JP2024515318A - Ｗｅｅ－１阻害剤としての縮合環状化合物、その調製方法およびその使用 - Google Patents

Ｗｅｅ－１阻害剤としての縮合環状化合物、その調製方法およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明では、Ｗｅｅ－１阻害剤としての縮合環状化合物、その調製方法およびその使用が、開示される。具体的には、本発明は、一般式（１）の化合物、その調製方法、および抗腫瘍薬の調製におけるＷｅｅ－１阻害剤としての一般式（１）の化合物またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用に関する。【化１】TIFF2024515318000066.tif39168

Description

本出願は、その全体が参照により本明細書中で援用される、２０２１年４月３０日に出願された中国出願第２０２１１０４８５５９７．３号の優先権を主張する。
本発明は、製薬化学の分野に関し、特に、Ｗｅｅ－１キナーゼ阻害作用を有する化合物、その調製方法、および抗腫瘍薬の調製における、かかる化合物の使用に関する。
Ｗｅｅ－１プロテインキナーゼは、細胞周期チェックポイントにおける重要な負の制御タンパク質である。細胞周期チェックポイントには、Ｇ１期（ギャップ１期）からＳ期（ＤＮＡ合成期）へ移行するＧ１チェックポイント、Ｇ２期（ギャップ２期）からＭ期（***期）へ移行するＧ２チェックポイント、Ｍ期の中期から後期へ移行する紡錘体チェックポイントが含まれる。Ｇ２期チェックポイントでは、Ｗｅｅ－１プロテインキナーゼが重要な役割を担っている。Ｍ期の開始はＣＤＫ１キナーゼ活性に依存しており、Ｗｅｅ－１はＣＤＫ１タンパク質のＴｙｒ１５をリン酸化することでＣＤＫ１の活性を阻害し、細胞がＭ期に移行するのを防止している。一方、ポロキナーゼ（ｐｏｌｏ ｋｉｎａｓｅ）がＷｅｅ－１をリン酸化してＷｅｅ－１タンパク質の分解を活性化し、Ｍ期への細胞の移行が促進される。このように、Ｗｅｅ－１のキナーゼ活性がＧ２チェックポイントの活性を決定し、それによってＧ２期からＭ期への細胞の移行が調節される。
細胞周期チェックポイントは、主にＤＮＡ損傷後に活性化され、細胞内のＤＮＡの修復に重要な役割を担っている。細胞周期チェックポイントが正常に活性化されると、細胞周期が阻害され、ＤＮＡの修復が促進される。チェックポイントの機能が阻害されると、ＤＮＡの損傷を修復することができなくなり、細胞はアポトーシスを起こす。正常細胞と比較して、様々な腫瘍細胞は、Ｇ１期チェックポイントでの重要なタンパク質であるｐ５３タンパク質の機能低下により、主にＧ２期チェックポイントの活性化に依存してＤＮＡ損傷を修復し、アポトーシスを回避している。従って、Ｇ２期チェックポイントを阻害することにより、腫瘍細胞を選択的に死滅させることができる。Ｇ２期チェックポイントにおけるＷｅｅ－１キナーゼ活性の重要な役割は、Ｗｅｅ－１キナーゼがＤＮＡ損傷後の腫瘍細胞の修復や死滅を決定し、Ｗｅｅ－１活性を阻害することでＤＮＡ損傷後の修復されない腫瘍細胞がＭ期に移行し、アポトーシスを誘導することを示唆する。
Ｗｅｅ－１は、Ｇ２チェックポイントでの役割に加え、ＤＮＡ合成、ＤＮＡ相同修復、染色体ヒストンの翻訳後修飾など、腫瘍の発生や進行に密接に関係する機能に関与していることが研究により示されている。Ｗｅｅ－１の発現は、肝臓癌、乳癌、子宮頸癌、黒色腫、肺癌などの多くの腫瘍において、非常に増加している。Ｗｅｅ－１の高発現は、腫瘍の進行または予後不良と正の相関関係があり、Ｗｅｅ－１キナーゼが腫瘍の発生および進行に関与している可能性が示唆されている。ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞モデルおよびｉｎ ｖｉｖｏの動物モデルを用いた研究から、ＤＮＡ損傷を誘発しながらＷｅｅ－１の活性を阻害することで、様々な腫瘍の成長を有意に阻害できることが示されている。
したがって、Ｗｅｅ－１キナーゼに対して特異的で活性の高い微小分子阻害剤の開発は、腫瘍治療、特にＰ５３欠失などのＧ１チェックポイントが損なわれた腫瘍をターゲットとするものに対して、重要な臨床的価値を有するであろう。
現在、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社のＷｅｅ－１阻害剤ＡＺＤ－１７７５（ＭＫ－１７７５、アダボセルチブ（Ａｄａｖｏｓｅｒｔｉｂ））は、臨床第ＩＩ相段階に入り、３０を超える臨床試験が進行中である。ＡＺＤ－１７７５に関連する特許としては、米国特許出願公開第２００７０２５４８９２号、国際公開第２００７１２６１２２号、欧州特許出願公開第２２１３６７３号、国際公開第２００８１３３８６６号、国際公開第２０１１０３４７４３号などがある。また、Ａｂｂｏｔｔ社およびＡｂｂｖｉｅ社も、Ｗｅｅ－１阻害剤に関する研究を行っている。関連特許としては、主に米国特許出願公開第２０１２２２０５７２号、国際公開第２０１３１２６６５６号、国際公開第２０１３０１２６８１号、国際公開第２０１３０５９４８５号、国際公開第２０１３０１３０３１号などがある。Ａｌｍａｃ社のＷｅｅ－１阻害剤に関する特許としては、国際公開第２０１４１６７３４７号、国際公開第２０１５０１９０３７号、国際公開第２０１５０９２４３１号、国際公開第２０１８０１１５７０号、国際公開第２０１８０６２９３２号、国際公開第２０１９１３８２２７号などがある。ＧｉｒａｆｐｈａｒｍａのＷｅｅ－１に関連する特許としては、国際公開第２０１９０７４９７９号、および国際公開第２０１９０７４９８１号などがある。ＺｅｎｏのＷｅｅ－１研究に関連する特許には、国際公開第２０１８０２８００８号および国際公開第２０１９１７３０８２号がある。
米国特許出願公開第２００７０２５４８９２号 国際公開第２００７１２６１２２号 欧州特許出願公開第２２１３６７３号 国際公開第２００８１３３８６６号 国際公開第２０１１０３４７４３号 米国特許出願公開第２０１２２２０５７２号 国際公開第２０１３１２６６５６号 国際公開第２０１３０１２６８１号 国際公開第２０１３０５９４８５号 国際公開第２０１３０１３０３１号 国際公開第２０１４１６７３４７号 国際公開第２０１５０１９０３７号 国際公開第２０１５０９２４３１号 国際公開第２０１８０１１５７０号 国際公開第２０１８０６２９３２号 国際公開第２０１９１３８２２７号 国際公開第２０１９０７４９７９号 国際公開第２０１９０７４９８１号 国際公開第２０１８０２８００８号 国際公開第２０１９１７３０８２号
研究中のＷｅｅ－１阻害剤には、単独で使用した場合の治療効果が乏しく、他の化学療法薬と併用した場合の細胞活性が十分に強くなく、よって臨床での併用効果が理想的でないという問題がある。薬剤耐性は通常、標的治療の後期に生じ、化学療法は進行した腫瘍を治療する一般的な手段となっている。化学療法薬単独では大きな副作用が発生することが多く、患者の薬物耐性が低いため、化学療法剤との併用効果に優れたＷｅｅ－１阻害剤を発明する意義は大きい。
（概要）
本発明は、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
Figure 2024515318000002
 （一般式（１）中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＣＮ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または４員～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１～３個のＲ６で任意に置換され、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＯＨ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、シアノ置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＣＦ３置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲ７ａＲ７ｂ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂ、－ＮＲ８Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＲ８）Ｒ７ａＲ７ｂまたはピリドニルであり、ここで、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、重水素化Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ７ａおよびＲ７ｂは、それらに結合している窒素原子、硫黄原子、またはリン原子と共に、３員～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、ＨもしくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ８およびＲ７ａは、それらに結合している窒素原子および硫黄原子と共にまたは窒素原子および炭素原子と共に、３員～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｂは、部分不飽和Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルまたは部分不飽和５～７員ヘテロシクロアルキルである。）
本発明のいくつかの実施形態では、一般式（１）中、
Figure 2024515318000003
 は、
Figure 2024515318000004
 であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＤ３、
Figure 2024515318000005
 である。
本発明のいくつかの実施形態では、一般式（１）中、
Figure 2024515318000006
 は、
Figure 2024515318000007
Figure 2024515318000008
であり、
好ましくは、
Figure 2024515318000009
 である。
本発明のいくつかの実施形態において、一般式（１）は、以下の一般式（１Ａ）の構造：
Figure 2024515318000010
を有し、ここで、一般式（１Ａ）中、
ｎは、１、２または３であり、
Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、
ｍ、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記定義の通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、一般式（１）または一般式（１Ａ）中、Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここで、前記フェニル、前記ピリジニル、前記ピリミジニルおよび前記ピラジニルは、１～３個のＲ６で任意に置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、シアノ置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＣＦ３置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲ７ａＲ７ｂ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂ、－ＮＲ８Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＲ８）Ｒ７ａＲ７ｂ、またはピリドニル（ｐｙｒｉｄｏｎｙｌ）であり、ここで、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、重水素化Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ７ａおよびＲ７ｂは、それらに結合している窒素原子、硫黄原子またはリン原子と共に、３員～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ８は、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ８およびＲ７ａは、それらに結合している窒素原子および硫黄原子と共にまたは窒素原子および炭素原子と共に、３員～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する。
本発明のいくつかの実施形態において、一般式（１）または一般式（１Ａ）中、Ａは、
Figure 2024515318000011
 であり、ここで、ｖは、１、２または３であり、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2024515318000012
 である。
本発明のいくつかの実施形態において、一般式（１）または一般式（１Ａ）中、Ａは、
Figure 2024515318000013
Figure 2024515318000014
であり、Ａは、好ましくは、
Figure 2024515318000015
 であり、Ａは、より好ましくは、
Figure 2024515318000016
 である。
本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造：
Figure 2024515318000017
Figure 2024515318000018
Figure 2024515318000019
Figure 2024515318000020
のうちの１つを有する。
本発明の別の目的は、医薬的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と、有効成分としての本発明の一般式（１）もしくは一般式（１Ａ）の化合物またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、Ｗｅｅ－１により介在される疾患を処置、調節または予防するための医薬の調製における、本発明の一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記医薬組成物の使用を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、Ｗｅｅ－１により介在される関連疾患を処置、調節または予防するための方法であって、治療有効量の、本発明の一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記医薬組成物を対象に投与すること、を含む方法、を提供することである。
本発明者は、十分な研究の結果、式（１）の構造を有する縮合環状化合物が、Ｗｅｅ－１に対して強い阻害活性を有して、化学療法剤であるゲムシタビン（ＧＭＣ）との併用投与活性を有し、その結果、本発明の化合物は、臨床的に化学療法薬と併用すると、より優れた効果を発揮し得ることを、見出した。
本発明の前述の一般的説明および以下の詳細な説明は、どちらも例示的かつ説明的なものであり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図するものと理解されたい。
（化合物の合成）
本発明の一般式（１）の化合物の調製方法を以下に具体的に記載するが、これらの具体的な方法は本発明を何ら限定しない。
上記の一般式（１）の化合物は、本明細書に記載の方法と組み合わせた標準的な合成技術、または周知の技術を使用して、合成され得る。さらに、本明細書に記載される溶媒、温度および他の反応条件は異なっていてもよい。化合物の合成のための出発物質は、合成的にまたは商業的に入手することができる。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈＥｄ．，Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００、２００１）、ならびにＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）に見出される方法を含む、周知の技術および出発物質を用いて合成され得る。化合物を調製するための一般的な方法は、本明細書で提供される分子式に様々な基を導入するための適切な試薬および条件を使用することによって、変更され得る。
１つの態様において、本明細書に記載された化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って調製される。ただし、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などの方法の条件は、以下の記載に限定されない。また、本発明の化合物は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の種々の合成方法を任意に組み合わせて簡便に調製され得、このような組み合わせは、本発明が関連する当業者によって容易に実施され得る。１つの態様において、本発明は、一般式（１）の化合物を調製する方法をさらに提供し、ここで、一般式（１）の化合物は、以下の方法Ａを用いて調製され得る。
方法Ａは、以下のステップを含む：まず、化合物Ａ１を化合物Ａ２とのカップリング反応に供して化合物Ａ３を生成し、さらに化合物Ａ３を化合物Ｂ７との反応に供して目的化合物Ａ５を生成する。
Figure 2024515318000021
上記の反応式において、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは上記定義の通りであり、ＹはＢｒ、Ｉまたは－Ｂ（ＯＨ）２である。
化合物のさらなる形態
本明細書において「医薬的に許容される」は、担体や希釈剤など、化合物の生物学的活性または特性の消失を引き起こさない、比較的無毒の物質を意味する。例えば、個体に、ある物質を投与する場合、その物質は、望ましくない生物学的作用、またはその含有成分のいずれかとの有害な相互作用を、引き起こさない。
用語「医薬的に許容される塩」は、投与を受ける生物体に著しい刺激を与えず、あるいは化合物の生物学的活性および特性を排除しない化合物の既存の形態を意味する。ある特定の態様において、前記医薬的に許容される塩は、当該一般式（１）の化合物を、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸、と反応させることによって得られる。
医薬的に許容可能な塩は、溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの医薬的に許容可能な溶媒における結晶化の際に選択的に形成される。溶媒が水の場合は水和物が、溶媒がエタノールの場合はアルコラートが形成される。当該一般式（１）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法に従って好都合に調製または形成される。例えば、当該一般式（１）の化合物の水和物は、水／有機溶媒の混合溶媒における再結晶によって好都合に調製され、使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノールまたはメタノールを含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態のいずれかで存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
他の特定の例では、一般式（１）の化合物は、非晶質、粉砕、およびナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない異なる形態で調製される。さらに、当該一般式（１）の化合物は、結晶形態を含むが、多形体であってもよい。多形体は、化合物の同じ元素の異なる格子配置を含む。前記多形体は、一般に、異なるＸ線回折スペクトル、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形態、光学的特性、電気的特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因により、単一の優勢な結晶系になる場合がある。
別の態様では、一般式（１）の化合物は、キラル中心および／または軸不斉を有し得、よって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、単一ジアステレオマーおよびシス－トランス異性体の形態で存在し得る。各キラル中心または軸不斉は、独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を含むことを意味する。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、前記化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）およびＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識され得る。他の例として、重水素を用いて水素原子を置換して重水素化化合物を形成することができる。重水素と炭素とによって形成される結合は、一般的な水素と炭素とによって形成される結合よりも強い。重水素化されていない医薬と比較して、一般に、重水素化医薬は、副作用の低減、薬剤安定性の向上、有効性の増強、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長などの利点を有している。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲に包含される。
用語の説明
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語を含む、本発明において使用される用語は、以下のように定義される。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は文脈において特に明記しない限り、複数の意味を含むことに留意されたい。特に明記しない限り、質量分析法、核磁気共鳴分光法、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学のような従来の方法が用いられる。本明細書において使用される「または」または「および」は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。
特に明記しない限り、「アルキル」は、１～６個の炭素原子を含む直鎖状および分岐状の基を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルなどの、１～４個の炭素原子を有する低級アルキル基が好ましい。本明細書で使用される場合、「アルキル」は、非置換および置換アルキル、特に１つ以上のハロゲン置換アルキルを含む。好ましいアルキルは、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ３）ＣＨ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｉＢｕ、ｎＢｕまたはｔＢｕから選択される。
特に明記しない限り、「アルキレン」は、２価の上記定義のアルキルを指す。アルキレンの例としては、メチレンおよびエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「アルケニル」は、炭素－炭素二重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～１４個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の基を含む。ビニル、１－プロペニル、１－ブテニル、または２－メチルプロペニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルケニル基が好ましい。
特に明記しない限り、「アルキニル」は、炭素－炭素三重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～１４個の炭素原子を含む直鎖状および分岐状の基を含む。エチニル、１－プロピニルまたは１－ブチニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルキニル基が好ましい。
特に明記しない限り、「シクロアルキル」は、非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指し、部分的に不飽和のシクロアルキルは、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合、「シクロアルケニル」、または炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合、「シクロアルキニル」と呼ばれることがある。前記シクロアルキルは、単環式基または多環式基、およびスピロ環（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）を含み得る。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは単環式である。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、単環式または二環式である。前記シクロアルキルの環炭素原子は、任意に、酸化されてオキソ基またはスルフィド基を形成し得る。前記シクロアルキルは、シクロアルキレンをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、０、１または２個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、１または２個の二重結合を含む（部分不飽和シクロアルキル）。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、アリールおよびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、アリールおよびシクロアルキルと縮合していてもよい。前記シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルカンファニル、ノルピナニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルなどが挙げられる。
特に明記しない限り、「アルコキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシなどの１～６個の炭素原子を有するものである。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、非置換および置換アルコキシ、特に１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシを含む。好ましいアルコキシは、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ｉ－ＰｒＯ、ｎ－ＰｒＯ、ｉ－ＢｕＯ、ｎ－ＢｕＯまたはｔ－ＢｕＯから選択される。
特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、ホウ素、リン、窒素、硫黄、酸素、およびリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、環構造の一部として任意に１つ以上のアルケニレンを含み得る非芳香族環または環系を指す。部分不飽和ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの二重結合を含む場合には「ヘテロシクロアルケニル」を指すことがあり、ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの三重結合を含む場合には「ヘテロシクロアルキニル」を指すことがある。ヘテロシクロアルキルには、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式系（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）が含まれ得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキルの環炭素原子およびヘテロ原子は、任意に酸化されて、オキソ基もしくはスルフィド基または他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）もしくはＳ（Ｏ）２、Ｎ－オキシドなど）を形成してもよく、または窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合していてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、０～３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、０～２個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、チエニルなどのベンゾ誘導体がさらに含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキルは、縮合芳香環の環原子を含む任意の環原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、アゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、Ｎ－モルホリニル、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キニニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、Ｎ－メチルピペリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノニル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、フタルイミジル、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル－Ｓ－オキシド、チオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリドニル、３－ピロリニル、チオピラニル、ピロニル、テトラヒドロチエニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、インドリニル、
Figure 2024515318000022
 が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「アリール」は、単環式または多環式の芳香族炭化水素基を指し、例えば、単環式アリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基と縮合していてもよい。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、およびフェナントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「アリールオキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアリール基を指す。アリールオキシの例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「アリーレン」は、２価の上記定義のアリールを指す。アリーレンの例としては、フェニレン、ナフチレン、フェナントリレンが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族基を指し、「ヘテロアリール」は単環式または多環式である。例えば、単環式ヘテロアリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基または他の単環式ヘテロシクロアルキル基と縮合する。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピリジニル、ピロロピリミジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、
Figure 2024515318000023
 が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。基名の前の用語「ハロ」（または「ハロゲン化」）は、その基が部分的または完全にハロゲン化されていること、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌによって任意の組み合わせで置換されていることを示す。
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が生じる可能性があるが、必ずしも生じないことを意味し、その記載には、その事象または状況が生じる例およびその事象または状況が生じない例が含まれる。
置換基「－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－」は、置換基中の２個の酸素原子が、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール中の２個の隣接する炭素原子に結合していることを意味し、例えば、以下のとおりである。
Figure 2024515318000024
リンカー基の番号が－（ＣＨ２）０－のように０である場合、そのリンカー基が単結合であることを意味する。
変数の１つが化学結合から選択される場合、この変数によって連結される２つの基が直接連結されることを意味する。例えば、Ｘ－Ｌ－ＹのＬが化学結合を表す場合、実際にはＸ－Ｙの構造であることを意味する。
用語「員環」は、任意の環状構造を含む。用語「員」は、環を形成する主鎖原子の数を指すことが意図される。例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは、６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニルおよびチエニルは、５員環である。
用語「部分」は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分は、一般に、分子に含まれる、または分子に結合する化学物質を指すとみなされる。
特に記載のない限り、くさび形実線結合
Figure 2024515318000025
 およびくさび形破線結合
Figure 2024515318000026
 は、立体中心の絶対配置を表し、直線実線結合
Figure 2024515318000027
および直線破線結合
Figure 2024515318000028
 は、立体中心の相対配置を表す。波線
Figure 2024515318000029
 は、くさび形実線結合
Figure 2024515318000030
 またはくさび形破線結合
Figure 2024515318000031
 を表し、あるいは波線
Figure 2024515318000032
 は直線実線結合
Figure 2024515318000033
 または直線破線結合
Figure 2024515318000034
 を表す。
特に記載のない限り、単結合または二重結合は、
Figure 2024515318000035
 により表される。
具体的な医薬品・医療用語
本明細書で使用される「許容可能な」という用語は、製剤成分または活性成分が、一般的な治療対象の健康に過度にかつ有害な作用を及ぼさないことを意味する。
本明細書で使用される用語「処置」、「処置経過」、および「治療」は、疾患の症状または状態を緩和、阻害、または改善すること、合併症の発生を阻害すること、根底にあるメタボリック症候群を改善または予防すること、疾患または状態の発生を阻害すること（例えば、疾患または状態の進行を制御すること）、疾患または症状を緩和すること、疾患または症状を退行させること、および疾患または症状によって引き起こされる合併症を緩和すること、または疾患もしくは症状によって引き起こされる兆候を予防もしくは処置することを含む。本明細書で使用される場合、化合物または医薬組成物は、投与されると、疾患、症状、または状態を改善することができ、特に、疾患の重症度を改善させる、発症を遅らせる、進行を遅らせる、または持続期間を短縮することができる。固定投与もしくは一時投与、または継続投与もしくは間欠投与は、投与に起因するか、または投与に関連し得る。
「有効成分」とは、一般式（１）の化合物、および一般式（１）の化合物の医薬的に許容可能な無機塩または有機塩を指す。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心または軸不斉）を含んでいてもよく、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、および単一ジアステレオマーの形態で存在し得る。存在し得る不斉中心は、分子上の様々な置換基の特性に依存する。このような不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体形態を含むことを意味する。
本明細書では、「化合物」、「組成物」、「薬剤」または「医薬または医薬品」などの用語は、互換的に用いられ、いずれも、個体（ヒトまたは動物）に投与されると、局所および／または全身作用により所望の薬理的および／または生理学的反応を誘発することができる化合物または組成物を指す。
「投与される、投与する、または投与」という用語は、本明細書では化合物もしくは組成物の直接投与、または活性化合物のプロドラッグ、誘導体、アナログ等の投与を意味する。
本発明の広い範囲を定義する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、特定の実施形態に示される関連する値は、可能な限り正確に本明細書に示されている。しかし、どのような数値も本質的に、ある種の試験方法から必然的に生じる標準偏差を含んでいる。ここで、「約」とは、一般に、実際の値が特定の値または範囲±１０％、５％、１％、または０．５％以内であることを意味する。あるいは、「約」という用語は、当業者が考えるように、実際の数値が平均値の許容できる標準誤差の範囲内にあることを示す。実験例を除きまたは特に明記されない限り、本明細書で使用されるすべての範囲、量、値および百分率（例えば、材料の量、時間の長さ、温度、運転条件、量の割合などを記載するために）は、用語「約」によって修正されることが理解される。したがって、特に明記されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、すべて所望により変化し得る近似値である。少なくとも、これらの数値パラメータは、示された有効数字または従来の丸め規則を使用して得られた数値と解釈されるべきである。
本明細書で使用される科学技術用語は、本明細書で別途定義されない限り、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書で使用される単数形の名詞は、文脈と矛盾しない限り、それらの複数形を包含し、使用される複数形の名詞は、それらの単数形も包含する。
治療用途
本発明により提供される化合物または組成物は、一般に、Ｗｅｅ－１キナーゼを阻害するのに有用であり、従って、Ｗｅｅ－１キナーゼ活性に関連する１つ以上の障害を処置するために有用であり得る。従って、特定の実施形態において、本発明は、Ｗｅｅ－１キナーゼにより介在される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の化合物で処置され得る癌としては、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群）、固形腫瘍（前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌および軟部組織癌、骨肉腫および間質性腫瘍などの癌腫）などが挙げられるが、これらに限定されない。
投与経路
本発明の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、安全かつ有効な量の、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤または担体とを含む種々の製剤に調製することができ、ここで「安全かつ有効な量」とは、重篤な有害作用を引き起こすことなく状態を有意に改善するのに十分な化合物の量を意味している。化合物の安全かつ有効な量は、処置される対象の年齢、状態、処置の経過、および他の特定の状態に従って決定される。
「医薬的に許容可能な賦形剤または担体」とは、ヒトでの使用に適し、かつ、十分な純度を有し、低毒性が十分低くなければならない、１つ以上の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。本明細書において「適合性」とは、組成物の成分が、化合物の医薬的有効性を著しく低下させることなく、本発明の化合物と相互混合することが可能であることを意味する。医薬的に許容可能な賦形剤または担体の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウムまたは酢酸セルロース）、ゼラチン、タルク、固体滑沢剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、パイロジェンフリー水、などが挙げられる。
本発明の化合物を投与する場合、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）または局所的に投与することができる。
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤（ｐｕｌｖｉｓｅｓ）および顆粒が含まれる。これらの固形剤形において、前記活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）、または以下の成分：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤；（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの滑沢剤；（ｈ）カオリンなどの吸着剤；および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、またはこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、前記剤形は、緩衝剤をさらに含んでもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの固体剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で周知の他の材料などのコーティングおよびシェルを用いて、調製され得る。これらは不透明化剤を含んでもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物は、消化管の特定の部分で遅延して放出され得る。使用され得る埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックス系物質が挙げられる。必要に応じて、前記活性化合物は、１つ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセルを形成し得る。
経口投与のための液体剤形には、医薬的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、またはエリキシルなどが含まれる。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、またはこれらの物質の混合物などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。
このような不活性希釈剤に加えて、前記組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含み得る。
活性化合物に加えて、懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメチラート、ならびに寒天、またはこれらの物質の混合物などの、懸濁剤を含み得る。
非経口注射用組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物が含まれる。
本発明の化合物を局所投与するための剤形としては、軟膏、散剤、パッチ、スプレー、および吸入剤などが挙げられる。前記有効成分は、生理学的に許容可能な担体、および必要に応じて要求され得る任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と無菌条件下で混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の医薬的に許容可能な化合物と組み合わせて投与され得る。本発明の医薬組成物が使用される場合、処置対象となる哺乳動物（ヒトなど）に対して、安全かつ有効な量の本発明の化合物が投与され、ここで、投与量は、医薬的に有効な用量である。６０ｋｇのヒトの場合、１日の投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは５０～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量において、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮されるが、これらは当業者には周知である。
本発明で述べた特徴、または実施形態において上記した特徴は、任意に組み合わせることができる。本明細書に開示される全ての特徴は、任意の組成物の形態で使用することができ、本明細書に開示される様々な特徴は、同一、同等または類似の目的を提供する任意の代替の特徴で置き換えることができる。従って、特に指定しない限り、本明細書で開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的な例に過ぎない。
（詳細な説明）
上記の化合物、方法および医薬組成物の様々な特定の態様、特徴および利点は、以下のように詳細に記載され、これにより本発明の内容が非常に明確になるであろう。以下の詳細な説明および実施例は、参考のために特定の実施例を記述していることを理解されたい。本発明の説明を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更または修正を加えることができ、そのような均等物も、本明細書で定義される本出願の範囲内に入る。
すべての実施例において、温度計が校正されていない状態でＸ－４融点装置を使用して、融点を測定し、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ４００核磁気共鳴装置で記録し、化学シフトをδ（ｐｐｍ）で表した。分離用シリカゲルは特に指定がなければ２００～３００メッシュのシリカゲルを使用し、溶離液の比率は体積比であった。
本発明では、以下の略号を使用する。ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルム；ＣｕＩはヨウ化第一銅；ＤＣＭはジクロロメタン；ジオキサンは１，４－ジオキサン；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＥＡは酢酸エチル；ＥｔＯＨはエタノール；ｈは時間；Ｈ２は水素；Ｈ２ＳＯ４は硫酸；Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウム；ＫＮＯ３は硝酸カリウム；ＬＣ－ＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析計；ＬｉＡｌＨ４は水素化アルミニウムリチウム；ｍＬはミリリットル；ＭｅＯＨはメタノール；ｍｉｎは分；ＭＳは質量分析；ｎＢｕＬｉはｎ－ブチリチウム；ＮＭＲは核磁気共鳴；℃は摂氏度；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；ＰＥは石油エーテル：ｒ．ｔは室温；Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物、を表す。
調製例１：Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）メタンスルホンアミドの調製
Figure 2024515318000036
２－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（３１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに順次加えた。混合物を１００℃で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を逆相カラムで精製し、固体生成物（３０８ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ３－１の合成方法に従って、異なる出発原料を使用することにより、中間体Ａ３－２～Ａ３－２７を得ることができる。
Figure 2024515318000037
Figure 2024515318000038
調製例２：２－メチル－２，３，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フェニルプロピル［ｄｅ］イソキノリン－５－アミン（中間体Ｂ７－１）の調製
Figure 2024515318000039
ステップ１：化合物Ｂ２－１の合成
Ｂ１－１（５０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（５７．５ｇ、８５１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４４ｇ、１．４２ｍｏｌ、１９７ｍＬ）をアセトニトリル（６００ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐ（２１７ｇ、３４１ｍｍｏｌ、２０３ｍＬ、純度５０％）を室温で滴下した。添加後、反応物を５０℃で１６時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を濾過し、減圧下で蒸留して白色固体（５０ｇ、２６４ｍｍｏｌ、９３．１％収率、粗製）を得た。この粗生成物を次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７.１２－７.０１（ｍ，３Ｈ），６.１０－５.７１（ｍ，１Ｈ），２.９３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，３Ｈ），２.８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２.７９－２.７１（ｍ，２Ｈ），１.８４－１.６５（ｍ，４Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：１９０.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物Ｂ３－１の合成
Ｂ２－１（５０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、－２３℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２７５ｍＬ）をゆっくりと滴下した。続いて、ＤＭＦ（４８．３ｇ、６６０ｍｍｏｌ、５０．８ｍＬ）を－２３℃でゆっくりと滴下添加した。次に、ＨＣｌ（６Ｍ、３００ｍＬ）の溶液を２０℃でゆっくりと滴下添加した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体（５５ｇ、粗製）を得た。この粗生成物を次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８.３６－８.２０（ｍ，１Ｈ），７.４６－７.３２（ｍ，２Ｈ），６.８４（ｓ，１Ｈ），３.６３－３.５２（ｍ，３Ｈ），２.９９－２.９２（ｍ，３Ｈ），２.７５－２.６９（ｍ，２Ｈ），２.０１－１.９０（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：２００.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物Ｂ４－１の合成
Ｂ３－１（５５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素２０ｇをメタノール（８００ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、３０℃で一晩撹拌した。パラジウム炭素を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１）により精製して、黄色固体（３８．５ｇ、収率６９．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７.７１－７.６２（ｍ，１Ｈ），７.２８－７.２０（ｍ，２Ｈ），３.４２（ｄｄ，Ｊ＝５.６，１１.９Ｈｚ，１Ｈ），３.２５（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ），３.１３－２.９９（ｍ，４Ｈ），２.８７－２.６９（ｍ，２Ｈ），２.０６－１.９０（ｍ，２Ｈ），１.７５－１.６１（ｍ，１Ｈ），１.４１－１.２２（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：２０２.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物Ｂ５－１の合成：
Ｂ４－１（３．１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（３００ｍＬ）に溶解し、ＫＮＯ３（１７．９ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を０℃で３時間かけてゆっくり加えた。添加後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応溶液を５００ｍＬの水で希釈すると、多量の固体が析出した。析出物を濾過して収集し、乾燥して黄色固体（７９ｇ、粗製）を得た。この粗生成物を次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物Ｂ６－１の合成：
Ｂ５－１（４．９、１９．９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、純度１０％）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、懸濁物を、水素（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間反応させた。パラジウム炭素を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１／２）により精製して、黄色固体Ｂ６－１（１．４４ｇ、収率３３．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）） δ：７.２４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.３２－３.２５（ｍ，２Ｈ），３.１９－３.１３（m，３Ｈ），３.０９－２.９７（ｍ，１Ｈ），２.８１－２.６５（ｍ，２Ｈ），２.０７－１.９０（ｍ，２Ｈ），１.７８－１.６２（ｍ，１Ｈ），１.３７－１.２３（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物Ｂ７－１の合成
Ｂ６－１（７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（６．１４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を２５℃に温め、２時間反応させた。反応溶液に水をゆっくり加えて反応をクエンチし、添加中、反応溶液の温度を０～１０℃に保った。反応溶液を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ＋１％ ＮＨ４ＯＨ）＝１０／０～１０／１）で精製し、黄色油状物（６．２５ｇ、収率９５．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：６.３１（ｓ，１Ｈ），６.２１（ｓ，１Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ），３.６２－３.３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.２６（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ），２.９８－２.６９（ｍ，４Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ），１.９２（ｔｄｄ，Ｊ＝３.４，６.５，１３.１Ｈｚ，１Ｈ），１.８８－１.７５（ｍ，２Ｈ），１.３４－１.１７（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：２０３.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：化合物Ｂ７－２および化合物Ｂ７－３の調製
Figure 2024515318000040
Ｂ７－１（１．５ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を分取超臨界流体クロマトグラフィー（分取ＳＦＣ）によりキラル分割した（ＳＦＣキラル分割条件：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ３５０；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ： ＣＯ２，Ｂ：ＩＰＡ（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ％：５０％～５０％；流速：２００ｍＬ／分；カラム温度：４０℃）。段階溶出液を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して黄色油状物Ｂ７－２（ピーク１、４３８ｍｇ、収率２９．２０％）および黄色油状物Ｂ７－３（ピーク２、４５０ｍｇ、収率３０．００％）を得た。
Ｂ７－２：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６.３２（ｓ，１Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ），３.４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ），２.９３（ｄｄ，Ｊ＝４.６，１０.５Ｈｚ，１Ｈ），２.９０－２.８０（ｍ，１Ｈ），２.７９－２.６４（ｍ，２Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ），２.０２（ｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ），１.９２（ｄｔｄ，Ｊ＝３.６，６.５，９.８Ｈｚ，１Ｈ），１.８７－１.７９（ｍ，２Ｈ），１.３６－１.１５（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：２０３.２［Ｍ＋Ｈ］+。
Ｂ７－３：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６.３２（ｓ，１Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），３.８７（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.２６（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ），２.９３（ｄｄ，Ｊ＝４.８，１０.６Ｈｚ，１Ｈ），２.８９－２.８０（ｍ，１Ｈ），２.８０－２.６５（ｍ，２Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ），２.０２（ｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ），１.９７－１.８８（ｍ，１Ｈ），１.８７－１.７５（ｍ，２Ｈ），１.３５－１.１７（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：２０３.２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｂ７－１の合成方法に従って、異なる出発原料を使用することにより、中間体Ｂ７－４～中間体Ｂ７－３９を得ることができる。
Figure 2024515318000041
Figure 2024515318000042
実施例１：（６－（５－フルオロ－２－（（２－メチル－２，３，７，８，９，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄｅ]イソキノリン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミド）ジメチル―λ６－スルファノン（化合物１）の合成
Figure 2024515318000043
２－メチル－２，３，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－５－アミン（１１９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（（６－（２－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミノ）ジメチル－λ６－スルファノン（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一口フラスコに秤量し、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。反応溶液をアルゴンで３回パージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応溶液をロータリーエバポレーションで濃縮乾固し、逆相カラムで精製して淡黄色固体（（６－（５－フルオロ－２－（（２－メチル－２，３，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－５－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピリジン－２－イル）イミド）ジメチル―λ６－スルファノン（５０ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：８.６３（ｓ，１Ｈ），８.１７（ｓ，１Ｈ），７.６３（ｄ，Ｊ＝２７.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１３（ｓ，２Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ），３.９６－３.９２（ｍ，１Ｈ），３.３４（ｓ，７Ｈ），２.８８－２.８４（ｍ，４Ｈ），２.４１（ｓ，３Ｈ），２.０３－１.８２（ｍ，３Ｈ），１.２３－１.２１（ｍ，２Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：５０６.３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２～７０：化合物２～７０の合成
化合物１の合成と同様の手順により、中間体Ａ３－１～Ａ３－２７およびＢ７－１～Ｂ７－３９を出発原料として用い、表３中の目的化合物２～７０を得ることができた。
Figure 2024515318000044
Figure 2024515318000045
Figure 2024515318000046
Figure 2024515318000047
Figure 2024515318000048
実施例７１：Ｗｅｅ－１キナーゼに対する本発明の化合物の阻害活性のアッセイ
段階希釈した化合物と酵素を混合した後、混合物を室温（２５℃）で１５分間インキュベートし、１０００ｒｐｍで１分間遠心して混合した。５μＬの基質を加えて反応を開始した。混合物を室温で６０分間反応させた後、５μＬのＡＤＰ－ＧＬＯ試薬を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離して混合した。その後、混合物を室温で６０分間インキュベートした後、キナーゼ検出試薬１０μＬを添加した。混合物を６０分間インキュベートし、化学発光を測定した。化合物による酵素活性の阻害率をＤＭＳＯ群と比較して算出し、ＩＣ５０値も算出した。
Figure 2024515318000049
表４のデータから分かるように、本発明の化合物は、Ｗｅｅ－１キナーゼに対して強い阻害作用を有する。例えば、Ｗｅｅ－１キナーゼに対する、化合物１、２、２１、６５、６６、６７、６８、６９および７０のＩＣ５０値はいずれも２．０ｎＭ未満であり、対照薬であるＭＫ－１７７５よりも約２倍高い。
実施例７２：ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞に対する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を、３０００細胞数／ウェルで３８４ウェルプレートに播種した。一晩接着培養した後、ＤＭＳＯ、または５μＭから１：５に連続希釈した化合物を、添加した。細胞内ＡＴＰ含量を測定することにより、投与７２時間後の生存率を評価した。化合物による生存細胞の阻害率をＤＭＳＯ群と比較して算出し、ＩＣ５０値を算出した。結果を以下の表５に示す。
実施例７３：ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞に対するゲムシタビン（ＧＭＣ）と併用した本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を、３０００細胞数／ウェルで３８４ウェルプレートに播種し、２０ｎＭのゲムシタビンを添加した。一晩接着培養した後、ＤＭＳＯ、または１００ｎＭから１：５に連続希釈した化合物を、添加した。細胞内ＡＴＰ含量を測定することにより、投与７２時間後の生存率を評価した。化合物による生存細胞の阻害率をＤＭＳＯ群と比較して算出し、ＩＣ５０値を算出した。結果を以下の表５に示す。
Figure 2024515318000050
表５のデータからわかるように、本発明の化合物は、対照薬であるＭＫ－１７７５と比較して、ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞に対してより強い抗増殖活性を有する。同時に、本発明の化合物は、ＧＭＣと組み合わせるとより強い活性を有し、例えば、化合物６６、６７および６８は、ＩＣ５０が１ｎＭ未満である。本発明の化合物は、ＧＭＣとの併用でより強い活性を示し、このことは、本発明の化合物が臨床的に化学療法薬と併用される場合に、より優れた効果を発揮する可能性があることを示している。
以上、本発明の具体的な実施形態について説明したが、これらの実施形態は単なる例示であり、本発明の原理および趣旨から逸脱することなく、これらの実施形態に多くの変更または修正を加えることができることが当業者には理解されよう。したがって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。

Claims (10)

  1. 一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
    Figure 2024515318000051
     （一般式（１）中、
    ｍは、０または１であり、
    Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＣＮ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、または４員～７員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１～３個のＲ６で任意に置換され、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＯＨ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、シアノ置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＣＦ３置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲ７ａＲ７ｂ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂ、－ＮＲ８Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＲ８）Ｒ７ａＲ７ｂまたはピリドニルであり、
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、重水素化Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ７ａおよびＲ７ｂは、それらに結合している窒素原子、硫黄原子、またはリン原子と共に、３員～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、ＨもしくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ８およびＲ７ａは、それらに結合している窒素原子および硫黄原子と共にまたは窒素原子および炭素原子と共に、３員～１０員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｂは、部分不飽和Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルまたは部分不飽和５～７員ヘテロシクロアルキルである。）
  2. 一般式（１）中、
    Figure 2024515318000052
     が、
    Figure 2024515318000053
     であり、ここで、Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＤ３、
    Figure 2024515318000054
     である、請求項１に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
  3. 一般式（１）中、
    Figure 2024515318000055
     が、
    Figure 2024515318000056
     である、請求項２に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
  4. 前記化合物が、一般式（１Ａ）の構造：
    Figure 2024515318000057
     を有し、ここで、一般式（１Ａ）中、
    ｎが、１、２または３であり、
    Ｘが、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、
    ｍ、Ａ、Ｒ１およびＲ２が、請求項１における定義の通りである、請求項１に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
  5. 一般式（１）または一般式（１Ａ）中、Ａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここで、前記フェニル、前記ピリジニル、前記ピリミジニルおよび前記ピラジニルが、１～３個のＲ６で任意に置換されていてもよく、各Ｒ６が、独立して、Ｈ、ハロゲン ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、シアノ置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＣＦ３置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲ７ａＲ７ｂ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂ、－ＮＲ８Ｐ（Ｏ）Ｒ７ａＲ７ｂ、－ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、－Ｎ＝Ｓ（＝ＮＲ８）Ｒ７ａＲ７ｂ、またはピリドニル（ｐｙｒｉｄｏｎｙｌ）であり、ここで、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、重水素化Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ７ａおよびＲ７ｂが、それらに結合している窒素原子、硫黄原子またはリン原子と共に、３員～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ８が、ＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ８およびＲ７ａが、それらに結合している窒素原子および硫黄原子と共にまたは窒素原子および炭素原子と共に、３員～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１または４に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
  6. 一般式（１）または一般式（１Ａ）中、Ａが、
    Figure 2024515318000058
     であり、ここで、ｖが、１、２または３であり、各Ｒ６が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、
    Figure 2024515318000059
     である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
  7. 一般式（１）または一般式（１Ａ）中、Ａが、
    Figure 2024515318000060
    Figure 2024515318000061
    である、請求項６に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
  8. 前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2024515318000062
    Figure 2024515318000063
    Figure 2024515318000064
    Figure 2024515318000065
    のうちの１つを有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
  9. 医薬的に許容される賦形剤または担体と、有効成分として請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含有する医薬組成物。
  10. Ｗｅｅ－１により介在される関連疾患を処置するための医薬の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項９に記載の医薬組成物、の使用。
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