JPH0473998B2 - - Google Patents
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- JPH0473998B2 JPH0473998B2 JP1330367A JP33036789A JPH0473998B2 JP H0473998 B2 JPH0473998 B2 JP H0473998B2 JP 1330367 A JP1330367 A JP 1330367A JP 33036789 A JP33036789 A JP 33036789A JP H0473998 B2 JPH0473998 B2 JP H0473998B2
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/38—Pseudomonas
Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は微生物を用いて、ラセミ体3−ハロゲ
ノ−1,2−プロパンジオールより光学活性なR
−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオー
ルを分取する方法に関するものである。 R−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジ
オールは光学活性な医薬品や生理活性物質の合成
原料として有用な物質である。例えばR−(−)−
3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールは光学
活性なベーターブロツカー(降圧剤)やL−カル
ニチン等の合成に利用することができる。またR
−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオー
ルからは光学活性な医薬、農薬あるいは生理活性
物質、強誘電性液晶に有用な合成中間体R−(+)
−グリシドールに導くことができる。 〔従来の技術〕 R−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジ
オールの製法に関しては次のようなものが知られ
ている。 これらのうちHayan F.Jonesによるメチル−
5−クロロ−5−デオキシ−α−L−アラビノフ
ラノシドより得る方法(Chemistry and
Industry,15,P533,1978)やH.Jacksonらによ
る1,2,5,6−ジアセトニル−D−マンニト
ールより得る方法(Chem.−Biol.Interaction,
13,P193,1976)は化学合成法であり、いずれ
も原料の入手が困難であり高度な合成手法を必要
とし、工程が繁雑であるため工業的には不適当で
ある。また、本発明と同じくシユードモナス属に
属する微生物を利用する方法としては高橋氏らの
製法(特開昭62−122597号公報、特開昭62−
158494号公報、特開昭63−36798号公報、特開昭
63−251098号公報が既に知られているが、これら
の方法はS−(+)−3−ハロゲノ−1,2−プロ
パンジオールが酸化的に分解、代謝される反応を
利用した方法であり、以下のような問題点を有す
る。すなわち用いる微生物群、例えば例示されて
いるシユードモナス・フラジIFO 3458,シユー
ドモナス・クルシビエIFO 12047,シユードモナ
ス・クロロラフイスIFO 3904はS−(+)−3−
ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを代謝し得
るが、ラセミ体3−ハロゲノ−1,2−プロパン
ジオールを単一炭素源とし、硫安あるいは硝安の
ような無機能窒素を窒素源とする完全合成培地中
では生育増殖できない。よつてその反応に際して
はそれらの実施例にみられるように、多量の菌体
を栄養培地中で別に増殖させてその洗浄菌体をラ
セミ体3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオール
に作用させねばならない。又は他の栄養源を含み
生育できる培地中にラセミ体3−ハロゲノ−1,
2−プロパンジオールを加えなければならない等
の問題点があり、これらの事はその反応あるいは
精製という観点からみると好ましくないと考えら
れる。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は上記の従来法より経済的に安価でかつ
技術的に簡便な方法によりR−(−)−3−ハロゲ
ノ−1,2−プロパンジオールを製造することを
目的とする。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らはラセミ体3−ハロゲノ−1,2−
プロパンジオールからS−(+)−3−ハロゲノ−
1,2−プロパンジオールを優先的に分解・資化
し、さらに単一炭素源として生育増殖しうる微生
物を求めるべく検討を行い鋭意研究した結果、土
壌より目的とする微生物の分離に成功し、R−
(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオール
の製法を確立した。 すなわち本発明は、S−(+)−3−ハロゲノ−
1,2−プロパンジオール資化能を有し、S−
(+)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオール
を単一炭素源として生育増殖しうるシユードモナ
ス属に属する細菌又はその培養菌体を、ラセミ体
3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを単一
炭素源とする培地中で培養せしめ、培養物より、
残存するR−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロ
パンジオールを分取することを特徴とする微生物
処理によるR−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プ
ロパンジオールの製法である。 本発明によれば、R−(−)−3−ハロゲノ−
1,2−プロパンジオールの大量生産を行う場合
にも多量の菌体を別途に培養し集菌しなくても種
菌としての分量だけを培養し、それを接種すれば
よい。 なお本発明で用いることのできる微生物はいず
れもS−(+)−3−ハロゲノ−1,2−プロパン
ジオールを資化するにあたりS−(+)−3−ハロ
ゲノ−1,2−プロパンジオールの脱ハロゲン化
水素反応を行い、ハロゲン化水素酸を生ずる。ま
た本発明に用いられる3−ハロゲノ−1,2−プ
ロパンジオールとしては3−クロロ−1,2−プ
ロパンジオールもしくは3−ブロモ−1,2−プ
ロパンジオールが適当である。 本発明者らが土壌より分離採取し、本発明に用
いた微生物の形態学的・生理学的諸性質は表1に
示すとおりである。 【表】 7. 抗酸性 無
同左 同左
【表】 【表】 【表】 【表】 以下の結果をもとにバージエイズ・マニユア
ル・オブ・システマチツク・バクテリオロジー第
9版に従い分類すると、上記菌体は、グラム陰
性、好気性かん菌、極鞭毛を有し、オキシダーゼ
陽性、カタラーゼ陽性からシユードモナス属に属
することが判明した。近縁菌株としてはシユード
モナス・アシドボランス(Pseudomonas
acidoborans),シユードモナス・テストステロ
ニ(Pseudomonas testosteroni),シユードモナ
ス・デラフイールデイ(Pseudomon−as
delafieldii),シユードモナス・フアシリス
(Pseudomonas facilis),シユードモナス・サツ
カロフイラ(Pseudomonas saccharophila),シ
ユードモナス・シユードフラバ(Pseudomonas
pseudoflava),シユードモナス・パレロニ(P
−seudomonas palleronii)が考えられるが、上
記菌株は炭素源としてD−グルコースを利用でき
るのに対してシユードモナス・アシドボランス及
びシユードモナス・テストステロニは炭素源とし
てD−グルコーズを利用できない点、また上記菌
株は炭素源としてパラハイドロキシベンゾエイト
(P−Hydroxybenzoate)を利用できるのに対し
てシユードモナス・デラフイールデイ,シユード
モナス・フアリシス,シユードモナス・サツカロ
フイラ,シユードモナス・フラバは炭素源として
パラハイドロキシベンゾエイトを利用できない
点、また上記菌株はカロチノイド色素を生成しな
いのに対し、シユードモナス・シユードフラバ,
シユードモナス・パレロニはカロチノイド色素を
生成する点が異なり、上記菌株は公知の菌株の特
徴と一致するものがなく新菌株と考えられ
Pseudomonas sp.DS−K−2DI,P−
seudomonas sp.DS−K−9D1,Pseudomonas
sp.DS−K−14A4と命名した。また上記菌株はそ
れぞれシユードモナス属に属する類似菌株である
が、Pseudomonas sp.DS−K−2D1と
Pseudomonas sp.DS−K−14A4はリトマスミル
クを白色に還元するのに対してPseudomonas
sp.DS−K−9D1はリトマスミルクを白色に還元
しない点、またMGPB寒天培地での生育常態に
おいてPseudomonas sp.DS−K−2D1はコロニ
ーの***状態が中心凸状であるのに対して
Pseudomonas sp.DS−K−14A4はコロニーの隆
起状態が凸状である点が異なり上記菌株はそれぞ
れ3種の異なる菌株ことが判明した。なおこれら
の菌株は工業技術院微生物工業技術研究所におい
て微工研菌寄第11108号(FERM P−11108),
微工研菌寄第11109号(FERM P−11109),微
工研菌寄第11110号(FERM P11110)として寄
託されている。 なお本発明における使用菌としては、上記菌株
ばかりでなく、S−(+)−3−ハロゲノ−1,2
−プロパンジオール資化能を有し、S−(+)−3
−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを単一炭
素源として生育増殖しうるシユードモナス属に属
する細菌であれば、すべて用いることができる。 本発明は具体的にはラセミ体3−ハロゲノ−
1,2−プロパンジオールを単一炭素源とし、無
機態窒素(各種アンモニウム塩又は硝酸塩)を窒
素源として、その他無機塩類を加えた合成培地中
で上記細菌を培養するか、又は上記いずれか1種
類の細菌をブイヨン培地あるいはペプトン培地等
炭素源、窒素源、有機栄養源、無機栄養源を含む
通常よく用いられる培地中で培養し、これらから
得られる培養物あるいは培養菌体をラセミ体3−
ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを単一炭素
源として含有する培地中に接種し、さらに培養あ
るいは作用させ、培養物より、残存するR−(−)
−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを分
取すればよい。炭素源としてはラセミ体3−ハロ
ゲノ−1,2−プロパンジオール、グリセリン等
のアルコール類、D−グルコース、D−フラクト
ース、D−ガラクトース等の糖類、クエン酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、フマール酸等の有機酸及び
その塩類を、窒素源としては硫酸アンモニウム、
硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機
態窒素、及び尿素、ペプトン、カゼイン、酵母エ
キス、肉エキス、コーンスチープリカー等の有機
態窒素源を用いることができる。その他無機塩類
としてはリン酸塩、マグネシウム塩、カリ塩、マ
ンガン塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩等が用いられる。 上記菌の培養は慣用の方法で行うことができ
る。通常、培養温度は約20〜40℃、好ましくは25
〜37℃、PHは約5〜10、好ましくは5.5〜9.5で振
盪培養あるいは通気攪拌培養等の手段により好気
的に行われる。反応液中の基質濃度は0.1〜10%
(v/v)程度が好ましく、その反応時間は基質
濃度、その他の反応条件によつて異なるが48〜80
時間で終了するのが好ましい。反応の停止は残存
する基質をガスクロマトグラフイー等で分析し、
残存基質が50%、すなわちS−(+)−3−ハロゲ
ノ−1,2−プロパンジオールがすべて資化され
た時点で止めるのが好ましい。残存するR−(−)
−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールの採
取、精製は次のように行う。すなわち培養終了
後、培養液をとり出し遠心分離操作あるいは凝集
剤等により微生物菌体とその上清液とに分離し、
上清液中に残存するR−(−)−3−ハロゲノ−
1,2−プロパンジオールを活性炭に吸着させ、
アセトンで溶出し減圧蒸留するか、酢酸エチル等
の溶媒抽出を行い減圧蒸留するかのいずれかの方
法で精製分取すればよい。 〔実施例〕 以下実施例により本発明を具体的に説明する。
なお例中%は特に記載のない限り重量%で示す。 実施例 1 硫安 0.5% リン酸第2ナトリウム 0.1% リン酸第2カリウム 0.1% リン酸第1ナトリウム 0.2% 硫酸マグネシウム 0.05% 硫酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガン 微量 炭酸カルシウム 0.45% PH 6.8 からなる組成の培地100mlを入れた坂口フラスコ
(500ml容)を121℃、15分間滅菌後、ラセミ体3
−クロロ−1,2−プロパンジオールを1.0%
(v/v)になるように上記培地に添加し、ラセ
ミ体3−クロロ−1,2−プロパンジオールを単
一炭素源とする培地を作成した。次に表1に示し
た微生物Pseudomonas sp.DS−K−2D1を傾斜
寒天培地から1白金耳、上記培地に接種し、30
℃、130rpmの条件で4日間振盪培養した。 培養終了後、培養液を取り出し遠心分離操作に
より菌体を除去し、上清液を得た。この上清液を
約20mlにまで濃縮し、酢酸エチルにより抽出、そ
して硫酸マグネシウムにより脱水後、減圧下で油
状物質として3−クロロ−1,2−プロパンジオ
ールを0.4gを分取した。 本物質の同定はガスクロマトグラフイーによつ
て行つた。カラム担体PEG−20MP、60〜80メツ
シユを用いて市販のラセミ体3−クロロ−1,2
−プロパンジオール(東京化成社製品)と比較し
たところ保持時間は全く同じであつた。 本物質の比旋光度及び(R)−3−クロロ−1,
2−プロパンジオールの比旋光度(文献値)は次
の如くである。 本物質 〔α〕22 D=−7.75° (C=1,H2O) 文献値 〔α〕22 D=−6.9° (C=2,H2O) また、本物質を常法によりトシル化した後、光
学異性体分離カラム〔CHIRALCEL OCカラム
(25cm×0.46cmI.D)〕(ダイセル化学工業(株)製)に
よりヘキサン−イソプロパノール(95:5)の溶
媒を用いて室温,流速1.0ml/min、波長235nmの
条件でHPLC分析を行つた。この分析法では保持
時間はS体79分、R体89.8分となり、本物質はR
体に相当する保持時間を示し、光学純度98%e.e.
以上であつた。 実施例 2,3 菌株を表1に示したPseudomonas sp.DS−K
−9D1及びPseudomonas sp.DS−K−14A4に変
更した以外は実施例1と同様の方法で行つた。ま
た、得られた物質を実施例1に示した様に種々分
析を行つた結果、それぞれ光学純度98%e.e.以上
のR−(−)−3−クロロ−1,2−プロパンジオ
ールであつた。実施例2,3の結果を以下にまと
めて示す。 実施例 菌株 〔α〕22 D (C=1,H2O) 2 DS−K−9D1 −7.70° 3 DS−K−14A4 −7.71° 実施例 収量(g) 2 0.38 3 0.45 実施例 4 硫安 0.5% リン酸第2ナトリウム 0.02% リン酸第2カリウム 0.02% リン酸第1ナトリウム 0.04% 硫酸マグネシウム 0.05% 硫酸鉄,硫酸銅,硫酸マンガン 微量 PH 6.8 からなる組成の培地2.5を入れた5容培養器
(ジヤーフアーメンター)を121℃、15分間滅菌
後、ラセミ体3−クロロ−1,2−プロパンジオ
ールを1.0%(v/v)になるように上記培地に
添加し、ラセミ体3−クロロ−1,2−プロパン
ジオールを単一炭素源とする培地を作製した。次
に表1に示した微生物Pseudomonas sp.DS−K
−2D1を予めペプトン1.0%、酵母エキス1.0%、
グリセロール1.0%、PH7.2からなる栄養培地で30
℃、24時間振盪培養し、これを上記ラセミ体3−
クロロ−1,2−プロパンジオールを単一炭素源
とする培地に2%(v/v)量無菌的に接種し
た。そして以下の条件で4日間通気攪拌培養を行
つた。 温 度 30℃ 通気量 0.5/min 回転数 500rpm なお、PHの測定及び制御は連動させたPHメータ
ーで行い、3N−NaOHによりPH6.8に制御した。 培養終了後、培養液を取り出し遠心分離操作に
より菌体を除去し、上清液を得た。上清液からの
3−クロロ−1,2−プロパンジオールの調製は
実施例1と同様にして行い14.9gを分取した。 この得られた物質を実施例1に示した様に種々
分析を行つた結果、光学純度98%e.e.以上のR−
(−)−3−クロロ−1,2−プロパンジオールで
あつた。本物質の比旋光度は〔α〕22 D=−7.75°(C
=1,H2O)であつた。 実施例 5,6 菌株を表1に示したPseudomonas sp.DS−K
−9D1及びPseudomonas sp.DS−K−14A4に変
更した以外は実施例4と同様の手法で行つた。ま
た得られた物質を実施例1に示した様に種々分析
を行つた結果、それぞれ光学純度98%e.e.以上の
R−(−)−3−クロロ−1,2−プロパンジオー
ルであつた。実施例5,6の結果をまとめて示
す。 実施例 菌株 〔α〕22 D (C=1,H2O) 5 DS−K−9D1 −7.74° 6 DS−K−14A4 −7.70° 実施例 収量(g) 5 15.0 6 13.5 実施例 7 ペプトン1.0%、酵母エキス1.0%、グリセロー
ル1.0%、PH7.2からなる組成の栄養培地100mlを
入れた坂口フラスコ(500ml容)を121℃、15分間
滅菌後、表1に示したPseudomonas sp.DS−K
−2D1を傾斜寒天培地から1白金耳接種した。30
℃、24時間振盪培養した後、遠心分離操作により
菌体と上清液を分離し、上清液は廃棄した。そし
て得られた菌体を50mMリン酸緩衝液、PH7.0に
て2〜3回洗浄し、洗浄菌体とした。次にこの菌
体を実施例1に示したラセミ体3−クロロ−1,
2−プロパンジオールを単一炭素源とする培地
100mlに懸濁し、30℃、130rpmで3日間反応させ
た。反応終了後、遠心分離操作により菌体を除去
し、上清液を得た。上清液からの3−クロロ−
1,2−プロパンジオールの調製は実施例1と同
様にして行い0.4gを分取した。得られた物質を実
施例1に示したように種々分析を行つた結果、光
学純度98%e.e.以上のR−(−)−3−クロロ−
1,2−プロパンジオールであつた。本物質の比
旋光度は〔α〕22 D=−7.75°(C=1,H2O)であ
つた。 実施例 8,9 菌株を表1に示したPseudomonas sp.DS−K
−9D1及びPseudomonas sp.DS−K−14A4に変
更した以外は実施例7と同様の方法で行つた。ま
た、得られた物質を実施例1に示したように種々
分析を行つた結果、それぞれ光学純度98%e.e.以
上のR−(−)−3−クロロ−1,2−プロパンジ
オールであつた。実施例8,9の結果を以下にま
とめて示す。 実施例 菌株 〔α〕22 D (C=1,H2O) 8 DS−K−9D1 −7.74° 9 DS−K−14A4 −7.70° 実施例 収量(g) 8 0.51 9 0.45 実施例 10〜12 実施例1〜3に従いラセミ体3−クロロ−1,
2−プロパンジオールをラセミ体3−ブロモ−
1,2−プロパンジオールに替えて実験を行つ
た。実験方法及びその他の操作は実施例1に従つ
て行つた。以下に実施例10〜12の結果をまとめて
示す。 実施例 菌株 〔α〕22 D (C=1,CHCL3) 10 DS−K−2D1 −3.80° 11 DS−K−9DI −3.75° 12 DS−K−14A4 −3.77° 実施例 収量(g) 10 0.61 11 0.65 12 0.55 なお(R)−3−ブロモ−1,2−プロパンジ
オールの比旋光度の文献値は次の如くである。 〔α〕22 D=−3.94° (C=5.07,CHC3) また、実施例10〜12で得られたR−(−)−3−
ブロモ−1,2−プロパンジオールを常法により
トシル化した後、光学異性体分離カラム
〔CHIRALCEL OCカラム(25cm×0.46cmI.D)〕
(ダイセル化学工業(株)製)によりヘキサン−イソ
プロパノール(95:5)の溶媒を用いて室温、流
速1.0m/min、波長235nmの条件でHPLC分析
を行つた。この分析では保持時間はS体98.9分、
R体115.4分となり、上記物質はR体に相当する
保持時間を示し、それぞれ光学純度96%e.e.以上
であつた。 実施例 13〜15 実施例4〜6に従いラセミ体3−クロロ−1,
2−プロパンジオールをラセミ体3−ブロモ−
1,2−プロパンジオールに替えて実験を行つ
た。実験方法及びその他の操作は実施例4に従つ
て行つた。得られた物質を実施例10に示した様に
種々分析を行つた結果、それぞれ光学純度96%e.
e.以上のR−(−)−3−ブロモ−1,2−プロパ
ンジオールであつた。以下に実施例13〜15の結果
をまとめて示す。 実施例 菌株 〔α〕22 D (C=1,CHCL3) 13 DS−K−2D1 −3.77° 14 DS−K−9DI −3.74° 15 DS−K−14A4 −3.78° 実施例 収量(g) 13 17.1 14 15.5 15 16.8 実施例 16〜18 実施例7〜9に従いラセミ体3−クロロ−1,
2−プロパンジオールをラセミ体3−ブロモ−
1,2−プロパンジオールに替えて実験を行つ
た。実験方法及びその他の操作は実施例7に従つ
て行つた。得られた物質を実施例10に示した様に
種々分析を行つた結果、それぞれ光学純度96%e.
e.以上のR−(−)−3−ブロモ−1,2−プロパ
ンジオールであつた。以下に実施例16〜18の結果
をまとめて示す。 実施例 菌株 〔α〕D 25 (C=1,CHCL3) 16 DS−K−2D1 −3.77° 17 DS−K−9D1 −3.78° 18 DS−K−14A4 −3.74° 実施例 収量(g) 16 0.62 17 0.59 18 0.66 〔発明の効果〕 シユードモナス属の細菌を利用してラセミ体3
−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールからS−
(+)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオール
を優先的に資化させることにより、原料的に安価
でかつ工業的に簡便な方法によつてR−(−)−3
−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを製造す
ることができる。
ノ−1,2−プロパンジオールより光学活性なR
−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオー
ルを分取する方法に関するものである。 R−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジ
オールは光学活性な医薬品や生理活性物質の合成
原料として有用な物質である。例えばR−(−)−
3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールは光学
活性なベーターブロツカー(降圧剤)やL−カル
ニチン等の合成に利用することができる。またR
−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオー
ルからは光学活性な医薬、農薬あるいは生理活性
物質、強誘電性液晶に有用な合成中間体R−(+)
−グリシドールに導くことができる。 〔従来の技術〕 R−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジ
オールの製法に関しては次のようなものが知られ
ている。 これらのうちHayan F.Jonesによるメチル−
5−クロロ−5−デオキシ−α−L−アラビノフ
ラノシドより得る方法(Chemistry and
Industry,15,P533,1978)やH.Jacksonらによ
る1,2,5,6−ジアセトニル−D−マンニト
ールより得る方法(Chem.−Biol.Interaction,
13,P193,1976)は化学合成法であり、いずれ
も原料の入手が困難であり高度な合成手法を必要
とし、工程が繁雑であるため工業的には不適当で
ある。また、本発明と同じくシユードモナス属に
属する微生物を利用する方法としては高橋氏らの
製法(特開昭62−122597号公報、特開昭62−
158494号公報、特開昭63−36798号公報、特開昭
63−251098号公報が既に知られているが、これら
の方法はS−(+)−3−ハロゲノ−1,2−プロ
パンジオールが酸化的に分解、代謝される反応を
利用した方法であり、以下のような問題点を有す
る。すなわち用いる微生物群、例えば例示されて
いるシユードモナス・フラジIFO 3458,シユー
ドモナス・クルシビエIFO 12047,シユードモナ
ス・クロロラフイスIFO 3904はS−(+)−3−
ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを代謝し得
るが、ラセミ体3−ハロゲノ−1,2−プロパン
ジオールを単一炭素源とし、硫安あるいは硝安の
ような無機能窒素を窒素源とする完全合成培地中
では生育増殖できない。よつてその反応に際して
はそれらの実施例にみられるように、多量の菌体
を栄養培地中で別に増殖させてその洗浄菌体をラ
セミ体3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオール
に作用させねばならない。又は他の栄養源を含み
生育できる培地中にラセミ体3−ハロゲノ−1,
2−プロパンジオールを加えなければならない等
の問題点があり、これらの事はその反応あるいは
精製という観点からみると好ましくないと考えら
れる。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は上記の従来法より経済的に安価でかつ
技術的に簡便な方法によりR−(−)−3−ハロゲ
ノ−1,2−プロパンジオールを製造することを
目的とする。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らはラセミ体3−ハロゲノ−1,2−
プロパンジオールからS−(+)−3−ハロゲノ−
1,2−プロパンジオールを優先的に分解・資化
し、さらに単一炭素源として生育増殖しうる微生
物を求めるべく検討を行い鋭意研究した結果、土
壌より目的とする微生物の分離に成功し、R−
(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオール
の製法を確立した。 すなわち本発明は、S−(+)−3−ハロゲノ−
1,2−プロパンジオール資化能を有し、S−
(+)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオール
を単一炭素源として生育増殖しうるシユードモナ
ス属に属する細菌又はその培養菌体を、ラセミ体
3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを単一
炭素源とする培地中で培養せしめ、培養物より、
残存するR−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プロ
パンジオールを分取することを特徴とする微生物
処理によるR−(−)−3−ハロゲノ−1,2−プ
ロパンジオールの製法である。 本発明によれば、R−(−)−3−ハロゲノ−
1,2−プロパンジオールの大量生産を行う場合
にも多量の菌体を別途に培養し集菌しなくても種
菌としての分量だけを培養し、それを接種すれば
よい。 なお本発明で用いることのできる微生物はいず
れもS−(+)−3−ハロゲノ−1,2−プロパン
ジオールを資化するにあたりS−(+)−3−ハロ
ゲノ−1,2−プロパンジオールの脱ハロゲン化
水素反応を行い、ハロゲン化水素酸を生ずる。ま
た本発明に用いられる3−ハロゲノ−1,2−プ
ロパンジオールとしては3−クロロ−1,2−プ
ロパンジオールもしくは3−ブロモ−1,2−プ
ロパンジオールが適当である。 本発明者らが土壌より分離採取し、本発明に用
いた微生物の形態学的・生理学的諸性質は表1に
示すとおりである。 【表】 7. 抗酸性 無
同左 同左
【表】 【表】 【表】 【表】 以下の結果をもとにバージエイズ・マニユア
ル・オブ・システマチツク・バクテリオロジー第
9版に従い分類すると、上記菌体は、グラム陰
性、好気性かん菌、極鞭毛を有し、オキシダーゼ
陽性、カタラーゼ陽性からシユードモナス属に属
することが判明した。近縁菌株としてはシユード
モナス・アシドボランス(Pseudomonas
acidoborans),シユードモナス・テストステロ
ニ(Pseudomonas testosteroni),シユードモナ
ス・デラフイールデイ(Pseudomon−as
delafieldii),シユードモナス・フアシリス
(Pseudomonas facilis),シユードモナス・サツ
カロフイラ(Pseudomonas saccharophila),シ
ユードモナス・シユードフラバ(Pseudomonas
pseudoflava),シユードモナス・パレロニ(P
−seudomonas palleronii)が考えられるが、上
記菌株は炭素源としてD−グルコースを利用でき
るのに対してシユードモナス・アシドボランス及
びシユードモナス・テストステロニは炭素源とし
てD−グルコーズを利用できない点、また上記菌
株は炭素源としてパラハイドロキシベンゾエイト
(P−Hydroxybenzoate)を利用できるのに対し
てシユードモナス・デラフイールデイ,シユード
モナス・フアリシス,シユードモナス・サツカロ
フイラ,シユードモナス・フラバは炭素源として
パラハイドロキシベンゾエイトを利用できない
点、また上記菌株はカロチノイド色素を生成しな
いのに対し、シユードモナス・シユードフラバ,
シユードモナス・パレロニはカロチノイド色素を
生成する点が異なり、上記菌株は公知の菌株の特
徴と一致するものがなく新菌株と考えられ
Pseudomonas sp.DS−K−2DI,P−
seudomonas sp.DS−K−9D1,Pseudomonas
sp.DS−K−14A4と命名した。また上記菌株はそ
れぞれシユードモナス属に属する類似菌株である
が、Pseudomonas sp.DS−K−2D1と
Pseudomonas sp.DS−K−14A4はリトマスミル
クを白色に還元するのに対してPseudomonas
sp.DS−K−9D1はリトマスミルクを白色に還元
しない点、またMGPB寒天培地での生育常態に
おいてPseudomonas sp.DS−K−2D1はコロニ
ーの***状態が中心凸状であるのに対して
Pseudomonas sp.DS−K−14A4はコロニーの隆
起状態が凸状である点が異なり上記菌株はそれぞ
れ3種の異なる菌株ことが判明した。なおこれら
の菌株は工業技術院微生物工業技術研究所におい
て微工研菌寄第11108号(FERM P−11108),
微工研菌寄第11109号(FERM P−11109),微
工研菌寄第11110号(FERM P11110)として寄
託されている。 なお本発明における使用菌としては、上記菌株
ばかりでなく、S−(+)−3−ハロゲノ−1,2
−プロパンジオール資化能を有し、S−(+)−3
−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを単一炭
素源として生育増殖しうるシユードモナス属に属
する細菌であれば、すべて用いることができる。 本発明は具体的にはラセミ体3−ハロゲノ−
1,2−プロパンジオールを単一炭素源とし、無
機態窒素(各種アンモニウム塩又は硝酸塩)を窒
素源として、その他無機塩類を加えた合成培地中
で上記細菌を培養するか、又は上記いずれか1種
類の細菌をブイヨン培地あるいはペプトン培地等
炭素源、窒素源、有機栄養源、無機栄養源を含む
通常よく用いられる培地中で培養し、これらから
得られる培養物あるいは培養菌体をラセミ体3−
ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを単一炭素
源として含有する培地中に接種し、さらに培養あ
るいは作用させ、培養物より、残存するR−(−)
−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを分
取すればよい。炭素源としてはラセミ体3−ハロ
ゲノ−1,2−プロパンジオール、グリセリン等
のアルコール類、D−グルコース、D−フラクト
ース、D−ガラクトース等の糖類、クエン酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、フマール酸等の有機酸及び
その塩類を、窒素源としては硫酸アンモニウム、
硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機
態窒素、及び尿素、ペプトン、カゼイン、酵母エ
キス、肉エキス、コーンスチープリカー等の有機
態窒素源を用いることができる。その他無機塩類
としてはリン酸塩、マグネシウム塩、カリ塩、マ
ンガン塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩等が用いられる。 上記菌の培養は慣用の方法で行うことができ
る。通常、培養温度は約20〜40℃、好ましくは25
〜37℃、PHは約5〜10、好ましくは5.5〜9.5で振
盪培養あるいは通気攪拌培養等の手段により好気
的に行われる。反応液中の基質濃度は0.1〜10%
(v/v)程度が好ましく、その反応時間は基質
濃度、その他の反応条件によつて異なるが48〜80
時間で終了するのが好ましい。反応の停止は残存
する基質をガスクロマトグラフイー等で分析し、
残存基質が50%、すなわちS−(+)−3−ハロゲ
ノ−1,2−プロパンジオールがすべて資化され
た時点で止めるのが好ましい。残存するR−(−)
−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールの採
取、精製は次のように行う。すなわち培養終了
後、培養液をとり出し遠心分離操作あるいは凝集
剤等により微生物菌体とその上清液とに分離し、
上清液中に残存するR−(−)−3−ハロゲノ−
1,2−プロパンジオールを活性炭に吸着させ、
アセトンで溶出し減圧蒸留するか、酢酸エチル等
の溶媒抽出を行い減圧蒸留するかのいずれかの方
法で精製分取すればよい。 〔実施例〕 以下実施例により本発明を具体的に説明する。
なお例中%は特に記載のない限り重量%で示す。 実施例 1 硫安 0.5% リン酸第2ナトリウム 0.1% リン酸第2カリウム 0.1% リン酸第1ナトリウム 0.2% 硫酸マグネシウム 0.05% 硫酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガン 微量 炭酸カルシウム 0.45% PH 6.8 からなる組成の培地100mlを入れた坂口フラスコ
(500ml容)を121℃、15分間滅菌後、ラセミ体3
−クロロ−1,2−プロパンジオールを1.0%
(v/v)になるように上記培地に添加し、ラセ
ミ体3−クロロ−1,2−プロパンジオールを単
一炭素源とする培地を作成した。次に表1に示し
た微生物Pseudomonas sp.DS−K−2D1を傾斜
寒天培地から1白金耳、上記培地に接種し、30
℃、130rpmの条件で4日間振盪培養した。 培養終了後、培養液を取り出し遠心分離操作に
より菌体を除去し、上清液を得た。この上清液を
約20mlにまで濃縮し、酢酸エチルにより抽出、そ
して硫酸マグネシウムにより脱水後、減圧下で油
状物質として3−クロロ−1,2−プロパンジオ
ールを0.4gを分取した。 本物質の同定はガスクロマトグラフイーによつ
て行つた。カラム担体PEG−20MP、60〜80メツ
シユを用いて市販のラセミ体3−クロロ−1,2
−プロパンジオール(東京化成社製品)と比較し
たところ保持時間は全く同じであつた。 本物質の比旋光度及び(R)−3−クロロ−1,
2−プロパンジオールの比旋光度(文献値)は次
の如くである。 本物質 〔α〕22 D=−7.75° (C=1,H2O) 文献値 〔α〕22 D=−6.9° (C=2,H2O) また、本物質を常法によりトシル化した後、光
学異性体分離カラム〔CHIRALCEL OCカラム
(25cm×0.46cmI.D)〕(ダイセル化学工業(株)製)に
よりヘキサン−イソプロパノール(95:5)の溶
媒を用いて室温,流速1.0ml/min、波長235nmの
条件でHPLC分析を行つた。この分析法では保持
時間はS体79分、R体89.8分となり、本物質はR
体に相当する保持時間を示し、光学純度98%e.e.
以上であつた。 実施例 2,3 菌株を表1に示したPseudomonas sp.DS−K
−9D1及びPseudomonas sp.DS−K−14A4に変
更した以外は実施例1と同様の方法で行つた。ま
た、得られた物質を実施例1に示した様に種々分
析を行つた結果、それぞれ光学純度98%e.e.以上
のR−(−)−3−クロロ−1,2−プロパンジオ
ールであつた。実施例2,3の結果を以下にまと
めて示す。 実施例 菌株 〔α〕22 D (C=1,H2O) 2 DS−K−9D1 −7.70° 3 DS−K−14A4 −7.71° 実施例 収量(g) 2 0.38 3 0.45 実施例 4 硫安 0.5% リン酸第2ナトリウム 0.02% リン酸第2カリウム 0.02% リン酸第1ナトリウム 0.04% 硫酸マグネシウム 0.05% 硫酸鉄,硫酸銅,硫酸マンガン 微量 PH 6.8 からなる組成の培地2.5を入れた5容培養器
(ジヤーフアーメンター)を121℃、15分間滅菌
後、ラセミ体3−クロロ−1,2−プロパンジオ
ールを1.0%(v/v)になるように上記培地に
添加し、ラセミ体3−クロロ−1,2−プロパン
ジオールを単一炭素源とする培地を作製した。次
に表1に示した微生物Pseudomonas sp.DS−K
−2D1を予めペプトン1.0%、酵母エキス1.0%、
グリセロール1.0%、PH7.2からなる栄養培地で30
℃、24時間振盪培養し、これを上記ラセミ体3−
クロロ−1,2−プロパンジオールを単一炭素源
とする培地に2%(v/v)量無菌的に接種し
た。そして以下の条件で4日間通気攪拌培養を行
つた。 温 度 30℃ 通気量 0.5/min 回転数 500rpm なお、PHの測定及び制御は連動させたPHメータ
ーで行い、3N−NaOHによりPH6.8に制御した。 培養終了後、培養液を取り出し遠心分離操作に
より菌体を除去し、上清液を得た。上清液からの
3−クロロ−1,2−プロパンジオールの調製は
実施例1と同様にして行い14.9gを分取した。 この得られた物質を実施例1に示した様に種々
分析を行つた結果、光学純度98%e.e.以上のR−
(−)−3−クロロ−1,2−プロパンジオールで
あつた。本物質の比旋光度は〔α〕22 D=−7.75°(C
=1,H2O)であつた。 実施例 5,6 菌株を表1に示したPseudomonas sp.DS−K
−9D1及びPseudomonas sp.DS−K−14A4に変
更した以外は実施例4と同様の手法で行つた。ま
た得られた物質を実施例1に示した様に種々分析
を行つた結果、それぞれ光学純度98%e.e.以上の
R−(−)−3−クロロ−1,2−プロパンジオー
ルであつた。実施例5,6の結果をまとめて示
す。 実施例 菌株 〔α〕22 D (C=1,H2O) 5 DS−K−9D1 −7.74° 6 DS−K−14A4 −7.70° 実施例 収量(g) 5 15.0 6 13.5 実施例 7 ペプトン1.0%、酵母エキス1.0%、グリセロー
ル1.0%、PH7.2からなる組成の栄養培地100mlを
入れた坂口フラスコ(500ml容)を121℃、15分間
滅菌後、表1に示したPseudomonas sp.DS−K
−2D1を傾斜寒天培地から1白金耳接種した。30
℃、24時間振盪培養した後、遠心分離操作により
菌体と上清液を分離し、上清液は廃棄した。そし
て得られた菌体を50mMリン酸緩衝液、PH7.0に
て2〜3回洗浄し、洗浄菌体とした。次にこの菌
体を実施例1に示したラセミ体3−クロロ−1,
2−プロパンジオールを単一炭素源とする培地
100mlに懸濁し、30℃、130rpmで3日間反応させ
た。反応終了後、遠心分離操作により菌体を除去
し、上清液を得た。上清液からの3−クロロ−
1,2−プロパンジオールの調製は実施例1と同
様にして行い0.4gを分取した。得られた物質を実
施例1に示したように種々分析を行つた結果、光
学純度98%e.e.以上のR−(−)−3−クロロ−
1,2−プロパンジオールであつた。本物質の比
旋光度は〔α〕22 D=−7.75°(C=1,H2O)であ
つた。 実施例 8,9 菌株を表1に示したPseudomonas sp.DS−K
−9D1及びPseudomonas sp.DS−K−14A4に変
更した以外は実施例7と同様の方法で行つた。ま
た、得られた物質を実施例1に示したように種々
分析を行つた結果、それぞれ光学純度98%e.e.以
上のR−(−)−3−クロロ−1,2−プロパンジ
オールであつた。実施例8,9の結果を以下にま
とめて示す。 実施例 菌株 〔α〕22 D (C=1,H2O) 8 DS−K−9D1 −7.74° 9 DS−K−14A4 −7.70° 実施例 収量(g) 8 0.51 9 0.45 実施例 10〜12 実施例1〜3に従いラセミ体3−クロロ−1,
2−プロパンジオールをラセミ体3−ブロモ−
1,2−プロパンジオールに替えて実験を行つ
た。実験方法及びその他の操作は実施例1に従つ
て行つた。以下に実施例10〜12の結果をまとめて
示す。 実施例 菌株 〔α〕22 D (C=1,CHCL3) 10 DS−K−2D1 −3.80° 11 DS−K−9DI −3.75° 12 DS−K−14A4 −3.77° 実施例 収量(g) 10 0.61 11 0.65 12 0.55 なお(R)−3−ブロモ−1,2−プロパンジ
オールの比旋光度の文献値は次の如くである。 〔α〕22 D=−3.94° (C=5.07,CHC3) また、実施例10〜12で得られたR−(−)−3−
ブロモ−1,2−プロパンジオールを常法により
トシル化した後、光学異性体分離カラム
〔CHIRALCEL OCカラム(25cm×0.46cmI.D)〕
(ダイセル化学工業(株)製)によりヘキサン−イソ
プロパノール(95:5)の溶媒を用いて室温、流
速1.0m/min、波長235nmの条件でHPLC分析
を行つた。この分析では保持時間はS体98.9分、
R体115.4分となり、上記物質はR体に相当する
保持時間を示し、それぞれ光学純度96%e.e.以上
であつた。 実施例 13〜15 実施例4〜6に従いラセミ体3−クロロ−1,
2−プロパンジオールをラセミ体3−ブロモ−
1,2−プロパンジオールに替えて実験を行つ
た。実験方法及びその他の操作は実施例4に従つ
て行つた。得られた物質を実施例10に示した様に
種々分析を行つた結果、それぞれ光学純度96%e.
e.以上のR−(−)−3−ブロモ−1,2−プロパ
ンジオールであつた。以下に実施例13〜15の結果
をまとめて示す。 実施例 菌株 〔α〕22 D (C=1,CHCL3) 13 DS−K−2D1 −3.77° 14 DS−K−9DI −3.74° 15 DS−K−14A4 −3.78° 実施例 収量(g) 13 17.1 14 15.5 15 16.8 実施例 16〜18 実施例7〜9に従いラセミ体3−クロロ−1,
2−プロパンジオールをラセミ体3−ブロモ−
1,2−プロパンジオールに替えて実験を行つ
た。実験方法及びその他の操作は実施例7に従つ
て行つた。得られた物質を実施例10に示した様に
種々分析を行つた結果、それぞれ光学純度96%e.
e.以上のR−(−)−3−ブロモ−1,2−プロパ
ンジオールであつた。以下に実施例16〜18の結果
をまとめて示す。 実施例 菌株 〔α〕D 25 (C=1,CHCL3) 16 DS−K−2D1 −3.77° 17 DS−K−9D1 −3.78° 18 DS−K−14A4 −3.74° 実施例 収量(g) 16 0.62 17 0.59 18 0.66 〔発明の効果〕 シユードモナス属の細菌を利用してラセミ体3
−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールからS−
(+)−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオール
を優先的に資化させることにより、原料的に安価
でかつ工業的に簡便な方法によつてR−(−)−3
−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを製造す
ることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 S−(+)−3−ハロゲノ−1,2−プロパン
ジオール資化能を有し、S−(+)−3−ハロゲノ
−1,2−プロパンジオールを単一炭素源として
生育増殖しうるシユードモナス属に属する細菌又
はその培養菌体を、ラセミ体3−ハロゲノ−1,
2−プロパンジオールを単一炭素源とする培地中
で培養せしめ、培養物より、残存するR−(−)−
3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールを分取
することを特徴とする微生物処理によるR−(−)
−3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールの製
法。 2 3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールが
3−クロロ−1,2−プロパンジオールである請
求項1に記載の製法。 3 3−ハロゲノ−1,2−プロパンジオールが
3−ブロモ−1,2−プロパンジオールである請
求項1に記載の製法。
Priority Applications (4)
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