ES2315141B1 - Procedimiento para la preparacion de cardesartan cilexetilo en forma cristalina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de candesartán
cilexetilo en forma cristalina.
Se describe un procedimiento para la preparación
de una forma cristalina de candesartán cilexetilo denominada forma
I que tiene un contenido de la denominada forma II inferior al 1%
en peso. Dicho procedimiento comprende una etapa de siembra con un
producto cristalino que comprende una proporción mayoritaria de la
forma I, y una etapa de digestión. La invención también se refiere
a dicha forma cristalina, a las composiciones farmacéuticas que la
contienen, y a su uso para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la hipertensión. Se ha observado que el candesartán
cilexetilo forma I presenta una buena estabilidad cuando se
mantiene en condiciones de estabilidad acelerada si presenta un
contenido de la forma II inferior al 1 % en peso.
Description
Procedimiento para la preparación de cardesartán
cilexetilo en forma cristalina.
La presente invención se refiere a una forma
cristalina de candesartán cilexetilo, a un procedimiento para
prepararla, a composiciones que la contienen, y a su uso para el
tratamiento de la hipertensión.
El candesartán cilexetilo es la D.C.I. del éster
1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etílico del
ácido
2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico,
que tiene la siguiente estructura química:
El candesartán cilexetilo es un principio activo
que fue descrito por primera vez en la solicitud de patente europea
EP-A-0459136, y que se emplea como
agente antihipertensivo.
En el Ejemplo experimental 1 de dicha solicitud
de patente se describe una forma cristalina denominada tipo C
mediante datos del difractograma de rayos X, y las frecuencias de
absorción en el espectro infrarrojo.
También se describe que la forma cristalina tipo
C se puede obtener por agitación del producto crudo, o de un
producto amorfo, y/o de un producto cristalino que no sea el tipo C,
en un disolvente apropiado a una temperatura comprendida entre -5ºC
y 40ºC, preferiblemente entre 0ºC y 25ºC. Entre los disolventes
apropiados se mencionan los alcoholes de cadena corta (por ejemplo,
metanol, etanol, isopropanol), una mezcla de un alcohol de cadena
corta y agua, y una mezcla de una cetona de cadena corta (por
ejemplo, acetona) y agua. La relación entre el disolvente y el agua
preferiblemente se encuentra comprendida entre 4:1 y 1:1. También se
indica que la cantidad de disolvente no es limitante, y que en la
práctica está comprendida entre 2 y 30 veces el peso del producto a
cristalizar. Se describe también que en el caso de que no se forme
el tipo C, se puede sembrar con cristales del tipo C para facilitar
la cristalización.
Aparte de estas indicaciones generales sobre el
procedimiento de preparación de la forma cristalina del tipo C, en
la mencionada solicitud de patente no figura ninguna realización
concreta para obtener dicha forma cristalina.
En H. Matsunaga et al, Chem. Pharm.
Bull., 1999, 47(2), 182-186 se describen las
formas cristalinas denominadas forma I y forma II mediante los
datos correspondientes a los termogramas de DSC, los difractogramas
de rayos X, los espectros de infrarrojo, y los espectros de
resonancia magnética nuclear de ^{13}C en estado sólido.
La comparación de los datos de la forma C
descrita en EP-A-0459136, y de los
datos de la forma I descrita en el mencionado artículo, permite
concluir que se trata del mismo polimorfo cristalino.
En el artículo de Matsunaga se describe también
que la forma I es la forma estable de candesartán cilexetilo, y que
se puede obtener a partir de la forma amorfa o a partir de la forma
II por recristalización de cualquiera de dichos compuestos en una
mezcla de acetona y agua (3:1 en volumen/volumen). En dicho artículo
se indica que la forma I empleada en los ensayos descritos tiene
una pureza cristalográfica del 99,4%, pero no se describe ningún
procedimiento concreto para obtenerla.
En el Ejemplo comparativo 2 de esta descripción
se ha reproducido la cristalización de candesartán cilexetilo en
una mezcla de acetona y agua en una proporción 3:1 en
volumen/volumen siguiendo las indicaciones del mencionado artículo,
y se ha observado que se obtiene candesartán cilexetilo cristalino
forma I que presenta una estabilidad deficiente en un ensayo de
estabilidad acelerada efectuado a 80ºC, y que tiene un contenido
considerable de la forma II como impureza, la cual por sí sola
presenta una elevada inestabilidad en dicho ensayo de estabilidad
acelerada.
Existe, pues, la necesidad de disponer de un
procedimiento para obtener la forma I de candesartán cilexetilo con
una pureza cristalográfica apropiada para conseguir una mejor
estabilidad del principio activo.
Los autores de la invención han desarrollado un
procedimiento para preparar candesartán cilexetilo cristalino en
forma I con un contenido de forma II inferior al 1% en peso, de modo
que presenta una estabilidad mejorada, y que es apropiado para su
empleo en composiciones farmacéuticas.
Es un objeto de la presente invención un
procedimiento para la preparación de candesartán cilexetilo forma I
que tiene un contenido de forma II inferior al 1% en peso.
También forma parte del objeto de la invención
el candesartán cilexetilo forma I que tiene un contenido de forma
II inferior al 1% en peso.
Forma parte también del objeto de la invención
el candesartán cilexetilo forma I obtenible mediante el
procedimiento de la invención.
Otro objeto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo forma I que tiene
un contenido de forma II inferior al 1% en peso.
Es parte también del objeto de la invención el
uso de candesartán cilexetilo forma I que tiene un contenido de
forma II inferior al 1% en peso para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la hipertensión.
En la Figura 1 se presenta el difractograma de
rayos X de polvo de candesartán cilexetilo forma I preparado según
el procedimiento de la invención. En ordenadas se presenta el número
de cuentas, y en abscisas la posición de los picos a ángulos
2\theta.
En la Figura 2 se presenta el difractograma de
rayos X de polvo de candesartán cilexetilo forma II preparado según
el Ejemplo preparativo 1 que se incluye en esta descripción. En
ordenadas se presenta el número de cuentas, y en abscisas la
posición de los picos a ángulos 2\theta.
En la Figura 3 se presenta la curva de calibrado
para la cuantificación del contenido de candesartán cilexetilo
forma II en mezclas con la forma I. Dicha curva de calibrado se ha
construido a partir de las intensidades (áreas) expresadas en
cuentas x º2\theta correspondientes al pico a un ángulo 2\theta
situado entre 7º y 7,5º de los difractogramas de rayos X de polvo
registrados sobre mezclas de la forma I y de la forma II de
candesartán cilexetilo. En ordenadas se representa el porcentaje en
forma II y en abscisas la intensidad (área) expresada en cuentas x
º2\theta.
En la Figura 4 se presenta una ampliación de la
curva de calibrado de la zona comprendida entre el origen y el
valor 2 de la ordenada, y la abscisa correspondiente. La curva de
calibrado está identificada con la letra A. Las dos curvas
identificadas con las letras B situadas a ambos lados de la curva de
calibrado corresponden al intervalo de confianza del 99%, y las
curvas designadas con las letras C, situadas también a ambos lados
de la curva de calibrado y más alejadas de la misma que las curvas
B, corresponden a los límites de predicción del 99%. Las líneas de
puntos horizontales trazadas a partir de la ordenada correspondiente
a un 1% y a un 0,5% de candesartán cilexetilo forma II que se
encuentra presente en la forma I, interseccionan la curva de los
límites de predicción a unos valores de las abscisas que
corresponden respectivamente a 23 y 18,5 cuentas x º2\theta.
El objeto de la invención es un procedimiento
para preparar candesartán cilexetilo forma I que tiene un contenido
de forma II inferior al 1% en peso, que comprende:
- a)
- disolver candesartán cilexetilo en un disolvente seleccionado entre el grupo formado por un alcohol de cadena C_{1} a C_{4}, una mezcla de un alcohol de cadena C_{1} a C_{4} y agua, y una mezcla de una cetona de cadena C_{3} a C_{4} y agua en donde la proporción entre el disolvente orgánico y el agua está comprendida entre 4:1 y 1:1 expresada en volumen/volumen, y
- b)
- cristalizar el producto de dicho disolvente por enfriamiento,
caracterizado porque la mezcla que comprende el
producto y el disolvente:
- c)
- se siembra a una temperatura comprendida entre 40ºC y 70ºC con cristales que comprenden una proporción mayoritaria de candesartán cilexetilo forma I, y
- d)
- se mantiene durante un período comprendido entre 30 y 90 minutos a una temperatura comprendida entre 40ºC y 70ºC antes de proceder a su enfriamiento.
El candesartán cilexetilo que se emplea en el
procedimiento de la invención se puede obtener, por ejemplo, de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 de la
solicitud de patente europea
EP-A-0459136. En dicho ejemplo se
describe la preparación de un producto amorfo a partir de la
purificación del crudo de reacción mediante una columna de
cromatografía, y posterior evaporación del disolvente, y también se
describe la preparación de un producto cristalino por
cristalización del producto amorfo de etanol.
El candesartán cilexetilo empleado como producto
de partida en el procedimiento de la invención puede ser amorfo o
cristalino. El producto cristalino puede comprender un único
polimorfo o una mezcla de polimorfos, como por ejemplo, una mezcla
de la forma I y de la forma II.
En el procedimiento objeto de la invención, el
candesartán cilexetilo se disuelve en un disolvente seleccionado
entre el grupo formado por un alcohol de cadena
C_{1}-C_{4}, una mezcla de un alcohol de cadena
C_{1} a C_{4} y agua, y una mezcla de una cetona
C_{3}-C_{4} y agua.
En esta descripción el término disolvente se
refiere indistintamente a un único disolvente o a una mezcla de
disolventes, en el caso de que incluya a más de un disolvente.
Preferiblemente el disolvente empleado es una
mezcla de una cetona de cadena C_{3}-C_{4} y
agua, más preferiblemente es una mezcla de acetona y agua.
Cuando se emplea una mezcla de disolvente
orgánico y agua, preferiblemente la proporción entre el disolvente
orgánico y el agua está comprendida entre 3,5:1 y 2:1 expresada en
volumen/volumen, más preferiblemente entre 3,2:1 y 2,8:1.
En una realización preferida, el candesartán
cilexetilo se disuelve en la acetona en condiciones de reflujo y se
añade el agua lentamente manteniendo la temperatura entre 55ºC y
57ºC. Habitualmente la disolución del producto se produce después
de la adición de una cantidad de agua correspondiente a entre el 10%
y el 50% de la cantidad total de agua a añadir.
La cantidad de disolvente que se emplea en el
procedimiento de la invención se encuentra habitualmente comprendido
entre 2 y 30 veces el peso del producto a cristalizar,
preferiblemente entre 4 y 10 veces.
El procedimiento de la invención se caracteriza
porque la mezcla que comprende el producto y el disolvente se
siembra a una temperatura comprendida entre 40ºC y 70ºC,
preferiblemente a una temperatura comprendida entre 50ºC y 60ºC, y
más preferiblemente entre 54ºC y 58ºC.
Para el experto en la materia es una cuestión de
rutina el determinar la temperatura apropiada para el sistema
disolvente elegido dentro del rango de temperaturas de la invención,
para ello solamente tiene que tener en cuenta el punto de
ebullición del disolvente o disolventes empleados.
En el procedimiento de la invención, la mezcla
del producto y del disolvente se siembra con cristales que
comprenden una proporción mayoritaria de candesartán cilexetilo
forma I. Preferiblemente el contenido de forma I en dichos
cristales es superior al 75%, más preferiblemente superior al 90%,
aún más preferiblemente superior al 95%, y de forma más preferible
superior al 99%.
Para efectuar el sembrado la primera vez se
puede emplear el candesartán cilexetilo obtenido mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo preparativo 2 que se encuentra
más adelante en esta descripción. En ocasiones ulteriores, se puede
emplear el candesartán cilexetilo forma I obtenido mediante el
procedimiento de la invención, que tiene un contenido de forma II
inferior al 1% en peso, y que habitualmente incluso es inferior al
0,5% en peso.
Habitualmente se siembra con cristales hasta
conseguir una turbidez permanente en la masa de reacción.
A continuación, después de haber procedido al
sembrado, la mezcla del producto y el disolvente se mantiene
durante un período comprendido entre 30 y 90 minutos a una
temperatura comprendida entre 40ºC y 70ºC, preferiblemente se
mantiene entre 45 y 75 minutos, más preferiblemente entre 55 y 65
minutos. Preferiblemente la temperatura se mantiene entre 50ºC y
60ºC, y más preferiblemente entre 54ºC y 58ºC.
Una vez transcurrido dicho período de tiempo, se
procede al enfriamiento de la mezcla.
Habitualmente, la mezcla se enfría hasta
temperatura ambiente, entre 20ºC y 30ºC, con lo que se produce una
precipitación abundante. Preferiblemente se continúa el enfriamiento
hasta una temperatura comprendida entre 0ºC y 10ºC, y se mantiene a
esta temperatura un período de tiempo de aproximadamente una hora.
Este período de tiempo puede ser más largo con el fin de asegurar
una precipitación completa.
Una vez se da por finalizada la precipitación,
el producto cristalino se recupera, por ejemplo, mediante
filtración, y normalmente se seca bajo vacío en una estufa a una
temperatura comprendida entre 30ºC y 50ºC.
\newpage
Con el procedimiento de la invención se obtiene
la forma I de candesartán cilexetilo con un buen rendimiento, que
habitualmente se encuentra comprendido entre el 80% y el 95% con
respecto al producto de partida.
El procedimiento de la invención permite la
obtención de candesartán cilexetilo forma I con un contenido de
forma II inferior al 1%, habitualmente inferior al 0,5% en peso, e
incluso inferior al 0,1% en peso.
La pureza cristalográfica del producto obtenido
se puede determinar cuantitativamente mediante la difractometría de
rayos X de polvo empleando una curva de calibrado, que se ha
elaborado de la forma que se explica a continuación.
En primer lugar se registraron los
difractogramas de rayos X de polvo de candesartán cilexetilo forma
I, preparado según el procedimiento de la invención (Ejemplo 2),
que se muestra en la Figura 1, y de candesartán cilexetilo forma
II, preparado de acuerdo con el Ejemplo preparativo 1, que se
muestra en la Figura 2.
A continuación se compararon dichos
difractogramas de rayos X de polvo, así como el listado de picos de
los mismos, y se identificó un pico característico de la forma II a
un ángulo 2\theta situado entre 7º y 7,5º que la diferenciaba
significativamente de la forma I. El pico se encontraba situado
concretamente a 7,26º para la radiación Cu K_{\alpha}, que
corresponde a un espaciado de 12,15 \ring{A}.
Esta apreciación coincide también con la de los
autores del artículo de Matsunaga, ya mencionado anteriormente, en
el cual se indica que la forma II tiene un pico característico a un
ángulo 2\theta de 7,28º, que es el pico que presenta la máxima
intensidad en el difractograma de rayos X de polvo de la forma
II.
A continuación se prepararon muestras patrón que
contenían candesartán cilexetilo forma I, preparado de acuerdo con
el Ejemplo 2, y el 0,5%, 1%, 2%, 5%, 10% y 20% en peso de
candesartán cilexetilo forma II, preparado de acuerdo con el
Ejemplo preparativo 1.
Las muestras se molieron en un mortero de ágata,
con cada una de ellas se rellenó el portamuestras giratorio del
difractómetro de rayos X, y se registró el difractograma de rayos X
de polvo de cada una de las muestras.
Los difractogramas de rayos X de polvo se
registraron en un equipo PANALYTICAL XPERT-PRO con
detector XCELERATOR provisto de un tubo de cobre, un monocromador
de grafito y una rendija automática. El tubo funcionó a un voltaje
de 40 kV y con una intensidad de 40 mA. El portamuestras giratorio
se barrió de forma continua el intervalo de 2\theta entre 2 y 45º
Con un paso de 0,05º. La longitud irradiada es de 12 mm.
Los programas informáticos que van a asociados a
los equipos de difractometría de rayos X permiten obtener unos
listados en donde figuran, entre otros datos, los picos a ángulos
2\theta, y también las intensidades expresadas en áreas
correspondientes a cada uno de los picos. Las unidades de la
intensidad expresada en área son cuentas x º2\theta, en donde las
cuentas están medidas en el intervalo angular del pico. En la Tabla
I se presentan los valores de dichas intensidades para el pico a un
ángulo 2\theta situado entre 7 y 7,5º correspondientes a las
muestras de candesartán cilexetilo forma I que contienen diferentes
porcentajes en peso de forma II:
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de estos datos se elaboró una curva de
calibrado con ajuste polinómico que responde a la ecuación:
Y =
0,0003X^{2} + 0,1034X -
0,1357
en donde Y es el % de forma II en
peso, y X es la intensidad expresada en área del pico a un ángulo
2\theta situado entre 7º y 7,5º. La curva de calibrado tiene un
coeficiente de regresión (R^{2}) de 0,9995, y se presenta en la
Figura
3.
A efectos de la presente invención, teniendo en
cuenta la curva de calibrado y los límites de predicción del 99%
(ver la Figura 4), se considera que el candesartán cilexetilo forma
I tiene un contenido inferior al 1% en peso de forma II, si la
intensidad expresada en área del pico a un ángulo 2\theta situado
entre 7º y 7,5º tiene un valor inferior a 23 cuentas x º2\theta.
Análogamente, se considera que el candesartán cilexetilo forma I
tiene un contenido inferior al 0,5% en peso de forma II, si la
intensidad expresada en área del pico a un ángulo 2\theta situado
entre 7º y 7,5º tiene un valor inferior a 18,5 cuentas x
º2\theta.
Se puede observar que la curva de calibrado de
la Figura 3 pasa aproximadamente por el origen (punto (0,0)), esto
se puede interpretar como que el candesartán cilexetilo forma I
preparado de acuerdo con el procedimiento de la invención, como en
el Ejemplo 2, está substancialmente exento de la forma II, es decir,
se puede considerar que el contenido de forma II está incluso por
debajo del 0,1% en peso.
Forma parte del objeto de la invención el
candesartán cilexetilo forma I que tiene un contenido de forma II
inferior al 1% en peso, preferiblemente inferior al 0,5%, y más
preferiblemente inferior al 0,1% en peso.
También forma parte de la invención el
candesartán cilexetilo forma I obtenible mediante el procedimiento
de la invención.
Los autores han realizado diversos ensayos de
cristalización de acuerdo con la divulgación del estado de la
técnica y han obtenido candesartán cilexetilo forma I impurificado
con otras formas cristalinas, particularmente la forma II, que
presenta una estabilidad deficiente cuando se mantiene a 80ºC en
condiciones de estabilidad acelerada durante un período de tiempo
comprendido entre 5 y 9 días.
En la Tabla II se resumen los resultados de
dichos ensayos de cristalización de candesartán cilexetilo empleando
como disolvente una mezcla de acetona y agua en una proporción 3:1
en volumen/volumen, mezcla descrita en el artículo de Matsunaga ya
comentado:
La siembra se realizó con un producto cristalino
que comprendía una proporción mayoritaria de la forma I, y la
digestión se realizó a una temperatura comprendida entre 40ºC y 70ºC
durante un período de tiempo comprendido entre 30 minutos y 90
minutos.
Se puede observar que los ensayos 1, 2 y 3
condujeron a la obtención de un candesartán cilexetilo que es una
mezcla de formas cristalinas, mientras que el ensayo nº 4, que
corresponde al procedimiento de la invención, conduce a la forma I
de candesartán cilexetilo con un contenido de forma II inferior al
1% en peso.
Sorprendentemente, se ha descubierto que al
aplicar una etapa de digestión después de haber sembrado con un
producto cristalino que tenía una proporción mayoritaria de forma I
se obtiene candesartán cilexetilo forma I substancialmente exento
del polimorfo denominado forma II, y que presenta una elevada
estabilidad cuando se mantiene en condiciones de un ensayo de
estabilidad acelerada efectuado.
Para determinar la influencia de la forma II
sobre la estabilidad del candesartán cilexetilo forma I se
prepararon muestras con distintas proporciones de forma II, y se
sometieron a un ensayo de estabilidad acelerada a una temperatura
de 80ºC durante diferentes períodos de tiempo, con un máximo de 9
días. Una vez transcurrido el período indicado, las muestras se
analizaron por HPLC para determinar el contenido de impurezas, de
acuerdo con el método que se describe en el apartado de los
Ejemplos.
Los resultados que se obtuvieron en este ensayo
ponían de manifiesto la elevada inestabilidad mostrada por la forma
II del candesartán cilexetilo por sí sola, ya que a los 5 días de
permanecer a 80ºC, presentaba un contenido de impurezas del 60% en
peso, calculado a partir de las áreas del cromatograma de HPLC.
Por otro lado, el candesartán cilexetilo forma I
preparado de acuerdo con el procedimiento de la invención
presentaba un contenido de impurezas del 2% en peso, incluso por
debajo del 0,5% en peso después de permanecer 7 días a 80ºC. El
contenido de impurezas después del ensayo de estabilidad acelerada
se incrementaba a medida que aumentaba la proporción de forma II en
la mezcla, como se puede ser en los ensayos descritos en el Ejemplo
3.
También forman parte de la invención las
composiciones que comprenden candesartán cilexetilo forma I
obtenible según el procedimiento de la invención y/o que tiene un
contenido de forma II inferior al 1% en peso, preferiblemente
inferior al 0,5% en peso, y aún más preferiblemente inferior al 0,1%
en peso.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
el producto de la invención pueden incluir excipientes, adyuvantes,
vehículos, y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para
formular formas de presentación de acuerdo con métodos
convencionales bien conocidos por el experto en la materia. Las
formas de presentación pueden ser polvos, gránulos, comprimidos,
cápsulas, inyecciones, jarabes, emulsiones, elixires, suspensiones,
soluciones, supositorios. La forma de administración puede ser
oral, parenteral, por inhalación, por vía rectal, o tópica.
También forma parte del objeto de la invención
el uso de candesartán cilexetilo forma I obtenible según el
procedimiento de la invención y/o que tiene un contenido de forma II
inferior al 1% en peso para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de la hipertensión, preferiblemente inferior al 0,5%
en peso, y aún más preferiblemente inferior al 0,1% en peso.
Los ejemplos que siguen a continuación se
exponen a efectos de proporcionar al experto en la materia una
explicación detallada de una realización concreta del procedimiento
de obtención para obtener el compuesto de la invención.
Ejemplo preparativo
1
Se pesaron 10,5 g de candesartán cilexetilo
crudo, obtenido por ejemplo de acuerdo con el procedimiento descrito
en la solicitud de patente
EP-A-0459136, se disolvieron en 63
ml (6 volúmenes) de acetona y la disolución se calentó a reflujo a
una temperatura de 55ºC.
La disolución obtenida se enfrió gradualmente a
temperatura ambiente (20ºC - 30ºC) hasta la aparición de un
precipitado. En el caso de que no apareciera precipitado se puede
concentrar la disolución eliminando la mitad del disolvente.
A continuación se agitó la suspensión con el
precipitado a una temperatura comprendida entre 0ºC y 10ºC durante
1 hora.
El producto se separó por filtración, y se secó
en una estufa a 40ºC bajo vacío. Se obtuvieron 10,1 g de
candesartán cilexetilo forma II pura, que representó un 96,7% de
rendimiento.
La forma cristalina del producto obtenido se
confirmó mediante el registro del difractograma de rayos X de polvo
(Figura 2), que es substancialmente coincidente con el difractograma
de rayos X de polvo y el listado de picos a ángulos 2\theta que
figura en el artículo de Matsunaga ya mencionado.
Ejemplo preparativo
2
Se pesaron 32,8 kg de candesartán cilexetilo
crudo obtenido, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento
descrito en la solicitud de patente
EP-A-0459136. Se añadieron 83 kg
(105,3 l) de acetona, y 16 kg de agua purificada y se calentó la
mezcla a reflujo. La temperatura de reflujo de 55ºC se alcanzó
después de 1 hora.
A continuación se añadieron 5,2 kg de agua
purificada y se continuó el calentamiento a la temperatura de 55ºC
hasta que se alcanzó la disolución completa del producto en unos 15
minutos.
La disolución obtenida se filtró empleando 1 kg
de carbón activo y 2 kg de un agente auxiliar de filtración para
eliminar eventuales coloraciones.
La disolución filtrada se mantuvo a una
temperatura de 40ºC y se añadieron 28 kg (35,5 l) de acetona y 26 kg
de agua.
La proporción de acetona:agua empleada en la
cristalización fue de 3:1, expresada en volumen/volumen.
La solución se calentó a 55ºC en 30 minutos, y
se empezó a enturbiar. Una vez alcanzada la temperatura de 55ºC, la
masa de reacción se mantuvo durante 1 h a dicha temperatura.
A continuación se enfrió hasta una temperatura
de 24ºC en 2 h. La aparición de precipitado fue abundante, y se
continuó el enfriamiento hasta -2ºC en 5 h.
La suspensión se centrifugó para separar el
producto sólido, que se secó en una estufa a 40ºC bajo vacío. Se
obtuvieron 28,4 kg (rendimiento 87%) de candesartán cilexetilo forma
I que contenía un 19% en peso de forma II.
El contenido de forma II se determinó
cuantitativamente por difractometría de rayos X con base en la curva
de calibrado ya comentada.
Se pesaron 10 g de candesartán cilexetilo crudo
obtenido, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en
la solicitud de patente
EP-A-0459136. Se suspendieron en 41
ml (4,1 volúmenes) de acetona, y se calentó la mezcla a reflujo a
una temperatura de 55ºC - 57ºC. A continuación se añadieron 13,25 ml
(1,32 volúmenes) de agua de forma gradual y manteniendo la
temperatura a aproximadamente 55ºC. Después de haber añadido el
10-15% del total del agua se observó la disolución
completa del producto.
La proporción de acetona:agua empleada es
3,1:1
Una vez finalizada la adición de agua se sembró
con unos cristales de candesartán cilexetilo obtenido en el Ejemplo
preparativo 2 hasta obtener una turbidez permanente.
La mezcla se agitó a 55ºC durante una hora, y
después se enfrió gradualmente a temperatura ambiente (20ºC - 30ºC)
en aproximadamente una hora, manteniendo la agitación. Se observó la
aparición de un precipitado abundante.
A continuación la suspensión se enfrió a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 10ºC en un baño de
hielo-metanol en aproximadamente 30 minutos, y se
mantuvo bajo agitación una hora a dicha temperatura.
El precipitado se separó por filtración y se
lavó con 9,5 ml de una mezcla de acetona y agua (3:1 en
volumen/volumen).
El producto obtenido se secó en una estufa a
40ºC bajo vacío y se obtuvieron 9,1 g (91% de rendimiento) de la
forma I de candesartán cilexetilo con un contenido de forma II
inferior al 0,5% en peso, valor que se determinó empleando la curva
de calibrado descrita.
Se pesaron 20 g de candesartán cilexetilo crudo
obtenido, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en
la solicitud de patente
EP-A-0459136. Se disolvieron en 60
ml (3 volúmenes) de acetona, y se calentó la disolución a reflujo a
una temperatura de 55ºC - 57ºC. A continuación se añadieron 20 ml (1
volumen) de agua de forma gradual y manteniendo la temperatura a
aproximadamente 55ºC.
Una vez finalizada la adición de agua se sembró
con unos cristales de candesartán cilexetilo forma I obtenido en el
Ejemplo 1, que tiene un contenido de forma II inferior al 0,5% en
peso.
La mezcla se agitó a 55ºC durante una hora, y
después se enfrió gradualmente a temperatura ambiente (20ºC - 30ºC)
manteniendo la agitación hasta que se observó la aparición de un
precipitado abundante.
A continuación se añadieron 19 ml de una mezcla
de acetona y agua (3:1 en volumen/volumen), y la suspensión se
enfrió a una temperatura comprendida entre 0ºC y 10ºC, y se mantuvo
una hora a dicha temperatura bajo agitación.
El precipitado se separó por filtración y se
lavó con 19 ml de una mezcla de acetona y agua (3:1 en
volumen/volumen).
El producto obtenido se secó a 40ºC bajo vacío y
se obtuvieron 18,4 g de candesartán cilexetilo forma I
substancialmente exento de forma II, que representó un rendimiento
del 92%.
El candesartán cilexetilo forma I obtenido en
este Ejemplo se empleó para la preparación de las muestras
impurificadas con forma II que se utilizaron en el registro de los
difractogramas de rayos X de polvo para la construcción de la curva
de calibrado con el fin de determinar cuantitativamente el contenido
de forma II en muestras que la contengan.
Con los productos obtenidos en el Ejemplo 2 y en
el Ejemplo preparativo 1 se prepararon muestras candesartán
cilexetilo forma I que contenían distintas proporciones de forma II,
y se sometieron a un ensayo de estabilidad acelerada a una
temperatura de 80ºC durante diferentes períodos de tiempo que podían
llegar a los 9 días.
Transcurrido el período de tiempo indicado, las
muestras se analizaron por HPLC para determinar el contenido de
impurezas.
En los cromatogramas de HPLC se identificaron
impurezas correspondientes a los tiempos de retención siguientes:
8,3, 10,4, 12,5, 14,1 y 16,4 minutos.
El análisis de impurezas por HPLC se llevó a
cabo en un equipo con detector ultravioleta (Waters Alliance), con
una columna del tipo L1 según la nomenclatura de la US
Pharmacopoeia, a una temperatura de 30ºC, con un caudal de 1
ml/min, con un volumen de inyección de 10 \mul, y con un detector
ultravioleta a 210 nm.
La fase móvil estaba constituida por una mezcla
en volumen/volumen de la solución A (tampón acuoso de ácido
trifluoroacético al 0,1% en volumen/volumen), y de acetonitrilo.
Durante el análisis la fase móvil empleada tenía
un 45% de solución A y un 55% de acetonitrilo, excepto en el
período comprendido entre los minutos 15 y 25, en el que se empleó
una mezcla formada por un 5% de solución A y un 95% de
acetonitrilo.
La muestra se preparó por disolución de 0,2 mg
de la misma en 1 ml de fase móvil.
En la Tabla III se presentan los resultados del
ensayo de estabilidad acelerada efectuado a una temperatura de 80ºC
y durante el período de tiempo indicado, correspondientes a los
productos preparados en el Ejemplo 2 (Forma I), en el Ejemplo
preparativo 1 (Forma II), y a las mezclas preparadas con dichos
productos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La suma de impurezas se refiere a la suma de las
áreas registradas en el cromatograma de HPLC correspondiente a las
impurezas de degradación que aparecen en los tiempos de retención ya
descritos.
Se puede observar que el candesartán cilexetilo
forma I substancialmente exento de forma II, preparada de acuerdo
con el procedimiento de la invención, presenta una buena
estabilidad, mientras que la forma II por sí sola es inestable y la
misma genera una cantidad considerable de impurezas cuando se
encuentra en condiciones de estabilidad acelerada.
También se puede observar que a medida que
aumenta la proporción de la forma II de candesartán cilexetilo en
las muestras, se incrementa también el porcentaje de impurezas que
se generan en el ensayo de estabilidad acelerada.
Claims (21)
1. Un procedimiento para preparar candesartán
cilexetilo forma I que tiene un contenido de forma II inferior al
1% en peso, que comprende:
- a)
- disolver candesartán cilexetilo en un disolvente seleccionado entre el grupo formado por un alcohol de cadena C_{1} a C_{4}, una mezcla de un alcohol de cadena C_{1} a C_{4} y agua, y una mezcla de una cetona de cadena C_{3} a C_{4} y agua en donde la proporción entre el disolvente orgánico y el agua está comprendida entre 4:1 y 1:1 expresada en volumen/volumen, y
- b)
- cristalizar el producto de dicho disolvente por enfriamiento,
caracterizado porque la mezcla que
comprende el producto y el disolvente:
- c)
- se siembra a una temperatura comprendida entre 40ºC y 70ºC con cristales que comprenden una proporción mayoritaria de candesartán cilexetilo forma I, y
- d)
- se mantiene durante un período comprendido entre 30 y 90 minutos a una temperatura comprendida entre 40ºC y 70ºC antes de proceder a su enfriamiento.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque el disolvente empleado es una mezcla de
una cetona de cadena C_{3}-C_{4} y agua.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2
caracterizado porque el disolvente es una mezcla de acetona
y agua.
4. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque la proporción
entre el disolvente orgánico y el agua está comprendida entre 3,5:1
y 2:1 expresada en volumen/volumen.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4
caracterizado porque la proporción entre el disolvente
orgánico y el agua está comprendida entre 3,2:1 y 2,8:1 expresada
en volumen/volumen.
6. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizado porque la mezcla
que comprende el producto y el disolvente se siembra a una
temperatura comprendida entre 50ºC y 60ºC.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado porque se siembra a una temperatura comprendida
entre 54ºC y 58ºC.
8. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizado porque el contenido
de forma I en los cristales de siembra es superior al 75%.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8
caracterizado porque el contenido de forma I en los cristales
de siembra es superior al 90%.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9
caracterizado porque el contenido de forma I en los cristales
de siembra es superior al 95%.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10
caracterizado porque el contenido de forma I en los cristales
de siembra es superior al 99%.
12. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizado porque después de
la siembra se mantiene entre 45 y 75 minutos a una temperatura
comprendida entre 40ºC y 70ºC.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque se mantiene un período de tiempo
comprendido entre 55 y 65 minutos.
14. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizado porque después de
la siembra se mantiene a una temperatura comprendida entre 50ºC y
60ºC.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14
caracterizado porque se mantiene a una temperatura
comprendida entre 54ºC y 58ºC.
16. Candesartán cilexetilo forma I que tiene un
contenido de forma II inferior al 1% en peso.
17. Candesartán cilexetilo forma I según la
reivindicación 16 caracterizado porque tiene un contenido de
forma II inferior al 0,5% en peso.
18. Candesartán cilexetilo forma I según la
reivindicación 17 caracterizado porque tiene un contenido de
forma II inferior al 0,1% en peso.
19. Candesartán cilexetilo forma I obtenible
según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15.
20. Una composición farmacéutica que comprende
candesartán cilexetilo forma I según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 19.
21. El uso de candesartán cilexetilo forma I
según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión.
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