘミ硫酸塩、アデノシンアミンコンジナー(congener)固体、N6-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)メチル-5'-N-メチルカルボキサミドアデノシン(I-AB-MECA)；N-((2-メチルフェニル)メチル)アデノシン(Metrifudil)；2-(1-ヘキシニル)-N-メチルアデノシン(HEMADO)；N-(1-メチル-2-フェニルエチル)アデノシン(R-PIA)；N6-(R-4-ヒドロキシフェニルイソプロピル)アデノシン(HPIA)；N6-シクロペンチルアデノシン(CPA)；N6-シクロペンチル-2-(3-フェニルアミノカルボニルトリアゼン-1-イル)アデノシン(TCPA)；N-((1S、トランス)-2-ヒドロキシシクロペンチル)アデノシン(GR 79236)；N6-シクロヘキシルアデノシン(CHA)；2-クロロ-N6-シクロペンチルアデノシン(CCPA)；N-エチルカルボキサミドアデノシン(NECA)；2-(4-(2-カルボキシエチル)フェネチルアミノ)-5'-N-エチルカルボキサミドアデノシン(CGS 21680)；N6-(3-ヨードベンジル)-5'-N-メチルカルボキサミドアデノシン(IB-MECA)；2-(シクロヘキシルメチリデンヒドラジノ)アデノシン(WRC 0470)；2-(4-(2-カルボキシエチル)フェネチルアミノ)-5'-N-エチルカルボキサミドアデノシン(CGS 21680)；N6-(2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エチル)アデノシン(DPMA)；ヘキシニルアデノシン-5'-N-エチルカルボキサミド(HE-NECA)；2-[(2-アミノエチル-アミノカルボニルエチル)フェニルエチルアミノ]-5'-N-エチル-カルボキサミドアデノシン(APEC)；2-クロロ-N6-(3-ヨードベンジル)-5'-N-メチルカルボキサミドアデノシン(2-Cl-IB-MECA)；2-フェニルアミノアデノシン(CV 1808)；3'-アミノアデノシン-5'-ウロナミド；CV Therapuetics(商標)小分子薬物Tecadenoson(CVT-510)；リガデノソン(Regadenoson)(CVT 3146)；およびCarisa(CVT 3033)；ならびにAderis Pharmaceuticals(商標)の薬物小分子である2-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]アデノシン(MRE 0094)、1-デオキシ-1-[6-[[(ヨードフェニル)メチル]アミノ]-9H-プリン-9-イル]-N-メチル-(-D-リボフラヌロンアミド(ribofuranuronamide)(CF101)、セロデノソン(Selodenoson)(DTI-0009)およびビノデノソン(Binodenoson)(MRE-0470)を含む。他のアデノシン受容体アゴニストは、参照により本明細書に組み入れられる、Gao et al., JPET, 298: 209-218 (2001)；米国特許第5,278,150号、第5,877,180号、第6,232,297号；米国特許出願第2005/0261236号、およびPCT公報第WO/9808855号に記載または主張されている。
アデノシン輸送阻害剤
本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能なアデノシン輸送阻害剤は、3-[1-(6,7-ジエトキシ-2-モルホリノキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン塩酸塩(KF24345)；6-(4-ニトロベンジル)-チオイノシン(NBI)および6-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-チオグアノシン(NBG)；6-[4-(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(シロスタゾール(Cilostazol))；(2-アミノ-4,5-ジメチル-3-チエニル)-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン(PD 81723)；3,7-ジヒドロ-3-メチル-1-(5-オキソヘキシル)-7-プロピル-1H-プリン-2,6-ジオン(プロペントフィリン)；6-[(4-ニトロベンジル)チオ]-9-β-D-リボフラノシルプリン(ニトロベンジルチオイノシン)(NBMR)；3,4,5-トリメトキシ-,(テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジイル)ジ-3,1-プロパネジイル安息香酸エステル(ジラゼプ)；ヘキソベンジン；ジピリダモール；ならびに、それぞれが参照により本明細書に組み入れられる、Fredholm, J. Neurochem. 62:563-573 (1994), Noji et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 300:200-205 (2002)；およびCrawley et al.；Neurosci Lett. 36:169-174 (1983)に記載されたアデノシン輸送阻害剤を含む。
アデノシンキナーゼ阻害剤
アデノシンキナーゼ阻害剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおけるアデノシン活性のアップレギュレーターとして使用することができる。アデノシンキナーゼ阻害剤は一般に、ヌクレオシド様または非ヌクレオシド様のいずれかとして記載されている。
ヌクレオシド様アデノシンキナーゼ阻害剤
本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能なヌクレオシド様アデノシンキナーゼ阻害剤は、5-ヨウ化ツベルシジン(5IT)および2-ジアリールツベルシジン類似体；5'-デオキソ-5'-デオキシ-5-ヨウ化ツベルシジン(5'd-5IT)；ならびに5'-デオキソ-5'-アミノアデノシン(NH2dADO)を含む。他のヌクレオシド様アデノシンキナーゼ阻害剤は、それぞれが参照により本明細書に組み入れられる、McGaraughty et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 5:43-58 (2005)；Ugarkar, J. Med. Chem. 43:2883-2893 (2000)；Ugarkar et al., J. Med. Chem. 43:2894-2905 (2000)；Kaplan and Coyle, Eur. J. Pharmacol. 1:1-8 (1998)；およびSinclair et al., Br. J. Pharmacol. 5:1037-1044 (2001)に記載されている。
非ヌクレオシド様アデノシンキナーゼ阻害剤
本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能な非ヌクレオシド様アデノシンキナーゼ阻害剤は、5-ブロモピロロピロリジン；4-アミノ-5-(3-ブロモフェニル)-7-(6-モルホリノ-ピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン(ABT-702)を含む。他の非ヌクレオシド様AK阻害剤は、それぞれが参照により本明細書に組み入れられる、McGaraughty et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 5:43-58 (2005), Gomtsyan and Lee, Current Pharmaceutical Design 10:1093-1103 (2004)；Jarvis et al., J. Pharm. Exp. Ther. 295:1156-1164 (2000)；Kowaluk, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 295:1165-1174 (2000)；およびGerman Patent Application DE 10141212 A1に記載されている。
ホスホジエステラーゼ阻害剤
ホスホジエステラーゼのいくつかのアイソザイムが、cAMPのアデノシン-5-一リン酸(5'-AMP)への分解を触媒することで、調節スイッチとして作用する。ホスホジエステラーゼの阻害剤は、cAMPレベルの上昇を招く場合があり、引いては、抗炎症作用の上昇を招く場合がある。
I型ホスホジエステラーゼ阻害剤
I型PDE阻害剤は、(3-α,16-α)-エブルナメニン-14-カルボン酸エチルエステル(ビンポセチン(Vinpocetine))；18-メトキシメチル-3-イソブチル-1-メチルキサンチン(MIMX)；1-カルボキシ-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,6b,7,8,8a,8b,9,10,10a,14,16,17,17a,17b,18,19,19a,19b,20,21,21a,21b,22,23,23a-ドトリアコンタヒドロ-14-ヒドロキシ-8a,10a-ビス(ヒドロキシメチル)-14-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1,4,4a,6,6a,17b,19b,21b-オクタメチルβ-D-グルコピラノシドウロン酸(Ks-505a)；シス-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルメチル)-5-メチル-シクロペント(4,5)イミダゾ(2,1-b)プリン-4(3H)-オン(SCH 51866)；および2-o-プロポキシフェニル-8-アザプリン-6-オン(Zaprinast)を含む。他のI型PDE阻害剤は、米国特許出願第2004/0259792号および第2005/0075795号に記載されている。
II型ホスホジエステラーゼ阻害剤
II型PDE阻害剤は、エリスロ-9-(2-ヒドロキシ-3-ノニル)アデニン(EHNA)；2,3,6,7-テトラヒドロ-9,10-ジメトキシ-3-メチル-2-((2,4,6-トリメチルフェニル)イミノ)-4H-ピリミド(6,1-a)イソキノリン-4-オン(トレキンシン)；ND7001(Neuro3D Pharmaceuticals)；およびBAY 60-7550(Alexis Biochemicals)を含む。他のII型PDE阻害剤は、米国特許出願第2003/0176316号に記載されている。
III型ホスホジエステラーゼ阻害剤
III型PDE阻害剤は、3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)；6-ジヒドロ-2-メチル-6-オキソ-3,4'-ビピリジン)-5-カルボニトリル(ミルリノン)、およびN-シクロヘキシル-4-((1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-キノリニル)オキシ)-N-メチル-ブタンアミド(シロスタミド)を含む。他のIII型PDE阻害剤は、以下の特許および特許出願に記載されている：EP 0 653 426、EP 0 294 647、EP 0 357 788、EP 0 220 044、EP 0 326 307、EP 0 207 500、EP 0 406 958、EP 0 150 937、EP 0 075 463、EP 0 272 914、およびEP 0 112 987、米国特許第4,963,561号；第5,141,931号、第6,897,229号、および第6,156,753号；米国特許出願第2003/0158133号、第2004/0097593号、第2006/0030611号、ならびに第2006/0025463号；WO 96/15117；DE 2825048；DE 2727481；DE 2847621；DE 3044568；DE 2837161；およびDE 3021792。
IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤
IV型PDE阻害剤は、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン(ロリプラム)および4-(3-ブトキシ-4-メトキシベンジル)-2-イミダゾリジノン(Ro20-1724)を含む。他のIV型PDE阻害剤は、以下の特許、特許出願、および参考文献に記載されている：米国特許第3,892,777号、第4,193,926号、第4,655,074号、第4,965,271号、第5,096,906号、第5,124,455号、第5,272,153号、第6,569,890号、第6,953,853号、第6,933,296号、第6,919,353号、第6,953,810号、第6,949,573号、第6,909,002号、および第6,740,655号；米国特許出願第
Figure 2009514969
号；PCT公報第WO92/079778号；ならびにMolnar-Kimber, K.L. et al., J. Immunol, 150:295A (1993)。
V型ホスホジエステラーゼ阻害剤
V型PDE阻害剤は、米国特許第6,992,192号、第6,984,641号、第6,960,587号、第6,943,166号、第6,878,711号、および第6,869,950号、ならびに米国特許出願第2003/0144296号、第2003/0171384号、第2004/0029891号、第2004/0038996号、第2004/0186046号、第2004/0259792号、第2004/0087561号、第2005/0054660号、第2005/0042177号、第2005/0245544号、および第2006/0009481号に記載されている。
VI型ホスホジエステラーゼ阻害剤
VI型PDE阻害剤は、米国特許出願第2004/0259792号、第2004/0248957号、第2004/0242673号、および第2004/0259880号に記載されている阻害剤を含む。
VII型ホスホジエステラーゼ阻害剤
VII型PDE阻害剤は、米国特許第6,838,559号、第6,753,340号、第6,617,357号、および第6,852,720号；米国特許出願第2003/0186988号、第2003/0162802号、第2003/0191167号、第2004/0214843号、および第2006/0009481号；PCT公報第WO00/68230号；ならびにMartinez et al., J. Med. Chem. 43:683-689, 2000に記載されている阻害剤を含む。
三環系化合物
本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能な三環系化合物は、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オクトリプチリン、オキサプロチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、10-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリド(4,3-b)(1,4)ベンゾチアゼピン；11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン；5,10-ジヒドロ-7-クロロ-10-(2-(モルホリノ)エチル)-11H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン-11-オン；2-(2-(7-ヒドロキシ-4-ジベンゾ(b,f)(1,4)チアゼピン-11-イル-1-ピペラジニル)エトキシ)エタノール；2-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン；4-(11H-ジベンズ(b,e)アゼピン-6-イル)ピペラジン；8-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン-2-オール；8-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン一塩酸塩；(Z)-2-ブテンジオエート5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン；アジナゾラム；アミネプチン；アミトリプチリノキシド；ブトリプチリン；クロチアピン；クロザピン；デメキシプチリン；11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ジベンズ(b,f)(1,4)オキサゼピン；11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロ-ジベンズ(b,f)(1,4)オキサゼピン；2-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ジベンズ(b,f)(1,4)オキサゼピン一塩酸塩；ジベンゼピン；11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ジベンゾ(b,f)(1,4)チアゼピン；ジメタクリン；フルアシジン；フルペラピン；イミプラミンN-オキシド；イプリンドール；ロフェプラミン；メリトラセン；メタプラミン；メチアピン；メトラリンドール；ミアンセリン；ミルタザピン；8-クロロ-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-モルファンスリジン(morphanthridine)；N-アセチルアモキサピン；ノミフェンシン；ノルクロミプラミン；ノルクロザピン；ノキシプチリン；オピプラモール；オキサプロチリン；ペルラピン；ピゾチリン；プロピゼピン；クエチアピン；キヌプラミン；チアネプチン；トモキセチン；フルペンチキソール；クロペンチキソール；ピフルチキソール；クロルプロチキセン；およびチオチキセンを含む。他の三環系化合物は例えば、米国特許第
Figure 2009514969
号に記載されており；および米国特許出願第10/617,424号または第60/504,310号に記載の式(I)に適合するフェノチアジン化合物である。
いくつかの三環系化合物の標準推奨投与量を、以下の表6に示す。他の標準投与量は例えば、Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.)、およびPhysicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)に記載されている。
（表６）
Figure 2009514969
選択的セロトニン再取り込み阻害剤
SSRIは、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。適切なSSRIは、セリクラミン(例えば塩酸セリクラミン)；シタロプラム(例えば臭化水素酸シタロプラム)；クロボキサミン；シアノドチエピン；ダポキセチン；エスシタロプラム(シュウ酸エスシタロプラム)；フェモキセチン(例えば塩酸フェモキセチン)；フルオキセチン(例えば塩酸フルオキセチン)；フルボキサミン(例えばマレイン酸フルボキサミン)；イフォキセチン；インダルピン(例えば塩酸インダルピン)；インデロキサジン(例えば塩酸インデロキサジン)；リトキセチン；ミルナシプラン(例えば塩酸ミルナシプラン)；パロキセチン(例えば、塩酸パロキセチン0.5水和物；マレイン酸パロキセチン；メシル酸パロキセチン)；セルトラリン(例えば塩酸セルトラリン)；塩酸タメトラリン；ビクァリン；およびジメルジン(例えば塩酸ジメルジン)である。
セルクラミンの構造類似体は、以下の式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である：
Figure 2009514969
式中、R1は、C1〜C4アルキルであり、およびR2は、HもしくはC1-4アルキルであり、R3は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、フェニルアルキル、もしくは3〜6個の環状炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、アルカノイル、フェニルアルカノイル、もしくは3〜6個の環状炭素原子を有するシクロアルキルカルボニルであるか、またはR2およびR3は、これらが結合する窒素原子とともに、窒素原子と直接結合しない第2のヘテロ原子として、酸素、硫黄、または窒素を有し得る、5〜7個の鎖の連結で飽和したヘテロ環を形成する(後者の窒素ヘテロ原子はC2-4アルキルを有する場合がある)。
例示的なセルクラミンの構造類似体は、2-メチル-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノール、2-ペンチル-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノール、2-メチル-2-メチルアミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノール、2-メチル-2-ジメチルアミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノール、および任意のこれらの薬学的に許容される塩である。
シタロプラムの構造類似体は、以下の式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である：
Figure 2009514969
式中、R1およびR2はそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、およびR-CO-からなる群より独立に選択され、Rは、C1-4アルキルである。
例示的なシタロプラムの構造類似体(したがって本発明のSSRIの構造類似体)は、1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-ブロモフタラン；1-(4'-クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-クロロフタラン；1-(4'-ブロモフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-クロロフタラン；1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-クロロフタラン；1-(4'-クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-トリフルオロメチル-フタラン；1-(4'-ブロモフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-トリフルオロメチル-フタラン；1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-トリフルオロメチル-フタラン；1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フルオロフタラン；1-(4'-クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フルオロフタラン；1-(4'-クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フタランカルボニトリル；1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フタランカルボニトリル；1-(4'-シアノフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フタランカルボニトリル；1-(4'-シアノフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-クロロフタラン；1-(4'-シアノフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-トリフルオロメチルフタラン；1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フタランカルボニトリル；1-(4'-クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-イオニルフタラン；1-(4-(クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-プロピオニルフタラン；ならびに、任意のこれらの薬学的に許容される塩である。
クロボキサミンの構造類似体は、以下の式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である；
Figure 2009514969
式中、Halは、クロロ基、ブロモ基、またはフルオロ基であり、およびRは、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシ基、またはシアノメチル基である。
例示的なクロボキサミンの構造類似体は、4'-クロロ-5-エトキシバレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)バレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-クロロ-6-メトキシカプロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-クロロ-6-エトキシカプロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-ブロモ-5-(2-メトキシエトキシ)バレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-ブロモ-5-メトキシバレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-クロロ-6-シアノカプロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-クロロ-5-シアノバレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-ブロモ-5-シアノバレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；および、任意のこれらの薬学的に許容される塩である。
フェモキセチンの構造類似体は、以下の式を有する化合物である：
Figure 2009514969
、
式中、R1は、C1-4アルキル基もしくはC2-4アルキニル基、またはC1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、C1-4アルコキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルホニル、メチレンジオキシ、もしくはテトラヒドロナフチルと置換されてもよいフェニル基であり、R2は、C1-4アルキル基もしくはC2-4アルキニル基であり、およびR3は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチルチオ、またはアラルキルオキシである。
例示的なフェモキセチンの構造類似体は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第3,912,743号の実施例7〜67に開示されている。
フルオキセチンの構造類似体は、以下の式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である：
Figure 2009514969
式中、個々のR1は独立に、水素もしくはメチルであり；Rはナフチル、または
Figure 2009514969
であり、
式中、R2およびR3はそれぞれ独立に、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、またはC3-4アルケニルであり；ならびにnおよびmはそれぞれ独立に、0、1、もしくは2である。Rがナフチルの場合、α-ナフチルもしくはβ-ナフチルのいずれかであり得る。
例示的なフルオキセチンの構造類似体は、3-(p-イソプロポキシフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンメタンのスルホン酸塩、N,N-ジメチル3-(3',4'-ジメトキシフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンp-ヒドロキシの安息香酸塩、N,N-ジメチル3-(α-ナフトキシ)-3-フェニルプロピルアミンブロミド、N,N-ジメチル3-(β-ナフトキシ)-3-フェニル-1-メチルプロピルアミンのヨウ化物、3-(2'-メチル-4',5'-ジクロロフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンの硝酸塩、3-(p-t-ブチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンのグルタル酸塩、N-メチル3-(2'-クロロ-p-トリルオキシ)-3-フェニル-1-メチルプロピルアミンの乳酸塩、3-(2',4'-ジクロロフェノキシ)-3-フェニル-2-メチルプロピルアミンのクエン酸塩、N,N-ジメチル3-(m-アニシルオキシ)-3-フェニル-1-メチルプロピルアミンのマレイン酸塩、N-メチル3-(p-トリルオキシ)-3-フェニルプロピルアミンの硫酸塩、N,N-ジメチル3-(2',4'-ジフルオロフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン2,4-ジニトロベンゾエート、3-(o-エチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン2水素リン酸、N-メチル3-(2'-クロロ-4'-イソプロピルフェノキシ)-3-フェニル-2-メチルプロピルアミンのマレイン酸塩、N,N-ジメチル3-(2'-アルキル-4'-フルオロフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミンのコハク酸塩、N,N-ジメチル3-(o-イソプロポキシフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミンのフェニル酢酸塩、N,N-ジメチル3-(o-ブロモフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミンβ-フェニルプロピオネート、N-メチル3-(p-ヨードフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミンのプロピオル酸塩、およびN-メチル3-(3-n-プロピルフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミンのデカン酸塩である。
フルボキサミンの構造類似体は、以下の式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である：
Figure 2009514969
式中、Rは、シアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。
インダルピンの構造類似体は、以下の式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2009514969
式中、R1は、水素原子、C1〜C4アルキル基、またはアラルキル基であり(アルキルは1個もしくは2個の炭素原子を有する)、R2は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、もしくはアミノであり、後者は、1個もしくは2個のC1-4アルキル基、アシル基、もしくはC1-4アルキルスルホニル基と置換されてもよく；Aは、-CO基もしくは-CH2-基であり；およびnは、0、1、もしくは2である。
例示的なインダルピンの構造類似体は、インドリル-3(ピペリジル-4メチル)ケトン；(メトキシ-5-インドリル-3)(ピペリジル-4メチル)ケトン；(クロロ-5-インドリル-3)(ピペリジル-4メチル)ケトン；(インドリル-3)-1(ピペリジル-4)-3プロパノン、インドリル-3ピペリジル-4ケトン；(メチル-1インドリル-3)(ピペリジル-4メチル)ケトン、(ベンジル-1インドリル-3)(ピペリジル-4メチル)ケトン；[(メトキシ-5インドリル-3)-2エチル]-ピペリジン、[(メチル-1インドリル-3)-2エチル]-4-ピペリジン；[(インドリル-3)-2エチル]-4ピペリジン；(インドリル-3メチル)-4ピペリジン、[(クロロ-5インドリル-3)-2エチル]-4ピペリジン；[(インドリル-b3)-3プロピル]-4ピペリジン；[(ベンジル-1インドリル-3)-2エチル]-4ピペリジン；および、任意のこれらの薬学的に許容される塩である。
インデロキサジンの構造類似体は、以下の式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である：
Figure 2009514969
式中、R1およびR3はそれぞれ、水素、C1-4アルキル、またはフェニルであり；R2は、水素、C1-4アルキル、C4-7シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；点線の一方は単結合を意味し、もう一方は二重結合を意味するか、または、この互変異性混合物である。
例示的なインデロキサジンの構造類似体は、2-(7-インデニルオキシメチル)-4-イソプロピルモルホリン；4-ブチル-2-(7-インデニルオキシメチル)モルホリン；2-(7-インデニルオキシメチル)-4-メチルモルホリン；4-エチル-2-(7-インデニルオキシメチル)モルホリン、2-(7-インデニルオキシメチル)-モルホリン；2-(7-インデニルオキシメチル)-4-プロピルモルホリン；4-シクロヘキシル-2-(7-インデニルオキシメチル)モルホリン；4-ベンジル-2-(7-インデニルオキシメチル)-モルホリン；2-(7-インデニルオキシメチル)-4-フェニルモルホリン；2-(4-インデニルオキシメチル)モルホリン；2-(3-メチル-7-インデニルオキシメチル)-モルホリン；4-イソプロピル-2-(3-メチル-7-インデニルオキシメチル)モルホリン；4-イソプロピル-2-(3-メチル-4-インデニルオキシメチル)モルホリン；4-イソプロピル-2-(3-メチル-5-インデニルオキシメチル)モルホリン；4-イソプロピル-2-(1-メチル-3-フェニル-6-インデニルオキシメチル)モルホリン；2-(5-インデニルオキシメチル)-4-イソプロピル-モルホリン、2-(6-インデニルオキシメチル)-4-イソプロピルモルホリン；および4-イソプロピル-2-(3-フェニル-6-インデニルオキシメチル)モルホリン；ならびに、任意のこれらの薬学的に許容される塩である。
ミルナシプランの構造類似体は、以下の式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である：
Figure 2009514969
式中、個々のRは独立に、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、またはアミノであり；R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、好ましくはパラ位においてブロモ、クロロ、またはフルオロと置換されてもよいC1-4アルキル、C6-12アリール、またはC7-14アルキルアリールであるか、またはR1およびR2は一緒に、隣接する窒素原子と5員または6員のヘテロ環を形成し；R3およびR4は、水素もしくはC1-4アルキル基であるか、またはR3およびR4は一緒に、隣接する窒素原子と、窒素、硫黄、および酸素から選択される追加的なヘテロ原子を任意で含む、5員もしくは6員のヘテロ環を形成する。
例示的なミルナシプランの構造類似体は、1-フェニル1-アミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-フェニル1-ジメチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-フェニル1-エチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-フェニル1-ジエチルアミノカルボニル2-アミノメチルシクロプロパン；1-フェニル2-ジメチルアミノメチルN-(4'-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；1-フェニル2-ジメチルアミノメチルN-(4'-クロロベンジル)シクロプロパンカルボキサミド；1-フェニル2-ジメチルアミノメチルN-(2-フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド；(3,4-ジクロロ-1-フェニル)2-ジメチルアミノメチルN,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド；1-フェニル1-ピロリジノカルボニル2-モルホリノメチルシクロプロパン；1-p-クロロフェニル1-アミノカルボニル2-アミノメチルシクロプロパン；1-オルトクロロフェニル1-アミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-ヒドロキシフェニル1-アミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-ニトロフェニル1-ジメチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-アミノフェニル1-ジメチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-トリル1-メチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-メトキシフェニル1-アミノメチルカルボニル2-アミノメチルシクロプロパン；および、任意のこれらの薬学的に許容される塩である。
パロキセチンの構造類似体は、以下の式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である：
Figure 2009514969
式中、R1は、水素またはC1-4アルキル基であり、およびフッ素原子は、任意の可能な位置に位置し得る。
セルトラリンの構造類似体は、以下の式を有する化合物である：
Figure 2009514969
式中、R1は、水素およびC1-4アルキルからなる群より選択され；R2は、C1-4アルキルであり；XおよびYはそれぞれ、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、C1-3アルコキシ、およびシアノからなる群より選択され；ならびにWは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびC1-3アルコキシからなる群より選択される。好ましいセルトラリンの類似体は、シス異性体(cis-isomeric)立体配座である。「シス異性体の」という表現は、シクロヘキセン環上におけるNR1R2部分およびフェニル部分の相対的な方向を意味する(すなわち、これらはいずれも環の同じ側に位置する)。1位炭素も4位炭素も非対称的に置換されるので、個々のシス化合物は、シス-(1R)エナンチオマーおよびシス-(1S)エナンチオマーと表記される(1位炭素に対して)、2種類の光学的に活性のあるエナンチオマー型を有する。
特に有用なのは、(1S)-エナンチオマー、または(1S)(1R)ラセミ体、およびこれらの薬学的に許容される塩のいずれかである、以下の化合物である：シス-N-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-(4-ブロモフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N,N-ジメチル-4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N,N-ジメチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；ならびにシス-N-メチル-4-(4-クロロフェニル)-7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン。シス-N-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミンの(1R)-エナンチオマーも注目される。
ジメルジンの構造類似体は、以下の式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である：
Figure 2009514969
式中、ピリジン核は、隣接する炭素原子に対して、オルト位、メタ位、またはパラ位で結合しており、ならびにR1は、H、クロロ、フルオロ、およびブロモからなる群より選択される。
例示的なジメルジンの類似体は、(e)-および(z)-の3-(4'-ブロモフェニル-3-(2"-ピリジル)-ジメチルアリルアミン；3-(4'-ブロモフェニル)-3-(3"-ピリジル)-ジメチルアリルアミン；3-(4'-ブロモフェニル)-3-(4"-ピリジル)-ジメチルアリルアミン；ならびに、任意のこれらの薬学的に許容される塩である。
上記の任意のSSRIの構造類似体は、本明細書でSSRI類似体と見なされるので、本発明の任意の方法、組成物、およびキットに使用することができる。
代謝物
上記の任意のSSRIの薬理学的に活性のある代謝物も、本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能である。例示的な代謝物は、ジデスメチルシタロプラム、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、およびノルフルオキセチンである。
類似体
SSRIの機能類似体も、本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能である。例示的なSSRIの機能類似体を以下に示す。1つのクラスのSSRI類似体は、ベンラファクシン、デュロキセチン、および4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-2-ピペラジノチエノ[2,3-d]ピリミジンを含む、SNRI(selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor)を含む。
ベンラファクシンの構造類似体は、以下の式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である：
Figure 2009514969
式中、Aは、以下の式で表される部分であり：
Figure 2009514969
式中、点線は、任意の不飽和を意味し；R1は、水素またはアルキルであり；R2は、C1-4アルキルであり；R4は、水素、C1-4アルキル、ホルミル、もしくはアルカノイルであり；R3は、水素もしくはC1-4アルキルであり；R5およびR6は独立に、水素、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルメルカプト、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-4アルカンアミド、ハロ、トリフルオロメチル、または一緒になってメチレンジオキシであり；ならびにnは、0、1、2、3、もしくは4である。
デュロキセチンの構造類似体は、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第4,956,388号に開示された式で表される化合物である。
他のSSRI類似体は、4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-2-ピペラジノチエノ[2,3-d]ピリミジン、1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-4-フェニル-1-ナフチルアミンの塩酸塩；1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-4-フェニル-(E)-1-ナフチルアミンの塩酸塩；N,N-ジメチル-1-フェニル-1-フタランプロピルアミンの塩酸塩；γ-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-ベンゼンプロパンアミンの塩酸塩；BP 554；CP 53261；O-デスメチルベンラファクシン；WY 45,818；WY 45,881；N-(3-フルオロプロピル)パロキセチン；Lu 19005；ならびに、PCT公報第WO04/004734号に記載されているSNRIである。
標準推奨投与量
例示的なSSRIの標準推奨投与量を、以下の表7に示す。他の標準投与量は、例えば、Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.)、およびPhysicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)に記載されている。
（表７）
Figure 2009514969
抗ヒスタミン剤
本発明のさらに別の態様では、本発明の方法、組成物、およびキットは、ヒスタミン受容体のアンタゴニスト(またはそのアナログ)を使用する。抗ヒスタミン剤は、ヒスタミンの作用をブロックする化合物である。抗ヒスタミン剤のクラスは、以下を含む：
(1)エタノールアミン(例えば、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、およびドキシラミン)；
(2)エチレンジアミン(例えば、フェニラミン、ピリラミン、トリペレナミン、およびトリプロリジン)；
(3)フェノチアジン(例えば、ジエタジン、エトプロパジン、メトジラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、およびトリメプラジン)；
(4)アルキルアミン(例えば、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ピロブタミン、およびトリプロリジン)；
(5)ピペラジン(例えば、ブクリジン、セチリジン、クロルシクリジン、シクリジン、メクリジン、ヒドロキシジン)；
(6)ピペリジン(例えば、アステミゾール、アザタジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、ケトチフェン、オロパタジン、フェニンダミン、およびテルフェナジン)；
(7)非定型抗ヒスタミン剤(例えば、アゼラスチン、レボカバスチン、メタピリレン、およびフェニルトクサミン(phenyltoxamine))。
本発明の方法、組成物、およびキットでは、非鎮静性と鎮静性の両方の抗ヒスタミン剤を使用することができる。本発明の方法、組成物、およびキットに使用される、特に望ましい抗ヒスタミン剤は、ロラタジンやデスロラタジンなどの非鎮静性抗ヒスタミン剤である。鎮静性抗ヒスタミン剤も、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。本発明の方法、組成物、およびキットに使用される、好ましい鎮静性抗ヒスタミン剤は、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン；クロルフェニラミン；クレミゾール；シプロヘプタジン；ジメンヒドリナート；ジフェンヒドラミン；ドキシラミン；メクリジン；プロメタジン；ピリラミン；チエチルペラジン；ならびにトリペレナミンである。
本発明の方法および組成物における使用に適した他の抗ヒスタミン剤は、アクリバスチン；アヒスタン(ahistan)；アンタゾリン；アステミゾール；アゼラスチン(例えば塩酸アゼラスチン)；バミピン；ベポタスチン；ビエタナウチン(bietanautine)；ブロムフェニラミン(例えばマレイン酸ブロムフェニラミン)；カルビノキサミン(例えばマレイン酸カルビノキサミン)；セチリジン(例えば塩酸セチリジン)；セトキシム；クロルシクリジン；クロロピラミン；クロロセン(chlorothen)；クロルフェノキサミン；シンナリジン；クレマスチン(例えばフマル酸クレマスチン)；クロベンゼパム；クロベンズトロピン(clobenztropine)；クロシニジン；シクリジン(例えば塩酸シクリジン；乳酸シクリジン)；デプトロピン；デクスクロルフェニラミン；マレイン酸デクスクロルフェニラミン；ジフェニルピラリン；ドキセピン；エバスチン；エンブラミン；エメダスチン(例えばジフマル酸エメダスチン)；エピナスチン；塩酸エチメマジン；フェキソフェナジン(例えば塩酸フェキソフェナジン)；ヒスタピロジン；ヒドロキシジン(例えば塩酸ヒドロキシジン；パモ酸ヒドロキシジン)；イソプロメタジン；イソチペンジル；レボカバスチン(例えば塩酸レボカバスチン)；メブヒドロリン；メキタジン；メタフリレン(methafurylene)；メタピリレン；メトロン；ミゾラスチン；オロパタジン(例えば塩酸オロパタジン)；オルフェナドリン；フェニンダミン(例えば酒石酸フェニンダミン)；フェニラミン；フェニルトロキサミン；p-メチルジフェンヒドラミン；ピロブタミン；セタスチン；タラスチン；テルフェナジン；テニルジアミン；チアジナミウム(例えばメチル硫酸チアジナミウム)；塩酸トンジラミン(thonzylamine)；トルプロパミン；トリプロリジン；ならびにトリトクァリンである。
抗ヒスタミン剤の構造類似体も、本発明で使用可能である。抗ヒスタミン剤の類似体は、10-ピペラジニルプロピルフェノチアジン；4-(3-(2-クロロフェノチアジン-10-イル)プロピル)-1-ピペラジンエタノール二塩酸；1-(10-(3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル)-10H-フェノチアジン-2-イル)-(9CI)1-プロパノン；3-メトキシシプロヘプタジン；4-(3-(2-クロロ-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペラジン-1-エタノール塩酸；10,11-ジヒドロ-5-(3-(4-エトキシカルボニル-4-フェニルピペリジノ)プロピリデン)-5H-ジベンゾ(a,d)シクロヘプテン；アセプロメタジン；アセトフェナジン；アリメマジン(例えば塩酸アリメマジン)；アミノプロマジン；ベンズイミダゾール；ブタペラジン；カルフェナジン；クロルフェネタジン；クロルミダゾール；シンプラゾール；デスメチルアステミゾール；デスメチルシプロヘプタジン；ジエタジン(例えば塩酸ジエタジン)；エトプロパジン(例えば塩酸エトプロパジン)；2-(p-ブロモフェニル-(p'-トリル)メトキシ)-N,N-ジメチル-エチルアミン塩酸塩；N,N-ジメチル-2-(ジフェニルメトキシ)-エチルアミンメチルブロミド；EX-10-542A；フェナサジン(fenethazine)；フプラゾール；メチル10-(3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル)フェノチアジン-2-イルケトン；レリセトロン；メドリラミン；メソリダジン；メチルプロマジン；N-デスメチルプロメタジン；ニルプラゾール；ノルチオリダジン(northioridazine)；ペルフェナジン(例えばエナント酸ペルフェナジン)；10-(3-ジメチルアミノプロピル)-2-メチルチオ-フェノチアジン；4-(ジベンゾ(b,e)チエピン-6(11H)-イリデン)-1-メチル-ピペリジン塩酸塩；プロクロルペラジン；プロマジン；プロピオマジン(例えば塩酸プロピオマジン)；ロトキサミン；ルパタジン(rupatadine)；Sch 37370；Sch 434；テカステミゾール(tecastemizole)；チアジナミウム；チオプロパゼート；チオリダジン(例えば塩酸チオリダジン)；および3-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ(a,d)シクロヘプテン-5-イリデン)-トロパンを含むが、これらに限定されない。
本発明における使用に適した他の化合物は、AD-0261；AHR-5333；アリナスチン；アルプロミジン；ATI-19000；ベルマスチン(bermastine)；ビラスチン(bilastin)；Bron-12；カレバスチン；クロルフェナミン；クロフレナジン(clofurenadine)；コルシム(corsym)；DF-1105501；DF-11062；DF-1111301；EL-301；エルバニジン；F-7946T；F-9505；HE-90481；HE-90512；ヒベニル(hivenyl)；HSR-609；イコチジン(icotidine)；KAA-276；KY-234；ラミアカスト(lamiakast)；LAS-36509；LAS-36674；レボセチリジン；レボプロチリン；メトクロプラミド；NIP-531；ノベラスチン；オキサトミド；PR-881-884A；キスルタジン；ロカスチン；セレノチフェン；SK&F-94461；SODAS-HC；タゴリジン；TAK-427；テメラスチン；UCB-34742；UCB-35440；VUF-K-8707；Wy-49051；およびZCR-2060である。
本発明における使用に適した、さらに他の化合物は、米国特許第3,956,296号；第4,254,129号；第4,254,130号；第4,282,833号；第4,283,408号；第4,362,736号；第4,394,508号；第4,285,957号；第4,285,958号；第4,440,933号；第4,510,309号；第4,550,116号；第4,692,456号；第4,742,175号；第4,833,138号；第4,908,372号；第5,204,249号；第5,375,693号；第5,578,610号；第5,581,011号；第5,589,487号；第5,663,412号；第5,994,549号；第6,201,124号；および第6,458,958号に記載されている。
標準推奨投与量
いくつかの例示的な抗ヒスタミン剤の標準推奨投与量を表8に示す。他の標準投与量は、例えば、Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.)、およびPhysicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)に記載されている。
（表８）
Figure 2009514969
ロラタジン
ロラタジン(CLARITIN)は、選択的末梢ヒスタミンH1受容体アンタゴニストとして作用する三環系ピペリジンである。ロラタジン、ならびにロラタジンの構造類似体および機能類似体(ピペリジン、三環系ピペリジン、ヒスタミンH1受容体アンタゴニストなど)は、免疫炎症性疾患、移植臓器拒絶、および移殖片対宿主病の治療用に、本発明の抗免疫炎症の組み合わせに使用することができる。
ロラタジンの機能類似体および/または構造類似体は、AHR-11325、アクリバスチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロモフェニラミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロドキサミド、レボカバスチン、メトジラジン、メキタジン、オキサトミド、フェニラミン、ピリラミン、プロメタジン、ピリラミン、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン、トリプロリジン、ウトリジン(utrizine)、および他のH1受容体アンタゴニスト、ならびに類似の化合物を含む(例えば、米国特許第3,956,296号、第4,254,129号、第4,254,130号、第4,283,408号、第4,362,736号、第4,394,508号、第4,285,957号、第4,285,958号、第4,440,933号、第4,510,309号、第4,550,116号、第4,692,456号、第4,742,175号、第4,908,372号、第5,204,249号、第5,375,693号、第5,578,610号、第5,581,011号、第5,589,487号、第5,663,412号、第5,994,549号、第6,201,124号、および第6,458,958号に記載)。
ロラタジン、セチリジン、およびフェキソフェナジンは、多くの第1世代のH1受容体アンタゴニストが有する鎮静作用を欠く、第2世代のH1受容体アンタゴニストである。ピペリジンH1受容体アンタゴニストは、ロラタジン、塩酸シプロヘプタジン(PERIACTIN)、および酒石酸フェニンジアミン(NOLAHIST)を含む。ピペラジンH1受容体アンタゴニストは、塩酸ヒドロキシジン(ATARAX)、パモ酸ヒドロキシジン(VISTARIL)、塩酸シクリジン(MAREZINE)、乳酸シクリジン、および塩酸メクリジンを含む。
標準推奨投与量
ロラタジンの経口製剤は、錠剤、レディタブ、およびシロップ剤を含む。ロラタジンの錠剤は、10 mgの微粉化ロラタジンを含む。ロラタジンのシロップ剤は、1 mg/mlの微粉化ロラタジンを含み、およびレディタブ(速崩壊型錠剤)は、口内で速やかに崩壊する錠剤中に10 mgの微粉化ロラタジンを含む。示唆される投与量は患者の状態によって変動するが、標準推奨投与量を以下に示す。ロラタジンは典型的には、10 mgの用量で1日1回投与されるが、本発明の抗免疫炎症の組み合わせに有用な他の1日投与量は、0.01〜0.05 mg、0.05〜1 mg、1〜3 mg、3〜5 mg、5〜10 mg、10〜15 mg、15〜20 mg、20〜30 mg、および30〜40 mgを含む。
ロラタジンは、経口投与後、速やかに吸収される。ロラタジンは肝臓で、シトクロムP450 3A4およびシトクロムP450 2D6によってデスカルボエトキシロラタジンに代謝される。ロラタジンの代謝物も、本発明の抗免疫炎症の組み合わせに有用である。
ブフェキサマク
ブフェキサマク(p-ブトキシフェニルアセトヒドロキサム酸,4-ブトキシフェニルアセトヒドロキサム酸)は、抗掻痒剤および抗炎症剤として作用する。
ブフェキサマク類似体は、2-(p-プロポキシフェニル)アセトヒドロキサム酸；2-(4-ブトキシ-m-トリル)アセトヒドロキサム酸；2-(4-ブトキシ-3-エチルフェニル)アセトヒドロキサム酸；2-(4-ブトキシ-3-クロロフェニル)アセトヒドロキサム酸を含むが、これらに限定されない。
ブフェキサマクの適応症は、湿疹、皮膚炎、掻痒、および痔を含むが、これらに限定されない。ブフェキサマクは現在、クリーム、経口剤、ゲル剤、軟膏、または坐剤で入手できる。クリームは典型的には、1日に1〜3回使用される。クリーム、軟膏、坐剤、およびゲルは、0.25%〜0.5%の濃度のブフェキサマクを有する。加えて、ブフェキサマクの経口投与は、しばしば関節リウマチの患者に対して行われる。この場合、250 mgの投与量のブフェキサマクが1日4回、投与される。最大2.0 g/日のブフェキサマクの臨床投与量が与えられている。
カルシウムチャネル阻害剤
カルシウムチャネル阻害剤を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。カルシウムチャネル阻害剤は、ベラパミル、アニパミル、ベプリジル、ガロパミル、デバパミル、ファリパミル、チアパミル、ニフェジピン、アムロジピン、ダゾジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラニカルジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、リオシジー(ryosidie)、ジルチアゼム、シンナリジン、およびフルナリジン、BAY-m 4786、ならびにジペルジピンを含む。
抗運動異常剤
本発明の方法、組成物、およびキットに使用可能な抗運動異常化合物は、D-AP5(D(-)-2-アミノ-5-ホスホノペンタン酸)、CGS19755(4-ホスホノメチル-2-ピペリジンカルボン酸)、CGP37849(D,L-(E)-2-アミノ-4-メチルホスホノ-3-ペンタン酸)、LY233053(シス-(.+-.)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)メチル-ピペリジン-2-カルボン酸)、AIDA(1-アミノインダン-1,5(RS)-ジカルボン酸)、(s)-(+)-CBPG((S)-(+)-2-(3'-カルボキシ-ビシクロ(1.1.1.)ペンチル)グリシン)、CPCCOEt(シクロプロパン(b)クロメン-1a-カルボキシレート)、EGLU((s)-(.α.)-エチルグルタミン酸)、LY307452(2s,4s-2-アミノ-4-(4,4-ジフェニルブト-1-イル)ペンタン-1,5-二酸(dioc acid))、LY341495(2s-2-アミノ-2-(1s,2s-2-カルボキシ-シクロプロパン-1-イル)-3-(キサント-9-イル)プロパン酸)、PCCG-4(2s,1's,2's,3'R)-2-(2'-カルボキシ-3'-フェニルシクロ-プロピル)グリシン)、4-CPG(4-カルボキシフェニルグリシン)、レマセミド、デキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、この代謝物であるデキストロファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、アマンタジン(1-アミノアマンタジン)、メマンチン(3,5-ジメチルアミノアダマントン)、ピロロキノリンキノン、キノン、およびシス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸を含む。
抗コクシジウム化合物
抗コクシジウム化合物を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。このような化合物は、サリノマイシン、モネンシン、ナラシン、ラサロシド、ニカルバジン、マデュラマイシン、ニカルバジンおよびナラシンの組合せ、ジクラズリル、ジニトルミド、ハロフジノン、ロベニジン、アンプロリウム、ならびにクロピドールを含む。他の抗コクシジウム化合物は、米国特許第4,582,822号；第4,824,863号；第5,552,386号；第6,384,052号；および第6,528,531号に記載されている。
治療法
本発明は、免疫炎症性疾患を治療する方法を特徴とする。例では、2薬の組み合わせについて説明するが、多数の薬剤の組み合わせがしばしば望ましいと理解されたい。例えば、関節リウマチの治療には、メトトレキセート、ヒドロキシクロロキン、およびスルファサラジンが一般に投与され、ならびに本発明の方法、組成物、およびキットにも使用可能である。他の治療法については以下に説明する。
望ましくは、本発明の方法、組成物、およびキットは、他の方法、組成物、およびキットより有効である。「より有効である」という表現は、方法、組成物、もしくはキットが、比較される別の方法、組成物、もしくはキットより、高い有効性を示すか、低い毒性を示すか、より安全であるか、より簡便であるか、耐容性に優れているか、もしくは安価であるか、または大きな治療満足度を提供することを意味する。
乾癬
本発明の方法、組成物、およびキットを乾癬の治療に使用することができる。望ましいならば、典型的に乾癬の治療に使用される1種類もしくは複数の乾癬薬を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。このような薬剤は、生物製剤(例えば、アレファセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、エタネルセプト、およびCDP-870)、小分子免疫調節物質(例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラルナカサン、ミコフェノレート、およびメリメポディブ)、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、およびISAtx247)、ビタミンDアナログ(例えば、カルシポトリエン、カルシポトリオール)、ソラレン(例えばメトキサレン)、レチノイド(例えば、アシトレチン、タザロテン)、DMARD(例えばメトトレキセート)、アントラリン、局所グルココルチコステロイド(例えば、クロベタゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、モメタゾン、ハルシノニド、フルチカゾン)、ならびに全身グルココルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン)を含む。
アトピー性皮膚炎
本発明の方法、組成物、およびキットは、アトピー性皮膚炎の治療に使用することができる。望ましいならば、典型的にアトピー性皮膚炎の治療に使用される1種類もしくは複数のアトピー性皮膚炎薬を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。このような薬剤は、局所および全身投与用の非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、およびISAtx247)、局所グルココルチコステロイド(例えば、クロベタゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、モメタゾン、ハルシノニド、フルチカゾン)、全身グルココルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン)、ならびに抗ヒスタミン剤(例えば、ヒドロキシジン、ロラタジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、フェキソフェナジン)を含む。
手の皮膚炎
本発明の方法、組成物、およびキットは、手の皮膚炎の治療に使用することができる。望ましいならば、典型的に手の皮膚炎に使用される1種類もしくは複数の手の皮膚炎薬を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。このような薬剤は、局所および全身投与用の非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、およびISAtx247)、局所グルココルチコイドステロイド(例えば、クロベタゾール、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ハロベタソール、ジフロラゾン、モメタゾン、ハルシノニド、フルチカゾン)、全身グルココルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン)、抗ヒスタミン剤(例えば、ヒドロキシジン、ロラタジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、フェキソフェナジン)、ならびに軟化剤、軟膏、保湿剤、およびローションを含む。
光線性角化症
本発明の方法、組成物、およびキットは、光線性角化症の治療に使用することができる。望ましいならば、典型的に手の皮膚炎の治療に使用される1種類もしくは複数の手の皮膚炎薬を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。このような薬剤は、化学療法剤(例えば、5-フルオロウラシル、イミキモド)、非ステロイド性炎症薬(例えばジクロフェナク)、局所レチノイド(例えばアダパレン)、および局所アミノレブリン酸を使用する光力学療法剤を含む。
基底細胞癌
本発明の方法、組成物、およびキットは、基底細胞癌の治療に使用することができる。望ましいならば、典型的に基底細胞癌の治療に使用される1種類もしくは複数の基底細胞癌薬を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。このような薬剤は、化学療法剤(例えば、5-フルオロウラシル、イミキモド)を含む。
慢性閉塞性肺疾患
1つの態様では、本発明の方法、組成物、およびキットは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に使用される。望ましいならば、典型的にCOPDの治療に使用される1種類もしくは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。このような薬剤は、キサンチン(例えばテオフィリン)、抗コリン化合物(例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム)、生物製剤、小分子免疫調節物質、ならびにβ受容体アゴニスト/気管支拡張剤(例えば、硫酸イブテロール、メシル酸ビトルテロール、エピネフリン、フマル酸フォルモテロール、イソプロテロノール、塩酸レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、およびテルブタリン)を含む。
炎症性腸疾患
本発明の方法、組成物、およびキットは、炎症性腸疾患の治療に使用することができる。望ましいならば、典型的に炎症性腸疾患に使用される1種類もしくは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。このような薬剤は、生物製剤(例えば、インフリキシマブ、アデリムマブ、およびCDP-870)、小分子免疫調節物質(例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、およびメリメポディブ)、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、およびISAtx247)、5-アミノサリチル酸(例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド2ナトリウム、およびオルサラジンナトリウム)、DMARD(例えば、メトトレキセートおよびアザチオプリン)、ならびにアロセトロンを含む。
関節リウマチ
本発明の方法、組成物、およびキットは、関節リウマチの治療に使用することができる。望ましいならば、典型的に関節リウマチに使用される1種類もしくは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。このような薬剤は、NSAID(例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸(サルサラート(salsalate))、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチン)、COX-2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、セレコクシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブ)、生物製剤(例えば、インフリキシマブ、アデリムマブ、エタネルセプト、CDP-870、リツキシマブ、およびアトリズマブ)、小分子免疫調節物質(例えばVX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、およびメリメポディブ)、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、ABT-281、およびISAtx247)、5-アミノサリチル酸(例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド2ナトリウム、およびオルサラジンナトリウム)、DMARD(例えば、メトトレキセート、レフルノマイド、ミノサイクリン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アウロチオグルコース、およびアザチオプリン)、硫酸ヒドロキシクロロキン、ならびにペニシラミンを含む。
喘息
本発明の方法、組成物、およびキットは、喘息の治療に使用することができる。望ましいならば、典型的に喘息の治療に使用される1種類もしくは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットに使用することができる。このような薬剤は、β2アゴニスト/気管支拡張剤/ロイコトリエン修飾薬(例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、およびジレウトン)、生物製剤(例えばオマリズマブ)、小分子免疫調節物質、抗コリン化合物、キサンチン、エフェドリン、グアイフェネシン、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム、およびヨウ化カリウムを含む。
骨関節症
本発明の方法、組成物、およびキットは、骨関節症、またはそれに伴う疼痛、圧痛、運動障害、軟部組織の腫脹、もしくは骨腫脹の治療に使用することができる。望ましいならば、典型的に骨関節症の治療に使用される1種類もしくは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおけるコルチコステロイドに代えて、または加えて使用することができる。このような薬剤は、NSAID(例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸(サルサラート)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチン)、COX-2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、セレコクシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブ)、生物製剤(例えば、インフリキシマブ、アデリムマブ、エタネルセプト、CDP-870、リツキシマブ、およびアトリズマブ)、小分子免疫調節物質(例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、およびメリメポディブ)、DMARD(例えば、メトトレキセート、レフルノマイド、ミノサイクリン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アウロチオグルコース、およびアザチオプリン)、キサンチン(例えば、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、およびカフェイン)、NsIDI(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、およびISAtx247)、ビタミンDアナログ(例えば、カルシポトリオール、タカルシトール、およびマキサカルシトール)、ソラレン(例えば、メトキサレンおよびトリオキサレン)、レチノイド(例えば、トレチノイン、イソトレチノイン、およびアセトレチン)、5-アミノサリチル酸(例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド2ナトリウム、およびオルサラジンナトリウム)、硫酸ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、またはこれらの類似体を含む。
眼科疾患
本発明の方法、組成物、およびキットは、眼科疾患の治療に使用することができる。意図された使用目的が有害な影響を受けない限りにおいて、本発明の予防用および治療用の薬剤は、例えば、ジピベフリン(例えば、塩酸ジピベフリンの0.1%点眼薬)、抗VEGF療法剤(例えば、ペガプタニブ(MACUGEN)、ラニビズマブ、アネコルタブ、および乳酸スクアラミン)、光力学療法剤(例えばVISUDYNE(ベルテポルフィン))、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン)、NSAID(例えば、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェン)、抗アレルギー薬(例えば、トラニラスト、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム)、抗ヒスタミン剤(例えば塩酸ジフェンヒドラミン)、緑内障治療薬(例えば、塩酸ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、チモロール、イソプロピルウノプロストン)、人工涙液、抗生物質(例えば、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、トブラマイシン、スルベニシリン、セフメノキシム、エリスロマイシン、コリスチン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンB、クロラムフェニコール、ミクロノマイシン、ジベカシン、シソマイシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、エノキサシン、塩酸シプロフロキサシン、シノキサシン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、ピペミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシン)、抗ウイルス薬(例えば、イドクスウリジン、アシクロビル)、ならびに抗真菌薬(例えば、ピマリシン、フルコナゾール、ミコナゾール、アムホテリシンB、フルシトシン、イトラコナゾール)を含む場合があるか、または他の適切な薬理学的に有効な物質とともに使用することができる。
投与
本発明の任意の方法の特定の態様では、化合物は、相互に14日以内に、相互に10日以内に、相互に5日以内に、相互に24時間以内に、または同時に投与される。これらの化合物は、単一の組成物として合わせて製剤化され得るか、または個別に製剤化されて投与され得る。一方または両方の化合物を、それぞれが本明細書で定義される低投与量で、または高投与量で投与することができる。コルチコステロイド、保湿剤、NSAID(例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチン)、COX-2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、セレコクシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブ)、グルココルチコイド受容体修飾剤、またはDMARDなどの他の化合物を患者に投与することが望ましい場合もある。本発明の併用療法は、疾患に正に影響するように免疫応答を調節する他の薬剤(生物製剤または小分子のいずれか)との組み合わせによる、免疫炎症性疾患の治療に特に有用である。このような薬剤は、重要な炎症性細胞を枯渇させるか、細胞接着に影響するか、または免疫応答に関与するサイトカインに影響する薬剤を含む。この最後のカテゴリーは、IL-10などの抗炎症性サイトカインの作用と似ているか、または同作用を高める両方の薬剤、ならびにIL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、またはTNFαなどの炎症性サイトカインの活性を阻害する薬剤を含む。TNFαを阻害する薬剤は、エタネルセプト、アデリムマブ、インフリキシマブ、およびCDP-870を含む。この例(TNFαの作用をブロックする薬剤の例)では、併用療法は、サイトカインの産生を低減させ、エタネルセプトまたはインフリキシマブは、炎症性サイトカインの残りの部分に作用して、治療の増強をもたらす。小分子免疫調節物質は例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323などのp38 MAPキナーゼ阻害剤、DPC 333などのTACE阻害剤、プラナルカサンなどのICE阻害剤、およびミコフェノレートやメリメポディブなどのIMPDH阻害剤を含む。
本発明による治療法は単独で実施することができるほか、別の治療法と組み合わせて実施することが可能であり、および家庭で、診療所で、医院で、病院の外来で、または病院で提供され得る。治療は任意で、医師が治療の効果を詳細に観察して、必要となる任意の調整を施せるように病院で開始されるか、または外来ベースで開始され得る。治療の期間は、治療される疾患または障害のタイプ、患者の年齢および状態、患者の疾患のステージおよびタイプ、ならびに治療に対する患者の反応に依存する。加えて、炎症性疾患を発症するリスクの大きな個体(例えば、加齢に伴うホルモン変化が進行中の個体)は、症状の発生を阻害するか、または遅らせる治療を受ける場合がある。
さまざまな態様のための投与経路は、局所投与、経皮投与、経鼻投与、および全身投与(静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入投与、直腸内投与、口内投与、膣内投与、腹腔内投与、関節内投与、眼投与、耳内投与、または経口投与など)を含むが、これらに限定されない。本明細書で用いる「全身投与」は、あらゆる非経皮的な投与経路を意味し、ならびに具体的には、局所投与経路および経皮投与経路を除外する。
併用療法では、組み合わせの各要素の投与量および投与頻度を独立にコントロールすることができる。例えば、1つの化合物を1日に3回投与しながら、第2の化合物を1日1回投与することが可能である。併用療法は、患者の身体に、何らかの予期せぬ副作用から回復させる機会を与えるための休止期間を含むオン-オフのサイクルで実施することができる。このような化合物は、1回の投与で両化合物が投与されるように、一括して製剤化することもできる。
組み合わせの各化合物は、当技術分野で公知のさまざまな方法で製剤化することができる。例えば、第1および第2の薬剤を合わせて製剤化するか、または個別に製剤化することができる。望ましくは、第1および第2の薬剤は、薬剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために合わせて製剤化される。このような共製剤化された組成物には、同じ丸剤、軟膏、クリーム、フォーム、カプセル、液体などに、2種類の薬物をともに含めることができる。本発明の組み合わせの製剤と言う場合は、用いられる製剤化手法は、組み合わせの個々の薬剤の製剤化、ならびに本発明の他の組み合わせ(例えば、コルチコステロイドの組み合わせの代わりにグルココルチコイド受容体調節因子)の製剤化にも有用であると理解されたい。さまざまな薬剤に対して、さまざまな製剤化戦略を用いることで、各薬剤の薬物動態プロファイルを適切にマッチさせることができる。
個々に、すなわち別個に製剤化された薬剤を、キットとして合わせて包装することができる。非制限的な例は、例えば2種類の丸剤、1種類の丸剤および1種類の散剤、バイアルに入った坐剤および液体、2種類の局所クリーム、軟膏、フォームなどを含むキットを含む。キットには、散剤型の再構成用のバイアル、注射用のシリンジ、専用のIV送達システム、吸入器などの、患者への単位用量の投与を補助する任意の要素を含めることができる。加えて、単位投与用のキットには、組成物の調製および投与に関する指示書を含めることができる。キットは、1人の患者の単回用の単位用量、特定の患者への複数回使用(一定の用量か、もしくは個々の化合物が治療の進行に伴い力価が変動する場合のある)として製造可能であり；またはキットに、複数の患者への投与に適した複数の用量を含めることができる(「バルク包装」)。キットの要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどにまとめることができる。
局所製剤
炎症性皮膚疾患の予防および/または治療のためには、本発明の組み合わせは望ましくは、局所投与用に製剤化される。本発明の組み合わせとともに使用可能な局所製剤は、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、スティック、スプレー、溶液(例えばバスソルトのように浸漬用の)、および軟膏を含むが、これらに限定されない。
任意の従来の薬理学的および美容的に許容されるビヒクルを使用することができる。例えば化合物は、化合物の皮膚への浸透を可能とするリポソーム製剤として投与することもできる。リポソーム製剤については、米国特許第5,169,637号；第5,000,958号；第5,049,388号；第4,975,282号；第5,194,266号；第5,023,087号；第5,688,525号；第5,874,104号；第5,409,704号；第5,552,155号；第5,356,633号；第5,032,582号；第4,994,213号；およびPCT公報第WO96/40061号に記載されている。他の適切なビヒクルの例は、米国特許第4,877,805号、およびEP公報第0586106号A1に記載されている。本発明の適切なビヒクルは、ミネラルオイル、ワセリン、ポリデセン、ステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリルアルコール、または植物油をも含む場合がある。
製剤には、さまざまな従来の着色剤、着香剤、増粘剤(例えばキサンタン・ガム)、保存剤、軟化剤(例えば炭化水素油、ワックス、もしくはシリコーン)、粘滑剤、可溶化賦形剤、分散剤、浸透促進剤、可塑剤、保存剤、安定剤、解乳化剤、湿潤剤、乳化剤、保湿剤、収斂剤、脱臭剤などを含めることが可能であり、およびこれらを添加することで、追加的な長所を提供して局所調製剤の感触および外観を改善することができる。
1種類の薬物の、生理的pHにおける水への溶解度が低い場合は、1種類もしくは複数の可溶化賦形剤が、局所製剤に必要な成分となる場合がある。
可溶化は、水に不溶性か、または実質的に不溶性の物質を、透明または乳白色の水溶液に、過程中にこれらの物質の化学構造を変化させることなく変換可能な表面活性化合物による、溶解度の改善を意味すると理解されたい。
形成された可溶化質(solubilizate)については、物質が、水溶液中で形成される、表面活性化合物の分子集合体であるミセル中に溶解した形態で存在するという事実が注目に値する。結果として得られる溶液は、光学的に透明〜乳白色に見える。
本発明の製剤化に使用可能な可溶化賦形剤は、以下のクラスに属する化合物を含むが、これらに限定されない：ポリエトキシル化脂肪酸、PEG脂肪酸ジエステル、PEG脂肪酸モノエステルとPEG脂肪酸ジエステルの混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール-オイルエステル交換生成物、ポリグリセライズド脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステルとグリセロールエステルの混合物、モノグリセリドおよびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、トコフェロールエステル、ならびにステロールエステル。これらのクラスの賦形剤のそれぞれは市販されており、および製剤の分野における当業者に周知である。
眼用製剤
眼用製剤は、硝子体内、テノン嚢下、結膜下、眼周囲、眼球後部への注射液などの眼内注射液；懸濁液、軟膏、およびゲルなどの局所眼科用水溶液；眼内の生物分解性および非生物分解性のインプラント；眼壁内に作られた切り口を介して挿入されるか、または眼球の周囲に縫合されるインプラント；眼内への薬物送達用のびょう(tack)；ならびに生体接着性の眼挿入物を含むが、これらに限定されない。
局所眼投与の場合、本発明の新規製剤は、単位用量が、治療的有効量の各活性成分、またはそのいくつかの約数を含むように製剤化される、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液、または固体挿入物の形状を取り得る。
新規製剤用の、典型的な眼科学的に許容される担体は例えば、水、水および水混和性溶媒(低級アルカノールまたはアラルカノール、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルなど)の混合物、ならびに他の従来から利用されている許容される担体である。薬学的調製物には、乳化剤、保存剤、湿潤剤、粘度付与剤(bodying agent)など(例えば、ポリエチレングリコール200、300、400、および600、カルボワックス1,000, 1,500, 4,000, 6,000、および10,000など)の非毒性の補助物質、四級アンモニウム化合物などの抗菌剤成分、冷滅菌特性を有することが公知かつ使用時に無害であるフェニル水銀塩、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ベンジルドデシニウムブロミド、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝成分(塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、またはグルコン酸緩衝剤など)、ならびに例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などの他の従来の成分などを含めることができる。加えて、適切な眼科用ビヒクルを、従来のリン酸緩衝液のビヒクル系、等張性のホウ酸ビヒクル、等張性の塩化ナトリウムビヒクル、等張性のホウ酸ナトリウムビヒクルなどを含む、本発明の目的のための担体媒質として使用することができる。
製剤には、水性の点眼薬ゲルを眼に接触させるために、ジェランガムなどのガムを0.1〜2重量%の濃度で含めることもできる。こうすることで、米国特許第4,861,760号に記載された、固体眼挿入物の利点が得られる。
薬学的調製物を、米国特許第4,256,108号；第4,160,452号；および第4,265,874号に記載されているように、薬物を投薬後でも本質的にそのままであるような固体挿入物；または、米国特許第4,287,175号もしくはEPO公報第0077261号に記載されているように、涙液に可溶性か、または崩壊する生体内分解性の挿入物の形態にすることもできる。
他の眼用製剤および送達装置は、米国特許第4,014,335号；第4,300,557号；第5,098,443号；第5,188,826号；第5,378,475号；第5,422,116号；第5,424,078号；第5,466,233号；第5,725,493号；第5,773,019号；第5,773,021号；第5,776,445号；第5,814,635号；第5,888,493号；第6,235,781号；第6,297,228号；第6,372,245号；第6,511,660号；第6,579,519号；第6,582,422号；第6,713,081号；第6,719,750号；ならびに米国特許出願第2002-0064513号；第2003-0232089号；および第2005-0234018号に記載されている。
キット
一般に、本発明のキットは、コルチコステロイドおよび/またはNsIDIを含む。これらの化合物は、キット内に、別個の組成物として、または1つの組成物に統合されて提供され得る。本発明のキットには、コルチコステロイドとNsIDIの両方の投与に関する指示書を含めることもできる。
本発明のキットには、追加的な薬理学的に許容される物質(例えば、ジピベフリン、抗VEGF療法剤、光力学療法剤、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、人工涙液、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬)の、コルチコステロイドおよび/またはNsIDIとの投与に関する指示書を含めることもできる。このキットには、任意の組み合わせのコルチコステロイド、NsIDI、および追加的な薬学的に許容される物質(すなわち上記の任意の1種類、2種類、または3種類の化合物)を含めることができる。
投与量
主張される組み合わせの各化合物の投与量は、投与法、治療される疾患、疾患の重症度、疾患が治療されるか予防されるか、ならびに治療される人の年齢、体重、および健康を含む複数の因子に依存する。加えて、特定の患者についての薬理ゲノム学的特性(治療薬の薬物動態プロファイル、薬力学プロファイル、または有効性プロファイルに対する遺伝子型の作用)に関する情報が、使用される投与量に影響する場合がある。
本発明の組み合わせを、連続的に毎日投与する必要はない場合がある。治療レジメンは、薬物が投与されない期間を含むサイクルを必要とする場合があるほか、治療は、急性炎症の期間中に、必要に応じて実施される場合がある。
上述したように、対象化合物を、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、もしくはシロップ剤の形態で経口的に、または坐剤の形態で直腸内に投与することができる。このような化合物は、フォーム、ローション、ドロップ、クリーム、軟膏、軟化剤、またはゲルの形態で局所的に投与することもできる。化合物の非経口的な投与は、例えば、生理食塩水溶液の形態で、またはリポソーム中に組み入れた化合物とともに適切に実施することができる。化合物そのものの可溶性が十分でない場合は、エタノールなどの可溶化剤を加えることができる。
コンジュゲート
望ましいならば、本明細書に記載された任意の組み合わせに使用される薬物を、相互に共有結合的に結合させて、式(VII)で表されるコンジュゲートを形成させることができる。
(A)-(L)-(B) (VII)
式(VII)では、(A)は、表1Aまたは表1Bに列挙された「薬物1」であり、これがリンカー(L)を介して、表1Aまたは表1Bに列挙された、対応する「薬物2」(B)に共有結合的につながれる。
本発明のコンジュゲートは対象に、任意の経路で、および本明細書に記載された任意の疾患を治療するために投与することができる。
本発明のコンジュゲートは、薬物(A)および薬物(B)を例えば、細胞内酵素および細胞外酵素(例えば、アミダーゼ、エステラーゼ、およびホスファターゼ)によるコンジュゲートの切断によって放出するプロドラッグの場合がある。本発明のコンジュゲートは、細胞内酵素および細胞外酵素による切断に耐性を示すことで、インビボでほぼそのままで残るように設計することもできる。インビボにおけるコンジュゲートの分解は、リンカー(L)の設計、およびコンジュゲートの合成時に薬物(A)および薬物(B)と形成される共有結合によって制御可能である。
コンジュゲートは、当業者に熟知されている手法で作製することができる。例えばコンジュゲートは、G. Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, Inc., 1996に記載された方法で作製することができる。コンジュゲートの合成は、薬物(A)、リンカー、および/または薬物(B)のアルコール基、アミン基、ケトン基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基の選択的な保護および脱保護を含む場合がある。例えば、アミンに一般に使用されている保護基は、tert-ブチル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、9-フルオレニルメチル、アリル、およびm-ニトロフェニルなどのカルバメートを含む。アミン基用に一般に使用されている他の保護基は、ホルムアミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホニルアミド、トリメチルシリルエタンスルホンアミド、およびtert-ブチルスルホニルアミドなどのアミドを含む。カルボキシル基用に一般に使用されている保護基の例は、メチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステル、9-フルオレニルメチルエステル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルエステル、ベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、O-ニトロベンジルエステル、オルト-エステル、およびハロ-エステルなどのエステルを含む。アルコール基用に一般に使用されている保護基の例は、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、エトキシエチルエーテル、ベンジルエーテル、2-ナフチルメチルエーテル、O-ニトロベンジルエーテル、P-ニトロベンジルエーテル、P-メトキシベンジルエーテル、9-フェニルキサンチルエーテル、トリチル(メトキシ-トリチルを含む)エーテル、およびシリルエーテルなどのエーテルを含む。スルフヒドリル基用に一般に使用されている保護基の例は、ヒドロキシル基用に使用されているのと多くの同じ保護基を含む。スルフヒドリル基は、還元状態で(例えばジスルフィドとして)、または酸化状態で(例えば、スルホン酸、スルホン酸エステル、またはスルホン酸アミドとして)保護可能でもある。保護基は、選択的な条件(例えば、酸性条件、塩基性条件、求核試薬による触媒、ルイス酸による触媒、または水素化)が、分子中の他の保護基を別として、個々を除去するのに必要となるように選択することができる。アミン基、アルコール基、スルフヒドリル基、およびカルボキシル基への保護基の付加に必要とされる条件、ならびに、これらの除去に必要とされる条件は、T. W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed.), John Wiley & Sons, 1991、およびP.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994に詳述されている。他の合成について以下に詳述する。
リンカー
本発明のリンカー成分は、最も単純なものでは、薬物(A)と薬物(B)の結合であるが、典型的には、薬物(A)と薬物(B)を共有結合で連結するペンダント基を有する直鎖状、環状、または分岐状の分子骨格を提供する。したがって、薬物(B)への薬物(A)の連結は、薬物(A)および薬物(B)上に位置する1つもしくは複数の官能基との結合の形成を含む、共有結合的手段によって達成される。この目的に使用可能な化学反応性官能基の例は、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、カルボニル基、炭水化物基、隣接ジオール基、チオエーテル基、2-アミノアルコール基、2-アミノチオール基、グアニジニル基、イミダゾリル基、およびフェノール基を含むが、これらに限定されない。
薬物(A)と薬物(B)の共有結合による連結は、薬物(A)および薬物(B)中に存在する、このような官能基と反応可能な反応性部分を含むリンカーを使用して可能となる場合がある。例えば、薬物(A)のアミン基は、リンカーのカルボキシル基、またはこの活性化誘導体と反応して、この2つの間のアミド結合の形成につながる可能性がある。
スルフヒドリル基と反応可能な部分の例は、スルフヒドリル基に対して特に反応性を示すが、Gurd,Methods Enzymol. 11:532 (1967)に記載されているように、イミダゾリル基、チオエーテル基、フェノール基、およびアミノ基を修飾するのにも使用可能な、XCH2CO-のタイプ(式中、X=Br、Cl、またはI)のα-ハロアセチル化合物を含む。N-マレイミド誘導体も、スルフヒドリル基に対して選択的であると見なされるが、特定の条件におけるアミノ基とのカップリングにも有用な場合がある。アミノ基の変換を介してチオール基を導入する2-イミノチオラン(Traut et al., Biochemistry 12:3266 (1973))などの試薬は、結合がジスルフィド橋の形成を介して生じる場合に、スルフヒドリル試薬と見なされる場合がある。
アミノ基と反応可能な反応性部分の例は例えば、アルキル化剤およびアシル化剤を含む。代表的なアルキル化剤を、以下を含む：
(i)反応性チオール基の非存在下でアミノ基に対して特異性を示し、および例えばWong Biochemistry 24:5337 (1979)に記載されているXCH2CO-(式中、X=Cl、Br、またはI)のタイプであるα-ハロアセチル化合物；
(ii)アミノ基と、例えばSmyth et al., J. Am. Chem. Soc. 82:4600 (1960)およびBiochem. J. 91:589 (1964)に記載されている、環カルボニル基への付加によって、マイケル型反応を介して、またはアシル化を介して反応可能なN-マレイミド誘導体；
(iii)反応性ニトロハロ芳香族化合物などのアリールハライド；
(iv)例えばMcKenzie et al., J. Protein Chem. 7:581 (1988)に記載されているアルキルハライド；
(v)アミノ基とシッフ塩基を形成可能なアルデヒドおよびケトン(形成された付加生成物は通常、安定なアミンを生じる還元によって安定化される)；
(vi)アミノ基、スルフヒドリル基、またはフェノールヒドロキシル基と反応可能な、エピクロロヒドリンやビスオキシランなどのエポキシド誘導体；
(vii)アミノ基、スルフヒドリル基、およびヒドロキシル基などの求核基に対する反応性が極めて高い、s-トリアジンの塩素含有誘導体；
(viii)開環してアミノ基などの求核基と反応する、上述し、例えば、Ross, J. Adv. Cancer Res. 2:1 (1954)に記載されている、s-トリアジン化合物をベースとするアジリジン；
(ix)Tietze, Chem. Ber. 124:1215 (1991)に記載されているスクアリン酸ジエチルエステル；ならびに
(x)Benneche et al., Eur. J. Med. Chem. 28:463 (1993)に記載されているように、エーテルの酸素原子によって活性化されるために、反応性が、通常のアルキルハライドより高いアルキル化剤であるα-ハロアルキルエーテル。
代表的なアミノ反応性アシル化剤は、以下を含む：
(i)それぞれ安定な尿素誘導体およびチオ尿素誘導体を形成する、イソシアン酸塩およびイソチオシアン酸塩、特に芳香族誘導体；
(ii)Herzig et al., Biopolymers 2:349 (1964)に記載されているスルホニルクロライド；
(iii)酸ハライド；
(iv)ニトロフェニルエステルやN-ヒドロキシスクシニミジルエステルなどの活性エステル；
(v)混合型、対称型、またはN-カルボキシ無水物などの酸無水物；
(vi)例えばM. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984に記載されている、アミド結合の形成に有用な他の試薬；
(vii)例えばWetz et al., Anal. Biochem. 58:347 (1974)に記載されている、亜硝酸ナトリウムを使用して、事前に形成されたヒドラジド誘導体からアジド基が生じるアシラジド(acylazide)；ならびに
(viii)例えばHunter and Ludwig, J. Am. Chem. Soc. 84:3491 (1962)に記載されている、アミノ基と反応して安定なアミジンを形成するイミドエステル。
アルデヒドおよびケトンは、アミンと反応してシッフ塩基を形成可能であり、これは有利には、還元的アミノ化によって安定化され得る。アルコキシルアミノ部分は、ケトンおよびアルデヒドと容易に反応して、例えば、Webb et al., Bioconjugate Chem. 1 :96 (1990)に記載されているような、安定なアルコキサミンを生じる。
カルボキシル基と反応可能な反応性部分の例は、例えばHerriot, Adv. Protein Chem. 3:169 (1947)に記載されている、高い特異性で反応してエステル基を生じるジアゾ酢酸エステルやジアゾアセタミドなどのジアゾ化合物を含む。O-アシル尿素の生成と、これに続くアミド結合を介して反応するカルボジイミドなどのカルボキシル修飾試薬を使用することもできる。
薬物(A)および/または薬物(B)中の官能基は、望ましいならば、反応前に他の官能基に変換されて、例えば追加的な反応性もしくは選択性をもたらすことが可能であると理解されたい。この目的に有用な方法の例は、ジカルボン酸無水物などの試薬を使用する、アミンのカルボキシルへの変換；N-アセチルホモシステインチオラクトン、S-アセチルメルカプトコハク酸無水物、2-イミノチオラン、またはチオール含有スクシニミジル誘導体などの試薬を使用する、アミンのチオールへの変換；α-ハロ酢酸などの試薬を使用する、チオールのカルボキシルへの変換；エチレンイミンや2-ブロモエチルアミンなどの試薬を使用する、チオールのアミンへの変換；カルボジイミドなどの試薬を使用する、カルボキシルのアミンへの変換と、これに続くジアミンへの変換；ならびに塩化トシルなどの試薬を使用する、アルコールのチオールへの変換と、これに続くチオ酢酸とのエステル転移反応、および酢酸ナトリウムによる、チオールへの加水分解を含む。
追加的な連結材料を導入することなく、薬物(A)の反応性化学基と薬物(B)の反応性化学基の直接的な共有結合による連結を含む、いわゆるゼロ長(zero-length)のリンカーを、望ましいならば、本発明に使用可能である。
しかしながら、最も一般的には、リンカーは、上記のような、スペーサー要素によって連結された2つもしくはそれ以上の反応性部分を含む。このようなスペーサーの存在により、二官能性のリンカーが、薬物(A)および薬物(B)中の特異的な官能基と反応可能となり、この2つの間に共有結合性の連結を生じる。リンカー中の反応性部分は、同じ場合もあれば(ホモ二官能性リンカー)、または異なる場合もあり(ヘテロ二官能性リンカー；いくつかの非類似の反応性部分が存在する場合はヘテロ多官能性リンカー)、薬物(A)と薬物(B)の共有結合による結合を可能とする潜在的な試薬は多様となっている。
リンカー中のスペーサー要素は、典型的には、直鎖または分岐鎖からなり、およびC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14アルカリル、C3-10アルカヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアルキルを含む場合がある。
いくつかの場合において、リンカーは、以下の式(VIII)で表される：
Figure 2009514969
式(VIII)で、G1は、薬物(A)とリンカーの結合であり；G2は、リンカーと薬物(B)間の結合であり；Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ、O、S、およびNR31から独立に選択され；R31は、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14アルカリル、C3-10アルカヘテロシクリル、またはC1-7ヘテロアルキルであり；Y1およびY2はそれぞれ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから独立に選択され；o、p、s、t、u、およびvはそれぞれ独立に、0または1であり；ならびにR30は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14アルカリル、C3-10アルカヘテロシクリル、もしくはC1-10ヘテロアルキルであるか、またはG1-(Z1)O-(Y1)u-(Z2)s-と-(Z3)t-(Y2)V-(Z4)P-G2を連結する化学結合である。本発明のコンジュゲートの作製に有用なホモ二官能性リンカーの例は、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、およびヘキサメチレンジアミン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、シクロヘキサンジオール、およびポリカプロラクトンジオールから選択されるジアミンおよびジオールを含むが、これらに限定されない。
追加の応用
本発明の化合物は、他の組み合わせ、または単独の薬剤が、炎症性サイトカインの分泌もしくは産生の阻害において、または免疫応答の調節において、組み合わせとして有効か否かを、例が本明細書に記載された一般に当技術分野で公知のアッセイ法で判定する免疫調節アッセイ法または機構アッセイ法に使用することができる。適切な時間の経過後に、細胞を、サイトカインの分泌もしくは産生、または他の適切な免疫応答について調べる。組み合わせ時の作用を互いに、および単独薬剤に対する相対的な作用を比較することで、有効な化合物および組み合わせが判明する。
本発明の組み合わせは、炎症に関与する生物学的経路に関する機構的情報を解明するための有用なツールでもある。このような情報は、炎症性サイトカインに起因する炎症を抑える新規の組み合わせか、または単独の薬剤の開発につながる可能性がある。生物学的経路を決定する当技術分野で公知の方法で、炎症性サイトカインを産生するように刺激された細胞と本発明の化合物の接触による影響を受ける経路または経路網を決定することができる。このような方法は、本発明の化合物との接触後に発現もしくは抑制される細胞成分を、未処理の陽性もしくは陰性の対照化合物、および/または新規の単独薬剤および組み合わせと比較して解析する段階、または酵素活性、栄養素の取り込み、および増殖などの、細胞の他のいくつかの代謝活性を解析する段階を含む場合がある。解析される細胞成分は、遺伝子転写物およびタンパク質の発現を含む場合がある。適切な方法は、標準的な生化学的手法、本発明の化合物の放射性標識法(例えば14Cまたは3Hによる標識)、および例えば2次元ゲル、遺伝子発現プロファイリングを使用する、タンパク質に対する化合物の結合の観察を含む場合がある。同定後は、そのような化合物をインビボモデルにおいて、さらにツールの検証か、または新規の抗炎症薬の開発に使用することができる。
以下の例によって本発明を説明する。これらによって、本発明をどのような形であれ制限する意図はない。
実施例1
TNFαの分泌に対する試験化合物の組み合わせの作用を、リポ多糖またはホルボール12-ミリスチン酸13-酢酸(PMA)、およびイオノマイシンで刺激されたヒトのバフィーコートに由来する白血球を対象に、以下の手順で調べた。これらの実験で得られた結果を、図1A〜1MMに示す。
リポ多糖(LPS)
ポリスチレン製の384ウェルプレート(NalgeNunc)の各ウェルに含まれる希釈済みのヒト白血球の100μlの懸濁液を、最終濃度が2μg/mLのリポ多糖(Sigma L-4130)で処理して、TNFαを分泌するように刺激した。さまざまな濃度の各試験化合物を、刺激時に添加した。加湿インキュβーで37℃で16〜18時間、インキュベートした後に、プレートを遠心分離し、および上清を、抗TNFα抗体(PharMingen, #551220)でコーティングされた白色の不透明なポリスチレン製の384ウェルプレート(NalgeNunc, Maxisorb)に移した。2時間のインキュベーション後に、プレートを、0.1% Tween 20を含むPBSで洗浄し(Tecan Power Washer 384)、ならびに、ビオチン標識済みの別の抗TNFα抗体(PharMingen, #554511)、およびストレプトアビジンに結合させたHRP(PharMingen, #13047E)とさらに1時間インキュベートした。プレートを0.1% Tween 20/PBSで洗浄後に、HRP-発光基質を各ウェルに添加し、および光強度をLJL Analystプレート照度計で測定した。
PMA/イオノマイシン
ポリスチレン製の384ウェルプレート(NalgeNunc)の各ウェルに含まれる希釈済みのヒト白血球の100μlの懸濁液を、最終濃度が10 ng/mLのホルボール12-ミリスチン酸13-酢酸(Sigma, P-1585)、および750 ng/mLのイオノマイシン(Sigma, I-0634)で処理して、TNFαを分泌するように刺激した。さまざまな濃度の各試験化合物を、刺激時に添加した。加湿インキュβーで37℃で16〜18時間、インキュベートした後に、プレートを遠心分離し、および上清を、抗TNFα抗体(PharMingen, #551220)でコーティングされた白色の不透明なポリスチレン製の384ウェルプレート(NalgeNunc, Maxisorb)に移した。2時間のインキュベーション後に、プレートを、0.1% Tweenを含むPBSで洗浄し(Tecan Power Washer 384)、ならびに、ビオチン標識済みの別の抗TNFα抗体(PharMingen, #554511)、およびストレプトアビジンに結合させたHRP(PharMingen, #13047E)とさらに1時間インキュベートした。プレートを0.1% Tween 20/PBSで洗浄後に、HRP-発光基質を各ウェルに添加し、および光強度をLJL Analystプレート照度計で測定した。
実施例2
コルチコステロイドとNsIDIはいずれも、免疫機能の細胞培養モデルで、サイトカインの産生を抑制する。発明者らは、さまざまな濃度のNsIDIおよびコルチコステロイドの組み合わせが、免疫機能の細胞培養モデルにおけるサイトカイン産生に及ぼす作用を検討した。発明者らは、相乗的または超加成な作用を示す組み合わせを、眼科疾患の治療に、望ましくない副作用を避ける十分低い濃度で使用可能なことを提案する。
炎症性サイトカイン抑制活性のアッセイ法
化合物の希釈マトリックスを、後述するように、IFNγ、IL-2、およびTNFαの抑制について調べた。実験で得られた結果を、図2A〜2LLに示す。
IFNγ
ポリスチレン製の384ウェルプレート(NalgeNunc)の各ウェルに含まれる希釈済みのヒト白血球の100μLの懸濁液を、最終濃度が10 ng/mLのホルボール12-ミリスチン酸13-酢酸(Sigma, P-1585)、および750 ng/mLのイオノマイシン(Sigma, I-0634)で処理して、IFNγを分泌するように刺激した。さまざまな濃度の各試験化合物を、刺激時に添加した。加湿インキュβーで37℃で16〜18時間、インキュベートした後に、プレートを遠心分離し、および上清を、抗IFNγ抗体(Endogen, #M-700A-E)でコーティングされた白色の不透明なポリスチレン製の384ウェルプレート(NalgeNunc, Maxisorb)に移した。2時間のインキュベーション後に、プレートを、0.1% Tween 20(ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート)を含むリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し(Tecan Power Washer 384)、ならびに、ビオチン標識済みの別の抗IFNγ抗体(Endogen, M701B)、およびストレプトアビジンに結合させた西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(PharMingen, #13047E)とさらに1時間インキュベートした。プレートを0.1% Tween 20/PBSで洗浄後に、HRP-発光基質を各ウェルに添加し、および光強度をLJL Analystプレート照度計で測定した。
IL-2
ポリスチレン製の384ウェルプレート(NalgeNunc)の各ウェルに含まれる希釈済みのヒト白血球の100μLの懸濁液を、最終濃度が10 ng/mLのホルボール12-ミリスチン酸13-酢酸(Sigma, P-1585)、および750 ng/mLのイオノマイシン(Sigma, I-0634)で処理して、IL-2を分泌するように刺激した。さまざまな濃度の各試験化合物を、刺激時に添加した。加湿インキュβーで37℃で16〜18時間、インキュベートした後に、プレートを遠心分離し、および上清を、抗IL-2抗体(PharMingen, #555051)でコーティングされた白色の不透明なポリスチレン製の384ウェルプレート(NalgeNunc, Maxisorb)に移した。2時間のインキュベーション後に、プレートを、0.1% Tween 20を含むPBSで洗浄し(Tecan Power Washer 384)、ならびに、ビオチン標識済みの別の抗IL-2抗体(Endogen, M600B)、およびストレプトアビジンに結合させたHRP(PharMingen, #13047E)とさらに1時間インキュベートした。プレートを0.1% Tween 20/PBSで洗浄後に、HRP-発光基質を各ウェルに添加し、および光強度をLJL Analystプレート照度計で測定した。
TNFα
TNFαの分泌に対する試験化合物の組み合わせの作用を、ホルボール12-ミリスチン酸13-酢酸で刺激されたヒトのバフィーコートに由来する白血球を対象に、以下の手順で調べた。バフィーコートに由来するヒト白血球を、媒質(RPMI；Gibco BRL, #11875-085)、10%ウシ胎児血清、2%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco BRL, #25140-097)で1：50に希釈し、および50μLの希釈済み白血球をアッセイ法用のプレートの各ウェルに添加した。薬物を指定の濃度で添加した。加湿インキュβーで5% CO2雰囲気中で37℃で16〜18時間、インキュベートした後に、プレートを遠心分離し、および上清を、抗TNFα抗体(PharMingen, #551220)でコーティングされた白色の不透明なポリスチレン製の384ウェルプレート(NalgeNunc, Maxisorb)に移した。2時間のインキュベーション後に、プレートを、0.1% Tween 20を含むPBSで洗浄し(Tecan Powerwasher 384)、ならびに、ビオチン標識済みの抗TNFa抗体(PharMingen, #554511)、およびストレプトアビジンに結合させたHRP(PharMingen, #13047E)とさらに1時間インキュベートした。次にプレートを0.1% Tween 20/PBSで再び洗浄した。HRP-発光基質を各ウェルに添加し、および各ウェルの光強度をプレート照度計で測定した。
阻害率(パーセント)
各ウェルにおける阻害率(パーセント)(%I)を以下の式で計算した：
%I = [(avg.未処理ウェル-処理ウェル)/(avg.未処理ウェル)]×100
未処理ウェルの値の平均(avg.未処理ウェル)は、ビヒクルのみで処理した同じアッセイ法プレートに由来する40個のウェルの算術平均である。陰性阻害値は、未処理ウェルと比較時の、処理ウェルにおける局所変動に由来する。
化合物の調製
シクロスポリンAを含むストック溶液を、DMSO中に1.2 mg/mlの濃度となるように作製した。タクロリムスのストック溶液を、DMSO中に0.04 mg/mlの濃度となるように作製した。コルチコステロイドを含むストック溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に最終濃度が0〜40μMとなるように作製した。マスタープレートを、上記の化合物のストック溶液の希釈液を含むように作製した。マスタープレートを密封し、および使用の準備が整うまで-20℃で保存した。
最終的な単独薬剤プレートを、1μLのストック溶液を特定のマスタープレートから、100μLの媒質(RPMI；Gibco BRL, #11875-085)、10%ウシ胎児血清(Gibco BRL, #25140-097))、2%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco BRL, #15140-122))を含む希釈用プレートに、Packard Mini-Trakリキッドハンドラーを使用して移すことで作製した。この希釈用プレートを次に混合し、および5 mLのアリコートを、IFNγ、IL-2、またはTNFαの分泌を活性化させる適切な刺激物質を含む50 mL/ウェルのRPMI媒質を事前に満たしておいた最終アッセイ法用のプレートに移した。
他の態様
本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、本発明の記載の方法および組成物のさまざまな改変および変更は、当業者には明らかであると思われる。本発明は、特定の望ましい態様との関連で説明されているが、主張される発明が、そのような特定の態様に過度に制限されるべきではないと理解されるべきである。実際に、医学、免疫学、薬学、内分泌学、または関連する分野の当業者に明らかな、本発明の実施に関して記載された様式のさまざまな改変は、本発明の範囲内であることを意図している。
本明細書で言及された全ての出版物は、個々の独立の文献が特異的に、および個別に参照により組み入れられるのと同じ程度で、参照により本明細書に組み入れられる。
表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアで処理された細胞におけるPMA/イオノマイシン誘導型のTNFαの分泌の抑制を示すグラフ。 NsIDIとコルチコステロイドの組み合わせによって処理された細胞におけるIFNγ、IL-2、およびTNFαの抑制を示すグラフ。

Claims (54)

  1. 治療を必要とする患者への投与時に、免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態を治療するのに併せて十分な量で、表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを含む組成物。
  2. 薬物ペアが、以下から選択される、請求項1記載の組成物：抗ヒスタミン剤とホスホジエステラーゼ阻害剤；抗ヒスタミン剤とSSRI；抗ヒスタミン剤と三環系化合物；抗感染化合物と抗コクシジウム化合物；コルチコステロイドと抗ヒスタミン剤；コルチコステロイドとホスホジエステラーゼ阻害剤；コルチコステロイドとプロスタグランジン；NsIDIとα-2アドレナリン受容体アゴニスト；NsIDIと抗ヒスタミン剤；NsIDIとNMDAアンタゴニスト/抗運動異常剤(antidyskinetic)；NsIDIとプロスタグランジン；NsIDIと交感神経様作用薬；プロスタグランジンとホスホジエステラーゼ阻害剤；プロスタグランジンと四置換ピリミドピリミジン；交感神経様作用薬とNMDAアンタゴニスト/抗運動異常剤；交感神経様作用薬とプロスタグランジン；交感神経様作用薬と四置換ピリミドピリミジン；交感神経様作用薬と三環系化合物；四置換ピリミドピリミジンとホスホジエステラーゼ阻害剤；四置換ピリミドピリミジンとSSRI；四置換ピリミドピリミジンと三環系化合物；三環系化合物とカルシウムチャネルブロッカー。
  3. ペアの一方または両方の薬物が、組成物中に低投与量で存在する、請求項1記載の組成物。
  4. ペアの一方または両方の薬物が、組成物中に高投与量で存在する、請求項1記載の組成物。
  5. 局所投与用に製剤化される、請求項1記載の組成物。
  6. 全身投与用に製剤化される、請求項1記載の組成物。
  7. 眼投与用に製剤化される、請求項1記載の組成物。
  8. 表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを患者に投与する段階であって、薬物ペアの第1および第2の薬物が、同時に、または相互に14日以内に、患者を治療するのに、併せて十分な量で投与される、段階を含む、免疫炎症性疾患と診断された患者を治療する方法。
  9. 免疫炎症性疾患が、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、強直性脊椎炎、または乾癬性関節炎である、請求項8記載の方法。
  10. NSAID、コルチコステロイド、COX-2阻害剤、生物製剤、DMARD、小分子免疫調節物質、キサンチン、抗コリン化合物、β受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、ビタミンDアナログ、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸を患者に投与する段階をさらに含む、請求項8記載の方法。
  11. 表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを患者に投与する段階であって、薬物ペアの第1および第2の薬物が、同時に、または相互に14日以内に、患者を治療するのに併せて十分な量で投与される、段階を含む、眼科疾患と診断された患者を治療する方法。
  12. 眼科疾患が、加齢性黄斑変性症；アルカリ糜爛性角結膜炎(alkaline erosive keratoconjunctivitis)；アレルギー性結膜炎；アレルギー性角膜炎；前部ぶどう膜炎；ベーチェット症候群；眼瞼炎；脈絡膜炎；慢性ぶどう膜炎；結膜炎；コンタクトレンズによる角結膜炎；角膜外傷；角膜潰瘍；クリスタリン網膜症；類嚢胞黄斑浮腫；涙嚢炎；糖尿病性角膜症；糖尿病性黄斑浮腫；糖尿病性網膜症；ドライアイ症；萎縮型加齢性黄斑変性症；上強膜炎；滲出性黄斑浮腫；フックスジストロフィー；巨細胞性動脈炎；巨大乳頭結膜炎；緑内障；緑内障手術の失敗；移植片拒絶；帯状疱疹；白内障手術後の炎症；虹彩角膜内皮症候群；虹彩炎；乾性角結膜炎；角結膜炎症性疾患；円錐角膜；格子状ジストロフィー；地図状斑点状指紋ジストロフィー；壊死性角膜炎；血管新生緑内障、角膜新生血管形成などの、網膜、眼球血管膜、もしくは角膜が関与する血管新生疾患；神経麻痺性角膜炎；非感染性ぶどう膜炎眼部ヘルペス；眼性酒さ；眼感染症；眼類天疱瘡；視神経炎；汎ぶどう膜炎；乳頭炎；扁平部炎(pars planitis)；持続性黄斑浮腫；水晶体アナフィラキシー；後方ぶどう膜炎；術後炎症；増殖性糖尿病性網膜症；増殖性鎌状赤血球網膜症；増殖性硝子体網膜症；網膜動脈閉塞症；網膜剥離；網膜静脈閉塞症；網膜色素変性症；未熟児網膜症；虹彩ルベオーシス；強膜炎；スティーブンス・ジョンソン症候群；交感性眼炎；側頭動脈炎；ぶどう膜炎；春季カタル；ビタミンA不足による角膜軟化症；硝子体炎；または滲出型加齢性黄斑変性症である、請求項11記載の方法。
  13. 抗VEGF化合物、コルチコステロイド、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を患者に投与する段階をさらに含む、請求項11記載の方法。
  14. 表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを患者に投与する段階であって、薬物が同時に、または相互に14日以内に、患者を治療するのに十分な量で投与される、段階を含む、筋骨格障害に伴う疼痛を治療する方法。
  15. 表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを患者に投与する段階であって、薬物が同時に、または相互に14日以内に、患者を治療するのに十分な量で投与される、段階を含む、筋骨格障害を治療する方法。
  16. 表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを患者に投与する段階であって、薬物が、歯周病を治療するのに併せて十分な量および期間で投与される、段階を含む、歯周病を治療する方法。
  17. 表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを患者に投与する段階であって、薬物が、患者における血清C-反応性タンパク質(CRP)レベルを低下させるのに併せて十分な量および期間で投与される、段階を含む、治療を必要とする患者における血清C-反応性タンパク質(CRP)レベルを低下させる方法。
  18. 表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを患者に投与する段階であって、薬物が、患者における血清CRPレベルを低下させるのに併せて十分な量および期間で投与される、段階を含む、治療を必要とする患者における血清CRPレベルの上昇と関連する疾患または状態を治療する方法。
  19. ペアの薬物の一方または両方が低投与量で投与される、請求項8、11、および14〜18のいずれか一項記載の方法。
  20. ペアの薬物の一方または両方が高投与量で投与される、請求項8、11、および14〜18のいずれか一項記載の方法。
  21. 第1の薬物および第2の薬物が相互に10日以内に投与される、請求項8、11、および14〜18のいずれか一項記載の方法。
  22. 第1の薬物および第2の薬物が相互に5日以内に投与される、請求項21記載の方法。
  23. 第1の薬物および第2の薬物が相互に24時間以内に投与される、請求項22記載の方法。
  24. 第1の薬物および第2の薬物が同時に投与される、請求項23記載の方法。
  25. (i)表1Aまたは表3に列挙された薬物；および
    (ii)抗VEGF化合物、コルチコステロイド、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬からなる群より選択される第2の化合物
    を含む組成物。
  26. (i)表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアを含む組成物；および
    (ii)免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態であると診断されたか、または発症リスクのある患者への該組成物の投与に関する指示書
    を含むキット。
  27. (i)表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアに由来する第1の薬物；
    (ii)該薬物ペアに由来する第2の薬物；ならびに
    (iii)免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態であると診断されたか、または発症リスクのある患者への該第1の薬物および該第2の薬物の投与に関する指示書
    を含むキット。
  28. (i)表1Aまたは表3に列挙されたペアから選択される薬物ペアに由来する第1の薬物；ならびに
    (ii)免疫炎症性疾患、眼科疾患、筋骨格障害もしくはそれに伴う疼痛、歯周病、または血清CRPレベルの上昇と関連する疾患もしくは状態であると診断されたか、または発症リスクのある患者への、該薬物ペアに由来する該第1の薬物および第2の薬物の投与に関する指示書
    を含むキット。
  29. (i)表1Aまたは表3に列挙された第1の薬物；
    (ii)抗VEGF化合物、光力学療法剤、コルチコステロイド、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される第2の薬物；ならびに
    (iii)眼科疾患であると診断された患者への、該第1の薬物および該第2の薬物の投与に関する指示書
    を含むキット。
  30. (i)表1Aまたは表3に列挙された第1の薬物；ならびに
    (ii)該第1の薬剤、ならびに抗VEGF化合物、光力学療法剤、コルチコステロイド、NSAID、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、緑内障治療薬、抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬から選択される第2の薬物の、眼科疾患であると診断された患者への投与に関する指示書
    を含むキット。
  31. コルチコステロイドおよび非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤を含む組成物を患者に投与する段階であって、コルチコステロイドおよび非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤の少なくとも1つが低濃度で存在する、段階を含む、患者の眼科疾患を治療する方法。
  32. コルチコステロイドが、選択的グルココルチコステロイド受容体アゴニスト(SEGRA)のクラス、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリソン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リメキソロン、およびトリアムシノロンからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
  33. コルチコステロイドがプレドニゾロンである、請求項32記載の方法。
  34. プレドニゾロンが、0.01%〜0.1%の濃度で存在する、請求項33記載の方法。
  35. コルチコステロイドが、0.01%〜0.1%のプレドニゾロンの濃度と等価の濃度で存在する、請求項31記載の方法。
  36. 非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤が、シクロスポリンA、ABT-281、ISAtx247、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムス、ラパマイシン、およびエベロリムスからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
  37. 非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤がシクロスポリンAである、請求項36記載の方法。
  38. シクロスポリンAが、0.001%〜0.049%の濃度で存在する、請求項37記載の方法。
  39. 非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤が、0.001%〜0.049%のシクロスポリンAの濃度と等価の濃度で存在する、請求項31記載の方法。
  40. コルチコステロイドがプレドニゾロンであり、および非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤がシクロスポリンAである、請求項31記載の方法。
  41. 眼科疾患が、加齢性黄斑変性症、アルカリ糜爛性角結膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、血液房水関門破壊、脈絡膜炎、慢性ぶどう膜炎、結膜炎、コンタクトレンズによる角結膜炎、角膜擦過傷、角膜外傷、角膜潰瘍、クリスタリン網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、涙嚢炎、糖尿病性角膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ドライアイ症、萎縮型加齢性黄斑変性症、好酸球性肉芽腫、上強膜炎、滲出性黄斑浮腫、フックスジストロフィー、巨細胞性動脈炎、巨大乳頭結膜炎、緑内障、緑内障手術の失敗、移植片拒絶、帯状疱疹、白内障手術後の炎症、虹彩角膜内皮症候群、虹彩炎、乾性角結膜炎、角結膜炎症性疾患、円錐角膜、格子状ジストロフィー、地図状斑点状指紋ジストロフィー、壊死性角膜炎、例えば血管新生緑内障、角膜新生血管形成、硝子体切除および水晶体切除術の同時実施後の新生血管形成、視神経の新生血管形成、ならびに眼の穿通もしくは打撲性眼外傷による新生血管形成のような、網膜、眼球血管膜、または角膜が関与する血管新生疾患、神経麻痺性角膜炎、非感染性ぶどう膜炎眼部ヘルペス、眼のリンパ腫、眼性酒さ、眼感染症、眼類天疱瘡、視神経炎、汎ぶどう膜炎、乳頭炎、扁平部炎、持続性黄斑浮腫、水晶体アナフィラキシー、後方ぶどう膜炎、術後炎症、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性鎌状赤血球網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性症、未熟児網膜症、虹彩ルベオーシス、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、交感性眼炎、側頭動脈炎、甲状腺関連眼症、ぶどう膜炎、春季カタル、ビタミンA不足による角膜軟化症、硝子体炎、ならびに滲出型加齢性黄斑変性症からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
  42. 眼科疾患がドライアイである、請求項41記載の方法。
  43. 眼科疾患がアレルギー性結膜炎である、請求項41記載の方法。
  44. コルチコステロイドおよび非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤を含む、眼投与に適切な組成物であって、コルチコステロイドおよび非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤の少なくとも一方が低濃度で存在する、組成物。
  45. 溶液、ゲル、軟膏、懸濁液、エマルジョン、または固体挿入物(solid insert)である、請求項44記載の組成物。
  46. コルチコステロイドが、選択的グルココルチコステロイド受容体アゴニスト(SEGRA)のクラス、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリソン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リメキソロン、およびトリアムシノロンからなる群より選択される、請求項44記載の組成物。
  47. コルチコステロイドがプレドニゾロンである、請求項46記載の組成物。
  48. プレドニゾロンが、0.01%〜0.1%の濃度で存在する、請求項47記載の組成物。
  49. コルチコステロイドが、0.01%〜0.1%のプレドニゾロンの濃度に等価の濃度で存在する、請求項44記載の組成物。
  50. 非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤が、シクロスポリンA、ABT-281、ISAtx247、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムス、ラパマイシン、およびエベロリムスからなる群より選択される、請求項44記載の組成物。
  51. 非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤がシクロスポリンAである、請求項50記載の組成物。
  52. コルチコステロイドがプレドニゾロンであり、および該非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤がシクロスポリンAである、請求項44記載の組成物。
  53. シクロスポリンAが、0.001%〜0.049%の濃度で存在する、請求項49記載の組成物。
  54. 非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤が、0.001%〜0.049%のシクロスポリンAの濃度と等価の濃度で存在する、請求項44記載の組成物。
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