JPH0249728A - ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 - Google Patents
ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−イル)−1
,4−ジヒドロ−2,8−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−3−ピリジンカルボン酸 2−(フェニル
(フェニルメチル)アミノ)エチルエステル P−オキ
シド・塩酸塩−エタノール溶媒和物(1:1)(以下N
Z−105と言う)の製剤組成物に関する。
組成物の薬物成分であるNZ−105は次式〔式中、P
hはフェニルを意味する〕 で表わされる1、4−ジヒドロ°ピリジンー5−ホスホ
ン酸誘導体であり、カルシウム拮抗作用により血管拡張
作用、血圧降下作用を有する循環器官用医薬として有用
な新規化合物である。
ニカルジピン、ニフェジピンがよく知られているが、こ
れらの薬物も水に対する溶解性が極めて低く、経口投与
に於て消化管からの吸収が不十分であるため、バイオア
ベイラビリティ−(bi。
を目的とした溶解性の改善が必要とされてきた。これら
難溶性薬物の溶解性改善の方法としては、従来、薬物を
有機溶媒に溶解する;薬物の微粉砕化;結晶多形の利用
;高分子、界面活性剤の配合等が提案されている。例え
ば、特公昭59−48810号公報では塩酸ニカルジピ
ンを無定型にすることにより、また、特開昭62−12
3117号公報では塩酸ニカルジピンに有機酸及び水溶
性高分子を配合して溶解性を改善している。
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、あるいはこの混合物、さらに、ポリビニル
ピロリドン、メタアクリル酸・アクリル酸メチル共重合
体、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸セル
ロース等が用いられている。
バイオアベイラビリティ−を向上せしめるための手段と
して、結晶の微粉砕化を検討したが溶解性改善の効果が
不十分であり、充分なバイオアベイラビリティ−の向上
には至らなかった。
が、前述の従来1.4−ジヒドロピリジン化合物に利用
されている高分子を配合しても充分な溶解性の改善は得
られず、さらに次のような問題点が明らかとなった。す
なわち、NZ−105にポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを配合した場合、これら高分子のもつ結合
力のため、錠剤化するには崩壊剤を多量に配合して消化
管内での製剤の崩壊力を確保する必要があり、このため
に錠剤の大型化は避けられなかった。また、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、フタル酸酢酸セ
ルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重
合体、ポリビニールアセタールジエチルアミノアセテー
ト等の高分子もNZ−105の溶解性を高め、更にバイ
オアベイラビリティ−を充分に向上させるには、比較的
多量の配合を必要とするためにやはり製剤の大型化を招
いていた。
つ錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの各剤型に調製
しやすく、安定なNZ−105の製剤組成物が望まれて
いた。
結果、NZ−105にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート (以下HPMCASとい
う)を配合すれば、NZ−105のバイオアベイラビリ
ティ−が著しく向上し、かつ錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、lf&剤など各剤型に!Ui1!!lが容易となるこ
とを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明はN
Z−105と IIPMcAsとを配合することを特徴
とするNZ−105の製剤組成物、およびその製造法を
堤供するものである。
次の反応式に従って製造することができる。
−(3−二トロペンジリデン)−アセトニルホスホン酸
2,2−ジメチルプロピレンエステル(n)と3−ア
ミノクロトン酸2−(N−ベンジル−N−フェニル)ア
ミノエチルエステル(III)を不活性溶媒中で反応さ
せて、5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサ
ホスホリナン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−2゜6
−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−ピリジ
ンカルボン酸 2−(フェニル(フェニルメチル)アミ
ン)エチルエステル P−オキシド(1’V)またはそ
の溶媒和物を得、次いでこれを塩酸、エタノールで処理
することによりNZ〜105(I)が製造される。
プロパツール、イソプロパツールなどのアルコール系溶
媒、1.2−ジメトキシエタン、TIIFなどのエーテ
ル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ベンジエ) IJル
などのニトリル系溶媒、口AM 、 DMF 、 N−
メチルピロリドンなとのアミド系溶媒、DMSOやスル
ホランなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エチルやブチロ
ラクトンなどのエステル系溶媒の他にピリジンなども利
用することが可能である。
℃の間で、1時間〜100時間、好ましくは5時間〜2
0時間加温することによって行われる。
媒和物をエタノール、塩酸で処理することにより、NZ
−105(I ’)が製造される。
チルセルロースの酢酸及びモノコハク酸の混合エステル
であり、−例として、信越AQOAT (商品名;信越
化学工業株式会社製)がある。本発明に用いるHPMC
ASの置換基組成の範囲は、セルロースのグルコース残
基1涸当りにおけるサクシノイル基が置換している水酸
基数の平均値(サクシノイルO3値)として0.1〜0
.4が好ましい。また、このサクシノイルO3値とアセ
チルR値の比(サクシノイルDS/アセチルDS)は0
,1〜0.8、特に0.5〜0.8が好ましい。
11PMc八sを有機溶媒に溶解し、得られた溶液を減
圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥などにより溶媒を除去し粉
末状・粒状物質として、または、粒状の賦形剤を核とし
て、これに流動層コーティング法、遠心流動コーティン
グ法、パンコーティング法などによって噴霧被覆するか
、あるいは溶液を賦形剤に添加・練合したのち乾燥し顆
粒状物質とすることによって得ることが出来る。
ては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツー
ルなどのアルコール類、アセトン、塩化メチレン等があ
る。好ましい例としては、エタノール、イソプロパツー
ルなどのアルコール類と塩化メチレンの混合溶媒があり
、その混合比はアルコール類:塩化メチレン=1:0.
4〜1:5 (V/V) ノ範囲カ、特に1:0.7
〜1:1.5が好ましい。
して1〜7重量部、特に3〜5重量部を配合することに
より好ましい結果が得られる。
として用いる物質には、結晶性乳糖、グラニユー糖、結
晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムなどの水溶性
あるいは不溶性物質のいずれでもよい。また、核として
用いる物質は通常100〜400メツシユ、好ましくは
150〜300メツシユの範囲の粒径のものである。
まま、あるいは賦形剤を加えて散剤、頚粒剤として用い
ることが出来るほか、崩壊剤、結合剤、滑沢剤など通常
の製剤用添加剤を加えて錠剤、カプセル剤、丸剤とする
ことが出来る。
例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトールなど
の糖アルコール類、例えばトウモロコシデンプン、バレ
イショデンブン、コメデンプン、コメデンプンなどのデ
ンプン類、結晶セルロース、例えば無水リン酸水素カル
シウム、合成ケイ酸アルミニウムなどの無機塩類等が挙
げられる。
レイショデンブン、コムギデンブン、コメデンプンなど
のデンプン類、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム塩、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム塩架橋体、ポリビニルピロリドン架
橋体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げ
られる。
合、崩壊剤は全処方量に対して2〜15重量%、特に3
〜10重量%を配合するのが好ましい。
レイショデンプン、コムギデンブン、コメデンプンなど
のデンプン類、アルファー化デンプン、部分アルファー
化デンプン、デキストリン、例えば白糖などの糖類、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げら
れる。
ると製剤的に好ましい。
な説明する。
ルホスホン酸 2.2−ジメチルプロピレンエステル(
II)13gと3−アミノクロトン酸 2−(N−ベン
ジル−N〜フェニル)アミノエチルエステル(I) 1
1.9gをトルエン100gに混合し、共沸脱水法によ
り生成する水を除去しながら2時間還流した。反応液を
室温まで冷却すると、5−(5,5−ジメチル−1,3
,2−ジオキサホスホリナン−2−イル)−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル
)−3−ピリジンカルボン酸 2−(フェニル(フェニ
ルメチル)アミノ)エチルエステル P−オキシド(I
V)のトルエン1分子溶媒和物が結晶として得られた。
酸エチルで再結晶すると、溶媒を溶媒和していない化合
物が得られた。溶媒和していない化合物の融点と吸収ス
ペクトルを下記した。
、2.25(3H,s)、2.3(3H。
H,m)、 4.1〜4.4(4tl、m)。
、 J=10.9)1z) 、 6.47 (1)1.
d、 J=4、2flz)、 6.67(3H,+n
)、 ?、 L 〜?、 35(8)1. m)、 7
.58(IH,d。
、 8゜07 (IH,t、 J=1.9flz)(
2) (1)で得られた(IV)のトルエン分子溶媒
和物193.1gをエタノール996gに加熱溶解し、
21%塩酸−エタノール液51gを加えた。これを室温
まで冷却すると(rV)の塩酸塩の1エタノール溶媒和
物(NZ−105) 185.2g (収率97.2%
)が得られた。
及び尿素30gをエタノール・塩化メチレンC1: 1
(V/V)]の混合溶媒3jl!に溶解し、この溶
液を流動層コーティング装置を用いて無水リン酸水素カ
ルシウム120gに噴霧乾燥して顆粒状物を得た。得ら
れた顆粒状物130gに結晶セルロース23.6g、ポ
リビニルピロリドン架橋体12g、軽質無水ケイ酸0.
4g及びステアリン酸マグネシウムIgをよく混合し、
混合物を圧縮成形してNZ−105を20+ng含む7
.5碓径の167111gの錠剤を調製した。
AT LGタイプ、信越化学工業株式会社製) 12
0g、尿素20gをエタノール・塩化メチレンCl :
1 (V/V) ]の混合溶媒2βに溶解し、この溶
液を流動層コーティング装置を用いて無水リン酸水素カ
ルシウム200gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。次に、
得られた顆粒状物95gに結晶セルロース19g、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム10g 及びステア
リン酸マグネシウム1gをよく混合し混合物を圧縮成形
してNZ−105を20mg含有する9市径の250m
gの錠剤を調製した。
T LFタイプ、信越化学工業株式会社製、以下同様
) 150g、尿素25gをエタノール・塩化メチレン
[1:I(V/V) ]の混合溶媒3Ilに溶解し、こ
の溶液を流動層コーティング装置を用いて結晶性乳糖8
00gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆粒状物
を12号ふるい(目開き、 1400μm)及び42号
ふるい(目開き8355μm)を用いてふるい分けし粒
径1400〜355μmの顆粒剤を調製した。尚、この
顆粒剤410mgにはN2−10520mgを含有する
。
25gをエタノール・塩化メチレン[1: 1 (V/
V) ]の混合溶媒31に溶解し、この溶液を流動層コ
ーティング装置を用いて無水リン酸水素カルシウム20
0gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆粒状物1
15gに[&セルロース40g及びカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム10gをよ(混合し混合物を1号カ
プセルに270mgずつ充填してNZ−105を20m
g含有するカプセル剤を調製した。
素25gをエタノール・塩化メチレン[1: 1 (V
/V) 〕の混合溶媒31に溶解し、この溶液を流動層
コーティング装置を用いて無水リン酸水素カルシウム2
50gに噴霧乾燥し顆粒状物を得た。得られた顆粒状物
105gに結晶セルロース35g 及びカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム15gをよく混合し混合物を1
号カプセルに310mgずつ充填してNZ−105を2
0mg含有するカプセル剤を調製した。
ル・塩化1−y−レンN : 4 (v/V) ]
1100m1?t、::溶し、この溶液に乳糖30gを
加えてよく分散させた後、溶液を減圧乾燥し、得られた
乾燥物を粉砕し粉末状物を得た。次に得られた粉末状物
23gにトウモロコシデンプン10.7g 、タルク0
,3gを加えてよく混合し、1号カプセルに340 m
gずつ充填してNZ=105を20mg含有するカプセ
ル剤を調製した。
ース2910(TC−5Eタイプ、信越化学工業株式会
社製)12gをエタノール・塩化メチレン[: 1 :
4 (V/V) ’] 100−に溶解し、この溶
液に乳糖30gを加えてよく分肢させた後、溶液を減圧
乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物を得た。
7g 、タルク0,3gを加えてよく混合し、0号カプ
セルに340 mgずつ充填してNZ−105を20m
g含有するカプセル剤を2111した。
ースフタレート (HPMCP Hl”55タイプ、
信越化学工業株式会社製)12gをエタノール・塩化メ
チレンC1: 4 (V/V) ) 100dに溶解し
、この溶液に乳糖30gを加えてよ(分散させた後、溶
液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物を得
た。以下比較例1と同様に操作してNZ−105を20
mg含有するカプセル剤を調製した。
メチル共重合体(オイドラギット Lタイプ、ローム・
アンド・ハース社製) 12g ヲエタノール・塩化メ
チレン(1: 4 (V/V) :ll 100−に溶
解し、この溶液に乳糖30gを加えてよく分散させた後
、溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し粉末状物
を得た。以下比較例1と同様に操作してNZ105を2
0mg含有するカプセル剤を調製した。
アミノアセテ−) (AEA、三共株式会社製)12g
をエタノール・塩化メチレン〔1・4(ν/V)〕10
0−に溶解し、この溶液に乳糖30gを加えてよく分散
させた後、溶液を減圧乾燥し、得られた乾燥物を粉砕し
粉末状物を得た。以下比較例1と同様に操作してNZ−
105を20mg含有するカプセル剤を調製した。
アミノアセテート(AEA、三共株式会社製)150g
、尿素25gをエタノール・塩化メチレン(1: 4
(V/V) :l 3βに溶解し、この溶液を流動層コ
ーティング装置を用いて無水リン酸水素カルシウム30
0gに噴霧乾燥し顆粒状物を得□た。得られた顆粒状物
105gに結晶セルロース75g及びカルボキシメチル
セルロースカルシウム20gをよ<混合し混合物を0号
カプセルに400mgずつ充填してNZ−105を20
mg含有するカプセル剤を調製した。
210g、 )ウモロコシデンブン100g、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム10gをよ<混合L、
1られた混合物を0号カプセルに340mgずつ充填し
てNZ−105を20mg含有するカプセル剤を調製し
た。
20mg含有する)を個別に次の条件の下に溶出試験を
行い第1表に示す結果を得た。
法) 溶出試験液二日本薬局方第1液(比較例4)及び第2液
(実施例6、比較例1〜 3)500ml! 温度:37±0.5℃ 攪拌・100 rpm 定量法二ミリポアフィルタ−(0,2μm)でろ過し、
メタノールで2倍希釈したもの について330 nmにおいて吸光度測定した。
アミノアセテートは酸性側で溶解する高分子であるため
、日本薬局方第1液(p)11.2 )で試験を行った
。
子を用いた比較例1〜4に比較して高い溶解性を示すこ
とが判る。水溶性の高分子であるヒドロキシプロピルメ
チルセルロース2910を用いた比較例1の製剤は、測
定時間内いずれの時刻においてもほとんど溶出していな
い。HPMCASと同様にpH依存性高分子であり、ア
ルカリ性溶解型であるヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートを用いた比較例2の製剤は、10分以降
にNZ−105が再結晶し始めて溶出特性が低下した。
ル酸・メタアクリル酸メチル共重合体を用いた比較例3
及び酸性溶解型であるポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテートを用いた比較例4の製剤においては、N
Z−105の再結晶現象はみられなかったものの、溶出
量はIIP肛^Sを用いた製剤の約2分の1であり、実
際のバイオアベイラビリティ−の点からは好ましいもの
とは言えないことが判る。
〜5及び比較例5.6の製剤(各々NZ−105を20
mg含有する)を経口投与し、投与後0,5.1.2.
3.4および6時間の各時刻に採血した。血中濃度の測
定は、血漿からNZ−105を抽出した後、高速液体ク
ロマトグラフ法により測定した。得られた血中濃度及び
パラメーターは第2表の通りである。
高血中濃度到達時間(hr)A[IC:血中濃度時間曲
線下面積(ng−hr/rnl)〔発明の効果〕 本発明の製剤組成物は、薬効成分NZ−105の高い血
中濃度、薬物吸収量1(AUG)を実現でき、かつカプ
セル剤、顆粒剤、散剤、錠剤などに容易にすることがで
きる。
Claims (2)
- (1)5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサ
ホスホリナン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−ピリジ
ンカルボン酸2−(フェニル(フェニルメチル)アミノ
)エチルエステルP−オキシド・塩酸塩−エタノール溶
媒和物(1:1)(以下NZ−105と言う)とヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
とを配合することを特徴とするNZ−105の製剤組成
物。 - (2)5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサ
ホスホリナン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−3−ピリジ
ンカルボン酸2−(フェニル(フェニルメチル)アミノ
)エチルエステルP−オキシド・塩酸塩−エタノール溶
媒和物(1:1)とヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネートとを有機溶媒に溶解し、該有
機溶媒を留去することを特徴とするNZ−105の製剤
組成物の製造方法。
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