JP2595254B2 - 新規な９−デアザグアニン類 - Google Patents

新規な９−デアザグアニン類

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JP2595254B2 JP62209423A JP20942387A JP2595254B2 JP 2595254 B2 JP2595254 B2 JP 2595254B2 JP 62209423 A JP62209423 A JP 62209423A JP 20942387 A JP20942387 A JP 20942387A JP 2595254 B2 JP2595254 B2 JP 2595254B2
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Description

【発明の詳細な説明】 種々のプリン誘導体が知られていて、これらにはプリ
ンヌクレオシドホスホキシラーゼ（PNP−４）の阻害剤
としての活性を有するグアニン誘導体が包含され、1984
年10月24日出願の米国特許出願第660,152の継続出願で
ある1985年８月22日出願の米国特許出願第767,202号に
開示されている。先に知られている選択されたグアニン
誘導体もまたこの出願に開示されている。従つて、米国
特許出願第767,202号を参考として本文に挿入する。
更に詳しくは、次の式を有するピロロ〔3,2−ｄ〕ピ
リミジン−４−オンが知られている。
式（１）の化合物はJ.オルグ・ケム（J.Org.Che
m.）、1979年、第44巻、第3826頁に開示され、そして式
（２）、（３）および（４）の化合物はJ.D.ストエクラ
ー（J.D.Stoeckler）等によりキヤンサー・レス（Cance
r Res）、1986年、第46巻、第1774頁）に開示されてい
る。更に、ストエクラー等は式（２）、（３）および
（４）の化合物についてPNP活性を開示している。これ
らの化合物は、式（１）の化合物中のメチルおよび式
（２）、（３）および（４）の化合物中の糖部分に比し
て、アリールまたはヘテロアリール置換分により本発明
と異つている。それ故、本発明は自明の変化体ではない
化合物である。
本発明は式（Ｉ） 〔式中、R6はOHまたはSHであり;R2は水素またはNH2であ
り;R8は水素またはNH2であり;nは０〜４の整数であり、
そしてArは（ｉ）ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されている
かまたは置換されていないフエニル、（ii）２−または
３−チエニル、（iii）２−または３−フラニルであ
る。但し、R6がOHであり、R2およびR8がともに水素であ
り、ｎが０であり、Arが置換されていないフェニルであ
る場合を除く。〕を有する化合物あるいはその製薬上許
容し得る酸または塩基付加塩に関する。
本発明にはまた自己免疫性疾患例えば関節炎、全身性
エリテマトーデス、炎症性腸疾患、若年性糖尿病、重症
筋無力症、多発性硬化症、痛風および痛風性関節炎なら
びに乾癬、ウイルス性感染症、およびガン、あるいは移
植拒絶反応を処置するための製薬組成物の製法ならびに
該製薬組成物を包含し、そしてこの組成物は式（Ｉ）の
化合物の免疫調節または抗拒絶反応有効量例えばＴ−細
胞に対する細胞毒性量および製薬上許容し得る担体を包
含している。それで、本発明は上掲の自己免疫性疾患、
乾癬または移植拒絶反応を処置する方法であり、そして
この方法は宿主、例えば本発明の化合物のＴ−細胞毒性
により有利に影響をうける自己免疫性疾患または乾癬ま
たは移植拒絶反応に罹つているヒトを包含する哺乳動物
に単位剤形の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与すること
からなる。通常の医師は無毒性およびより低い有効量で
治療を開始し、そして、疾患の宿主に対して有毒な量よ
りも低い量を投与するよう注意を払いながら、所望の効
果が得られるまで用量を増加させることが明白である。
本発明の化合物（Ｉ）は下記の中間体から合成され
る。
（１） 式（II） （式中、R2およびArは先の定義のとおりである）を有す
る化合物、および （２） 式（III） （式中、R2およびArは先の定義のとおりである）を有す
る化合物。
本発明の新規な方法は次のとおりである。
（Ａ） 上記式（II）の化合物をNa2S2O4で処理し、次
に熱の存在下に例えば1N NaOHのような塩基性溶液で処
理してR8がアミノである式（１）の化合物を得ることか
らなる式（Ｉ）の化合物の製法。あるいはまた、上記の
ニトロ化合物（II）を接触還元して式（Ｉ）の化合物を
得て、そして触媒および水素の存在下に式（II）の化合
物の過剰還元をしてR8が水素である式（Ｉ）の化合物を
得て、そして所望によりR6が０またはOHの場合前記化合
物を当該分野で既知の方法と類似した方法によつてR6が
ＳまたはSHである化合物に変換する。このような変換は
R8がNH2である式（Ｉ）あるいはR8がＨである式（Ｉ）
の化合物について行うことができる。最後に、式（Ｉ）
の化合物を用いてその製薬上許容し得る酸付加また塩基
塩を製造することができる。
（Ｂ） 上記式（III）の化合物を（１）室温近辺で塩
基例えば1N NaOH溶液そして次に（２）酸例えば塩酸で
処理して式（II）の化合物を得ることからなる式（II）
の化合物の製法。
（Ｃ） 式（IV） （式中、R2は先の定義のとおりである）を有する化合物
を式（Ｖ） （式中Arは先の定義のとおりである）を有する化合物と
ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウムまたはDMSO中
カリウムｔ−ブトキサイドの存在下あるいは同様の条件
下で接触させることからなる上記式（III）の化合物の
製法。
ある場合には、上記の方法で中間体のＮまたは０を既
知の適当な保護基で保護することが必要なこともある。
このような適当な酸素および窒素保護基の導入および除
去は有機化学の分野では周知である。例えば、（１）
「プロテクテイブ。グループズ・イン・オーガニツク・
ケミストリー」（Protective Groupe in Organic Chemi
stry」、J.F.W.マクオミエ（McOmie）編（ニユーヨー
ク、1973年）、第43ff、95ff頁、（２）J.F.W.マクオミ
エ、「アドバンシズ・イン・オーガニツク・ケミストリ
ー」（Advances in Organic Chemistry）、第３巻、第1
91〜281頁（1963年）、（３）R.A、ボルソナス（Borsso
nas）、「アドバンシス・イン・オーガニツク・ケミス
トリー」、第３巻、第159〜190頁（1963年）、および
（４）J.F.W.マクオミエ、「ケミ・アンド・インド」
（Chem.＆Ind.）、第603頁（1979年）を参照のこと。
適当な酸素保護基の例には、ベンジル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、メチル、イソプロピル、エチル、ｔ−ブ
チル、エトキシエチル等があげられる。Ｎ−Ｈ含有部分
の保護が本発明の化合物の製造のために本文に開示した
方法のいくつかについては必要である。適当な窒素保護
基にはベンジル、トリフエニルメチル、トリアルキルシ
リル、トリクロロエチルカルバメート、トリクロロエト
キシカルボニル、ビニルオキシカルバメート等があげら
れる。
ある場合には、異つた保護基で２種の異つた酸素を保
護する必要もあり、その結果他方を系中に残しながら一
方を選択的に除去することができる。この方法ではベン
ジルおよびｔ−ブチルジメチルシリル基が有用であり、
一方は他方の存在下に除去可能である。ベンジルは接触
水素分解によつて除去され、そしてｔ−ブチルジメチル
シリルは例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドとの反応により除去される。
本発明の化合物を製造するための本文に記載の方法に
おいて、保護基の要件は有機化学の分野の当業者によつ
て一般によく承知されていて、そしてそれ故に適当な保
護基の使用が本文のチヤートの方法により必然的に包含
されている（特別に例示されてはいないが）。
本文記載の反応の生成物は常法例えば抽出、蒸留、ク
ロマトグラフ等により単離される。
上記の式（Ｉ）の化合物の塩は、適当な塩基を化学量
論的当量の式（Ｉ）の酸化合物と反応させてその製薬上
許容し得る塩を得ることによつて製造される。
本発明の化合物はまた水和もしくは溶媒和された形態
で存在することができる。
上記の（Ｃ）で始まり、そして（Ｂ）および（Ａ）を
経由して続く工程の新規な方法は一貫した方法として実
施することができる。しかし、次の方法の工程に進む前
に式（III）の生成物および式（II）の生成物を分離す
るのが好ましい。
本発明の式（Ｉ）の化合物ならびに式（II）および
（III）の中間体は以下に具体的に示す如くプリンまた
はグアニンとして互変異性体の形態で存在する。両形態
共に本発明の一部として包含され、本明細書に無差別に
開示されている。
（式中R6はOHまたはSHである） 「１〜４個の炭素原子を有するアルキル」なる用語は４
個までの炭素原子の直鎖または有枝鎖炭化水素鎖を意味
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチルあるいはｔ−ブチル
である。「１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ」な
る用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシお
よびその異性体を包含する。ハロゲンはフツ素、塩素、
臭素またはヨウ素である。
式（Ｉ）の化合物は遊離塩基の形態、可能な場合の塩
基の塩の形態および酸付加塩の形態共に有用である。こ
れらの３種の形態は本発明の範囲内に包含される。実際
には、塩形態の使用が塩基形態の使用に当る。本発明の
範囲内の適当な製薬上許容し得る塩は、鉱酸例えば塩酸
および硫酸および有機酸例えばメタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、イソチエン
酸等から誘導され、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩等を生じるものあるいは適当な塩基例えば適当
な有機および無機塩基から誘導されるものである。本発
明の化合物の塩を形成するのに適した無機塩基の例に
は、水酸化物、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜
鉛等の水酸化物が包含される。
塩はまた適当な有機塩基で形成される。本発明の化合
物と製薬上許容し得る塩基付加塩を形成するのに適当な
塩基は、無毒性であり、かつかかる塩を形成するのに十
分な強度を有する有機塩基を包含する。これらの有機塩
基はその限界が当業者に容易に理解される群を形成す
る。例示の目的のためにのみ、この群はモノ−、ジ−お
よびトリアルキルアミン例えばメチルアミン、ジメチル
アミンおよびトリメチルアミン；モノ−、ジ−またはト
リヒドロキシアルキルアミン例えばモノ−、ジ−および
トリエタノールアミン；アミノ酸例えばアルギニンおよ
びリジン；グアニジン;N−メチルグルカミン;L−グルタ
ミン;N−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジア
ミン;N−ベンジルフエネチルアミン；トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノエタン等を包含すると言える。〔例え
ば、「フアーマシユーテイカル・サルツ」Pharmaceutic
al Salts）、J.フアルム・サイ（J.Pharm.Sci.）、1977
年、第66巻（１）、第１〜19頁を参照のこと〕。
前記塩基性化合物の酸付加塩は、化合物（Ｉ）の遊離
塩基を適当な酸または塩基を含む水溶液または水性アル
コール溶液あるいはその他の溶媒の溶液に溶解し、そし
て溶液を蒸発させることにより塩を単離することによ
り、あるいは式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を酸と反応さ
せることにより、ならびに酸基を有する式（Ｉ）の化合
物を塩基と反応させることにより（反応を有機溶媒中で
実施し、この場合塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮
により得ることができる）製造される。
本発明の好ましい態様は、R6がOHまたはＨであり、R2
およびR8がNH2であり、ｎが１であり、そしてArはフエ
ニルまたは２−もしくは３−チエニルである式（Ｉ）の
化合物である。更に好ましい態様は、2,6−ジアミノ−
3,5−ジヒドロ−７−（フエニルメチル）−4H−ピロロ
〔3,2−ｄ〕ピリミジン−４−オン、2,6−ジアミノ−3,
5−ジヒドロ−７−（２−チエニルメチル）−4H−ピロ
ロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−４−オンあるいは2,6−ジア
ミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チエニルメチル）−4
H−ピロロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−４−オンである。こ
れらのうち、３種の後者のものが最も好ましい。
式（Ｉ）の化合物は一般には次の反応式に示す方法に
従つて製造される。
一般に、式（IV）および（Ｖ）を有する出発物質は市
販されているかまたは既知の方法によつて製造すること
ができる。例えば、式（IV）の化合物は、「シンセテイ
ツク・プロセデユアズ・イン・ヌクレイツク・アシド・
ケミストリー」（Synthetic Procedures in Nucleic Ac
id Chemistry）、第１巻、1973年、第94頁に記載の操作
により製造することができ、また式（Ｖ）の化合物は米
国特許第4,279,903号およびそこに引用された文献に開
示されているのと類似した方法で製造される。
更に、上記方法（Ｃ）の化合物（Ｖ）および（IV）を
接触させる条件には、溶媒例えばジメチルホルムアミド
（DMF）中の式（Ｖ）の溶液に水素化ナトリウムの油懸
濁駅を滴加し、次いで乾燥雰囲気下に同じく溶媒例えば
DMF中の式（IV）の化合物の溶液を更に加えることを包
含する。得られた反応混合物を30分乃至２時間60〜90℃
に加熱し、次に１〜6N HClで約pH3または４に酸性化す
る。方法（Ｃ）の縮合は溶媒例えばDMSO中およびｔ−ブ
トキサイドの存在下で達成される。
上記のとおりの式（III）を有する（Ｃ）の生成物を
処理するための方法（Ｂ）の条件は、まずその溶液を室
温で例えば1N NaOHで処理し、次いで例えば4N HClで酸
性化して式（II）を有する生成物を沈殿させることにあ
る。
方法（Ａ）については、1N NaOH中の式（II）の化合
物の溶液を70〜95℃、好ましくは90℃で10〜60分間好ま
しくは約25〜40分亜チオン酸ナトリウムで処理し、次に
再び約pH3または４に酸性化するとR6が酸素であり、そ
してR8がNH2である式（Ｉ）の生成物の結晶が得られ
る。更に、類似の還元のための当業者に知られている範
囲内の条件下での接触還元により、R6が酸素であり、そ
してR8がアミノまたは水素である式（II）の化合物が得
られる。
本発明の式（Ｉ）を有する化合物は顕著な酵素阻害活
性および細胞毒性活性を示すことがわかつた。プリンヌ
クレオシドホスホリラーゼ（PNP−４）酵素検定におい
て、IC50は本発明の選定された化合物について約0.9〜
3.18μモルの用量で達成される。式（Ｉ）の化合物のPN
P−４活性は、酵素源としてヒト赤血球を用いて
〔14-C〕イノシンからの〔14-C〕−ヒポキサンチンの形
成を測定することにより〔バイオメデシン（Biomedicin
e）、第33巻、第39頁、1980年〕放射化学的に測定され
る。プリンヌクレオシドホスホリラーゼの生体内阻害の
（HPLC−１）酵素検定は本質的には「アナルス・オブ・
ニユーヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ」（th
e Annals of New York Academy of Sciences）、第451
巻、第313頁、（1985年）に記載のとおりに使用して更
に本発明の式（Ｉ）の化合物の活性を示す。同じ化合物
はまた、標準試験（HTBA−１）〔サイエンス（Scienc
s）、第214巻、第1137頁、1981第〕により、同じ濃度範
囲で２′−デオキシグアノシンの存在下にＴ−細胞に対
して選択的細胞毒性を有し、また同一量の２′−デオキ
シグアノシンの存在下にＢ−細胞に対して無毒性である
ことがわかり、本文に記載したとおりの式（Ｉ）の化合
物の有用性が実証される。Ｔ−細胞の除去あるいはＴ−
細胞の変調が自己免疫性疾患の処置に有益であるので、
Ｔ−細胞に選択的な細胞毒性を有する化合物がこれらの
処置に有用である。既知のPNP−阻害剤８−アミノグア
ノシンは、犬の皮膚移植での拒絶反応を阻止するのに有
効であることがわかつた〔J.B.ベネア（Benear）等、
「トランスプランテーション」（Transplantation）、1
986年、第41巻、第274頁〕。臨床上は、咽喉ダクトドレ
ナージ、リンパ液泳動あるいは総リンパ照射によるＴ−
細胞の変調および（または）除去は、他の形態の療法に
対して全く手におえない患者のリウマチ性関節炎につい
て部分的乃至完全な救済を与えることがわかつた〔A.タ
ネイ（Tanay）等、「アースリテイス・アンド・リウマ
テイズム」（Arthritis and Rheumatism）、第30巻、第
１号、第１頁（1987年）。S.ストローベル（Strober）
等、「アニユアル・オブ・インターナル・メデイシン」
（Annual of Internal Medicine）、第102巻、第４号、
第441〜449頁（1985年）。H.G.ヌスレイン（Nusslein）
等、「アースリテイス・アンド・リウマテイズム」、第
28巻、第11号、第1205〜1210頁（1985年）。E.ブラーン
（Brahn）等、同誌、第27巻、第５号、第481〜487頁（1
984年）。J.カーシユ（Karsh）等、同誌、第24巻、第７
号、第867〜873頁（1981年）〕。シクロスポリンＡ、Ｔ
−細胞変調剤は若年性糖尿病の治療に有効な効果を示し
た〔A.アツサン（Assan）等、「ザ・ランセツト」（The
Lancet）、１月12日号、第67頁、（1985年）〕。更
に、シクロスポリンＡは現在移植拒絶反応の防止のため
に選択される薬物である〔R.M.メリオン（Merion）等、
「ニユー・エング・Ｌ・メド」（New Eng.J.Med.）（19
84年）、第148頁〕。更に近年に至り、シクロスポリン
Ａは乾癬を治療するのに有用であることがわかつた。更
に、シクロスポリン療法は乾癬領域での活性化されたＴ
−細胞を著しく低減させることが明らかになつたと示唆
されている。従つて、乾癬の好首尾の治療の根拠はＴ−
細胞活性の変調であると考えるとが合理的である。〔C.
N.エリス（Ellis）等、JAMA、第256巻、第22号、1986年
12月12日、第3110〜3116頁を参照のこと〕。最後に、シ
クロスポリンＡはリウマチ性関節炎に有効であることが
わかつた。〔M.E.ウエインブラツト（Weinblatt）等。
「アースリテイス・アンド・リウマテイズム、第30巻、
第１号、第11〜17頁（1987年１月）。O.フオレ（Forr
e）等、「アースリテイス・アンド・リウマテイズ
ム」、第30巻、第１号、第88〜92頁（1987年２月）。M.
ドグアドス（Dougados）等、「アースリテイス・アンド
・リウマテイズム」第30巻、第１号、第83〜87頁（1987
年１月）〕。
本発明の代表的な実施例を次の活性データ表に示して
上述した活性を提示する。
上記の説明に基く生体内試験を用いて認められた特別
な疾病の状態での活性を測定することができる。
Ｔ−細胞は免疫反応で中心的役割を果しているので、
本発明の化合物の用途は、移植拒絶の防止のため、ある
いは乾癬の治療および自己免疫性疾患例えばリウマチ性
関節炎、全身性エリスマートデス、炎症性腸疾患、多発
性硬化症、重症筋無力症、痛風あるいは痛風性関節炎、
若年性糖尿病、ガンおよびウイルス性感染症の治療での
免疫調節を企図している。それで、本発明は移植拒絶反
応の治療あるいは例えばヒトの乾癬あるいは霊長動物ま
たはヒトでの異常免疫反応で特徴づけられる自己免疫性
疾患のような疾病の治療における式（Ｉ）の化合物を含
む組成物を包含している。本発明のこの特徴によると、
本発明の化合物の特性は、温血動物に活性成分として本
発明の化合物の少くとも１種を組成物の総重量を基とし
て少くとも約0.1重量％を含有する組成物の有効量を投
与することにより利用される。
本発明の製薬組成物は任意の適当な方法で好ましくは
経口、非経口、眼科用、局所用投与あるいは坐剤による
投与のための不活性担体と共に処方することができる。
例えば、本発明の化合物は当該分野で周知の方法によ
り不活性製薬担体例えば乳糖あるいは単シロツプと配合
することにより例えば錠剤またはシロツプ剤のような剤
形に処方される。注射用剤形については、本発明の化合
物はビヒクル例えば水、プロピレングリコール、落花生
油、ゴマ油等と共に処方される。これらの剤形におい
て、活性成分は約0.05g〜0.5g/投与量単位である。
次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
実施例 １ ２−アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ
−α−（フエニルエチル）−６−オキソ−４−ピリミジ
ン酢酸エチルエステル DMF（25ml）中の２−シアノ−３−フエニル−プロピ
オン酸エチルエステル（JCS、1944年、13頁）（6.0g）
の溶液を乾燥N2雰囲気下にDMF（25ml）中の水素化ナト
リウム（1.2g、油中の60％懸濁液、ヘキサンで洗浄）の
懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で15分間かくはん
し、そして次にDMF（50ml）中の２−アミノ−６−クロ
ロ−５−ニトロ−４（3H）−ピリミジノン〔シンセテイ
ツク・プロセデユアズ・イン・ヌクレイツク・アシド
（Synthetic Procedures in Nucleic Acid）、第１巻、
1973年、第94頁〕（1.9g、メタノールから新たに再結
晶）をアニオンに加える。反応混合物を24時間65℃に加
熱し、そして次に1N HClでpH3に酸性化する。
DMFの大部分を高真空下にロータリー・エバポレータ
ーで蒸発除去する。残留した油を酢酸エチル（500ml）
と水との間で分配する。有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸
発させるとゴム状固体となる。残渣をエーテルと共に磨
砕し、そして集する。このものを真空乾燥すると部分
水和物として２−アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ
−５−ニトロ−α−（フエニルメチル）−６−オキシ−
４−ピリミジン酢酸エチルエステルが得られる（2.25
g、62％）。融点232〜235℃（分解） 実施例 ２ ２−アミノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ
−α−（フエニルメチル）−４−ピリミジンアセトニト
リル 1N NaOH（100ml）中の上述の如くして製造された２−
アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−α
−（フエニルメチル）−６−オキソ−４−ピリミジン酢
酸エチルエステル（2.0g）の溶液を室温で１時間かくは
んし、そして4N HCl（30ml）で酸性化する。沈殿を集
して、真空乾燥すると２−アミノ−1,6−ジヒドロ−５
−ニトロ−６−オキソ−α−（フエニルメチル）−４−
ピリミジンアセトニトリル（600mg、36％）が得られ
る。融点175℃（分解） 実施例 ３ 2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−（フエニルメチ
ル）−4H−ピロロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−４−オン 1N NaOH（600ml）中の上述の如くして製造した２−ア
ミノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オシソ−α−
（フエニルメチル）−４−ピリミジンアセトニトリル
（10.0g）の溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（35g）を加
える。反応混合物を90℃で35分間加熱し、そして熱い間
に4N HClでpH4に酸性化する。反応混合物を氷浴で冷却
し、そして沈殿を集する。このものを真空下P2O5で乾
燥する（4.0g）。粗製（脱カルボキシ化されていない）
生成物を300ml濃HClに溶解し、そして晶出させる前に迅
速にガラスフリツトを通過させる。得られた懸濁液を５
分間沸騰させ、そして冷却する。生成物2,6−ジアミノ
−3,5−ジヒドロ−７−（フエニルメチル）−4H−ピロ
ロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−４−オンを過して補集す
る（1.98g、23％）。融点＞250℃（分解）。
実施例 ４ ２−アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ
−６−オキソ−α−（２−チエニルメチル）−４−ピリ
ミジン酢酸メチルエステル 乾燥N2の雰囲気下に水素化ナトリウム（4.5g、ヘキサ
ンで洗浄した油中の60％懸濁液）を乾燥DMF（50ml）に
懸濁し、そして乾燥DMF（50ml）中の２−シアノ−３−
（２−チエニル）プロピオン酸メチル（米国特許第4,27
9,903号）（22.0g）の溶液を暗青色溶液が形成されたと
き滴加する。DMF（75ml）中の新たに再結晶した２−ア
ミノ−６−クロロ−５−ニトロ−４（3H）−ピリミジノ
ン（8.57g）の溶液を一度に加える。反応混合物を一夜6
0℃に加熱し、冷却し、次に1N HClでpH5に酸性化する。
これを酢酸エチル1000mlに注加し、そして水（４×300m
l）で抽出する。有機層をほぼ蒸発乾固し、そして残渣
をエーテルに懸濁し、そして集する。粗生成物を洗液
がもはや緑色でなくなるまでヘキサンで洗つた。固体を
真空乾燥すると２−アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒド
ロ−５−ニトロ−６−オキソ−α−（２−チエニルメチ
ル）−４−ピリミジン酢酸メチルエステルが得られる。
融点235〜237℃ 実施例 ５ ２−アミノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ
−α−（２−チエニルメチル）−４−ピリミジンアセト
ニトリル 1N NaOH（200ml）中の上述の如くして製造された２−
アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６
−オキソ−α−（２−チエニルメチル）−４−ピリミジ
ン酢酸エチルエステル（5.0g）の溶液を室温で90分間か
くはんする。反応混合物を4N HClでpH1に酸性化し、そ
して５分間かくはんする。反応混合物を1N NaOHで中和
〔pH7〕し、そして生成物２−アミノ−1,6−ジヒドロ−
５−ニトロ−６−オキソ−α−（２−チエニルメチル）
−４−ピリミジンアセトニトリル（4.1g、98％）を集
する。
融点192〜194℃（分解） 実施例 ６ 2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−チエニルメ
チル）−4H−ピロロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−４−オン 1N NaOH（250ml）中の上述した如く製造した２−アミ
ノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ−α−
（２−チエニルメチル）−４−ピリミジンアセトニトリ
ル（4.0g）の溶液に亜チオン酸ナトリウム（17g）を加
え、そして反応混合物を90℃で20分間加熱する。反応混
合物を熱い間に4N HClでpH2に酸性化し、過しそして
冷却し、次に1N NaOHで中和する。得られ沈殿を集
し、乾燥する。粗生成物を濃HClのかくはん溶液（150m
l）に加え、そして塩酸塩を集する。塩をNaOH水溶液
に溶解し、そして1N HClで再沈殿する。2N HClから再結
晶すると、2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−
チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン
−４−オンの分析用塩酸塩水和物（0.82g、19％）が得
られる。融点220〜225℃（分解）。
実施例 ７ ２−アミノ−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ
−６−オキソ−α−（３−チエニルメチル）−４−ピリ
ミジン酢酸エチルエステル 乾燥N2の雰囲気下に乾燥DMF（50ml）に水素化ナトリ
ウム（5.7g:油中の60％懸濁液をヘキサンで洗う）を懸
濁させ、そしてDMF（50ml）中の２−シアノ−３−（３
−チエニル）プロピオン酸メチル（米国特許第4,279,90
3号）の溶液を滴加する。DMF（50ml）中の２−アミノ−
６−クロロ−５−ニトロ−４−（3H）−ピリミジノン
（9.1g、新たに再結晶）を加える。反応混合物を一夜70
℃に加熱し、冷却し、次に氷浴で冷却して1N HClでpH4
に酸性化する。反応混合物を冷水で1000mlに希釈し、そ
して得られた沈殿を集する。このものをヘキサン／酢
酸エチルで洗いすすぎし、そして乾燥すると２−アミノ
−α−シアノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキ
ソ−α−（３−チエニルメチル）−４−ピリミジン酢酸
エチルエステル（Ar＝３−Th）が得られる（8.8g、52
％）。融点228〜230℃ 実施例 ８ ２−アミノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ
−α−（３−チエニルメチル）−４−ピリミジンアセト
ニトリル 1N NaOH（200ml）中の２−アミノ−α−シアノ−1,6
−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ−α−（３−チエ
ニルメチル）−４−ピリミジン酢酸エチルエステル（5.
0g）の溶液を室温で２時間かくはんし、次に濃HClの滴
加によりpH1に酸性化する。得られた懸濁液を２分間加
温し（45℃）、次に冷却する。pHをNH4OHでpH＝３に調
節する。固体を集し、水洗し、そして真空乾燥すると
２−アミノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ
−α−（３−チエニルメチル）−４−ピリミジンアセト
ニトリル（3.03g）が得られる。融点170〜173℃ 実施例 ９ 2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チエニルメ
チル）−4H−ピロロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−４−オン 1N NaOH（300ml）中の上述の如く製造した２−アミノ
−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ−α−（３
−チエニルメチル）−４−ピリミジンアセトニトリル
（5.0g）の溶液に亜チオン酸ナトリウム（20g）を加え
る。反応混合物を90℃に30分間加熱し、次に熱い間に濃
HClで酸性化（pH1）する。反応混合物を冷却し、そして
水酸化アンモニウムで中和する。得られた沈殿を集
し、冷水で洗い、そして真空乾燥する。粗生成物を100m
l濃HClにかくはんしながら少量ずつ加え、そして塩酸塩
を集する。生成物を1N HClから再結晶するとモノ塩酸
塩として2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チ
エニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−
４−オン（2.35g）が得られる。融点＞185℃（分解）。
実施例 10 ２−アミノ−α−シアノ−α−（２−フエニルメチル）
−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ−４−ピリ
ミジン酢酸エチルエステル 水酸化ナトリウム（8.4g、ヘキサンで洗つた油中の60
％懸濁液を）乾燥N2雰囲気下に乾燥DMF（100ml）に懸濁
し、そしてDFM（100ml）中の２−シアノ−３−（２−フ
ラニル）プロピオン酸メチル（米国特許第4,279,903
号）（37.6g）の溶液を滴加する。添加完了時、透明な
赤色溶液が形成される。２−アミノ−６−クロロ−５−
ニトロ−４（3H）−ピリミジノン（メタノールから再結
晶）（13.34g）を固体として加える。反応混合物を100
℃で１時間加熱し、そして65℃で一夜加熱する。反応混
合物を氷浴中で冷却し、10％HCl水溶液で酸性化し、そ
して生成物２−アミノ−α−シアノ−α−（２−フラニ
ルメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ
−４−ピリミジン酢酸エチルエステルを析出させるのに
十分な水で希釈する。生成物を集し、そして水および
エーテルで洗いすすぎする（18.5g）融点237〜241℃
（分解） 実施例 11 ２−アミノ−α−（２−フラニルメチル）−1,6−ジヒ
ドロ−５−ニトロ−６−オキソ−４ピリミジンアセトニ
トリル 1N NaOH（200ml）中の２−アミノ−α−シアノ−α−
（２−フラニルメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ
−６−オキソ−４−ピリミジン酢酸エチルエステル（5.
0g）の溶液を室温で２時間かくはんする。反応混合物を
濃HClの滴加により酸性化（pH1）し、そして室温で２分
間かくはんする。沈殿を集し、水洗し、そして乾燥す
ると２−アミノ−α−（２−フラニルメチル）−1,6−
ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ−４−ピリミジンア
セトニトリル（3.02g、73％）が得られる。融点177〜17
8℃（分解） 実施例 12 2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−フラニルメ
チル）−4H−ピロロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−４−オン 1N NaOH（250ml）中の２−アミノ−α−（２−フラニ
ルメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソ
−４−ピリミジンアセトニトリル（4.0g）の溶液に亜チ
オン酸ナトリウム（16g）を加える。反応混合物を90℃
で30分間加熱する。反応混合物を氷浴中で冷却しそして
4N HClで中和する。得られた沈殿を集し、そして一連
の酸／塩基再沈殿により精製する。まず、生成物を、シ
ユウ酸の飽和溶液で酸性化することにより（pH2）、1N
NaOHから再沈殿する。このNaOH/シユウ酸再沈殿をくり
かえす。次に、このものを、4N HClでpHを11に調節する
ことにより1N NaOHから再沈殿する。生成物2,6−ジアミ
ノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−フラニルメチル）−4H
−ピロロ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−４−オンを真空乾燥
する。
実施例 13 適当な相当する出発物質を用いて、上記の実施例３の
方法に従つて次の化合物が製造される。
2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２′−メトキ
シフエニルメチル）−4H−ピロロ−〔3,2−ｄ〕ピリミ
ジン−４−オン、モノ塩酸塩・1/3モルH2O、融点215〜2
40℃（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＤ

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、R6はOHまたはSHであり;R2は水素またはNH2であ
    り;R8は水素またはNH2であり;nは０〜４の整数であり、
    そしてArは（ｉ）ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキル、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されている
    かまたは置換されていないフェニル、（ii）２−または
    ３−チエニル、（iii）２−または３−フラニルであ
    る。ただし、R6がOHであり、R2およびR8がともに水素で
    あり、ｎが０であり、Arが置換されていないフェニルで
    ある場合を除く。〕を有する化合物あるいはその製薬上
    許容し得る酸または塩基付加塩。
  2. 【請求項２】ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】R6がSHである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】R6がOHである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】R2およびR8がNH2である特許請求の範囲第
    ３項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2およびR8がNH2である特許請求の範囲第
    ４項記載の化合物。
  7. 【請求項７】2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−（フ
    ェニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2−ｄ〕−ピリミジン
    −４−オンである特許請求の範囲第６項記載の化合物。
  8. 【請求項８】モノ塩酸塩である特許請求の範囲第７項記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２
    −チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2−ｄ〕−ピリミ
    ジン−４−オンである特許請求の範囲第６項記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】一水和物−塩酸塩である特許請求の範囲
    第９項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−
    （３−チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2−ｄ〕−ピ
    リミジン−４−オンである特許請求の範囲第６項記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】モノ塩酸塩である特許請求の範囲第11項
    記載の化合物。
  13. 【請求項１３】有機酸付加塩またはアミノ酸付加塩であ
    る特許請求の範囲第11項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−
    （２−フラニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2−ｄ〕−ピ
    リミジン−４−オンである特許請求の範囲第６項記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−
    （２′−メトキシフェニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2
    −ｄ〕−ピリミジン−４−オンである特許請求の範囲第
    ６項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】乾癬、痛風、抗自己免疫または抗移植拒
    絶に有効な量の式 〔式中、R6はOHまたはSHであり;R2は水素またはNH2であ
    り;R8は水素またはNH2であり;nは０〜４の整数であり、
    そしてArは（ｉ）ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキル、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されている
    かまたは置換されていないフェニル、（ii）２−または
    ３−チエニル、（iii）２−または３−フラニルであ
    る。ただし、R6がOHであり、R2およびR8がともに水素で
    あり、ｎが０であり、Arが置換されていないフェニルで
    ある場合を除く。〕を有する化合物および製薬上許容し
    得る担体からなる乾癬、痛風、自己免疫性疾患または移
    植拒絶反応を治療するための製薬組成物。
  17. 【請求項１７】式 〔式中、R6はOHまたはSHであり;R2は水素またはNH2であ
    り;R8は水素またはNH2であり；そしてArは（ｉ）ハロゲ
    ン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキ
    シ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたはトリ
    フルオロメチルで置換されているかまたは置換されてい
    ないフェニル、（ii）２−または３−チエニル、（ii
    i）２−または３−フラニルである。〕を有する化合物
    の製法において、式 （式中、R2およびArは先の定義のとおりである）を有す
    る化合物を塩基性溶液中でNa2S2O4で処理してR6が酸素
    でありそしてR8がアミノである式（Ｉ）の化合物を得
    て、そしてあるいはまた触媒の存在下にアミノを水素に
    還元してR8が水素である式（Ｉ）の化合物を得て、そし
    てあるいはまた所望により当該分野で既知の類似の方法
    によりＯまたはOHをR6がＳまたはSHである式（Ｉ）の化
    合物に変換し、そして所望により式（Ｉ）の化合物の製
    薬上許容し得る酸付加塩または塩基の塩を製造する上記
    の製法。
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