DK170096B1 - 4,5-dihydro-6-cykloalkenylaminophenyl-3(24)-pyridazinoner og fremgangsmåder til fremstilling deraf - Google Patents

4,5-dihydro-6-cykloalkenylaminophenyl-3(24)-pyridazinoner og fremgangsmåder til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK170096B1
DK170096B1 DK502389A DK502389A DK170096B1 DK 170096 B1 DK170096 B1 DK 170096B1 DK 502389 A DK502389 A DK 502389A DK 502389 A DK502389 A DK 502389A DK 170096 B1 DK170096 B1 DK 170096B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
dihydro
mmol
compounds
solvent
Prior art date
Application number
DK502389A
Other languages
English (en)
Other versions
DK502389A (da
DK502389D0 (da
Inventor
You Kusase
Masatoshi Murakata
Nobou Mochizuki
Michinori Takebayashi
Original Assignee
Nippon Soda Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Soda Co filed Critical Nippon Soda Co
Publication of DK502389D0 publication Critical patent/DK502389D0/da
Publication of DK502389A publication Critical patent/DK502389A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170096B1 publication Critical patent/DK170096B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/36—Benzo-cinnolines

Description

DK 170096 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyridazinon-derivater og fremgangsmåder til fremstilling af sådanne forbindelser .
5 Flere lægemidler under udvikling kendes som cardiotoniske lægemidler. De følgende forbindelser er typiske eksempler:
CN
1° N\O/~yJ/°0 milrinon · CHj h *
^ H
Formålet med den foreliggende opfindelse er at finde frem til 20 et hidtil ukendt stof, som har en fortrinlig cardiotonisk virkning, og som er sikkert og fri for bivirkninger. Formålet er også at anvise den fremgangsmåde, ved hvilken dette nye stof kan fremstilles på en kommercielt fordelagtig måde .
25 Den foreliggende opfindelse angår en forbindelse med nedenstående formel samt fremgangsmåder til fremstilling af en sådan forbi ndelse: 'Y' R3>)Cr<Rl,R5>ffe\_ o-V"? .. (I)
Rj R2 H
2 DK 170096 B1 hvori Y betegner C^-jalkylen, der kan være substitueret med én gemdimethyl- og/eller én Cj^Qalkyl-, C-j^alkoxy-, benzyl-, methylthio-C1_3alkyl- eller C1_2alkoxycarbonylgruppe, R-L betegner hydrogen, C-j^alkyl, acetyl eller allyl, * 5 R2 betegner hydrogen eller methyl, R3 betegner hydrogen, methyl, methoxy, halogen eller hydroxy, f R4 betegner hydrogen, R5 betegner hydrogen eller C1_2alkyl, der kan være substitueret med hydroxy, eller 10 R4 og R5 sammen danner -0CH2-, -CH2CH2- eller -CH2-, og----betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Sammenlignet med milrinon og CI-914 udviser forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse en kraftig og selektiv in-15 hibering af phosphodiesterasen III, har en fortrinlig cardio-tonisk virkning, er sikre, ikke-toksiske og oralt effektive, og de kan anvendes til behandling af kongestiv hjertefejl. Endvidere inhiberer forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blodpladeaggregation og har en anti-thrombotisk virk-20 ning. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en bronchodilator i sk virkning og kan anvendes til behandling af kronisk obstruktiv pulmonær sygdom, såsom astma og bronkitis.
Endvidere kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til behandling af forskellige sygdomme (forhøjet blodtryk, sår, 25 diabetes, cancer etc.), der er forbundet med den intracellula-re mængde cyklisk AMP.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved hjælp af de nedenfor angivne fremgangsmåder.
* (a) når ikke er acetyl: * 3 DK 170096 B1 »v« + ί^> -»-
R' χ R2 H
(II) (III) hvori er hydrogen, C^-alkyl eller allyl, og Y, R2, R3, R4 og er som ovenfor defineret.
Reaktionen udfores i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i et sådant opløsnihingsmiddel som benzen, toluen, 2 xylen, en lavere alkohol eller dimethylformamid, i nærværelse af sur katalysator, fortrinsvis en sådan katalysator som saltsyre, svovlsyre, eddikesyre eller paratoluensu1 fonsyre, ved stuetemperatur eller ved opvarmning til en temperatur mellem stuetemperatur og 200eC. Reaktionen kan gennemføres mere ef-fektivt, hvis dannet vand fjernes ved hjælp af en sådan metode som azeotropisk dehydrering under reaktionen.
(b) når R^ er acetyl: °\/~x '"* *(I) h\ - 2 (IV) (III) hvori R1« er acetyl, X er C-^-alkoxy, og Y, R2, r3, r4 og R5 er som ovenfor defineret.
Reaktionen udføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et sådant opløsningsmiddel som en lavere alkohol eller dimethylformamid, ved stuetemperatur eller ved opvarmning til en temperatur mellem stuetemperatur og 200°C. Efter at reaktionen er afsluttet fører en sædvanlig efterbehandling 2Q til det tilsigtede produkt.
Strukturen af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet bekræftet ved hjælp af IR, NMR, masse-spektre etc.
4 DK 170096 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen betegnes som pyridazinon-3 (2H)-on-forbindelser. Pyridazinondelen kan imidlertid være en tautomer af pyridazinol, og hvis R2 er hydrogen, kan cykloace-tylaminodelen være en tautomer af den nedenfor viste enolform 5 eller ketoform.
* .·Υ·* ηοΛ^-ν- ~ 10 R1 »1 RpJ Ν
Hvis R5 er en methylgruppe, og == er en enkeltbinding i forbindelsen ifølge opfindelsen, foreligger endvidere en optisk 15 isomer. Opfindelsen angår alle disse isomerer.
Hvert udgangsmateriale med formlen (II), (III) eller (IV) kan endvidere være en lignende tautomer.
20 De følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse
Eksempel 1 : 4,5-dihydro-6-((4-(3-oxo-l-cyklopentenyl)amino) pheny 1)-3 (2H)-pyr idazi non (Forbindelse nr. 2.) o-do + H*N^Q>-O0 odNHX°H/° Η η 30 430 mg 4,5-dihydro-6-(4-aminophenyl)-3(2H)-pyridazinon og 220 mg cyklopentan-1,3-dion blev suspenderet i 4 ml ethanol, hvortil 2 ml eddikesyre var blevet tilsat. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling opsamledes afsatte rå krystaller ved filtrering, og der 35 blev renset ved hjælp af si 1icagel-søjlekromatografi (elueren-de opløsningsmiddel: chloroformimethanol = 10:1). 520 mg af titelforbi ndel sen blev opnået med smeltepunkt >360°C. NMR (opløsningsmiddel: DMS0-dg): δ 1,80-2,80 (m, 8H), 5,13 (S, IH), 7,10 (dd, 4H), 9,33 (S, IH), 10,50 (S, IH).
5 DK 170096 B1
Eksempel 2 : 4,5-dihydro-6-(4-((2-methyl-3-oxo-l-cyklopente-nyl)amino)phenyl)-3(2H)-pyridazinon (Forbindelse nr. 4 M + ν-©-£> ->
CH3 H - CH H
10 3,4 g 4,5-dihydro-6-(4-ami nophenyl)-3(2H)-pyridazinon og 2,0 g 2-methylcyklopentan-l,3-dion blev suspenderet i 30 ml toluen, hvortil en katalytisk mængde p-toluensulfonat-hydrat var blevet sat, medens den resulterende suspension blev opvarmet ti 1 tilbagesvaling under omrøring i 8 timer med fjernelse af vand 15 som en azeotropisk blanding. Efter afkøling opsamledes afsatte rå krystaller ved filtrering, og der rensedes ved hjælp af si-1icagel-søjlekromatografi (eluerende opløsningsmiddel: chloroform : methanol = 10:1). 4,7 g af titelforbi ndel sen blev opnået med smeltepunkt 284-285°C.
20
Eksempel 3 : 3,5-dihydro-6-(4-((2-acetyl-5,5-dimethyl-3-oxo-l-cyklohexenyl)amino)phenyl)-3(2H)-pyridazinon (Forbindelse nr. 6) oiXH + ^ coch3 3 H coch3 30 230 mg 2-acetyl-5,5-dimethyl-3-methoxy-2-cyklohexen-l-on og 284 mg 4,5-dihydro-6-(4-aminophenyl)-3(2H)-pyridazinon blev suspenderet i 2 ml ethanol, og den resulterende blanding opvarmedes til tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling opsamledes rå krystaller ved filtrering, og der rensedes ved hjælp af 35 si 1icagel-søjlekromatografi (eluerende opløsningsmiddel: chlo-roform: methanol = 30:1). 930 mg af titelforbi ndel sen blev opnået med smeltepunkt 212,0-213,5eC.
s DK 170096 B1
Eksempel 4 : 4,5-dihydro-6-(4-((3-oxo-l-cyklopentenyl) ami no) phenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (Forbindelse nr. 14)
+ ν·^)-|ΐ>ο -* 0J^NH
0 U H H
10 0,51 g 4,5-dihydro-6-(4-aminophenyl}-5-methy1-3(2H)-pyridazi- non og 0,25 g cyklopentan-1,3-dion blev suspenderet i en blanding af 5 ml ethanol og 5 ml eddikesyre, og den resulterende suspension opvarmedes under tilbagesvaling i 7 timer. Efter afkøling blev afsatte rå krystaller opsamlet ved filtrering og 15 rekrystalliseret fra DMF-heptan-CHCl3 til opnåelse af 0,24 g af titelforbindelsen med smeltepunkt >300°C. NMR (opløsnigs-middel DMS0-d6-CDCl3) δ 1,20 (d, 3H), 2,32-3,32 (m, 7H), 5,60 (S, IH), 7,56 (dd, 4H), 9,82 (S, IH), 10,80 (S, IH).
20 Eksempel 5 : 4,5-dihydro-6-(4-((2-methyl-3-oxo-l-cyklopente- ny1)ami no) phenyl)-5-methy1-3(2H)-pyri dazi non (Forbindelse nr. 15) “ a + V ^°}¾° —> w ° CH3 0 H CH3
En blanding af 0,51 g 4,5-dihydro-6-(4-aminophenyl)-5-methyl-30 3(2H)-pyridazinon og 0,28 g 2-methyl-cyklopentan-1,3-dion i 5 ml ethanol og 5 mg eddikesyre blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Efter afkøling blev opløsningen inddampet under vakuum. Resten blev renset ved hjælp af si 1icagel-søjlekromatografi (eluerende opløsningsmiddel: chloroform:methanol 35 = 20: 1) og rekrystalliseret fra methanol til opnåelse af 0,32 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 285-286eC.
Referenceeksempel 1: 7-acetamido-3-cyanomethy1chroman-4- on 7 DK 170096 B1 CH^CONH'^/o CH^CONH 0 5 0
—> X°X X
CHjCONH^^^O
10
En blanding af 37¾ vandig formaldehyd (1 ml) og di methyl amin-hydrochlorid (1,1 g) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time.
Efter tilsætning af eddikesyreanhydrid (6 ml) blev blandingen j5 gradvis opvarmet, indtil der opnåedes et en-faset system.
Til opløsningen sattes 7-acetamidochroman-4-on (1,5 g, 7,3 mmol), og opløsningen opvarmedes (90-100°C) i 1 time.
20 Opløsningensmidlet blev fjernet under formindsket tryk, acetone (20 ml) blev tilsat, og opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 15 minutter. En rest, der var opnået ved afddamp-ning af opløsningsmidlet under formindsket tryk, blev opløst i IN vandig NaOH (50 ml).
25
Opløsningen blev ekstraheret med en blanding af chloroform/2-propanol (3:2), og de kombinerede ekstrakter blev tørret med vandfrit magnesiumsulfat.
30 Efter fjernelse af magnesiumsulfatet afdampedes opløsningsmidlet til opnåelse af en olie.
Efter tilsætning af methyliodid (2,8 g, 20 mmol) til olien i acetone (50 ml) blev opløsningen opvarmet under tilbagesvaling 35 i 1 time. Efter afkøling opsamledes det resulterende faste stof til opnåelse af det kvaternære salt (1,78 g, udbytte 60,4%).
8 DK 170096 B1
Til en suspension af kvaternært salt (510 mg, 1,26 mmol) i en blanding af methanol/vand (1:1, 10 ml) sattes kaliumcyanid (100 ml, 1,54 mmol) i vand (2 ml).
5 Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 8 timer. Derefter opsamledes det resulterende faste stof til opnåelse af 7-acet- ♦ amido-3-cyanomethy1chroman-4-on (200 mg, udbytte 65,1%). (NMR (CD3OD) , 6: 2,13 (3H, S), 2,70-3,00 (2H, m), 4,10-4,83 (3H, m), 7,05 (IH, dd), 7,43 (IH, d), 7,73 (IH, d)).
10
Referenceeksempel 2: 8-amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(1) benzopyrano(4,3-c)pyridazin-3-on
^/yCH2cN
15 fOl J -h2n-/oW>=o
CH3OONH/k^° 2 W
En suspension af 7-acetamido-3-cyanomethylchroman-4-on (200 20 mg, 0,82 mmol) i 6N vandig HC1 (8 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling blev 6N vandig NaOH tilsat indtil indstilling af opløsningens pH-værdi til 5, og 100% hydrazinhydrat (100 mg, 2 mmol) blev tilsat.
25 Opløsningen opvarmedes derefter under til bagesvaling i 4 timer. Efter afkøling blev produktet opsamlet til opnåelse af 8-amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(l)benzopyrano(4,3-c)pyridazi n-3-on (130 mg, udbytte 73,1%) med smeltepunkt 232-235°C (under dekomponering) .
30
Eksempel 6 : 8-(3-oxo-l-cyklopentenylami no)-3,4,4a,5-tetrahy-dro-2H-(l)benzopyrano(4,3-c)-pyridazinon-3-on (Forbindelse nr. 24) c 35 9 DK 170096 B1 JZK + Η2Ν^^>0
H
Til en suspension af 8-amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(1)benzo-5 pyrano(4,3-c)pyridazin-3-on (130 mg, 0,6 mmol) i en blanding af ethanol/eddikesyre (1:1, 2 ml) sattes 1,3-cyklopentandion (120 mg, 1,2 mmol), og suspensionen opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer.
10 En rest, der var opnået ved afdampning af opløsningsmidlet, blev kromatograferet på silicagel (eluerende opløsningsmiddel: chloroform:methanol = 50:1) til opnåelse af titelforbindelsen (170 mg, udbytte 95%) med smeltepunkt 327°C ( under dekompone-ring).
15
Indbefattet de ovenfor nævnte er hver forbindelse inden for opfindelsens rammer, som kan fremstilles ved en analog fremgangsmåde eller ved analoge fremgangsmåder, opført i tabel 1.
20 25 30 35 TABEL 1 10 DK 170096 B1
Strukturformel 5 For" t3 /** \5 5 del" · { /“"*Λ Fysiske “ eSe“· ηΓ· I Ro 3 i \ · λ
fy 2 ( ) smp. C
---Y--- *i· ' rx r2 r r4 r5 10 _____, . 1____ 1 CH CH 4- H HH HH en- ( 272-274 ) γ/ 3 stil- kelt·· -CH -C-CH - Ling bin- 2 2 ding 2 -CH CH- * " " " " " ( over 360 ) 15 2 2 3 -ch2ch2ch2- -- " " * " " ( 252-254 ) 4 -CH CH - " CH, " - " " " ( 284-285 ) 2 2 3 5 CH CH " H " " M " " ( 283-285 ) \3/ 3 20 -C-CH2-CH2- 6 CH CH " COCH ” " " " ( 212-213,5) \3/ 3 3 -CH2-C-CH2- 7 CH CH ' H " * " " " ( 189-191 ) COOCH, \ V 3 25 j 3\/ -CH-C-CH2- 8 CH " """""( 272-273,5) I 3 dek.
-CH -CH-CH -2 2 q OCH " " " " «««( 258-260 ) 30 I 2 5 dek.
-CH2-CH- 1 i CH CH, " " " " CH- M (282,5-284,5) \3/ 3 3 -ch2-c-ch2- 35 11 c H " " " " " H " ( 257-260 ) Γ I2 5 -CH -CH-CH -2 2 11 DK 170096 B1 j2 c H 4- H HH HH en- ( 270-272 ) 13 7 Stil- Kelt- -CH -CH-CH - ling bin- * ά \ ding 5 13 -CH2CH2CH2- " " " " " CHj " (263,5-266 ) l* -ch2ch2- " ...... over 300 > rtCH " " " " " ( 285“286 ) 16 .CH CH " H " " H dob- ( 302-305 ) \/ 1 belt- 10 -CH -C-CH - bin“ 2 2 ding 17 -CH2CH2CH2- " " " ( 273-276 ) 18 -CH CH- n « ft ff ff ff "( over 340 ) ig „ n ff ft ft ft c H en- ( over 300 ) 2 5 kelt-.
11 2 3 bin ding 20 ,, 3_ - 4-CH " H " ( 241-244 ) stilling 20 21 " 4- " CH H " " " ( 251-253 ) stil-· • ling „ r ~ » H " " " (261.5-263 ) 22 C4H9 25 -ch2-ch-ch2- ,, ff rj ff <1 " " " " '* ( 256-258 ) 23 f5Hu -CH2-CH-CH2- 24 -CH CH_- " " " -°CH2- ( 327 ) 2 2 dek.
> . _ ——————i— 0 25 -CH2CH2CH2- - CH2CH=CH2 - - H |h ( 197-198 ) 26 -CH2CH2- - CH3 - - -°CH2- " ( 280-281,5) 27 -CH2CH2CH2- _ ” Cj«. " " H H { 222'223 } 2g « " C Η " " " " " ( 237-238 ) 2 35 2 5 , « CH " " " " ( 174-175 ) 3
Cj m Q
DK 170096 B1 12 30 C_H 4- H HH HH en-· (258,5-260 ) 17 15 stil- · kelt·· -CH -CH-CH - Ling bin- 2 2 , ding * coi CH " " nu HH " ( 2β0-2βΐ ) 5 J jlO 21 -ch2-ch-ch2- 32 CH2~^^ " * " η h « ( 238-240 ) -CH CH-CH - 10 2 2 33 SCH HH HH Η Η H ( - ) I 3
CH -C-CH
3 I 3 -CH2-CH-CH2- 15 34 -CH2CH2- " CH2CH*CH2 " " " ” ( 162-163 ) 35 « " H " " -CH2CH2- " ( . " ) -g h ” CH »hh H ( 263-264 ) J 3 37 « 3- Η " " Η H " ( 276-277 ) stil- 20 Ling 33 H - CH " " " " ( 276-277 ) 39 " 4- H M 3-CH " " " ( 230-231 ) stil-
25 LinS
UO " » CH^ " " · ( 217-218 ) 41 " « H " H -CH - H ( 305 ) dek-.
3 0 42 " 2- " " 4-CH.O HH " ( 242 ) stil- dek.
Ling 43 - ‘ 4- CH " H -CH - " ( 313-314 ) stil- dek. ·
35 llnS
13 DK 170096 B1 44 -CH CH.CH-- 4- H HH -CH - en- ( 292-294 ) 2 2 2 3tll_ * kelt- dek.
Ling bin" ding 5
45 -CH2CH2- " CH3 * 3-C1 HH " ( 115-116 J
46 "· « » " 3-Br · * " (104,5-106,5) 47 " * Η * H 3-CH^O " " " ( 260-261 ) 48 " « » " 2'-CH,0 " " " ( 220 ) 10 3 dek.
49 » ' » ' “ CHj H " CH3 " ( 216-220 ) 50 " " « H 2-OH " H " ( 280 ) dek..
1S 51 " CH3 CH3 H " CH3 " ( 200-205 ) 52 " » « H " " " dob- ( 270 ) belt-' dek.
binding 53 » " H " HOCH, en- - ( 224 ) 2 kelt- dek.
2 0 bin ding ___;_ 25 R2 * 1: Substitueret stilling af -N- i benzenri ngen.
De farmakologiske virkninger af forbindelserne ifølge opfindelsen beskrives ved hjalp af de følgende forsøg.
30
Forsøg 1 : Cardiotonisk virkning: Elektrisk stimulation af isolerede venstre forkamre fra marsvin 35 Qer blev benyttet Hartley hanmarsvin med en vægt på 350-500 g.
Hjerterne blev udskåret af dyrerne. De venstre forkamre blev udskåret af hjerterne og monteret i et organbad.
14 DK 170096 B1
Badet blev fyldt med 50 ml oxygeneret (95% O2 og 5% C02) Krebs-Henseleit-opløsning ved 30°C med følgende sammensætning:
NaCl 118 mmol, KC1 4,7 mmol; CaCl2/ 2H20 2,5 mmol, MgS04,7H20 1,2 mmol, KH2PO4 1,2 mmol, NaHC03 25,0 mmol, glucose 10,0 5 mmol.
•
Forkamrene blev stimuleret ved hjælp af kvadratiske bølgeimpulser på 3 msek. varighed og en spænding gående fra 1,2 x til 1,5 x tærskelværdien ved en frekvens på 60/min. med en elek-10 trisk stimulator.
Hvilende spænding blev indstillet til 0,5 g, og kontraktion blev registreret på Polygraph Systems med en kraftforskydningstransducer.
15
Mam lod alle præparater ækvilibrere med badmediet i 90 til 120 minutter.
Forsøgsforbindelserne blev tilsat kumulativt til badet, og 20 koncentrationerne, der forårsager en 50% stigning i kontrakti-litet (EC50), blev beregnet ud fra koncentrations-svar-kurver-ne.
Resultaterne er vist i tabel 2.
25 30 35
Tabel 2 15 DK 170096 B1
Kontraktilitet af venstre forkammer fra Forbindelse nr. marsvin, EC50 (pg/ml) 5-----—---- 1 0,23 2 0,11 3 0,23 1° 4 0,24 14 0,12 15 0,054 15 Milrinon 0,43 CI-914 1,8
Forsøg 2 : Cardiotonisk virkning: Bedøvede hunde 20
Voksne mongrel-hunde af hvert køn med en vægt på 8 til 15 kg blev benyttet.
Dyrerne blev bedøvet med natriumpentobarbital (30 mg/kg, in-25 travenøst) og blev holdt under bedøvelse ved hjælp af en intravenøs infusion af bedøvelsesmidlet med en hastighed på 4 mg/kg pr. time.
Et med manchet forsynet endotracheal rør blev indført, og en 30 kunstig respirator blev installeret. Dyrerne blev ventileret med stueluft i et respirationsvolumen på 20 ml/kg med en hastighed på 20 indåndinger pr. minut.
Kanyler blev indsat i lårvenen til brug for et nedhængende 35 drop af fysiologisk saltvand eller til en infusion af bedøvelsesmidlet, og i lårarterien til måling af det arterielle blodtryk med en tryktransducer. Hjerteslaget registreredes med en hjerteslagstæller, som blev aktiveret ved hjælp af elektrocar-diogrammets (EC6) R-bølge.
16 DK 170096 B1 EC6 i standardleder II blev målt med en b-ioelektrisk forstarker.
Venstre ventrikulære tryk blev målt med en katederspidstrykstransducer, der via den højre halspulsåre var indsat i den -5 venstre ventrikel. Venstre ventrikulære dp/dtmax blev opnået ved hjælp af en elektrisk differentiator. ,
Forbindelserne blev gennem kanylen indsprøjtet i lårvenen i en dosis på 0,001-0,3 mg/0,1 ml/kg.
10
Doserne, der frembringer en 50% stigning i LVdp/dtamx (ED5q), blev beregnet ud fra dosis-svarkurverne.
Resultaterne er vist i tabel 3 15 20 25 30 35
Tabel 3 17 DK 170096 B1
Forbindelse LVdp/dtmax _% ændring i_ nr. ED50 (pg/kg,i.v.) Hjerteslag Blodtryk 5---- 1 43 5-1 2 6 6 -2 3 9 2 -4 10 4 12 s -2 14 8 13 -11 15 12 19 -18 24 22 4 -7 15 26 30 8 -6 35 23 3 -4
Milrinon 23 6 -6 20 CI-914 95 9 -10
Forsøg 3 : Inhibering af phosphodiesterase 25 Fremstillingen af forskellige former for cyklisk nukleotid-phosphodi esterase ud fra marsvins venstre ventri kulare muskler blev foretaget ved at følge proceduren ifølge Weishaar et al. (R. Weishaar et al.. Biochemical Pharmacology, 35, 787-800, 1986) samt den mindre modificerede metode ifølge Thompson et 3q al. (W.J. Thompson et al., Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69-92, 1979). Kort fortalt blev de tre aktive former for phosphodiesterase (PDE-I, PDE-II og PDE-II1), som findes i de ventrikulære muskler, separat elueret fra en DEAE-cellulo-sesøjle (Whatman, DE-52, φ 2,5 x 20 cm) under anvendelse af en 35 kontinuert 70-800 mM natriumacetatgradient.
Phosphodiesteraseaktiviteten blev målt ved hjælp af mindre modifikationer af metoden beskrevet af Furutani et al. (Y. Furu- 18 DK 170096 B1 tani et al., Journal af Antibiotics, 28, 558-560. 1975). Kort fortalt blev 1 μΜ 3H -cAMP hydrolyseret ved hjælp af phospodi-esterasen, og den uhydrolyserede 3H -cAMP, som var separeret fra den dannede 5'-AMP ved hjælp af tørt aluminiumoxid (Merck, 5 aktivitet 1, neutral), blev talt ved hjælp af en væskescinti 1- 1 at ionstæl1 er. 4
Koncentrationerne, der forårsager en 50% inhibering af phos-phodiesteraseaktiviteten (IC50), blev beregnet ud fra koncen-10 tration-inhiberingskurver.
Resultaterne er vist i tabel 4.
15 20 25 30 35
Tabel 4 19 DK 170096 B1
Phosphodiesteraseinhibering, Ι050 (μΜ) Forbindelse nr. ___ 5
DPE-I DPE-II PDE-III
1 900 250 1,2 2 1000 235 1,2 10 3 210 180 0,47 4 610 330 2,0 14 310 260 0,88 15 >1000 940 0,59 15 24 >100 100 4,1 26 >1000 100 2,3 35 >100 49 1,6 20
Milrinon 151 142 2,8 CI-914 >1000 276 5,7 25 Forsøg 4 : Akut toksicitet
Den akutte toksicitet af forsøgsforbindelserne blev undersøgt i hanmus efter oral administration af en enkelt dosis. Dyrene iagttoges i 7 dage, og dødeligheden blev bestemt.
30
Resultaterne er vist i tabel 5.
35

Claims (2)

  1. 2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med form-10 len: r3 ** R5__ X "2 ~ hvori R'2 betegner hydrogen, C^.^alkyl eller allyl, og Y, R2, R2, R4, R5 og er som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen "Y'\ ri hvori Y og R#2. som ovenfor defineret, 15 omsættes med en forbindelse med formlen DK 170096 B1 K2 H hvori R2, R3, R4, Rs og ---- er som ovenfor defineret.
  2. 3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen o n R_ H R1 2 hvori R'^ betegner acetyl, og Y, R2, R3, R4, R5 og er 5 som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen .---. R"i hvori Y og R'^ er som ovenfor defineret, og X betegner C-j^alkoxy, omsættes med en forbindelse med formlen DK 170096 B1 hvori R2, R3, R4, R5 og = er som ovenfor defineret.
DK502389A 1988-02-13 1989-10-10 4,5-dihydro-6-cykloalkenylaminophenyl-3(24)-pyridazinoner og fremgangsmåder til fremstilling deraf DK170096B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3161888 1988-02-13
JP3161888 1988-02-13
JP7591088 1988-03-31
JP7591088 1988-03-31
JP8900127 1989-02-09
PCT/JP1989/000127 WO1989007594A1 (en) 1988-02-13 1989-02-09 Pyridazinone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK502389D0 DK502389D0 (da) 1989-10-10
DK502389A DK502389A (da) 1989-11-20
DK170096B1 true DK170096B1 (da) 1995-05-22

Family

ID=26370117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK502389A DK170096B1 (da) 1988-02-13 1989-10-10 4,5-dihydro-6-cykloalkenylaminophenyl-3(24)-pyridazinoner og fremgangsmåder til fremstilling deraf

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5110925A (da)
EP (1) EP0357788B1 (da)
JP (1) JP2717687B2 (da)
KR (1) KR910005233B1 (da)
CA (1) CA1320957C (da)
DE (1) DE68910447T2 (da)
DK (1) DK170096B1 (da)
ES (1) ES2012646A6 (da)
FI (1) FI95570C (da)
NO (1) NO176275C (da)
WO (1) WO1989007594A1 (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
JP2806192B2 (ja) * 1992-11-02 1998-09-30 日本曹達株式会社 血小板凝集抑制剤
US5678114A (en) * 1994-06-14 1997-10-14 Noritsu Koki Co., Ltd. Automatic photographic developing apparatus for photosensitive materials
EP0791584A4 (en) * 1994-11-11 1997-11-19 Nippon Soda Co OPTICALLY ACTIVE CONNECTIONS
JP2001500865A (ja) * 1996-09-13 2001-01-23 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 避妊の非ホルモン法
AU6005999A (en) * 1998-10-09 2000-05-01 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
IL280864B2 (en) 2013-08-09 2024-03-01 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2015031824A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4019575A (en) * 1975-12-22 1977-04-26 Chevron Research Company System for recovering viscous petroleum from thick tar sand
JPS5746966A (en) * 1980-09-03 1982-03-17 Mitsui Toatsu Chem Inc Pyridazinone derivative and its production
US4665174A (en) * 1981-05-12 1987-05-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Production of cyclopentenone derivatives
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
DE3302442A1 (de) * 1983-01-26 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung
US4602019A (en) * 1983-04-22 1986-07-22 Warner-Lambert Company Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents
US4666902A (en) * 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
GB2164643B (en) * 1984-07-27 1988-11-02 Boehringer Biochemia Srl Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them
JPH06763B2 (ja) * 1984-08-28 1994-01-05 吉富製薬株式会社 ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US4681621A (en) * 1984-12-20 1987-07-21 Stauffer Chemical Company Herbicidal 2-(2-substituted benzoyl)-1,3-cyclopentanediones
DE3505609A1 (de) * 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
GB2177689B (en) * 1985-07-09 1989-07-19 Boehringer Biochemia Srl Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them
JPH0633277B2 (ja) * 1986-01-10 1994-05-02 吉富製薬株式会社 ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン化合物
US4775411A (en) * 1986-06-09 1988-10-04 Stauffer Chemica Company Certain substituted 3-amino-2-benzoylcyclohex-2-enones
DE3867086D1 (de) * 1987-03-02 1992-02-06 Yoshitomi Pharmaceutical Benzothiepino(5,4-c)pyridazin-verbindungen und ihre pharmazeutischen wirkungen.
DE3804490A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0216991A (ja) * 1988-07-04 1990-01-19 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｌ−トリプトファンの製法

Also Published As

Publication number Publication date
WO1989007594A1 (en) 1989-08-24
DK502389A (da) 1989-11-20
EP0357788A1 (en) 1990-03-14
EP0357788B1 (en) 1993-11-03
FI95570C (fi) 1996-02-26
DK502389D0 (da) 1989-10-10
US5110925A (en) 1992-05-05
KR910005233B1 (ko) 1991-07-24
FI95570B (fi) 1995-11-15
FI894844A0 (fi) 1989-10-12
DE68910447D1 (de) 1993-12-09
CA1320957C (en) 1993-08-03
NO176275B (no) 1994-11-28
JPH0256468A (ja) 1990-02-26
JP2717687B2 (ja) 1998-02-18
NO894088L (no) 1989-10-12
DE68910447T2 (de) 1994-03-17
NO894088D0 (no) 1989-10-12
KR900700462A (ko) 1990-08-13
ES2012646A6 (es) 1990-04-01
NO176275C (no) 1995-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170096B1 (da) 4,5-dihydro-6-cykloalkenylaminophenyl-3(24)-pyridazinoner og fremgangsmåder til fremstilling deraf
KR880001623B1 (ko) 치환된 4, 5-디하이드로-6-(치환) 페닐-3(2h)-피리다지논류 및 6-(치환)페닐-3(2h)-피리다지논류
EP0199127B1 (en) 5-(6-imidazo[1,2-a]pyridyl) pyridine derivative
SU1215621A3 (ru) Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей
NO153177B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive tetrazolylalkoksy-karbostyrilderivater
HU211647A9 (en) Phenylcarboxamide compounds which have useful pharmaceutical activity
SU1584750A3 (ru) Способ получени производных 3(2Н)-пиридазинона
JP2651043B2 (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
JPH04217977A (ja) 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法
JPS60120872A (ja) 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
FI93013B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
EP0751132B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
JPS6225670B2 (da)
NZ207914A (en) Indeno-pyridazinones and pharmaceutical compositions
US4483989A (en) Synthesis of pyrido[4,3-b]carbazole derivatives
JPH05186459A (ja) ２−アミノ−５−シアノ−４−キノリン−１，４−ジヒドロピリジン類
NL8800350A (nl) Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen.
AU621087B2 (en) Pyridazinone derivatives
DK171299B1 (da) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler
NO159273B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater.
US4338320A (en) Esters of 6&#39;-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them
US4829066A (en) Pyridooxazinone-pyridazinone and pyrazolone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their use
US5482939A (en) Triazolopyridazine compounds, their production and use
JPH02255678A (ja) ピリダジノン誘導体及びその製造方法
JPH04316565A (ja) 新規ベンゾチアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed