JP2654337B2 - １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の新規中間体 - Google Patents
１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の新規中間体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１３位にアルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルケニルオキシ又はアラルキルオキ
シ基を有するミルベマイシン誘導体の製造上の中間体に
関し、さらには、特開平２−１７４７８０号公報に開示
されている、一般式（ＩＶ）で表される、優れた大動物
用駆虫活性を有する１３位に置換フェネチルアルコキシ
基を有するミルベマイシン誘導体（ＩＶ、以下、１３−
エーテル体：Ｒa ＝メチル、エチル、イソプロピル、se
c-ブチル）の中間体及びそれらの製造法に関する。
ルケニルオキシ、アルケニルオキシ又はアラルキルオキ
シ基を有するミルベマイシン誘導体の製造上の中間体に
関し、さらには、特開平２−１７４７８０号公報に開示
されている、一般式（ＩＶ）で表される、優れた大動物
用駆虫活性を有する１３位に置換フェネチルアルコキシ
基を有するミルベマイシン誘導体（ＩＶ、以下、１３−
エーテル体：Ｒa ＝メチル、エチル、イソプロピル、se
c-ブチル）の中間体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【化８】
【０００３】（但し、式中のＲ 6 、Ｒ 7 、Ｒ 8 及びＲ 9
は特開平２−１７４７８０号公報に記載された置換基の
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 と同意義を有する。）
は特開平２−１７４７８０号公報に記載された置換基の
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 と同意義を有する。）
【０００４】
【従来の技術】１３位に置換フェネチルアルコキシ基を
有するミルベマイシン誘導体（１３−エーテル体）が大
動物に対して優れた駆虫作用を有することは、特開平２
−１７４７８０号公報に開示されている。
有するミルベマイシン誘導体（１３−エーテル体）が大
動物に対して優れた駆虫作用を有することは、特開平２
−１７４７８０号公報に開示されている。
【０００５】そしてこのような１３−エーテル体（Ｉ
Ｖ）の製造に関係する報告は幾つか見い出されるが、大
別して、２方法が検討されている。
Ｖ）の製造に関係する報告は幾つか見い出されるが、大
別して、２方法が検討されている。
【０００６】（１）１３−置換ミルベマイシン誘導体を
出発物質とする１３−エーテル体の製造法。
出発物質とする１３−エーテル体の製造法。
【０００７】この方法として、特開平２−１７４７８０
号公報に記載されている方法が挙げられる。
号公報に記載されている方法が挙げられる。
【０００８】（２）１５−置換ミルベマイシン誘導体出
発物質とする１３−アルキルエーテル誘導体の製造法。
この方法として、特開昭６１−１７８９８６号公報及び
特開平５−９７８６０号公報に記載されている方法が挙
げられる。
発物質とする１３−アルキルエーテル誘導体の製造法。
この方法として、特開昭６１−１７８９８６号公報及び
特開平５−９７８６０号公報に記載されている方法が挙
げられる。
【０００９】これらの製造法を１）安全性、及び２）工
程、収率の面から検討すると、 １）安全性について、（１）の特開平２−１７４７８０
号公報に記載の１３−エーテル体（ＩＶ）の製法におい
ては、１３位のエーテル結合を作るため触媒として高価
な銀、又は有毒な水銀の使用が不可避であって、工業的
にこれらの触媒を使用することは困難である。又、
（２）の特開平５−９７８６０号公報に記載されている
１３−エーテル体（ＩＶ）の製法においては、１３位の
エーテル結合を作るため反応促進剤として沃化第一銅等
を使用する方法であるが、大量生産において沃化第一銅
の使用は反応終了後の除去に問題があり操作性が悪く、
同時に産業上廃液中の銅イオンの規制のためにこれらを
使用することは実際上困難であり、更にこの方法は大過
剰のアルコ−ルを使用しなければならず経済的合成上得
策でない。
程、収率の面から検討すると、 １）安全性について、（１）の特開平２−１７４７８０
号公報に記載の１３−エーテル体（ＩＶ）の製法におい
ては、１３位のエーテル結合を作るため触媒として高価
な銀、又は有毒な水銀の使用が不可避であって、工業的
にこれらの触媒を使用することは困難である。又、
（２）の特開平５−９７８６０号公報に記載されている
１３−エーテル体（ＩＶ）の製法においては、１３位の
エーテル結合を作るため反応促進剤として沃化第一銅等
を使用する方法であるが、大量生産において沃化第一銅
の使用は反応終了後の除去に問題があり操作性が悪く、
同時に産業上廃液中の銅イオンの規制のためにこれらを
使用することは実際上困難であり、更にこの方法は大過
剰のアルコ−ルを使用しなければならず経済的合成上得
策でない。
【００１０】一方、（２）の特開昭６１−１７８９８６
号公報に記載されている１３−アルキルエ−テル体
（ｂ）の製造方法は部分構造で示される１５−ヒドロキ
シ体（ａ）とアルコールを酸触媒の存在下に反応させる
方法であるが、副産物の１５−アルキルエーテル体
（ｃ）の生成をともなうことがあり、高い収率を期待で
きない。
号公報に記載されている１３−アルキルエ−テル体
（ｂ）の製造方法は部分構造で示される１５−ヒドロキ
シ体（ａ）とアルコールを酸触媒の存在下に反応させる
方法であるが、副産物の１５−アルキルエーテル体
（ｃ）の生成をともなうことがあり、高い収率を期待で
きない。
【００１１】
【化９】
【００１２】なお、特開昭６０−１５８１９１号公報お
よびヘルベチカ キミカ アクタ、第７３巻、１０９５
頁（１９９０年）［Helvetica chimica acta Vol.73,19
05(1990)］によれば、上記１５−ヒドロキシ体（ａ）は
１４，１５−エポキシ体（ｄ）をアジ化水素酸／トリエ
チルアルミニウムで処理することにより得られるが、１
４−アジド体（ｅ）との混合物として得られることが記
載されている。
よびヘルベチカ キミカ アクタ、第７３巻、１０９５
頁（１９９０年）［Helvetica chimica acta Vol.73,19
05(1990)］によれば、上記１５−ヒドロキシ体（ａ）は
１４，１５−エポキシ体（ｄ）をアジ化水素酸／トリエ
チルアルミニウムで処理することにより得られるが、１
４−アジド体（ｅ）との混合物として得られることが記
載されている。
【００１３】
【化１０】
【００１４】しかし、この方法で用いられるアジ化水素
酸は毒性及び危険性の強い試薬であり（日本化学会編：
新実験化学講座第８巻第３２７及び第３２８頁。出版：
丸善（株）昭和５１年１２月２０日発行）、トリエチル
アルミニウムも室温で水又は空気に触れて発火し危険で
ある（日本化学会編：新実験化学講座第１２巻第３０８
頁。出版：丸善（株）昭和５１年３月２０日発行）、ア
ジド類は一般的に熱又は機械的ショックに対して不安定
あるため（日本化学会編：新実験化学講座第１４巻第１
６６０頁。出版：丸善（株）昭和５３年２月２０日発
行）、１４−アジド体（ｅ）は爆発の危険性を有してお
り、工場における製造法としては安全性の面から極めて
不適当な方法である。
酸は毒性及び危険性の強い試薬であり（日本化学会編：
新実験化学講座第８巻第３２７及び第３２８頁。出版：
丸善（株）昭和５１年１２月２０日発行）、トリエチル
アルミニウムも室温で水又は空気に触れて発火し危険で
ある（日本化学会編：新実験化学講座第１２巻第３０８
頁。出版：丸善（株）昭和５１年３月２０日発行）、ア
ジド類は一般的に熱又は機械的ショックに対して不安定
あるため（日本化学会編：新実験化学講座第１４巻第１
６６０頁。出版：丸善（株）昭和５３年２月２０日発
行）、１４−アジド体（ｅ）は爆発の危険性を有してお
り、工場における製造法としては安全性の面から極めて
不適当な方法である。
【００１５】２）工程について、（２）に記載した、特
開平５−９７８６０号公報の方法が参考でき、最も具体
性がある。
開平５−９７８６０号公報の方法が参考でき、最も具体
性がある。
【００１６】
【化１１】
【００１７】
【化１２】
【００１８】しかし、この方法は各工程の収率は悪くな
いが、工程数が多く煩雑であり、実用的ではない。とく
に、保護及び脱保護を繰り返す点に問題がある。
いが、工程数が多く煩雑であり、実用的ではない。とく
に、保護及び脱保護を繰り返す点に問題がある。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】前項の従来の技術にお
いて述べた事実から、低価格、短工程で、安全性の高い
製造が可能であり、且つ効率好く１３−エーテル体（Ｉ
Ｖ）に導くことができる中間体を開発することである。
いて述べた事実から、低価格、短工程で、安全性の高い
製造が可能であり、且つ効率好く１３−エーテル体（Ｉ
Ｖ）に導くことができる中間体を開発することである。
【００２０】
【発明の構成】
【００２１】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ミルベマ
イシン誘導体の１３位にエ−テル置換基を導入する方法
について、特開平５−９７８６０号公報に記載されてい
る方法を参考とし、既知物質ではあるが、１３位にエ−
テル置換基を導入する反応には未だ検討されていない５
−オキソ体（Ｖ）
イシン誘導体の１３位にエ−テル置換基を導入する方法
について、特開平５−９７８６０号公報に記載されてい
る方法を参考とし、既知物質ではあるが、１３位にエ−
テル置換基を導入する反応には未だ検討されていない５
−オキソ体（Ｖ）
【００２２】
【化１３】
【００２３】を出発物質として使用し、選択的な１４，
１５−エポキシ化のために７位−シリル体（Ｉ）とした
後、５−オキソ−７−シリル保護ヒドロキシ−１４，１
５−エポキシミルベマイシン誘導体（ＩＩa ）、次いで
５−オキソ−７−シリル保護ヒドロキシ−Δ13,14 −１
５−シリル保護ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導体（Ｉ
ＩＩa ）を製造し、中間体として利用する方法が有毒又
は危険な試薬を使用することなく且つ危険な副産物など
を伴わずに従来の反応より短工程、高収率で１３−エー
テル体（ＩＶ）へ誘導できることを見出した。
１５−エポキシ化のために７位−シリル体（Ｉ）とした
後、５−オキソ−７−シリル保護ヒドロキシ−１４，１
５−エポキシミルベマイシン誘導体（ＩＩa ）、次いで
５−オキソ−７−シリル保護ヒドロキシ−Δ13,14 −１
５−シリル保護ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導体（Ｉ
ＩＩa ）を製造し、中間体として利用する方法が有毒又
は危険な試薬を使用することなく且つ危険な副産物など
を伴わずに従来の反応より短工程、高収率で１３−エー
テル体（ＩＶ）へ誘導できることを見出した。
【００２４】また、更に上記反応の工程改良を試みた結
果、エポキシ化反応において７−位水酸基をシリル保護
することなくエポキシ化が可能なエポキシ化剤としてオ
キソン／ケトン類に着目して使用することにより、５−
オキソ体（Ｖ）より５−オキソ− １４，１５−エポキ
シミルベマイシン誘導体（ＩＩＩb ）を製造することが
でき、ついで５−オキソ− Δ13,14 −１５−シリル保
護ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導体（ＩＩＩb ）を製
造することができた。
果、エポキシ化反応において７−位水酸基をシリル保護
することなくエポキシ化が可能なエポキシ化剤としてオ
キソン／ケトン類に着目して使用することにより、５−
オキソ体（Ｖ）より５−オキソ− １４，１５−エポキ
シミルベマイシン誘導体（ＩＩＩb ）を製造することが
でき、ついで５−オキソ− Δ13,14 −１５−シリル保
護ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導体（ＩＩＩb ）を製
造することができた。
【００２５】即ち、本発明は （１）一般式
【００２６】
【化１４】
【００２７】［式中、Ｒはメチル、エチル基を示す。］
で表される５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシミ
ルベマイシン誘導体。
で表される５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシミ
ルベマイシン誘導体。
【００２８】（２）一般式
【００２９】
【化１５】
【００３０】［式中、Ｒはメチル、エチル基を示し、Ｒ
1 は水素原子又はトリメチルシリル基を示す。］で表さ
れる５−オキソ−７−シリル保護又は未保護ヒドロキシ
−１４，１５−エポキシミルベマイシン誘導体。
1 は水素原子又はトリメチルシリル基を示す。］で表さ
れる５−オキソ−７−シリル保護又は未保護ヒドロキシ
−１４，１５−エポキシミルベマイシン誘導体。
【００３１】（３）一般式
【００３２】
【化１６】
【００３３】［式中、Ｒはメチル、エチル基を示し、Ｒ
1 は水素原子又はトリメチルシリル基を示し、Ｒ 2 はＳ
ｉＲ 3 Ｒ 4 Ｒ 5 基（式中、Ｒ 3 、Ｒ 4 又はＲ 5 は同一又
は異なって炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリール
基又はアラルキル基を示す。）を示す。］で表される５
−オキソ−７−シリル保護又は未保護ヒドロキシ−△
13,14 −１５−シリル保護ヒドロキシ−ミルベマイシン
誘導体。
1 は水素原子又はトリメチルシリル基を示し、Ｒ 2 はＳ
ｉＲ 3 Ｒ 4 Ｒ 5 基（式中、Ｒ 3 、Ｒ 4 又はＲ 5 は同一又
は異なって炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリール
基又はアラルキル基を示す。）を示す。］で表される５
−オキソ−７−シリル保護又は未保護ヒドロキシ−△
13,14 −１５−シリル保護ヒドロキシ−ミルベマイシン
誘導体。
【００３４】（４）一般式
【００３５】
【化１７】
【００３６】で表される化合物をペルオキソ一硫酸カリ
ウム（商品名：オキソン）／ケトン類によりエポキシ化
することを特徴とする、一般式
ウム（商品名：オキソン）／ケトン類によりエポキシ化
することを特徴とする、一般式
【００３７】
【化１８】
【００３８】で表される５−オキソ− １４，１５−エ
ポキシミルベマイシン誘導体の製造法
ポキシミルベマイシン誘導体の製造法
【００３９】
【化１９】
【００４０】で表される５−オキソ− △13,14 −１５
−置換シリルオキシ−ミルベマイシン誘導体の製造法に
関し、１３−エ−テル置換ミルベマイシン（ＩＶ）製造
上の有用な新規中間体及びそれらの製造法に関するもの
である。
−置換シリルオキシ−ミルベマイシン誘導体の製造法に
関し、１３−エ−テル置換ミルベマイシン（ＩＶ）製造
上の有用な新規中間体及びそれらの製造法に関するもの
である。
【００４１】一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）に
おいて、Ｒは、メチル、エチルであり、好適にはエチル
である。
おいて、Ｒは、メチル、エチルであり、好適にはエチル
である。
【００４２】一般式（ＩＩＩ）において、「Ｒ 2 におけ
るＲ 3 、Ｒ 4 及びＲ 5 」の炭素数１乃至４の低級アルキ
ル基は、同一又は異なって、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル又はtert- ブチル基のような直鎖又は分子鎖のアル
キル基であり得、好適にはメチル又はtert- ブチル基が
あげられ、更に好適にメチル基である。
るＲ 3 、Ｒ 4 及びＲ 5 」の炭素数１乃至４の低級アルキ
ル基は、同一又は異なって、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル又はtert- ブチル基のような直鎖又は分子鎖のアル
キル基であり得、好適にはメチル又はtert- ブチル基が
あげられ、更に好適にメチル基である。
【００４３】一般式（ＩＩＩ）において、「Ｒ 2 におけ
るＲ 3 、Ｒ 4 及びＲ 5 」のアリール基は、たとえばフェ
ニルがあげられ、「Ｒ 2 におけるＲ 3 、Ｒ 4 及びＲ 5 」
のアラルキル基は、たとえばベンジルがあげられる。 な
お、好適なＲ 2 としてはトリメチルシリル基又はジメチ
ルtert- ブチルシリル基があげられる。
るＲ 3 、Ｒ 4 及びＲ 5 」のアリール基は、たとえばフェ
ニルがあげられ、「Ｒ 2 におけるＲ 3 、Ｒ 4 及びＲ 5 」
のアラルキル基は、たとえばベンジルがあげられる。 な
お、好適なＲ 2 としてはトリメチルシリル基又はジメチ
ルtert- ブチルシリル基があげられる。
【００４４】本発明の出発物質（Ｖ）は特開平１−１９
７４８７号公報に開示された既知のミルベマイシン誘導
体である。
７４８７号公報に開示された既知のミルベマイシン誘導
体である。
【００４５】本発明の、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び
（ＩＩＩ）で表される化合物は下記のＡ法及びＢ法の２
方法よって製造される。なお、Ａ法は化合物（ＩＩ）を
製造するエポキシ化反応において出発物質が７−位に保
護基を有する化合物（Ｉ）を経由する方法であり、Ｂ法
はＡ法の改良法であり、化合物（ＩＩ）を製造するエポ
キシ化反応において出発物質が７−位に保護基を有しな
い化合物（Ｖ）を経由する方法である。
（ＩＩＩ）で表される化合物は下記のＡ法及びＢ法の２
方法よって製造される。なお、Ａ法は化合物（ＩＩ）を
製造するエポキシ化反応において出発物質が７−位に保
護基を有する化合物（Ｉ）を経由する方法であり、Ｂ法
はＡ法の改良法であり、化合物（ＩＩ）を製造するエポ
キシ化反応において出発物質が７−位に保護基を有しな
い化合物（Ｖ）を経由する方法である。
【００４６】
【化２０】
【００４７】
【化２１】
【００４８】以下に各工程について説明する。
【００４９】なお、上記式中Ｒ、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ
4 及びＲ 5 は前述したものと同意義を有する。
4 及びＲ 5 は前述したものと同意義を有する。
【００５０】（ＩＩa ）、（ＩＩb ）は（ＩＩ）の、
（ＩＩＩa ）、（ＩＩＩb ）は（ＩＩＩ）のそれぞれバ
リエーションを示す。
（ＩＩＩa ）、（ＩＩＩb ）は（ＩＩＩ）のそれぞれバ
リエーションを示す。
【００５１】第Ａ１工程は一般式（Ｉ) で表される化合
物を製造する工程であり、一般式（Ｖ）で表される化合
物に、酸結合剤の存在下、シリル化剤を作用させ、製造
する。 本反応に使用する酸結合剤としては、例えばイ
ミダゾ−ル、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミンのような、シリル化に通常使用される酸結合剤が
あげられる。 好適には、イミダゾ−ル、トリエチルア
ミンのような有機塩基があげられ、更に好適にはイミダ
ゾ−ルである。
物を製造する工程であり、一般式（Ｖ）で表される化合
物に、酸結合剤の存在下、シリル化剤を作用させ、製造
する。 本反応に使用する酸結合剤としては、例えばイ
ミダゾ−ル、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミンのような、シリル化に通常使用される酸結合剤が
あげられる。 好適には、イミダゾ−ル、トリエチルア
ミンのような有機塩基があげられ、更に好適にはイミダ
ゾ−ルである。
【００５２】酸結合剤の使用量については、シリル化剤
の使用量によって異なり、通常はシリル化剤に対して
１．０乃至２．０モル当量であり、好適には１．０乃至
１．２モル当量である。
の使用量によって異なり、通常はシリル化剤に対して
１．０乃至２．０モル当量であり、好適には１．０乃至
１．２モル当量である。
【００５３】本反応に使用するシリル化剤としては、ト
リメチルシリルクロライドのみが挙げられ、他のシリル
化剤、例えば、トリエチルシリルクロライド又はｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライドは反応生成物を与えな
い。
リメチルシリルクロライドのみが挙げられ、他のシリル
化剤、例えば、トリエチルシリルクロライド又はｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライドは反応生成物を与えな
い。
【００５４】シリル化剤の使用量については、ミルベマ
イシン類の２．５乃至１０モル当量であり、好適には、
４．０乃至５．０モル当量である。
イシン類の２．５乃至１０モル当量であり、好適には、
４．０乃至５．０モル当量である。
【００５５】本反応に使用する溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適には、 、トルエン及びキシレンの
ような芳香族炭化水素類；ジクロルメタン、１，２−ジ
クロルエタン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類； ；アセトニトリル、プロピオニトリル
のようなニトリル類があげられ、更に好適にはトルエ
ン、ジクロルメタンである。
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適には、 、トルエン及びキシレンの
ような芳香族炭化水素類；ジクロルメタン、１，２−ジ
クロルエタン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類； ；アセトニトリル、プロピオニトリル
のようなニトリル類があげられ、更に好適にはトルエ
ン、ジクロルメタンである。
【００５６】反応温度は−３０℃乃至３０℃で行われる
が、好適には−２０℃乃至１０℃であり、最適には、−
１０±２℃である。
が、好適には−２０℃乃至１０℃であり、最適には、−
１０±２℃である。
【００５７】反応時間は、主に反応温度、使用される溶
媒の種類によって異なるが通常は１時間乃至５．０時間
であり、好適には１時間乃至２．０時間である。
媒の種類によって異なるが通常は１時間乃至５．０時間
であり、好適には１時間乃至２．０時間である。
【００５８】反応終了後、目的物は反応混合物から、常
法に従って容易に採取することができる。例えば、反応
終了後、反応液を充分に水洗し、溶媒を留去することに
よって得ることができる。このものは精製することなし
に次の工程に使用できる。なお必要ならば、カラムクロ
マトグラフィ−等で精製することもできる。
法に従って容易に採取することができる。例えば、反応
終了後、反応液を充分に水洗し、溶媒を留去することに
よって得ることができる。このものは精製することなし
に次の工程に使用できる。なお必要ならば、カラムクロ
マトグラフィ−等で精製することもできる。
【００５９】第Ａ２工程は一般式（Ｉ）で表される化合
物を過酸化物により酸化することにより一般式（ＩＩa
）で表される化合物を製造する工程である。
物を過酸化物により酸化することにより一般式（ＩＩa
）で表される化合物を製造する工程である。
【００６０】本反応に使用する過酸化物としては、たと
えばｍ−クロル過安息香酸、モノ過フタル酸、過酢酸、
クロル炭酸エチル／過酸化水素、であり、好適にはｍ−
クロル過安息香酸である。
えばｍ−クロル過安息香酸、モノ過フタル酸、過酢酸、
クロル炭酸エチル／過酸化水素、であり、好適にはｍ−
クロル過安息香酸である。
【００６１】本反応に使用する酸化剤の使用量について
は、通常１．０モル当量乃至５．０モル当量であり、好
適には１．０乃至２．０モル当量である。
は、通常１．０モル当量乃至５．０モル当量であり、好
適には１．０乃至２．０モル当量である。
【００６２】本反応に使用する溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適にはたとえば、上記第Ａ１工程で使
用した芳香族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類があげ
られ、更に好適にはハロゲン化炭化水素類があげられ、
特に好適には、ジクロルメタン及び１，２−ジクロルエ
タンである。
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適にはたとえば、上記第Ａ１工程で使
用した芳香族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類があげ
られ、更に好適にはハロゲン化炭化水素類があげられ、
特に好適には、ジクロルメタン及び１，２−ジクロルエ
タンである。
【００６３】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行われ
るが、好適には０℃乃至５０℃である。
るが、好適には０℃乃至５０℃である。
【００６４】反応時間は、主に反応温度、使用される溶
媒の種類によって異なるが通常は１０分間乃至５時間で
あり、好適には３０分間乃至２時間である。
媒の種類によって異なるが通常は１０分間乃至５時間で
あり、好適には３０分間乃至２時間である。
【００６５】酸化反応終了後、目的物は反応混合物か
ら、常法に従って容易に採取することができる。例え
ば、反応終了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、過剰
の過酸を分解した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順で洗浄し、溶媒を留去することによって得ることがで
きる。このものは、精製することなしに次の工程に使用
できる。なお、必要ならば、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィ−等で精製することができる。第Ａ３工程は、一
般式（ＩＩa ）で表される化合物とシリル化剤とを反応
させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
を製造する工程である。
ら、常法に従って容易に採取することができる。例え
ば、反応終了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、過剰
の過酸を分解した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順で洗浄し、溶媒を留去することによって得ることがで
きる。このものは、精製することなしに次の工程に使用
できる。なお、必要ならば、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィ−等で精製することができる。第Ａ３工程は、一
般式（ＩＩa ）で表される化合物とシリル化剤とを反応
させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
を製造する工程である。
【００６６】反応に使用するシリル化剤としては、トリ
置換シリルトリフレート（ＣＦ3 ＳＯ2 ＯＳｉＲ 3 Ｒ 4
Ｒ 5 、Ｒ 3 、Ｒ 4 及びＲ 5 は前記と同意義を有する。）
があげられ、好適にはトリメチルトリフレート又はtert
- ブチルジメチルトリフレートであり、更に好適にはte
rt- ブチルジメチルトリフレートである。なお、トリ置
換トリフレートのうち市販されていないＲ 3 、Ｒ 4 、Ｒ
5 のいずれか１つが、アリ−ル基又はアラルキル基のも
のは、テトラヘドロン・レターズ 第２２巻第３４５５
頁（１９８１年）［Tetrahedron Lett. 1981, 22 ,345
5］に記載されている方法により製造できる。
置換シリルトリフレート（ＣＦ3 ＳＯ2 ＯＳｉＲ 3 Ｒ 4
Ｒ 5 、Ｒ 3 、Ｒ 4 及びＲ 5 は前記と同意義を有する。）
があげられ、好適にはトリメチルトリフレート又はtert
- ブチルジメチルトリフレートであり、更に好適にはte
rt- ブチルジメチルトリフレートである。なお、トリ置
換トリフレートのうち市販されていないＲ 3 、Ｒ 4 、Ｒ
5 のいずれか１つが、アリ−ル基又はアラルキル基のも
のは、テトラヘドロン・レターズ 第２２巻第３４５５
頁（１９８１年）［Tetrahedron Lett. 1981, 22 ,345
5］に記載されている方法により製造できる。
【００６７】シリル化剤の使用量は、通常１．０モル当
量乃至１０モル当量であり、好適には１．５モル当量乃
至３．０モル当量である。
量乃至１０モル当量であり、好適には１．５モル当量乃
至３．０モル当量である。
【００６８】本反応に使用する塩基としては、反応を阻
害しなければとくに限定はないが、好適には２，６−ル
チジン、ピリジン、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン
及びトリエチルアミンがあげられ、更に好適には２，６
−ルチジンである。
害しなければとくに限定はないが、好適には２，６−ル
チジン、ピリジン、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン
及びトリエチルアミンがあげられ、更に好適には２，６
−ルチジンである。
【００６９】塩基の使用量は、シリル化剤の使用量によ
って異なるが、通常シリル化剤に対し通常１．０モル当
量乃至１０モル当量であり、好適には２．０モル当量乃
至５．０モル当量である。
って異なるが、通常シリル化剤に対し通常１．０モル当
量乃至１０モル当量であり、好適には２．０モル当量乃
至５．０モル当量である。
【００７０】本反応に使用する溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適には、上記第Ａ１工程に用いられた
と同じ溶媒であり得、更に好適には芳香族炭化水素又は
ハロゲン化炭化水素であり得、特に好適には、トルエ
ン、ジクロルメタンである。
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適には、上記第Ａ１工程に用いられた
と同じ溶媒であり得、更に好適には芳香族炭化水素又は
ハロゲン化炭化水素であり得、特に好適には、トルエ
ン、ジクロルメタンである。
【００７１】反応温度は−５０℃乃至１００℃で行われ
るが、好適には−３０℃乃至５０℃である。
るが、好適には−３０℃乃至５０℃である。
【００７２】反応時間は、主に反応温度、使用される溶
媒の種類によって異なるが通常は７．０時間乃至４８時
間であり、好適には１２時間乃至２４時間である。
媒の種類によって異なるが通常は７．０時間乃至４８時
間であり、好適には１２時間乃至２４時間である。
【００７３】反応終了後、目的物は反応混合物から、常
法に従って容易に採取することができる。例えば、反応
終了後、反応液を１Ｎ−塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
水溶液及び水の順で洗浄し、溶媒を留去することによっ
て得ることができる。このものは、精製することなしに
次の工程に使用することができる。
法に従って容易に採取することができる。例えば、反応
終了後、反応液を１Ｎ−塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
水溶液及び水の順で洗浄し、溶媒を留去することによっ
て得ることができる。このものは、精製することなしに
次の工程に使用することができる。
【００７４】なお、必要ならば、カラムクロマトグラフ
ィ−等で精製することができる。
ィ−等で精製することができる。
【００７５】第Ｂ１工程は一般式（Ｖ）で表される化合
物を過酸化物により酸化することにより一般式（ＩＩb
）で表されるエポキシ体を製造する工程である。ここ
で使用される過酸化物はオキソン（ペルオキソ一硫酸カ
リウム；Potassi-um peroxymonosulfate : 2KHSO5・KHS
O4・K2SO4. デュポン・ジャパン・リミテッドの商品名）
とケトン類の混合によって発生する過酸化物である。ケ
トン類としては、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、シクロヘキサノン、トリフルオロアセトン、クロル
アセトンがあげられ、好適には、アセトンである。
物を過酸化物により酸化することにより一般式（ＩＩb
）で表されるエポキシ体を製造する工程である。ここ
で使用される過酸化物はオキソン（ペルオキソ一硫酸カ
リウム；Potassi-um peroxymonosulfate : 2KHSO5・KHS
O4・K2SO4. デュポン・ジャパン・リミテッドの商品名）
とケトン類の混合によって発生する過酸化物である。ケ
トン類としては、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、シクロヘキサノン、トリフルオロアセトン、クロル
アセトンがあげられ、好適には、アセトンである。
【００７６】オキソンの使用量については、０．５モル
当量乃至５．０モル当量であり、好適には０．７乃至
１．５モル当量である。またケトン類は反応溶媒として
使用し、使用量は大過剰（溶媒量）である。
当量乃至５．０モル当量であり、好適には０．７乃至
１．５モル当量である。またケトン類は反応溶媒として
使用し、使用量は大過剰（溶媒量）である。
【００７７】本反応に使用する溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適にはたとえばアセトン、メチルエチ
ルケトン、シクロヘキサノン、トリフルオロアセトン、
クロルアセトンのようなケトン類と上記第Ａ１工程で使
用した芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類と
の混合溶媒があげられ、好適な混合溶媒としては、アセ
トンとベンゼン、アセトンとトルエン、アセトンとジク
ロルメタン、アセトンと１，２−ジクロルエタンがあげ
られ、更に好適には、アセトンとジクロルメタンの混合
溶媒である。
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適にはたとえばアセトン、メチルエチ
ルケトン、シクロヘキサノン、トリフルオロアセトン、
クロルアセトンのようなケトン類と上記第Ａ１工程で使
用した芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類と
の混合溶媒があげられ、好適な混合溶媒としては、アセ
トンとベンゼン、アセトンとトルエン、アセトンとジク
ロルメタン、アセトンと１，２−ジクロルエタンがあげ
られ、更に好適には、アセトンとジクロルメタンの混合
溶媒である。
【００７８】混合溶媒の混合比（体積比）は０．５乃至
２であり、好適には０．９乃至１．２である。
２であり、好適には０．９乃至１．２である。
【００７９】なお、反応は、好適には、これらの混合溶
媒とリン酸緩衝溶液（pH7.0 〜8.0)の二層反応で行われ
る。
媒とリン酸緩衝溶液（pH7.0 〜8.0)の二層反応で行われ
る。
【００８０】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行われ
るが、好適には０℃乃至５０℃である。
るが、好適には０℃乃至５０℃である。
【００８１】反応時間は、主に反応温度、使用される溶
媒の種類によって異なるが通常は１０分間乃至５時間で
あり、好適には３０分間乃至２時間である。
媒の種類によって異なるが通常は１０分間乃至５時間で
あり、好適には３０分間乃至２時間である。
【００８２】反応液のpHは、アルカリたとえば水酸化カ
リウムまたは水酸化ナトリウムを加えｐＨ７．５〜８．
０に保つ。酸化反応終了後、目的物は反応混合物から、
常法に従って容易に採取することができる。例えば、反
応終了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、過剰の過酸
を分解した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄し、溶媒を留去することによって得ることができる。
このものは、精製することなしに次の工程に使用でき
る。なお、必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィ−等で精製することができる。
リウムまたは水酸化ナトリウムを加えｐＨ７．５〜８．
０に保つ。酸化反応終了後、目的物は反応混合物から、
常法に従って容易に採取することができる。例えば、反
応終了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、過剰の過酸
を分解した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄し、溶媒を留去することによって得ることができる。
このものは、精製することなしに次の工程に使用でき
る。なお、必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィ−等で精製することができる。
【００８３】第Ｂ２工程は、一般式（ＩＩb ）で表され
る化合物とシリル化剤とを反応させることにより、一般
式（ＩＩＩb ）で表される化合物を製造する工程であ
る。
る化合物とシリル化剤とを反応させることにより、一般
式（ＩＩＩb ）で表される化合物を製造する工程であ
る。
【００８４】本反応で使用されるシリル化剤、塩基及び
溶媒等の試薬は、第Ａ３工程で使用された試薬と同一で
あり、反応条件は、反応時間がほぼ同条件であるが、反
応温度がやや異なり、通常は−１０℃乃至１００℃であ
るが、好適には、０℃乃至５０℃である。反応液の処理
方法は同一である。
溶媒等の試薬は、第Ａ３工程で使用された試薬と同一で
あり、反応条件は、反応時間がほぼ同条件であるが、反
応温度がやや異なり、通常は−１０℃乃至１００℃であ
るが、好適には、０℃乃至５０℃である。反応液の処理
方法は同一である。
【００８５】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
を出発物質とし、本発明の一般式（ＩＩa ）で表される
化合物を経由して得られる本発明の一般式（ＩＩＩa ）
で表される化合物を下式に示すように酸の存在下、置換
フェネチルアルコール（ＶＩ）を反応させることによ
り、脱シリル化反応が進行し、５−オキソ−１３−エー
テル体（ＶＩＩ）が得られ、このものを特開昭６２−７
０３７９号公報に開示された方法に準じて還元を行った
結果、優れた大動物用駆虫活性を有する１３−エーテル
体（ＩＶ）を製造することができた。 また、上記一般
式（ＩＩＩa ）の場合と同様な方法で、本発明の一般式
（ＩＩＩb ）からも容易に１３−エーテル体（ＩＶ）を
製造することができた。
を出発物質とし、本発明の一般式（ＩＩa ）で表される
化合物を経由して得られる本発明の一般式（ＩＩＩa ）
で表される化合物を下式に示すように酸の存在下、置換
フェネチルアルコール（ＶＩ）を反応させることによ
り、脱シリル化反応が進行し、５−オキソ−１３−エー
テル体（ＶＩＩ）が得られ、このものを特開昭６２−７
０３７９号公報に開示された方法に準じて還元を行った
結果、優れた大動物用駆虫活性を有する１３−エーテル
体（ＩＶ）を製造することができた。 また、上記一般
式（ＩＩＩa ）の場合と同様な方法で、本発明の一般式
（ＩＩＩb ）からも容易に１３−エーテル体（ＩＶ）を
製造することができた。
【００８６】
【化２２】
【００８７】（式中、Ｒ 6 、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9 は前述と
同意義を有する）従って本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉ
Ｉ）及び（ＩＩＩ）は１３−エーテル体（ＩＶ）の工業
的製造法における中間体として有用である。以下に実施
例及び参考例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
同意義を有する）従って本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉ
Ｉ）及び（ＩＩＩ）は１３−エーテル体（ＩＶ）の工業
的製造法における中間体として有用である。以下に実施
例及び参考例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８８】以下に実施例及び参考例をあげて本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
【００８９】
【実施例】実施例１５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−ミルベマイ
シンＡ 4 （Ｉ） イミダゾ−ル（1.36g,19.98mmol)をジクロルメタン(30m
l)に溶解し、窒素気流下トリメチルシリルクロライド
(2.41ml,18.99mmol)を加え、−１０±２℃に冷却する。
５−オキソ−ミルベマイシンＡ4 (2.67g,4.94mmol)をジ
クロルメタン(10ml)に溶解した溶液を加え、−１０±２
℃で約２時間攪拌反応する。反応液を水洗し、減圧下蒸
発乾固すると目的化合物2.67g （収率96.1％) を得た。 質量スペクトル ; m/e : 612（M + C35H52O7Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz CDCl3) δppm :
3.87(1H,s,C(6)-H), 4.71-4.75(2H,m,C(27)-H), 5.01-
5.05(1H,m,C(15)-H), 6.82-6.83(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm-1:1743,1683 実施例２５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１４，１５
−エポキシ−ミルベマイシンＡ 4 （ＩＩa ） （１）５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−ミル
ベマイシンＡ4(6.68g)をジクロルメタン(50ml)に溶解
し、０〜５℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（3.02g)
をジクロルメタン(30ml)に溶解した溶液を添加する。約
２時間０〜５℃で攪拌反応する。不溶物を濾去し、濾液
をチオ硫酸ナトリウムで過剰のｍ−クロロ過安息香酸を
分解し、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄し、減圧下蒸発乾固すると目的化合物6.61g （収率9
6.5％）を得た。 質量スペクトル ; m/e : 628 （M + C35H52O8Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270 MHz 、CDCl3 ) δｐ
ｐｍ : 2.65(1H,d,J=10.0Hz,C(15)-H), 3.75-3.85(1H,
m,C(17)-H), 3.90(1H,s,C(6)-H), 4.69-4.80(2H,m,C(2
7)-H), 6.84-6.85(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm-1:1743,1681 （２）５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−ミル
ベマイシンＡ4(3.06g)をジクロルメタン(24ml)に溶解
し、リン酸緩衝液（pH=7.5,24ml)、アセトン(24ml)を加
え、０〜５℃に冷却し、オキソン（3.04g)をリン酸緩衝
液（pH=7.5,24ml)に溶解した溶液を約３０分間で滴下す
る。その間３Ｎ−苛性カリ水溶液を加えpHを7.5 〜8.0
に調整する。その後、０〜５℃（pH7.5 〜8.0)で約２．
０時間反応する。反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、
過酸化物を分解し、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、
水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固すると目的化合物3.08
g （収率98.0％）を得た。この化合物の質量スペクト
ル、核磁気共鳴吸収スペクトル、及び赤外線吸収スペク
トルは上記（１）で得られた化合物のそれらと一致し
た。 実施例３５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
4 （ＩＩb ） ５−オキソ−ミルベマイシンＡ4(3.06g)をジクロルメタ
ン(24ml)に溶解し、リン酸緩衝液（pH=7.5,24ml)、アセ
トン(24ml)を加え、０〜５℃に冷却し、オキソン（3.04
g)をリン酸緩衝液（pH=7.5,24ml)に溶解した溶液を約３
０分間で滴下する。その間３Ｎ−苛性カリ水溶液を加え
pHを7.5 〜8.0 に調整する。その後、０〜５℃（pH7.5
〜8.0)で約２．０時間反応する。反応液にチオ硫酸ナト
リウムを加え、過酸化物を分解し、５％−炭酸水素ナト
リウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固すると
目的化合物3.08g （収率98.0％）を得た。
シンＡ 4 （Ｉ） イミダゾ−ル（1.36g,19.98mmol)をジクロルメタン(30m
l)に溶解し、窒素気流下トリメチルシリルクロライド
(2.41ml,18.99mmol)を加え、−１０±２℃に冷却する。
５−オキソ−ミルベマイシンＡ4 (2.67g,4.94mmol)をジ
クロルメタン(10ml)に溶解した溶液を加え、−１０±２
℃で約２時間攪拌反応する。反応液を水洗し、減圧下蒸
発乾固すると目的化合物2.67g （収率96.1％) を得た。 質量スペクトル ; m/e : 612（M + C35H52O7Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz CDCl3) δppm :
3.87(1H,s,C(6)-H), 4.71-4.75(2H,m,C(27)-H), 5.01-
5.05(1H,m,C(15)-H), 6.82-6.83(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm-1:1743,1683 実施例２５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１４，１５
−エポキシ−ミルベマイシンＡ 4 （ＩＩa ） （１）５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−ミル
ベマイシンＡ4(6.68g)をジクロルメタン(50ml)に溶解
し、０〜５℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（3.02g)
をジクロルメタン(30ml)に溶解した溶液を添加する。約
２時間０〜５℃で攪拌反応する。不溶物を濾去し、濾液
をチオ硫酸ナトリウムで過剰のｍ−クロロ過安息香酸を
分解し、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄し、減圧下蒸発乾固すると目的化合物6.61g （収率9
6.5％）を得た。 質量スペクトル ; m/e : 628 （M + C35H52O8Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270 MHz 、CDCl3 ) δｐ
ｐｍ : 2.65(1H,d,J=10.0Hz,C(15)-H), 3.75-3.85(1H,
m,C(17)-H), 3.90(1H,s,C(6)-H), 4.69-4.80(2H,m,C(2
7)-H), 6.84-6.85(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm-1:1743,1681 （２）５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−ミル
ベマイシンＡ4(3.06g)をジクロルメタン(24ml)に溶解
し、リン酸緩衝液（pH=7.5,24ml)、アセトン(24ml)を加
え、０〜５℃に冷却し、オキソン（3.04g)をリン酸緩衝
液（pH=7.5,24ml)に溶解した溶液を約３０分間で滴下す
る。その間３Ｎ−苛性カリ水溶液を加えpHを7.5 〜8.0
に調整する。その後、０〜５℃（pH7.5 〜8.0)で約２．
０時間反応する。反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、
過酸化物を分解し、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、
水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固すると目的化合物3.08
g （収率98.0％）を得た。この化合物の質量スペクト
ル、核磁気共鳴吸収スペクトル、及び赤外線吸収スペク
トルは上記（１）で得られた化合物のそれらと一致し
た。 実施例３５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
4 （ＩＩb ） ５−オキソ−ミルベマイシンＡ4(3.06g)をジクロルメタ
ン(24ml)に溶解し、リン酸緩衝液（pH=7.5,24ml)、アセ
トン(24ml)を加え、０〜５℃に冷却し、オキソン（3.04
g)をリン酸緩衝液（pH=7.5,24ml)に溶解した溶液を約３
０分間で滴下する。その間３Ｎ−苛性カリ水溶液を加え
pHを7.5 〜8.0 に調整する。その後、０〜５℃（pH7.5
〜8.0)で約２．０時間反応する。反応液にチオ硫酸ナト
リウムを加え、過酸化物を分解し、５％−炭酸水素ナト
リウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固すると
目的化合物3.08g （収率98.0％）を得た。
【００９０】質量スペクトル ; m/e : 556 （M + C
32H44O8) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ）δppm
：2.60(1 H,d,J=9.2Hz,C(15)-H), 3.07(1H,dt,J=2.4,
9.3Hz,C(25)-H), 3.53(1H,s,C(7)-OH), 3.58-3.59(1H,
m,C(2)-H), 3.88(1H,s,C(6)-H), 6.62(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1;3479,1740,1683 実施例４５−オキソ−７，１５−ビストリメチルシリルオキシ−
Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 （ＩＩＩa ） ５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１４，１５
−エポキシ−ミルベマイシンＡ4 （3.14g)をトルエン(3
5ml)に溶解し、０〜５℃で２，６−ルチジン(2.02ml)及
びトリメチルシリルトリフレ−ト(1.67ml)を加え、窒素
気流下０〜５℃で６〜７時間攪拌し、更に０〜５℃で一
夜放置する。反応液を１Ｎ−塩酸、水、５％−炭酸水素
ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固す
ることにより目的化合物3.02g ( 収率89.2％）を得た。
上記の粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジ
クロルメタン）で精製することにより目的物2.87g(収率
82%)が得られた。
32H44O8) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ）δppm
：2.60(1 H,d,J=9.2Hz,C(15)-H), 3.07(1H,dt,J=2.4,
9.3Hz,C(25)-H), 3.53(1H,s,C(7)-OH), 3.58-3.59(1H,
m,C(2)-H), 3.88(1H,s,C(6)-H), 6.62(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1;3479,1740,1683 実施例４５−オキソ−７，１５−ビストリメチルシリルオキシ−
Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 （ＩＩＩa ） ５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１４，１５
−エポキシ−ミルベマイシンＡ4 （3.14g)をトルエン(3
5ml)に溶解し、０〜５℃で２，６−ルチジン(2.02ml)及
びトリメチルシリルトリフレ−ト(1.67ml)を加え、窒素
気流下０〜５℃で６〜７時間攪拌し、更に０〜５℃で一
夜放置する。反応液を１Ｎ−塩酸、水、５％−炭酸水素
ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固す
ることにより目的化合物3.02g ( 収率89.2％）を得た。
上記の粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジ
クロルメタン）で精製することにより目的物2.87g(収率
82%)が得られた。
【００９１】質量スペクトル ; m /e :700 （M + C38H
60O8Si2) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270 MHz 、CDCl3 ) δｐ
ｐｍ : 3.94(1H,s,C(6)-H),3.94-4.00(1H,m,C(15)-H),
5.04(1H,d,J=9.3Hz,C(13)-H),6.74-6.75(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm-1:1746,1684 実施例５５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１５−フェ
ニルジメチルシリルオキシ−Δ13,14 −ミルベマイシン
Ａ4 （ＩＩＩa ） ５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１４，１５
−エポキシ−ミルベマイシンＡ4(2.0g) をトルエン(50m
l)に溶解し、窒素気流下０〜５℃に冷却し、2,6−ルチ
ジン(1.5ml) およびフェニルジメチルシリルトリフルオ
レ−ト（フェニルジメチルシリルクロライド）(5ml) を
０〜５℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸(4.2
ml) を約３０分間で滴下する。０〜５℃で約６時間攪拌
し、一夜冷却下放置し、製造）を加え、０〜５℃で一夜
反応する。反応液を１Ｎ−塩酸、水、５％−炭酸水素ナ
トリウム水、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジクロル
メタン）で精製すると目的化合物3.4g（収率70％）を得
た。 質量スペクトル ; m/e :762（M + C43H62O8Si2) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3)δppm :
3.42(1H,t,J=2.4Hz,C(2)-H),3.93(1H,s,C(6)-H),3.90-
3.95(1H,m,C(15)-H),6.72-6.74(1H,m,C(3)-H),7.62-7.6
3(5H,m,-Si-ph) 赤外線吸収スペクトル ;（CHCl3)cm-1:1730,1670 実施例６５−オキソ−１５−tert- ブチルジメチルシリルオキシ
−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 （ＩＩＩb ） ５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
4 （5.0g) をトルエン(25ml)に溶解し、０〜５℃で２，
６−ルチジン(2.02ml)、トリエチルアミン( 10.5ml) 及
びtert- ブチルジメチルシリルトリフルオレ−ト(4.05m
l)を加え、窒素気流下０〜５℃で６〜７時間攪拌し、更
に０〜５℃で一夜放置する。 反応液を１Ｎ−塩酸、
水、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄
し、減圧下蒸発乾固することにより目的化合物3.02g (
収率89.2％）を得た。上記の粉末をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（ジクロルメタン）で精製することに
より目的物5.12g(収率85%)が得られた。
60O8Si2) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270 MHz 、CDCl3 ) δｐ
ｐｍ : 3.94(1H,s,C(6)-H),3.94-4.00(1H,m,C(15)-H),
5.04(1H,d,J=9.3Hz,C(13)-H),6.74-6.75(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm-1:1746,1684 実施例５５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１５−フェ
ニルジメチルシリルオキシ−Δ13,14 −ミルベマイシン
Ａ4 （ＩＩＩa ） ５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１４，１５
−エポキシ−ミルベマイシンＡ4(2.0g) をトルエン(50m
l)に溶解し、窒素気流下０〜５℃に冷却し、2,6−ルチ
ジン(1.5ml) およびフェニルジメチルシリルトリフルオ
レ−ト（フェニルジメチルシリルクロライド）(5ml) を
０〜５℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸(4.2
ml) を約３０分間で滴下する。０〜５℃で約６時間攪拌
し、一夜冷却下放置し、製造）を加え、０〜５℃で一夜
反応する。反応液を１Ｎ−塩酸、水、５％−炭酸水素ナ
トリウム水、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジクロル
メタン）で精製すると目的化合物3.4g（収率70％）を得
た。 質量スペクトル ; m/e :762（M + C43H62O8Si2) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3)δppm :
3.42(1H,t,J=2.4Hz,C(2)-H),3.93(1H,s,C(6)-H),3.90-
3.95(1H,m,C(15)-H),6.72-6.74(1H,m,C(3)-H),7.62-7.6
3(5H,m,-Si-ph) 赤外線吸収スペクトル ;（CHCl3)cm-1:1730,1670 実施例６５−オキソ−１５−tert- ブチルジメチルシリルオキシ
−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 （ＩＩＩb ） ５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
4 （5.0g) をトルエン(25ml)に溶解し、０〜５℃で２，
６−ルチジン(2.02ml)、トリエチルアミン( 10.5ml) 及
びtert- ブチルジメチルシリルトリフルオレ−ト(4.05m
l)を加え、窒素気流下０〜５℃で６〜７時間攪拌し、更
に０〜５℃で一夜放置する。 反応液を１Ｎ−塩酸、
水、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄
し、減圧下蒸発乾固することにより目的化合物3.02g (
収率89.2％）を得た。上記の粉末をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（ジクロルメタン）で精製することに
より目的物5.12g(収率85%)が得られた。
【００９２】質量スペクトル ; m/e : 670 （M + C38H
58O8Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ）δppm
：2.97(1H,dt,J=1.9,9.6Hz,C(25)-H), 3.52-3.54(1H,
m,C(2)-H), 3.93(1H,s,C(6)-H), 3.96(1H,dd,J=6.0,9.5
Hz,C(15)-H),6.54-6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1; 3486,1716,1689 実施例７５−オキソ−１５−トリメチルシリルオキシ−Δ13,14
−ミルベマイシンＡ4 （ＩＩＩb ） ５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
4 （10.0g)をトルエン(100ml) に溶解し、１０〜１５℃
で２，６−ルチジン(6.2ml) 及びトリメチルシリルトリ
フレート(6.5ml) を加え、窒素気流下で１時間攪拌し、
反応する。 反応液を１Ｎ−塩酸、水、５％−炭酸水素
ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固す
ることにより目的化合物10.13g (収率90.0％）を得た。
上記の粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジ
クロルメタン）で精製することにより9.46g(収率84%)が
得られた。
58O8Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ）δppm
：2.97(1H,dt,J=1.9,9.6Hz,C(25)-H), 3.52-3.54(1H,
m,C(2)-H), 3.93(1H,s,C(6)-H), 3.96(1H,dd,J=6.0,9.5
Hz,C(15)-H),6.54-6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1; 3486,1716,1689 実施例７５−オキソ−１５−トリメチルシリルオキシ−Δ13,14
−ミルベマイシンＡ4 （ＩＩＩb ） ５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
4 （10.0g)をトルエン(100ml) に溶解し、１０〜１５℃
で２，６−ルチジン(6.2ml) 及びトリメチルシリルトリ
フレート(6.5ml) を加え、窒素気流下で１時間攪拌し、
反応する。 反応液を１Ｎ−塩酸、水、５％−炭酸水素
ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固す
ることにより目的化合物10.13g (収率90.0％）を得た。
上記の粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジ
クロルメタン）で精製することにより9.46g(収率84%)が
得られた。
【００９３】質量スペクトル ; m/e : 628 （M + C35H
52O8Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ）δppm
：2.97(1H,dt,J=2.1,9.6Hz,C(25)-H), 3.52-3.54(1H,
m,C(2)-H), 3.8-3.9(1H,m,C(7)-OH), 3.93(1H,s,C(6)-
H), 3.96(1H,dd,J=6.0,9.5Hz,C(15)-H),6.54-6.55(1H,
m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1; 3500,1720,1675 実施例８５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
3 （ＩＩb ） 3.0g(5.55mmol)の５−オキソ−ミルベマイシンＡ3 を出
発物質として用い、実施例３に記載された方法と同様の
方法により、2.9g(95%,5.27mmol)の目的化合物が得られ
た。
52O8Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ）δppm
：2.97(1H,dt,J=2.1,9.6Hz,C(25)-H), 3.52-3.54(1H,
m,C(2)-H), 3.8-3.9(1H,m,C(7)-OH), 3.93(1H,s,C(6)-
H), 3.96(1H,dd,J=6.0,9.5Hz,C(15)-H),6.54-6.55(1H,
m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1; 3500,1720,1675 実施例８５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
3 （ＩＩb ） 3.0g(5.55mmol)の５−オキソ−ミルベマイシンＡ3 を出
発物質として用い、実施例３に記載された方法と同様の
方法により、2.9g(95%,5.27mmol)の目的化合物が得られ
た。
【００９４】質量スペクトル ; m/e : 542 （M + C
31H42O8) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ）δppm
：2.60(1 H,d,J=9.2Hz,C(15)-H), 3.53(1H,s,C(7)-O
H), 3.58-3.59(1H,m,C(2)-H), 3.88(1H,s,C(6)-H), 6.6
2(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1;3480,1740,1685 実施例９５−オキソ−１５−tert- ブチルジメチルシリルオキシ
−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ3 （ＩＩＩb ） 2.0g(3.59mmol)の５−オキソ−１４，１５−エポキシ−
ミルベマイシンＡ3 をを出発物質として用い、実施例６
に記載された方法と同様の方法により、1.9g(80.0%,2.8
7mmol)の目的化合物が得られた。
31H42O8) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ）δppm
：2.60(1 H,d,J=9.2Hz,C(15)-H), 3.53(1H,s,C(7)-O
H), 3.58-3.59(1H,m,C(2)-H), 3.88(1H,s,C(6)-H), 6.6
2(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1;3480,1740,1685 実施例９５−オキソ−１５−tert- ブチルジメチルシリルオキシ
−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ3 （ＩＩＩb ） 2.0g(3.59mmol)の５−オキソ−１４，１５−エポキシ−
ミルベマイシンＡ3 をを出発物質として用い、実施例６
に記載された方法と同様の方法により、1.9g(80.0%,2.8
7mmol)の目的化合物が得られた。
【００９５】質量スペクトル ; m/e : 656 （M + C37H
56O8Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ）δppm
： 3.52-3.54(1H,m,C(2)-H), 3.85(1H,s,C(7)-H), 3.9
3(1H,s,C(6)-H), 3.96(1H,dd,J=6.0,9.5Hz,C(15)-H),6.
54-6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1; 3486,1720,1690 参考例１５−オキソ−１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマ
イシンＡ4 （ＶＩＩa ） （１）５−オキソ−７，１５−ビストリメチルシリルオ
キシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 (3.02g) と２−
｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フ
ェニル｝エチルアルコ−ル(1.96g) をジクロルメタン
（60ml) に溶解し、約１５℃に冷却する。次いでトリフ
ルオロメタンスルホン酸（0.19ml) を加え、窒素気流下
１８〜２０℃で約１時間攪拌反応する。反応液を５％−
食塩水、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄し、減圧下蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：
１．５）で精製することにより標記化合物2.98g （収率
90％) を得た。 質量スペクトル ; m/e : 767 （M + C42H57NO10S) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ) δppm
: 1.89(3H,m,C4-CH3),2.82(3H,s,SO2-CH3),3.22(1H,d,
J=9.8Hz,C13-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.85(1H,s,C(6)-H),
6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1; 3475,1737,1682 （２）５−オキソ−７，１５−ビストリメチルシリルオ
キシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 (2.34g) と２−
｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フ
ェニル｝エチルアルコ−ル(1.51g) をジクロルメタン
（31ml) に溶解し、メタンスルホン酸（0.49g)を加え、
窒素気流下、約４０℃で１．０時間乃至１．５時間攪拌
還流する。反応液を５％−食塩水、５％−炭酸水素ナト
リウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１：１．５）で精製することによ
り標記化合物2.33g （収率91％) を得た。 参考例２５−オキソ−１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマ
イシンＡ4 （ＶＩＩb ） ５−オキソ−１５−tert- ブチルジメチルシリルオキシ
−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 (5.00g) と２−［４−
［４−（メタンスルホニル）メチルアミノ］フェニル］
エチルアルコ−ル(3.39g) をジクロルメタン（100ml)に
溶解し、約１５℃に冷却する。次いでトリフルオロメタ
ンスルホン酸（1.36ml) を加え、窒素気流下１８〜２０
℃で約１時間攪拌反応する。反応液を５％−食塩水、５
％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧
下蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１．５）で
精製することにより標記化合物2.98g （収率90％) を得
た。 質量スペクトル; m ／e : 767 （M + C42H57NO10S) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3)δｐｐｍ
: 1.89(3H,m,C(4)-CH3),2.82(3H,s,SO2-CH3),3.22(1H,
d,J=9.8Hz,C(13)-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.85(1H,s,C(6)
-H),6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm-1: 3475,1737,1682 参考例３ １３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマイシンＡ4
（ＩＶ） ５−オキソ−１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマ
イシンＡ4 (0.344g)を、メタノール(7.4ml) 及びテトラ
ヒドロフラン(3.7ml) からなる混合溶媒に溶解し、−４
０乃至−５０℃で、ナトリウムボロハイドライド(0.019
g)及び触媒量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を
加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(50ml)を加
え２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｏ
ＤＳ、８５％アセトニトリルで溶出）で精製し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化して、目的化合物 0.307g(9
0.0%)を得た。
56O8Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ）δppm
： 3.52-3.54(1H,m,C(2)-H), 3.85(1H,s,C(7)-H), 3.9
3(1H,s,C(6)-H), 3.96(1H,dd,J=6.0,9.5Hz,C(15)-H),6.
54-6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1; 3486,1720,1690 参考例１５−オキソ−１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマ
イシンＡ4 （ＶＩＩa ） （１）５−オキソ−７，１５−ビストリメチルシリルオ
キシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 (3.02g) と２−
｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フ
ェニル｝エチルアルコ−ル(1.96g) をジクロルメタン
（60ml) に溶解し、約１５℃に冷却する。次いでトリフ
ルオロメタンスルホン酸（0.19ml) を加え、窒素気流下
１８〜２０℃で約１時間攪拌反応する。反応液を５％−
食塩水、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄し、減圧下蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：
１．５）で精製することにより標記化合物2.98g （収率
90％) を得た。 質量スペクトル ; m/e : 767 （M + C42H57NO10S) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3 ) δppm
: 1.89(3H,m,C4-CH3),2.82(3H,s,SO2-CH3),3.22(1H,d,
J=9.8Hz,C13-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.85(1H,s,C(6)-H),
6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm-1; 3475,1737,1682 （２）５−オキソ−７，１５−ビストリメチルシリルオ
キシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 (2.34g) と２−
｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フ
ェニル｝エチルアルコ−ル(1.51g) をジクロルメタン
（31ml) に溶解し、メタンスルホン酸（0.49g)を加え、
窒素気流下、約４０℃で１．０時間乃至１．５時間攪拌
還流する。反応液を５％−食塩水、５％−炭酸水素ナト
リウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１：１．５）で精製することによ
り標記化合物2.33g （収率91％) を得た。 参考例２５−オキソ−１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマ
イシンＡ4 （ＶＩＩb ） ５−オキソ−１５−tert- ブチルジメチルシリルオキシ
−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 (5.00g) と２−［４−
［４−（メタンスルホニル）メチルアミノ］フェニル］
エチルアルコ−ル(3.39g) をジクロルメタン（100ml)に
溶解し、約１５℃に冷却する。次いでトリフルオロメタ
ンスルホン酸（1.36ml) を加え、窒素気流下１８〜２０
℃で約１時間攪拌反応する。反応液を５％−食塩水、５
％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧
下蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１．５）で
精製することにより標記化合物2.98g （収率90％) を得
た。 質量スペクトル; m ／e : 767 （M + C42H57NO10S) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl3)δｐｐｍ
: 1.89(3H,m,C(4)-CH3),2.82(3H,s,SO2-CH3),3.22(1H,
d,J=9.8Hz,C(13)-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.85(1H,s,C(6)
-H),6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm-1: 3475,1737,1682 参考例３ １３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマイシンＡ4
（ＩＶ） ５−オキソ−１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマ
イシンＡ4 (0.344g)を、メタノール(7.4ml) 及びテトラ
ヒドロフラン(3.7ml) からなる混合溶媒に溶解し、−４
０乃至−５０℃で、ナトリウムボロハイドライド(0.019
g)及び触媒量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を
加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(50ml)を加
え２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｏ
ＤＳ、８５％アセトニトリルで溶出）で精製し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化して、目的化合物 0.307g(9
0.0%)を得た。
【００９６】質量スペクトル ; m/e:769(M+,C42H59NO10
S) 核磁気共鳴スペクトル;(270MHz,CDCl3) δppm : 1.87(3
H,s,C(4)-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.21(1H,d,J=7.6Hz,
C(13)-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.95(1H,d,J=6.3Hz,C(6)-
H) 参考例４１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマイシンＡ3
（ＩＶ） ２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）フェニル｝エチルアルコール(11.0g) をジクロルメ
タン(100ml) に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸
(1.40ml)室温で５分間撹拌した。５−オキソ−１５−te
rt- ブチルジメチルシリルオキシ−Δ13,14 −ミルベマ
イシンＡ3(5.81g)を上記混合物に加え、室温で３０分間
撹拌した。反応液に酢酸エチル(500ml) を加え、水、４
％炭酸水素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を
酢酸エチル／シクロヘキサンで処理し、析出した結晶を
瀘去して、瀘液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：７で溶出）で精製する
ことにより、標題化合物(7.42g, 91.9%)を得た。
S) 核磁気共鳴スペクトル;(270MHz,CDCl3) δppm : 1.87(3
H,s,C(4)-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.21(1H,d,J=7.6Hz,
C(13)-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.95(1H,d,J=6.3Hz,C(6)-
H) 参考例４１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマイシンＡ3
（ＩＶ） ２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）フェニル｝エチルアルコール(11.0g) をジクロルメ
タン(100ml) に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸
(1.40ml)室温で５分間撹拌した。５−オキソ−１５−te
rt- ブチルジメチルシリルオキシ−Δ13,14 −ミルベマ
イシンＡ3(5.81g)を上記混合物に加え、室温で３０分間
撹拌した。反応液に酢酸エチル(500ml) を加え、水、４
％炭酸水素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を
酢酸エチル／シクロヘキサンで処理し、析出した結晶を
瀘去して、瀘液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：７で溶出）で精製する
ことにより、標題化合物(7.42g, 91.9%)を得た。
【００９７】核磁気共鳴スペクトル;(270MHz,CDCl3) δ
ppm:1.89(3H,m,C(4)-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.23(1H,
d,J=9.8Hz,C(13)-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.86(1H,s,C(6)
-H),6.55(1H,m,C(3)-H) このものを、メタノール(80ml)とテトラヒドロフラン(4
0ml)の混液に溶解し、−４０乃至−５０℃で、ナトリウ
ムボロハイドライド(0.360g)及び触媒量の三フッ化ホウ
素ジエチルエーテル錯体を加え、３．５時間撹拌した。
反応液に酢酸エチル(500ml) を加え２回水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ、８５％アセトニ
トリルで溶出）で精製し、目的化合物 6.74g(90.6%) を
得た。
ppm:1.89(3H,m,C(4)-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.23(1H,
d,J=9.8Hz,C(13)-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.86(1H,s,C(6)
-H),6.55(1H,m,C(3)-H) このものを、メタノール(80ml)とテトラヒドロフラン(4
0ml)の混液に溶解し、−４０乃至−５０℃で、ナトリウ
ムボロハイドライド(0.360g)及び触媒量の三フッ化ホウ
素ジエチルエーテル錯体を加え、３．５時間撹拌した。
反応液に酢酸エチル(500ml) を加え２回水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ、８５％アセトニ
トリルで溶出）で精製し、目的化合物 6.74g(90.6%) を
得た。
【００９８】質量スペクトル ; m/e:755(M+,C41H57NO10
S) 核磁気共鳴スペクトル ; (270MHz,CDCl3) δｐｐｍ ：
１．８７（３Ｈ，ｓ，Ｃ４−ＣＨ３），２．８２（３
Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ），３．３０（３Ｈ，ｓ，Ｎ−
ＣＨ３），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｃ６
−Ｈ）
S) 核磁気共鳴スペクトル ; (270MHz,CDCl3) δｐｐｍ ：
１．８７（３Ｈ，ｓ，Ｃ４−ＣＨ３），２．８２（３
Ｈ，ｓ，ＳＯ２ＣＨ３），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ），３．３０（３Ｈ，ｓ，Ｎ−
ＣＨ３），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｃ６
−Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−33288（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−33289（ＪＰ，Ａ) ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＡＮ ＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，1991，44（２）, 232−240
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒはメチル、エチル基を示す。］で表される５
−オキソ−７−トリメチルシリルオキシミルベマイシン
誘導体。 - 【請求項２】一般式 【化２】 ［式中、Ｒはメチル、エチル基を示し、Ｒ 1 は水素原子
又はトリメチルシリル基を示す。］で表される５−オキ
ソ−７−シリル保護又は未保護ヒドロキシ−１４ ，１５
−エポキシミルベマイシン誘導体。 - 【請求項３】一般式 【化３】 ［式中、Ｒはメチル、エチル基を示し、Ｒ 1 は水素原子
又はトリメチルシリル基を示し、Ｒ 2 は−ＳｉＲ 3 Ｒ 4
Ｒ 5 基（式中、Ｒ 3 、Ｒ 4 及びＲ 5 は同一又は異なって
炭素数１乃至４の低級アルキル基、アリール基又はアラ
ルキル基を示す。）を示す。］で表される５−オキソ−
７−シリル保護又は未保護ヒドロキシ−△13,14 −１５
−シリル保護ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導体。 - 【請求項４】一般式 【化４】 で表される化合物をペルオキソ一硫酸カリウム（;potas
sium peroxymonosulfate商品名：オキソン）／ケトン類
によりエポキシ化することを特徴とする、一般式 【化５】 で表される５−オキソ− １４，１５−エポキシミルベ
マイシン誘導体の製造法。 - 【請求項５】一般式 【化６】 で表される化合物をシリル化剤と反応することを特徴と
する、一般式 【化７】 で表される５−オキソ− △13,14 −１５−シリル保護
ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導体の製造法。
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| JP23344492 | 1992-09-01 | ||
| JP4-263660 | 1992-10-01 | ||
| JP26366092 | 1992-10-01 | ||
| JP32284792 | 1992-12-02 | ||
| JP4-322847 | 1992-12-02 | ||
| JP5215472A JP2654337B2 (ja) | 1992-09-01 | 1993-08-31 | １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の新規中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2654337B2 true JP2654337B2 (ja) | 1997-09-17 |
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|---|---|---|---|
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| BR112015025203B1 (pt) | 2013-04-02 | 2020-11-24 | Syngenta Participations Ag | compostos, processo para a produção de compostos, método de uso de compostos, métodos para controle de insetos, ácaros, nematódeos ou moluscos e para a proteção de plantas úteis e composição |
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| CA2964108C (en) | 2014-10-14 | 2023-02-28 | Janusz Swietoslawski | Pesticide formulations having physical mode of action |
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| MX2017012195A (es) | 2015-03-27 | 2018-01-09 | Syngenta Participations Ag | Derivados heterobiciclicos microbicidas. |
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| EP3390399A1 (en) | 2015-12-17 | 2018-10-24 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2017157962A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| CN109071520B (zh) | 2016-03-24 | 2022-06-14 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
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| BR112018074644B1 (pt) | 2016-05-30 | 2022-09-13 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de tiazol microbicidas, composição agroquímica, método de controle ou prevenção da infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso do referido composto |
| JP2019523224A (ja) | 2016-06-03 | 2019-08-22 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物オキサジアゾール誘導体 |
| AR108745A1 (es) | 2016-06-21 | 2018-09-19 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol microbiocidas |
| BR112019000942B1 (pt) | 2016-07-22 | 2022-11-08 | Syngenta Participations Ag | Composto compreendendo derivados de oxadiazol e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos |
| WO2018015458A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| EP3487843A1 (en) | 2016-07-22 | 2019-05-29 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
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| BR112019005656A2 (pt) | 2016-09-23 | 2019-06-04 | Syngenta Participations Ag | derivados oxadiazol microbiocidas |
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| ES2862453T3 (es) | 2016-10-06 | 2021-10-07 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol microbiocidas |
| UY37623A (es) | 2017-03-03 | 2018-09-28 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas |
| CN110392683A (zh) | 2017-03-10 | 2019-10-29 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
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| BR112019020734B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-12-05 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso dos referidos compostos |
| WO2018184987A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
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| BR112019020735B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-12-05 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos |
| WO2018185211A1 (en) | 2017-04-06 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
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| BR112020000456A2 (pt) | 2017-07-11 | 2020-07-21 | Syngenta Participations Ag | derivados oxadiazol microbiocidas |
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| UY37912A (es) | 2017-10-05 | 2019-05-31 | Syngenta Participations Ag | Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi |
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| US11629129B2 (en) | 2018-05-25 | 2023-04-18 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
| CN112351981A (zh) | 2018-06-29 | 2021-02-09 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| EP3818058A1 (en) | 2018-07-02 | 2021-05-12 | Syngenta Crop Protection AG | 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides |
| CN112689631A (zh) | 2018-07-16 | 2021-04-20 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| GB201812692D0 (en) | 2018-08-03 | 2018-09-19 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal compounds |
| BR112021005142A2 (pt) | 2018-09-19 | 2021-06-15 | Syngenta Crop Protection Ag | derivados microbiocidas de quinolinocarboxamida |
| WO2020070132A1 (en) | 2018-10-06 | 2020-04-09 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives |
| EP3860993B1 (en) | 2018-10-06 | 2022-08-10 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives |
| BR112021007156A2 (pt) | 2018-10-17 | 2021-07-20 | Syngenta Crop Protection Ag | derivados de oxadiazol microbiocidas |
| AR116628A1 (es) | 2018-10-18 | 2021-05-26 | Syngenta Crop Protection Ag | Compuestos microbiocidas |
| AR117183A1 (es) | 2018-11-30 | 2021-07-14 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
| AR117200A1 (es) | 2018-11-30 | 2021-07-21 | Syngenta Participations Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
| WO2020165403A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Syngenta Crop Protection Ag | Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds |
| GB201903942D0 (en) | 2019-03-22 | 2019-05-08 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| EP3947371B1 (en) | 2019-03-27 | 2023-11-22 | Syngenta Crop Protection AG | Microbiocidal thiazole derivatives |
| WO2020208095A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
| WO2020239853A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal derivatives |
| JP2022534914A (ja) | 2019-05-29 | 2022-08-04 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺微生物性誘導体 |
| AR119011A1 (es) | 2019-05-29 | 2021-11-17 | Syngenta Crop Protection Ag | DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES |
| AR119009A1 (es) | 2019-05-29 | 2021-11-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas |
| WO2021004968A1 (en) | 2019-07-05 | 2021-01-14 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
| GB201910037D0 (en) | 2019-07-12 | 2019-08-28 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| US20220312663A1 (en) | 2019-08-21 | 2022-10-06 | Syngenta Participations Ag | Apparatus and method for converting existing sowing equipment |
| CN114340374A (zh) | 2019-08-21 | 2022-04-12 | 先正达参股股份有限公司 | 用于在种植期间处理种子的播种装置及方法 |
| EP4017243A1 (en) | 2019-08-21 | 2022-06-29 | Syngenta Participations Ag | High precision greenhouse seed and seedling treatment |
| US20220279703A1 (en) | 2019-08-21 | 2022-09-08 | Syngenta Participations Ag | Apparatus and method for reducing dust development in precision drill sowing |
| EP4017241A1 (en) | 2019-08-21 | 2022-06-29 | Syngenta Participations Ag | Precision treatment and sowing or planting method and device |
| AR121734A1 (es) | 2020-04-08 | 2022-07-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbicidas de tipo dihidropirrolopirazina de quinolina |
| AR121733A1 (es) | 2020-04-08 | 2022-07-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas de tipo dihidro-(tiazina)oxazina de quinolina |
| WO2021204822A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives |
| GB202006386D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal Compounds |
| GB202006399D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| GB202006480D0 (en) | 2020-05-01 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| GB202006606D0 (en) | 2020-05-05 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| MX2022015217A (es) | 2020-06-03 | 2023-01-05 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas. |
| GB202014840D0 (en) | 2020-09-21 | 2020-11-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| AU2022251771A1 (en) | 2021-03-27 | 2023-09-21 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal isonicotinic amide derivatives |
| UY39696A (es) | 2021-03-31 | 2022-10-31 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-benzotiazina como agentes fungicidas, en particular c |
| IL307349A (en) | 2021-04-20 | 2023-11-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal quinoline/quinoxaline derivatives isoquinoline |
| WO2023012044A1 (en) | 2021-08-02 | 2023-02-09 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| WO2023094303A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives |
| WO2023094304A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives |
| AR127922A1 (es) | 2021-12-15 | 2024-03-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados heterocíclicos bicíclicos microbiocidas |
| WO2023110871A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| WO2023111215A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives |
| WO2023118011A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives |
| WO2023139166A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Methods for controlling plant pathogens |
| WO2023148206A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal n-amide derivatives |
| WO2023166067A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridazinone amide derivatives |
| WO2023247552A1 (en) | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal bicyclic heterocyclic carboxamide derivatives |
| WO2024018016A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Syngenta Crop Protection Ag | Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides |
| WO2024068656A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Fungicidal compositions |
| WO2024068947A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| WO2024068950A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| WO2024100069A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridine derivatives |
| WO2024100115A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| WO2024105104A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE184173C (ja) * | ||||
| US4423209A (en) * | 1982-02-26 | 1983-12-27 | Merck & Co., Inc. | Processes for the interconversion of avermectin compounds |
| JPS5933288A (ja) * | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Sankyo Co Ltd | ミルベマイシンｄの５−オキソ誘導体 |
| JPS5933289A (ja) * | 1982-08-20 | 1984-02-23 | Sankyo Co Ltd | ３，４−ジヒドロミルベマイシンｄ誘導体 |
| US4530921A (en) * | 1983-10-03 | 1985-07-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin epoxide derivatives and method of use |
| US4696922A (en) * | 1984-11-26 | 1987-09-29 | Ciba-Geigy Corporation | 5-azolylacetoxymilbemycins as ecto- and endoparasites |
| HUT39739A (en) * | 1984-12-04 | 1986-10-29 | Ciba Geigy Ag | Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof |
| GB2168345B (en) * | 1984-12-14 | 1988-05-25 | Ciba Geigy Ag | Pesticidal 13b-substituted milbemycin derivatives |
| US4857509A (en) * | 1985-01-22 | 1989-08-15 | Ciba-Geigy Corporation | 13β-alkylmilbemycin derivatives for controlling parasites of animals and plants |
| JPH0678342B2 (ja) * | 1986-01-07 | 1994-10-05 | 三共株式会社 | 新規マクロライド化合物 |
| GB8606108D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4831016A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-16 | Merck & Co., Inc. | Reduced avermectin derivatives |
| US4876272A (en) * | 1987-03-06 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds |
| US4886829A (en) * | 1987-03-06 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds |
| US4851428A (en) * | 1987-03-06 | 1989-07-25 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds |
| US4886830A (en) * | 1987-03-06 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxyl-LL-F28249 compounds |
| EP0285561A3 (de) * | 1987-03-27 | 1989-10-25 | Ciba-Geigy Ag | Parasitizide und insektizide Milbemycin-Derivate |
| GB8709327D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Beecham Group Plc | Compounds |
| AU613521B2 (en) * | 1988-09-02 | 1991-08-01 | Sankyo Company Limited | 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and use |
| US5126464A (en) * | 1988-10-21 | 1992-06-30 | The Research Foundation Of State University Of New York | Polyazamacrocycles and their metal complexes and oxidations using same |
| US5030650A (en) * | 1989-09-11 | 1991-07-09 | American Cyanamid Company | 13-halo-23-imino derivatives of LL-F28249 compounds and their use as endo- and ectoparasiticidal, insecticidal, acaricidal and nematocidal agents |
| JPH085894B2 (ja) * | 1990-03-01 | 1996-01-24 | 三共株式会社 | ミルベマイシンエーテル誘導体 |
| JP2622197B2 (ja) * | 1990-03-01 | 1997-06-18 | 三共株式会社 | １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体 |
| JP2591552B2 (ja) * | 1991-10-04 | 1997-03-19 | 三共株式会社 | １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製法 |
| JP2656865B2 (ja) * | 1991-10-04 | 1997-09-24 | 三共株式会社 | １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製法 |
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