JP2679818B2 - ナフチリジン抗菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ７−アミノ−６−フルオロ−および７−アミノ−6,8
−ジフルオロキノロン−３−カルボン酸および７−アミ
ノ−６−フルオロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸は、特に試験管内においてグラム−陰性細菌に対して
強力な抗菌活性を有することが知られている。上記の型
の相当する７−アミノ−ピロリジニル−キノロンおよび
ナフチリジンは、この強力な活性をグラム−陽性細菌に
対して拡大することを示す。しかしながら、上記化合物
の多くは、生体内で試験した場合に、強力な活性を示さ
ない。既知の７−アミノ置換分にα−アミノ酸を加える
ことによつて、驚くべきことには、このような化合物を
経口的および皮下的に投与した場合に生体内抗菌活性が
強化されるということが判つた。

従つて、本発明は、式 を有する新規なキノロンおよびナフチリジンまたはその
光学的に活性な異性体またはその薬学的に許容し得る酸
付加塩に関するものである。

ここで式中、 Ｘは、Ｎ、CH、CF、CCl、CCF₃、COR₂またはCNR₂R₃で
あり、 Ｙは、Ｈ、Ｆ、NH₂またはOR₂であり、 Ｚは、 であり、 Ｒは、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは陽イ
オンであり、 R₁は、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロアルキル
（アルキルは１〜４個の炭素原子を有す）、ビニール、
３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリールまたは
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは１〜４個の炭素原
子のアルキルにより置換されたアリールであり、 R₂およびR₃は、それぞれ独立して水素または１〜４個
の炭素原子のアルキルであり、 R₄は、−（CR₂R₃）_ｎ−NR₂R₅（式中ｎは０、１または
２である）であり、そして R₅は、 （式中、R₆は、水素、１〜10個の炭素原子のアルキル、
CR₂、NR₂R₃、CO₂H、CO₂R₂、CONR₂R₃、 CN、アリールまたはハロゲン、ヒドロキシ、アミノまた
は１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換されたアリ
ールによつて置換された１〜10個の炭素原子のアルキ
ル、またはフエニル、ｐ−ヒドロキシフエニルであるか
またはα−アミノ基の窒素原子と一緒になつてトリメチ
レンまたはヒドロキシ置換トリメチレンである。

本発明の第２の見地は、担体または賦形剤と一緒にし
た式Ｉの化合物の抗菌的に有効な量からなる薬学的組成
物である。

本発明の第３の見地は、細菌感染にかかつた宿主に単
位投与形態の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を投
与することからなる細菌感染の治療方法である。

本発明は、本質的に、既知の７−アミノ−キノロンお
よびナフチリジン抗菌剤の側鎖上のα−アミノ酸誘導体
に関するものである。

α−アミノ酸に関しては、本発明は、以下の基R₅によ
り定義されるようなすべての天然に存在するα−アミノ
酸、これらのＤ−コンホーマーおよび類似物を包含す
る。天然に存在するα−アミノ酸は、グルシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フエニルアラニ
ン、アスパラギン、グルタミン、トリプトフアン、プロ
リン、セリン、スレオニン、チロシン、ヒドロキシプロ
リン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、リシン、アルギンおよびヒスチジ
ンなどである。

式Ｉの化合物における他のパラメーターは、以下に定
義される通りである。

アルキルは、前述した数の炭素原子を有する直鎖状ま
たは有枝鎖状の炭化水素鎖である。このように、アルキ
ルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、第２−ブチル、ｔ−ブチル、
アミル、ヘキシル、デシルなどを包含することができ
る。

ハロまたはハロゲンなる語は、弗素、塩素、臭素また
は沃素のようなハロゲン系の原子を意味する。好適なハ
ロゲンは、弗素または塩素である。

シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような飽和環式
炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキル基は、シ
クロプロピルである。

アリールなる語は、すべての芳香族またはヘテロ芳香
族環または融合環を意味しそしてこれは２−、３−また
は４−ピリジン、２−または３−チオフエン、２−また
は３−フラン、２−イミダゾール、２−オキサゾール、
２−チアゾールなどのような少なくとも１個の窒素、酸
素または硫黄原子を含有する５−または６−員複素環式
環を包含する。

慣習的なそして好適なフエニル基に加うるに、アリー
ルは、また、ナフチル、インダニル、インドリル、キノ
リン、イソキノリンなどを包含する。

また、 としてのα−アミノアシル基R₅の定義において、R₆は、
また、α−アミノ基の窒素原子と一緒になつている場合
はトリメチレンまたはヒドロキシ−置換トリメチレンと
して定義されそしてその結果一方の末端メチレンはα−
アミノ基に結合して天然に存在するアミノ酸であるプロ
リンまたはヒドロキシプロリンから誘導されたアシル基
を形成する。

本発明の好適な化合物は、R₆が水素、１〜10個の炭素
原子のアルキルまたはOR₂、NR₂R₃、CO₂H、CO₂R₂、CONR₂
R₃、 SR₂、 CN、フエニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、アミノまた
は１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換されたフエ
ニル、３−インドリルまたは少なくとも１個の窒素、酸
素または硫黄原子を含有する５−または６−員複素環式
環によつて置換された１〜10個の炭素原子のアルキル、
またはフエニル、ｐ−ヒドロキシフエニルであるかまた
はα−アミノ基の窒素原子と一緒になつてトリメチレン
またはヒドロキシ置換されたトリメチレンである以外は
前述したような式Ｉの化合物である。

また、R₆が水素、１〜４個の炭素原子のアルキルまた
はOH、NH₂、CO₂H、CONH₂、 SR₂、 フエニル、ｐ−ヒドロキシフエニル、３−インドリル、
４−イミダゾリルにより置換された１〜４個の炭素原子
のアルキルまたはフエニル、ｐ−ヒドロキシフエニルで
あるかまたはα−アミノ基の窒素と一緒になつてトリメ
チレンまたはヒドロキシ置換トリメチレンである式Ｉの
化合物が好適である。

更に好適な化合物は、R₁が１〜３個の炭素原子のアル
キル、２−フルオロエチル、ビニル、シクロプロピル、
フエニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは１〜４
個の炭素原子のアルキルにより置換されたフエニルまた
は少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有す
る５−または６−員ヘテロ芳香族環である式Ｉの化合物
である。

更に好適な化合物は、ＸがＮ、CH、CF、CClまたはCCF
₃であり、ＹがＨまたはNH₂でありそしてR₁がエチル、２
−フルオロエチル、ビニルまたはシクロプロピルである
式Ｉの化合物である。

本発明の化合物のもつとも好適なものは、Ｚが でありそしてR₁がシクロプロピルである化合物である。

特に価値あるものは、次の化合物である。

７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸またはその光学的異性体 ７−〔３−〔（アミノアセチル）アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸またはその光学的異性体 ７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フエニル
プロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその光学
的異性体 〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−７−〔３−〔（２−アミノ−１
−オキソ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸またはその光学的異性体 ７−〔３−〔（2,5−ジアミノ−1,5−ジオキソペンチ
ル）アミノ〕−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸またはその光学的異性体 ７−〔３−〔（２−アミノ−４−カルボキシ−１−オキ
ソブチル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその光学
的異性体 ７−〔３−〔（2,6−ジアミノ−１−オキソヘキシル）
アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸またはその光学的異性体 ７−〔３−〔（アミノフエニルアセチル）アミノ〕−１
−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸またはその光学的異性体 ７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フエニ
ルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸またはその光学的異性体 ７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）ア
ミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸または
その光学的異性体 ７−〔３−〔〔（アミノアセチル）アミノ〕メチル〕−
３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸またはその光学的異性体 ７−〔３−〔〔（アミノフエニルアセチルアミノ）メチ
ル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその光学的
異性体 ７−〔３−〔〔（２−アミノ−４−カルボキシ−１−オ
キソブチルアミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸またはその光学的異性体 ７−〔３−〔〔（2,6−ジアミノ−１−オキソヘキシ
ル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸またはその光学的異性体 ７−〔３−〔〔（2,5−ジアミノ−1,5−ジオキソペンチ
ルアミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸ま
たはその光学的異性体 ７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸またはその光学的異性体 〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−７−〔３−〔（２−アミノ−１
−オキソプロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸またはその光学的
異性体。

本発明の式Ｉの化合物は、活性化酸の存在下において
式 〔式中、Ｚ′は でありそしてR₄′は−（CR₂R₃）_ｎ−NR₂Hである〕の化
合物を式 （式中、Proは保護基である）の化合物またはその活性
化酸と反応させ次に酸加水分解または接触水素添加によ
つて保護基を除去しそして必要である場合は既知の手段
によつて得られた生成物をその薬学的に許容し得る塩基
または酸付加塩に変換することによつて製造することが
できる。

遊離第１または第２アミノ基を有する式IIのキノロン
およびナフチリジンを、結合反応によつて、α−アミノ
基が既知のアミノ保護基例えばカルボン酸アシル基、ア
ルコキシカルボニル例えばｔ−ブチルオキシカルボニル
およびベンジルオキシカルボニルにより保護されそして
α−アミノ酸のカルボン酸基がそのままであるかまたは
酸ハライド好適にはクロライド、混合酸無水物またはヒ
ドロキシコハク酸エステルとして活性化されているα−
アミノ酸と反応させる。アミノ酸のカルボン酸基をその
まま使用する場合は、ジシクロヘキシルカルボジイミド
のような結合反応活性化剤を使用することができる。反
応は、ペプチド合成においてよく知られているように、
アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンまたは
ジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中において約
０〜100℃の温度でそして場合によつては塩基例えばト
リエチルアミンまたは他のアミン塩基のようなプロトン
受容体の存在下において進行する。

上記反応後、アミノ保護基を既知操作によつて除去す
る。例えば、アルコキシカルボニル基は、酸または塩基
加水分解によつてそしてベンジルオキシカルボニルは水
素添加分解により除去される。

である場合の本発明の化合物を製造する他の方法は、式 （式中、Ｌは除去基である）の化合物を式ZH（R₅のα−
アミノ基は保護されている）のアミンと反応させ次に酸
加水分解または接触水素添加により保護基を除去しそし
てもし必要ならば既知手段によつて得られた化合物をそ
の薬学的に許容し得る塩基または酸付加塩に変換するこ
とからなる。

式IIIの化合物と適当に保護されたZHとの間の反応
は、不活性溶剤中で上昇した温度で反応を実質的に完了
するまで進行させるのに十分な時間遂行することができ
る。反応は、好適には、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の炭酸塩または重炭酸塩、第３アミン例えばトリ
エチルアミン、ピリジン、1,5−ジアザビシクロ〔5.4,
0〕−ウンデセン−５（DBU）またはピコリンのような酸
受容体の存在下で実施される。

この反応に対する有利な溶剤は、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピ
コリン、水などのような非反応性溶剤である。溶剤混合
物もまた利用することができる。

有利な反応温度は、約20〜150℃の範囲にあり、通常
温度が高いほど短かい反応時間が必要である。

保護基の除去は、反応系内においてまたは生成物Ｉの
単離後に前述したようにして達成することができる。

本発明の化合物上のα−アミノ酸基の存在のために、
化合物はすべて光学的に活性な形態で存在する。純粋な
Ｄ異性体、純粋なＬ異性体ならびにラセミ混合物を包含
するこれらの混合物は、すべて本発明に含まれる。個々
のＤおよびＬ異性体は、好適には、天然に存在するＬ−
α−アミノ酸またはそれらのＤ−コンホーマーを使用す
ることによつてそして他のα−アミノ酸の場合において
はこのような酸を既知手段により分割しそれからそれら
を既に記載した標準ペプチド化学における方法によつて
式IIの化合物とまたは場合によつては保護されたアミン
Ｚ′Ｈ（式中Ｚ′は前述した通りである）と反応させる
ことにより製造される。

更に不斉炭素原子は、式IIの化合物のＺ′部分中に存
在することができる。従つて、式Ｉの化合物は、２個の
不斉炭素原子および４個の光学的異性体（両方の不斉炭
素原子はＺ基中にある）を有することができる。このよ
うな異性体、ジアステレオマー、対掌体ならびにこれら
の混合物はすべて本発明に包含される。個々の光学的異
性体を合成する好適な方法は、光学的に活性な保護され
たα−アミノ酸を光学的に活性なＺ′Ｈと反応せしめて
ZHを形成させそれからこれを上述したように式IIIの化
合物と反応させ次いで保護基を除去することによつてＺ
基の純粋な異性体を製造することからなる。

本発明の化合物は、薬学的に許容し得る酸付加塩およ
び（または）塩基塩を形成することができる。塩基塩
は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機ア
ミンのような金属またはアミンを使用して形成される。
陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、銀などである。適
当なアミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、
エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカ
インである。

薬学的に許容し得る酸付加塩は、有機および無機酸を
使用して形成される。

塩形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、
クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グ
ルコン酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸、乳酸などである。塩は、
在来の方法で遊離塩基をモノまたはジ塩などを生成する
のに十分な量の所望の酸と接触させることによつて製造
される。遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理すること
により再生することができる。例えば、水性塩基の稀溶
液を利用することができる。水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの稀水溶液
が、この目的に適している。遊離塩基形態は、極性溶剤
中の溶解度のようなある物理的性質において若干それぞ
れの塩形態とは異なつているけれども、塩は本発明の目
的に対しては遊離塩基形態と均等である。Ｒが水素であ
る場合、過剰な塩基の使用は相当する塩基性塩を与え
る。

本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに水和形態を
包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、
水和形態を包含する溶媒和形態は、本発明の目的に対し
て未溶媒和形態と均等である。

式II、IIIおよびＺ′の化合物のような式Ｉの化合物
を製造するために使用される出発物質は、既知であるか
または参考までに本明細書に引用する以下の特許および
公開特許に記載されている方法によつて製造することが
できる。

米国特許第4,617,308号 米国特許第4,442,101号 米国特許第4,496,566号 米国特許第4,649,144号 米国特許第4,382,937号 米国特許第4,341,784号 米国特許第4,663,457号 米国特許第4,638,067号 米国特許第4,668,680号 米国特許第4,657,913号 米国特許第4,599,334号 米国特許第4,571,396号 欧州特許出願公開No.195135 欧州特許出願公開No.167763 欧州特許出願公開No.195841 欧州特許出願公開No.178388 欧州特許出願公開No.191451 欧州特許出願公開No.172651 欧州特許出願公開No.215650 ＸがCCF₃である式IIIの化合物例えば１−シクロプロ
ピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
８−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸
は、次の反応順序によつて製造することができる。

2,4,5−トリフルオロブロモベンゼン（アルドリツ
ヒ）を、リチウム化そして次にカルボキシル化して化合
物３−ブロモ−2,5,6−トリフルオロ安息香酸を形成さ
せる。リチウムジアルキルアミド例えばリチウムジイソ
プロピルアミドのような種々なリチウム化剤およびジエ
チルエーテル中の二酸化炭素を使用することができる。
反応は、約−40〜−100℃好適には約−60〜−80℃の温
度で進行する。使用可能な溶剤は、限定するものではな
いが、エーテル、ジメトキシエタンおよびテトラヒドロ
フランを包含する。好適な溶剤は、テトラヒドロフラン
である。

３−ブロモ−2,5,6−トリフルオロ安息香酸のカルボ
ン酸基を例えば四弗化セレンまたは四弗化硫黄および弗
化水素のような弗素化剤で処理して化合物１−ブロモ−
2,4,5−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンを形成させる。反応は、約80〜150℃の温度で約
１〜48時間進行させる。好適には、反応時間は、約120
〜140℃の温度で約６〜８時間である。

次に、上記化合物の臭素基をカルボキシル化剤で処理
して化合物2,4,5−トリフルオロ−３−（トリフルオロ
メチル）−安息香酸を形成させる。使用可能なカルボキ
シル化剤は、限定するものではないが、ｎ−ブチルリチ
ウムおよび二酸化炭素、MgおよびCO₂またはクロロホル
メート次いでエステル加水分解、または他のリチウム例
えばMeLiまたはｔ−ブチルリチウム次いで低陽電性金属
の無水のハライド塩、それからCO₂またはクロロホルメ
ート誘導体次いで加水分解を包含する。好適には、ｎ−
ブチルリチウムおよび二酸化炭素が使用される。方法の
この部分は、エーテルまたはテトラヒドロフラン中約−
40〜−100℃の温度で進行する。約−70〜−80℃の温度
が好適である。

次に、上述したようにして形成した安息香酸を、塩素
化剤、マロン酸水素アルキルおよびｎ−ブチルリチウム
で処理して所望のアルキル2,4,5−トリフルオロ−β−
オキソ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−プロパ
ノエートを形成させる。例えば塩化チオニル、POCl₃、P
Cl₃およびPCl₅のような種々な塩素化剤が有用である。
例えばSOBr₂のような臭素化剤もまた使用することがで
きる。塩化チオニルは、マロン酸水素エチルのようなマ
ロネートのジアニオンとともに使用される好適な化合物
である。反応は、約−40〜−100℃好適には約−70〜−8
5℃の温度で進行する。

上記のプロパノエートをオルト蟻酸アルキルおよび酢
酸無水物そして次に第１アルキルアミノ基例えばシクロ
プロピルアミンと反応させてエチル（Ｎ−（シクロ）ア
ルキルアミノメチレン）−３−オキソ−３−アリールプ
ロパノエート誘導体を形成させる。反応剤は、好適に
は、オルト蟻酸エチルおよびシクロプロピルアミンまた
はエチルアミンである。反応は、還流下で約１〜６時間
進行する。

上記の生成物を有機溶剤中で塩基と反応させて化合物
を環化してアルキル１−アルキル−6,7−ジフルオロ−
８−トリフルオロメチルキノール−４−オン−３−カル
ボキシレート特にエチル１−シクロプロピル−6,7−ジ
フルオロ−８−トリフルオロメチルキノール−４−オン
−３−カルボキシレートを形成させる。好適な塩基は、
水素化ナトリウムのようなアルカリ金属の水素化物であ
りそして溶剤は、限定するものではないが、ｔ−ブタノ
ール、DMSOまたはテトラヒドロフランを包含する。反応
は、約−20〜100℃の温度で起る。

次に、キノロンを、脱エステル化して相当するカルボ
ン酸を形成させる。有用な反応剤は、アセトニトリル中
のクロロトリメチルシランおよび沃化ナトリウムであ
る。酢酸中の塩化水素もまた有用である。脱エステル化
は、還流下で行われる。アセトニトリルの場合において
は、これは約80℃である。反応時間は、２〜６時間であ
る。

Ｚ′が である式Ｚ′の出発物質は、次の反応工程に従つて製造
することができる。

2,6−ジアミノヘプタン二酸を好適には塩化チオニル
およびメタノールでエステル化して相当する2,6−ジア
ミノヘプタン二酸ジメチルエステル塩酸塩を形成する。
2,6−ジアミノヘプタン二酸は、３−、４−または５−
位においてそれぞれ独立してアルキル好適にはメチル基
によつて置換されていてもよい。反応は、還流下で進行
する。そして次に10〜20時間または一夜室温で撹拌す
る。

次に、エステル化された化合物をトリアルキルアミン
および例えば１−ペンタノールのようなアルコールと反
応させて相当する6,8−ジアザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
−7,9−ジオンを形成させる。トリエチルアミンは、好
適な反応剤である。稀溶液が使用される。それは、４日
間のような長い時間還流下で加熱される。

形成したジオンをアルカリ金属の水素化物好適には水
素化ナトリウムおよび未置換ベンジルハライドと反応さ
せて相当する6,8−ビス（置換ベンジル）−6,8−ジアザ
ビシクロ〔3.2.2〕ノナン−7,9−ジオンを形成させる。
好適には、ブロモメチルベンゼンまたは塩素、臭素また
は沃素のようなα−メチルベンジルハライドが使用され
る。

次に、上記のビスベンジル化ジオン−含有化合物を、
テトラヒドロフラン、ジグリム、ジエチルエーテルまた
はジオキサン中で水素化アルミニウムリチウムで相当す
る6,8−ビス（置換ベンジル）−6,8−ジアザビシクロ
〔3.2.2〕ノナンに還元する。テトラヒドロフランが好
適な溶剤である。還元した化合物を、次に接触水素添加
によつて好適にはパラジウム付炭素で脱ベンジル化して
所望の6,8−ジアザビシクロ〔3.2.2〕ノナン塩酸塩を形
成させる。反応は約2:1の比のメタノールおよび水中で
行われる。

α−アミノ酸基を有する本発明の化合物は、グラム−
陽性およびグラム−陰性細菌の両方に対する強力な抗菌
剤である。本発明の化合物に対して見出される意外な利
点は、経口的および皮下的に投与した場合の生体内活性
度の強化である。次の表は、生体内試験データの比較に
よる本発明の化合物の利点を示す。参考剤は、α−アミ
ノ酸部分が存在しない例示化合物と同一である。

試験は、アンチマイクロビアル・エージンツ・アンド
・ケモテラピー２巻89〜94頁（1972年）にハイフエツ等
により記載されている公知の方法によつて１投与レベル
当り８〜16匹のマウスを使用して実施しそして値をPD₅₀
（mg/kg）として記録した。PD₅₀はメジアン保護投与量
を意味する。

本発明の化合物は、広範囲な種々の経口、非経口およ
び局処投与形態で製造しそして投与することができる。
当業者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性
成分として式Ｉの化合物、その光学的異性体または式Ｉ
の化合物の相当する薬学的に許容し得る塩を含有する。

本発明により記載された化合物から薬学的組成物を製
造するに際しては、不活性の薬学的に許容し得る担体
は、固体または液体であることができる。固体形態の製
剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシエ剤、
坐剤および軟膏を包含する。固体担体は、稀釈剤、香味
剤、結合剤、または錠剤崩かい剤としても作用できる１
またはそれ以上の物質であることができる。それは、ま
た、封入物質であつてもよい。粉剤においては、担体
は、微細な活性化合物と混合される微細な固体である。
錠剤においては、活性化合物を適当な割合で必要な結合
性を有する担体と混合しそして望まれる形状および大き
さに圧縮する。粉剤および錠剤は、好適には活性成分５
または10〜約70％を含有する。適当な固体担体は、炭酸
マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラ
チン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、低融点ワツクス、ココ
アバターなどである。製剤なる語は、活性成分（他の担
体を有するまたは有しない）が担体により囲まれ、その
結果活性成分が担体と一緒になつたカプセルを与える担
体としての封入物質と活性化合物との処方を包含するよ
うに企図するものである。同様に、カシエ剤も包含され
る。錠剤、粉剤、カシエ剤およびカプセルは、経口投与
に適した固体の投与形態として使用することができる。

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳剤を包含す
る。例として、非経口的注射用の水溶液または水−プロ
ピレングリコール溶液をあげることができる。このよう
な溶液は、生物学的系に許容し得るように（等張性、pH
など）製造される。液状製剤は、また、ポリエチレング
リコール水溶液中の溶液として処方することもできる。
経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそ
して必要に応じて着色剤、香味料、安定剤および濃化剤
を加えることによつて製造することができる。経口的使
用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠物質例
えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、および他の公知
の懸濁剤とともに水に分散することによつて製造するこ
とができる。

軟膏製剤は、式Ｉの化合物の重金属塩と生理学的に許
容し得る担体を含有する。担体は、望ましくは、在来の
水分散性の親水性または水中油担体特に在来の半軟性ま
たはクリーム様の水分散性または水溶性の水中油乳濁液
（これは最小の不快さをもつてやけど表面または感染し
た表面に適用することができる）である。適当な組成物
は、微細な化合物を親水性の担体または基剤または軟膏
と単に混合または均質に混合することによつて製造する
ことができる。

好適には、薬学的製剤は、単位投与形態にある。この
ような形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に小分けされる。単位投与形態は、製
剤の不連続な量例えば包装された錠剤、カプセル、バイ
アルまたはアンプル中の粉末およびチユーブまたは広口
ビン中の軟膏を含有する包装された製剤にすることがで
きる。単位投与形態は、また、カプセル、カシエ剤、錠
剤、ゲルまたはクリームそれ自体であつてもよくまたそ
れはこれらの包装された形態の何れかの適当な数であつ
てもよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用
および活性成分の効能によつて１〜100mgに変化または
調節することができる。

細菌感染を治療する剤としての治療的使用において
は、本発明の薬学的方法に利用される化合物は、１日に
ついて1kg当り約３〜40mgの初期投与量で投与される。1
kg当り約６〜14mgの１日についての投与量範囲が好適で
ある。しかしながら、投与量は患者の必要性、治療され
る病気の程度および使用される化合物によつて変化する
ことができる。特定の情況に対する適当な投与量の決定
は、当業者の熟練の範囲にある。一般に、治療は、化合
物の最適投与量より少ない投与量ではじめられる。その
後、情況下における最適の効果に達するまで投与量を少
しづつ増大する。有利には、もし必要ならば全体の１日
当りの投与量を分割しそして１日に少しづつ投与するこ
とができる。

以下の実施例は、本発明の化合物を製造する方法を説
明するものであるが、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。

実施例 １ ７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸モノ塩酸塩〔１−メチル−２−オキソ−
２−〔（１−（フエニルメチル）−３−ピロリジニル）
アミノ〕エチル〕カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエ
ステル（異性体の混合物） アセトニトリル100ml中のｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−Ｌ−アラニン（シグマ）9.46g（500ミリモル）の
溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール8.1g（50ミ
リモル）を加える。ガス発生が止んだ後、反応混合物を
60゜で１時間加熱しそして室温で18時間放置する。反応
混合物を０゜に冷却しそして１−ベンジル−３−ピロリ
ジンアミン〔J.Med.Chem、24巻1229頁（1981年）〕8.8g
（150ミリモル）で処理する。反応混合物を、室温で３
時間撹拌しそして次に溶剤を真空除去する。残留物を酢
酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそし
て真空蒸発して標記化合物16.1gを得る。この化合物を
放置によつて結晶化する。融点83〜85゜。

〔１−メチル−２−オキソ−２−〔（３−ピロリジニ
ル）アミノ〕エチル〕−カルバミン酸1,1−ジメチルエ
チルエステル（異性体の混合物） メタノール100ml中の〔１−メチル−２−オキソ−２
−〔（１−（フエニルメチル）−３−ピロリジニル）ア
ミノ〕エチル〕−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエ
ステル6.9g（20ミリモル）の溶液を、20％パラジウム付
炭素1.0gで処理しそして33.6〜52.7psiの圧力および23.
5〜27.0゜の温度で水素雰囲気中で18時間振盪する。触
媒を過によつて除去しそして溶剤を蒸発して粘稠な液
体として標記化合物5.0gを得る。

１−シクロプロピル−７−〔３−〔〔２−〔〔（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソ
プロピル〕アミノ〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（異性体の混合物） １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸1.4g
（50ミリモル）、〔１−メチル−２−オキソ−２−
〔（３−ピロリジニル）アミノ〕エチル〕−カルバミン
酸1,1−ジメチルエチルエステル1.92g（7.5ミリモ
ル）、トリエチルアミン1.5g（15ミリモル）およびアセ
トニトリル75mlの懸濁液を、５時間加熱還流する。溶剤
を真空除去しそして残留物をクロロホルム／水（それぞ
れ250ml）間に分配しそして6.0M塩酸で０℃でpH2.0に酸
性にする。固体を過によつて除去し、水で洗浄しそし
て真空乾燥して標記化合物2.4gを得る。融点185−187
゜。

７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸モノ塩酸塩 1.0M塩酸25mlおよびエタノール25mlの混合物中の１−
シクロプロピル−７−〔３−〔〔２−〔〔（1,1−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロ
ピル〕アミノ〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸2.3g（4.4ミリモル）の溶液を、２時間加熱還流す
る。混合物を真空蒸発乾涸しそして残留物をエタノール
／エーテル（100ml/1:1）とともにすりつぶす。固体を
過によつて除去し、エタノール／エーテル、エーテル
で洗浄しそして真空乾燥して標記化合物1.6gを得る。融
点238〜240゜。

実施例 ２ 〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸モノ塩酸塩の両者のエナンチオ選択的合
成 （Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン メタノール400ml中の１−ベンジル−３（Ｓ）−ピロ
リジノール〔J.Am.Chem.Soc.108巻2049頁（1986年）〕
塩酸塩22.5g（105ミリモル）の溶液を、20％パラジウム
付炭素2.0gで処理しそして23〜26.5℃の温度および48.4
〜51.2psiの圧力下で水素の雰囲気中で21時間振盪す
る。触媒をセライトを通した過によつて除去し次に溶
剤を真空除去して明るい黄色の油として標記化合物12.9
gを得る。

（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン １−ベンジル−３（Ｒ）−ピロリジノール〔J.Am.Che
m、Soc.108巻2049頁（1986年）〕塩酸塩30.4g（142ミリ
モル）、メタノール600mlおよび20％パラジウム付炭素
3.0gを使用して上記操作を実施して明るい黄色の油とし
て標記化合物14.8gを得る。

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フ
エニルメチルエステル 水50ml中のＲ−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩〔Ch
em.Letts.1966、893〜896頁〕10.2g（82.6ミリモル）の
溶液を、０゜に冷却しそして4.0N水酸化ナトリウム22.5
ml（90ミリモル）で処理する。1.0N水酸化ナトリウム87
mlの滴加によつてpHを11.0±0.5に維持しそして塩−氷
浴によつて温度を５゜以下に維持しながら、中性溶液を
カルボベンジルオキシクロライド15.6g（87ミリモル）
で少量づつ添加処理する。添加完了時に、混合物を５゜
で２時間撹拌しそして５゜で18時間放置する。反応混合
物を塩化ナトリウムで飽和しそして酢酸エチル（２×50
0ml）で抽出する。合した有機層を1.0N水酸化ナトリウ
ム（４×50ml）、水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し次に真
空蒸発して標記化合物17.5gを得る。

（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸フ
エニルメチルエステル （Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩12.4g（0.1
モル）を使用して上記操作を反復した場合と、標記化合
物の収量は20.1gである。

（Ｒ）−３−〔（メチルスルホニル）オキシ〕−１−ピ
ロリジンカルボン酸フエニルメチルエステル 乾燥ピリジン150ml中の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエステル17.5g
（84ミリモル）の溶液を５゜に冷却しそして温度を５゜
に保持しながらメタンスルホニルクロライド11.5g（0.1
モル）で少量づつ添加処理する。反応混合物を５゜で２
時間撹拌しそして５゜で18時間放置する。反応混合物を
３時間にわたつて室温に加温しそして溶剤を真空除去す
る。残留物を酢酸エチル／水（それぞれ500ml）間に分
配しそして水性層を酢酸エチルで再抽出する。合した有
機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして真空蒸発し
て標記化合物21.2gを得る。

（Ｓ）−３−〔（メチルスルホニル）オキシ〕−１−ピ
ロリジンカルボン酸フエニルメチルエステル Ｓ−異性体19.7g（89ミリモル）を使用して上記反応
を実施した場合、標記化合物の収量は26.2gである。

（Ｓ）−３−アジド−１−ピロリジンカルボン酸フエニ
ルメチルエステル 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド100ml中の（Ｒ）−３
−〔（メチルスルホニル）オキシ〕−１−ピロリジンカ
ルボン酸フエニルメチルエステル20.5g（72ミリモル）
の溶液を、ナトリウムアジド6.5g（0.1モル）で処理し
そして90゜で４時間加熱する。溶剤を50゜で高真空中で
除去しそして残留物を酢酸エチル／水（それぞれ250m
l）間に分配する。水性層を酢酸エチルで再抽出しそし
て合した有機フラクシヨンを水で洗浄し、乾燥（MgS
O₄）し次に真空蒸発して標記化合物16.2gを得る。

（Ｒ）−３−アジド−１−ピロリジンカルボン酸フエニ
ルメチルエステル Ｓ−異性体21.0g（70ミリモル）を使用して上記操作
を実施した場合、標記化合物の収量は15.2gである。

（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸フエニ
ルメチルエステル メタノール200ml中の（Ｓ）−３−アジド−１−ピロ
リジンカルボン酸フエニルメチルエステル14.7g（60ミ
リモル）の溶液をラネ−ニツケル1.0gで処理しそして4
9.5〜51psiの圧力および25.3〜29.5゜の温度で水素雰囲
気中で９時間振盪する。触媒を過によつて除去しそし
て溶剤を真空除去して標記化合物13.2gを得る。

（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸フエニ
ルメチルエステル （Ｒ）−異性体15.1g（60ミリモル）を使用して上記
反応を実施した場合、標記化合物の収量は13.4gであ
る。

（Ｓ）−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−１−ピロリジンカルボン酸フエニルメチ
ルエステル 1.0N水酸化ナトリウム59mlおよびｔ−ブタノール90ml
の混合物中の（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジンカル
ボン酸フエニルメチルエステル13.7g（60ミリモル）の
溶液に、温度を40゜以下に保持しながらｔ−ブタノール
20ml中のジ第３ブチルジカーボネート13.1g（60ミリモ
ル）の溶液を滴加する。反応混合物を18時間にわたつて
室温にしそしてｔ−ブタノールを真空蒸発する。残留物
を酢酸エチル／水（それぞれ250ml）間に分配しそして
水性層を酢酸エチル（250ml）で再抽出する。合した酢
酸エチル層を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、過し次
に真空蒸発して標記化合物18.2gを得る。融点124〜125
゜。

（Ｒ）−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−１−ピロリジンカルボン酸フエニルメチ
ルエステル （Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸フエ
ニルメチルエステル17.6g（80ミリモル）を使用して上
記反応を実施した場合、標記化合物の収量は24.8gであ
る。

（Ｓ）−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕ピロリジン メタノール400ml中の（Ｓ）−３−〔〔（1,1−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−ピロリジンカ
ルボン酸フエニルメチルエステル17.7g（25.2ミリモ
ル）の溶液を、20％パラジウム付炭素2.0gで処理しそし
て22〜26.5゜の温度および45〜50.5psiの圧力下で水素
雰囲気中で１時間振盪する。溶剤を真空除去して標記化
合物10.1gを得る。

（Ｒ）−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕ピロリジン （Ｒ）−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−１−ピロリジンカルボン酸フエニルメ
チルエステル22.4g（70ミリモル）を使用して上記反応
を実施した場合、標記化合物の収量は12.5gである。

（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−〔３−〔〔（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル12.5g（40ミリモル）、（Ｓ）−３−〔〔（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕ピロリジン8.
9g（48ミリモル）、トリエチルアミン8.1g（80ミリモ
ル）およびアセトニトリル75mlの溶液を、18時間加熱還
流する。反応混合物を５゜に冷却しそして固体を過に
より除去し、アセトニトリル、エーテルで洗浄しそして
真空乾燥して標記化合物19.0gを得る。融点148〜151
゜。

（Ｒ）−１−シクロプロピル−７−〔３−〔〔（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル15.6g（50ミリモル）、（Ｒ）−３−〔〔（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕ピロリジン1
0.2（55ミリモル）、トリエチルアミン10.1g（0.1モ
ル）およびアセトニトリル100mlを使用して上記反応を
実施した場合、標記化合物の収量は23.8gである。

（Ｓ）−７−〔３−（アミノ）−１−ピロリジニル〕−
１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸150ml中の（Ｓ）−１−シクロプロ
ピル−７−〔３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−１−ピロリジニル〕−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル23.9g（50ミリモル）の溶液を、
室温で４時間撹拌する。溶剤を真空除去しそして残留物
を５％重炭酸ナトリウムとともにすりつぶす。固体を
過によつて除去し、５％重炭酸ナトリウム、水で洗浄
し、真空乾燥して標記化合物17.8gを得る。融点227〜22
8゜。

（Ｒ）−７−〔３−（アミノ）−１−ピロリジニル〕−
１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル （Ｒ）−１−シクロプロピル−７−〔３−〔〔（1,1
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−ピロ
リジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル19.1g（4
0ミリモル）を使用して上記反応を実施した場合、標記
化合物の収量は14.0gである。

〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−１−シクロプロピル−７−〔３
−〔〔２−〔〔（１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニン8.76g（50ミリモ
ル）、Ｎ−メチルモルホリン5.1g（50ミリモル）および
アセトニトリル100mlの溶液を、−20゜に冷却しそして
温度を−10゜に保持しながらイソブチルクロロホルメー
ト6.9g（50ミリモル）で小量づつ添加処理する。得られ
た濁つた混合物を−10±５゜で１時間撹拌し次に塩化メ
チレン100ml中の（Ｓ）−７−〔３−（アミノ）−１−
ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル18.9g（50ミリモル）の溶液で処理
する。

反応混合物を０゜で１時間撹拌し次に室温となしそし
てそれを８時間撹拌する。溶剤を真空除去しそして残留
物を水とともにすりつぶす。固体を過によつて除去
し、水で洗浄し次に真空乾燥して標記化合物25.2gを得
る。融点100〜105゜。

〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−１−シクロプロピル−７−〔３
−〔〔２−〔〔（１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−１−オキシプロピル〕アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニン7.0g（40ミリモ
ル）、Ｎ−メチルモルホリン4.1g（40ミリモル）、イソ
ブチルクロロホルメート5.5g（40ミリモル）、（Ｒ）−
７−〔３−（アミノ）−１−ピロリジニル〕−１−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル15.1g（4
0ミリモル）、アセトニトリルの全量100mlおよび塩化メ
チレン100mlを使用して上記反応を実施した場合、標記
化合物の収量は19.6gである。

〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−７−〔３−〔〔２−アミノ−１
−オキソプロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸モノ塩酸塩 エタノール200mlおよび1.0M塩酸100ml中の〔Ｓ−（Ｒ
^＊,R^＊）〕−１−シクロプロピル−７−〔３−〔〔２−
〔〔（１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−ピロリジニル〕−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル27.4g（50ミリモル）
の溶液を、４時間加熱還流する。溶剤を真空除去しそし
て残留物をエタノール／エーテル（1:1）の混合物100ml
とともにすりつぶす。固体を過によつて除去し、エタ
ノール／エーテル（1:1）、エーテルで洗浄しそして次
に真空乾燥して標記化合物17.9gを得る。融点127〜130
゜。

〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−７−〔３−〔（２−アミノ−−
１−オキソプロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−
１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸モノ塩酸塩 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−１−シクロプロピル−７−
〔３−〔〔２−〔〔（１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−オキソプロピル〕アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル16.4g（30
ミリモル）、1.0M塩酸60mlおよびエタノール125mlを使
用して上記反応を実施した場合、標記化合物の収量は1
0.4gである。融点210〜214゜。

実施例 ３ 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−７−〔３−〔（２−アミノ−１
−オキソ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 〔Ｒ〕−２−〔１−（フエニルメチル）−３−ピロリジ
ニル〕−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン （Ｓ）−１−フエニルメチル−３−ヒドロキシピロリ
ジン〔Synth.Commun.15巻587頁（1985年）〕8.9g（50ミ
リモル）、フタルイミド9.8g（50ミリモル）、トリフエ
ニルホスフイン13.1g（50ミリモル）およびテトラヒド
ロフラン100mlの懸濁液に、室温でジエチルアゾジカル
ボキシレート8.8g（50ミリモル）の溶液を滴加する。反
応混合物を18時間撹拌しそして溶剤を真空除去する。残
留物をエーテルとともにすりつぶしそして固体を過に
よつて除去しそして溶離剤としてクロロホルム／酢酸エ
チル（80:20）を使用してシリカゲル（E.メルク−240−
400メツシユ）上でクロマトグラフイー処理する。フラ
クシヨンを薄層クロマトグラフイーに基づき合しそして
真空蒸発して標記化合物12.1gを得る。

〔Ｒ〕−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジンアミ
ン メタノール300mlの〔Ｒ〕−２−〔１−（フエニルメ
チル）−３−ピロリジニル〕−1H−イソインドール−1,
3−（2H）−ジオン30.6g（0.1モル）の溶液を、ヒドラ
ジン6.4g（0.2モル）で処理する。反応混合物を室温で1
8時間撹拌しそして濃塩酸12.5ml（0.15モル）で処理す
る。固体を過により除去し、沈澱をエタノールで洗浄
しそして液を真空蒸発する。残留物を水にとかし、塩
化ナトリウムで飽和した20％水酸化ナトリウムで塩基性
にしそしてエーテル（３×250ml）で抽出する。合した
エーテル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、過し次に真空蒸発する。残留物を高真
空中で蒸溜して標記化合物14.4gを得る。沸点86〜87゜/
0.15mm。

〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−〔１−フエニルメチル−２−オ
キソ−２−〔（１−（フエニルメチル）−３−ピロリジ
ニル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸1,1−ジメチルエ
チルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシ−Ｌ−フエニルアラニン13.3g（50
ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン5.1g（50ミリモル）
およびアセトニトリル100mlの溶液を−20゜に冷却しそ
して温度を−10゜以下に保持しながらイソブチルクロロ
ホルメート6.9g（50ミリモル）で小量ずつ添加処理す
る。得られた濁つた混合物を−10±５゜で１時間撹拌し
そしてアセトニトリル50ml中の〔Ｒ〕−１−（フエニル
メチル）−３−ピロリジンアミン8.8g（50ミリモル）の
溶液で処理する。反応混合物を０゜で１時間撹拌しそし
て室温となし、この温度で８時間撹拌する。溶剤を真空
中で除去し次に残留物を酢酸エチルと水との間に分配す
る。有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、過し次
に真空蒸発して標記化合物17.7gを得る。

〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−〔１−フエニルメチル−２−オ
キソ−２−〔（３−ピロリジニル）アミノ〕エチル〕カ
ルボミン酸1,1−ジメチルエチルエステル メタノール200ml中の〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−〔１−
フエニルメチル−２−オキソ−２−〔（１−（フエニル
メチル）−３−ピロリジニル）アミノ〕エチル〕カルバ
ミン酸1,1−ジメチルエチルエステル21.2g（50ミリモ
ル）の溶液を20％パラジウム付炭素1.0gで処理しそして
32.5〜53.4psiの圧力および23.0〜27.5゜の温度で水素
雰囲気中で18時間振盪する。触媒を過によつて除去し
そして溶剤を真空中で除去して標記化合物16.3gを得
る。

〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−１−シクロプロピル−７−〔３
−〔〔２−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕ア
ミノ〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸14.1g（50ミリモル）、〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕
−〔１−フエニルメチル−２−オキソ−２−〔（３−ピ
ロリジニル）アミノ〕エチル〕カルボミン酸1,1−ジメ
チルエチルエステル18.3g（55ミリモル）、トリエチル
アミン15.2g（0.15モル）およびアセトニトリル200mlの
懸濁液を、４時間加熱還流する。溶剤を真空中で除去し
そして残留物を塩化メチレンに溶解しそして冷1.0M塩酸
100ml次に水で洗浄する。乾燥（MgSO₄）および過後、
溶剤を真空中で除去して標記化合物26.2gを得る。

〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−７−〔３−〔（２−アミノ−１
−オキソ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−１−シクロプロピル−７−
〔３−〔〔２−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕
アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸14.5g（25ミリモル）、1.0M塩酸100mlおよびエタ
ノール100mlの溶液を、３時間加熱還流する。溶液を繊
維ガラス床を通して過して清澄化しそして溶剤を真空
除去する。残留物をエタノール／エーテル（1:1）100ml
とともにすりつぶし次に固体を過によつて除去する。
エタノール／エーテル（２×50ml、1:1）およびエーテ
ルで洗浄した後、固体を真空乾燥して標記化合物10.2g
を得る。融点216〜219゜。

〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−７−〔３−〔２−アミノ−１−
オキソ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸（3a） （Ｒ）−１−フエニルメチル−３−ヒドロキシピロリ
ジンを使用して、実施例３に対して前述した上記反応順
序を実施した場合、標記化合物が得られる。融点210〜2
14゜。

同じ反応順序を使用しそしてＮ−ｔ−ブトキシ−Ｄ−
フエニルアラニンを置換使用して、〔Ｒ−（Ｒ^＊,
R^＊）〕−（3b）および〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−（3c）
配置を有する最終生成物を得た。

実施例 ４ ７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキシプロピル）ア
ミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸モノ塩
酸塩 〔１−メチル−２−〔〔（３−メチル−１−（フエニル
メチル）−３−ピロリジニル）メチル〕アミノ〕−２−
オキソエチル〕カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエス
テル（異性体の混合物） 乾燥アセトニトリル135ml中のｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニン14.1g（75ミリモル）の溶液を、1,1′
−カルボニルジイミダゾール12.5g（77ミリモル）で処
理する。室温で１時間撹拌しそしてガス発生が止んだ後
に、反応混合物を60゜で１時間加熱し、室温に冷却しそ
して３−メチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリ
ジンメタンアミン14.2g（70ミリモル）で処理する。反
応混合物を室温で18時間撹拌しそして次に溶剤を真空中
で除去する。残留物を酢酸エチル／水間に分配しそして
有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し次に真
空蒸発して標記化合物23.9gを得る。

〔１−メチル−２−〔〔（３−メチル−３−ピロリジニ
ル）メチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン
酸1,1−ジメチルエチルエステル（異性体の混合物） メタノール400ml中の〔１−メチル−２−〔〔（３−
メチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジニル）
メチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸1,
1−ジメチルエチルエステル23.1g（61.6ミリモル）の溶
液を、20％パラジウム付炭素3.0gで処理しそして22〜26
゜の温度および48.7〜53.4psiの圧力下で水素雰囲気中
で2.5時間振盪する。触媒をセライトを通した過によ
つて除去しそして液を真空蒸発した標記化合物17.0g
を得る。

７−〔３−〔〔〔２−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕
メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸（異性体の混
合物） ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸1.2g（4.3ミリモル）、〔１−メチル−２−
〔〔（３−メチル−３−ピロリジニル）メチル）アミ
ノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸1,1−ジメチル
エチルエステル2.43g（8.5ミリモル）、トリエチルアミ
ン1.3g（13ミリモル）およびアセトニトリル50mlの溶液
を、３時間加熱還流する。溶剤を真空除去しそして残留
物を塩化メチレンと水との間に分配する。

有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し次に真空蒸発
して標記化合物2.1gを得る。

７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキシプロピル）ア
ミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸モノ塩
酸塩（異性体の混合物） エタノール50mlおよび1.0M塩酸50ml中の７−〔３−
〔〔〔２−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕メチル〕
−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエ
ステル2.6g（4.9ミリモル）の懸濁液を、３時間加熱還
流する。得られた溶液を繊維ガラス床を通して過して
清澄化し次に溶剤を真空除去する。残留物をエタノール
／エーテル（それぞれ30ml）とともにすりつぶしそして
固体を過によつて除去し、エタノール／エーテル（1:
1）、エーテルで洗浄し次に真空乾燥して標記化合物1.7
gを得る。融点270〜272゜。

実施例４に記載した反応順序を使用して次の化合物を
製造した。

７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）
アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−
１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸モノ塩酸塩（4
a） ７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）
アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸モノ塩酸塩〔融点
233〜235゜〕（4b）、および ５−アミノ−７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキ
ソプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
モノ塩酸塩（4c）。

実施例 ５ ７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキシプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸モノ塩酸塩 １−シクロプロピル−７−〔３−〔〔２−〔〔（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキシ
プロピル〕アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸（異性体の混合物） ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸1.2g（4.2ミリモル）、〔１−メチル−２−オ
キソ−２−〔（３−ピロリジニル）アミノ〕エチル〕カ
ルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル1.7g（6.6ミリ
モル）、トリエチルアミン1.4g（13.5ミリモル）および
アセトニトリル70mlの溶液を、３時間加熱還流し次に室
温で18時間撹拌する。溶剤を真空除去し次に残留物を塩
化メチレンと水との間に分配する。有機層を分離し、水
で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し次に真空蒸発して標記化合
物2.0gを得る。

７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキシプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸モノ塩酸塩（異性体の混合物） エタノール25mlおよび1.0M塩酸25mlの混合物中の１−
シクロプロピル−７−〔３−〔〔２−〔〔（1,1−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキシプロ
ピル〕アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸（異性体の混合物）2.0g（4.0ミリモル）の
懸濁液を、２時間加熱還流する。溶液を繊維ガラス床を
通して過して清澄化し次に溶剤を真空除去する。残留
物をエタノール／エーテル（それぞれ25ml）とともにす
りつぶし次に固体を過によつて除去する。エタノール
／エーテル（1:1）、エーテルで洗浄しそして真空乾燥
した後、標記化合物1.5gの収量を得る。融点222〜224
℃。

実施例５に記載した反応順序を使用して、次の化合物
を製造した。

７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキシプロピル）ア
ミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸モノ塩酸塩（5a） ７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）ア
ミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸モノ塩酸塩（融点218〜221゜）（5b）およ
び ５−アミノ−７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソ
プロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸モノ塩酸塩（融点228〜230
゜）（5c）。

実施例 ６ キラルアミノ酸およびピロリジン側鎖対掌体の種々な
組み合せを使用して、前述した方法により立体化学的に
次の化合物を製造した。

７−〔３−〔（アミノアセチル）アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
（６）、（融点208〜210゜） ７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）ア
ミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸（７）
（融点270〜272゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩（８）（融点198〜200゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−
７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸塩酸塩（９）（融点190〜193゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸塩酸塩（10）（融点200〜202゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−
７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩（11）（融点268〜270゜） ７−〔３−〔（アミノアセチル）アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩（12）（融点273〜274゜） ５−アミノ−７−〔３−〔〔（アミノアセチル）アミ
ノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（13）（融点
271〜273゜） ７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フエニ
ルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
塩酸塩（14）（融点268〜270゜） 〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−７−〔３−〔（２−アミノ−１
−オキソプロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
（15）（融点210〜213゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸塩酸塩（16）（融点218〜220゜） ７−〔３−〔〔（アミノアセチル）アミノ〕メチル〕−
３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩（融点287〜289゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
５−アミノ−７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソ
−３−フエニルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチ
ル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルホン酸塩酸塩（17）（融点223〜225゜） ７−〔３−〔〔（アミノアセチル）アミノ〕メチル〕−
３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（18）（融点297〜3
00゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−
７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フエニ
ルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
塩酸塩（18）（融点268〜271゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フエニ
ルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩（20）（融点195〜198゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−５−アミノ−７−〔３−〔（２
−アミノ−１−オキソプロピル）アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩（21）（融点267〜272゜） 〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−５−アミノ−７−〔３−〔（２
−アミノ−１−オキソプロピル）アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩（22）（融点228〜230゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−
７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フエニ
ルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸塩（23）（融点190〜195゜） 〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−および〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−
７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フエニ
ルプロピル）アミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸塩（24）（融点190〜193゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フエニ
ルプロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（25）
（融点108〜110゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フエニル
プロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（26）（融点217〜2
19゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−
７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）ア
ミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
（27） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）−７
−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミ
ノ〕−メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（28） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
７−〔３−〔〔（２−アミノ−１−オキソプロピル）ア
ミノ〕メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（29） ７−〔３−〔（アミノアセチル）アミノ〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸塩酸塩（30）（融点158〜160゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
１−シクロプロピル−７−〔３−〔2,6−ジアミノ−１
−オキソヘキシル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸塩酸塩（31）（融点190〜192゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソ−３−フエニル
プロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（32）（融点197〜200
゜） 〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−および〔Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）〕−
１−シクロプロピル−７−〔３−〔（2,6−ジアミノ−
１−オキソヘキシル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸ジ塩酸塩（33）（融点125〜1
30゜） ５−アミノ−７−〔３−〔（アミノアセチル）アミノ〕
−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸塩酸塩（34）。

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 の化合物、その光学的に活性な異性体またはその薬学的
   に許容し得る塩。 ここで式中、 ＸはＮであり、 ＹはＨ、Ｆ、NH₂またはOR₂であり、 Ｚは であり、 ＲはＨまたは１〜６個の炭素原子のアルキルであり、 R₁は１〜６個の炭素原子のアルキル、アルキルが１〜４
   個の炭素原子を有するハロアルキル、ビニル、３〜６個
   の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ま
   たはハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは１〜４個の炭
   素原子のアルキルにより置換されたフェニルもしくはナ
   フチル、インダニル、インドリル、キノリル、イソキノ
   リル、２−、３−もしくは４−ピリジン、２−もしくは
   ３−チオフェン、２−もしくは３−フラン、２−もしく
   は４−イミダゾール、２−オキサゾールまたは２−チア
   ゾールであり、 R₂およびR₃はそれぞれ独立して水素または１〜４個の炭
   素原子のアルキルであり、 R₄は−（CR₂R₃）_ｎ−NR₂R₅（式中ｎは０、１または２で
   ある）であり、 R₅は （式中、R₆は水素、１〜10個の炭素原子のアルキル、OR
   ₂、NR₂R₃、CO₂H、CO₂R₂、CONR₂R₃、 −CN、フェニル、ナフチル、またはハロゲン、ヒドロキ
   シ、アミノまたは１〜４個の炭素原子のアルキルにより
   置換されたフェニルもしくはナフチル、インダニル、イ
   ンドリル、キノリル、イソキノリル、２−、３−もしく
   は４−ピリジン、２−もしくは３−チオフェン、２−も
   しくは３−フラン、２−もしくは４−イミダゾール、２
   −オキサゾールまたは２−チアゾールによって置換され
   ている１〜10個の炭素原子のアルキルであるか、または
   R₆はフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルであるかまたは
   α−アミノ基の窒素原子と一緒になってトリメチレンま
   たはヒドロキシ置換されたトリメチレンである）であ
   る。
2. 【請求項２】R₆が水素、１〜10個の炭素原子のアルキル
   またはOR₂、NR₂R₃、CO₂H、CO₂R₂、CONR₂R₃、 −CN、フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ
   または１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換された
   フェニル、３−インドリルまたは４−イミダゾリルによ
   って置換されている１〜10個の炭素原子のアルキルであ
   るか、またはR₆がフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルで
   あるかまたはアミノ基の窒素原子と一緒になってトリメ
   チレンまたはヒドロキシ置換されたトリメチレンである
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｚが （式中、R₃およびR₄は請求項１で定義したとおりであ
   る）でありそしてR₁がシクロプロピルである請求項１記
   載の化合物。
4. 【請求項４】７−〔３−〔（２−アミノ−１−オキソプ
   ロピル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
   ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
   1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその光学的
   異性体である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】請求項４記載の化合物の〔Ｓ−（Ｒ^＊,
   R^＊）〕または〔Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）〕異性体。
6. 【請求項６】担体または賦形剤と一緒にした請求項１記
   載の化合物の抗菌的に有効な量からなる抗菌剤。
7. 【請求項７】式 （式中Ｌはハロゲン原子であり、Ｘ、Ｙ、ＲおよびR₁は
   請求項１で定義したとおりである）の化合物を式ZH（Ｚ
   は請求項１で定義したとおりである）のアミンと反応さ
   せ、そしてもし必要ならば既知の手段によって得られた
   化合物をその薬学的に許容し得る塩基または酸付加塩に
   変換することからなる請求項１記載の式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、R₁およびＺは上述したとおりであ
   る）の化合物の製法。