DE3888754T2 - Antibakterielle Chinolon- und Naphthyridinmittel mit einer alpha-Aminsäure in der Seitenkettes des 7-Substituenten. - Google Patents

Antibakterielle Chinolon- und Naphthyridinmittel mit einer alpha-Aminsäure in der Seitenkettes des 7-Substituenten.

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Description

  • 7-Amino-6-fluor- und 7-Amino-6,8-difluor-chinolon-3- carbonsäuren und 7-Amino-6-fluor-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren sind besonders für ihre starke antibakterielle Wirksamkeit insbesondere in vitro gegen gram-negative Bakterien bekannt. Von entsprechenden 7-Amino-pyrrolidinyl-chinolonen und -naphthyridinen des angegebenen Typs wurde gezeigt, daß sich diese starke Aktivität auch gegen gram-positive Bakterien richtet. Nichtsdestoweniger zeigen zahlreiche (Vertreter) der genannten Verbindungen bei in vivo-Tests keine starke Aktivität. Es hat sich nun gezeigt, daß man durch Addition einer α- Aminosäure an die bekannten 7-Aminosubstituenten überraschenderweise die antibakterielle in vivo-Aktivität bei sowohl oraler als auch subkutaner Verabreichung der betreffenden Verbindungen steigern kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft folglich neue Chinolone und Naphthyridine der Formel:
  • worin bedeuten:
  • X N, CH, CF, CCl, CCF&sub3;, COR&sub2; oder CNR&sub2;R&sub3;;
  • Y H, F, NH&sub2; oder OR&sub2;;
  • Z
  • R H, Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en) oder ein Kation;
  • R&sub1; Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en), Halogenalkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, Vinyl, Cycloalkyl mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder halogen-, hydroxy-, amino- oder alkyl-(mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en)) substituiertes Phenyl;
  • R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en);
  • R&sub4; (CH&sub2;R&sub3;)n-NR&sub2;R&sub5; mit n = 0, 1 oder 2;
  • R&sub5;
  • mit R&sub6; gleich Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 10 Kohlenstoffatom(en) oder Alkyl mit 1 - 10 Kohlenstoffatom(en), substituiert durch OR&sub2;, NR&sub2;R&sub3;, CO&sub2;H, CO&sub2;R&sub2;1 CONR&sub2;R&sub3;,
  • SR&sub2;,
  • CN, Phenyl, Phenyl substituiert durch Halogen, Hydroxy, Amino oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), lndolyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom; oder Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe gleich Trimethylen oder hydroxysubstituiertem Trimethylen;
  • ein optisch aktives Isomeres hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Arzneimittelzubereitung mit einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem Träger oder Streckmittel.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz einer Verbindung der Formel I zur Zubereitung eines zum Behandeln bakterieller Infektionen geeigneten Arzneimittels.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im wesentlichen α-Aminosäurederivate in der Seitenkette bekannter antibakteriell wirksamer 7-Amino-chinolon- und Naphthyridin-Verbindungen.
  • Unter α-Aminosäuren sind erfindungsgemäß sämtliche natürlich vorkommenden α-Aminosäuren, ihre D-Konformationsisomeren, und weitere durch die Gruppe R&sub5; (s. später) definierte Analoge zu verstehen. Natürlich vorkommende α-Aminosäuren sind Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Asparagin, Glutamin, Tryptophan, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, Hydroxyprolin, Cystein, Cystin, Methionin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Argingin und Histidin.
  • Die weiteren Parameter für die Verbindungen der Formel I werden im folgenden definiert:
  • "Alkyl" steht für eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Somit kann "Alkyl" Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Decyl u.dgl. umfassen.
  • Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" steht für ein Atom der Halogenreihe, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugte Halogene sind Fluor oder Chlor.
  • "Cycloalkyl" steht für eine gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die bevorzugte Cycloalkylgruppe ist Cyclopropyl.
  • Bei der Definition der α-Aminoacylgruppe R&sub5; als
  • steht R&sub6; bei zusammenfassung mit dem Stickstoffatom der α-Aminogruppe auch für Trimethylen oder hydroxysubstituiertes Trimethylen dergestalt, daß ein endständiges Methylen an die α-Aminogruppe unter Bildung von von den beiden natürlich vorkommenden Aminosäuren Prolin oder Hydroxyprolin herrührenden Acylgruppen gebunden ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R&sub6; für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), substituiert durch OH, NH&sub2;, CO&sub2;H, CONH&sub2;,
  • SR&sub2;,
  • Phenyl, p-Hydroxyphenyl, 3-Indolyl, 4-Imidazolyl, oder Phenyl, p-Hydroxyphenyl, oder zusammen mit dem Stickstoff der α-Aminogruppe Trimethylen oder hydroxysubstituiertes Trimethylen steht.
  • Noch stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; für Alkyl mit 1- 3 Kohlenstoffatom(en), 2-Fluorethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Phenyl, Phenyl, substituiert durch Halogen, Hydroxy, Amino oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), oder einen mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring steht.
  • Weiterhin bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin X für N, CH, CF, CCl oder CCF&sub3; steht, Y H oder NH&sub2; darstellt und R&sub1; Ethyl, 2-Fluorethyl, Vinyl oder Cyclopropyl bedeutet.
  • Weiter bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
  • X N, CH, CF, CCl oder CCF&sub3;;
  • Y H oder NH&sub2;;
  • R&sub1; Ethyl, 2-Fluorethyl, Vinyl oder Cyclopropyl und
  • Z
  • Am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche mit Z gleich
  • und R&sub1; gleich Cyclopropyl.
  • Besonders wertvoll sind folgende Verbindungen:
  • 7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[(Aminoacetyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • [S-(R*,S*) -7-[3-[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino]- 1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[(2,5-Diamino-1,5-dioxopentyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[(2-Amino-4-carboxy-1-oxobutyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[(2,6-Diamino-1-oxohexyl)-amino)-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[(Aminophenylacetyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino]-methyl]-3- methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[[(Aminoacetyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[[(Aminophenylacetylamino)-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[[(2-Amino-4-carboxy-1-oxobutylamino]-methyl]-3- methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[[(2,6-Diamino-1-oxohexyl)-amino]-methyl]-3-methyl- 1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[[(2,5-Diamino-1,5-dioxopentylamino]-methyl)-3- methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • 7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben;
  • [S-(R*,S* )]-7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure oder ein optisches Isomeres derselben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II
  • worin bedeuten:
  • Z'
  • und R&sub4;' (CR&sub2;R&sub3;)n-NR&sub2;H, mit einer Verbindung der Formel
  • oder eines aktivierten Säurederivats derselben, worin Pro für eine Schutzgruppe steht, in Gegenwart einer aktivierten Säure und Entfernen der Schutzgruppe durch Säurehydrolyse oder katalytische Hydrierung und, gewünschtenfalls, Umwandeln des erhaltenen Produkts in ein pharmazeutisch akzeptables Base- oder Säureadditionssalz hiervon in üblicher bekannter Weise herstellen.
  • Eine bevorzugte Schutzgruppe ist tert.-Butyloxycarbonyl. Diese Gruppe wird durch Säurehydrolyse in wäßriger Salzsäure entfernt.
  • Eine weitere bevorzugte Schutzgruppe ist Benzyloxycarbonyl. Diese Gruppe wird durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle als Katalysator entfernt.
  • Die Chinolone und Naphthyridine der Formel II mit einer freien primären oder sekundären Aminogruppe werden im Rahmen einer Kopplungsreaktion mit einer α-Aminosäure umgesetzt. Hierbei ist die α-Aminogruppe mit einer bekannten Aminoschutzgruppe, z .B. Acylcarbonsäuregruppen, Alkoxycarbonylgruppen, wie tert.-Butyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl, geschützt. Die Carbonsäuregruppe der α-Aminogruppe wird unberührt gelassen oder als Säurehalogenid, vorzugsweise -chlorid, gemischtes Anhydrid oder Hydroxybernsteinsäureester, aktiviert. Wenn die Carbonsäuregruppe der betreffenden Aminosäure als solche eingesetzt wird, kann ein Kopplungsreaktionaktivator, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, mitverwendet werden. Die Umsetzung verläuft ebenso gut, wie für die Peptidsynthese beschrieben, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 100ºC in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan oder Dimethylformamid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Protonenakzeptors, z.B. einer Base, wie Triethylamin oder sonstigen Aminbasen.
  • Im Anschluß an die geschilderte Umsetzung wird die Aminoschutzgruppe in üblicher bekannter Weise entfernt. Alkoxycarbonylgruppen werden beispielsweise durch Säure- oder Basehydrolyse, Benzyloxycarbonyl durch Hydrogenolyse entfernt.
  • Ein Alternativverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Z gleich
  • umfaßt eine Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • worin L für eine Fluchtgruppe steht, mit einem Amin der Formel ZH, bei der die α-Aminogruppe in R&sub5; geschützt ist und Entfernen der Schutzgruppe durch Säurehydrolyse oder katalytische Hydrierung und, gewünschtenfalls, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Base- oder Säureadditionssalz in üblicher bekannter Weise.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel III und in geeigneter Weise geschützter ZH kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, während einer zum praktisch vollständigen Reaktionsablauf ausreichenden Zeit durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU) oder Picolin.
  • Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind nichtreaktionsfähige Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethanol, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Pyridin, Picolin, Wasser und dergleichen. Man kann auch Lösungsmittelgemische einsetzen.
  • Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 150ºC; höhere Temperaturen erfordern üblicherweise kürzere Reaktionszeiten.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe kann, wie zuvor beschrieben, entweder in situ oder nach Isolieren des Produkts I durchgeführt werden.
  • Wegen der Anwesenheit einer α-Aminosäuregruppe an den erfindungsgemäßen Verbindungen können diese in optisch aktiven Formen vorliegen. Unter die vorliegende Erfindung fallen das reine D-Isomere, das reine L-Isomere sowie Mischungen derselben einschließlich racemischer Mischungen. Die einzelnen D- und L-Isomeren werden vorzugsweise unter Verwendung der natürlich vorkommenden L-α-Aminosäuren oder ihrer D-Konformationsisomeren und, im Falle anderer α-Aminosäuren, durch Auflösen solcher Säuren in üblicher bekannter Weise und anschließende Umsetzung derselben nach bereits in der Standardpeptidchemie beschriebenen Verfahren mit Verbindungen der Formel II oder mit einem optisch geschützten Amin Z'H mit Z' in der zuvor angegebenen Bedeutung hergestellt.
  • Ein zusätzliches asymmetrisches Kohlenstoffatom kann im Z'-Teil der Verbindungen der Formel II vorhanden sein. Somit können die Verbindungen der Formel I zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und vier optische Isomere mit beiden assymetrischen Kohlenstoffatomen in der Z-Gruppe aufweisen. Sämtliche derartigen Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren sowie Mischungen derselben sollten unter die vorliegende Erfindung fallen. Das bevorzugte Verfahren zur Synthese der einzelnen optischen Isomeren umfaßt die Herstellung der reinen Isomeren in der Z-Gruppe durch Umsetzen der optisch aktiven geschützten α-Aminosäure mit einer optisch aktiven Z'H zur Bildung von ZH, die dann, in der zuvor geschilderten Weise, mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt und schließlich von der Schutzgruppe befreit wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen pharmazeutisch akzeptable Säureadditions- und/oder Basesalze zu bilden. Basesalze entstehen mit Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen. Beispiele für als Kationen verwendbare Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Silber und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze entstehen mit organischen und anorganischen Säuren.
  • Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Glucon-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und Milchsäure und dergleichen. Die Salze werden durch Inberührungbringen der freien Baseform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure zur Herstellung entweder eines Mono- oder Di- etc -salzes in üblicher bekannter Weise hergestellt. Die freien Baseformen lassen sich durch Behandeln der Salzform mit einer Base regenerieren. So können beispielsweise verdünnte Lösungen wäßriger Basen verwendet werden. Zu diesem Zweck eignen sich verdünnte wäßrige Natriumhydroxid-, Kaliumcarbonat-, Ammoniak- und Natriumbicarbonatlösungen. Die freien Baseformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, z.B. der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln. Ansonsten sind jedoch die Salze für den Erfindungszweck zu ihren entsprechenden freien Baseformen äquivalent. Der Einsatz überschüssiger Base mit R gleich Wasserstoff liefert das entsprechende basische Salz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in nicht-solvatisierten sowie solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, vorliegen. Im allgemeinen sind für den Erfindungszweck die solvatisierten Formen, einschließlich der hydratisierten Formen u.dgl., zu den nicht-solvatisierten Formen äquivalent.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendete Ausgangsmaterialien, z.B. Verbindungen der Formeln II, III und Z', sind bekannt und können nach in der folgenden Liste von Patenten und Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
  • US-PS 4 617 308
  • US-PS 4 442 101
  • US-PS 4 496 566
  • US-PS 4 649 144
  • US-PS 4 382 937
  • US-PS 4 341 784
  • US-PS 4 663 457
  • US-PS 4 638 067
  • US-PS 4 668 680
  • US-PS 4 657 913
  • US-PS 4 599 334
  • US-PS 4 571 396
  • veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 195135
  • veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 167763
  • veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 195841
  • veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 178388
  • veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 191451
  • veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 172651
  • veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 215650.
  • Verbindungen der Formel III mit X gleich CCF&sub3;, z.B. 1- Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-8-(trifluormethyl)- 3-chinolincarbonsäure, können nach der folgenden Reaktionssequenz hergestellt werden:
  • 2,4,5-Trifluorbrombenzol (Aldrich) wird zur Herstellung der Verbindung 3-Brom-2,5,6-trifluorbenzoesäure lithiiert und anschließend carboxyliert. Es können die verschiedensten Lithiierungsmittel, wie Lithiumdialkylamid, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, und Kohlendioxid in Diethylether verwendet werden. Die Umsetzung verläuft bei Temperaturen von etwa -40ºC bis -100ºC, vorzugsweise von etwa -60ºC bis -80ºC. Mögliche Lösungsmittel sind - ohne darauf beschränkt zu sein - Ether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
  • Die Carbonsäuregruppe der 3-Brom-2,5,6-trifluorbenzoesäure wird mit einem Fluorierungsmittel, z.B. Selentetrafluorid oder Schwefeltetrafluorid und Fluorwasserstoffsäure behandelt, um die Verbindung 1-Brom-2,4,5-trifluor-3-(trifluormethyl)-benzol herzustellen. Die Umsetzung verläuft während etwa 1 - 48 h bei Temperaturen von etwa 80 - 150ºC. Vorzugsweise reicht die Reaktionszeit von etwa 6 - 8 h bei Temperaturen von etwa 120 - 140ºC.
  • Danach wird die Bromgruppe der genannten Verbindung mit einem Carboxylierungsmittel behandelt, um die Verbindung 2,4,5-Trifluor-3-(trifluormethyl)-benzoesäure herzustellen. Mögliche Carboxylierungsmittel sind - ohne darauf beschränkt zu sein - n-Butyllithium und Kohlendioxid, Mg und entweder CO&sub2; oder ein Chlorformiat mit nachgeschalteter Esterhydrolyse, oder eine sonstige Lithiumverbindung, wie MeLi oder tert.- Butyllithium mit nachgeschaltetem Einsatz eines wasserfreien Halogenidsalzes eines weniger elektropositiven Metalls, gefolgt von entweder CO&sub2; oder einem Chlorformiatderivat, das anschließend hydrolysiert wird. Vorzugsweise werden n-Butyllithium und Kohlendioxid verwendet. Diese Stufe des Verfahrens läuft bei Temperaturen von etwa -40ºC bis -100ºC in Ether oder Tetrahydrofuran ab. Bevorzugt werden Temperaturen von etwa -70ºC bis -80ºC.
  • Die in der geschilderten Weise gebildete Benzoesäure wird dann mit einem Chlorierungsmittel, einem Alkylhydrogenmalonat und n-Butyllithium behandelt, um das gewünschte Alkyl-2,4,5- trifluor-β-oxo-3-(trifluormethyl)-benzolpropanoat zu bilden. Es eignen sich die verschiedensten Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, POCl&sub3;, PCl&sub3; und PCl&sub5;. Bromierungsmittel, z.B. SOBr&sub2;, können ebenfalls verwendet werden. Thionylchlorid ist das bevorzugte Mittel zur Verwendung mit einem Dianion eines Malonats, z.B. Ethylhydrogenmalonat. Die Umsetzung verläuft bei Temperaturen von etwa -40ºC bis -100ºC, vorzugsweise von etwa -70ºC bis -85ºC.
  • Das in der geschilderten Weise erhaltene Propanoat wird mit einem Alkylorthoformiat und Essigsäureanhydrid und danach mit einer primären Alkylaminogruppe, beispielsweise Cyclopropylamin, behandelt, um ein Ethyl-(N-(cyclo)alkylaminomethylen)-3-oxo-3-arylpropanoatderivat herzustellen. Die Reaktionsteilnehmer sind vorzugsweise Ethylorthoformiat und Cyclopropylamin oder Ethylamin. Die Umsetzung verläuft während etwa 1 - 6 h bei Rückflußtemperatur.
  • Das erhaltene Produkt wird zur Cyclisierung der Verbindung mit einer Base in einem organischen Lösungsmittel zur Bildung von Alkyl-1-alkyl-6,7-difluor-8-trifluormethylchinol-4-on-3-carboxylat, insbesondere Ethyl-1-cyclopropyl-6,7- difluor-8-trifluormethylchinol-4-on-3-carboxylat, umgesetzt. Eine bevorzugte Base ist ein Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid. Verwendbare - jedoch nicht darauf beschränkte - Lösungsmittel sind tert.-Butanol, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran. Die Umsetzung verläuft bei Temperaturen von etwa -20ºC bis 100ºC.
  • Das Chinolon wird danach unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure entestert. Geeignete Reaktionsteilnehmer sind Chlortrimethylsilan und Natriumjodid in Acetonitril. Ebenfalls geeignet ist Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure. Die Entesterung erfolgt bei Rückflußtemperatur, die im Falle von Acetonitril bei etwa 80ºC liegt. Die Reaktionszeit reicht von 2 - 6 h.
  • Ein Ausgangsmaterial der Formel Z' mit z' gleich
  • läßt sich in folgenden Raktionsstufen herstellen:
  • 2,6-Diaminoheptandionsäure wird vorzugsweise mit Thionylchlorid und Methanol zu dem entsprechenden 2,6-Diaminoheptandionsäuredimethylester-hydrochlorid verestert. Die 2,6-Diaminoheptandionsäure kann jeweils unabhängig in den 3-, 4- oder 5-Stellungen alkyl-, vorzugsweise methylsubstituiert sein. Die Reaktion läuft bei Rückflußtemperatur und anschließendem Rühren während 10 - 20 h oder über Nacht bei Raumtemperatur ab.
  • Die veresterte Verbindung wird danach mit einem Trialkylamin und einem Alkohol, z.B. 1-Pentanol zu dem entsprechenden 6,8-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-7,9-dion umgesetzt. Das Triethylamin ist der bevorzugte Reaktionsteilnehmer. Es wird eine verdünnte Lösung verwendet. Sie wird bis zu 4 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt.
  • Das gebildete Dion wird mit einem Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, und einem unsubstituierten Benzylhalogenid zu dem entsprechenden 6,8-Bis-(substituiertes benzyl)-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonan-7,9-dion umgesetzt. Vorzugsweise wird Bromethylbenzol oder ein α-Methylbenzylhalogenid, wie Chlor, Brom oder Jod, verwendet.
  • Die erhaltene bisbenzylierte dionhaltige Verbindung wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, Diglyme, Diethylether oder Dioxan zu dem entsprechenden 6,8-Bis- (substituiertes benzyl)-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonan reduziert. Tetrahydrofuran ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die reduzierte Verbindung wird anschließend durch katalytische Hydrierung mit vorzugsweise Palladium-auf-Kohle zu dem gewünschten 6,8-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-hydrochlorid debenzyliert. Die Reaktion erfolgt in Methanol und Wasser im Verhältnis von etwa 2:1.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer zusätzlichen α-Aminosäuregruppe besitzen eine starke antibakterielle Wirkung gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Bakterien. Der für die erfindungsgemäßen Verbindung gefundene unerwartete Vorteil besteht in einer Verstärkung der in vivo-Aktivität bei sowohl oraler als auch subkutaner Verabreichung. Die folgende Tabelle veranschaulicht den Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen durch vergleichende in vivo-Ergebnisse. Die Vergleichsverbindungen entsprechen den erfindungsgemäßen Verbindungen, jedoch ohne die α-Aminosäureeinheit. TABELLE 1 In vivo-Aktivität bei Mäusen PD&sub5;&sub0; (mg/kg) bei oraler (PO) und subkutaner (SC) Verabreichung Verbindung E. coli S. pyogenes S. pneumoniae Enoxacin Vergleichsverbindung Beispiel
  • Der Test wurde unter Verwendung von 8 bis 16 Mäusen pro Dosismenge entsprechend der in "Antibicrobial Agents and Chemotherapy", 2, l972, Seiten 89-94 von Heifetz und Mitarbeitern beschriebenen Methode durchgeführt. Die Werte sind als PD&sub5;&sub0; in mg/kg angegeben. PD&sub5;&sub0; bedeutet eine mittlere Schutzdosis.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den verschiedensten oralen, parenteralen und topischen Verabreichungsformen verarbeitet und in diesen verschiedensten Dosisformen verabreicht werden. Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die folgenden Dosierformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I, ein optisches Isomeres derselben oder ein entsprechendes pharmazeutische akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I enthalten können.
  • Zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können als inerte, pharmazeutisch akzeptable Träger entweder feste oder flüssige Träger verwendet werden. Zubereitungen in fester Form sind Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und Salben. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanz(en), die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoff(e), Bindemittel oder den Tablettenzerfall fördernde(s) Mittel dienen kann (können), bestehen. Es kann sich hierbei auch um ein Einkapselungsmaterial handelt. In Pulvern besteht der Träger aus dem feinteiligen Feststoff in Mischung mit der feinteiligen aktiven Verbindung. In Tabletten ist die aktive Verbindung mit Trägern mit den erforderlichen Bindeeigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verfestigt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% an dem aktiven Bestandteil. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck "Präparat" bzw. "zubereitung" soll auch eine Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als eine Kapsel liefernder Träger umfassen. In der Kapsel ist dann die aktive Komponente (mit oder ohne sonstige Träger) von einem Träger umgeben. Letzterer steht somit mit der aktiven Komponente in Verbindung. In ähnlicher Weise werden in die Betrachtung auch Oblatenkapseln miteinbezogen. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können in für eine orale Verabreichung geeigneter fester Dosierform benutzt werden.
  • Flüssige Zubereitungsformen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel seien wäßrige Lösungen oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen zur parenteralen Injektion genannt. Solche Lösungen werden derart zubereitet, daß sie für biologische Systeme akzeptabel sind (Isotonizität, pH-Wert u.dgl.). Flüssige zubereitungen lassen sich auch als Lösung in einer wäßrigen Polyethylenglykollösung bereitstellen. zum oralen Gebrauch geeignete wäßrige Lösungen erhält man durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und, gewünschtenfalls, Zusatz geeigneter Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Dickungsmittel. Eine wäßrige Zubereitung zum oralen Gebrauch erhält man durch Dispergieren der feinteiligen aktiven Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, beispielsweise natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und sonstigen bekannten Suspendiermitteln.
  • Salbenzubereitungen enthalten Schwermetallsalze einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Träger. Bei dem Träger handelt es sich zweckmäßigerweise um einen üblichen, in Wasser dispergierbaren hydrophilen oder Öl-in-Wasser-Träger, insbesondere eine üblicherweise halbweiche oder cremeartige, in Wasser dispergierbare oder wasserlösliche Öl-in-Wasser-Emulsion, die auf eine befallene Verbrennungsfläche oder eine infizierte Oberfläche mit einem Minimum an Unbehagen appliziert werden kann. Geeignete zubereitungen lassen sich durch bloßes Einarbeiten oder homogenes Einmischen feinteiliger Verbindungen in den hydrophilen Träger oder in die hydrophile Grundlage oder Salbe herstellen.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiereinheiten mit geeigneten Mengen an der aktiven Komponente unterteilt. Die Einheitsdosisform kann aus einer verpackten Zubereitung bestehen, wobei die Packung diskrete Mengen an der Zubereitung, z.B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen und Salben in Tuben oder Töpfen enthält. Ferner kann die Einheitsdosisform aus einer Kapsel, Oblatenkapsel, Tablette, einem Gel oder einer Creme selbst oder aus einer geeigneten Menge derselben in abgepackter Form bestehen.
  • Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann je nach dem speziellen Einsatz und der Stärke des aktiven Bestandteils variieren oder auf 1 mg bis 100 mg eingestellt werden.
  • Beim therapeutischen Einsatz als Mittel zur Behandlung bakterieller Infektionen werden die bei dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahren eingesetzten Verbindungen in einer Anfangsdosis von etwa 3 mg bis etwa 40 mg pro Kilogramm täglich verabereicht. Ein täglicher Dosisbereich von etwa 6 mg bis etwa 14 mg pro Kilogramm wird bevorzugt. Die Dosierung kann jedoch je nach den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung einer geeigneten Dosis für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Fachwissens des Arztes. In der Regel wird die Behandlung mit einer geringeren Dosis unterhalb der für die betreffende Verbindung optimalen Dosis begonnen. Danach wird die Dosis um geringe Inkremente erhöht, bis unter den jeweiligen Umständen die optimale Wirkung erreicht ist. Aus Bequemlichkeitsgründen kann die gesamte tägliche Dosis unterteilt und gewünschtenfalls in Portionen im Laufe des Tages verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • BEISPIEL 1 7-[3-[ (2-Amino-1-oxopropyl-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure. Monohydrochlorid 1-Methyl-2-oxo-2-[(1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl)-amino]ethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester (als Isomerengemisch)
  • Eine Lösung von 9,46 g (50 mMol) tert.-Butoxycarbonylamino-L-alanin (Sigma) in 100 ml Acetonitril wurde mit 8,1 g (50 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nachdem kein Gas mehr entwich, wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang auf 60ºC erwärmt und dann 18 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt und mit 8,8 g (150 mMol) 1-Benzy-3-pyrrolidinamin ("J. Med. Chem.", 24, 1229 (1981)) behandelt. Nach 3-stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Verdampfungsrückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub2;) und im Vakuum eingedampft, wobei 16,1 g Titelverbindung erhalten wurden. Diese kristallisiert beim Stehen und besaß einen Fp von 83 - 85ºC.
    • [1-Methyl-2-oxo-2-[(3-pyrrolidinyl)-amino]-ethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester (als Isomerengemisch)
  • Eine Lösung von 6,9 g (20 mMol) [1-Methyl-2-oxo-2-[(1- phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl)-amino]-ethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester in 100 ml Methanol wurde mit 1,0 g 20% Palladium-auf-Kohle behandelt und 18 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Drucken von 33,6 - 52,7 psi (231,7 - 363,4 kPa) bei Temperaturen von 23,5 - 27,0 geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 5,0 g Titelverbindung in Form einer viskosen Flüssigkeit.
    • 1-Cyclopropyl-7-[3-[ [2-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]amino]-1-oxopropyl-amino-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (als Isomerengemisch)
  • Eine Suspension von 1,4 g (50 mMol) 1-Cyclopropyl-6,7,8- trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,92 g (7,5 mMol) [1-Methyl-2-oxo-2-[(3-pyrrolidinyl)-amino]-ethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester, 1,5 g (15 mMol) Triethylamin und 75 ml Acetonitril wurde 5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Chloroform/Wasser (jeweils 250 ml) verteilt und bei 0ºC mit 6,0 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2,4 g Titelverbindung eines Fp von 185 - 187ºC erhalten wurden.
    • 7-[3-( (2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6 8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Monohydrochlorid
  • Eine Lösung von 2,3 g (4,4 mMol) 1-Cyclopropyl-7-[3-[[2- [[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1-oxopropyl]-amino]-1- pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure in einem Gemisch aus 25 ml 1,0 M Salzsäure und 25 ml Ethanol wurde 2 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Danach wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde mit Ethanol/Ether (100 ml/1:1) verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol/Ether und danach Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,6 g Titelverbindung eines Fp von 238 - 240ºC erhalten wurden.
    • BEISPIEL 2 Enantioselektive Synthese von sowohl [S-R*,S*]- als auch [S- (R*,R*)]-7-(3-[(2-Amino-1-oxopropyl)-1-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6 8-difluor-1,4-dihvdro-4-3-chinolincarbonsäure Monohydrochlorid (S)-3-Hydroxypyrrolidin
  • Eine Lösung von 22,5 g (105 mMol) 1-Benzyl-3(S)-pyrrolidinol ("J. Am. Chem. Soc."' 1986, 108, 2049)-Hydrochlorid in 400 ml Methanol wurde mit 2,0 g 20% Palladium-auf-Kohle behandelt und 21 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Temperaturen von 23 - 26,5ºC und Drucken von 48,4 - 51,2 psi (333,8 - 5353,1 kPa) geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Hierbei wurden l2,9 g Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten.
    • (R)-3-Hydroxypyrrolidin
  • Die geschilderten Maßnahmen wurden unter Verwendung von 30,4 g (142 mMol) 1-Benzyl-3(R)-pyrrolidinol ("J. Am. Chem. Soc.", 1986, 108, 2049)-Hydrochlorid, 600 ml Methanol und 3,0 g 20% Palladium-auf-Kohle wiederholt, wobei 14,8 g Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
    • (R)-3-Hydroxy-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester
  • Eine Lösung von 10,2 g (82,6 mMol) R-3-Hydroxypyrrolidinhydrochlorid ("Chem. Letts.", 1966, S. 893-6) in 50 ml Wasser wurde auf 0ºC gekühlt und mit 22,5 ml (90 mMol) 4,0 N Natriumhydroxid behandelt. Die neutrale Lösung wurde tropfenweise mit 15,6 g (87 mMol) Carbobenzyloxychlorid versetzt. Der pH-Wert wurde durch tropfenweise Zugabe von 87 ml 1,0 N Natriumhydroxid bei 11,0 ± 0,5 gehalten. Die Temperatur wurde mit Hilfe eines Salz-Eis-Bades unter 5º gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 2 h lang bei 5 verrührt und 18 h bei 5 gelagert. Nach Sättigung mit Natriumchlorid wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (2 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1,0 N Natriumhydroxid (4 x 50 ml) und anschließend Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 17,5 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • (S)-3-Hydroxy-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester
  • Wurden die geschilderten Maßnahmen unter Verwendung von 12,4 g (0,1 Mol) (S)-3-Hydroxypyrrolidin-hydrochlorid wiederholt, betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 20,1 g.
    • (R)-3-[(Methylsulfonyl)-oxy]-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester
  • Eine Lösung von 17,5 g (84 mMol) (R)-3-Hydroxy-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester, in 150 ml trockenen Pyridins wurde auf 5ºC gekühlt und unter Aufrechterhalten einer Temperatur von 5ºC tropfenweise mit 11,5 g (0,1 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei 5 verrührt und 18 h bei 5 stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch sich innerhalb von 3 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat/Wasser (jeweils 500 ml) verteilt, worauf die wäßrige Schicht mit Ethylacetat abermals extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 21,2 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • (S)-3-[(Methylsulfonyl)-oxy]-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester
  • Wurde die geschildeter Umsetzung unter Verwendung von 19,7 g (89 mMol) des (S)-Isomeren wiederholt, betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 26,2 g.
    • (S-)-3-Azido-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester
  • Eine Lösung von 20,5 g (72 mMol) (R)-3-[(Methylsulfonyl)oxy]-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester in 100 ml trockenen N,N-Dimethylformamids wurde mit 6,5 g (0,1 Mol) Natriumazid behandelt und 4 h auf 90ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Hochvakuum bei 5º entfernt, worauf der Rückstand zwischen Ethylacetat/Wasser (jeweils 250 ml) verteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat abermals extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 16,2 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • (R)-3-Azido-1-pyrrolidincarbonsäure Phenylmethylester
  • Wurde die geschilderte Umsetzung unter Verwendung von 21,0 g (70 mMol) des S-Isomeren wiederholt, betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 15,2 g.
    • (S)-3-Amino-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester
  • Eine Lösung von 14,7 g (60 mMol) (S)-3-Azido-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester in 200 ml Methanol wurde mit 1,0 g Raney-Nickel behandelt und 9 h lang in einer Wasserstoffatomosphäre bei Drucken von 49,5 - 51 psi (341,4 - 351,7 kPa) und TemPeraturen von 25,3 - 29,5, geschüttelt Nach Entfernen des Katalysators durch Abfiltrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 13,2 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • (R)-3-Amino-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester
  • Wurde die geschilderte Umsetzung unter Verwendung von 15,1 g (61 mMol) des (R)-Isomeren wiederholt, betrug die Ausbeute an der Titelverbindung l3,4 g.
    • (S)-3-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester
  • Eine Lösung von 13,7 g (60 mMol) (S-3-Amino-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester in einem Gemisch aus 59 ml 1,0 N Natriumhydroxid und 90 ml tert.-Butanol wurde unter Aufrechterhalten einer Temperatur unter 40 tropfenweise mit einer Lösung von 13,1 g (60 mMol) Di-tert.-butyldicarbonat in 20 ml tert.-Butanol versetzt. Danach durfte das Reaktionsgemisch innerhalb von 18 h Raumtemperatur annehmen, Nach Entfernen des tert.-Butanols im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat/Wasser (jeweils 250 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (250 ml) abermals extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 18,2 g Titelverbindung eines Fp von 124 - 125ºC erhalten wurden.
    • (R)-3-[ (1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester
  • Wurde die geschilderte Umsetzung unter Verwendung von 17,6 g (80 mMol) (R)-3-Amino-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester wiederholt, betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 24,8 g.
    • (S)-3-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-pyrrolidin
  • Eine Lösung von 17,7 g (55,2 mMol) (S)-3-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester in 400 ml Methanol wurde mit 2,0 g 20% Palladium- auf-Kohle behandelt und in einer Wasserstoffatmosphäre 1 h lang bei Temperaturen von 22 - 26,5 und Drucken von 45 - 50,5 psi (310,3 - 348,3 kPa) geschüttelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 10,1 g Titelverbindung.
    • (R)-3-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-pyrrolidin
  • Wurde die geschilderte Umsetzung unter Verwendung von 22,4 g (70 mMol) (R)-3-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]amino]-1-pyrrolidincarbonsäure, Phenylmethylester wiederholt, betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 12,5 g.
    • (S)-1-Cyclopropyl-7-[3-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure, Ethylester
  • Eine Lösung von 12,5 g (40 mMol) 1-Cyclopropyl-6,7,8- trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester, 8,9 g (48 mMol) (S)-3-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]pyrrolidin, 8,1 g (80 mMol) Triethylamin und 75 ml Acetonitril wurde 18 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5ºC gekühlt und durch Filtrieren vom Feststoff befreit. Letzterer wurde in Acetonitril und dann Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 19,0 g Titelverbindung eines Fp von 148 - 151ºC erhalten wurden.
    • (R)-1-Cyclopropyl-7-[3-[[(1,1-dimethvlethoxy)-carbonyl]aminol-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbosäure, Ethylester
  • Wurde die geschilderte Umsetzung unter Verwendung von 15,6 g (50 mMol) 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester, 10,2 g (55 mMol) (R)-3- [[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-pyrrolidin, 10,1 g (0,1 Mol), Triethylamin und 100 ml Acetonitril wiederholt, betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 23,8 g.
    • (S)-7-[3-(Amino)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester
  • Eine Lösung von 23,9 g (50 mMol) (S)-1-Cyclopropyl-7-[3- [[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester in 150 ml Trifluoressigsäure wurde 4 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 5% Natriumbicarbonat verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 5%igem Natriumbicarbonat und anschließend Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 17,8 g Titelverbindung eines Fp von 227 - 228ºC erhalten wurden.
    • (R)-7-[3-(Amino)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester
  • Wurde die geschilderte Umsetzung unter Verwendung von 19,1 g (40 mMol) (R)-1-Cyclopropyl-7-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester wiederholt, betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 14,0 g.
    • [S-(R*,R*)]-1-Cylopropyl-7-[3-[[2-[[(1-dimethylethox)- carbonyl]-amino]-1-oxypropyl]-amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester
  • Eine Lösung von 8,76 g (50 mMol) N-tert.-Butoxy-L-alanin, 5,1 g (50 mMol) N-Methylmorpholin und 100 ml Acetonitril wurde auf -20º gekühlt und unter Aufrechterhalten einer Temperatur unter -10º tropfenweise mit 6,9 g (50 mMol) Isobutylchlorformiat versetzt. Das erhaltene trübe Gemisch wurde 1 h bei -10 ± 5ºC verrührt und mit einer Lösung von 18,9 g (50 mMol) (S)-7-[3-(Amino)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester in 100 ml Methylenchlorid versetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 0º verrührt, sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und schließlich bei dieser Temperatur 8 h verrührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 25,2 g Titelverbindung eines Fp von 100 - 105ºC erhalten wurden.
    • R-(R*,S*)]-1-Cylopropyl-7-[3-[[2-[[(1-dimethylethoxy)- carbonyl]-amino]-1-oxypropyl]-amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester
  • Wurde die geschilderte Umsetzung unter Verwendung von 7,0 g (40 mMol) N-tert.-Butoxy-L-alanin, 4,1 g (40 mMol) N-Methylmorpholin, 5,5 g (40 mMol) Isobutylchlorformiat, 15,1 g (40 mMol) (R)-7-[3-(Amino)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester in insgesamt 100 ml Acetonitril und 100 ml Methylenchlorid wiederholt, betrug die Ausbeute an der Titelverbindung 19,6 g.
    • [S-(R*,R* )]-7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Monohydrochlorid
  • Eine Lösung von 27,4 g (50 mMol) [S-(R*,R* )]-1-Cylopropyl-7-[3-[[2-[[(1-dimethylethoxy)carbonyl]-amino]-1-oxypropyl]-amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester in 200 ml Ethanol und 100 ml 1,0 M Salzsäure wurde 4 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 100 ml eines Gemischs aus Ethanol/Ether (1:1) verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol/Ether (1:1) und anschließend Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 17,9 g Titelverbindung eines Fp von 127 - 130ºC erhalten wurden.
    • [R-(R*,S* )]-7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Monohydrochlorid
  • Wurde die geschilderte Umsetzung mit 16,4 g (30 mMol) [R- (R*,S* )]-1-Cylopropyl-7-[3-[[2-[[(1-dimethylethoxy)-carbonyl]amino]-1-oxypropyl]-amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Ethylester, 60 ml 1,0 M Salzsäure und 125 ml Ethanol wiederholt, betrug die Ausbeute in der Titelverbindung eines Fp von 210 - 214ºC 10,4 g.
    • BEISPIEL 3 [R-(R*,S*)]-7-[3-[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino]-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropvl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure [R]-2-[1-(Phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-1H-isoindol-1,3(2H)- dion
  • Eine Suspension von 8,9 g (50 mMol) (S)-1-Phenylmethyl-3- hydroxypyrrolidin ("Synth. Commun.", 15, 587 (1985)), 9,8 g (50 mMol) Phthalimid, 13,1 g (50 mMol) Triphenylphosphin und 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 8,8 g (50 mMol) Diethylazodicarboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang verrührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und auf Silikagel (E. Merck-240-400 mesh) chromatographiert. Eluiert wurde mit Chloroform/Ethylacetat (80:20). Aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse wurden (bestimmte) Fraktionen vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei 12,1 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • [R]-1-(Phenylmethyl)-3-pyrrolidinamin
  • Eine Lösung von 30,6 g (0,1 Mol) [R]-2-[1-(Phenylmethyl)- 3-pyrrolidinyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in 300 ml Methanol wurde in 6,4 g (0,2 Mol) Hydrazin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur verrührt und dann mit 12,5 ml (0,15 Mol) konzentrierter Salzsäure behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Ethanol gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 20%igem Natriumhydroxid, das mit Natriumchlorid gesättigt war, basisch gemacht und mit Ether (3 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde im Hochvakuum destilliert, wobei 14,4 g Titelverbindung eines Kp von 86 - 87º/0,15 mm erhalten wurden.
    • [R-(R*,S*)]-[1-Phenylmethyl-2-oxo-2-[(1-phenylmethyl)-3- pyrrolidinyl)-amino]-ethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester
  • Eine Lösung von 13,3 g (50 mMol) N-tert.-Butoxy-L- phenylalanin, 5,1 g (50 mMol) N-Methylmorpholin und 100 ml Acetonitril wurde auf -20º gekühlt und unter Aufrechterhalten einer Temperatur unter -10º tropfenweise mit 6,9 g (50 mMol) Isobutylchlorformiat versetzt. Das erhaltene trübe Gemisch wurde 1 h lang bei -10 ± -5º verrührt und dann mit einer Lösung von 8,8 g (50 mMol) [R]-1-(Phenylmethyl)-3-pyrrolidinamin in 50 ml Acetonitril behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0º durfte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Bei dieser Temperatur wurde es 8 h verrührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 17,7 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • [R-(R*,S* )]-[1-Phenylmethyl-2-oxo-2-[(3-pyrrolidinyl)-amino]ethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester
  • Eine Lösung von 21,2 g (50 mMol) [R-(R*,S* )]-[1-Phenylmethyl-2-oxo-2-[(1-phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl)-amino]ethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester in 200 ml Methanol wurde mit 1,0 g 20% Palladium-auf-Kohle behandelt und 18 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Drucken von 32,5 - 53,4 psi (224,1 - 368,3 kpa) und Temperaturen von 23,0 - 27,5º geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 16,3 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • [R-(R*,S* )]-1-Cyclopropyl-7-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-amino]-1-oxo-3-phenylpropyl]-amin]-1-pyrrolidinyl]- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • Eine Suspension von 14,1 g (50 mMol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 18,3 g (55 mMol) [R-(R*,S*)]-[1-Phenylmethyl-2-oxo-2-[(3- pyrrolidinyl)-amino]-ethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester, 15,2 g (0,15 Mol) Triethylamin und 200 ml Acetonitril wurde 4 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit 100 ml kalter 1,0 M Salzsäure und anschließend Waser gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 26,2 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • [R-(R*,S*]-7-[3-[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino]-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 14,5 g (25 mMol) [R-(R*,S* )]-1-Cyclopropyl-7-[3-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1-oxo- 3-Phenylpropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 100 ml 1,0 M Salssäure und 100 ml Ethanol wurde 3 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Danach wurde die Lösung zur Klärung durch einen Glasfaserbauschen filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit 100 ml Ethanol/Ether (1:1) verrieben, worauf der Feststoff abfiltriert wurde. Nach dem Waschen mit Ethanol/Ether (2 x 50 ml/1:1) und Ether wurde der Feststoff im Vakuum getrocknet, wobei 10,2 g Titelverbindung eines Fp von 216 - 219ºC erhalten wurden.
    • [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino]-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure (3a)
  • Wurde die in Beispiel 3 geschilderte Schrittfolge mit (R)-1-Phenylmethyl-3-hydroxypyrrolidin wiederholt, wurde die Titelverbindung eines Fp von 210 - 214ºC erhalten.
  • Unter Einhaltung derselben Reaktionsfolge und unter Verwendung von N-tert.-Butoxy-D-phenylalanin wurden Endprodukte der [R-(R*,R'*)-(3b)- und [S-(R*,S*]-(3c)-Konfigurationen erhalten.
    • BEISPIEL 4 7-[3-[[(2-Amino-1-oxypropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure, Monohydrochlorid [1-Methyl-2-[[(3-methyl-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl)methyl]-amino]-2-oxoethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester (Isomerengemisch)
  • Eine Lösung von 14,1 g (75 mMol) tert.-Butoxycarbonyl-L- alanin in 135 ml trockenen Acetonitrils wurde mit 12,5 g (77 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol behandelt. Nach 1-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur und Aufhören der Gasbildung wurde das Reaktionsgemisch 1 h auf 60ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 14,2 g (70 mMol) 3-Methyl-1-(phenylmethyl)- 3-pyrrolidinmethanamin behandelt. Nach 18-stündigem Verrühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der hierbei angefallene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat/Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 23,9 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • [1-Methyl-2-[[(3-methyl-3-pyrrolidinyl)-methyl]-amino]-2- oxoethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester (Isomerengemisch)
  • Eine Lösung von 23,1 g (61,6 mMol) [1-Methyl-2-[[(3- methyl-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl)-methyl]-amino]-2- oxoethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester in 400 ml Methanol wurde mit 3,0 g 20% Palladium-auf-Kohle behandelt und in einer Wasserstoffatmosphäre 2,5 h bei Temperaturen von 22 - 26 und Drucken von 48,7 - 53,4 psi (335,9 - 368,3 kPa) geschüttelt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtrieren durch Celite wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 17,0 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • 7-[3-[[[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1-oxypropyl]-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrroldinyl]-1-cyclopropyl- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Isomerengemisch)
  • Eine Lösung vn 1,2 g (4,3 mMol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 2,43 g (8,5 mMol) [1-Methyl-2-[[(3-methyl-3-pyrrolidin)-methyl]amino]-2-oxoethyl]-carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester, 1,3 g (13 mMol) Triethylamin und 50 ml Acetontril wurde 3 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Mehylenchlorid und Wasser verteilt.
  • Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 2,1 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • 7-[3-[[(2-Amino-1-oxypropyl]-amino--methyl]-3-methyl-1- pyrroldinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure, Monohydrochlorid (Isomerengemisch)
  • Eine Suspension von 2,6 g (4,9 mMol) 7-[3-[[[2-[[(1,1- Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1-oxypropyl]-amino]-methyl]- 3-methyl-1-pyrroldinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1,1-Dimethylethylester in 50 ml Ethanol und 50 ml 1,0 M Salzsäure wurde 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde zur Klärung durch einen Glasfaserbauschen filtriert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der hierbei angefallene Rückstand wurde mit Ethanol/Ether (jeweils 30 ml) verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol/Ether (1:1) und anschließend Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,7 g Titelverbindung eines Fp von 270 - 272 erhalten wurden.
  • Unter Einhaltung der in Beispiel 4 geschilderten Reaktionsfolge wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 7-[3-[[(2-Amino-1-oxypropyl]-amino]-methyl]-3-methyl-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure, Monohydrochlorid (4a);
  • 7-[3-[[(2-Amino-1-oxypropyl]-amino]-methyl]-3-methyl-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure, Monohydrochlorid eines Fp von 233 - 235º (4b) und
  • 5-Amino-7-[3-[[(2-amino-1-oxypropyl]-amino]-methyl]-3-methyl- 1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure, Monohydrochlorid (4c).
    • BEISPIEL 5 7-[3-[(2-Amino-1-oxypropyl)-amino]-1-pyrrolidin]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyvridin-3-carbonsäure, Monohydrochlorid 1-Cyclopropyl-7-[3-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]amino]-1-oxopropyl]-amino]-1-pyrrolidin]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Isomerengemisch)
  • Eine Lösung von 1,2 g (4,2 mMol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1,7 g (6,6 mMol) [1-Methyl-2-oxo-2-[(3-pyrro1idiny1)-amino]-ethyl]carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester, 1,4 g (13,5 mMol) Triethylamin und 70 ml Acetonitril wurde 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und danach 18 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 2,0 g Titelverbindung erhalten wurden.
    • 7-[3-[(2-Amino-1-oxypropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbon säure, Monohydrochlorid (Isomerengemisch)
  • Eine Suspension von 2,0 g (4,0 mMol) 1-Cyclopropyl-7-[3- [[2-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1-oxopropylamino]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure (Isomerengemisch) in einem Gemisch aus 25 ml Ethanol und 25 ml 1,0 M Salzsäure wurde 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wurde die Lösung zur Klärung durch einen Glasfaserbauschen filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der erhaltene Rückstand mit Ethanol/Ether (jeweils 25 ml) verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert. Nach Waschen mit Ethanol/Ether (1:1) und Ether und Trocknen im Vakuum betrug die Ausbeute an der Titelverbindung eines Fp von 222 - 224ºC 1,5 g.
  • Unter Benutzung der in Beispiel 5 geschilderten Reaktionsfolge wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 7-[3-[(2-Amino-1-oxypropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Monohydrochlorid, (5a);
  • 7-[3-[(2-Amino-1-oxypropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Monohydrochlorid eines Fp von 218 - 221º, (5b) und
  • 5-Amino-7-[3-[ (2-amino-1-oxypropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Monohydrochlorid eines Fp von 228 - 230ºC, (5c).
    • BEISPIEL 6
  • Unter Benutzung verschiedener Kombinationen chiraler Aminosäuren und Pyrrolidinseitenkettenenantiomeren wurden nach den zuvor beschriebenen Maßnahmen die folgenden Beispiele mit der angegebenen Stereochemie hergestellt:
  • 7-[3-[(Aminoacetyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (6), Fp 208 - 210ºC.
  • 7-[3-[[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid (7), Fp 270 - 272ºC.
  • [R-(R*,S*)] und [S-(R*,R* )]-7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid (8), Fp 198 - 200ºC.
  • [R-(R*,N*)]- und [S-(R*,S* )]-7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (9), Fp 190 - 193ºC.
  • [R-(R*,S*)] und [S-(R*,R* )]-7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (10), Fp 200 - 202ºC.
  • [R-(R*,R*)]- und [S-(R*,S* )]-7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid (11), Fp 268 - 270ºC.
  • 7-[3-[(Aminoacetyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäurehydrochlorid (12), Fp 273-274ºC.
  • 5-Amino-7-[3-[[(aminoacetyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure-hydrochlorid (13), Fp 271-273ºC.
  • 7-[3-[[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino)-methyl)-3- methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (14), Fp 268 - 270ºC.
  • [S-(R*,R* )]-7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid (15), Fp 210-213ºC.
  • [R-(R*,S*)]- und [S-(R*,R* )]-7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (16), Fp 218 - 220ºC.
  • 7-[3-[[(Aminoacetyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid, Fp 287 - 289ºC.
  • [R-(R*,S*)]- und [S-(R*,R*)]-5-Amino-7-[3-[[(2-amino-1- oxo-3-phenylpropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]- 1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon säure-hydrochlorid (17), Fp 223 - 225ºC.
  • 7-[3-[[(Aminoacetyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure-hydrochlorid (18), Fp 297 - 300ºC.
  • [R-(R*,R*)]- und [S-(R*,S* )]-7-[3-[[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäurehydrochlorid (18), Fp 268 - 271ºC.
  • [R-(R*,S*)]- und [S-(R*,R* )]-7-[3-[[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäurehydrochlorid (20). Fp 195 - 198ºC.
  • [R-(R*,S*)]-5-Amino-7-[3-[(2-amino-1-oxopropyl)-amino]-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure-hydrochlorid (21), Fp 267 - 272ºC.
  • [S-(R*,R*)]-5-Amino-7-[3-[(2-amino-1-oxopropyl)-amino]-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure-hydrochlorid (22). Fp 228 - 230ºC.
  • [R-(R*,R*)]- und [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-Amino-1-oxo-3- phenylpropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid (23), Fp 190 - 195ºC.
  • [S-(R*,R*)] und [R-(R*1S*)]-7-[3-[[(2-Amino-1-oxo-3- phenylpropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure-hydrochlorid (24), Fp 190 - 193ºC.
  • [R-(R*,S*)] und [S-(R*1R*)]-7-[3-[(2-Amino-1-oxo-3- phenylpropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid (25), Fp 108 - 110ºC.
  • [R-(R*,S*)]- und [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-Amino-1-oxo-3- phenylpropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (26), Fp 217 - 219ºC.
  • [R-(R*,R*)] und [S-(R*,S* )]-7-[3-[[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid (27).
  • [R-(R*,R*)]- und [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-Amino-1- oxopropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäurehydrochlorid (28).
  • [R-(R*,S*)]- und [S-(R*,R* )]-7-[3-[[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-methyl]-3-methy1-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (29).
  • 7-[3-[ (Aminoacetyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure- hydrochlorid (30), Fp 158 - 160ºC.
  • [R-(R*,S*)]- und [S-(R*,R*)]-1-Cyclopropyl-7-[3-[(2,6- diamino-1-oxohexyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (31), Fp 190 - 192ºC
  • [R-(R*,S*)]- und [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-Amino-1-oxo-3- phenylpropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (32), Fp 197 - 200ºC.
  • [R-(R*,S*)]- und [S-(R*,R*)]-1-Cyclopropyl-7-[3-[(2,6- diamino-1-oxohexyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-dihydrochlorid (33), Fp 125 - 130ºC.
  • 5-Amino-7-[3-[ (aminoacetyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (34).

Claims (21)

1. Verbindung der Formel I
worin bedeuten:
X N, CH, CF, CCl, CCF&sub3;, COR&sub2; oder CNR&sub2;R&sub3;;
Y H, F, NH&sub2; oder OR&sub2;;
R H, Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en) oder ein Kation;
R&sub1; Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en), Halogenalkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, Vinyl, Cycloalkyl mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder halogen-, hydroxy-, amino- oder alkyl-(mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en))substituiertes Phenyl;
R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en);
R&sub4; -(CR&sub2;R&sub3;)n-NR&sub2;Rs mit n = 0, 1 oder 2;
R&sub5;
mit R&sub6; gleich Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 10 Kohlenstoffatom(en) oder Alkyl mit 1 - 10 Kohlenstoffatom(en), substituiert durch OR&sub2;, NR&sub2; R&sub3;, CO&sub2;H, CO&sub2;R&sub2;, CONR&sub2; R&sub3;,
SR&sub2;,
-CN, Phenyl, Phenyl, substituiert durch Halogen, Hydroxy, Amino oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), Indolyl oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom; oder Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe gleich Trimethylen oder hydroxysubstituiertem Trimethylen;
ein optisch aktives Isomeres hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub6; für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), substituiert durch OH, NH&sub2;, CO&sub2;H, CONH&sub2;,
SR&sub2;,
Phenyl, p-Hydroxyphenyl, 3-Indolyl, 4-Imidazolyl; oder Phenyl, p-Hydroxyphenyl, oder zusammen mit dem Stickstoff der α-Aminogruppe Trimethylen oder hydroxysubstituiertes Trimethylen steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub1; für Alkyl mit 1 - 3 Kohlenstoffatom(en), 2-Fluorethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Phenyl, Phenyl, substituiert durch Halogen, Hydroxy, Amino oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), oder einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom steht.
4. Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei bedeuten:
X N, CH, CF, CCl oder CCF&sub3;;
Y H oder NH&sub2;;
R&sub1; Ethyl, 2-Fluorethyl, Vinyl oder Cyclopropyl und
Z
5. Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 4, worin Z für
steht und R&sub1; Cyclopropyl darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 1 in Form eines Glieds aus der Gruppe:
7-[3-(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure oder das [S-(R*,R*)] oder das [S-(R*,S*)]- Isomere hiervon,
7-[3-[ (Aminoacetyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder das [S-(R*,S*)] oder das [S- (R*,R*)]-Isomere hiervon,
7-[3-[(2,5-Diamino-1,5-dioxopentyl)-amino)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches lsomeres hiervon,
7-[3-[(2-Amino-4-carboxy-1-oxobutyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[ (2,6-Diamino-1-oxohexyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino-methyl]-3- methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsaure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(Aminoacetyl)-amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(Aminophenylacetyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(2-Amino-4-carboxy-1-oxobutylamino]-methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(2,6-Diamino-1-oxohexyl)-amino]-methyl]-3-methyl- 1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(2,5-Diamino-1,5-dioxopentyl)-amino]-methyl)-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolincarbonsäure oder das [S-(R*,R*)]-Isomere hiervon,
7-[3-[(Aminophenylacetyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon.
7. Arzneimittelzubereitung mit einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zusammen mit einem Träger oder Streckmittel.
8. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung entsprechend der Formel I
worin bedeuten:
X N, CH, CF, CCl, CCF&sub3;, COR&sub2; oder CNR&sub2;R&sub3;;
Y H, F, NH&sub2; oder OR&sub2;;
Z
oder -N H-R&sub5;;
R H, Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en) oder ein Kation;
R&sub1; Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatom(en), Halogenalkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, Vinyl, Cycloalkyl mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder halogen-, hydroxy-, amino- oder alkyl-(mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en))substituiertes Phenyl;
R&sub2; ünd R&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en);
R&sub4; (CR&sub2;R&sub3;)n-NR&sub2;R&sub5; mit n = 0, 1 oder 2;
R&sub5;
mit R&sub6; gleich Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 10 Kohlenstoffatom(en) oder Alkyl mit 1 - 10 Kohlenstoffatom(en), substituiert durch OR&sub2;, NR&sub2;R&sub3;, CO&sub2;H, CO&sub2;R&sub2;, CONR&sub2;R&sub3;,
SR&sub2;,
-CN, Phenyl, Phenyl, substituiert durch Halogen, Hydraxy, Amino oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), Indolyl oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom; oder Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe gleich Trimethylen oder hydroxysubstituiertem Trimethylen;
eines optisch aktiven Isomeren hiervon oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes hiervon durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II
worin Z' für
mit R&sub4;' gleich -(CR&sub2;R&sub3;)n-NR&sub2;H steht, mit einer Verbindung der Formel
mit Pro gleich einer Schutzgruppe oder einem aktivierten Säurederivat hiervon in Gegenwart einer aktivierten Säure und Entfernen der Schutzgruppe durch Säurehydrolyse oder katalytische Hydrierung und, gewünschtenfalls, Umwandeln des erhaltenen Produkts in ein pharmazeutisch akzeptables Baseoder Säureadditionssalz hiervon in üblicher bekannter Weise.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin Pro für tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R, R&sub1;, X und Y die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und Z für
steht,
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III
worin L für eine Fluchtgruppe steht,
mit einem Amin der Formel ZH, bei dem die α-Aminogruppe in R&sub5; geschützt ist und Entfernen der Schutzgruppe durch Säurehydrolyse oder katalytische Hydrierung und gewünschtenfalls Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Base- oder Säureadditionssalz hiervon in üblicher bekannter Weise.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 9 durch Entfernen einer Schutzgruppe von der α-Aminogruppe in R&sub5; durch Säurehydrolyse oder katalytische Hydrierung und, gewünschtenfalls, Umwandeln der erhaltenen freien Säure in ein pharmazeutisch akzeptables Basesalz oder in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz in üblicher bekannter Weise.
13. Verfahren nach Ansprüchen 9 bis 12, wobei die Schutzgruppe aus tert.-Butyloxycarbonyl besteht und die Gruppe durch Säurehydrolyse in wäßriger Salzsäure entfernt wird.
14. Verfahren nach Ansprüchen 9 bis 12, wobei die Schutzgruppe aus Benzyloxycarbonyl besteht und die Gruppe durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium- auf-Kohle als Katalysator entfernt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub6; für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), substituiert durch OH, NH&sub2;, CO&sub2;H,
CONH&sub2;,
SR&sub2;,
Phenyl, p-Hydroxyphenyl, 3-Indolyl, 4-Imidazolyl oder Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder zusammen mit dem Stickstoff der α-Aminogruppe für Trimethylen oder hydroxysubstituiertes Trimethylen steht.
16. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Alkyl mit 1 - 3 Kohlenstoffatom(en), 2-Fluorethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Phenyl, Phenyl, substituiert durch Halogen, Hydroxyl Amino oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatom(en), oder einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom steht.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 9, worin bedeuten:
X N, CH, CF, CCl oder CCF&sub3;;
Y H oder NH&sub2;;
R&sub1; Ethyl, 2-Fluorethyl, Vinyl oder Cyclopropyl und
Z
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 9, worin Z für
steht und R&sub1; Cyclopropyl darstellt.
19. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 9 in Form eines Glieds aus der Gruppe:
7-[3-(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure oder das [S-(R*,R*)]- oder das [S-(R*,S*)]- Isomere hiervon,
7-[3-[ (Aminoacetyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[ (2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure oder das [S-(R*,S*)]- oder das [S-(R*,R*)]-Isomere hiervon,
7-[3-[(2,5-Diamino-1,5-dioxopentyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[(2-Amino-4-carboxy-1-oxobutyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[(2,6-Diamino-1-oxohexyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[(Aminophenylacetyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl)-amino]-methyl]-3- methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(Aminoacetyl)-amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(Aminophenylacetyl)-amino]-methyl]-3-methyl-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[ [(2-Amino-4-carboxy-1-oxobutylamino]-methyl]-3- methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(2,6-Diamino-1-oxohexyl)-aminoi-methyl]-3-methyl- 1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[[(2,5-Diamino-1,5-dioxopentyl)-amino]-methyl]-3- methyl-1-pyrrolidinyl ]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein optisches Isomeres hiervon,
7-[3-[ (2-Amino-1-oxopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1- cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolincarbonsäure oder das [S-(R*,R*)]-Isomere hiervon.
20. Verwendung einer nach Ansprüchen 9 bis 19 hergestellten Verbindung zur Zubereitung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen.
21. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch zusatz einer nach Ansprüchen 9 bis 19 hergestellten Verbindung zu einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Streckmittel.
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