NO166185B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-7-(2-tientylmetyl)-4-pyrrolo(2,3-d)pyrimidon eller et farmasoeytisk akseptabelt base- eller syreaddisjonssalt derav. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-7-(2-tientylmetyl)-4-pyrrolo(2,3-d)pyrimidon eller et farmasoeytisk akseptabelt base- eller syreaddisjonssalt derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166185B NO166185B NO882781A NO882781A NO166185B NO 166185 B NO166185 B NO 166185B NO 882781 A NO882781 A NO 882781A NO 882781 A NO882781 A NO 882781A NO 166185 B NO166185 B NO 166185B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- amino
- formula
- pyrrolo
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 title 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- -1 7-(substituted phenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical class 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- JJJQHTCJNMSSJV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical class O=C1N=CN=C2N=CC=C12 JJJQHTCJNMSSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 2'-deoxyguanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1CC(O)C(CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXPTCITVCRFRK-UMMCILCDSA-N 2,8-diamino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(C(N=C(N)N2)=O)=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O FNXPTCITVCRFRK-UMMCILCDSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULITUHHWDJLOML-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(thiophen-2-ylmethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC(CC=2SC=CC=2)=C1 ULITUHHWDJLOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQIJULVUFJCMD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-1h-pyrimidin-4-one;hydrate Chemical compound O.NC1=NC(=O)C=C(Cl)N1 KBQIJULVUFJCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)OC CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDSIONISSNPQDQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2,2-diethoxyethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CCOC(OCC)CC1=C(Cl)N=C(N)N=C1Cl DDSIONISSNPQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FXGOCIFCAJZQDL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(thiophen-2-ylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2C=CN1CC1=CC=CS1 FXGOCIFCAJZQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRJUPOHYKPJVLI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,2-diethoxyethyl)-4-n-(thiophen-2-ylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCOC(OCC)CC1=C(Cl)N=C(N)N=C1NCC1=CC=CS1 JRJUPOHYKPJVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- DFYIGRMVKIBMAE-UHFFFAOYSA-N ethenoxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NOC=C DFYIGRMVKIBMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nye 7-deazaguaniner med formelen. hvori Rg er OH eller SH, Rer hydrogen eller NH, Rog Rer uavhengig hydrogen eller NH. under den forutsetning at begge ikke samtidig kan være NH, n er et helt tall fra én til fire, Ar er (i) usubstituert fenyl eller fenyl substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl med én til fire karbonatomer,. hydroksy eller alkoksy med fra én til fire karbonatomer, (ii) 2-eller 3-tienyl eller (iii)- eller 3-furanyl eller et farmasøytisk akseptabelt base- eller syreaddisjonssalt derav.Forbindelsene er aktive som immunomodulatorer. Deres fremstilling er beskrevet.
Description
Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-onene med de følgende formler 2, 3 og 4
2, R er n-C3H7
3, R er CH2C6H5
4, R er cyklopentyl
er kjente. R.K. Robbins et al., syntetiserte forbindelsene med formel 2 og 3 som beskrevet i J. Het. Chem. 1964, 34, men anga ingen biologisk aktivitet for noen av forbindelsene. M. Legraverend et al., beskrev syntesen av forbindelsene med formlene 3 og 4 i Tetrahedron Letters, 1985, 2001, men igjen ble det ikke anført noen biologisk aktivitet for noen av forbindelsene.
De følgende referanser danner en bakgrunn av mindre interesse, hvor en 7-(substituert fenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-on med en metylgruppe i hver av fem (5)- og seks (6)-stillingene til behandling av CNS-sykdommer eller inflammasjoner, er generisk omhandlet i US-patent 4.229.453. Tilsvarende er 4-merkapto-7-(substituert eller usubstituert fenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-derivater, som krever en alkylgruppe eller fenyl-gruppe i fem (5)- eller seks (6)-stillingene, omhandlet i Tysk 3145287 (Derwent Abstract nr. 49344 K/21). Andre pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-oner eller -tioner, som skilles ved å ha forskjellige substituenter i fem (5)-stillingen, finnes i US-patenter 4.435.570 og 4.140.851, Europeiske publikasjoner 160.910 (Derwent Abstract nr. 85-284574/46), 89.055 (tilsvarende US-patent 4.571.423), 119.591 (Derwent Abstract nr. 84-238735/39) , 79.447 (tilsvarende US-patent 4.435. 569) , Tysk 3.306-390 (Derwent Abstract nr. 39438 E/20), Tysk 3145287 (Derwent Abstract nr. 49344 K/21), Britisk patent 981.458 (Derwent Abstract nr. 15.454), Japansk J6 0204.788 (Derwent Abstract nr. 85/298810/48) og Japansk J5 9036625 (Derwent Abstract nr. 84-086061/84).
Endelig er hydroksy- og merkapto-analoge av antibiotikaet sparsomycin A, pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-on eller -tion med en 3 iickerdel i syv (7)-stillingen, beskrevet av Upjohn i Nederlandsk 6.407.785 (Derwent Abstract nr. 15.466) og tilsvarende av Warner-Lambert i Europeisk publikasjon 57.548 (Derwent Abstract nr. 68572 E/33).
De ålment tilgjengelige norske patentsøknader 85.4050 og 87.3584 omhandler lignende aktivitet som den som nå er funnet for foreliggende oppfinnelse for andre ringsystemer.
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvori Ar er 2-tienyl, eller et farmasøytisk akseptabelt base- eller syreaddisjonssalt derav.
Det hittil ukjente mellomprodukt som anvendes ved fremgangs måten ifølge den foreliggende oppfinnelse, er en forbindelse med formel X
hvor Ar er som ovenfor.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse for fremstilling av den hittil ukjente forbindelse med formel I kjennetegnes ved at man behandler en forbindelse med formel X
hvori Ar har den ovenfor angitt betydning, med HC1 i etanol under tilbakelopskjøling for å oppnå forbindelsen med formel I. Forbindelsen med formel X kan fremstilles ved at man behandler en forbindelse med formel IX
hvor Ar har den ovenfor angitte betydning, med HC1 i etanol ved
romtemperatur, og derefter med en base, så som ammoniumhydroksyd for å oppnå forbindelsen med formel X.
De ovennevnte fremstillinger gjør bruk av standard-synteseteknikker eller teknikker som vist, eller tilsvarer de som er vist i de etterfølgende eksempler. Utgangsmaterialene i jr fremstillingen er lett tilgjengelige, kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
Fremstillingsmetoden ifølge den foreliggende oppfinnelse er sammenfattet i det følgende skjema I.
Under visse omstendigheter kan det være nødvendig å beskytte enten N eller 0 i mellomproduktene i den ovenfor angitte fremgangsmåte, med egnede beskyttende grupper, som er kjente. Innføring og fjerning av slike egnede oksygen- og r.itrogen-beskyttende grupper er velkjente innenfor den organiske kjemi, se f.eks. (1) "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, ed., (New York, 1987), s. 43, 95, (2) J.F.W. VicOmie, "Advances in Organic Chemistry", vol. 3, 191-281
(.1963); (3) R.A. Borssonas, "Advances in Organic Chemistry", vol. 3, 159-190 (1963); og (4) J.F.W. McOmie, Chem & Ind., 603 (.1979) .
Eksempler på egnede oksygen-beskyttende grupper er benzyl, t-butyl, dimetylsilyl, metyl, isopropyl, etyl, tertiær butyl, etoksyetyl og lignende. Beskyttelse av en N-H-holdig del er nødvendig for noen av de her beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Egnede nitrogen-beskyttende grupper er benzyl, trifenylmetyl, trialkyl-silyl, trikloretylkarbamat, trikloretoksykarbonyl, vinyloksy-karbamat og lignende.
Under visse omstendigheter er det nødvendig å beskytte to forskjellige oksygenatomer med ulike beskyttende grupper, slik at én kan fjernes selektivt mens den andre bibeholdes. Benzyl-og t-butyldimetylsilyl-gruppene anvendes på denne måte, idet den ene kan fjernes i nærvær av den andre, hvorved benzyl kan fjernes ved katalytisk hydrogenolyse og t-butyldimetylsilyl kan fjernes ved omsetning med f.eks. tetra-n-butylammoniumfluorid.
Ved den her beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, er kravene til beskyttende grupper velkjente for fagmannen innenfor organisk kjemi, og anvendelsen av passende beskyttende grupper er derfor nødvendig-vis underforstått ved fremgangsmåten ifølge det her viste skjema, selvom det ikke er direkte vist.
Produktene fra den her beskrevne fremgangsmåte isoleres ved hjelp av konvensjonelle teknikker, så som ekstraksjon, destillasjon, kromatografi og lignende.
Saltene av den ovenfor beskrevne forbindelse med formel I fremstilles ved å omsette den passende base med en støkiometrisk ekvivalent mengde av syreforbindelsene med formel I, fer å oppnå farmakologisk akseptable salter derav.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også eksistere i hydratiserte eller solvatiserte former.
Forbindelsen med formel I fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, eksisterer i tautomere former som vist nedenfor. Begge former omfattes av formel I.
Forbindelsen med formel I er nyttige såvel i den frie baseform som i form av basesalter, hvor det er mulig, og i form av syreaddisjonssalter. Fremstilling av de tre formene faller innenfor oppfinnelsens rammer. I praksis svarer anvendelse av saltformen til anvendelse av baseformen. Passende farmasøytisk akseptable salter er slike som avledes av mineralsyrer, så som saltsyre og svovelsyre samt organiske syrer så som metansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonat og lignende, eller slike som avledes av baser så som egnede organiske og uorganiske baser. Eksempler på egnede uorganiske baser til dannelse av salter av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, omfatter hydroksydene av ammoniakk, natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, sink og lignende.
Salter kan også dannes med egnede organiske baser. Baser som er egnet til dannelse av farmasøytisk akseptable base-addisjonssalter med forbindelsen fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, inkluderer organiske baser, som er ugiftige og tiltrekkelig sterke til å danne slike salter. Disse organiske baser danner en klasse hvis grenser lett forstås av fagmannen. Som illustrasjon kan klassen sies å inkludere mono-, di- og trialkylaminer, så som metylamin, dimetylamin og trietylamin, mono-, di- eller trihydroksyalkylaminer, så som mono-, di- og trietanolamin, aminosyrer så som arginin og lysin, guanidin, N-metyl-glukamin, L-glutamin, N-metylpiperazin, morfolin, etylendiamin, N-benzylfenetylamin, tri(hydroksymetyl)aminometan og lignende. (Se f.eks. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei.,
(1977), 66(1):1-19).
Syreaddisjonssaltene av den basiske forbindelsen fremstilles enten ved å oppløse den frie base av forbindelse I i vandig eller vandig alkoholoppløsning eller egnede oppløsningsmidler inneholdende den passende syre eller base, og isolere saltet ved inndampning av oppløsningen eller ved å omsette den frie base av forbindelse I med en syre, samt ved å omsette forbindelse I med en sur gruppe og deretter med en base, slik at reaksjonene skjer i et organisk oppløsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte eller kan oppnås ved konsentrering av oppløsningen.
Forbindelsen med formel I fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, er påvist å ha signifikant enzymhemmende aktivitet og cytotoksisk aktivitet. I purin-nukleosid-fosforylase (PNP-4) enzymprøven, oppnås en IC5Q-verdi ved en dose på 1,0 mikromol av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse. PNP-4-aktivitet for forbindelsen med formel I måles radiokjemisk ved å måle dannelsen av [<14->C]hypoksantin ut fra [14-C]inosin (Biomedicine, 33, 39 (1980)) under anvendelse av human-erytrocytt som enzymkilde.
Det er kjent at en in vivo-hemming av purin-nukleosid-fosforylase (HPLC-1) enzymprøven også kan anvendes i det vesentlige som beskrevet i "Annals of New York Academy of Sciences", vol. 451, s. 313 (1985) for ytterligere å vise aktiviteten av forbindelsen med formel I fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse. De beskrevne sammensetninger er også ved en standardtest (HTBA-1) (Science, 214, 1137, (1981)) generelt påvist å være selektivt cytotoksiske for T-celler i nærvær av 2'-deoksyguanosin ved et tilsvarende konsenirasjons-område, og ikke-toksiske overfor B-celler i nærvær av samme mengde 2'-deoksyguanosin som av forbindelsen ifølge Eksempel 2, hvilket demonstrerer anvendeligheten av forbindelsen med formel
I i de her beskrevne farmasøytiske sammensetninger. Do. PNP-hemming og fjerning av T-celler eller modulering av T-celler er kjent å være egenskaper hos forbindelser som er nyttige i behandlingen av psoriasis, avstøtningsfenomener ved transplantasjon og autoimmune sykdommer, vil de omtalte sammensetninger av forbindelsen, som er selektivt cytotoksiske overfor T-celler og som er PNP-hemmere, derfor også være verdifulle til slik behandling. Det er for eksempel vist at 8-aminoguanosin, en kjent PNP-hemmer, er effektiv for å hemme avstøtning av hudtransplantater på hunder. (J.B. Benear et al., Transplantation, 1986, 41:274). Klinisk er det blitt vist at modulering og/eller fjerning av T-celler ved hjelp av bryst-kanal-dren, lymfaforese eller total lymfoid bestråling, ga partiell til fullstendig lindring for reumatoid artritt hos pasienter som var totalt hårdnakkede overfor andre terapiformer (A. Tanay et al., Arthritis and Rheumatism, vol. 30, nr. 1. s.
1 (1987). S. Strober et al., Annual of Internal Medicine, vol. 102, nr. 4, 441-449 (1985), H.G. Nusslein et al., Arthritis and Rheumatism, vol. 28, nr. 11, 1205-1210 (1985), E. Brahn et al., ibid, vol. 27, nr. 5, 481-487 (1984) og J. Karsh et al., ibid, vol. 24, nr. 7. 867-873 (1981)). Cyklosporin A, en T-celle-modulator, viste gunstige virkninger i behandlingen av juvenil diabetes. (A. Assan et al., The Lancet, 12. januar, s. 67
(1985). Videre er cyklosporin A idag det foretrukne legemiddel til lindring av transplantat-avstøtning (R.M. Merion et al., New England. J. Med., (1984) 148). Senere er cyklosporin A blitt påvist å være nyttig til behandling av psoriasis. Videre forstås det at cyklosporin-terapi er påvist å markert redusere aktiverte T-celler ved psoriatiske lesjoner. Derfor er det rimelig å anta at grunnlaget for vellykket behandling av psoriasis er modulasjon av T-celle-aktivitet slik som vist av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. (Se C.N. Ellis et al., JAMA, vol. 256, nr. 22, 12. desember, 1986, 3110-3116). Endelig er det påvist at cyklosporin A er effektiv ved reumatoid artritt. (M.E.Weinblatt et al., Arthritis and Rheumatism, vol. 30, nr. 1, 11-17 (januar 1987). 0.Forre et al., Arthritis and Rheumatism, vol. 30, nr. 1, 88-92 (januar 1987), M. Dougados et al., Arthritis and Rheumatism, vol., 30, nr. 1, 83-87 (januar 1987).
Resultater oppnådd med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er vist i den følgende aktivitetstabell.
In vivo-studier basert på det ovenfor anførte kan anvendes for å bestemme aktivitet i de særlig anførte sykdomstilstander.
Da T-celler spiller en sentral rolle i immunforsvaret, antas den omtalte forbindelse å kunne anvendes til immuno-regulering til forebyggelse av avstøtning ved transplantasjon, eller til behandling av psoriasis og til behandling av autoimmune sykdommer, så som reumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsykdom, multippel sklerose, myastenia gravis, podagra eller giktaktig artritt, juvenil diabetes, cancer og virale sykdommer. Den omtalte forbindelser egenskaper kan utnyttes ved at det til et varmblodig dyr administreres en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning som inneholder minst 0,1 vektprosent aktiv bestrnddel, basert på den totale vekt av sammensetningen av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Farmasøytiske sammensetninger kan formuleres på enhver egnet måte, fortrinnsvis med en inert bærer, for administrering oralt, parenteralt, oftalmisk, lokalt eller som suppositorier.
For eksempel formuleres den omtalte forbindelse i doseringsformer, så som tabletter eller siruper, ved blanding med et inert farmasøytisk bæremiddel, så som laktose eller vanlig sirup, ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Til injiserbare doseringsformer formuleres den med bæremidler så som vann, propylenglykol, jordnøttolje, sesamolje og lignende. I disse doseringsformer er den aktive bestanddel fra ca. 0,05 til 0,5 g per enhetsdose.
Oppfinnelsen belyses ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
2- amino- 6- f( 2- t ienylmetvl) amino1- 4- pyrimidinol
2-amino-6-klor-4-pyrimidinol, monohydrat (85%, 100 g, 0,5197 mol) ble suspendert i metoksyetanol (700 ml), og 2-tienyl-metylamin (96%, 61,3 g, 0,5197 mol) ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter tilsatt 73 ml (d = 0,726, 0,52 mol) trietylamin, og tilbakeløpsbehandlingen ble fortsatt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann (1000 ml), surgjort med eddiksyre (pH 4,0) og det utfelte faststoff frafiltrert, vasket og tørket. Utbytte: 110 g (72,6%). Dette ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
EKSEMPEL 2
2- amino- 7-( 2- tienylmetyl)- 4- pvrrolo r 2. 3- d] pyrimidoner
Kloracetaldehyd-dimetylacetal (14 ml) ble tilsatt til vann (50 ml) og konsentrert HC1 (2,0 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 30 minutter og nøytralisert med natriumacetat (10 g). Den resulterende oppløsning ble i én porsjon tilsatt til en blanding av 2-amino-4-(2-tienylmetyl)-6-pyrimidon (10 g, 45 mmol), natriumacetat (5,0 g) og varmt vann (50 ml). Blandingen fikk stå under omrøring på et dampbad (80°C) i 30 minutter, det utfelte faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum. Det rå produkt ble oppløst i metanol og konsentrert HC1 og behandlet med aktivkull for å fjerne farvestoff. Det således oppnådde produkt (3,2 g) ble omkrystallisert fra metanol og IN HC1 (100 ml) for å danne 1,68 g (13,5%) av det ønskede produkt som et lysebrunt faststoff, smp. 243-245°C (dekomp.).
2- amino- 4- klor- 6- r( 2- tienylmetyl) amino1- 5-( 2. 2- dietoksyetyl)-<p>yrimidin
En oppløsning av 2-amino-4,6-diklor-5-(2,2-dietoksyetyl)-pyrimidin (M. Legraverend et al., J. Med. Chem., 1985, 28:1477)
(906 mg, 3,20 mmol) i 40 ml n-butanol inneholdende Et3N (1 ml)
og 2-tienylamin (425 mg, 3,75 mmol), ble oppvarmet til 100°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og konsentrert. Residuet ble renset ved hjelp av søylekromatografi på silikagel og eluert med kloroform for å danne det ønskede produkt (1,045 g) (91,5%), som en gul olje.
2- amino- 4Tklor- 7-( 2- tienylmetyl) pyrrolor 2. 3- dlpyrimidin
En suspensjon av 2-amino-4-klor-6-[(2-tienylmetyl)amino]-5-(2,2-dietoksyetyl)pyrimidin, (1,0 g, 2,80 mmol) i 65 ml 0,3N HCl og etanol (2,25:1) ble omrørt ved 25°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med ammoniumhydroksydoppløsning, og produktet ble oppsamlet ved filtrering. TLC-analyse viste at reaksjonen ikke var fullstendig, og produktet ble derfor resuspendert i 50 ml 0,2N HCl og omrørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med NH4OH-oppløsning og konsentrert. Residuet ble oppsamlet i vann og deretter inndampet til tørrhet under dannelse av et gult faststoff (573 mg) (77,3%). Dette ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
2- amino- 7-( 2- tienvlmetyl)- 4- pyrrolo f 2. 3- d1pyrimidon
2-amino-4-klor-7-(2-tienylmetyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
(563 mg, 2,10 mmol) ble suspendert i 30 ml IN HCl og etanol (1:1) og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Fjerning av oppløsningsmiddel ga et residuum sou ble kromatografert over silikagel og eluert med en blanding av heksan-etylacetat (10:1) for å danne 139 mg av en blanding av 4-klor- og 4-etoksy-derivater. Dette ble deretter oppløst i 30 ml 3N HCl, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2 timer og deretter satt til avkjøling. Det utfelte faststoff ble frafiltrert og deretter krystallisert fra metanol-1N HCl- (1:1) blanding for å danne 55 mg av det ønskede produkt som hydrokloridsalt, smp. 235-237°C (dekomp.).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel Ihvori Ar er 2-tienyl, eller et farmasøytisk akseptabelt base- eller syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formel X hvori Ar har den ovenfor angitte betydning, med HCl i etanol under tilbakeløpskjøling for å oppnå en forbindelse med formel I, som eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92352186A | 1986-10-24 | 1986-10-24 | |
US8623187A | 1987-08-20 | 1987-08-20 | |
PCT/US1987/002727 WO1988003142A2 (en) | 1986-10-24 | 1987-10-19 | 7-deazaguanines as immunomodulators |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO882781L NO882781L (no) | 1988-06-23 |
NO882781D0 NO882781D0 (no) | 1988-06-23 |
NO166185B true NO166185B (no) | 1991-03-04 |
NO166185C NO166185C (no) | 1991-06-12 |
Family
ID=27375349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO882781A NO166185C (no) | 1986-10-24 | 1988-06-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-7-(2-tientylmetyl)-4-pyrrolo(2,3-d)pyrimidon eller et farmasoeytisk akseptabelt base- eller syreaddisjonssalt derav. |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK344788D0 (no) |
NO (1) | NO166185C (no) |
-
1988
- 1988-06-23 NO NO882781A patent/NO166185C/no unknown
- 1988-06-23 DK DK344788A patent/DK344788D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO882781L (no) | 1988-06-23 |
DK344788A (da) | 1988-06-23 |
NO166185C (no) | 1991-06-12 |
DK344788D0 (da) | 1988-06-23 |
NO882781D0 (no) | 1988-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4923872A (en) | Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones | |
US5686457A (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives having pharmacological activity | |
US5416211A (en) | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines | |
EP0358154A2 (en) | Novel cyclobutane derivative and process for producing same | |
US5644058A (en) | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines | |
JP2650644B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
KR900005836B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘 | |
CA1294960C (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
US5002950A (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
US4921858A (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
US4988702A (en) | Novel 9-deazaguanines | |
CA2057635A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
Lee et al. | Antitumor agents. 86. Synthesis and cytotoxicity of. alpha.-methylene-. gamma.-lactone-bearing purines | |
US5281708A (en) | 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP | |
US5061707A (en) | 9-deazaguanines to treat psoriasis | |
NO166185B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-7-(2-tientylmetyl)-4-pyrrolo(2,3-d)pyrimidon eller et farmasoeytisk akseptabelt base- eller syreaddisjonssalt derav. | |
US5102879A (en) | Method of treating gout with novel 9-deazaguanines | |
US5098905A (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
US5101030A (en) | 9-deazaguanines | |
US4996319A (en) | -2-Amino-4,6-dichloro-5-(2-cyanomethyl-2-amino-5(cyanomethyl)-4,6-dichloro pyrimidine | |
Fan et al. | Pyrimidines. 24. Analogues and derivatives of 2‐amino‐5‐bromo‐6‐phenyl‐4 (3H)‐pyrimidinone (ABPP) |