JP2598819B2 - 新規なｃｃ‐１０６５同族体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 抗生物質CC−1065、（7bR、8aS）−７−［［1,6−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−［（4,5,
8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプ
ロパ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ］インドール−２（1H）
−イル）カルボニル］ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピ
ロール−３（2H）−イル］カルボニル］1,6−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［1,2−b:4,3
−ｂ′］ジピロール−３（2H）−カルボキシアミドが好
気的発酵法による抗生物質CC−1065の製法およびそこか
ら抗生物質CC−1065を回収する方法と共にエル・ジエイ
・ハンから（L.J.Hanka et al.）、米国特許第4169888
号に記載され特許請求されている。

ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス（Jour
nal of Antibiotics）、1985、38、746において、デイ
・ジイ・マーチンら（D.G.Martin et al.）は、CC−106
5のスピロシクロプロピルシクロヘキサジエニル（SCPC
H）系に酢酸が横切って付加してフェノール性酢酸生成
物（AAP）、７−［［７−［［１−［（アセチルオキ
シ）メチル］−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−
メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2
H）−イル］カルボニル］−1,6−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−５−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］−ジピ
ロール−３（2H）−イル］カルボニル］−1,6−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［1,2−b:
4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−カルボキシアミド
を生成することを報告している。AAPはin vitroおよびi
n vivoで試験され、個々の試験系に応じ、10³〜10⁴の係
数だけCC−1065よりも効果がないことが見い出され、従
って抗腫剔剤またはCC−1065同族体へのプロドラッグと
して有用なSCPCH系のアダクツから注意をそらしがちで
あった。

ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティ（J.Am.Chem.Soc.）、103、18号、1981において、
ダブリュー・ウィーレンガ（W.Wierenga）は「抗腫剔剤
CC−1065の左側セグメントの合成」を発表している。

ヨーロッパ特許出願0 154 445号（1985年11月９日公
開）は、式EP−ＩおよびEP−II（EP0 154 445の一般式
チャート参照）： ［式EP−II中、R₁はCH₃−、−CH₂Ph、CH＝CHCH₂−、−C
H₂SCH₃、−CH₂OCH₃、−CH₂OCH₂CH₂OCH₃、−CH₂CCl₃、−
CH₂CH₂Si（R₂）_３またはＨ、ここにPhはフェニル;Rはア
ルキル（C₁−C₅）、フェニルまたはH;R₂′はC₁ないしC₅
−アルキル、フェニルまたは水素であって、１つの化合
物中のＲと必ずしも同一ではない;R₃はアルキル（C₁−C
₅）、フェニルまたはH;およびＸはCl、BrまたはＩ、あ
るいはOSO₂R₄₀、ここにR₄₀はC₁ないしC₅−アルキル、フ
ェニル、トリル、ブロモフェニル、ニトロフェニルまた
はトリフルオロメチルを意味する］の化合物を包含する
抗生物質CC−1065の各種同族体を開示している。式EP−
IIのＯ−保護化合物は化学的に安定であり、特別の化学
条件下で除去可能なだけである。しかしながら、式EP−
IIの化合物がＯ−脱保護されている場合、それらは環化
してEP−Ｉの化合物を得ることができる。

発明の要約 本発明は後記にて詳しく述べる如く紫外線吸収材物質
として、あるいは化学中間体として、および公知のスピ
ロシクロプロピルピローロインドールCC−1065同族体に
ついてのプロドラッグとして有用な、いくつかの新しく
合成して得られた式Ｉ′の２−アシル−4,5,8,8a−テト
ラヒドロ−４−オキソシクロプロパン（Ｃ）ピローロ
（3,2−ｅ）インドール誘導体化合物（一般式チャート
参照）を提供するものである。代表的な式Ｉ′化合物は
標準的な実験室的動物テストにおいて有用な範囲の抗腫
剔活性を有することも示された。Ｘがハロゲンであって
Ｚが水素である式Ｉ′の化合物は抗菌性化合物として有
用である。本発明の化合物はチャートＡに示された化学
的方法によって得られ、これは実施例にて詳しく述べ
る。

発明の詳説 さらに詳しくは、本発明は、一般式Ｉ′（一般式シー
ト参照）： ［式中、ＷおよびＺは独立して、Ｈ、C₁−C₅アルキル
およびフェニルより選択され； ここに、Ｘはアジド、ハロゲン原子、シアナート、チ
オシアナート、イソシアナート、チオイソシアナート、
ホスフェートジエステル（−PO（OR）_２）、ホスホニル
（−Ｏ−PO₂R）、チオホスホニル（−Ｏ−PSOR）、スル
フィニル（−Ｏ−SOR）またはスルホニル（−Ｏ−SO
₂R）より選択され； ここに、ＹはＨ、−Ｃ−（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−
Ｃ（Ｏ）OR₁、−Ｓ（Ｏ）₂R₁、−Ｃ（Ｏ）NR₂R₃、−Ｃ
（Ｓ）NR₂R₃および−Ｃ（Ｏ）NHSO₂R₄より選択され；た
だし、Ｘが−Ｓ（Ｏ）₂R₁、Br、ClまたはＩである場
合、ＹはＨではない； ここに、ＲはC₁−C₂₀アルキル、C₂−C₆アルケニル、C
₂−C₆アルキニル、所望により１、２もしくは３個のC₁
−C₄アルキル、C₁−C₃アルコキシ、ハロ、C₁−C₃アルキ
ルチオ、トリフルオロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミノ
およびニトロより選択される置換基によって置換されて
いてよいフェニル、ならびに所望により１もしくは２個
の前記定義に同じ置換基によって置換されていてよいナ
フチルより選択され； ここに、R₁はC₁−C₂₀アルキルおよび所望により１、
２もしくは３個の前記定義に同じ置換基によって置換さ
れていてよいフェニルより選択され； ここに、R₂およびR₃は独立して、Ｈ、C₁−C₂₀アルキ
ル、および所望により１、２もしくは３個の前記定義に
同じ置換基によって置換されていてよいフェニルより選
択され；ただし、R₂およびR₃はともには所望により置換
されていてよいフェニルではない； ここに、R₄はC₁−C₁₀アルキル、所望により１、２も
しくは３個の前記定義に同じ置換基によって置換されて
いてよいフェニル、または所望により１もしくは２個の
前記定義に同じ置換基によって置換されていてよいナフ
チルより選択され； ここに、R₅はチャートＣで定義する如く式（ｉ）、
（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）、（vii）、
（viii）、（ix）、（ｘ）、（xi）、（xii）、（xii
i）、（xiv）、（xv）、（xvi）、（xvii）、（xvii
a）、（xvii b）、（xviii）、（xix）、（xx）、（xx
i）または（xxii）で表されるR₅基の各々は相互にカッ
プリングしてダイマー組合せ体を形成することができ、
ここに各R₅基はオキシカルボニル（−OOC−）またはア
ミド（NHCO−）結合を介して一緒に結合する］ の新規化学化合物を提供するものである。

かく形成されるダイマーの例示はチャートＥに掲げ
る。

Ｗは好ましくはメチルである。

Ｘは好ましくはハロゲン、より好ましくはクロロまた
はブロモである。

Ｙは好ましくは−CORであり、ここにＲはC₁−C₁₀アル
キル；所望により、１、２もしくは３個のC₁−C₄アルキ
ル、C₁−C₃アルコキシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、ト
リフルオロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミノもしくはニ
トロで置換されていてよいフェニル；−Ｃ（Ｏ）NHSO₂R
₄;または−Ｃ（Ｏ）NR₂R₃;から選択される。

Ｚは好ましくは水素である。

R₅は好ましくはアミド結合で一緒に結合したviii＋xv
ii bダイマー組合せ体である。

本発明の１つの具体例は、Ｙが水素、−Ｃ（OR）−、
Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）OR₁、−Ｓ（Ｏ）₂R₁、−Ｃ（Ｏ）
NR₂R₃、−Ｃ（Ｓ）NR₂R₃−または−Ｃ（Ｏ）NHSO₂R₄か
ら選択され；ただし、Ｘがハロゲン原子である場合、Ｙ
は水素でない一般式Ｉ′の新しい化合物である。

ハロゲン原子（ハロ）臭素、塩素、ヨウ素もしくはフ
ッ素原子である。

C₁−C₂₀アルキルの例はメチル、エチル、ブチル等で
あり、その異性体形を包含する。C₁−C₃アルコキシの例
はメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびその異性体形
である。C₂−C₆ジアルキルアミノの例はジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピル
アミノおよびエチルプロピルアミノである。アミノカル
ボニルアルキル（C₁−C₁₀）の例はアミノカルボニルペ
ンチル（−NHCOC₅H₁₁）およびアミノカルボニルメチル
（−NHCOCH₃）である。

一般式シートにおける式Ｉ′の化合物は一般式シート
で示されたナンバリング・システル（Ｂ′）の誘導体と
して命名できる。かかる化合物は1,2,3,6−テトラヒド
ロ−３−R₅−８−Ｗ−５−Ｙ−ベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−１−［Ｚ−CH（Ｘ）］−構造を含有
する。

式Ｉ′の化合物はラセミ混合物として描くことがで
き、ラセミ混合物から分割できおよび／または天然の、
すなわち、１（Ｓ）−立体配置の物質から出発して調製
できる式Ｉ′ aの天然異性体を包含する。

本発明の式Ｉ′化合物の例は、 （ｓ）−Ｎ−［２−［［５−（アセチルオキシ）−１
−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベン
ゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−イル］
カルボニル−1H−インドール−５−イル−1H−インドー
ル−２−カルボキシアミド（Cpd＃１）； （Ｓ）−Ｎ−［２−［［５−（アセチルオキシ）−１
−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベン
ゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−イル］
カルボニル］−1H−インドール−５−イル−２−ベンゾ
フランカルボキシアミド（Cpd＃2A）； （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニルカルボ
ニル）アミノ］−1H］インドール−２−イル］−カルボ
ニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒド
ロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール
−４−イルヘキサノエート（Cpd＃2B）； （Ｓ）−Ｎ−［２−［［５−（ベンゾイルオキシ）−
１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベ
ンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−イ
ル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−２−
ベンゾフランカルボキシアミド（Cpd＃2C）； （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニルカルボ
ニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］カルボニ
ル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ
−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
４−イルテトラデカノエート（Cpd＃2D）； （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニルカルボ
ニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］カルボニ
ル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ
−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
４−イルデカノエート（Cpd＃2E）； （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニルカルボ
ニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］カルボニ
ル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ
−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
４−イルドデカノエート（Cpd＃2F）； （Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（アジドメチル）−1,6
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［1,2
−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−イル］カルボ
ニル］−1H−インドール−５−イル］−２−ベンゾフラ
ンカルボキシアミド（Cpd＃６）； （Ｓ）−Ｎ−［２−［［５−（ベンゾイルオキシ）−
１−（ブロモメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベ
ンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−イ
ル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル］２−ベ
ンゾフランカルボキシアミド（Cpd＃2G）； （Ｓ）−６−［［６−［［６−（アミノカルボニル）
−3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−２−イ
ル］カルボニル］−3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピ
ロール−２−イル］カルボニル−８−（クロロメチル）
−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:
4,3−ｂ′］ジピロール−４−イルデカノエート（Cpd＃
３）； （Ｓ）−６−［［６−（アミノカルボニル）−3,6,7,
8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−２−イル］カルボ
ニル］−3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−２
−イル］カルボニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,
8−テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−４−イルテトラデカノエート（Cpd
＃４）； （Ｓ）−６−［［６−［［６−（アミノカルボニル）
−3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−２−イ
ル］カルボニル］−3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピ
ロール−２−イル］カルボニル］−８−（クロロメチ
ル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2
−b:4,3−ｂ′］ジピロール−４−イルヘキサノエート
（Cpd＃５）； １−エチル−3,6,7,8−テトラヒドロ−６−［［５−
［（２−キノリニル−カルボニル）−アミノ］−1H−イ
ンドール−２−イル］カルボニル］−８（チオシアナー
トメチル）ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−４
−イルカルバミン酸ブチル； Ｏ−［８−（ブロモエチル）−3,6,7,8−テトラヒド
ロ−６−［［５−［（２−キノキサリニルカルボニル）
アミノ］−２−ベンゾフラニル］カルボニル］ベンゾ
［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−４−イル］Ｏ−フェ
ニルチオカルバマート； Ｏ−［８−エチル−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メ
チル−６−［［６−メチル−1H−インドール−２−イ
ル）カルボニル］アミノ］−２−キノリル］カルボニ
ル］ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−４−イ
ル］Ｏ−（１−メチルエチル）チオカルバマート； ４−ニトロ−２−［［１−（アジドメチル）−1,6−
ジヒドロ−８−メチル−５［（メチル−スルホニル）オ
キシ］ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2
H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル1
H−ピロール−２−カルバマート； 5,6−ジメチル−２−［［１−（フルオロメチル）−
1,6−ジヒドロ−５−［［（４−メチル−フェニル）ス
ルホニル］オキシ］−８−プロピルベンゾ［1,2−b:4,3
−ｂ′］ジピロール−３（2H）−イル］カルボニル］−
６−キノキサリニル２−ベンゾフランカルバマート； Ｏ−６−［［５−［（２−ベンゾフラニルカルボニ
ル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］カルボニ
ル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ
−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
４−イル］ブチルチオカルバマート； メチルフェニル−Ｏ−［８−（ブロモメチル）−3,6,
7,8−テトラヒドロ−６−［［５−［（1H−インドール
−２−イルカルボニル］）アミノ］−1H−ベンズイミダ
ゾ］−２−イル］カルボニル］ベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−４−イル］チオカルバマート； Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−1,6−ジヒド
ロ−８−メチル−５−［［（フェニルアミノ）−カルボ
ニル］オキシ］ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール
−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール］−
５−イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミド； ［３−［［５−［［（6,7−ジクロロ−２−ベンゾフ
ラニル）カルボニル］アミド］−２−ベンゾアゾリル］
カルボニル］−1,2,3,6−テトラヒドロ−５−［［（フ
ェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−ベンゾ［1,2−
b:4,3−ｂ′］ジピロール−１−イル］メチルシアナー
ト； Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−1,6−ジヒド
ロ−８−メチル−５−［［（メチルアミノ）−カルボニ
ル］オキシ］ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
３（2H）−イル］カルボニル］−５−ベンゾチアゾリ
ル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾオキサ
ゾールカルボキシアミド； （Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−1,6
−ジヒドロ−８−メチル−５−［［（フェニルアミノ）
カルボニル］オキシ］ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピ
ロール−３（２）−イル］カルボニル］−1H−インドー
ル−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミド
（Cpd＃10A）； （Ｓ）−３−［［６−［（２−ベンゾフラニルカルボ
ニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］−カルボ
ニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒド
ロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール
−４−イルエステル、ブチルカルバミン酸（Cpd＃10
B）； （Ｓ）−３−［［６−［（２−ベンゾフラニルカルボ
ニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］−カルボ
ニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒド
ロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール
−４−イルエステル、2,2−ジメチルプロパン酸（Cpd＃
10C）； （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニルカルボ
ニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］−カルボ
ニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒド
ロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール
−４−イルエステル、［４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−カルバミン酸（Cpd＃10D）； （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニルカルボ
ニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］−カルボ
ニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−メチル］ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロー
ル−４−イルエステル、（3,5−ジメチルフェニル）−
カルバミン酸（Cpd＃10E）； （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニルカルボ
ニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］−カルボ
ニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒド
ロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール
−４−イルエステル、（４−クロロフェニル）−カルバ
ミン酸（Cpd＃10F）； （Ｓ）−６−［［５−［（２−エンゾフラニルカルボ
ニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］−カルボ
ニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒド
ロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール
−４−イルエステル、（3,4−ジフルオロフェニル）−
カルバミン酸（Cpd＃10G）； （Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［［５−［［６
−（ジエチルアミノ）−２−ベンゾフラニル］−カルボ
ニル］アミノ］−1H−インドール−２−イル］カルボニ
ル］−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2
−b:4,5−ｂ′］ジピロール−４−イルエステル、2,2−
ジメチル−プロパン酸（Cpd＃11A）； （Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−1,6
−ジヒドロ−８−メチル−５−［［（フェニルアミノ）
カルボニル］オキシ］ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピ
ロール−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドー
ル−５−イル］−６−（ジエチルアミノ）−２−ベンゾ
フランカルボキシアミド（Cpd＃11B）； を包含する。

式Ｉ′の化合物は、適当なスピロシクロプロピルシク
ロヘキサジエニル同族体（式Ｉ）をＹ−Ｘ試薬（チャー
トＡ）またはＨ−Ｘと反応させ、次いでＸ′が活性脱離
基、例えばハライド、アジド、スルホネート等であるＹ
−Ｘ′（チャートＡ′）でアシル化することによって容
易に調製される。出発スピロシクロプロピルシクロヘキ
サジエニル同族体（式Ｉ）を塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン（THF）、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF、D
MFA）、ジメチルアセトアミド（DMA）、ピリジン、ジオ
キサン、Ｎ−メチルピロリドン等の如き不活性溶媒に溶
解させる。得られた溶液を試薬Ｙ−Ｘ（ここに、Ｘおよ
びＹは前記で定義したに同じ）で処理し、薄層クロマト
グラフィー（TLC）が、反応が完了（通常、反応性アシ
ルハライドについては数分以内であるが弱酸もしくはア
シル化剤については数時間もしくは数日を要する。溶媒
に応じて、非常に反応性の試薬については、温度は−20
℃まであるいはそれ以下まで下げることができ、比較的
非反応性アデント（addent）については、温度は80℃ま
であるいはそれ以上まで上げることができる。）したこ
とを示すまで該溶液を室温で攪拌する。反応が完了する
と、適当な溶媒（塩化メチレン、酢酸エチル、エーテ
ル、（食塩水を含む）THF等）で希釈する。有機層を炭
酸水素ナトリウムもしくはカリウムの如き温和な塩基で
抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムまたは無水
硫酸ナトリウムの如き適当な乾燥剤で乾燥する。乾燥剤
の濾過および溶媒の蒸発により所望の生成物（式Ｉ′）
を得、これはそのまま用いることができるか、あるいは
当業者によく知られた方法による結晶化またはクロマト
グラフィーによって精製することができる。

実施例１ （Ｓ）−Ｎ−［２−［［５−（アセチルオキ
シ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メ
チルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）
−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル−1H
−インドール−２−カルボキシアミド;Cpd＃１の調製 （Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−1,6
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［1,2
−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−イル］カルボ
ニル］−1H−インド−５−イル］−1H−インドール−２
−カルボキシアミド15mg（0.028ミリモル）を５℃にて
乾燥ピリジン2mlに溶解し、窒素で脱気し、塩化アセチ
ル0.005mlで処理する。５℃での30分後、溶液を室温ま
で加温し、水1mlでクエンチし、酢酸エチル50mlで希釈
し、1:1の食塩水/1N塩酸20ml1回分、次いで食塩水で洗
浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、セラ
イト（Celite（商標））1gに吸着させ、ヘキサン中の50
％酢酸エチルで溶出するシリカゲル10g上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付して画分（25mlずつ）６〜12中
に表記化合物を固体として得る。

NMR:（d₆−アセトン、δ）2.3（s,3H）2.4（d,3H）;
3.6〜3.8（m,1H）;3.9〜4.3（m,2H）;4.6〜5.0（m,2
H）;7.0〜7.8（m,9H）;8.1（s,1H）;8.4（s,1H）;9.7
（s,1H）;10.4（s,1H）;11.0（s,1H）;11.1（s,1H） マススペクトル（FAB） C₃₂H₂₈ClN₅O₄としての計算
値:579.1673;実測値:579.1662 UV:MeOH λmax311;α82;ε47800 実施例２ （7bR）−Ｎ−［２−［（4,5,8,8a−テトラ
ヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプロパ［Ｃ］ピ
ローロ［3,2−ｅ］インドール−２（1H）−イル）カル
ボニル］−1H−インドール−５−イル］−２−ベンゾフ
ランカルボキシアミドと酸塩化物との反応 10mg（0.02ミリモル）量の（7bR）−Ｎ−［２−
［（4,5,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソ
シクロプロパ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ）インドール−
２（1H）−イル）カルボニル］−1H−インドール−５−
イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドをピリジン
150μに溶解させる。酸塩化物もしくは臭化物２当量
を加え、窒素下、室温にて５〜30分間、反応混合物を攪
拌する。反応の進行をHPLCまたはTLCでチェックする。
完了すると、水１滴を加え、すべてを真空下で蒸発させ
る。粗生成物を、アセトン−ヘキサンで溶出する100〜
１シリカゲル上のクロマドグラフィーに付す。0.5/1.0m
lずつの画分を収集し、TLCによって分析する。生成物を
含有する画分を合し、蒸発させて所望の生成物を得る。

実施例2A （Ｓ）−Ｎ−［２［［５−（アセチルオキ
シ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メ
チルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピローロ−３（2H）
−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル−２
−ベンゾフランカルボキシアミド（Cpd＃2A）の調製 実施例２の一般法により、ピリジン150μに溶解し
た10mg0.02ミリモル）量の（7bR）−Ｎ−［２−［（4,
5,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロ
プロパ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ］インドール−２（1
H）−イル）カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに塩化アセチ
ル３μを加える。窒素下、室温にて反応物を５分間攪
拌する。水１滴を加え、すべてを真空下で蒸発させる。
粗生成物を、アセトン−ヘキサン（40/60）20ml、（50/
50）10mlおよび（60/40）10mlで溶出するシリカゲル1g
上のクロマトグラフィーに付す;Rf0.71。表記化合物を
含有する0.5mlずつの画分（13〜28）を合し、蒸発させ
る。メタノール−水（80/20）で粗生成物を逆相C18上で
精製する； TLC（シリカゲル）：アセトン−ヘキサン（50/50）に
おいてRf＝0.71。

NMR:（d₆−アセトン、δ）2.344（s,3H）;2.432（d,3
H）;3.62〜3.75（dd,1H）;3.91〜4.04（dd,1H）;4.12〜
4.29（m,1H）;4.69〜4.88（m,2H）;7.145（d,1H）;7.21
（s,1H）;7.30〜7.71（m,6H）;7.77〜7.82（dd,1H）;8.
02（s,1H）;8.36〜8.40（m,1H）;9.83（s,1H） 実施例2B （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニ
ルカルボニル）アミノ］−1H］インドール−２−イル］
−カルボニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テ
トラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジ
ピロール−４−イルヘキサノエート（Cpd＃2B）の調製 実施例２の一般法により、ピリジン150μに溶解し
た10mg（0.02ミリモル）量の（7bR）−Ｎ−［２−
［（4,5,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソ
シクロプロパ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ］インドール−
２（1H）−イル）カルボニル］−1H−インドール−５−
イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに塩化ヘキ
サノイル５μを加える。窒素下、室温にて反応物を15
分間攪拌する。水１滴を加え、すべてを真空下で蒸発さ
せる。粗生成物をシリカゲル100mg上に被覆し、シリカ
ゲルカラム1.5g上に置き、ヘキサン−アセトン（40/6
0）で溶出する。表記化合物を含有する0.5mlずつの画分
（９〜15）を合し、蒸発させて表記化合物を得る。

TLC（シリカゲル）：アセトン−ヘキサン（50/50）に
おいてRf＝0.76。

NMR:（d₆−アセトン、δ）0.89〜1.02（t,3H）;1.30
〜1.50（m,6H）;1.71〜1.88（q,2H）;2.74（t,2H）;366
〜3.80（dd,1H）;3.97〜4.08（dd,1H）;4.20〜4.34（m,
1H）;4.80〜4.94（m,2H）;7.19（bs,1H）;7.25〜7.29
（d,1H）;7.34〜7.77（m,6H）;7.81〜7.89（d,1H）;8.1
0（s,1H）;8.45（s,1H）;9.77（s,1H）;10.27（bs.1
H）;10.95（bs.1H） 実施例2C （Ｓ）−Ｎ−［２−［［５−（ベンゾイルオ
キシ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−
メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2
H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］−２−ベンゾフランカルボキシアミド（Cpd＃2C）
の調製 実施例２の一般法により、ピリジン150μに溶解し
た11mg0.022ミリモル）量の（7bR）−Ｎ−［２−［（4,
5,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロ
プロパ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ］インドール−２（1
H）−イル）カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに塩化ベンゾ
イル６μを加える。窒素下、室温にて、反応物を10分
間攪拌する。水１滴を加え、すべてを真空下で蒸発させ
る。粗生成物をシリカゲル100mg上に被覆し、シリカゲ
ル1.5gカラム上に置き、ヘキサン−アセトン（40/60）
で溶出する。表記化合物を含有する0.5mlずつの画分
（９〜22）を合し、蒸発させて表記化合物を得る。

TLC（シリカゲル）：アセトン−ヘキサン（40/60）に
おいてRf＝0.34。

NMR:（d₆−アセトン、δ）2.48（s,3H）;3.68〜3.83
（ddh1H）;3.97〜4.10（dd,1H）;4.20〜4.36（m,1H）;
4.77〜4.93（m,2H）;7.17（bs,1H）;7.24〜7.29（d,1
H）;7.32〜7.77（m,9H）;7.78〜7.86（d,1H）;8.02〜8.
11（m,1H）;8.20〜8.32（m,2H）;8.44（s,1H）;9.66（b
s,1H）;10.52（bs,1H）;10.97（bs,1H） 実施例2D （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニ
ルカルボニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］
−カルボニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テ
トラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジ
ピロール−４−インテトラデカノエート（Cpd＃2D）の
調製 実施例２の一般法により、ピリジン150μに溶解し
た10mg（0.02ミリモル）量の（7bR）−Ｎ−［２−
［（4,5,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソ
シクロプロパ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ］インドール−
２（1H）−イル）カルボニル］−1H−インドール−５−
イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに塩化ミリ
ストイル10μを加える。窒素下、室温にて反応物を５
分間攪拌する。水１滴を加え、すべてを真空下で蒸発さ
せる。粗生成物をシリカゲル100mg上に被覆し、シリカ
ゲル1.5gカラム上に置き、ヘキサン−アセトン（70/3
0）で溶出する。表記化合物を含有する1mlずつの画分
（９〜14）を合し、蒸発させて表記化合物を得る。

TLC（シリカゲル）：アセトン−ヘキサン（30/70）に
おいてRf＝0.65。

NMR:（d₆−アセトン、δ）0.85〜0.96（t,3H）;1.25
〜1.54（m2OH）;1.72〜1.88（q,2H）;2.47（s,3H）;2.6
8〜2.80（t,2H）;3.64〜3.80（dd,1H）;3.96〜4.08（d
d,1H）;4.20〜4.32（m,1H）;4.76〜4.94（m,2H）;7.12
（s,1H）;7.27（s,1H）;7.35〜7.77（m,6H）;7.80〜7.8
8（d,1H）;8.10（s,1H）;8.47（s,1H）;9.70（s,1H）;1
0.25（bs,1H）;10.99（bs,1H） 実施例2E （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニ
ルカルボニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］
−カルボニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テ
トラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジ
ピロール−４−イルデカノエート（Cpd＃2E）の調製 実施例２の一般法により、ピリジン150μに溶解し
た10mg0.02ミリモル）量の（7bR）−Ｎ−［２−［（4,
5,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロ
プロパ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ］インドール−２（1
H）−イル）カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに塩化デカノ
イル９μを加える。窒素下、室温にて反応物を30分間
攪拌する。水１滴を加え、すべてを真空下で蒸発させ
る。粗生成物をシリカゲル100mg上に被覆し、1.2gシリ
カゲルカラム上に置き、ヘキサン−アセトン（60/40）
で溶出する。表記化合物を含有する1mlずつの画分（８
〜16）を合し、蒸発させて表記化合物を得る。より極性
のクロロフェノールをヘキサン−アセトン（50/50）で
溶出し、画分を収集し、蒸発させ、30分間でピリジン10
0μおよび塩化デカノイル５μに加える。前記の如
く仕上げ処理を行う。画分（５〜13）中の生成物を最初
の収量（画分８〜16）と合して表記化合物を8mgを得
る。

TLC（シリカゲル）：アセトン−ヘキサン（40/60）に
おいてRf＝0.69。

NMR:（d₆−アセトン、δ）0.84〜0.98（t,3H）;1.25
〜1.53（m,2H）;1.72〜1.88（q,2H）;2.484（d,3H）;2.
67〜2.80（t,2H）;3.66〜3.80（dd,1H）;3.97〜4.10（d
d,1H）;4.20〜4.33（m,1H）;4.76〜4.94（m,2H）;7.16
（s,1H）;7.27（s,1H）;7.34〜7.77（m,6H）;7.81〜7.8
8（d,1H）;8.09（s,1H）;8.44（d,1H）;9.75（s,1H）;1
0.27（bs,1H）;10.85（bs,1H） 実施例2F （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラニ
ルカルボニル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］
−カルボニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テ
トラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジ
ピロール−４−インドデカノエート（Cpd＃2F）の調製 実施例２の一般法により、ピリジン150μに溶解し
た10mg（0.02ミリモル）量の（7bR）−Ｎ−［２−
［（4,5,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソ
シクロプロパ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ］インドール−
２（1H）−イル）カルボニル］−1H−インドール−５−
イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに塩化ラウ
ロイル10μを加える。窒素下、室温にて反応物を５分
間攪拌する。反応混合物をアセトンで希釈し、真空下で
蒸発させる。粗生成物をシリカゲル150mg上に被覆し、
1.5gシリカゲルカラム上に置き、ヘキサン−アセトン
（70/30）で溶出する。表記化合物を含有する1mlずつの
画分（６〜９）を合し、蒸発させて表記化合物を得る。

TLC（シリカゲル）：アセトン−ヘキサン（40/60）に
おいてRf＝0.70。

NMR:（d₆−アセトン、δ）0.84〜0.97（t,2H）;1.24
〜1.53（m,16H）;1.72〜1.89（q,2H）;2.475（d,3H）;
2.68〜2.80（t,2H）;3.66〜3.80（dd,1H）;3.96〜4.08
（dd,1H）;4.18〜4.33（m,1H）;4.74〜4.94（m,2H）;7.
16（s,1H）;7.27（s,1H）;7.35〜7.76（m,6H）;7.82〜
7.88（dd,1H）;8.10（s,1H）;8.45（d,1H）;9.73（s,1
H）;10.26（bs,1H）;10.95（bs,1H） 実施例2G （Ｓ）−Ｎ−［２−［［５−（ベンゾイルオ
キシ）−１−（ブロモメチル）−1,6−ジヒドロ−８−
メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2
H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］２−ベンゾフランカルボキシアミド（Cpd＃2G）の
調製 実施例２の一般法により、ピリジン150μに溶解し
た10mg（0.02ミリモル）量の（7bR）−Ｎ−［２−
［（4,5,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−オキソシク
ロプロパ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ］インドール−２（1
H）−イル）カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに臭化ベンゾ
イル５μを加える。窒素下、室温にて反応物を15分間
攪拌する。水１滴を加え、すべてを真空下で蒸発させ
る。粗生成物をシリカゲル150mg上に被覆し、シリカゲ
ルカラム（80/20ヘキサン−アセトン）1.3g上に置き、
ヘキサン−アセトンのグラジエント（80/20〜40/60）で
溶出する。表記化合物を含有する0.5mlずつの画分（25
〜30）を合し、蒸発させて表記化合物を得る。

TLC（シリカゲル）：アセトン−ヘキサン（50/50）に
おいてRf＝0.55。

NMR:（d₆−アセトン、δ）2.483（s,3H）;3.57〜3.72
（t,1H）;3.88〜3.99（dd,1H）;4.23〜4.42（m,1H）;4.
76〜4.93（m,2H）;7.17（s,1H）7.24（s,1H）;7.32〜7.
78（m,9H）;7.78〜7.87（d,1H）;8.17〜8.32（m,3H）;
8.43（s,1H）;9.67（s,1H）;10.53（bs,1H）;10.95（b
s,1H） 実施例３ （Ｓ）−６−［［６−［［６−（アミノカル
ボニル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
２−イル］カルボニル］−3,6,7,8−テトラヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−２−イル］カルボニル−８−（クロ
ロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチルベン
ゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−４−イルデカノエ
ート（Cpd＃３）の調製 CC−1065（0.015mM）10.4mgをピリジン150μに溶解
し、窒素雰囲気下に置く。塩化デカノイル10μを加
え、室温にて反応物を50分間攪拌する。水での沈殿およ
び遠心分離により粗製の固体生成物を得る。（14−16）
ジメチルホルムアミド−トルエンにおけるシリカゲル2g
上のカラムクロマトグラフィーによってそれを精製す
る。画分は1mlもしくは2mlずつである。所望の生成物は
画分７〜15に見い出され、重量は7.1mg（収率54％）で
ある。

TLC（シリカゲル）:DMF−トルエン（14/86）において
Rf＝0.54 MS（FAB）:C₄₇H₅₂ClN₇O₉として計算値:893.3515 実測値:893.3472 実施例４ （Ｓ）−６−［［６−（アミノカルボニル）
−3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−２−イ
ル］カルボニル−3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロ
ール−２−イル］カルボニル］−８−（クロロメチル）
−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:
4,3−ｂ′］ジピロール−４−イルミリストエート（Cpd
＃４）の調製 窒素下、乾燥ピリジン150μ中の9.9mg（0.014mM）
量のCC−1065を塩化ミリストイル（0.036mM）9mgで処理
する。室温で３時間攪拌した後、生成物を水で沈殿さ
せ、遠心分離によって単離する。固体16mgを2.5gシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーに付す。１〜2mlず
つの画分を収集する。（13−87）および（25−75）のDM
Fおよびトルエンでの溶出により画分11〜19に生成物が
移行する。11％の収率（1.5mg）を得る。

TLC（シリカゲル）:DMF−トルエン（13/87）において
Rf＝0.63 MS（FAB）:C₅₁H₆₁ClN₇O₉として計算値:950.4219 実測値:950.4175 実施例５ （Ｓ）−６−［［６−［［６−（アミノカル
ボニル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
２−イル］カルボニル］−3,6,7,8−テトラヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−２−イル］カルボニル］−８−（ク
ロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチルベ
ンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−４−イルヘキサ
ノエート（Cpd＃５）の調製 11mg（0.016ミリモル）量のCC−1065をピリジン150μ
に溶解する。塩化ヘキサノイル４μを加え、HPLCに
よって反応物を追跡する。35分および70分の反応時間に
塩化ヘキサノイル4mg2回分をさらに加える。（中間体ク
ロロフェノールへの反応は速いが、すべてのクロロフェ
ノールが所望のヘキサノエートに変換される前により低
極性の生成物が現れるので、所望のヘキサノエートへの
アシル化は遅いのみならず完全に選択的というのではな
い。）合計３時間の反応の後、混合物をコニカル試験管
に移し、ピリジン100μで洗浄する。水5mlを加え、固
体を沈殿させる。遠心して固体を沈積させ、液相を除去
する。水5mlおよびメタノール1.5mlでこの操作をくり返
す。次いで、固体を真空下で乾燥する。３バッチのHPLC
は、生成物および低極性側生成物の混合物として存在す
る少量の物質のみを示す。

固体残渣をシリカゲル60 2g上のクロマトグラフィー
に付し、（20−80）アセトン−塩化メチレンで溶出す
る。2mlずつの画分を収集する。不純な生成物が画分５
〜９に見い出される。この物質をシリカゲル60上のクロ
マトグラフィーに再び付し、今度は（10−90）DMF−ト
ルエンおよび随意に（15−85）DMF−トルエンで溶出す
る。2mlずつの画分を収集する。生成物は、TLCによる
と、画分21〜25に見い出される。

TLC（シリカゲルGF）：（20/80）アセトン−塩化メチ
レンにおいてRf＝0.50（15/85）DMF−トルエンにおいて
Rf＝0.33 実施例６ （7bR）−Ｎ−［２−［（4,5,8,8a−テトラ
ヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプロパ［Ｃ］ピ
ローロ［3,2−ｅ］インドール−２（1H）−イル）カル
ボニル］−1H−インドール−５−イル］−２−ベンゾフ
ランカルボキシアミド（73975）からの（Ｓ）−Ｎ−
［２−［［１−（アジドメチル）−1,6−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］
ジピロール−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−イン
ドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミ
ド（Cpd＃６）の調製 アジ化ナトリウム（15mM）1.0g、水1ml、および塩化
メチレン7mlの混合物を０℃で濃硫酸（8mM）0.42mlで処
理することによってアジ化水素の溶液を調製する。約20
分後、塩化メチレン溶液を固体からデカンテーションす
る。該溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、1,1,3,3
−テトラメチルグアニジン71mg（0.62mM）で処理して塩
−酸混合物を得る。

9.9mg（0.02mM）量の（7bR）−Ｎ−［２−［（4,5,8,
8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプロ
パ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ］インドール−２（1H）−
イル）カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−２
−ベンゾフランカルボキシアミド（Ｕ−73975）をアジ
化水素溶液0.5mlで処理する。室温にて暗所で1.5時間攪
拌した後、窒素気流下で反応物を蒸発させる。逆相C18
2.5gカラム上で残渣を精製する。溶離剤は（65−35）な
いし（76−24）DMF−水である。３〜4mlずつの画分を収
集する。生成物は画分17〜19に見い出される。それをア
セトン−ヘキサンから晶出させる。41％収率の結晶4.5m
gが得られ、一方母液は粗製物質4mgを含有していた。結
晶生成物および母液をともに各々（40/60）アセトン−
ヘキサンでのシリカゲル0.8g上のクロマトグラフィーに
再び付す。所望の生成物をアセトン−ヘキサンからゆっ
くり晶出させる。2.2mg量の純粋なアジド同族体が得ら
れる。

MS（FAB）、再精製前:C₃₀H₂₃N₇O₄として計算値:545.1
811;実測値:545.1795 TLC（シリカゲルGF）：（40/60）アセトン−ヘキサン
においてRf＝0.26、同一の展開液においてクロロフェノ
ールのRf＝0.22 チャートＡ″ならびに実施例７および８に例示する如
く、式Ｉ′のO,N−ビスアシル化化合物も単一工程で調
製できる。

実施例７ （Ｓ）−６−ヘキサノイル−８−クロロメチ
ル−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−
b:4,3−ｂ′］ジピロール−４−イルヘキサノエート;O,
N−ビス（ヘキサノイル）CPIの調製 CPI（0.002mM）0.5mgおよび４−ジメチルアミノピリ
ジン（１個の結晶）の乾燥ピリジン中溶液を、アルゴン
下、−78゜まで冷却する。塩化ヘキサノイル（0.007m
M）１μを加え、反応物を０℃で２日間維持する。塩
基としてK₂CO₃を含むアセトン中のCPIとの同様の反応は
同一の生成物を与える。生成物を塩化メチレンで希釈
し、合し、水および５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
する。水性層を再抽出する。合した有機性溶液の乾燥お
よび濃縮は粗生成物6.5mgを与える。それを、溶離液と
して（40−60−0.2）アセトン−スケリソルブ（skellys
olve）Ｂ−トリエチルアミンを用いる５×17cmアナルテ
ク（Analtech）分析プレート上の分取用薄層クロマトグ
ラフィーによって精製する。所望の生成物バンドをUV光
によって可視化し、プレートをかき取って焼結ガラス製
ガラス製漏斗に入れ、（50−50）アセトン−塩化メチレ
ンで溶出する。溶媒蒸発により、生成物（Ｓ）−６−ヘ
キサノイル−８−クロロメチル−3,6,7,8−テトラヒド
ロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール
−４−イルヘキサノエートを得る。

NMR（CDCl₃,TMS）：δ0.77〜0.893（M,6H）;1.26〜1.
38（M,8H）;1.66〜1.75（m,4H）;2.20〜2.40（m,1H）;
2.34（d,3H）;2.44〜2.50（m,1H）;2.53〜2.56（t,2
H）;3.32（t,1H）;3.74〜3.77（m,1H）;3.89〜3.92（m,
1H）;4.06〜4.10（m,1H）;4.23（dd,1H）;6.91（ｓ）;
7.80（ｓ）;8.01（ｓ） 実施例８ （Ｓ）−６−（４−クロロベンゾイル）−８
−クロロメチル−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル
ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−４−イル４−
クロロベンゾエートの調製 天然CPI（0.056ミリモル）11.2mgに、塩化メチレン0.
138ミリモル中の7.2ミリモルトリエチルアミン19.2mlお
よび塩化メチレン0.134ミリモル中の7.9ミリモル塩化ク
ロロベンゾイル17mlを加える。和らげた光中、室温にて
1.5時間攪拌した後、TLCデンシトメトリー（ワットマン
（Whatman LKC 18D）はCPIの不存在およびRf0.3（アセ
トン−水3:1）における清澄な親脂性成分を示す。フリ
ーザー中で一晩貯蔵した後、溶液を蒸発乾固し、残渣を
85％メタノール（水性）3mlでトリチュレートする。懸
濁液を短時間冷却し、固体を収集し、85％メタノール5m
lで数回洗浄し、乾燥して均質なジアセチル化生成物30.
7mgを得る。250nmUV光によってモニターした3:1アセト
ン−水を用いるC18において、TLCデンシトメトリーRf0.
31 UV:λジオキサン/max nm（ε）端吸収、243（5155
0）、271（sh21750）、307（sh11750）ジオキサンにお
けるCD:nm（モル楕円率）300（−9000）、250（＋1800
0）、228（−43000）FAB−MS:MS:m/z513（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例９ （Ｓ）−Ｎ−［２−［［５−フェニルアミノ
カルボニルオキシ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジ
ヒドロ−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロ
ール−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール
−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミド（Cp
d＃10A）の調製 10mg（0.019mM）量の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［５−ヒ
ドロキシ−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８
−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３
（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル−２−ベンゾフランカルボキシアミドを新たに蒸留し
たTHFに溶解し、窒素下、25℃にて溶液を攪拌する。該
溶液にフェニルイソシアネート（PIC）２μ（0.019m
M）およびトリエチルアミン（TEA）0.5μを加える。1
8時間攪拌した後、反応物をさらにPIC1μで処理す
る。次いで、反応物をさらに72時間攪拌し、この時点で
さらにTEA0.5μを加える。さらに18時間後、反応混合
物をシリカゲル200mgに加え、真空下で蒸発させる。残
渣をシリカゲル2gの頂部に置き、アセトン−ヘキサン
（30/70）、続いてアセトン−ヘキサン（50/50）で溶出
する。TLCによって判明した生成物を含有する画分を合
し、濃縮して表記化合物を得る。

TLC（シリカゲル）：アセトン−ヘキサン（40/60）に
おいてRf＝0.51 マススペクトル（FAB）:658、539、303、237、236、1
87、145 ウレタン塩酸塩同族体は、適当なクロロフェノール同
族体（式II）を適当なイソシアナートと反応させること
によって調製できる（チャートＡ）。暗所にて出発ク
ロロフェノール同族体（式II）を塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン（THF）、ジオキサン、トルエンまたはそ
れらの組合せの如き非プロトン性溶媒に溶解する。得ら
れた溶液に、適当なイソシアナートおよびトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンの
如き第三級アミン等を加える。薄層クロマトグラフィー
（TLC）が反応の完了を示すまで、反応混合物を室温で
攪拌する（通常、反応性イソシアナートについては、数
分内、しかしながら弱い剤については数時間もしくは数
日間を要する。非常に反応性の試薬については、溶媒に
応じて温度を−20℃またはそれ以下まで低下させること
ができ、比較的非反応性のアデント（addent）について
は、温度を80℃まだはそれ以上まで上昇させることがで
きる）。反応が完了すると、反応混合物を蒸発させ、残
渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、例えば
ｎ−ヘキサン中のアセトン濃度を増加させつつ溶出す
る。所望の生成物を含有する画分をTLCによって同定
し、合し、蒸発させてウレタン同族体を得る。

実施例10 （Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチ
ル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベ
ンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−イ
ル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−２−
ベンゾフランカルボキシアミドとイソシアナートとの反
応 暗所にて0.015ミリモル量の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［2
1−（クロロメチル）−1,−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−
イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドを新たに蒸
留したTHF1.0mlに溶解する。イソシアナート６当量およ
びトリエチルアミン（NEt₃）２当量を加え、窒素下、暗
所にて、室温で反応混合物を１時間〜30日間攪拌する。
反応の進行をHPLCまたはTLCによってチェックする。完
了すると、粗生成物を、アセトン−ヘキサンで溶出する
100〜１シリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。0.5
/1.0mlずつの画分を収集し、TLCによって分析する。生
成物を含有する画分を合し、蒸発させて所望の化合物を
得る。

実施例10A （Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチ
ル）−1,6−ジヒドロ−８−メチル−５−［［（フェニ
ルアミノ）カルボニル］オキシ］ベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−３（２）−イル］カルボニル］−1H
−インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキ
シアミド（Cpd＃10A）の調製 実施例10の一般法により、フェニルイソシアナート16
mg（0.14ミリモル）およびトリエチルアミン4mg（0.036
ミリモル）を暗所でTHF0.5mlに溶解した10mg（0.019ミ
リモル）量の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチ
ル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベ
ンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−イ
ル］−カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−２
−ベンゾフランカルボキシアミドに加える。窒素下、室
温にて反応混合物を暗所で41日間攪拌する。粗生成物を
シリカゲル2g上のクロマトグラフィーに付し、アセトン
−ヘキサン（30/70および50/50）で溶出する。表記化合
物を含有する画分を合し、蒸発させる。

TLC（シリカゲル）:40％アセトン−60％ヘキサン;Rf
0.50 NMR:アセトン:2.45（s,3H）;3.63〜3.77（ddd,1H）;
3.93〜4.05（dd,1H）;4.15〜4.30（t,1H）;4.68〜4.90
（m,2H）;7.00〜7.12（t,1H）;7.17（s,1H）;7.22（s,1
H）;7.28〜7.41（m,3H）;7.43〜7.50（dd,1H）;7.50〜
7.56（dd,1H）;7.56〜7.70（m,5H）;7.76〜7.84（dd,1
H）;8.13（s,1H）;8.37（d,1H）;9.41（bs,1H）;9.81
（bs,1H）;10.5（bs,1H）;10.96（bs,1H）； MS:658、660にて［Ｍ＝Ｈ］^＋ 539、309、237、236、187および145にてフラグメント
イオン 実施例10B （Ｓ）−３−［［６−［（２−ベンゾフラ
ニルカルボニル）アミノ］−1H−インドール−２−イ
ル］−カルボニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8
−テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−４−イルエステル、ブチルカルバミ
ン酸（Cpd＃10B）の調製 実施例10の一般法により、ブチルイソシアナート11mg
（0.11ミリモル）およびNEt₃3mg（0.029ミリモル）を20
mg（0.038ミリモル）量の暗所にてTHF1mlに溶解した
（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−1,6−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［1,2−
b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−イル］カルボニ
ル］−1H−インドール−５−イル］−２−ベンゾフラン
カルボキシアミドに加える。窒素下、室温にて反応物を
暗所にて11日間攪拌する。粗生成物を、アセトン−ヘキ
サン（40/60）で溶出するシリカゲル3g上のクロマトグ
ラフィーに付す。表記化合物を含有する画分を合し、蒸
発させる。30％酢酸エチル（EtOAc）−70％トルエンで
溶出するシリカゲル4g上で生成物をさらに精製する。

TLC（シリカゲル）:30％EtOAc−70％トルエン;Rf0.38 NMR:アセトン、TMS0.89（t,3HF;1.4〜1.55（m,2H）;
1.55〜1.70（m,2H）;2.29（s,3H）;3.43（6s,2H）;3.59
（t,1H）;3.85〜4.0（m,1H）;4.10〜4.25（m,1H）;4.65
〜4.90（m,2H）;7.20（s,1H）;7.36（t,1H）;7.4〜7.7
（m,6H）7.78（d,1H）;7.97（s,1H）;8.64（6s,1H）;9.
35（6s,1H）10.11（6s,1H）;11.22（6s,1H） MS:638、640にて［Ｍ＝Ｈ］^＋ 539、538、489、303、236、235、199、187および145
においてフラグメントイオン 実施例10C （Ｓ）−３−［［６−［（２−ベンゾフラ
ニルカルボニル）−アミノ］−1H−インドール−２−イ
ル］−カルボニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8
−テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−４−イルエステル、2,2−ジメチル
プロパン酸（Cpd＃10C）の調製 25℃にて、15mg（0.03ミリモル）量の（7bR）−Ｎ−
［２−［［4,5,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−
オキソシクロプロパ［Ｃ］ピローロ［3,2−ｅ］インド
ール−２（1H）−イル］カルボニル］−1H−インドール
−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドを乾
燥ピリジン200μに溶解し、溶液を塩化ピバロイル８
μで処理する。30分後、反応物を水１滴で処理し、真
空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル250mg上に被覆
し、2.5gシリカゲルカラム頂部に置く。カラムをアセト
ン−ヘキサン（40/60）で溶出する。表記化合物を含有
する1.5mlずつの画分（８〜12）を合し、蒸発させて表
記化合物10mgを得る。

TLC（シリカゲル）:50％アセトン−60％ヘキサン;Rf
0.45 NMR:アセトン、TMS 1.43（s,9H）;2.45（s,3H）;3.66〜3.77（dd,1H）;3.
95〜4.04（dd,1H）;4.18〜4.30（t,1H）;4.73〜4.90
（m,2H）;7.11（s,1H）;7.22（s,1H）;7.32〜7.40（t,1
H）;7.45〜7.53（t,1H）;7.55〜7.71（m,4H）;7.78〜7.
83（d,1H）;8.04（s,1H）;4.40（s,1H）;9.75（s,1H）;
9.99（s,1H）;10.90（s,1H） MS:623、625にて［Ｍ＝Ｈ］⁺;622、624にて［Ｍ］^＋ C₃₅H₃₂ClN₄O₅として実測値:623.2047;理論値:623.206
1 他のフラグメントイオン:539、320、303、237、236、
199、187、145および57 実施例10D （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラ
ニルカルボニル）−アミノ］−1H−インドール−２−イ
ル］−カルボニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8
−テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−４−イルエステル、［４−（トリフ
ルオロメチル）−フェニル］−カルバミン酸（Cpd＃10
D）の調製 実施例10の一般法により、暗所にてTHF1mlに溶解した
20mg（0.038ミリモル）量の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１
−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−
イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに４−トリ
フルオロメチルフェニルイソシアナート40mg（0.21ミリ
モル）およびトリエチルアミン7mg（0.072ミリモル）を
加える。窒素下、室温にて反応物を暗所で６日間攪拌す
る。粗生成物をアセトン−ヘキサン（40/60）で溶出す
るシリカゲル2g上のクロマトグラフィーに付す。表記化
合物を含有する画分を合し、蒸発させる。

TLC（シリカゲル）:40％アセトン−60％ヘキサン;Rf
0.43 NMR:アセトン、TMS 2.47（s,3H）;3.67〜3.77（dd,1H）;3.97〜4.05（dd,
1H）;4.20〜4.30（t,1H）;4.73〜4.89（m,2H）;7.18
（s,1H）;7.23（s,1H）;7.30〜7.39（t,1H）;7.44〜7.5
2（t,1H）;7.54〜7.73（m,6H）;7.76〜7.90（1m,3H）;
8.14（s,1H）;8.39（d,1H）;9.75（s,2H）;10.48（s,1
H）;10.92（s,1H） MS:726、728にて［Ｍ＝Ｈ］⁺;C₃₈H₂₈ClF₃N₅O₅として
実測値:726.1748;理論値:726.1731 他のフラグメントイオン:725、539、538、424、303、
237、236、235、199、187、147 実施例10E （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラ
ニルカルボニル）−アミノ］−1H−インドール−２−イ
ル］−カルボニル］−８−（クロロメチル］−3,67,8−
テトラヒドロ−２−メチル］ベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−４−イルエステル、（3,5−ジメチ
ルフェニル）−カルバミン酸（Cpd＃10E）の調製 実施例10の一般法により、暗所にてTHF1mlに溶解した
20mg（0.038ミリモル）量の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１
−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
３−（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５
−イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに3,5−
ジメチルフェニルイソシアナート35mg（0.24ミリモル）
およびトリエチルアミン7mg（0.072ミリモル）を加え
る。窒素下、室温にて反応物を暗所にて攪拌する。粗生
成物をアセトン−ヘキサン（40/60）で溶出するシリカ
ゲル2g上のクロマトグラフィーに付す。表記化合物を含
有する画分を合し、蒸発させる。10％DMF−90％トルエ
ンおよび再び８％DMF−92％トルエンを用いて溶出する
シリカゲル上を再精製する。

TLC（シリカゲル）:40％アセトン−60％ヘキサン;Rf
0.49 NMR:アセトン、TMS 2.23（s,2H）;2.42（s,1H）;3.62〜3.71（dd,1H）;3.
93〜4.01（dd,1H）;4.13〜4.23（t,1H）;4.65〜4.84
（m,2H）;6.69（s,1H）;7.09（s,1H）;7.19（s,1H）;7.
30〜7.38（t,1H）;7.43〜7.51（t,1H）;7.54〜7.66（m,
1H）;7.75〜7.80（d,1H）;8.16（s,1H）;8.40（s,1H）;
9.13（s,1H）;9.66（s,1H）;10.44（s,1H）;11.00（s,1
H） MS:686、688にて［Ｍ＝Ｈ］⁺;C₃₉H₃₃ClN₅O₅として実
測値:686.2173;理論値:686.2170 他のフラグメントイオン:685、539、538、384、303、
237、236、199、187、145 実施例10F （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラ
ニルカルボニル）−アミノ］−1H−インドール−２−イ
ル］−カルボニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8
−テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−４−イルエステル、（４−クロロフ
ェニル）−カルバミン酸（Cpd＃10F）の調製 実施例10の一般法により、暗所にてTHF1mlに溶解した
20mg（0.038ミリモル）量の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１
−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
３（2H）−イル］−カルボニル］−1H−インドール−５
−イル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに４−ク
ロロフェニルイソシアナート35mg（0.23ミリモル）およ
びトリエチルアミン7mg（0.072ミリモル）を加える。窒
素下、室温にて、反応物を暗所で８日間攪拌する。アセ
トン・ヘキサン（40/60）で溶出するシリカゲル2g上の
クロマトグラフィーに粗生成物を付す。表記化合物を含
有する画分を合し、蒸発させる。５％DMF−95％トルエ
ンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに再度
付す。

TLC（シリカゲル）:40％アセトン−60％ヘキサン;Rf
0.51 NMR:アセトン、TMS 2.47（s,3H）;3.65〜3.78（t,1H）;3.95〜4.05（d,1
H）;4.20〜4.30（t,1H）;4.71〜4.94（m,2H）;7.18（s,
1H）;7.24（s,1H）;7.30〜7.40（m,3H）;7.43〜7.53
（t,1H）;7.53〜7.61（m,5H）;7.75〜7.84（d,1H）;7.9
6（s,1H）;8.12（s,1H）;8.40（s,1H）;9.48（s,1H）;
9.75（s,1H）;10.46（s,1H）;10.92（s,1H） MS:692、694にて［Ｍ＝Ｈ］⁺C₃₇H₂₈Cl₂N₅O₅として実
測値:692.1469 理論値:692.1467 実施例10G （Ｓ）−６−［［５−［（２−ベンゾフラ
ニルカルボニル）−アミノ］−1H−インドール−２−イ
ル］カルボニル］−８−（クロロメチル）−3,6,7,8−
テトラヒドロ−１−メチルベンゾ［1,2−b 4,3−ｂ′］
ジピロール−４−イルエステル、（3,4−ジフルオロフ
ェニル）カルバミン酸（Cpd＃10G）の調製 実施例10の一般法により、暗所にてTHF1mlに溶解した
20mg（0.38ミリモル）量の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−
クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８
−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３
（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］−２−ベンゾフランカルボキシアミドに3,4−ジフ
ルオロフェニルイソシアナート35mg（0.23ミリモル）お
よびトリエチルアミン7mg（0.072ミリモル）を加える。
窒素下、室温にて、反応物を暗所で10日間攪拌する。DM
F−トルエン（5/95）で溶出するシリカゲル2g上のクロ
マトグラフィーに粗生成物を付す。表記化合物を含有す
る画分を合し、蒸発させる。TLC（シリカゲル）:40％ア
セトン−60％ヘキサン;Rf0.55 NMR:アセトン、TMS 2.45（m,3H）;3.62〜3.75（t,1H）;3.90〜4.03（d,1
H）;4.15〜4.28（t,1H）;4.67〜4.86（m,2H）;7.14（s,
1H）;7.22（s,1H）;7.23〜7.41（m,2H）;7.42〜7.51
（t,1H）;7.51〜7.81（m,5H）;7.96（s,2H）;8.13（s,1
H）;8.39（s,1H）;9.59（s,1H）;9.72（s,1H）;10.45
（s,1H）;10.95（s,1H） MS:694、696にて［Ｍ＝Ｈ］⁺;C₃₇H₂₇ClF₂N₅O₅として
実測値;694.1681 理論値:694.1669 実施例11 （Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチ
ル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベ
ンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（２−イル］
カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−６−（ジ
エチルアミノ）−２−ベンゾフランカルボキシアミドと
イソシアナートとの反応 0.015ミリモル量の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（ク
ロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−
メチルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（２
−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−
６−（ジエチルアミノ）−２−ベンゾフランカルボキシ
アミド（Ｕ−76073）を暗所にて、新たに蒸留したTHF1.
0mlに溶解する。イソシアナート２当量およびトリエチ
ルアミン５当量を加え、暗所中に窒素下、室温にて、反
応混合物を１時間から30日まで攪拌する。反応の進行を
HPLCまたはTLCでチェックする。完了すると、アセトン
−ヘキサンで溶出する100〜１シリカゲル上のクロマト
グラフィーに粗生成物を付す。0.5/1.0mlずつの画分を
収集し、TLCによって分析する。生成物を含有する画分
を合し、蒸発させて所望の化合物を得る。

実施例11A （Ｓ）−８（クロロメチル）−６−［［５
−［［［６−（ジエチルアミノ）−２−ベンゾフラニ
ル］カルボニル］アミノ］−１−インドール−２−イ
ル］カルボニル］−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチ
ルベンゾ［1,2−b 4,5−ｂ′］ジピロール−４−イルエ
ステル、2,2−ジメチル−プロパン酸（Cpd＃11A）の調
製 9mg（0.016ミリモル）量の（7bR）−６−ジエチルア
ミノ）−Ｎ−［２−［（4,5,8,8a−テトラヒドロ−７−
メチル−４−オキソシクロプロパ［ｃ］ピローロ［3,2
−ｅ］インドール−（2H）−イル）カルボニル］−1H−
インドール−５−イル］−２−ベンゾフランカルボキシ
アミドを25℃にて乾燥ピリジン150マイクロリットルに
溶解する。この溶液に塩化ピバロイル６マイクロリット
ルを加える。15分後、反応物を水１滴で処理し、次いで
真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル1.5gカラムの頂
部に置き、次いでアセトン−ヘキサン（48/60）、続い
て純アセトンで溶出する。表記化合物を含有する1mlず
つの画分（５〜28）を合して表記化合物8mgを得る。

TLC（シリカゲル）:40％アセトン−60％ヘキサン;Rf
0.44 NMR:DMSO、TMS 1.10〜1.19（t,6H）;1.39（s,9H）;2.41（s,3H）;3.3
8〜3.49（q,4H）;3.69〜3.78（dd,1H）;3.95〜4.04（d
d,1H）;4.14〜4.26（t,1H）;4.56〜4.64（m,1H）;4.67
〜4.79（t,1H）;6.77〜6.84（mh2H）;7.17（s,1H）;7.2
4（s,1H）;7.43〜7.50（d,1H）;7.51〜7.62（m,3H）;7.
80（s,1H）;8.21（s,1H）;10.15（s,1H）;10.87（s,1
H）;11.66（s,1H） MS:694、696にて［Ｍ＝Ｈ］⁺;693,695にて［Ｍ］^＋ C₃₉H₄₁Cl₁N₅O₅として実測値:694.2792;理論値:594.27
96 他のフラグメントイオン:658,610,574,374,216 実施例11B （Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチ
ル）−1,6−イヒドロ−８−メチル−５−［［（フェニ
ルアミノ）カルボニル］オキシ］ベンゾ［1,2−b 4,3−
ｂ′］ジピロール−３（2H）−イル］カルボニル］−1H
−インドール−５−イル］−６−（ジエチルアミノ）−
２−ベンゾフランカルボキシアミド（Cpd＃11B）の調製 実施例11の一般法により、フェニルイソシアナート4m
g（0.03ミリモル）およびトリエチルアミン0.7mg（0.00
7ミリモル）を、暗所にてHTF1mlに溶解した9mg（0.015
ミリモル）量の（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメ
チル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル
ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（２−イ
ル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−６−
（ジエチルアミノ）−２−ベンゾフランカルボキシアミ
ドに加える。窒素下、室温にて、反応物を暗所にて36時
間攪拌する。粗生成物をアセトン−ヘキサン（40/60）
〜（80/20）で溶出するシリカゲル2g上のクロマトグラ
フィーに付す。表記化合物を含有する画分を合し、蒸発
させる。

TLC（シリカゲル）:40％アセトン−60％ヘキサン;Rf
0.49 NMR:DMSO、TMS 1.09〜1.19（t,6H）;2.42（s,3H）;3.38〜3.48（q,4
H）;3.7〜3.8（t,1H）;3.96〜4.05（d,1H）;4.15〜4.26
（6,1H）;4.56〜4.66（m,1H）;4.71〜4.81（5,1H）;6.7
6〜6.84（m,2H）;7.00〜7.10（t,1H）;7.15〜7.23（d,2
H）;7.30〜7.42（dd,2H）;7.43〜7.50（d,1H）;7.51〜
7.62（m,5H）;7.95（s,1H）;8.20（s,1H）;10.15（s,1
H）;10.36（s,1H）;11.21（s,1H）;11.69（s,1H） MS:729、731にて［Ｍ＝Ｈ］⁺;C₄₁H₃₈ClN₆O₆として実
測値;729.2587 理論値:729.2592 他のフラグメント:60
9,574,374,236,216,201,187 出発化合物は公知であるかまたは公知の方法によって
容易に調製できる。エム・エイ・ワルペホスキー（M.A.
Warpehoski）、テトラヘドロン・レターズ（Tet.Let
t）、27、4103（1986）；ダブリュー・ダブリュー・ウ
ィーレンガ（W.W.Wierenga）、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.chem.Soc.）、
103、No.18、1981;およびディ・ジィ・マーチン（D.G.M
ertin）、ジャーナル・オブ・アンティバイオティック
ス（J.Antibiotics）1985、38、746参照。式Ｉのスピロ
シクロプロピルシクロヘキサジエニル化合物は、ここに
参照のために挙げる1986年８月７日出願の同時係属米国
特許出願894314号、およびヨーロッパ特許出願0154445
号に開示されている操作および方法によって調製でき
る。

式Ｉの天然異性体および／またはスピロシクロプロピ
ルシクロヘキサジエニルのラセミ化合物は、また、チャ
ートＢに示した化学工程によって調製できる。各工程の
手順の詳細は、1986年８月７日出願の米国特許出願8943
14号の実施例46〜50およびヨーロッパ特許出願0154445
号に記載されている非限定的手法として与えられる。

また、式Ｉの天然異性体および／またはスピロシクロ
プロピルシクロヘキサジエニルのラセミ化合物はチャー
トB1およびB2に示された化学工程によって調製できる。
式Ｉの天然異性体は、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−
1,6−ジヒドロ−２−Ｚ−５−ヒドロキシ−８−ｗ−ベ
ンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）−カル
ボン酸より、実質的にいずれのカルボン酸もその塩酸塩
としてのカップリングした生成物へ変換でき、次いで単
一工程で天然スピロシクロプロピルシクロヘキサジエニ
ル化合物（式Ｉ）へ変換できる二工程の高度に融通のき
く合成で調製できる。各工程の手順の詳細は非限定的な
方法で与えられる。Msはメチルを意味し;Bzlはベンジル
を意味し；およびBocはｔ−ブトキシカルボニル（COO−
ｔ−ブチル）を意味する。

チャートB1−工程1:出発物質1,2,3,6−テトラヒドロ
−８−メチル−５−（フェニルメトキシ）ベンゾ［1,2
−b:4,3−ｂ′］ジピロール−１−メタノール・Ｎ−メ
タンスルホネートは安定で、取扱いが容易であって、こ
れはエム・エイ・ワルペホスキー（M.A.Warpehoski）、
テトラヘドロン・レターズ（Tet.Lett.）、27、4103（1
986）によって記載されている。

窒素下、新たに蒸留したTHF50mlおよびトルエン50ml
中の出発物質1.0g（2.6ミリモル）をRed−Al（イス（２
−メトキシ−エトキシ）アルミニウムヒドライドのトル
エン中3.4M溶液）の滴下および攪拌（5.0ml、17ミリモ
ル）で還元する。窒素気流下、溶液をすばやく加熱し、
内部温度が85℃に達するまでTHFを逃がす。反応を85℃
で15分間継続し、次いで氷浴中で冷却し、15％炭酸カリ
ウム50mlを慎重に処理する。次いで、反応混合物を水−
酢酸エチル間に分配し、それに窒素を通気する。層分離
し、水性層を酢酸エチルで再抽出する。有機層を合し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させる。残存
する油を塩化メチレンで処理し、再度蒸発させて粗製ア
ミン２を得る。

工程2:工程１のアミン生成物は空気中で不安定であ
り、従って、窒素下、室温にて、新たに蒸留したTHF10m
l、トリエチルアミン0.375mlおよび２−（tert−ブトキ
シカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニト
リル（BOC−ON）700mg中で3.5日間またはTLCが反応の完
了を示すまで攪拌する。反応混合物をシリカゲル20g上
にコートし、酢酸エチル−ヘキサン（10/90）中で作成
したシリカゲル180gカラムの頂部に置く。酢酸エチル−
ヘキサン（10:90）900mlおよび以下の酢酸エチル−ヘキ
サン組合せ20:80、30:70、40:60および50:50の各500ml
でカラムを溶出する。40mlずつの画分を収集し、TLCに
よって分析し、化合物３を含有する画分（63〜73）を収
集する。

NMR:（CDCl₃、TMS、δ）1.6;2.3;3.4〜4.4;5.15:6.9;
7.2〜7.8;8.5 工程3A:工程２の生成物、１−（ヒドロキシメチル）
−1,6−ジヒドロ−８−メチル−５−（フェニルメトキ
シ）−ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2
H）−カルボン酸の1,2−ジメチルエステル120mg（0.29
ミリモル）を０℃にて窒素下、ピリジン2ml中で攪拌す
る。塩化メシル100μをシリンシで注入し、室温にて
６時間加温する。反応混合物を０℃まで冷却し、５％硫
酸水素ナトリウム数滴を加える。数分後、反応混合物を
５％硫酸水素ナトリウムおよび塩化メチレン間に分配す
る。層分離し、水性層を塩化メチレンで再抽出する有機
層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、合し、真
空下で蒸発させて粗生成物６を得る。

NMR:（CDCl₃、TMS、δ）1.6;2.4;2.8;3.6〜4.6;5.1;
6.9;7.2〜7.7;8.4 工程3B:工程２の生成物、１−（ヒドロキシメチル）
−1,6−ジヒドロ−８−メチル−５−（フェニルメトキ
シ）−ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2
H）−カルボン酸の1,1−ジメチルエチルエステル242mg
（0.59mM）を蒸留したTHF2.4mlおよび無水エタノール25
mlに溶解する。42PSIにて、炭素上の10％パラジウム192
mg上で化合物を50分間水素化する。反応物を珪藻土を通
して濾過し、無水エタノールで洗浄する。蒸発により化
合物４、１−（ヒドロキシメチル）−1,6−ジヒドロ−
８−メチル−５−ニドロキシ−ベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−３（2H）−カルボン酸の1,1−ジメ
チルエチルエステルを得る。

NMR:（アセトン−d₆、TMS、δ）1.55;2.39;2.98〜4.0
7;4.07〜4.48;7.05;7.40;8.81;9.79 TLC（シリカゲルGF）；酢酸エチル−ヘキサン（50/5
0）にてRf＝0.60 工程4A:工程3Aの生成物、１−（メタンスルホニルオ
キシメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチル−５−（フ
ェニルメトキシ）−ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロ
ール−３（2H）−カルボン酸の1,1−ジメチルエチルエ
ステル、粗製メシレート200mg（0.29ミリモル、最大）
を窒素下、80℃にてDMF3mlおよび塩化リチウム40ml中で
25分間攪拌し、その時TLCが反応の完了を示す。反応混
合物を室温まで冷却し、塩化メチレンおよび水間に分配
する。層を分離し、水性層を塩化メチレンで再抽出す
る。有機層を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空
下で蒸発させる。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン（2
0:80）で溶出するシリカゲル10g上のクロマトグラフィ
ーに付す。5mlずつの画分を収集し、TLCによって画分７
〜17中に生成物が見い出され、合し、蒸発させて化合物
７、１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチ
ル−５−（フェニルメトキシ）−ベンゾ［1,2−b:4,3−
ｂ′］ジピロール−３（2H）−カルボン酸の1,1−ジメ
チルエチルエステルを得る。

MS:427、429にて［Ｍ＋Ｎ］^＋、426、428にて［Ｈ］
^＋、C₂₄H₂₇ClN₂O₃として実測値:426.1721;理論値:426.1
710 NMR:（CDCl₃、TMS、δ）1.6;2.4;3.2〜4.5;5.2;7.0;
7.3〜7.7;8.3 工程4B:145mg量（0.455mM）のジオール４、１−（ヒ
ドロキシメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチル−５−
ヒドロキシ−ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
３（2H）−カルボン酸の1,1−ジメチルエチルエステル
を窒素下、新たに蒸留したTHF7.4ml、トリフェニルホス
フィン189.5mg（0.722mM）およびジエチルアゾジカルボ
キシレート110μ（0.700mM）で処理する。室温にて反
応物を80分攪拌し、シリカゲル3g上に吸着させ、蒸留し
たTHF−ヘキサン（45/55）にて27gシリカゲルカラム上
のクロマトグラフィーに付す。15mlずつの画分を収集す
る。生成物の画分を収集し、蒸発させ、酢酸エチルでト
リチュレートして化合物５、4,5,8,8a−テトラヒドロ−
７−メチル−４−オキソシクロプロパ［ｃ］ピローロ
（3,2−ｅ）インドール−２（Ｈ）−カルボン酸を得
る。

NMR:（CDCl₃＋CD₃OD、TMS、δ）1.08〜1.42;1.58;1.8
4〜2.17;2.80〜3.14;3.29〜3.48;6.73;6.93 TLC（シリカゲルGF）：酢酸エチル−ヘキサン（60/4
0）においてRf＝0.36、THF−ヘキサン（50/50）におい
てRf＝0.5 工程5A:110mg量（0.26mM）の工程4Aの生成物、１−
（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチル−５−
（フェニルメトキシ）−ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジ
ピロール−３（2H）−カルボン酸の1,1−ジメチルエチ
ルエステルを窒素下、室温にて、新たに蒸留したTHF2ml
およびメタノール2ml中で攪拌する。10％Pd/C（木炭上
のパラジウム120mgおよびギ酸アンモニウム130mgを加え
る。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を濾過
し、新たに蒸留したTHFで固体を洗浄する。合した濾液
および洗液を酢酸エチルおよび食塩水（飽和水性塩化ナ
トリウム溶液）間に分配し、層を分離し、水性層を酢酸
エチルで再抽出する。有機層を合し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させて（BOC）CPI塩酸塩、１−（クロロ
メチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチ
ル−ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−３（2H）
−カルボン酸の1,1−ジメチルエチルエステルを得る。

NMR:（CDCl₃、d₆−アセトン、TMS、δ）1.6;2.4;3.3
〜4.4;7.1;7.4;8.9;9.7 MS:C₁₇H₂₁ClN₂O₃として実測値;336.1230 理論値336.1
241 チャートB2−工程1:不活性雰囲気下（窒素）、16.1mg
（0.048ミリモル）の（BOC）CPI塩酸塩、（Ｓ）−１−
（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−
３（2H）−カルボン酸の1,1−ジメチルエチルエステル
を酢酸エチルに溶解し、HCl飽和酢酸エチル溶液2mlで処
理し、室温にて40分間反応を行う。真空下で反応混合物
を蒸発乾固させ、フラスコに窒素を再充填する。固体を
塩化メチレンに溶解し、再び蒸発させて痕跡量の酸を除
去する。粗製のアミン塩を直ちに次の工程で用いる。

工程2:工程1Aの粗製アミン塩を乾燥したジメチルホル
ムアミド0.95ml中で７−［［７−（アミノカルボニル−
3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メトキ
シベンゾ−［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−２−イ
ル］カルボニル］−3,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピ
ロール−２−カルボン酸25.2mg（0.048ミリモル）、（P
DEIダイマー、ディ・ジィ・マーチン（DG Martin）、ジ
ャーナル・オブ・アンティバイオティックス（J.Antibi
otics）1985、38、746参照）および１−エチル−３（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ED
C）9.4mg（0.049ミリモル）と共に攪拌する。窒素下、
室温にて反応を２時間維持し、水で希釈し、遠心する。
液体を除去し、固体を水で洗浄する。一晩真空下で乾燥
した後、固体をDMFからシリカゲル0.76g上で吸着させ、
5gシリカラム上に置き、DMF−アセトン−塩化メチレン
（８−17−75）で溶出する。3mlずつの画分を収集し、
所望の生成物を画分（８〜29）から単離する。

NMR:（DMSO−d₇、TMS、δ）1.24;2.36;3.27;3.58;3.8
3;3.90;3.83〜4.12;4.41〜4.79;6.88〜7.10;7.67;7.55;
9.80;10.72;10.93;11.37 工程3:S立体化学を有する工程2Aの生成物10mg（0.013
ミリモル）を窒素下でアセトニトリル4ml、水1ml、およ
びトリエチルアミン1mlと共に25分間攪拌する。反応混
合物を酢酸エチルおよび水間に分配する。水性層をさら
に酢酸エチルで抽出し、合した有機層を水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて生成物、天然CC−
1065を得る。

NMR（DMSO−d₆、TMS、δ）:0.68〜1.35;1.47;2.005;
3.823;3.863;4.04;4.37;4.70;6.45;6.8〜7.2;11.06;11.
38;11.54 工程１、２および３（チャートB2）の方法により、
（Ｒ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］
ジピロール−３（2H）−カルボン酸の1,1−ジメチルエ
チルエステルで出発し、ent−CC−1065を調製する。DMF
におけるCD:nm（モル楕円率）330（＋32,000）,290（−
42,000） 本発明のすべての化合物は200nm〜380nmの範囲におい
てUV吸収を有する。かくして、本発明の新規化合物は、 （ａ）繊維材料、例えば、羊毛、絹、綿、麻、亜麻、リ
ンネル等； （ｄ）天然もしくは合成樹脂 の如き技術および産業分野におけるUV吸収剤として有用
である。

処理されるべき物質の性質、活性および耐性の程度に
関する要件、および他の要因に応じ、該材料に入れるべ
き遮光剤の割合はかなり広い範囲で、例えば、紫外線の
作用に対して直接保護されるべき材料の重量の約0.01％
〜約10％、有利には、0.1％〜２％で変化させることが
できる。

式Ｉ′の化合物は抗腫瘍剤として特に有用である。式
Ｉ′の化合物の例はP3888白血病マウスにおいて抗腫瘍
活性を示し、またL1210白血病およびB16黒血症ネズミの
テスト系においてかなりの活性を示す。これらのネズミ
テスト系は臨床的に有用なヒト抗腫瘍剤を予測させ（例
えば、エイ・ジェルディンら（A.Geldin et al.）、ユ
アローピーアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Euro
pean J.Cancer）17巻、129〜142頁、1981;ジェイ・エム
・ヴェンデッティ（J.M.Vendetti）、キャンサー・トリ
ートメント・レポーツ（Cancer Treatment Reports）、
67巻、767〜772頁、1983;おもびジェイ・エム・ヴェン
デッティら（J.M.Vendetti et al.）、アドバーンシズ
・イン・ファルマコロジー・アンド・ケモセラピー（Ad
vances in Pharmacology and Chemotherapy）、20巻、
１〜20頁、1984参照）、従って、本発明の化合物（式
Ｉ′）は、例えば１日当たり体重1kgにつき0.001〜約10
mg/kgの用量で静脈内投与した場合、罹患腫瘍（癌）病
の制御および治療に有用であり、正確な用量は患者の年
令、体重および症状、ならびに投与頻度に依存する。

式Ｉ′の化合物は、環化同等物およびそのアルコール
合成前駆体よりも改良された溶解性、増大された安定
性、動物もしくはヒト中で改良された半減期、改良され
た体内分布、および改良された治療指標のため、その環
化同等物（式Ｉ）およびその開環フェノール合成前駆体
（式Ｉ′、ここにＹ＝ＨおよびＸ＝Br、Cl、ＩまたはOS
O₂CH₃）よりもすぐれている。式Ｉ′の化合物は、全量
注射によりまたは点滴により、流動性溶液で静脈内投与
（IV）した場合、効果的である。好ましい用量は、全量
注射では５マイクログラム/kg〜1000マイクログラム/k
g、点滴では0.002〜200マイクログラム／分である。正
確な用量は個々の化合物ならびに年令、体重、投与経
路、および患者の身体状態、および投与頻度に依存す
る。

式Ｉ′の化合物についてのin vivoテストデータの例
示およびそのスピロシクロプロピル同族体（式Ｉ）およ
びクロロフェノール同族体との比較は第１表に掲げる。
式Ｉ′の各種化合物の構造は第２表に掲げ、そのスピロ
シクロプロピルシクロヘキサジエニルおよびクロロフェ
ノール同族体は第３表に掲げる。

式Ｉ′の化合物はいくつかの有望な生物学的効果を示
す。式Ｉ′の化合物は、一般に、対応する式Ｉの化合物
と比較して、追加用量レベル以上の活性を示す（データ
は示さず）。加えて、式Ｉ′の化合物はしばしばすぐれ
た活性を示す。例えば第１表参照。実験１と実験26およ
び29との比較は、そのSCPCH前駆体Ｕ−71184およびその
クロロフェノール前駆体Ｕ−73903と比較するとIV投与
のアセテートCpd＃１はIP投与のL1210白血病に対し優れ
ていることを示す。同様に、CC−1065由来デカノエート
Cpd＃３（実験16）およびヘキサノエートCpd＃５（実験
25）は、１、５、および９日目にIP投与した場合、やは
り同一投与法により投与したCC−1065（Ｕ−56314実験3
6）よりもすぐれた活性を示す。すべての場合、直接比
較はできないが、表は経口投与経路によるプロドラッグ
のすぐれていることを顕著に示す。かくして、１〜５日
目に経口投与したCpd＃１（実験３）は、同一経路およ
び方法により投与したＵ−71184（実験28）およびＵ−7
3903（実験31）と比較して、IP P388に対しすぐれた活
性を有する。Cpd＃2A（実験７）またはCpd＃2E（実験1
3）のすぐれた経***性についての直接比較はないが、
一般にL1210はP388系よりも困難な系であること、およ
び各種白血病Ｕ−71184に対するのは一般にＵ−73975よ
りもわずかにすぐれた活性を示すことに注意すべきであ
る。かくして、経口Cpd＃2A（実験７）および経口Cpd＃
2E（実験13）は、L1210（実験２）およびP388（実験
３）に対するCpd＃１の経***性と比較して、L1210に対
するすぐれた活性を示すことはかなり印象深い。P388に
対するＵ−71184およびＵ−73903の経***性（実験28お
よび31）と比較すると、活性の差異はなお一層大きい。

第１および４表に掲げた結果は、標準的なよく知られ
た手法によって得られたものである。（イン・・ビボ・
キャンサー（In Vivo Cancer）、モデルズ（Models）、
NIHパブリケーション（Publication）No.84−2635、198
4） T/Cは処理マウスのメジアン寿命を対照のメジアン寿
命で除して100を掛けたものである。

ＸがハロゲンであってＺが水素である式Ｉ′の化合物
は抗菌剤として有用である。これらの化合物は、標準的
な微生物学技術を用いて各種環境において罹患細菌の制
御するのに有用である。かかる環境は、Ｘがハロゲンで
あってＺが水素である式Ｉ′の化合物の処方で洗浄でき
る微生物学研究所の実験室ベンチ；エス・アウレウス
（S.aureus）で汚染した歯科用具等を包含する。

本特許出願で特許請求した化合物に対し、ヨーロッパ
特許出願154445号に記載されたＯ−保護化合物は特に抗
腫瘍能力において生物学的にかなり低い硬化しかない。
ヨーロッパ特許出願における式IIのＯ−保護化合物は生
物学的に活性なヨーロッパ特許出願154445号の化合物
（R₁がＨである式Ｉまたは式IIの化合物）を製造するた
めに必要な合成中間体として重要である。ヨーロッパ特
許出願154445号におけるＯ−保護基は化学的に安定であ
り、特殊な化学条件下で除去できるに過ぎない。より重
要には、ヨーロッパ特許出願154445号のＯ−保護化合物
は、活性種に対する生理学的条件下で容易に切断させ
ず、従って本発明の化合物よりもかなり低い効果しかな
い。一般に、本発明の化合物におけるフェノール上の基
は不安定ずぎて良好な保護基として機能しない。という
のは、該基は（合成におけるRedAl工程（チャートB1、
工程）における如く）早くに切断されるからである。こ
の点、本発明のフェノール上の基は生理学的条件に対し
てさえ不安定であるようで、かくしてヨーロッパ特許出
願154445号の高度に生物学的に活性な化合物に結局は変
換され得るプロドラッグである。

特別な例としては、1984年８月７日出願の米国特許出
願894314号の実施例48、42頁の工程５（および87頁）の
工程５、チャートIV）のＯ−ベンジル化生成物（ヨーロ
ッパ特許出願0154445号も参照）は対応するいずれのＯ
−アシル化化合物（第２表2Aないし2G）の能力の1/10以
下である。

同様に、Ｕ−69815（1986年８月７日出願の米国特許
出願894314号の54頁、およびヨーロッパ特許出願015444
5号）は対応するＯ−アシル化化合物（第２表の化合物
１）の能力の1/20以下である。

一般式チャート 実施例 ７ Ｒ＝ｎ−C₅H₁₁＝ｎ−ペンチル 実施例 ８ チャートＣ （ｉ）−Ｃ（Ｏ）−R₆、ここにR₆はＨ、アルキル（C₁−
C₂₀）、−CCl₃、CF3またはNH₂; ここに、X₁および／またはX₂はＨ、CH₃、OH、OCH₃、N
O₂、NH₂、（NHNHAc）NHNH（Ｏ）CH₃、（NHBz）NHC
（Ｏ）C₆H₅、またはハロゲン； （iii）20の天然アミノ酸のアシル誘導体（−Ｃ（Ｏ）
−CHNH₂−R₇）；およびNa⁺、K⁺、NH₄ ⁺、HCl、H₃PO₄およ
び（HOAc）HOC（Ｏ）CH₃より選択されるその通常の塩、
ここにR₇はグリシン、アラニン、バリン、イソロイシ
ン、ロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リジン、アルギニン、アスパラギン、グ
ルタミン、システイン、メチオニン、トリプトファン、
フェニルアラニン、チロシンおよびヒスチジンまたはプ
ロリンのアミノ酸残基； （iv）−Ｃ（Ｏ）−CH₂CH₂−CO（Ｃ）^-M⁺、ここにＭはN
a、Ｋ、NH₄またはＮ（CH₃）₄; ここに、ｎは２〜12; ここに、X₃および／またはX₄はＨ、Ｏ、OCH₃; ここに、n₂は１〜3;およびR₈はＨ、CH₃またはC₂H₅; ここに、X₅はＨ、OH、OCH₃、NO₂、NH₂、（NHAc）NHC
（Ｏ）CH₃、NHC（Ｏ）NH₂、（NHBz）NHC（Ｏ）C₆H₅、NH
−CN;およびR₈は前記で定義した意味を有する； ここに、n₃は１、２または3;およびR₈、R₆およびX₅は
前記で定義した意味を有する； ここに、X₆はＨ、NO₂、NH₂、NHAc、NHC（Ｏ）NH₂; ここに、Ｒ′はＨまたはCH₃S−、およびＲ″はNH
₂（Ｃ）Ｏ−またはCH₃C（Ｏ）−； ここに、R₈は前記で定義した意味を有し、およびR₉は
−CH₃または−NH₂; ここに、R₁₀は Ｈ・HCl; （xv）−Ｃ（Ｏ）−（−R₁₁−）−Ｃ（Ｏ）−X₇−（−C
H₂CH₂−X₇）n₄−Ｈ、ここに、R₁₁はCH₂CH₂、CH＝CH;お
よびX₇はＯ、NH、およびn₄は１〜４、およびX₇がNHであ
る場合についてはHClおよびMeI塩； （xvi）−Ｃ（Ｏ）−（−R₁₁−）−Ｃ（Ｏ）−X₇−（−
CH₂CH₂−X₇）n₄−Ｃ（Ｏ）−（−R₁₁−）−Ｃ（Ｏ）−
（ダイマー）、ここに、R₇およびR₁₁およびn₄は前記で
定義した意味を有する； ここに、X₈は−Ｏ−、−Ｓ−、NH;X₉は−CH＝または
−Ｎ＝；およびX₅は前記で定義した意味を有する； ここに、X₉およびX₈は前記で定義した意味を有し；お
よびY₁および／またはY₂はＨ、ハロ、C₁−C₄−アルキ
ル、C₁−C₃−アルコキシ、C₂−C₆−ジアルキルアミノ、
ニトロ、アミノカルボニルアルキル（C₁−C₁₀）、ヒド
ロキシ、アミノ（−NH₂）、−NHCONH₂、−NHAc（NHCOCH
₃）またはNHBz（−NHC（Ｏ）C₆H₅）； ここに、X₈、Y₁およびY₂は前記で定義した意味を有す
る； ここに、X₅は前記で定義した意味を有する； ここに、X₁₀は−CH＝または−Ｎ＝、およびX₇はSH、N
H₂、OH、Ｈ、またはNHAc; ここに、X₅は前記で定義した意味を有する； ここに、X₅およびX₁₀は前記で定義した意味を有す
る； ここに、X₆およびX₈は前記で定義した意味を有する； チャートＤ ii＋ii ii＋vi ii＋viii ii＋ix ii＋xvii ii＋xviii ii＋xix ii＋xx ii＋xxi ii＋xxii vi＋vi vi＋viii vi＋ix vi＋ｘ vi＋xvii vi＋xviii vi＋xix vi＋xx vi＋xxi vi＋xxii viii＋viii viii＋ix viii＋xvii b viii＋xvii a viii＋ｘ xviii＋xvii viii＋xviii viii＋xix viii＋xx viii＋xxi viii＋xxii ix＋ix ix＋ｘ ix＋xvii ix＋xx ix＋xxi ix＋xxii ｘ＋ｘ ｘ＋xvii ｘ＋xviii ｘ＋xix ｘ＋xx ｘ＋xxi ｘ＋xxii xvii＋xvii xvii＋xviii xvii a＋xvii a xvii＋xvii a xvii＋xix xvii＋xx xvii＋xxi xvii＋xxii xviii＋xviii xviii＋xvii xviii＋xix xviii＋xx xviii＋xxi xviii＋xxii xix＋xix xix＋xx xix＋xxi xix＋xxii xx＋xx xx＋xxi xx＋xxii xxi＋xxi xxi＋xxii xxii＋xxii チャートＥ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーティン，デイビッド・ジイ アメリカ合衆国ミシガン州49001、カラ マズー、ウエスト・インクスター 311 番 (72)発明者 アリストフ，ポール・エイ アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、ブルックムアー1650番 (56)参考文献 欧州公開154445（ＥＰ，Ａ１)

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中、X₈は−Ｏ−、−Ｓ−または−NH−； ここに、ＷはC₁−C₅アルキル、フェニルおよび水素から
   選択され； ここに、Ｘはアジド、ハロゲン原子、シアナート、チオ
   シアナート、イソシアナート、チオイソシアナート、ホ
   スフェート、ジエステル（−PO（OR）_２）、ホスホニル
   （−Ｏ−PO₂R）、チオホスホニル（−Ｏ−PSOR）、スル
   フィニル（−Ｏ−SOR）およびスルホニル（−Ｏ−SO
   ₂R）から選択され； ここに、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
   OR₁、−Ｓ（Ｏ）₂R₁、−Ｃ（Ｏ）NR₂R₃、−Ｃ（Ｓ）NR₂
   R₃および−Ｃ（Ｏ）NHSO₂R₄から選択され； ここに、ＺはC₁−C₅アルキル、フェニルおよび水素より
   選択され； ここに、ＲはC₁−C₂₀アルキル;C₂−C₆アルケニル;C₂−C
   ₆アルキニル；所望によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₃アル
   コキシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、トリフルオロメチ
   ル、C₂−C₆ジアルキルアミノおよびニトロのうちの１、
   ２または３個で置換されていてもよいフェニル；所望に
   よりC₁−C₄アルキル、C₁−C₃アルコキシ、ハロ、トリフ
   ルオロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミノ、C₁−C₃アルキ
   ルチオおよびニトロのうちの１または２個で置換されて
   いてもよいナフタル； ここに、R₁はC₁−C₂₀アルキル、あるいは所望によりC₁
   −C₄アルキル、C₁−C₃アルコキシ、ハロ、C₁−C₃アルキ
   ルチオ、トリフルオロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミノ
   およびニトロのうちの１、２または３個で置換されてい
   てもよいフェニル； ここに、R₂およびR₃は、同一または異なり、水素、C₁−
   C₂₀アルキル、あるいは所望によりC₁−C₄アルキル、C₁
   −C₃アルコキシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、トリフル
   オロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミノおよびニトロのう
   ちの１、２または３個で置換されていてもよいフェニ
   ル；但し、R₂およびR₃は共にはフェニルまたは置換され
   たフェニルにはなり得ない； ここに、R₄はC₁−C₁₀アルキル；所望によりC₁−C₄アル
   キル、C₁−C₃アルコキシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、
   トリフルオロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミノおよびニ
   トロのうちの１、２または３個で置換されていてもよい
   フェニル；所望によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₃アルコキ
   シ、ハロ、トリフルオロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミ
   ノ、C₁−C₃アルキルチオおよびニトロのうちの１または
   ２個で置換されていてもよいナフチルから選択される］ で示される化合物。
2. 【請求項２】Ｙが、−COR（ここに、ＲはC₁−C₁₀アルキ
   ル、あるいは所望によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₃アルコ
   キシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、トリフルオロメチ
   ル、C₂−C₆ジアルキルアミノおよびニトロのうちの１、
   ２または３個で置換されていてもよいフェニル）、−Ｃ
   （Ｏ）NHSO₂R₄;および−Ｃ（Ｏ）NR₂R₃から選択される
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｗがメチルである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｚが水素である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】ＷがメチルであってＺが水素である請求項
   ２記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｗがメチル、ＸがクロロであってＺが水素
   である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】X₈が−Ｏ−である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｙが−COR（ここに、ＲはC₁−C₁₀アルキ
   ル、あるいは所望によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₃アルコ
   キシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、トリフルオロメチ
   ル、C₂−C₆ジアルキルアミノおよびニトロのうちの１、
   ２または３個で置換されていてもよいフェニル）； −Ｃ（Ｏ）NHSO₂R₄;および−Ｃ（Ｏ）NR₂R₃から選択さ
   れる請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｗがメチルである請求項７記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｚが水素である請求項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】ＷがメチルであってＺが水素である請求
    項８記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｗがメチル、ＸがクロロであってＺが水
    素である請求項７記載の化合物。
13. 【請求項１３】式： ［式中、X₈−Ｏ−、−Ｓ−または−NH−； ここに、ＷはC₁−C₅アルキル、フェニルおよび水素から
    選択され； ここに、Ｘはアジド、ハロゲン原子、シアナート、チオ
    シアナート、イソシアナート、チオイソシアナート、ホ
    スフェート、ジエステル（−PO（OR）_２）、ホスホニル
    （−Ｏ−PO₂R）、チオホスホニル（−Ｏ−PSOR）、スル
    フィニル（−Ｏ−SOR）およびスルホニル（−Ｏ−SO
    ₂R）から選択され； ここに、Ｙは−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
    OR₁、−Ｓ（Ｏ）₂R₁、−Ｃ（Ｏ）NR₂R₃、−Ｃ（Ｓ）NR₂
    R₃および−Ｃ（Ｏ）NHSO₂R₄から選択され； ここに、ＺはC₁−C₅アルキル、フェニルおよび水素より
    選択され； ここに、ＲはC₁−C₂₀アルキル;C₂−C₆アルケニル;C₂−C
    ₆アルキニル；所望によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₃アル
    コキシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、トリフルオロメチ
    ル、C₂−C₆ジアルキルアミノおよびニトロのうちの１、
    ２または３個で置換されていてもよいフェニル；所望に
    よりC₁−C₄アルキル、C₁−C₃アルコキシ、ハロ、トリフ
    ルオロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミノ、C₁−C₃アルキ
    ルチオおよびニトロのうちの１または２個で置換されて
    いてもよいナフチル； ここに、R₁はC₁−C₂₀アルキル、あるいは所望によりC₁
    −C₄アルキル、C₁−C₃アルコキシ、ハロ、C₁−C₃アルキ
    ルチオ、トリフルオロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミノ
    およびニトロのうちの１、２または３個で置換されてい
    てもよいフェニル； ここに、R₂およびR₃は、同一または異なり、水素、C₁−
    C₃₀アルキル、あるいは所望によりC₁−C₄アルキル、C₁
    −C₃アルコキシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、トリフル
    オロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミノおよびニトロのう
    ちの１、２または３個で置換されていてもよいフェニ
    ル；但し、R₂およびR₃は共にはフェニルまたは置換され
    たフェニルにはなり得ない； ここに、R₄はC₁−C₁₀アルキル；所望によりC₁−C₄アル
    キル、C₁−C₃アルコキシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、
    トリフルオロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミノおよびニ
    トロのうちの１、２または３個で置換されていてもよい
    フェニル；所望によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₃アルコキ
    シ、ハロ、トリフルオロメチル、C₂−C₆ジアルキルアミ
    ノ、C₁−C₃アルキルチオおよびニトロのうちの１または
    ２個で置換されていてもよいナフチルから選択される］ の立体異性体の１（Ｓ）−立体配置を有する請求項１記
    載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｙが−COR（ここに、ＲはC₁−C₁₀アルキ
    ル、あるいは所望によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₃アルコ
    キシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、トリフルオロメチ
    ル、C₂−C₆ジアルキルアミノおよびニトロのうちの１、
    ２または３個で置換されていてもよいフェニルから選択
    される）； −Ｃ（Ｏ）NHSO₂R₄;または−Ｃ（Ｏ）NR₂R₃から選択さ
    れる請求項13記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｗがメチル、ＸがクロロであってＺが水
    素である請求項13記載の化合物。
16. 【請求項１６】X₈が−Ｏ−である請求項13記載の化合
    物。
17. 【請求項１７】式： を有する請求項16記載の化合物。
18. 【請求項１８】Ｙが−COR（ここに、ＲはC₁−C₁₀アルキ
    ル、あるいは所望によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₃アルコ
    キシ、ハロ、C₁−C₃アルキルチオ、トリフルロオメチ
    ル、C₂−C₆ジアルキルアミノおよびニトロのうちの１、
    ２または３個で置換されていてもよいフェニルから選択
    される）； −Ｃ（Ｏ）NHSO₂R₄;または−Ｃ（Ｏ）NR₂R₃から選択さ
    れる請求項17記載の化合物。
19. 【請求項１９】（Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−
    ［［５−［［［６−（ジエチルアミノ）−２−ベンゾフ
    ラニル］カルボニル］アミノ］−1H−インドール−２−
    イル］カルボニル］−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メ
    チルベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−４−イル
    エステル、2,2−ジメチル−プロパン酸；または （Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−1,6−
    ジヒドロ−８−メチル−５−［［（フェニルアミノ）カ
    ルボニル］オキシ］ベンゾ［1,2−b:4.3−ｂ′］ジピロ
    ール−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール
    −５−イル］−６−（ジエチルアミノ）−２−ベンゾフ
    ランカルボキシアミドである請求項17記載の化合物。
20. 【請求項２０】（Ｓ）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメ
    チル）−1,6−ジヒドロ−８−メチル−５−［［（フェ
    ニルアミノ）カルボニル］オキシ］ベンゾ［1,2−b:4,3
    −ｂ′］ジピロール−３（2H）−イル］カルボニル］−
    1H−インドール−５−イル］−６−（ジエチルアミノ）
    −２−ベンゾフランカルボキシアミド。