JP2566960B2 - （Ｒ）−ｒ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エステルの製造法 - Google Patents
（Ｒ）−ｒ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エステルの製造法Info
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 近年、光学活性オキシ酸誘導体類は、医薬、農薬合成
中間体として、その有用性が増しつつある。
中間体として、その有用性が増しつつある。
これら光学活性オキシ酸誘導体類の内、（Ｒ）−γ−
置換−β−ハイドロキシ酪酸エステルの製造法につき種
々検討した結果、本発明者らにより見出された新規還元
酵素を用いれば効果的にγ−置換アセト酢酸エステルか
ら製造出来ることを見出し本発明を完成した。
置換−β−ハイドロキシ酪酸エステルの製造法につき種
々検討した結果、本発明者らにより見出された新規還元
酵素を用いれば効果的にγ−置換アセト酢酸エステルか
ら製造出来ることを見出し本発明を完成した。
従来より、γ−置換アセト酢酸エステルに作用し、
（Ｒ）−γ−置換−β−ハイドロキシ酵素エステルを生
成するには、微生物起源としては酵母由来のＬ−β−ハ
イドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ〔EC1、１、１、
35〕（特開昭59−118093号公報）及びサーモアネアロビ
ウムブロキイ（Thermoanaerobium brckii）由来のアル
コールデヒドロゲナーゼ〔EC1.1.1.2〕（J.A.C.S.、198
5、107、4028）が知られている。
（Ｒ）−γ−置換−β−ハイドロキシ酵素エステルを生
成するには、微生物起源としては酵母由来のＬ−β−ハ
イドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ〔EC1、１、１、
35〕（特開昭59−118093号公報）及びサーモアネアロビ
ウムブロキイ（Thermoanaerobium brckii）由来のアル
コールデヒドロゲナーゼ〔EC1.1.1.2〕（J.A.C.S.、198
5、107、4028）が知られている。
しかしながら、前者は反応性・温度安定性の点で、又
後者は嫌気培養である等改善の余地があり、これらを使
用した（Ｒ）−γ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エステ
ルの製造法は実用的とは言い難かつた。
後者は嫌気培養である等改善の余地があり、これらを使
用した（Ｒ）−γ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エステ
ルの製造法は実用的とは言い難かつた。
〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、γ−置換アセト酢酸エステルにスポロボロ
マイセス属由来の還元型ニコチンアミド・アデニン・ジ
ヌクレオチド・リン酸（以下NADPHと言う）依存性還元
酵素を作用させる事を特徴とする（Ｒ）−γ−置換−β
−ハイドロキシ酪酸エステルの製造法である。
マイセス属由来の還元型ニコチンアミド・アデニン・ジ
ヌクレオチド・リン酸（以下NADPHと言う）依存性還元
酵素を作用させる事を特徴とする（Ｒ）−γ−置換−β
−ハイドロキシ酪酸エステルの製造法である。
本発明で使用する上記還元酵素は、スポロボロマイセ
ス・サルモニカラー（SPorobolomyces salmonicolor）I
FO1038から還元能力を有する酵素を抽出製精製したもの
である。この酵素は公知酵素に比し、実用上優れた諸物
性を有する新規還元酵素であることが明らかなので別途
提案した。
ス・サルモニカラー（SPorobolomyces salmonicolor）I
FO1038から還元能力を有する酵素を抽出製精製したもの
である。この酵素は公知酵素に比し、実用上優れた諸物
性を有する新規還元酵素であることが明らかなので別途
提案した。
次に、本発明で使用する酵素の調整とその諸物性につ
き具体的に記す。
き具体的に記す。
グルコース５％、コーンステイープリカー５％からな
る培地（pH5.0）で生育せしめたスポロボロモマイセス
サルモニカラーIFO1038を、遠心分離により集菌し、
リン酸緩衝液で洗浄後、ダイノミル（シンマルエンター
プライズ社製）で細胞を破砕し、酵素を抽出する。遠心
分離後、得られた無細胞抽出液を硫安分画し、60〜80
％、飽和画分を集める。１晩透析後、DEAE−セフアセル
（フアーマシア社製）カラムに吸着させてから塩化ナト
リウム０から0.6Mによる直線グラジエント溶出を行い活
性画分を集める。更にゲル濾過クロマト処理（フアーマ
シア社製セフアデツクスＧ−100）により、活性画分を
集め、上記と同様に再びゲル濾過クロマト処理を行い精
製酵素液標品を得る。これは、電気泳動的に均一であ
る。なお、この酵素の結晶化品は得られていない。
る培地（pH5.0）で生育せしめたスポロボロモマイセス
サルモニカラーIFO1038を、遠心分離により集菌し、
リン酸緩衝液で洗浄後、ダイノミル（シンマルエンター
プライズ社製）で細胞を破砕し、酵素を抽出する。遠心
分離後、得られた無細胞抽出液を硫安分画し、60〜80
％、飽和画分を集める。１晩透析後、DEAE−セフアセル
（フアーマシア社製）カラムに吸着させてから塩化ナト
リウム０から0.6Mによる直線グラジエント溶出を行い活
性画分を集める。更にゲル濾過クロマト処理（フアーマ
シア社製セフアデツクスＧ−100）により、活性画分を
集め、上記と同様に再びゲル濾過クロマト処理を行い精
製酵素液標品を得る。これは、電気泳動的に均一であ
る。なお、この酵素の結晶化品は得られていない。
次に、本発明で使用する酵素の理化学的性質を記す。
作用：補酵素NADPHの存在下、１モルのアルデヒド
又はケトン類を基質とし、１モルのアルコール類を精製
する。
又はケトン類を基質とし、１モルのアルコール類を精製
する。
基質特異性：下記各基質に対する活性を、γ−クロ
ルアセト酢酸エチルを基準として表わす。尚、活性測定
法は次による。
ルアセト酢酸エチルを基準として表わす。尚、活性測定
法は次による。
基質600nモルとNADPH192nモルを0.6mlの酵素液（0.1M
リン酸緩衝液、pH7.0）に添加し、37℃、340nmの吸光度
変化を測定し求める。
リン酸緩衝液、pH7.0）に添加し、37℃、340nmの吸光度
変化を測定し求める。
（ｉ） ケトン類に対する活性 （ii） 補酵素 ・NADPHに対し活性有り。
・NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）に
対し作用しない。
対し作用しない。
（iii） アルコール類 第２表のアルコール類に対して実質的に活性は認めら
れない。
れない。
至適pH及び安定pH範囲 至適pHは７近辺にある、また、pH6〜10で55℃、10分
間処理した場合でも80％以上の活性が残存する。
間処理した場合でも80％以上の活性が残存する。
至適温度及び安定温度範囲 至適温度は60℃付近にある。また、pH7.0、10分間処
理では40℃で100％、60℃で70％の活性が残存する。
理では40℃で100％、60℃で70％の活性が残存する。
金属イオン及び各種薬剤の影響 光学選択性 γ−置換アセト酢酸エステルの還元反応生成物も
（Ｒ）−体で光学純度は97％ee以上である。
（Ｒ）−体で光学純度は97％ee以上である。
生成物の光学純度は、（＋）−α−メトキシ−α−ト
リフルオロメチルフエニル酢酸（MTPA）とのエステルを
合成し、ジアステレオマー化合物とした後、高速液体ク
ロマトグラフイ（HPLC）により分離定量する。
リフルオロメチルフエニル酢酸（MTPA）とのエステルを
合成し、ジアステレオマー化合物とした後、高速液体ク
ロマトグラフイ（HPLC）により分離定量する。
HPLC条件 カラム:Partisil5（ワツトマン社製）（4.6φ×250mm） 移動相：ヘキサン：テトラクロロフラン：メタノール＝
600:100:1 速度:2.0ml/分 検出（吸光度波長）:217nm 有機溶媒に対する安定性 第５表の有機溶媒を含むpH7.0のリン酸緩衝液中で28
℃、24時間処理した場合でも80％以上の活性を保有して
いる。
600:100:1 速度:2.0ml/分 検出（吸光度波長）:217nm 有機溶媒に対する安定性 第５表の有機溶媒を含むpH7.0のリン酸緩衝液中で28
℃、24時間処理した場合でも80％以上の活性を保有して
いる。
等電点 pH4.7 分子量 32,000（セフアデツクスＧ−100のゲル濾過法） 36,500〔SDS（ソジウムドデシルサルフエート）電気泳
動法〕 本発明で使用する新規還元酵素を生産するには、常法
に従つて、当該菌を培養することができる。培養に用い
られる培地は微生物の生育に必要な炭素源、窒素源、無
機物質等を含む通常の培地である。更に、ビタミン、ア
ミノ酸等の有機微量栄養素を添加すると望ましい結果が
得られる場合が多い。
動法〕 本発明で使用する新規還元酵素を生産するには、常法
に従つて、当該菌を培養することができる。培養に用い
られる培地は微生物の生育に必要な炭素源、窒素源、無
機物質等を含む通常の培地である。更に、ビタミン、ア
ミノ酸等の有機微量栄養素を添加すると望ましい結果が
得られる場合が多い。
培養は好気的条件下、pH3〜８、温度10〜40℃の任意
の範囲に制御しつつ１〜10日間行う。
の範囲に制御しつつ１〜10日間行う。
当該菌を培養して電気泳動的に均一なアルデヒド還元
酵素を得るには、通常の硫安分画、アフイニテイクロマ
トグラフイ、イオン交換クロマトグラフイ、ゲルろ過ク
ロマトグラフイ等が用いられる。
酵素を得るには、通常の硫安分画、アフイニテイクロマ
トグラフイ、イオン交換クロマトグラフイ、ゲルろ過ク
ロマトグラフイ等が用いられる。
γ−置換アセト酢酸エステルからの（Ｒ）−γ−置換
−β−ハイドロキシ酪酸エステルの合成にあたつて使用
する酵素の形態は、精製、半精製、酵素含有菌体、菌体
処理物及びこれらの固定化物などいづれも使用出来る。
使用菌株であるスポロボロマイセスサルモニカラーIFO1
038には（Ｓ）−γ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エス
テルを生成する酵素も含有されているため予め除去して
おく必要がある。
−β−ハイドロキシ酪酸エステルの合成にあたつて使用
する酵素の形態は、精製、半精製、酵素含有菌体、菌体
処理物及びこれらの固定化物などいづれも使用出来る。
使用菌株であるスポロボロマイセスサルモニカラーIFO1
038には（Ｓ）−γ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エス
テルを生成する酵素も含有されているため予め除去して
おく必要がある。
基質としてのγ−置換アセト酢酸エステルの使用濃度
は20重量％程度迄可能であるが、濃度上昇につれ反応が
阻害される傾向にあるため、10重量％以下か又は低濃度
分添又は連続添加が望ましい。
は20重量％程度迄可能であるが、濃度上昇につれ反応が
阻害される傾向にあるため、10重量％以下か又は低濃度
分添又は連続添加が望ましい。
γ−置換アセト酢酸エステルのγ位置換基としては、
クロル、ブロム、フルオロ、アジド基などが好ましく、
エステル基としては炭素数１〜10のアルキル基が好まし
い。
クロル、ブロム、フルオロ、アジド基などが好ましく、
エステル基としては炭素数１〜10のアルキル基が好まし
い。
補酵素として、NADPHを必須とするため、反応系にNAD
PHを必要量予め添加するか、又はNADPHを生成するシス
テムを共存させる。このシステムには、例えば、グルコ
ースデヒドロゲナーゼによるグルコースからのグルコン
酸生成反応に於けるNADPのNADPHへの変換を利用するNAD
PH再生システム等を好適に利用出来る。
PHを必要量予め添加するか、又はNADPHを生成するシス
テムを共存させる。このシステムには、例えば、グルコ
ースデヒドロゲナーゼによるグルコースからのグルコン
酸生成反応に於けるNADPのNADPHへの変換を利用するNAD
PH再生システム等を好適に利用出来る。
反応温度は５〜70℃、好ましくは20〜40℃、反応pHは
４〜10、好ましくは６〜８に調整すれば、本発明の目的
は十分に発揮される。
４〜10、好ましくは６〜８に調整すれば、本発明の目的
は十分に発揮される。
以下、実施例で本発明を具体的に説明する。例中、特
に断わらない限り％は重量％である。
に断わらない限り％は重量％である。
酸素単離例 グルコース５重量％、コーンステイープリカー５重量
％から成るpH6.0の培地5mlを試験管に取り、スポロボロ
ミセス・サルモニカラーIFO1038を接種して28℃で２日
間振とう培養を行ない種培養を得た。
％から成るpH6.0の培地5mlを試験管に取り、スポロボロ
ミセス・サルモニカラーIFO1038を接種して28℃で２日
間振とう培養を行ない種培養を得た。
上記と同一組成の培地500mlを２容フラスコに取
り、種培養5mlを添加して28℃で４日間振とう培養を行
なつた。次に上記フラスコ10本を合わせて、５の培養
液から遠心分離（2800G、20分間）で回収した培養菌体
を0.01Mリン酸緩衝液（pH7.4）で洗浄後、ダイノミル
（ビーズ0.25〜0.5mmφ）で20分間処理を行ない、28000
Gで20分間遠心分離してケン濁物質を除き、粗酵素液を
得た。このものに、硫安を加えて60〜80飽和％の画分を
遠心分離（28,000G×30分）で回収し、0.01M酸緩衝液
（pH7.0）で20時間透析した。次に、DEAE−セフアセル
カラムクロマトグラフイ（1.6φ×30cm）に吸着させ、
上記緩衝液で洗浄後、塩化ナトリウム０から0.6Mを含む
同緩衝液による直線グラジエント溶出を行なつた。活性
を示した画分を集め限外ろ過機（アミコン社、YM10）で
濃縮後、ゲルろ過カラム（セフアデツクス、Ｇ−100、
2.0φ×90cm）に供給し、0.1MのNaClを含む上記緩衝液
でクロマトグラフを行ない、活性を示した画分を集め、
上記と同様の方法でゲルろ過クロマトグラフイを行ない
精製酵素液を調製した。このものは電気泳動的に単一バ
ンドを示した。
り、種培養5mlを添加して28℃で４日間振とう培養を行
なつた。次に上記フラスコ10本を合わせて、５の培養
液から遠心分離（2800G、20分間）で回収した培養菌体
を0.01Mリン酸緩衝液（pH7.4）で洗浄後、ダイノミル
（ビーズ0.25〜0.5mmφ）で20分間処理を行ない、28000
Gで20分間遠心分離してケン濁物質を除き、粗酵素液を
得た。このものに、硫安を加えて60〜80飽和％の画分を
遠心分離（28,000G×30分）で回収し、0.01M酸緩衝液
（pH7.0）で20時間透析した。次に、DEAE−セフアセル
カラムクロマトグラフイ（1.6φ×30cm）に吸着させ、
上記緩衝液で洗浄後、塩化ナトリウム０から0.6Mを含む
同緩衝液による直線グラジエント溶出を行なつた。活性
を示した画分を集め限外ろ過機（アミコン社、YM10）で
濃縮後、ゲルろ過カラム（セフアデツクス、Ｇ−100、
2.0φ×90cm）に供給し、0.1MのNaClを含む上記緩衝液
でクロマトグラフを行ない、活性を示した画分を集め、
上記と同様の方法でゲルろ過クロマトグラフイを行ない
精製酵素液を調製した。このものは電気泳動的に単一バ
ンドを示した。
実施例１ 酵素単離例で得た精製酵素を使用し第６表の条件下、
還元反応を行なつた。反応終了液を酢酸エチル200mlで
２回抽出した後、Na2SO4で脱水後酢酸エチルを減圧除去
した。残つた無色透明の液体をNMR分析した結果、次の
とおりであつたのでγ−クロル−β−ハイドロキシ酪酸
エチルであることを確認した。
還元反応を行なつた。反応終了液を酢酸エチル200mlで
２回抽出した後、Na2SO4で脱水後酢酸エチルを減圧除去
した。残つた無色透明の液体をNMR分析した結果、次の
とおりであつたのでγ−クロル−β−ハイドロキシ酪酸
エチルであることを確認した。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.25（3H、tr、ＣH3 CH2−） 3.22（1H、br、−OH） またGC分析により純度98.2％で収量は0.474g（収率92
％）であつた。このものはMTPAエステルのHPLC分析より
光学純度97％eeの（Ｒ）−体であつた。
％）であつた。このものはMTPAエステルのHPLC分析より
光学純度97％eeの（Ｒ）−体であつた。
第６表中の酸素活性Ｕは次による。
γ−クロルアセト酢酸エチルエステルから１分間に１
μモルのγ−クロル−β−ハイドロキシ酪酸エチルエス
テルを生成する能力を１単位（Ｕ）とする。
μモルのγ−クロル−β−ハイドロキシ酪酸エチルエス
テルを生成する能力を１単位（Ｕ）とする。
実施例２ 第７表に示すNADPHの再生システムを含む条件下、第
８表のγ−置換アセト酢酸エステルを基質として反応を
開始し、0.5N−NaOHでpHを6.5に維持しつつ20時間反応
した。反応終了後実施例１と同様に操作し、生成物を分
析した。NMR分析結果、生成物を確認した。また、収量
（率）、光学純度等を第８表に示す。
８表のγ−置換アセト酢酸エステルを基質として反応を
開始し、0.5N−NaOHでpHを6.5に維持しつつ20時間反応
した。反応終了後実施例１と同様に操作し、生成物を分
析した。NMR分析結果、生成物を確認した。また、収量
（率）、光学純度等を第８表に示す。
γ−クロル−β−ハイドロキシ酪酸メチル NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.6（3H、ｓ、CH3−） 3.22（1H、br、−OH） γ−クロル−β−ハイドロキシ酪酸エチル 実施例１に同じ。
γ−クロル−β−ハイドロキシ酪酸オクチル NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.88（3H、tr、CH ３−（CH2）ｎ−） 1.28（10、ｓ、−（CH ２）５−） 3.22（1H、br、−OH） γ−ブロモ−β−ハイドロキシ酪酸エチル γ−フルオロ−β−ハイドロキシ酪酸エチル いずれもクロル体エチルエステルにほぼ同じ。
γ−アジド−β−ハイドロキシ酪酸エチル NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.25（3H、tr、CH 3CH2−） 3.22（1H、br、−OH） 〔発明の効果〕 本発明では、嫌気培養の必要なく、また温度安定性の
よい還元酸素を用いて、高収率かつ光学純度にすぐれた
（Ｒ）−γ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エステルを製
造でき、工業的意義は大きい。
よい還元酸素を用いて、高収率かつ光学純度にすぐれた
（Ｒ）−γ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エステルを製
造でき、工業的意義は大きい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 橋本 正道 町田市旭町３丁目５番１号 電気化学工 業株式会社中央研究所内 審査官 谷口 博
Claims (1)
- 【請求項１】γ−置換アセト酢酸エステルにスポロボロ
マイセス属由来の還元型ニコチンアミド・アデニン・ジ
ヌクレオチド・リン酸依存性還元酵素を作用させる事を
特徴とする（Ｒ）−γ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エ
ステルの製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62142916A JP2566960B2 (ja) | 1987-06-08 | 1987-06-08 | （Ｒ）−ｒ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62142916A JP2566960B2 (ja) | 1987-06-08 | 1987-06-08 | （Ｒ）−ｒ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63304991A JPS63304991A (ja) | 1988-12-13 |
| JP2566960B2 true JP2566960B2 (ja) | 1996-12-25 |
Family
ID=15326606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62142916A Expired - Fee Related JP2566960B2 (ja) | 1987-06-08 | 1987-06-08 | （Ｒ）−ｒ−置換−β−ハイドロキシ酪酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2566960B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005018579A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Codexis, Inc. | Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives and vicinal cyano, hydroxy substituted carboxylic acid esters |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69731317T2 (de) * | 1997-02-07 | 2006-02-23 | Kaneka Corp. | Neue carbonyl-reduktase, gene welche diese kodieren und methoden zu deren verwendung |
-
1987
- 1987-06-08 JP JP62142916A patent/JP2566960B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005018579A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Codexis, Inc. | Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives and vicinal cyano, hydroxy substituted carboxylic acid esters |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63304991A (ja) | 1988-12-13 |
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