KR20170048594A - Crth2 길항제로서의 화합물 및 그 용도 - Google Patents

Crth2 길항제로서의 화합물 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 CRTH2 수용체 길항제로서 사용될 수 있는 식 (I)의 화합물을 제공한다. 식 (I)의 화합물은 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염 뿐만 아니라 CRTH2 수용체에서 프로스타글란딘 D2 (PGD2)에 의해 매개되는 기타 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

Description

CRTH2 길항제로서의 화합물 및 그 용도 {COMPOUNDS AS CRTH2 ANTAGONIST AND USES THEREOF}
본 출원은 2014년 9월 13일자로 중국 지식재산국에 출원된 중국 출원번호 201410465498.9에 대해 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전체가 모든 목적으로 본원에 구체적이고 충분히 기술된 바와 같이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 구체적으로 CRTH2 수용체 길항제로서 화합물 또는 그 결정형, 및 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염 뿐만 아니라 호산구성 과립구, 호염구성 과립구 및 Th2 림프구 등의 세포에서 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 기타 염증성 질환을 치료 및 예방하는데 있어 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
CRTH2는 Th2 세포와 호산구성 과립구 상에서 발현되는 G-단백질-커플링된 주화성 수용체이다. Th2-편향 (polarization)은 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 알레르기성 결막염과 같은 알레르기성 질환들에서 관찰된다. Th2 세포는 IL-4, IL-5 및 IL-3과 같은 Th2 세포 인자들을 생산하여, 알레르기성 질환을 조절한다. 알레르기성 질환에서, 이들 Th2 세포 인자들이 직접 또는 간접적으로 호산구성 과립구 및 호염구성 과립구와 같은 작동자 세포의 이동, 활성화, 프라이밍 (priming) 및 생존 연장을 유도한다.
PGD2 (프로스타글란딘 D2)는, CRTH2의 리간드로서, 알레르기성 질환에서 비만 세포 및 그외 주요 작동자 세포들에서 생산된다. 인간 세포에서, PGD2는 CRTH2를 통해 Th2 세포, 호산구성 과립구 및 호염구성 과립구의 이동과 활성화를 유도한다. 따라서, CRTH2와 PGD2의 조합을 저해하는 길항제는 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 알레르기성 결막염과 같은 Th2-의존적인 알레르기성 질환을 치료하는데 유용할 것이다. 또한, CRTH2 수용체의 길항제는 척-스트라우스 증후군 및 코 부비동염과 같은 다른 호산구성 과립구-관련 질환을 치료하는데에도 유용한 것으로 보고되어 있다.
전통적으로, CRTH2 저해제로서, 인돌릴 아세트산 유도체 (WO2005/019171 참조, 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 페녹시 아세트산 유도체 (WO2005/115382 참조, 본 명세서에 원용에 의해 포함됨), 피리미디닐 아세트산 유도체 (WO2004/096777 참조, 본 명세서에 원용에 의해 포함됨), 2-융합된 고리 유도체 (CN103373996 참조, 본 명세서에 원용에 의해 포함됨), 이소퀴놀린 유도체 (WO2010/074244 참조, 본 명세서에 원용에 의해 포함됨) 등이 보고되어 있다.
본 발명은, CRTH2 수용체에 PGD2 길항제이며 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있는, 인돌의 N 원자가 카르복시산으로 치환된 인돌 유도체 시리즈를 제공한다. 본 발명의 화합물은 우수한 저해 활동, 우수한 생체내 효능 및 간 미소좀에서의 안정성 등과 같은 장점들을 가진다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00001
,
상기 식에서,
A는 6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌, 4-원성 헤테로사이클릴렌, 스피로 헤테로바이사이클릴렌, 융합된 헤테로바이사이클릴렌, 브릿지된 헤테로바이사이클릴렌, 스피로 바이사이클릴렌, 융합된 바이사이클릴렌, 브릿지된 바이사이클릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이고; A는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되며;
E는 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; E는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되며;
L1은 -O-, -S(=O)t-, -S-, -N(R1)-, -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)O-, -N(R1)-C(=O)-, -C(=O)-(CH2)n-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R1)-, -C(=S)-N(R1)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
각각의 L2는 독립적으로 결합, -O-, -S(=O)t-, -S-, -N(R1)-, -C(=O)O-, -N(R1)-C(=O)-, -C(=O)-(CH2)n-, -CH2-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R1)-, -C(=S)-N(R1)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1a 및 R1는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로-C1-4-알킬, C1- 4알킬아실 또는 하이드록시이고;
각각의 R2c 및 R2는 독립적으로 H, C1- 4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아실, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포, R2b-L-, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고;
각각의 L은 독립적으로 -O-, -S(=O)t-, -S-, -N(R1a)-, -CH2-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R1a)-, -C(=S)-N(R1a)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고; 및
각각의 R2b는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-9 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 아미노 또는 하이드록시-C1-4-알킬이다.
일부 구현예들에서,
A는 6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌, 4-원성 헤테로사이클릴렌, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴렌,C5 -12 스피로 바이사이클릴렌, C5-12 융합된 바이사이클릴렌, C5- 12 브릿지된 바이사이클릴렌, C3-12 사이클로알킬렌, C1-9 헤테로아릴렌 또는 C6 -12 아릴렌이고;
각각의 6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌, 4-원성 헤테로사이클릴렌, C5-12 스피로 바이사이클릴렌, C5-12 융합된 바이사이클릴렌, C5-12 브릿지된 바이사이클릴렌, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴렌, C3-12 사이클로알킬렌, C1-9 헤테로아릴렌 및 C6-12 아릴렌은 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되며; 및
각각의 R2는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
A는 하기 구조체들 중 하나이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
;
상기 식에서,
Figure pct00006
가 단일 결합일 경우,
Figure pct00007
는
Figure pct00008
이고;
Figure pct00009
가 이중 결합일 경우,
Figure pct00010
는
Figure pct00011
이고;
각각의 X1, X2, T1 및 X3는 독립적으로 -(CR3R3a)b-, -O-, -N(R4)- 또는 -S-이고;
각각의 X4, X5, X6, X7, X8, X9 및 X는 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 q, m, p 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로겐, 아미노, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아실, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬 또는 하이드록시-C1-4-알킬이고;
A로 표시되는 각각의 모이어티는 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되고; 및
각각의 R2는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
A는
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고;
A로 표시되는 각각의 모이어티는 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되고; 및
각각의 R2는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R3a 및 R3는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 하이드록시, 니트로, 시아노, F, Cl, Br, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 트리플루오로메틸, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고; 및
각각의 R4는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노-C1-4-알킬 또는 하이드록시-C1-4-알킬이다.
일부 구현예들에서,
E는 C1-9 헤테로사이클릴, C5- 12 스피로 헤테로바이사이클릴, C5- 12 융합된 헤테로바이사이클릴, C5- 12 브릿지된 헤테로바이사이클릴, C3- 12 사이클로알킬, C6-12 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴이고;
각각의 C1-9 헤테로사이클릴, C5- 12 스피로 헤테로바이사이클릴, C5- 12 융합된 헤테로바이사이클릴, C5- 12 브릿지된 헤테로바이사이클릴, C3- 12 사이클로알킬, C6-12 아릴및 C1-12 헤테로아릴은 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되며; 및
각각의 R2c는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
E는 하기 1가 기들 중 하나이고:
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
;
상기 식에서,
각각의 Y, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6는 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의 T는 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-이고;
각각의 1가 기들은 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되며; 및
각각의 R2c는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (II)를 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00018
,
상기 식에서,
Figure pct00019
가 단일 결합일 경우,
Figure pct00020
는
Figure pct00021
이고;
Figure pct00022
가 이중 결합일 경우,
Figure pct00023
는
Figure pct00024
이고;
각각의 X1, X2 및 X3는 독립적으로 -(CR3R3a)b-, -O-, -N(R4)- 또는 -S-이고;
각각의 X4는 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로겐, 아미노, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아실, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬 또는 하이드록시-C1-4-알킬이고; 및
w, E, L1, L2 및 t는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (IIa)를 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00025
,
상기 식에서, E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, E는 하기 아릴 및 헤테로아릴 기들 중 하나이고:
Figure pct00026
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
;
E로 표시되는 각 모이어티는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되며; 및
R2c는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R2c 및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, F, Cl, Br, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸아실, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 설포, R2b-L-, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고;
각각의 R2b는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 모르폴리닐, 피페리딜, 피롤릴, 하이드록시메틸 또는 아미노이고; 및
L은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 산 염, 유기 산 염, 무기 염기 염, 알칼리 금속 염 또는 유기 염기 염이다.
다른 구현예들에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오데이트, 나이트레이트, 설페이트, 다이설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 메실레이트, 토실레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 사이트레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타우리네이트, 소듐 염, 포타슘 염 또는 암모늄 염이다.
일 측면에서, 본 발명은 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형을 제공하며, 이 결정형은 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V 또는 결정형 VI이다:
Figure pct00029
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 I은 3.80°, 13.20°, 15.46°, 17.24°, 18.90°, 19.27°, 19.57°, 23.84° 및 28.39°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 3.80°, 8.56°, 12.77°, 13.20°, 15.46°, 17.24°, 18.90°, 19.27°, 19.57°, 22.98°, 23.84°, 26.18°, 27.54°, 28.39°, 29.87°, 30.57° 및 30.98°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 3.80°, 7.69°, 8.56°, 9.72°, 10.57°, 12.77°, 13.20°, 13.66°, 14.05°, 15.46°, 15.80°, 16.09°, 16.87°, 17.24°, 17.79°, 18.16°, 18.53°, 18.90°, 19.27°, 19.57°, 20.19°, 20.69°, 20.91°, 21.84°, 22.62°, 22.98°, 23.31°, 23.84°, 24.47°, 25.51°, 25.75°, 26.18°, 26.65°, 27.54°, 28.11°, 28.39°, 28.68°, 28.99°, 29.27°, 29.56°, 29.87°, 30.57°, 30.98°, 31.25°, 32.14°, 32.69°, 32.90°, 33.72°, 34.23° 및 34.76°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 도 1에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 123.99℃ ± 3℃ 및 217.23℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램 (differential scanning calorimetry thermogram)을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 도 2에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 열중량 분석에서 3.991%의 중량 감소율을 가지며, 결정형 I은 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 일수화물이다.
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 II는 5.96°, 12.09°, 13.17°, 14.14°, 15.96°, 16.85°, 17.97°, 20.77°, 24.07°, 24.64° 및 28.99°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 II는 5.96°, 12.09°, 13.17°, 14.14°, 15.96°, 16.85°, 17.97°, 18.41°, 20.77°, 22.84°, 24.07°, 24.64°, 25.81°, 28.99° 및 29.77°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 II는 5.96°, 7.94°, 10.52°, 10.95°, 12.09°, 13.17°, 14.14°, 14.79°, 15.96°, 16.85°, 17.68°, 17.97°, 18.41°, 19.28°, 19.96°, 20.63°, 20.77°, 21.20°, 22.02°, 22.84°, 23.28°, 24.07°, 24.64°, 24.99°, 25.81°, 26.43°, 26.69°, 26.98°, 27.41°, 27.93°, 28.48°, 28.99°, 29.77°, 30.95°, 31.74°, 32.21°, 33.17°, 34.14°, 34.53°, 35.24°, 36.30°, 37.19°, 38.61° 및 39.57°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 II는 도 4에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 II는 142.11℃ ± 3℃ 및 215.90℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 II은 도 5에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 III는 15.67°, 16.20°, 18.28°, 20.02°, 20.89°, 23.28° 및 24.62°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 III는 13.33°, 15.67°, 16.20°, 17.44°, 18.28°, 20.02°, 20.89°, 23.28°, 24.62° 및 26.95°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 III는 5.77°, 7.79°, 10.51°, 12.00°, 12.76°, 13.33°, 13.94°, 15.67°, 16.20°, 16.85°, 17.44°, 18.28°, 19.06°, 19.65°, 20.02°, 20.89°, 21.16°, 22.79°, 23.07°, 23.28°, 23.92°, 24.62°, 25.31°, 26.39°, 26.95°, 27.26°, 27.55°, 28.14°, 29.23°, 29.82°, 30.85°, 31.66°, 32.04°, 33.45°, 34.10°, 35.13°, 35.64°, 36.51°, 37.19° 및 37.97°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 III 는 도 7에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 III는 152.50℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 III은 도 8에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 IV는 16.09°, 18.19°, 20.57°, 20.98°, 24.11°, 24.82° 및 25.93°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV 는 13.24°, 16.09°, 16.83°, 18.19°, 20.57°, 20.98°, 24.11°, 24.82°, 25.93°, 26.30° 및 28.46°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV는 6.11°, 8.05°, 10.54°, 10.87°, 12.16°, 13.24°, 14.13°, 15.12°, 16.09°, 16.83°, 17.42°, 18.19°, 18.93°, 19.72°, 19.98°, 20.57°, 20.98°, 21.76°, 23.10°, 23.68°, 24.11°, 24.43°, 24.82°, 25.93°, 26.30°, 26.60°, 26.85°, 27.27°, 27.52°, 27.96°, 28.46°, 29.01°, 29.29°, 30.04°, 30.94°, 31.69°, 32.43°, 33.12°, 34.18°, 34.72°, 35.49°, 35.89°, 36.37°, 36.99°, 37.41°, 37.97° 및 38.70°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV 는 도 10에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV는 185.0℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV는 도 11에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 V는 5.88°, 12.86°, 15.68°, 17.69°, 20.50°, 23.60° 및 24.17°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 5.88°, 11.91°, 12.86°, 15.68°, 17.69°, 20.17°, 20.50°, 23.60°, 24.17° 및 25.31°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 5.88°, 7.83°, 10.51°, 11.91°, 12.86°, 13.81°, 15.68°, 16.49°, 17.26°, 17.69°, 18.15°, 19.52°, 20.17°, 20.50°, 20.79°, 22.39°, 22.81°, 23.60°, 24.17°, 24.49°, 25.31°, 25.88°, 26.82°, 27.40°, 27.83°, 28.28°, 28.70°, 29.19°, 30.18°, 30.60°, 30.97°, 31.58°, 32.36°, 33.69°, 34.42°, 35.03°, 36.52° 및 37.29°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 도 13에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 159.91℃ ± 3℃ 및 216.52℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 도 14에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 VI는 5.84°, 12.83°, 13.20°, 15.72°, 17.63°, 23.62° 및 28.94°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI는 5.84°, 11.96°, 12.83°, 13.20°, 15.72°, 17.63°, 23.62°, 24.20°, 24.46° 및 28.94°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI는 5.84°, 7.83°, 11.96°, 12.83°, 13.20°, 13.76°, 15.72°, 16.49°, 17.63°, 18.30°, 18.87°, 19.55°, 20.43°, 20.74°, 20.98°, 22.67°, 23.03°, 23.62°, 24.20°, 24.46°, 25.18°, 25.88°, 26.62°, 27.17°, 27.47°, 27.84°, 28.36°, 28.94°, 30.12°, 30.41°, 30.79°, 31.52°, 31.80°, 32.70°, 34.33°, 36.11° 및 36.62°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI는 도 16에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI는 153.83℃ ± 3℃ 및 216.70℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI은 도 17에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 결정형을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제 및 비히클을 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 활성 물질을 추가로 포함한다.
약학적 조성물에 대한 일부 구현예에서, 다른 활성 물질은 TNF-α 저해제, COX-1/COX-2 저해제, COX-2 저해제, 글루코코르티코이드, 불활화된 인터루킨 항체, 주화성 인자 수용체에 대한 조절제, 히스타민 H1 수용체의 길항제/항히스타민, 루코트리엔 D4 수용체 길항제, LTD4 길항제, VLA-4 길항제, 코르티코스테로이드 유사체, 테오필린, 루코트리엔 생합성 저해제, 에폭시다제-2 저해제, 오피오이드 진통제, 항응고제, β-차단제, β-아드레날린 작용제, 안지오텐신 변환 효소 저해제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, β2-작용제, 코르티코스테로이드, 항히스타민, 루코트리엔 길항제, 항-IgE 항체 치료제, 항-감염제, 항진균제, 면역억제제, 다른 수용체에 대한 PGD2 작용에 작용하는 기타 길항제, 4형 포스포다이에스테라제의 저해제, 사이토카인 생산을 조절하는 약물, Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물 또는 5-리폭시게나제 저해제이다.
약학적 조성물에 대한 일부 구현예들에서, 다른 활성 물질은 살메테롤, 플루티카손, 로라타딘, 몬텔루카스, 오말리주맵, 푸시딘산, 클로트리마졸, 타크롤리무스, 피메클로리무스, DP 길항제, 실로밀라스트, TNF-α 변환 효소 (TACE) 저해제, IL-4 및 IL-5의 차단성 단일클론 항체 또는 용해성 수용체 또는 질루톤 (zileuton)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 약제의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물 또는 이의 결정형, 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
용도에 대한 일부 구현예들에서, CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환은 천식, COPD, 알레르기성 천식, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민증, 결막염, 호산구성 기관지염, 식품 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 비만세포증, 자가면역 질환, 여드름, 재관류 손상 또는 만성 폐색성 폐 질환이다.
용도에 대한 일부 구현예들에서, 자가면역 질환은 건선, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 낭창 또는 골관절염이다.
다른 측면에서, 본 발명은 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는데 동시, 각각 또는 순차적으로 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그 결정형, 및 하나 이상의 약학적 조성물을 포함하는 약물 조합을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물 또는 그 결정형 또는 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위해 사용되는 본원에 개시된 화합물 또는 그 결정형 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한 제제의 제조에 있어 식 (I)의 화합물을 용도를 제공하며, 이 제제는 또한 동일 질환 및 병태의 치료에 사용가능한 부가적인 활성 물질을 더 포함한다.
본 발명의 추가적인 측면은 CRTH2 수용체에서 PGD2의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 조제물로서 새로운 식 (I)의 화합물과 전술한 한가지 이상의 물질을 포함하는 제품 (product)을 제공한다.
도 1은 식 VI의 화합물의 결정형 I의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 식 VI의 화합물의 결정형 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 식 VI의 화합물의 결정형 I의 열중량 분석 (TGA) 다이아그램을 나타낸 것이다.
도 4는 식 VI의 화합물의 결정형 II의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.
도 5는 식 VI의 화합물의 결정형 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 그래프를 나타낸 것이다.
도 6은 식 VI의 화합물의 결정형 II의 열중량 분석 (TGA) 다이아그램을 나타낸 것이다.
도 7은 식 VI의 화합물의 결정형 III의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.
도 8은 식 VI의 화합물의 결정형 III의 시차 주사 열량계 (DSC) 그래프를 나타낸 것이다.
도 9는 식 VI의 화합물의 결정형 III의 열중량 분석 (TGA) 다이아그램을 나타낸 것이다.
도 10은 식 VI의 화합물의 결정형 IV의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.
도 11은 식 VI의 화합물의 결정형 IV의 시차 주사 열량계 (DSC) 그래프를 나타낸 것이다.
도 12는 식 VI의 화합물의 결정형 IV의 열중량 분석 (TGA) 다이아그램을 나타낸 것이다.
도 13은 식 VI의 화합물의 결정형 V의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.
도 14는 식 VI의 화합물의 결정형 V의 시차 주사 열량계 (DSC) 그래프를 나타낸 것이다.
도 15는 식 VI의 화합물의 결정형 V의 열중량 분석 (TGA) 다이아그램을 나타낸 것이다.
도 16은 식 VI의 화합물의 결정형 VI의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.
도 17은 식 VI의 화합물의 결정형 VI의 시차 주사 열량계 (DSC) 그래프를 나타낸 것이다.
도 18은 식 VI의 화합물의 결정형 VI의 열중량 분석 (TGA) 다이아그램을 나타낸 것이다.
도 19는 식 VI의 화합물의 형태 I의 다이나믹 증기 수착 (DVS) 프로파일을 나타낸 것이다.
이제 본 발명의 특정 구현예를 들어 상세히 기술될 것이며, 그 예는 첨부된 구조와 식으로 예시된다. 본 발명은 청구범위에 의해 규정되는 본 발명의 범위에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물이 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에 언급된 실무에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 등가의 다수 방법 및 물질을 알 것이다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 본원에 포함된 참조 문헌, 특허 및 유사 매체들 중 하나 이상이, 비-제한적인 예로, 정의된 용어, 용어 사용, 기술된 기법 등을 비롯하여 본원과 다르거나 또는 상반될 경우에는, 본원을 따른다.
본 발명의 일부 특징들은 명확하게 나타내기 위해 별도의 구현예로 기술되어 있지만, 이 또한 하나의 구현예로 조합되어 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 반대로, 본 발명의 다양한 특징들이 간결하게 나타내기 위해 하나의 구현예로 기술되어 있지만, 이 역시 각각 분리되거나 또는 임의의 적합한 하위-조합으로도 제공될 수 있다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급된 모든 특허 및 간행물들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본원에서, 달리 기재되지 않은 한, 하기 정의들이 적용될 것이다. 본 발명의 목적 상, 화학원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 Smith et al., "March's Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York:2007에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
문법적인 관사인 "부정관사 (a, an)"와 "정관사 (the)"는 본원에서 달리 표시되거나 또는 문맥 상 명확하게 상충되지 않은 한, "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 포함하는 것으로 의도된다. 즉, 이들 관사는 본원에서 문법적인 관사의 대상이 하나 또는 하나 보다 많은 (즉, 적어도 하나) 것을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, "구성 성분"은 하나 이상의 구성을 의미하며, 즉 하나 보다 많은 수의 구성 성분이 가능한 것으로 고려되며, 기술된 구현예를 구현하는데 있어 채택 또는 사용될 수 있다.
용어 "포함하는"은 본원에 언급된 내용을 포함하나 다른 내용을 배제하는 것은 아닌 오픈 엔드를 의미한다.
본원에 일반적으로 사용되는 입체화학적 정의와 협약은 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Chemicals", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다.
수많은 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가지고 있다. 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S를 사용해 이의 키랄 센터(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타낸다. 접두사 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 신호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l 는 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두사 (+) 또는 d가 표시된 화합물은 우선성이다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로 지칭되며, 이러한 이성질체들의 혼합물을 보통 거울상 이성질체 혼합물이라 한다. 거울상 이성질체들이 50:50인 혼합물을 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생길 수 있다.
본원에 기술된 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예, 탄소 등)는, 라세믹 또는 거울상 이성질체적으로 농화된 (enantiomerically enriched) 형태로, 예를 들어, (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 구현예들에서, 각 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위의 거울상 이성질체에 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉 (enantiomeric excess)을 가진다.
출발 물질과 공정의 선택에 따라, 화합물은, 비대칭 탄소 원자의 갯수에 따라, 가능한 입체이성질체 형태들 중 한가지의 형태이거나 또는 이들의 혼합물 형태로, 예를 들어 라세메이트 및 부분입체이성질체 혼합물로 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 (synthon) 또는 키랄 반응제를 이용하여 제조되거나, 또는 통례적인 기법을 이용하여 분리될 수 있다. 화합물에 이중결합이 있는 경우, 치환은 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이중 치환된 사이클로알킬을 포함하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
입체이성질체들로 된 임의의 수득되는 혼합물은 구성 성분의 물리화학적 차이를 토대로 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화 (fractional crystallization)에 의해 분리될 수 있다. 시스- 및 트랜스-이성질체들은 서로에 대한 부분입체 이성질체이다.
"시스-트랜스-이성질체"의 형성 조건은 분자에 존재하는 탄소 원자의 자유 회전을 제한하는 몇가지 인자 (예, 이중 결합 (옥심, 아조스, 알켄) 및 사이클 (지환식 사이클))를 포함하며; 자유롭게 회전할 수 없는 각 원자는 2종의 서로 다른 원자 또는 원자 기들과 연결되어 있다. 시스-트랜스 이성질화는 서로 다른 2종의 이성질체를 만들어 내는데, 그 각각이 시스-이성질체와 트랜스-이성질체이다. 지환식 사이클 상의 탄소 고리 원자는, 고리 상의 2개 이상의 고리 탄소가 각각 다른 2개의 원자 또는 다른 원자 기와 연결된 경우 자유롭게 회전할 수 없으며, 시스-트랜스 이성질화가 발생할 수 있다. 사이클릭 화합물의 경우, 사이클의 동측에 보다 작은 치환기 2개가 위치된다면, 이 사이클릭 화합물을 시스 형태이고; 만일 사이클의 반대 측에 작은 치환기 2개가 위치된다면, 이 사이클릭 화합물은 트랜스 형태이다. 시스-트랜스 이성질체들이 동일한 관능기를 가지더라도, 이는 서로 다른 물성 (예, 용융점, 끓는 점 및 쌍극자 모멘트), 화학적 특성 및 생물학적 활성을 가진다. 달리 언급되지 않은 한, 본원에 개시된 화합물들에 대한 모든 시스-트랜스 이성질체 형태들이 본 발명의 범위내에 포함된다.
최종 생성물 또는 중간산물로서 수득되는 임의의 라세메이트는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들어 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해 분리될 수 있다. 또한, 라세믹 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 이용한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 바람직한 거울상 이성질체는 비대칭적인 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates 및 Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972); Chiral Separation Techniques:A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)을 참조한다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환가능한 상이한 에너지를 가진 구조 이성질체를 의미한다. 호변 이성질화가 (예, 용매 중에서) 발생가능한 경우, 호변 이성질체들 간의 화학적 평형에 도달될 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합된 전자들의 일부 재조직에 의한 상호변환을 포함한다. 케노-에놀 호변 이성질화에 대한 구체적인 예는 펜탄-2,4-다이온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 간의 호변 이성질체들 간의 상호변환이다. 호변 이성질화에 대한 또 다른 예는 페놀-케토 간의 호변 이성질화이다. 페놀-케토 호변 이성질화에 대한 구체적인 예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-온 간의 호변 이성질화이다. 달리 언급되지 않은 한, 본 발명에 언급된 화합물에 대한 모든 호변 이성질체 형태들이 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 화합물은 선택적으로 하기에 일반적으로 예시되거나 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종으로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. "선택적으로 치환된"이라는 표현은 "치환 또는 비-치환된"이라는 표현과 상호 호환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 소정의 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 달리 표시되지 않은 한, 선택적으로 치환된 기는 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 소정의 구조에서 1곳 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택되는 하나 보다 많은 수의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 각 위치의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본원에서 고려되는 치환은 안정적인 화합물을 형성하는 치환만을 포함한다. 일부 구현예에서, 적절한 선택 치환기 1은 대응되는 적절한 선택 치환기 2로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 대응되는 적절한 선택 치환기 2는 일반적으로 비-치환된다. 치환기는 비-제한적인 예로, H, 알킬, 할로알킬,하이드록시, 니트로, 시아노, 할로겐, 카르복시,알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬아실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노, 하이드록시알킬, 설포, 아미노설포닐 또는 아미노아실일 수 있다.
본 명세서 여러 곳에서 본원에 개시된 화합물에 대한 치환기들이 그룹 또는 범위로 언급되어 있다. 이는, 본 발명이 이러한 그룹 및 범위에 속하는 멤버들을 각각 그리고 각각의 모든 서브조합을 포함하는 것으로 명시적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 각각 언급하는 것으로 명시적으로 의도된다.
본 명세서 여러 곳에서 연결성 치환기 (linking substituent)들이 언급되어 있다. 구조상 연결성 기가 명백하게 필요한 경우, 이들 기에 대해 열거된 마쿠쉬 타입의 변수들은 연결성 기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조상 연결기가 필요하고 변수에 대한 마쿠쉬 타입의 그룹 정의에서 "알킬" 또는 "아릴"이 나열되어 있다면, "알킬" 또는 "아릴"은 연결성 알킬렌 기 또는 아릴렌 기 각각을 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 1-20개의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄의 일가 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬 기는 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 달리 언급되지 않은 한, 알킬 기는 1-20개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1-12개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예들에서, 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1-3개의 탄소 원자를 포함하며, 추가적인 구현예들에서, 알킬 기는 2-4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기에 대한 또 다른 구현예는, 비-제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-다이메틸-2-부틸, 3,3-다이메틸-2-부틸, n-헵틸, n-옥틸, 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐", "할로겐 원자" 또는 "할로"는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br), 요오드 (I)를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 탄소 주쇄에 본원에 정의된 바와 같이 정의된 알킬 기가 결합된 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 알콕시 기는 저급 C1-3 알콕시이다. 알콕시 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 알킬 기 또는 알콕시 기가 하나 이상의 동일한 또는 서로 다른 할로겐 원자로 치환된 것을 지칭하며, 여기서 알킬 기 및 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 할로알킬 기 및 할로알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 등이 있다.
용어 "알킬티오"는 선형 또는 분지형의 C1-10 알킬 쇄에 2가 황 원자에 연결합된 것을 의미하며, 이때 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 구현예들에서, 알킬티오 기는 저급 C1-3 알킬티오이다. 이러한 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 메틸티오 (CH3S-), 에틸티오, 등이 있다.
용어 "알킬아실"은 탄소 원자를 1 - 10개 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 -C(=O)-가 결합된 것으로서, 이때 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 구현예들에서, 알킬아실 기는 저급 C1-3 알킬아실이다. 알킬아실 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 아세틸, 프로피오닐 등이 있다.
용어 "아미노아실"은 -C(=O)NH2를 지칭한다.
용어 "아미노설포닐"은 -S(=O)2NH2를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "아미노알킬"은 식 R'R"N-을 가지는 기를 지칭하며, 여기서, 각각의 R' 및 R''은 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이다. 알킬은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 구현예들에서, 아미노알킬 기는 저급 C1-4 아미노알킬이다. 아미노알킬에 대한 일부 비제한적인 예로는 아미노에틸, 아미노메틸, 아미노프로필 등이 있다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 지칭하며, 이때 아미노 기는 각각 1 또는 1개의 알킬 기로 독립적으로 치환되며, 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 구현예들에서, 알킬아미노 기는 질소 원자가 결합된 C1-6 알킬 기를 1 또는 2개 가진 저급 알킬아미노 기이다. 다른 구현예들에서, 알킬아미노 기는 C1-3 저급 알킬아미노 기이다. 알킬아미노 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 등이 있다.
용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록시알콕시"는 각각 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬 기 또는 알콕시 기를 지칭하며, 이때 알킬 기와 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 이들 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 1,2-다이하이드록시프로필, 하이드록시메톡시, 1-하이드록시에톡시 등이 있다.
단독으로 또는 "아릴알킬", "아릴알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같은 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 단환식, 이환식 및 삼환식 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 본 발명의 일부 구현예에서, 이는 아릴렌 기로 치환되거나 또는 아릴렌 기로서 사용될 수 있다. 시스템에서 하나 이상의 고리가 방향족이고, 시스템의 각각의 고리는 고리 멤버 3-7개를 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리" 또는 "방향족 고리"와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 아릴 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라센 등이 있다. 구조에 따라서는, 아릴 기가 모노라디칼 또는 다이라디칼, 예를 들어 아릴렌 기일 수 있다. "아릴렌"은 하나 이상의 고리가 방향족이고; 시스템의 각각의 고리가 3-7개의 고리 멤버를 포함하는, 2가 기로서, 일부 예로는 페닐렌, 나프틸렌 등이 있다. 사이클 상의 수소 원자 하나 이상은 각각 독립적으로 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
단독으로서 또는 일부 구현예에서 헤테로아릴렌 기에 의해 치환된 또는 헤테로아릴렌 기로서 사용되는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 큰 모이어티의 일부로서 사용되는, 본원에서 상호 호환적으로 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 고리"는, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템을 지칭하며, 이때, 이환식 헤테로아릴, 삼환식 헤테로아릴 또는 사환식 헤테로아릴 고리 시스템은 융합에 의해 형성되며, 고리 시스템에서 하나 이상의 사이클은 방향족성 (aromaticity)을 가진다. 여기서, 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 N, O, P, S로부터 선택되는 이종원자로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 시스템이 주 구조에 임의의 이종원자 또는 탄소 원자 위치에서 결합하여, 안정적인 화합물을 형성할 수 있다. 헤테로아릴 시스템 기는 3-7원성 모노사이클릭 고리, 7-10원성 이환식 고리 또는 10-15원성 삼환식 고리일 수 있다. 고리 원자 7-10개를 가진 이환식 헤테로아릴 고리는 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있으며, 고리 원자 10-15개를 가진 삼환식 헤테로아릴 고리는 트리사이클로[5,5,6], [5,6,6] 또는 [6,5,6] 시스템으로서 정렬될 수 있다. "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴 기이다. 고리 상의 하나 이상의 수소 원자는 각각 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된다.
헤테로아릴 시스템 (헤테로아릴 및 헤테로방향족 고리 포함)에 대한 일부 비제한적인 예로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 4-메틸이속사졸-5-일, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 피리미딘-5-일, 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸-2-일, 피라지닐, 피라진-2-일, 1,3,5-트리아지닐, 벤조[d]티아졸-2-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-6-일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴 (예, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐 (예, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐 및 4-퀴놀리닐), 이소퀴놀리닐 (예, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐), 테트라하이드로나프틸, 벤조피라졸릴, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤즈이속사지닐, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카르볼리닐 카바졸릴, 신놀리닐, 다이벤조푸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조티안트레닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐 (phenarsazinyl), 페나지닐 (phenazinyl), 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 2H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[2',1':2,3]옥사졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[5,4-b]피리디닐, 피라졸로[2',1':2,3]티아졸로[4,5-b]피라지닐, 1H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]이미다졸릴, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[4,5-b]피라지닐, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[5,4-b]피리딜, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[4,5-c]피리딜 등이 있다.
본원에서 상호 호환적으로 사용되는 용어 "카보사이클릴", "지환족 (cycloaliphatic)", "카보사이클" 또는 "사이클로알킬"은, 탄소 및 수소 원자들로만 구성되고; 단환식 고리로서 3-12개의 탄소 원자 또는 이환식 또는 삼환식 고리로서 7-12개의 탄소 원자를 포함하며; 고리 시스템이 하나의 방향족 고리를 포함하지 않는 (그러나, 방향족 고리가 치환기일 수 있음), 1가 또는 다가의, 비-방향족의 포화 또는 부분 불포화된 고리를 지칭한다. 고리 원자 7-12개를 가진 이환식 카보사이클은, 예를 들어, 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있으며, 고리 원자 9 또는 10개를 가진 이환식 카보사이클은 바이사이클로[5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있다. 구조에 따라, 카보사이클릴, 지환족, 카보사이클 또는 사이클로알킬 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼일 수 있으며, 즉, 일부 구현예에서, 카보사이클릴, 지환족, 카보사이클 또는 사이클로알킬 기는 카보사이클릴렌 또는 사이클로알킬렌으로 치환되거나 또는 카보사이클릴렌 또는 사이클로알킬렌으로서 사용될 수 있다. 지환족 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 등이 있다. 지환족 기에 대한 또 다른 예로는, 비-제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 아다만틸 등이 있다. 고리 상의 수소 하나 이상은 각각 독립적으로 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
용어 "사이클로알킬렌"은, 탄소 및 수소 원자들로만 구성되고; 단환식 고리로서 3-12개의 탄소 원자 또는 이환식 또는 삼환식 고리로서 7-12개의 탄소 원자를 포함하며; 고리 시스템이 하나의 방향족 고리를 포함하지 않는 (그러나, 방향족 고리가 치환기일 수 있음), 2가의, 비-방향족의 포화 또는 부분 불포화된 고리를 지칭한다. 이환식 카보사이클은 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있다. 일부 구현예들에서, 사이클로알킬렌 기는 탄소 원자 4-6개를 가진 포화 또는 부분 불포화된 단환식 고리이며; 다른 구현예들에서, 사이클로알킬렌 기는 탄소 원자 6개를 가진 포화된 단환식 고리 또는 불포화도가 1인 단환식 고리이다. 이에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 1-사이클로펜트-1-에닐렌, 1-사이클로펜트-2-에닐렌, 1-사이클로펜트-3-에닐렌, 사이클로헥실렌, 1-사이클로헥스-1-에닐렌, 1-사이클로헥스-2-에닐렌, 1-사이클로헥스-3-에닐렌, 사이클로헥사다이에닐렌, 사이클로헵틸렌, 사이클로옥틸렌, 사이클로노닐렌, 사이클로데실렌, 사이클로운데실렌, 사이클로도데실렌, 아다만틸렌 등이 있다. 고리 상의 수소 하나 이상은 각각 독립적으로 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본원에서 상호 호환적으로 사용되는 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은, 하나 이상의 고리 멤버가 이종원자들로부터 독립적으로 선택되고; 완전히 포화되거나 또는 불포화 유닛 1개 이상을 포함하지만 방향족은 아니며; 고리 시스템이 하나의 방향족 고리를 포함하지 않는 (그러나, 방향족 고리가 치환기일 수 있음), 단환식 고리 시스템을 지칭한다. 구조에 따라, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 헤테로지환족 또는 헤테로사이클릭 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼일 수 있으며, 즉, 일부 구현예들에서, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 헤테로지환족 또는 헤테로사이클릭 기는 헤테로사이클릴렌으로 치환되거나 또는 헤테로사이클릴렌으로서 사용될 수 있다. 헤테로사이클릴 시스템은 임의의 이종원자 또는 탄소 원자 위치에서 주 구조에 결합되어 안정적인 화합물을 형성할 수 있다. 고리 상의 수소 하나 이상은 각각 독립적으로 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", "헤테로사이클릴렌", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 기는 고리 원자 3-7개 (예, 탄소 원자 1-6개 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개; 고리가 3원성 고리일 경우, 단 하나의 고리만 헤테로원자임)를 가진 단환식 고리이다.
헤테로사이클릴은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 또한 헤테로사이클릴 기가 포화 또는 부분 불포화된 탄소 고리 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된, 기를 포함한다. 헤테로사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 에폭시프로필, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, N-모르폴리닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 피롤린-1-일, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로티에닐, 다이옥솔라닐, 다이하이드로피라지닐, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피리미디닐, 다이하이드로피롤릴, 1,4-다이티아닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리딜 등이 있다.
용어 "헤테로사이클릴렌"은, 하나 이상의 고리 멤버가 독립적으로 이종원자로부터 선택되고; 완전히 포화되거나, 또는 불포화 유닛 하나 이상을 포함하지만 방향족은 아니며; 고리 시스템이 하나의 방향족 고리를 포함하지 않는 (그러나, 방향족 고리가 치환기일 수 있음), 단환식 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릴렌 기는 2가 기이며, 헤테로사이클릴렌 시스템은 임의의 이종원자 또는 탄소 원자 위치에서 주 구조에 결합되어 안정적인 화합물을 구축할 수 있다. 고리 상의 수소 하나 이상은 각각 독립적으로 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, "헤테로사이클릴렌" 기는 고리 원자 3-7개 (예, 탄소 원자 1-6개 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개; 고리가 3원성 고리일 경우, 단 하나의 고리만 헤테로원자임)를 가진 단환식 고리이다. 일부 구현예들에서, 헤테로사이클릴렌 기는 5 - 6개의 원자를 가진 포환 또는 부분 불포화된 단환식 고리이며; 다른 구현예들에서, 사이클로알킬렌 기는 원자 6개를 가진 포화 단환식 고리 또는 불포화도가 1인 단환식 고리이다.
헤테로사이클릴렌은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. 헤테로사이클릴렌 기는 또한, 헤테로사이클릴렌 기가 포화 또는 부분 불포화된 고리 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된, 기를 포함한다. 헤테로사이클릴렌 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐렌, 피페리딜렌, 피페라지닐렌, 피롤리디닐렌, 테트라하이드로푸라닐렌, 다이하이드로푸라닐렌, 테트라하이드로티에닐렌, 테트라하이드로피라닐렌, 다이하이드로피라닐렌, 테트라하이드로티오피라닐렌, 아제티디닐렌, 옥세타닐렌, 티에타닐렌, 호모피페리디닐렌, 에폭시프로필렌, 아제파닐렌, 옥세파닐렌, 티에파닐렌, N-모르폴리닐렌, 2-모르폴리닐렌, 3-모르폴리닐렌, 티오모르폴리닐렌, 호모피페라지닐렌, 옥사제피닐렌, 다이아제피닐렌, 티아제피닐렌, 피롤린-1-일렌, 2-피롤리닐렌, 3-피롤리닐렌, 2H-피라닐렌, 4H-피라닐렌, 다이옥사닐렌, 1,3-다이옥솔라닐렌, 다이티아닐렌, 다이티올라닐렌, 다이하이드로티에닐렌, 다이옥솔라닐렌, 다이하이드로피라지닐렌, 다이하이드로피리딜렌, 다이하이드로피라졸릴렌, 다이하이드로피리미디닐렌, 다이하이드로피롤릴렌, 1,4-다이티아닐렌, 모르폴리닐렌, 피페라지닐렌 및 피페리딜렌 등이 있다. 다른 구현예들에서, 헤테로사이클릴렌 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 피롤리디닐렌, 피페리딜렌, 아제파닐렌, N-모르폴리닐렌, 2-모르폴리닐렌, 3-모르폴리닐렌, 티오모르폴리닐렌, N-피페라지닐렌, 2-피페라지닐렌, 3-피페라지닐렌, 호모피페라지닐렌 등이 있다.
용어 "6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌"은 6- 내지 9-원성 모노 헤테로사이클릭 시스템으로서 이는 2가 기이다. 헤테로사이클릴 시스템은 임의의 이종원자 또는 탄소 원자 위치에서 주 구조와 결합되어, 안정적인 화합물을 구축할 수 있다. 일부 구현예들에서, 6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌 기는 6-7개의 원자를 가진 포화 또는 부분 불포화된 단환식 고리이며; 다른 구현예들에서, 6- 내지 9-원성 사이클로알킬렌 기는 6개의 원자를 가진 포화된 단횐식 고리이거나 또는 불포화도가 1인 단환식 고리이다. 6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 피페리딜렌, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일렌, 피페라지닐렌, 호모피페리디닐렌, N-모르폴리닐렌, 2-모르폴리닐렌, 3-모르폴리닐렌, 티오모르폴리닐렌, 호모피페라지닐렌, 다이옥사닐렌, 다이하이드로피리딜렌, 다이하이드로피리미디닐렌, 모르폴리닐렌 등이 있다. 고리 상의 수소 하나 이상은 각각 독립적으로 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
용어 "4-원성 헤테로사이클릴렌"은 4원성 모노 헤테로사이클릭 시스템으로서 이는 2가 기이다. 헤테로사이클릴 시스템은 임의의 이종원자 또는 탄소 원자 위치에서 주 구조와 결합되어, 안정적인 화합물을 구축할 수 있다. 4-원성 헤테로사이클릴렌 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 아제티디닐렌, 옥세타닐렌, 티에타닐렌 등이 있다.
용어 "융합된 바이사이클", "융합된 사이클", "융합된 바이사이클릴" 또는 "융합된 사이클릴"은, 포화 또는 불포화된 융합된 고리 시스템으로서, 비-방향족의 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 구조에 따라, "융합된 바이사이클", "융합된 사이클","융합된 바이사이클릴" 또는 "융합된 사이클릴" 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼일 수 있으며, 즉, 일부 구현예에서, "융합된 바이사이클","융합된 사이클","융합된 바이사이클릴" 또는 "융합된 사이클릴" 기는 융합된 바이사이클릴렌에 의해 치환되거나 또는 융합된 바이사이클릴렌으로서 사용될 수 있다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화 유닛을 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 것은 아니다 (그러나, 방향족 기가 이들 기에 대한 치환기로서 사용될 수 있음). 융합된 바이사이클 기에서 각각의 고리는 탄소 사이클 또는 헤테로지환족이며, 이들 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란, 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인덴, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 융합된 바이사이클로[3.3.0]옥탄, 융합된 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로-나프탈렌 등이 있다. 본원에 정의되는 융합된 바이사이클릴 기는 치환 또는 비-치환될 수 있다. 융합된 바이사이클릴렌 기는 2가 기이다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릴"은 포화 또는 불포화된 융합된 사이클릭 시스템으로서, 이는 불포화도가 최대 1이며 융합된 고리 시스템에서 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 비-방향족 이환식 시스템을 지칭한다. 융합된 고리 시스템에서 각각의 고리는 1-6개의 탄소 원자와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 함유하는 고리 멤버 3-7개를 포함한다. 융합된 헤테로바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥신[2,3-c]피롤릴, 3-아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 8-아자바이사이클로[4.3.0]논-3-일, 3-아자바이사이클로[4.3.0]논-3-일, 1,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, (1R,6S)-2,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, (1R,6R)-2,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 3-아자-7-옥사바이사이클로[3.3.0]옥틸, 3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 2,6-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 2,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 2,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2,8-다이아자-5-옥사바이사이클로[4.3.0]노닐, 4,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3,7-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐,3,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-티아-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[3,4-c]이속사졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페리딜, 이속사졸로[4,3-c]피페리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[3,4-c]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라지닐, 2-옥사-7-아자바이사이클로[4.4.0]데실, 1,5-다이옥사-9-아자바이사이클로[4.4.0]데실, 3-아자바이사이클로[4.4.0]데실, 2,7-다이아자-데카하이드로나프틸, 2-옥사-8-아자바이사이클로[4.4.0]데실 등이 있다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릴렌"은, 포화 또는 불포화된 2가 융합된 사이클릭 시스템으로서, 이는 불포화도가 최대 1이며 융합된 고리 시스템에서 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 비-방향족 이환식 시스템을 지칭한다. 융합된 고리 시스템에서 각각의 고리는 1-6개의 탄소 원자와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 함유하는 고리 멤버 3-7개를 포함한다. 융합된 헤테로바이사이클릴렌 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥신[2,3-c]피롤릴렌, 3-아자바이사이클로[3.3.0]옥틸렌, 8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 8-아자바이사이클로[4.3.0]논-3-일렌, 3-아자바이사이클로[4.3.0]논-3-일렌, 1,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, (1R,6S)-2,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, (1R,6R)-2,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 이소인돌리닐렌, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴렌, 3-아자-7-옥사바이사이클로[3.3.0]옥틸렌, 3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸렌, 2,6-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸렌, 2,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸렌, 2,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 2-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 2,8-다이아자-5-옥사바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 4,9-다이아자바이사이클로[4,3.0]노닐렌, 2,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 3,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 3,7-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 3,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 3-티아-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐렌, 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[3,4-c]이속사졸릴렌, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페리딜렌, 이속사졸로[4,3-c]피페리디닐렌, 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[3,4-c]피리디닐렌, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라지닐렌, 2-옥사-7-아자바이사이클로[4.4.0]데실렌, 1,5-다이옥사-9-아자바이사이클로[4.4.0]데실렌, 3-아자바이사이클로[4.4.0]데실렌, 2,7-다이아자-데카하이드로나프틸렌, 2-옥사-8-아자바이사이클로[4.4.0]데실렌 등이 있다.
용어 "브릿지된 바이사이클릴"은 포화 또는 불포화된 브릿지된 고리 시스템으로서, 방향족이 아닌 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화를 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하지 않으며 (그러나, 그 위치에 방향족 치환기를 가질 수 있음), 각각의 고리는 3-7개의 고리 멤버를 포함한다. 브릿지된 바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 바이사이클로[2.2.1]헵틸 등이 있다. 본원에 정의된 브릿지된 바이사이클릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. "브릿지된 바이사이클릴렌"은 2가 브릿지된 바이사이클릴 기를 지칭한다.
용어 "브릿지된 헤테로바이사이클릴"은 포화 또는 불포화된 브릿지된 고리 시스템으로서, 방향족이 아니며 불포화도가 최대 1인 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템에서 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 시스템의 각각의 고리는 3-7개의 고리 멤버, 예를 들어 탄소 원자 1-6개 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함한다. 이에 대한 일부 비-제한적인 예로는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-티오-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸 등이 있다.
용어 "브릿지된 헤테로바이사이클릴렌"은 포화 또는 불포화된 2가 브릿지된 고리 시스템으로서, 방향족이 아니며 불포화도가 최대 1인 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템에서 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 시스템의 각각의 고리는 3-7개의 고리 멤버, 예를 들어 탄소 원자 1-6개 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함한다. 이에 대한 일부 비-제한적인 예로는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸렌, 2-티오-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸렌, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸렌 등이 있다.
Figure pct00030
용어 "스피로사이클릴", "스피로사이클", "스피로 바이사이클릴" 또는 "스피로 바이사이클"은 고리가 다른 고리의 특정 고리 (annular) 탄소로부터 기원하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 아래에 나타낸 바와 같이, 브릿지된 포화 고리 시스템 (고리 B 및 B')은 "융합된 바이사이클릭"으로 지칭되는 반면, 고리 A'와 고리 B는 2개의 포화된 고리 시스템 간에 탄소 원자를 공유하고 있으며, 이를 "스피로사이클릴"이라 한다. 스피로사이클릴에서 각 사이클릭 고리는 카보사이클릭 또는 헤테로지환족 고리일 수 있다. "스피로 바이사이클릴렌"은 2가 스피로 바이사이클릴 기를 지칭한다.
용어 "스피로 헤테로바이사이클릴"은 고리가 다른 고리의 특정 고리 탄소로부터 기원하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 상기에 나타낸 바와 같이, 브릿지된 포화 고리 시스템 (고리 B 및 B')은 "융합된 바이사이클릭"으로 지칭되는 반면, 고리 A'와 고리 B는 2개의 포화된 고리 시스템 간에 탄소 원자를 공유하고 있으며, 이를 "스피로사이클릴"이라 한다. 이 시스템에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 시스템의 각각의 고리는 탄소 원자 1-3개 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 함유하는 3-7개의 고리 멤버를 포함한다. 스피로 헤테로바이사이클릴 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 4-아자스피로[2,4]헵틸, 4-옥사스피로[2,4]헵틸, 5-아자스피로[2,4]헵틸, 2-아자스피로[4,5]데실, 2-아자스피로[3,3]헵틸, 2-아자스피로[4.4]노닐, 3-아자스피로[5.4]데실, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸 등이 있다.
용어 "스피로 헤테로바이사이클릴"은 고리가 다른 고리의 특정 고리 탄소로부터 기원하는 것을 지칭하며, 이는 2가 기이다. 이 시스템에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 시스템의 각각의 고리는 탄소 원자 1-6개 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 함유하는 3-7개의 고리 멤버를 포함한다. 스피로 헤테로바이사이클릴 기에 대한 일부 비제한적인 예로 4-아자스피로[2,4]헵틸렌, 4-옥사스피로[2,4]헵틸렌, 5-아자스피로[2,4]헵틸렌, 2-아자스피로[4,5]데실렌, 2-아자스피로[3,3]헵틸렌, 2-아자스피로[4.4]노닐렌, 3-아자스피로[5.4]데실렌, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸렌, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸렌 등이 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 고리 시스템에서 치환기 R'에서 하나의 고리의 중심까지 그려진 결합은 고리 상의 모든 치환가능한 위치에서의 치환기 R'로의 치환을 의미한다. 예를 들어, 식 (a)는, 식 (b), 식 (c), 식 (d), 식 (e), 식 (f), 식 (g) 및 식 (h)에 도시된 바와 같이, 고리 A' 또는 고리 B' 상의 임의 위치에서 치환기 R'로의 치환 가능성을 의미한다.
Figure pct00031
본원에 기술된 바와 같이, 치환기 (R)n에서 고리 시스템의 하나의 고리의 중심까지 그려진 결합은 고리 상의 임의의 치환가능한 위치가 치환기 R로 치환될 수 있고, 치환기 R의 총 수가 n임을 표시한다. 예를 들어, 식 (n')은 고리 A' 또는 고리 B' 상의 임의의 위치에서 n개의 치환기 R로 치환가능함을 표시한다.
Figure pct00032
본원에 기술된 바와 같이, 식 (j)에 나타낸 바와 같이, 고리 시스템내 2개의 결합점, 예를 들어, E'' 또는 E'이 분자의 나머지 부분 및 분자의 나머지 기에 결합할 수 있으며, 이들은 서로 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
Figure pct00033
본원에 기술된 바와 같이, 결합점은 고리 상의 임의의 부착가능한 위치에서 분자의 나머지 부분과 결합할 수 있다. 예를 들어, 식 (k)는 고리 A' 또는 고리 B' 상의 임의의 부착가능한 위치에 결합됨을 표시한다.
Figure pct00034
본원에 기술된 바와 같이, 결합점들은 고리 상의 임의의 부착가능한 위치에서 분자의 나머지 부분과 결합할 수 있으며, 서로 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 식 (m)은 고리 상의 임의의 부착가능한 위치에서의 결합을 표시하며, 2개의 결합점은 서로 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 점선은 결합의 존재 또는 생략을 의미한다.
Figure pct00035
본원에 기술된 바와 같이, 식 (I)의 "-(L2)w-"는, w가 여러 값을 가질 경우, L2의 갯수는 여러가지로 존재하며, 각각의 L2는 독립적이며, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, w가 3이면, 동일하거나 또는 상이한 L2 기 2개가 존재하며, 예를 들어 각각의 L2은 선택적으로 -NH-, -C(=O)- 및 -CH2-일 수 있다. 이러한 경우에, "-(L2)w-"의 예는 -C(=O)-NH-CH2-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 3개의 기의 다른 조합이다.
Figure pct00036
아울러, 달리 명시되지 않은 한, "각각 ...는 선택적으로 이다"는 "각각 (의) ... 및 ...는 선택적으로 이다"라는 표현은 가장 넓게 해석되어야 한다. 동일 기호로 표시된 특정 옵션은 서로 다른 그룹들에서 서로 독립적이거나; 또는 동일 기호로 표시되는 특정 옵션은 동일한 그룹에서 서로 독립적이다. 예를 들어, 식 (n')은 고리 A' 또는 고리 B' 상의 임의 위치에서 n개의 치환기 R로의 치환 가능성을 표시하며, 이때 각각의 R은 서로 동일하거나 또는 다른 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 식 (I)에서, 각각의 L2는 서로 동일하거나 또는 서로 다른 기일 수 있다.
"수화물"은 분자 간에 비-공유적인 힘에 의해 결합된 물의 화학량론적 또는 비-화학량론적인 함량을 더 포함하는, 본원에 기술된 화합물 또는 그 염을 지칭하며, 이는 또한 용매 분자가 물인 복합체를 지칭하기도 한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 기술된 화합물의 조합물 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매에 대한 비-제한적인 예로는, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민 등이 있다.
"에스테르"는 하이드록시 기를 함유한 식 (I) 내지 (IIc)의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 예를 들어, 인체 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모 알코올을 생성하는 약제학적으로 허용가능한 에스테르를 지칭한다. 하이드록시를 함유한 식 (I) 내지 (IIc)의 화합물에 대해 생체내 가수분해가능한 에스테르를 형성하는 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 알킬, 포스페이트, 아세톡시메톡시, 2,2-다이메틸프로피온일옥시메톡시, 알킬아실, 벤조일, 페닐아세틸, 알콕시카르보닐, 다이알킬카바모일, N-(다이알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일 등이 있다.
"N-옥사이드"는 질소 원자 하나 또는 2 이상이 산화되어 N-옥사이드를 형성하는 것을 지칭하며, 이때 화합물은 수개의 아민 관능기를 포함한다. N-옥사이드에 대한 구체적인 예로는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자 또는 3차 아민의 N-옥사이드가 있다. N-옥사이드는 해당 아민에 과산화수소 또는 과-산 (예, 퍼옥시카르복실산)을 처리함으로써 형성될 수 있다 (참조, Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages). 보다 구체적으로는, N-옥사이드는, 아민 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 예를 들어 다이클로로메탄 등의 불활성 용매 중에서 반응시키는, L. W. Deady (Syn . Comm. 1977, 7, 509-514)의 공정에 따라 제조될 수 있다.
화합물들은 다수의 여러가지 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 식 (I) - (IIc)의 화합물에 대한 언급은 이러한 형태들을 모두 포괄한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 여러가지 기하 이성질체 또는 호변 이성질체 형태들 중 한가지로 존재할 수 있고 단 하나가 구체적으로 언급 또는 도시되어 있더라도, 그외의 형태들 모두 식 (I) - (IIc)에 포함된다.
용어 "프로드럭"은 생체내에서 식 (I) - (IIc)의 화합물로 변환되는 화합물을 지칭한다. 이러한 변환은, 예를 들어, 프로드럭 형태가 혈액 또는 조직 내에서 혈중 가수분해에 의해 또는 효소적 변환에 의해 모 형태로 바뀜으로써 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은, 예를 들어, 에스테르 화합물일 수 있다. 본 발명에서 프로드럭으로서 이용될 수 있는 에스테르 화합물은 페닐 에스테르, 지방족 (C1-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르 화합물들이다. 예를 들어, OH 기를 포함하는 본원에 기술된 화합물은 이의 프로드럭 형태에서 그 위치가 아실화될 수 있다. 그외 프로드럭 형태로는, 예를 들어, 모 화합물 상의 OH 기의 포스폰화 (phosphonation)로 인해 형성되는 포스페이트 화합물 등의 포스페이트 화합물을 포함한다. 프로드럭에 대한 상세한 논의는 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs:Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, 및 S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345에 제공되어 있으며, 이들 문헌은 모두 본 명세서에 원용에 의해 포함된다.
달리 언급되지 않은 한, 본 발명에 개시된 화합물에 대한 모든 호변 이성질체들이 본 발명의 범위에 포함된다. 아울러, 달리 언급되지 않은 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축된 원소가 존재하는 차이만 있는 화합물을 포괄하는 것을 의미한다.
"대사산물"은 명시된 화합물 또는 그의 염이 체내 대사를 통해 생성되는 산물을 지칭한다. 화합물의 대사산물은 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 기법을 이용하여 동정할 수 있으며, 이의 활성은 본원에 기술된 검사 등의 검사를 이용하여 측정할 수 있다. 이러한 산물은, 투여된 화합물의, 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로 생길 수 있다. 이에, 본 발명은, 본원에 기술된 화합물을 충분한 시간 동안 포유류와 접촉시킴으로써 생성되는 대사산물 등의, 본원에 기술된 화합물에 대한 대사산물을 포함한다.
본원에 기술된 화합물들에 대한 다양한 약제학적으로 허용가능한 염 형태들이 사용될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약사에게 자명한 염 형태, 즉 바람직한 약동학적 특성, 기호성 (palatability), 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 제공하며 실질적으로 무독성인 염을 지칭한다. 선택에 또한 중요한 기본적으로 보다 실제적인 그외 인자로는 원료의 단가, 결정화 용이성, 수율, 안정성, 흡습성 및 제조되는 벌크 약물의 유동성 (flowability)이 있다. 편리하게는, 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된 형태로 활성 성분으로부터 제조될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기술된 화합물의 유기 염 또는 무기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 약제학적으로 허용가능한 염을 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19에서 상세히 설명하고 있으며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 무독성 염에 대한 예로는, 비-제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산과 함께 형성되거나, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 말론산과 같은 유기 산과 함께 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성되는 아미노 기의 염을 포함한다. 그외 약제학적으로 허용가능한 염으로는 아디페이트, 2-하이드록시 프로피오네이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트,푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 파미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 있다. 적절한 염기로부터 유래되는 염으로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염 등이 있다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물에 대한 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화도 포함한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 지용성 생성물, 또는 분산성 생성물이 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 염 또는 알칼리 토금속 염으로는 소듐 염, 리튬 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 등이 있다. 추가적인 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트 등의 반대이온을 이용해 형성된 아민 양이온 등이 있다. 아민 염으로는, 비제한적으로, N,N '-다이벤질에틸렌다이아민 염, 클로로프로카인 염, 콜린 염, 암모니아 염, 이소프로필아민 염, 벤즈아틴 염, 콜리네이트, 라이신 염, 메글루민 염, 피페라진 염, 트로메타민 염, 다이에탄올아민 염 및 그외 하이드록시알킬아민 염, 에틸렌다이아민 염, N-메틸글루카민 염, 프로카인 염, N-벤질펜에틸아민 염, 1-para-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸 염 및 기타 알킬아민 염, 피페라진 염 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염 등이 있다. 알칼리 토금속 염으로는 비제한적으로, 바륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염 등이 있다. 전이 금속 염으로는 비제한적으로 아연 염 등이 있다.
본원에서, 임의의 질환 또는 장애의 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, 일 구현예에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 질환의 하나 이상의 임상 증상의 진행의 서행, 정지 또는 감속)을 의미한다. 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없을 수 있는 파라미터 등의 한가지 이상의 신체적 파라미터의 완화 또는 개선을 의미한다. 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예, 신체 파라미터의 안정화) 또는 둘다를 조절하는 것을 의미한다. 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 개시 또는 진행의 예방 또는 지연을 의미한다.
"염증성 장애/질환"은 본원에서 과도하거나 또는 규제되지 않은 염증성 반응이 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상 또는 조직 기능의 감소를 야기하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭할 수 있다. 또한, "염증성 장애"는 백혈구 유입 (influx) 및/또는 호중구 주화성에 의해 매개되는 병리학적 상태를 지칭한다.
"염증"은 본원에서 조직의 상해 또는 파괴에 의해 유발되는 국지적이고 방어적인 반응을 지칭하는 것으로서, 상해를 일으키는 물질과 손상된 조직 둘다를 파괴, 희석 또는 분할 (고립)하도록 작용한다. 염증은 특히 백혈구의 유입 및/또는 호중구 주화성과 관련되어 있다. 염증은 병원성 유기체 및 바이러스의 감염과, 심근 경색 또는 발작 이후의 외상 또는 재관류, 외래 항원에 대한 면역 반응 및 자가면역 반응과 같은 비-감염성 수단에 의해 유발될 수 있다. 즉, 본원에 개시된 화합물을 이용한 치료로 치료가능한 염증성 장애는 특이적인 방어 시스템의 반응과 관련된 장애 뿐 아니라 비-특이적인 방어 시스템의 방어 시스템의 반응과 관련된 장애를 포괄한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학 방법을 통해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이들 염은 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 함량의 적절한 염기 (예, Na, Ca, Mg 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)과, 또는 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 함량의 적절한 산과 반응시켜, 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 적용가능한 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 적절한 부가적인 염의 리스트는 예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 in "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, 및 Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)에서 찾아볼 수 있다.
또한, 본 발명에 개시된, 염을 비롯한 화합물들은 이의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 결정화에 사용된 에탄올, DMSO 등의 기타 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 선천적으로 또는 설계상 약제학적으로 허용가능한 용매 (물 포함)와 용해화물을 형성할 수 있으며, 따라서, 본 발명은 용매화된 형태와 비-용매화된 형태를 모두 포괄하는 것으로 의도된다.
또한, 본원에 주어진 임의 식은 화합물의 동위원소 비-농축된 형태 뿐 아니라 동위원소 농축된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 농축 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 가진 원자로 치환된 것을 제외하고는 본원에 개시된 식으로 표시되는 구조를 가진다. 본 발명의 화합물에 병합될 수 있는 동원원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H (중수소, D), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I 등이 각각 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 본원에 정의된 바와 같이 동위원소 농축 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예를 들어　3H, 14C 및 18F가 존재하거나 또는 비-방사성 동위원소, 예를 들어 2H 및　13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 농축 화합물은 대사 연구 (14C), 반응 속도 연구 (예를 들어　2H 또는　3H), 검출 또는 이미징 기법, 예컨대, 약물 또는 기질의 조직 분포 분석 등의 양전자 방출 토모그라피 (PET) 또는 단일-광자 방출 단층 촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히,　18F-농축 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 식 (I)-(IIc)의 동위원소-농축 화합물은 통상적으로 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 기존에 적용된 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 이용하여 첨부된 실시예 및 제조법에 기술된 공정과 유사한 공정에 의해 제조할 수 있다.
나아가, 헤비 동위원소, 특히 중수소 (즉,　2H 또는 D)로 치환하면 대사 안정성 증가, 예컨대 생체내 반감기 증가, 필요 용량 저하 또는 치료학적 인덱스 개선으로 인해 일부 치료학적 효과를 제공할 수 있다. 문맥 상 중수소는 식 (I)-(IIc)의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 헤비 동위원소, 특히 중수소의 농도는, 동위원소 농화 인수 (isotopic enrichment factor)로 정의될 수 있다. 용어 "동위원소 농화 인수"는, 본원에서, 명시된 동원원소의 동위원소 존재량과 천연 존재량 간의 비율을 의미한다. 만일 본 발명의 화합물에서 치환기가 중수소이라면, 이 화합물은 각 명시된 중수소 원자의 동위원소 농화 인수가 적어도 3500 (각 명시된 중수소 원자에서 중수소 병합율 52.5%), 적어도 4000 (중수소 병합율 60%), 적어도 4500 (중수소 병합율 67.5%), 적어도 5000 (중수소 병합율 75%), 적어도 5500 (중수소 병합율 82.5%), 적어도 6000 (중수소 병합율 90%), 적어도 6333.3 (중수소 병합율 95%), 적어도 6466.7 (중수소 병합율 97%), 적어도 6600 (중수소 병합율 99%), 또는 적어도 6633.3 (중수소 병합율 99.5%)이다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 예컨대 D2O, d 6 -아세톤, DMSO-d 6 로 동위원소 치환될 수 있는 것을 포함한다.
본 발명에서 "조합"은 하나의 투약 단위 형태 (dosage unit form)의 고정된 조합 (fixed combination) 또는 본 발명의 화합물과 조합 파트너가 동시에 또는 조합 파트너들이 특히 협력성, 예를 들어 상승 작용을 나타낼 수 있는 기간 간격 안에 별도로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부품 키트 (kit of parts)를 의미한다. 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 본원에서 선택된 치료 물질을 한명의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 이 물질이 동일한 투여 경로 또는 투여 시간에 반드시 투여되는 것은 아닌 치료 용법을 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "약제학적 조합"은 본원에서 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 수득되는 산물을 의미하며, 활성 성분들은 고정 및 비-고정 조합 둘다를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 공동-물질이 둘다 하나의 제품으로 또는 투약 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 공동-물질이 동시에, 함께, 정해진 시간 제한 없이 순차적으로 별개의 제품으로 환자에게 투여되며, 이러한 투여가 환자의 체내에서 활성 성분들의 치료학적으로 유효한 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
결정화에 참여하는 용매화물은 표면 상에, 격자내에 또는 표면 상과 격자내에, 물, 아세트산, 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 다이클로로메탄, 다이메틸 설폭사이드, 1,4-다이옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 부탄올, tert-부탄올, N,N-다이메틸아세트아미드, N,N-다이메틸포름아미드, 포름아미드, 포름산, 헵탄, 헥산, 이소프로판올, 메탄올, 메틸에틸케톤, 메틸피롤리돈, 메시틸렌 (mesitylene), 니트로메탄, 폴리에틸렌 글리콜, n-프로판올, 2-아세톤, 피리딘, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 크실렌, 이들의 혼합물 등과 같은 용매를 가지는 것을 의미한다. 용매화물의 구체적인 예가 수화물이며, 수화물은 표면 상, 격자내 또는 표면 상과 격자내 용매가 물인 경우이다. 수화물은 물질의 표면 상, 격자내 또는 표면 상과 격자내에 물 이외의 다른 용매를 가지거나 또는 가지지 않을 수 있다. 용매화물은 용매 분자를 화학량론적 또는 비-화학량론적 함량으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 용매 분자를 비-화학량론적 함량으로 가진 용매화물은 용매화물로부터 용매의 일부 소실에 의해 초래될 수 있다. 용매가 약물 (또는 화합물)에 강하게 결합된 경우, 제조되는 착체는 습도 (humidity)와 독립적으로 잘 확립된 화학량론성을 가질 것이다. 그러나, 용매가 약하게 결합되어 있다면, 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매의 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 좌우될 것이다. 이 경우, 착체는 종종 비-화학량론적일 것이다.
"수화물"은 약물 물질과 화학량론적 또는 비-화학량론적 함량의 물을 포함하는 용매화물을 의미한다.
결정형은, 예를 들어, 적절한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 다른 상에서의 고상 변환, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분사 등의 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터 결정형들의 결정화 또는 재결정화 기법들로는 예를 들어 용매 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화된 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 냉동 건조, 및 용매 혼합물에 반용매 (카운터 용매) 부가 등이 있다. 고 성능 결정화 기법을 적용해 다형체 등의 결정형을 제조할 수 있다.
결정형은 X-선 분말 회절 (XRPD), 적외선 분광법 (IR), 용융점 방법, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA), 핵 자기 공명 방법, 라만 스펙트럼, X선 단결정 회절, 용액 반응 열량측정법, 주사 전자 현미경 (SEM), 정량 분석, 용해도 및 용액 속도 (solution rate) 등과 같은 복수의 기술적인 방법들을 통해 동정할 수 있다.
X-선 분말 회절 (XRPD)은 결정질 형태, 결정도, 결정 구조 상태 및 이와 같은 메세지의 차이를 검출하는데 사용될 수 있으며, 결정질 형태를 동정하기 위한 일반 방법이다. XRPD 패턴에서 피크의 위치는 결정질 형태의 구조에 의존하며, 실험 상세 항목에 상대적으로 둔감하며; 상대적인 피크의 높이는 샘플 제조 및 장치 지오메트리에 함께 행해지는 다수의 인자들에 따라 결정된다. 즉, 일부 구현예에서, 결정질 형태는 피크 위치가 본원에 개시된 도면에 나타낸 바와 실질적으로 부합되는 X선 분말 회절 패턴에 의해 특정된다. 한편, XRPD 패턴에서 2θ의 측정에 약간의 실험적인 오차가 있을 수 있으며, 예를 들어 XRPD 패턴에서 2θ 측정값은 장치 차이 및 샘플 차이로 인해 상이할 수 있다. 따라서, 2θ의 값은 절대값이 아니다. 본원에 언급된 실험용 장치에 따르면, 특징적인 피크들의 2θ 오차 범위는 ± 0.2o이다.
시차 주사 열량측정법 (DSC)은 온도에 따라 샘플과 불활성 기준 화합물 (통상 α-Al2O3) 간의 에너지 차이를 측정하는데 사용되는 기법으로서, 프로그램 제어 하에 일정한 가열 또 냉각을 통해 수행된다. DSC 서모그램의 상대적인 피크 높이는 샘플 제조와 장치의 지오미터리와 관련된 다수의 인자들에 따라 결정되지만, 피크 위치는 실험 상세 내용에 상대적으로 둔감하다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 언급된 결정질 형태는 특정 위치에 몇몇 피크를 가지는 DSC 서모그램으로 특정되며, 이는 본 발명의 첨부된 도면에 제공된 DSC 서모그램과 실질적으로 동일하다. 한편, DSC 서모그램은 일부 실험 오차를 가질 수 있으며, 예를 들어 DSC 서모그램에서 피크 위치와 피크 값은 장치 차이와 샘플 차이로 인해 약간의 차이가 존재할 수 있다. 따라서, DSC 서모그램에서 피크 위치와 피크 값은 절대 값이 아니다. 본원에 언급된 실험 장치에 따르면, 용융점의 오차 범위는 ±3℃이다.
또한, 시차 주사 열량측정법 (DSC)은 결정 변환 현상이 존재하는지 또는 혼성 결정이 결정질 형태로 존재하는 지를 확인하는 분석에도 이용된다.
화학적 조성이 동일한 고형물은 통상적으로 여러가지 열역학적 조건들에서 여러가지 결정 구조 다형체 (또는 변형)를 형성하며, 이 현상을 다형성이라 한다. 변형체들 간의 변형은 온도 및 압력 변동시 발생할 것이며, 이 현상을 결정 전이 (crystal transition)라 한다. 결정질 형태의 특성은, 결정 전이로 인해, 기계, 전기, 자기 특성 등의 측면에서 크게 바뀐다. 결정 전이 과정은 전이 온도가 측정가능한 범위일 때 시차 주사 열량측정법 (DSC)의 서모그램에 나타날 수 있다.
본 발명의 화합물의 결정형들은 적절한 조건 하에 결정 변환을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 결정형 I, II, V 및 IV는 고온에서 결정 물 또는 결정 용매를 상실하여, 결정형 VII로 변환되며, 이것은 210℃ 내지 220℃에서 특징적인 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 가진다.
본원에 기술된 실험의 장치에 따르면, 융용 피크의 오차 범위는 ±3℃이다.
열중량 분석 (TGA)은 프로그램 제어 하에 온도에 따라 달라지는 물질의 질량 변화를 측정하기 위해 사용되는 기법으로, 결정내 용매 소실 과정, 또는 샘플의 승화 및 해리 (dissociation) 과정을 검출하는데 이용할 수 있으며, 결정에 함유된 결정 수 및 결정 용매는 검출 결과를 분석하여 추측할 수 있다. TGA 그래프에 나타낸 질량 변화 측정값은 샘플 제조 및 장치와 관련된 복수의 인자들에 의존하며, 장치 차이 및 샘플 차이에 따라 상이할 수 있다.
본원에서, X-선 분말 회절 패턴에 나타낸 2θ 값은 각도 (°)로 기록된다.
본원에서, "도에 나타낸 바와 실질적으로 동일한"이라는 표현은 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 또는 시차 주사 열량측정법 (DSC)의 서모그램 또는 DVS 프로파일이 도에 도시된 피크들을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 가지는 것을 의미한다.
본원에서, 그래프로 제시된 스펙트럼 및/또는 데이타를 참조할 경우, 용어 "피크"는 당해 기술 분야의 당업자가 백그라운드 노이즈에 기인하지 않은 것으로 인지하는 피처를 의미한다.
본원에 개시된 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산의 결정형은 실질적으로 순수하며, 결정형은 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 또는 형태 VI이다.
본원에서, "실질적으로 순수한" 결정형은 하나 이상의 다른 결정형이 실질적으로 없는 결정형을 의미하며, 즉, 결정형은 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 93%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 또는 적어도 약 99.9%의 순도를 가지거나; 또는 결정형은 그 결정형과 다른 하나 이상의 결정형을 합한 총 부피 또는 중량을 기준으로, 하나 이상의 다른 결정형을 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만으로 포함한다.
본원에서, 하나 이상의 다른 결정형이 "실질적으로 없는" 결정형은, 그 결정형과 다른 하나 이상의 결정형을 합한 총 부피 또는 중량을 기준으로, 결정형이 하나 이상의 다른 결정형을 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만으로 포함하는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "상대적인 강도"는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴에서 100%로 간주되는 가장 강한 피크의 강도를 기준으로 한 강도를 의미한다.
본원에서, 본원에 언급된 모든 숫자들은 용어 "약"과 같이 사용되던지 여부와 상관없이, 대략적인 값이며, 이는 주어진 값 또는 범위애 대해 10% 이내, 적절하게는 5% 이내, 특히 1% 이내를 의미한다. 다른 예로, 용어 "약"은 당해 기술 분야의 당업자가 보았을 때 평균에서 허용가능한 표준 오차 이내를 의미하며, 값이 N인 수치가 기재된 경우, N+/-1%, N+/-2%, N+/-3%, N+/-5%, N+/-7%, N+/-8% 또는N+/-10% 값을 가진 모든 수치를 구체적으로 언급하는 것이며, 이때 "+/-"는 플러스 또는 마이너스를 의미한다.
용어 "포함한다"는 개방적인 표현으로서, 본원에 언급된 항목을 포함하지만, 다른 항목을 배제하는 것은 아니라는 의미이다.
본 발명의 화합물에 대한 설명
본 발명은, CRTH2 수용체에 PGD2 길항제이며 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 치로하는데 사용될 수 있는, 인돌의 N 원자가 카르복시산으로 치환된 인돌 유도체 시리즈를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00037
상기 식에서, A, E, L1, L2 및 w는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, A는 6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌, 4-원성 헤테로사이클릴렌, 스피로 헤테로바이사이클릴렌, 융합된 헤테로바이사이클릴렌, 브릿지된 헤테로바이사이클릴렌, 스피로 바이사이클릴렌, 융합된 바이사이클릴렌, 브릿지된 바이사이클릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이고;
A는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되며; 및
R2는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
A는 6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌, 4-원성 헤테로사이클릴렌, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴렌, C5 -12 스피로 바이사이클릴렌, C5-12 융합된 바이사이클릴렌, C5- 12 브릿지된 바이사이클릴렌, C3-12 사이클로알킬렌, C1-9 헤테로아릴렌 또는 C6 -12 아릴렌이고;
A는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되며; 및
R2는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
A는 하기 구조체들 중 하나이고:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
;
상기 식에서,
Figure pct00042
가 단일 결합일 경우,
Figure pct00043
는
Figure pct00044
이고;
Figure pct00045
가 이중 결합일 경우,
Figure pct00046
는
Figure pct00047
이고;
각각의 X1, X2, T1 및 X3는 독립적으로 -(CR3R3a)b-, -O-, -N(R4)- 또는 -S-이고;
각각의 X4, X5, X6, X7, X8, X9 및 X는 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 q, m, p 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
A로 표시되는 각각의 모이어티는 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되며; 및
R2, R4, R3 및 R3a는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
A는
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이고;
A로 표시되는 각각의 모이어티는 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되며; 및
R2는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 H, C1- 4알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로겐, 아미노, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아실, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포, 아미노설포닐 또는 아미노아실이다.
일부 구현예들에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬 또는 하이드록시-C1- 4알킬이다.
일부 구현예들에서, 각각의 R3a 및 R3는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 하이드록시, 니트로, 시아노, F, Cl, Br, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 트리플루오로메틸, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포, 아미노설포닐 또는 아미노아실이다.
일부 구현예들에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노-C1-4-알킬 또는 하이드록시-C1-4-알킬이다.
일부 구현예들에서,
각각의 R2는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아실, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포, R2b-L-,아미노설포닐 또는 아미노아실이고; 및
각각의 L 및 R2b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, F, Cl, Br, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸아실, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 설포, R2b-L-, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고; 및
각각의 L 및 R2b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
E는 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; E는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되며; 및
각각의 R2c는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, E는 C1-9 헤테로사이클릴, C5- 12 스피로 헤테로바이사이클릴, C5- 12 융합된 헤테로바이사이클릴, C5- 12 브릿지된 헤테로바이사이클릴, C3- 12 사이클로알킬, C6-12 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴이고; 및
각각의 C1-9 헤테로사이클릴, C5- 12 스피로 헤테로바이사이클릴, C5- 12 융합된 헤테로바이사이클릴, C5- 12 브릿지된 헤테로바이사이클릴, C3- 12 사이클로알킬, C6-12 아릴및 C1-12 헤테로아릴은 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되며; 및
각각의 R2c는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
E는 하기 구조체들 중 하나이고:
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
;
상기 식에서,
각각의 Y, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6는 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의 T는 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-이고; 및
E로 표시되는 각 모이어티는 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되며; 및
각각의 R2c는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, E는 하기 구조체들 중 하나이고:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
;
E로 표시되는 각 모이어티는 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되며; 및
각각의 R2c는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
L1은 -O-, -S(=O)t-, -S-, -N(R1)-, -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)O-, -N(R1)-C(=O)-, -C(=O)-(CH2)n-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R1)-, -C(=S)-N(R1)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
각각의 L2는 독립적으로 결합, -O-, -S(=O)t-, -S-, -N(R1)-, -C(=O)O-, -N(R1)-C(=O)-, -C(=O)-(CH2)n-, -CH2-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R1)-, -C(=S)-N(R1)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로-C1-4-알킬, C1-4 알킬아실 또는 하이드록시이고; 및
각각의 t 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, -L1-(L2)w-는 -C(=O)-, -O-, -S-, -NH-, -NH-C(=O)-, -CH2-, -S(=O)2-, -C(=O)-NH-CH2-, -N(CH3)-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-CH2-, -N(C(=O)-CH3)-CH2-, -NH-S(=O)2-, -N(CH3)-S(=O)2-, -NH-C(=O)-NH-CH2-, -C(=O)O- 또는 -CH(OH)-이다.
일부 구현예들에서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예들에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예들에서, 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예들에서,
각각의 R2c는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아실, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포닐, R2b-L-, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고; 및
각각의 L 및 R2b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 R2c는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, F, Cl, Br, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸아실, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 설포, R2b-L-, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고; 및
각각의 L 및 R2b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서,
각각의 L은 독립적으로 -O-, -S(=O)t-, -S-, -N(R1a)-, -CH2-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R1a)-, -C(=S)-N(R1a)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
각각의 R1a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로-C1-4-알킬, C1- 4 알킬아실 또는 하이드록시이고; 및
각각의 n과 t는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R2b는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-9 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 아미노 또는 하이드록시-C1-4-알킬이다.
일부 구현예들에서, 각각의 R2b는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 모르폴리닐, 피페리딜, 피롤릴, 하이드록시메틸 또는 아미노이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (II)을 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00059
상기 식에서,
Figure pct00060
가 단일 결합일 경우,
Figure pct00061
은
Figure pct00062
이고;
Figure pct00063
가 이중 결합일 경우,
Figure pct00064
은
Figure pct00065
이고;
각각의 X1, X2 및 X3는 독립적으로 -(CR3R3a)b-, -O-, -N(R4)- 또는 -S-이고;
각각의 X4는 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 및
R3, R3a, R4, E, L1, L2 및 w는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (IIa)를 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00066
상기 식에서, E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (IIb)를 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00067
상기 식에서,
Figure pct00068
는 단일 결합 또는 이중 결합이고; E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (IIc)를 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00069
상기 식에서,
Figure pct00070
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X4는 C(R3) 또는 N이고;
각각의 R3, -L1-(L2)w- 및 E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은, 약제학적으로 허용가능한 염이 무기 산 염, 유기 산 염, 무기 염기 염, 알칼리 금속 염 또는 유기 염기 염인, 화합물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은, 약제학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오데이트, 나이트레이트, 설페이트, 다이설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 메실레이트, 토실레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 사이트레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타우리네이트, 소듐 염, 포타슘 염 또는 암모늄 염인, 화합물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 하기 구조들 중 하나를 가지는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
일 측면에서, 본 발명은 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형을 제공하며, 여기서 결정형은 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V 또는 결정형 VI이다.
Figure pct00105
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 I은 3.80°, 13.20°, 15.46°, 17.24°, 18.90°, 19.27°, 19.57°, 23.84° 및 28.39°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 3.80°, 8.56°, 12.77°, 13.20°, 15.46°, 17.24°, 18.90°, 19.27°, 19.57°, 22.98°, 23.84°, 26.18°, 27.54°, 28.39°, 29.87°, 30.57° 및 30.98°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 3.80°, 7.69°, 8.56°, 9.72°, 10.57°, 12.77°, 13.20°, 13.66°, 14.05°, 15.46°, 15.80°, 16.09°, 16.87°, 17.24°, 17.79°, 18.16°, 18.53°, 18.90°, 19.27°, 19.57°, 20.19°, 20.69°, 20.91°, 21.84°, 22.62°, 22.98°, 23.31°, 23.84°, 24.47°, 25.51°, 25.75°, 26.18°, 26.65°, 27.54°, 28.11°, 28.39°, 28.68°, 28.99°, 29.27°, 29.56°, 29.87°, 30.57°, 30.98°, 31.25°, 32.14°, 32.69°, 32.90°, 33.72°, 34.23° 및 34.76°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 도 1에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 123.99℃ ± 3℃ 및 217.23℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 도 2에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 3.991%의 중량 소실율을 가지며, 결정형 I은 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 일수화물이다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 도 3에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 다이아그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 I은 도 19에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 DVS 프로파일을 가진다.
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 II는 5.96°, 12.09°, 13.17°, 14.14°, 15.96°, 16.85°, 17.97°, 20.77°, 24.07°, 24.64° 및 28.99°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 II는 5.96°, 12.09°, 13.17°, 14.14°, 15.96°, 16.85°, 17.97°, 18.41°, 20.77°, 22.84°, 24.07°, 24.64°, 25.81°, 28.99° 및 29.77°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 II는 5.96°, 7.94°, 10.52°, 10.95°, 12.09°, 13.17°, 14.14°, 14.79°, 15.96°, 16.85°, 17.68°, 17.97°, 18.41°, 19.28°, 19.96°, 20.63°, 20.77°, 21.20°, 22.02°, 22.84°, 23.28°, 24.07°, 24.64°, 24.99°, 25.81°, 26.43°, 26.69°, 26.98°, 27.41°, 27.93°, 28.48°, 28.99°, 29.77°, 30.95°, 31.74°, 32.21°, 33.17°, 34.14°, 34.53°, 35.24°, 36.30°, 37.19°, 38.61° 및 39.57°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 II는 도 4에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 II는 142.11℃ ± 3℃ 및 215.90℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 II은 도 5에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 II는 약 30℃ - 약 180℃ 온도 범위에서 열중량 분석에 의해 측정되는 탈용매화 공정에서 에탄올을 상실하여 9.054%의 중량 소실율을 가진다 (1:1 용매화물의 탈용매화 공정에서 중량 소실율의 이론적인 값은 9.36%임). DSC의 결과는, 결졍형 II가 약 155℃ 내지 약 170℃의 온도 범위에서 결정형 VII로 변환될 수 있으며, 결정형 VII는 210℃ 내지 220℃의 온도에서 용융할 수 있음을 보여준다. 이는, 결정형 II가 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 모노에탄올레이트임을 의미한다.
일부 구현예들에서, 결정형 II는 도 6에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 다이아그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 III는 15.67°, 16.20°, 18.28°, 20.02°, 20.89°, 23.28° 및 24.62°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 III는 13.33°, 15.67°, 16.20°, 17.44°, 18.28°, 20.02°, 20.89°, 23.28°, 24.62° 및 26.95°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 III는 5.77°, 7.79°, 10.51°, 12.00°, 12.76°, 13.33°, 13.94°, 15.67°, 16.20°, 16.85°, 17.44°, 18.28°, 19.06°, 19.65°, 20.02°, 20.89°, 21.16°, 22.79°, 23.07°, 23.28°, 23.92°, 24.62°, 25.31°, 26.39°, 26.95°, 27.26°, 27.55°, 28.14°, 29.23°, 29.82°, 30.85°, 31.66°, 32.04°, 33.45°, 34.10°, 35.13°, 35.64°, 36.51°, 37.19° 및 37.97°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 III는 도 7에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 III는 152.50℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 III 은 도 8에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 III는 약 30℃ - 약 165℃ 온도 범위에서 열중량 분석에 의해 측정되는 탈용매화 공정에서 에탄올을 상실하여 13.56%의 중량 소실율을 가진다 (1:1 용매화물의 탈용매화 및 분해 공정에서 중량 소실율의 이론적인 값은 14.01%임). 이는, 결정형 III가 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산모노-N,N-다이메틸포름아미드인 것을 의미한다.
일부 구현예들에서, 결정형 III는 도 9에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 다이아그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 IV는 16.09°, 18.19°, 20.57°, 20.98°, 24.11°, 24.82° 및 25.93°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV는 13.24°, 16.09°, 16.83°, 18.19°, 20.57°, 20.98°, 24.11°, 24.82°, 25.93°, 26.30° 및 28.46°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV는 6.11°, 8.05°, 10.54°, 10.87°, 12.16°, 13.24°, 14.13°, 15.12°, 16.09°, 16.83°, 17.42°, 18.19°, 18.93°, 19.72°, 19.98°, 20.57°, 20.98°, 21.76°, 23.10°, 23.68°, 24.11°, 24.43°, 24.82°, 25.93°, 26.30°, 26.60°, 26.85°, 27.27°, 27.52°, 27.96°, 28.46°, 29.01°, 29.29°, 30.04°, 30.94°, 31.69°, 32.43°, 33.12°, 34.18°, 34.72°, 35.49°, 35.89°, 36.37°, 36.99°, 37.41°, 37.97° 및 38.70°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV는 도 10에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV는 185.0℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV는 도 11에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV는 약 50℃ - 약 215℃ 온도 범위에서 열중량 분석에 의해 측정되는 탈용매화 및 분해 공정에서 다이메틸 설폭사이드를 상실하여 16.09%의 중량 소실율을 가진다 (1:1 용매화물의 탈용매화 및 분해 공정에서 중량 소실율의 이론적인 값은 14.84%임). 이는, 결정형 IV가 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산모노-다이메틸 설폭사이드임을 의미한다.
일부 구현예들에서, 결정형 IV는 도 12에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 다이아그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 V는 5.88°, 12.86°, 15.68°, 17.69°, 20.50°, 23.60° 및 24.17°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 5.88°, 11.91°, 12.86°, 15.68°, 17.69°, 20.17°, 20.50°, 23.60°, 24.17° 및 25.31°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 5.88°, 7.83°, 10.51°, 11.91°, 12.86°, 13.81°, 15.68°, 16.49°, 17.26°, 17.69°, 18.15°, 19.52°, 20.17°, 20.50°, 20.79°, 22.39°, 22.81°, 23.60°, 24.17°, 24.49°, 25.31°, 25.88°, 26.82°, 27.40°, 27.83°, 28.28°, 28.70°, 29.19°, 30.18°, 30.60°, 30.97°, 31.58°, 32.36°, 33.69°, 34.42°, 35.03°, 36.52° 및 37.29°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 도 13에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 159.91℃ ± 3℃ 및 216.52℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 V은 도 14에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 약 110℃ - 약 215℃ 온도 범위에서 열중량 분석에 의해 측정되는 탈용매화 및 분해 공정에서 t-부탄올을 상실하여 14.31%의 중량 소실율을 가진다 (1:1 용매화물의 탈용매화 및 분해 공정에서 중량 소실율의 이론적인 값은 14.18%임). 이는, 결정형 V가 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산모노-t-부탄올레이트임을 의미한다.
일부 구현예들에서, 결정형 V는 도 15에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 다이아그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형 VI는 5.84°, 12.83°, 13.20°, 15.72°, 17.63°, 23.62° 및 28.94°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI는 5.84°, 11.96°, 12.83°, 13.20°, 15.72°, 17.63°, 23.62°, 24.20°, 24.46° 및 28.94°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI는 5.84°, 7.83°, 11.96°, 12.83°, 13.20°, 13.76°, 15.72°, 16.49°, 17.63°, 18.30°, 18.87°, 19.55°, 20.43°, 20.74°, 20.98°, 22.67°, 23.03°, 23.62°, 24.20°, 24.46°, 25.18°, 25.88°, 26.62°, 27.17°, 27.47°, 27.84°, 28.36°, 28.94°, 30.12°, 30.41°, 30.79°, 31.52°, 31.80°, 32.70°, 34.33°, 36.11° 및 36.62°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 오차 범위는 ± 0.2°이다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI는 도 16에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI는 153.83℃ ± 3℃ 및 216.70℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI은 도 17에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 서모그램을 가진다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI는 약 100℃ - 약 220℃ 온도 범위에서 열중량 분석에 의해 측정되는 탈용매화 및 분해 공정에서 이소프로판올을 상실하여 13.07%의 중량 소실율을 가진다 (1:1 용매화물의 탈용매화 및 분해 공정에서 중량 소실율의 이론적인 값은 11.82%임). 이는, 결정형 VI가 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산모노-이소프로판올레이트라는 것을 의미한다.
일부 구현예들에서, 결정형 VI는 도 18에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 다이아그램을 가진다.
본 발명은 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제 및 비히클을 더 포함한다.
일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 활성 물질을 추가로 포함한다.
약학적 조성물에 대한 일부 구현예에서, 다른 활성 물질은 TNF-α 저해제, COX-1/COX-2 저해제, COX-2 저해제, 글루코코르티코이드, 불활화된 인터루킨 항체, 주화성 인자 수용체에 대한 조절제, 히스타민 H1 수용체의 길항제/항히스타민, 루코트리엔 D4 수용체 길항제, LTD4 길항제, VLA-4 길항제, 코르티코스테로이드 유사체, 테오필린, 루코트리엔 생합성 저해제, 에폭시다제-2 저해제, 오피오이드 진통제, 항응고제, β-차단제, β-아드레날린 작용제, 안지오텐신 변환 효소 저해제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, β2-작용제, 코르티코스테로이드, 항히스타민, 루코트리엔 길항제, 항-IgE 항체 치료제, 항-감염제, 항진균제, 면역억제제, 다른 수용체에 대한 PGD2 작용에 작용하는 기타 길항제, 4형 포스포다이에스테라제의 저해제, 사이토카인 생산을 조절하는 약물, Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물 또는 5-리폭시게나제 저해제이다.
약학적 조성물에 대한 일부 구현예들에서, 다른 활성 물질은 살메테롤, 플루티카손, 로라타딘, 몬텔루카스, 오말리주맵, 푸시딘산, 클로트리마졸, 타크롤리무스, 피메클로리무스, DP 길항제, 실로밀라스트, TNF-α 변환 효소 (TACE) 저해제, IL-4 및 IL-5의 차단성 단일클론 항체 또는 용해성 수용체 또는 질루톤 (zileuton)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 약제의 제조에 있어 본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
용도에 대한 일부 구현예들에서, CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환은 천식, COPD, 알레르기성 천식, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민증, 결막염, 호산구성 기관지염, 식품 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 비만세포증, 자가면역 질환, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 재관류 손상, 만성폐색성 폐 질환, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염이다.
용도에 대한 다른 구현예에서, 자가면역 질환은 건선, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 낭창 또는 골관절염이다.
다른 측면에서, 본 발명은 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는데 동시, 각각 또는 순차적으로 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물과 하나 이상의 다른 활성 물질을 포함하는 조합 약물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위해 사용되는 본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한 제제의 제조에 있어 식 (I)-(IIc)의 화합물 및 그 결정형의 용도를 제공하며, 이 제제는 또한 동일 질환 및 병태의 치료에 사용가능한 다른 활성 물질을 더 포함한다.
본 발명의 추가적인 측면은 CRTH2 수용체에서 PGD2의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 조제물로서 새로운 식 (I)-(IIc)의 화합물과 이의 결정형 및 전술한 한가지 이상의 물질을 포함하는 제품을 제공한다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 화합물에 대한 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 염 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 본 발명의 범위에 포함된다. 특정 구현예들에서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. "약제학적으로 허용가능한"이라는 표현은, 물질 또는 조성물이 제형에 포함된 다른 성분 및/또는 이로 치료 중인 포유류에서 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합하여야 한다는 것을 의미한다. 또한, 본원에 기술된 화합물은, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염인 것은 아니지만 식 (I)-(IIc)의 화합물 및 그 결정형의 제조 및/또는 정제를 위한 및/또는 식 (I)-(IIc)의 화합물 및 그 결정형의 거울상 이성질체의 분리를 위한 중간 산물로서 유용할 수 있는, 상기한 화합물의 염을 포함한다.
본원에 개시된 화합물이 염기라면, 적절한 염은 당해 기술 분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기에 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등을 처리하거나, 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 말산, 2-하이드록시프로피온산, 시트르산, 옥살산, 글리콜산 및 살리실산; 피라노시딜 산, 예를 들어 글루쿠론산 및 갈락투론산; 알파-하이드록시산, 예를 들어 시트르산 및 타르타르산; 아미노산, 예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산; 방향족 산, 예를 들어 벤조산 및 신남산; 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산,트리플루오로메탄설폰산 등; 또는 이들의 조합을 처리하여, 제조할 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 산이라면, 적절한 염은 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어, 유리 산에 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 암모늄, N+(R14)4 염 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등을 처리하여 제조할 수 있다. 적절한 염에 대한 일부 비제한적인 예로는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산; 1차, 2차 및 3차 아민과 같은 암모니아, N+(R14)4 염 (R14은 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬 등임); 및 사이클릭 아민, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래되는 유기 염과, 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등으로부터 유래되는 무기 염을 포함하며, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같이 반대 이온을 이용해 형성된 아민 양이온을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 용도
본원에 개시된 화합물들은, 식 (I) 내지 (IIc)의 화합물 및 그 결정형을 적량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, CRTH2 수용체에서 PGD2에 매개되는 질환 및 병태의 치료 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 본원에 제공되는 식 (I) 내지 (IIc)의 화합물 및 그 결정형은 의학에, 특히 CRTH2 수용체에서 PGD2에 매개되는 질환 및 병태의 치료에 사용된다.
전술한 바와 같이, 상기한 질환 및 병태는 알레르기성 천식, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민증 (접촉성 피부염 포함), 결막염, 특히 알레르기성 결막염, 호산구성 기관지염, 식품 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, COPD, 비만세포증을 포함하며, 또한 기타 PGD2-매개 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예를 들어 hyper IgE 증후군 및 전신성 홍반성 낭창, 건선, 여드름, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 재관류 상해, 만성폐색성 폐 질환, 뿐만 아니라 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 골관절염을 포함한다.
일반식 (I)의 화합물은 치료가 필요한 질환 또는 병태에 따라 적절한 방식으로 제형화되어야 한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 일반식 (I)-(IIc)의 신규 화합물 및 그 결정형을 약제학적 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 다른 활성 물질도, 치료 또는 예방 중인 질환 또는 병태에 적합하거나 또는 권고되는 것으로 간주될 수 있다면, 존재할 수도 있다. 담체 또는 2 이상이 존재한다면 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 혼용가능하며 수여체에 유해하지 않다는 의미에서 허용가능하여야 한다.
제형은 경구, 직장, 코, 기관지 (흡입), 국소 (점안제, 볼 및 설하), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 진피내 포함) 투여에 적합한 제형을 포함하며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여 경로는 치료할 병태에 따라 결정될 것이나, 바람직한 구현예는 경구, 코, 기관지 또는 국소 투여용으로 제형화된다.
본 조성물은 전술한 활성 물질을 담체와 함께 조합함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 제형은 활성 물질을 액체 담체 또는 미분화된 고체 담체와 균일하고 친밀하게 조합한 다음 필요에 따라 제형으로 형태를 만듦으로써 제조된다. 본 발명은 일반식 (I) 내지 (IIb)의 새로운 화합물 및 그 결정형을 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클과 결합 또는 조합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로까지 확장된다.
본 발명에서 경구 투여용 제형은, 각각 미리 정해진 양의 활성 물질을 포함하는 캡슐제, 사셰제 또는 정제와 같은 분리된 유닛으로서; 분말 또는 과립제로서; 수용액 또는 비-수성 용액 중의 활성 물질의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 유제 또는 유중수 액체 유제로서; 또는 볼루스로서 등과 같이 제공될 수 있다.
경구 투여용 (예, 정제 및 캡슐제) 조성물의 경우, 용어 "허용가능한 담체"는 통상적인 부형제와 같은 비히클, 예를 들어 결합제, 예컨대 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 슈크로스 및 전분; 충진제 및 담체, 예를 들어 옥수수 전분, 젤라틴, 락토스, 슈크로스, 미세결정 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 다이칼슘 포스페이트, 소듐 클로라이드 및 알긴산; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 및 기타 메탈릭 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트 스테아르산, 실리콘 플루이드, 탈크 왁스, 오일 및 콜로이드형 실리카를 포함한다. 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리 향료 등의 향제도 사용될 수 있다. 투약 형태를 식별하게 용이하게 하기 위해 착색제를 첨가하는 것도 바람직할 수 있다. 정제는 또한 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 물질을 이용해 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축정 (compressed tablet)은, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산화제와 혼합하여, 산제 또는 과립제와 같은 자유유동성 형태로 활성 물질을 적정 기계로 압착함으로써 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제와 수분 함유성 분말 화합물 (powdered compound moistened)의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 또는 스코링 (scoring)될 수 있으며, 활성 물질의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 그외 제형으로는 활성 물질을 향가미 베이스 (flavoured base), 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 물질을 포함하는 로젠제 (lozenge); 활성 물질을 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 포함하는 사탕형 알약 (pastille); 및 활성 물질을 적절한 액체 담체 중에 포함하는 입 세척제 등이 있다.
피부에 국소 적용하는 경우, 일반식 (I) 내지 (IIc)의 화합물 및 그 결정형은 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 약물로 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제형은 당해 기술 분야에 널리 공지된, 예를 들어 영국 약전과 같은 약제학의 표준 텍스트 북에 언급된 통상적인 제형이다.
일반식 (I) 내지 (IIc)의 화합물 및 그 결정형은 코, 기관지 또는 볼 투여에 의해 호흡기의 치료용으로, 예를 들어, 약리학적 활성 성분을 용액 또는 현탁액의 점적제 형태로 또는 분말 형태로 분산시킬 수 있는 에어로졸제 또는 스프레이제로 사용될 수 있다. 분말-분산 특성을 가진 약학적 조성물은 통상적으로 활성 성분 외에도 끓는 점이 실온 보다 낮은 액체 추진제와, 필요에 따라서는, 액체 또는 고체 비-이온성 또는 음이온성 계면활성제 및/또는 희석제와 같은 보조제를 포함한다. 약리 활성 성분이 용액 중에 존재하는 약학적 조성물은, 그 외에도, 적절한 추진제를 포함하며, 아울러, 필요에 따라서는 부가적인 용매 및/또는 안정제를 포함한다. 추진제 대신, 압축 공기도 사용될 수 있으며, 적절한 압축 및 팽창 디바이스를 이용함으로써 필요시 제조하는 것도 가능하다.
비경구 제형은 일반적으로 무균성일 것이다.
전형적으로, 화합물의 투여량은, 혈장내 약물의 농도를 CRTH2 수용체에서 PGD2를 저해하는데 효과적인 농도에서 유지하기 위해, 약 0.01 - 100 mg/kg일 것이다. 치료학적으로 유효한 일반식 (I)-(IIc)의 화합물 및 그 결정형의 정량 (precise amount)과, 이들 화합물이 최상으로 투여되는 경로는, 이 물질의 혈중 수준을 치료 효과를 위해 필요한 농도와 비교함으로써 당해 기술 분야의 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
전형적으로, 치료학적 유효량은 활성 성분의 혈청내 농도를 약 0.1 ng/mL 내지 약 50-100 ㎍/mL으로 형성하여야 한다. 약학적 조성물은 전형적으로 1일 당 체증 1 kg 당 화합물 약 0.001 mg - 약 2000 mg의 투여량을 제공하여야 한다. 약제학적 투약 단위 형태는 약 1 mg - 약 1000 mg을 제공하도록 제조되며, 특정 구현예들에서, 필수 활성 성분 또는 필수 활성 성분들의 조합을 투약 단위 형태 당 약 10 mg - 약 500 mg, 약 20 mg - 약 250 mg 또는 약 25 mg - 약 100 mg으로 제공하도록 제조된다. 특정 구현예에서, 약제학적 투약 단위 형태는 필수 활성 성분을 약 1 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg 또는 2000 mg으로 제공하도록 제조된다. 특정 구현예들에서, 약제학적 투약 단위 형태는 필수 활성 성분 약 50 mg을 제공하도록 제조된다.
활성 성분은 한번에 투여하거나, 또는 시간 간격으로 투여할 용량 보다 작은 용량으로 나누어 여러번 투여할 수 있다. 정확한 투여량과 치료 기간은 치료 중인 질환에 따라 달라지며, 공지의 테스트 프로토콜을 이용해 실험적으로 결정하거나 또는 생체내 또는 시험관내 테스트 데이타로부터 추정함으로써 결정할 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값들 역시 완화시킬 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있음에 유념하여야 한다. 임의의 특정 개체에 대해 구체적인 투약 용법은 개체의 필요성과 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 전문가의 판단에 따라 시간 경과에 따라 조절되어야 하며, 본원에 기술된 농도 범위는 단순한 예에 불과하며 청구되는 조성물의 범위 또는 실무를 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 또한 추가로 이해된다.
본원에 기술된 바와 같이, "유효량" 또는 "유효 투여량"은 전술한 한가지 이상의 장애의 중증도를 약화시키거나 치료하는데 효과적인 양이다. 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 장애 또는 질환의 중증도를 약화시키거나 또는 치료하는데 효과적인 임의의 투여 함량 및 임의의 투여 경로를 사용해 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 개체의 종, 연령 및 신체 상태, 감염의 중증도, 구체적인 물질, 투여 방식 등에 따라 개체별로 달라질 것이다. 또한, 화합물 또는 조성물은 전술한 바와 같이 하나 이상의 다른 치료 물질과 함께 투여될 수 있다.
식 (I)-(IIc)의 화합물 및 그 결정형은 전술한 질환 및 증상의 치료에 사용가능한 하나 이상의 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있지만, 이들 활성 물질들이 반드시 CRTH2 수용체에서의 PGD2 저해제인 것은 아니다. 따라서, 전술한 약학적 조성물은 이들 활성 성분들을 하나 이상 부가적으로 포함할 수 있다.
또한, CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한 제제의 제조에 있어 식 (I) 내지 (IIc)의 화합물 및 그 결정형의 용도를 제공하며, 이 제제는 또한 동일 질환 및 병태를 치료하는데 사용가능한 부가적인 활성 물질을 포함한다. 작용 방식이 완전히 상이할 수 있는 이들 부가적인 활성 물질들로는 알레르기성 질환 및 그외 염증성 질환에 대한 기존 치료제가 있으며, 그 예로는 β2 작용제, 예를 들어 살메테롤; 코르티코스테로이드, 예를 들어 플루티카손; 항히스타민제, 예를 들어 로라타딘 (loratadine); 루코트리엔 길항제, 예를 들어 몬테루카스트; 항-IgE 항체 치료제, 예를 들어 오말리주맵 (omalizumab); 항-감염제, 예를 들어, 푸시딘산 (특히, 아토피성 피부염 치료용); 항-진균제, 예를 들어 클로트리마졸 (특히, 아토피성 피부염 치료용); 면역억제제, 예를 들어 타크롤리무스 (타크롤리무스 (tacrolimus)) 및 특히 염증성 피부 질환의 경우 피메크롤리무스 등이 있다.
또한, CRTH2 길항제는, 다른 수용체에서 PGD2 작용을 저해하는 기타 길항제, 예를 들어, DP 길항제; 실로닐라스트와 같은 4형 포스포다이에스테라제의 저해제; TNFα 변환 효소 (TACE) 저해제 등의 사이토카인의 생산을 매개하는 약물; 차단성 단일클론 항체 및 용해성 수용체 등의 Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물; 로지글리타존과 같은 PPAR-γ 작용제; 질루톤과 같은 5-리폭시게나제 저해제 등의, 염증 증상에 대해 개발 중인 치료제와 조합될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, CRTH2 수용체에서 PGD2의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 동시, 개별 또는 순차적 사용하기 위한 조합 조제물로서, 새로운 식 (I)-(IIc)의 화합물 및 결정형과 전술한 한가지 이상의 물질을 포함하는 제품을 제공한다.
본 발명은, 식 (I)-(IIc)로 표시되는 화합물 및 그 결정형, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 입체 이성질체, 그리고 TNF-α 저해제, COX-1/COX-2 저해제, COX-2 저해제, 글루코코르티코이드, 불활화된 인터루킨 항체, 주화성 인자 수용체에 대한 조절제, 히스타민 H1 수용체의 길항제/항히스타민, 루코트리엔 길항제, LTD4 길항제, VLA-4 길항제, 코르티코스테로이드, 코르티코스테로이드 유사체, β2-작용제, 테오필린, 루코트리엔 생합성 저해제, 에폭시다제-2 저해제, 4형 포스포다이에스테라제의 저해제, 오피오이드 진통제, 항응고제, β-차단제, β-아드레날린 작용제, 안지오텐신 변환 효소 저해제 또는 HMG-CoA 리덕타제 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는, 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
본원에서 언급되는 "조성물"은 활성 성분과 구성 담체의 불활성 컨쥬게이션 또는 중합에 의해, 또는 하나 이상의 성분의 분해로부터, 또는 약학적 조성물에 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 형성되는, 임의의 생성물을 지칭한다. 즉, 본 발명의 약학적 조성물은 식 (I)-(IIc)의 화합물 및 결정형을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
사용되는 약제학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토스, 백토 (terra alba), 슈크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 물 등이 있다. 기체 담체의 예로는 이산화탄소 및 질소 등이 있다. 이와 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세롤 다이스테아레이트와 같은 당해 기술 분야에 널리 공지된 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 함유할 수 있다.
다른 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 담체로서 이용할 수 있는 물질에 대한 일부 비제한적인 예로는 이온 교환제; 알루미늄; 알루미나; 알루미늄 스테아레이트; 레시틴; 혈청 단백질, 예로, 인간 혈청 알부민; 완충제 물질, 예로 포스페이트; 글리신; 소르브산; 포타슘 소르베이트; 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물; 물; 전해질, 예로, 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트 및 포타슘 하이드로겐 포스페이트; 염, 예를 들어, 소듐 클로라이드 및 아연 염; 콜로이드형 실리카; 마그네슘 트리실리케이트; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리아크릴레이트; 왁스; 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 폴리머; 양모지; 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예로 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 말트; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예로 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예로, 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예로, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예로, 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충화제, 예로, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원 제거 수 (pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거 액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라 그외 무독성 친화성 윤활제, 예로, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 착색제, 이형제 (releasing agent), 코팅제, 감미제, 착향제 및 향제, 보존제 및 항산화제 등이 있다.
일반 합성 공정
일반적으로, 치환기가 추가로 언급된 경우를 제외하고는 상기 식 (I)에 정의된 바와 같이 정의되는, 본원에 기술된 화합물은, 본원에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 아래 비-제한적인 반응식과 실시예들은 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본원에 기재된 화학 반응을 본원에 기술된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 쉽게 변형시킬 수 있으며, 본원에 기술된 화합물에 대한 대안적인 제조 방법도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주됨을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 변형을 통해, 예를 들어, 간섭 기를 적절히 보호하거나, 언급된 시약 이외의 당업계에 공지된 다른 적절한 시약을 사용하거나, 및/또는 반응 조건에 통상적 변형을 가함으로써 성공적으로 수행할 수 있다. 다른 예로, 본원에 개시되거나 또는 당업계에 공지된 다른 반응들도 본원에 기술된 다른 화합물들을 제조하기 위한 적용성을 가지는 것으로 인지될 것이다.
본 발명의 X선 분말 회절 (XRPD) 분석 방법은 Cu-Kα 조사 (45 KV, 40 mA)를 이용해 PANalytical Empyrean X선 회절측정기에서 X선 분말 회절 다이아그램을 기록하는 단계를 포함한다. 단-결정 실리콘 웨이퍼 위에 분말 샘플로 얇은 층이 형성되며, 샘플 스피너가 사용된다. 각도 범위는 2θ 3°에서 40°까지 연장되며, 2θ에서 스텝 크기는 0.0168°이다. 데이타 수집기 소프트웨어로 데이타를 수집하고, 하이스코어 플러스 소프트웨어로 가공하여 데이타 뷰어 소프트웨어로 판독한다.
시차 주사 열량측정법 (DSC): 시차 주사 열량계 서모그램은 열분석 제어기를 사용해 TA Q2000 장치에서 기록한다. 데이타를 수집하여 TA 장치 열 솔루선 소프트웨어에 의해 분석한다. 샘플 약 1-5 mg을 커버 리드가 달린 특수 알루미늄 팬에서 정확하게 측량한다. 스캔 속도는 10℃/분이며, 샘플은 주위 온도에서 250℃까지 가열한다. 실험하는 동안에, DSC 룸은 드라이 질소로 퍼징된다.
열중량 분석 (TGA): 열중량측정 그래프는 열분석 제어기를 사용해 TA Q500 장치에서 기록한다. 데이타는 TA 장치 열 솔루션 소프트웨어로 수집 및 분석한다. 샘플 약 10 mg을 백금 샘플 팬에서 정확하게 측량한다. 스캔 속도는 10℃/분이며, 샘플은 주위 온도에서 300℃까지 가열한다. 실험하는 동안에, TGA 오븐 챔버는 드라이 질소로 퍼징된다.
본원에 개시된 화합물의 용해도는 VWD 검출기가 장착된 Aglient 1200 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정한다. 크로마토그래프 컬럼 모델은 Waters Xbridge-C18 (4.6 x 150 mm, 5 ㎛)이며, 검출 파장은 250 nm이고, 유속은 1.0 mL/min이며, 컬럼 온도는 35℃이고, 이동상은 아세토니트릴-물 (V/V = 40/60)이다.
본원에 언급된 흡습성은 DVS INT-Std 다이나믹 증기 및 기체 흡수 분석기 (England Surface Measurement Systems Company)에서 0% 내지 95% 범위의 습도 하에 검출하며, 기류 속도는 200 mL/min이고, 온도는 25℃이며, 원 테스트 포인트는 습도 증가율 5% 단위로 제공된다.
이하 기술된 실시예들에서, 달리 언급되지 않은 한, 모든 온도는 섭씨 (℃)로 기재된다. 시약은 Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company 및 Alfa Chemical Company 등의 상업적인 공급업체로부터 구입하였으며, 달리 언급되지 않은 한 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 공통 용매는 Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., 및 Qingdao Ocean Chemical Factory와 같은 상업적인 공급업체로부터 구입하였다.
무수 THF, 다이옥산, 톨루엔 및 에테르는 용매를 나트륨과 함께 환류함으로써 수득하였다. 무수 CH2Cl2 및 CHCl3는 용매를 CaH2. EtOAc, PE, 헥산, DMAC 및 DMF와 함께 환류함으로써 수득하였고, 사용 전에 무수 Na2SO4로 처리하였다.
하기 기술된 반응들은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 정압 하에 또는 건조 튜브를 이용하여 (달리 언급되지 않은 한) 무수 용매 중에서 수행하였으며, 반응 플라스크에는 전형적으로 물질과 시약을 시린지를 통해 투입하기 위한 고무 셉터를 장착하였다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조하였다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 이용하여 수행하였다. 실리카 겔 (300-400 메쉬)은 Qingdao Ocean Chemical Factory로부터 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼은, 기준 표준으로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.25 ppm)과, 용매로서 CDCl3, DMSO-d 6 , CD3OD 또는 d 6 -아세톤을 이용해 (ppm으로 기록) 수득하였다. 피크 다중도가 확인된 경우, 이하 약어가 사용된다: s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), m (멀티플렛), br (광역), dd (더블렛의 더블렛), dt (트리플렛의 더블렛). 커플링 상수는, 주어진 경우, 헤르츠 (Hz)로 기록한다.
저해상 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는 G1312A 바이너리 펌프, G1316A TCC (컬럼은 30℃에서 조작)가 구비된 Agilent 6320 시리즈 LC-MS 스펙트로미터에서 측정하였다. G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD 검출기가 본 분석에 사용되었으며, ESI 소스를 LC-MS 스펙트로미터에서 사용하였다.
또한, 저해상 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는 G1311A 쿼터너리 펌프와 G1316A TCC (컬럼은 30℃에서 작동됨)가 장착된 Agilent 6120 시리즈 LC-MS 스펙트로미터에서 측정하였다. G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD 검출기를 분석에 사용하였고, ESI 소스를 LC-MS 스펙트로미터에 사용하였다.
2가지 LC-MS 스펙트로미터에는 Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 5 ㎛ 컬럼을 장착하였다. 주입 부피는 샘플 농도에 따라 결정하였다. 유속은 0.6 mL/분이다. HPLC 피크는 210 nm 및 254 nm에서 UV-Vis 파장으로 기록하였다. 이동상은 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산 (이동상 A)과 초순수 중의 0.1% 포름산 (이동상 B)였다. 농도 구배 용출 조건은 표 1에 나타낸다.
시간 (분) A (CH3CN, 0.1% HCOOH) B (H2O, 0.1% HCOOH)
0 - 3 5 - 100 95 - 0
3 - 6 100 0
6 - 6.1 100 - 5 0 - 95
6.1 - 8 5 95
화합물의 순도는 Agilent 1100 시리즈의 고성능 액체 크로마토그래피 (HLPC)와 210 nm 및 254 nm에서의 UV 검출 (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 ㎛)을 이용하여 평가하였다. 운영 시간은 10분이었으며, 유속은 0.6 mL/분이었다. 용출은 상 B (H2O 중의 0.1% 포름산) 중의 상 A (CH3CN 중의 0.1% 포름산) 농도 구배 5 -> 95%를 이용해 수행하였다. 컬럼은 40℃에서 운영하였다.
화합물의 순도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HLPC) (ZORBAX Eclipse Plus C18 column, 2.1 x 30 mm, 5 ㎛)에 의해 평가하였다. 유속은 1 mL/분이었으며, 컬럼은 35℃에서 운영하였다. HPLC 피크는 UV-Vis 파장 226 nm 및 290 nm에서 기록하였다. 이동상은 상 A (100 mM NaClO4 + 10% ACN 용액, HClO4로 pH 2.5로 적정함) 및 상 B (아세토니트릴)이었다. 농도 구배 용출 조건은 표 2에 나타내었다.
시간 (분) 상 A % 상 B %
0 - 4 77.8-58 22.2-42
4-9 58 42
9-15 58-33.3 42-66.7
15-20 33.3 66.7
20-20.1 33.3-77.8 66.7-22.2
20.1-25 77.8 22.2
본 명세서 전체에서 아래 약어들이 사용된다:
t-BuOK 포타슘 tert-부톡사이드
CHCl3 클로로포름
CDC13 클로로포름-d
CD3OD 메틸 알코올-d 4
LiOH·H2O 수산화리튬 일수화물
CDI 1,1'-카르보닐다이이미다졸
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DIPEA N,N- 다이이소프로필에틸아민
DMSO-d 6 다이메틸설폭사이드-d 6
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDC, EDCI N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
H2 수소
H2O2 과산화수소
mL, ml 밀리리터
N2 질소
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
PPh3 트리페닐포스핀
Pd/C 팔라듐/활성탄
RT, rt 실온
Rt 체류 시간
NIS N-요오도숙신이미드
H2O 물
TFA 트리플루오로아세트산
TEA 트리에틸아민
HOAT 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
DCM 다이클로로메탄
PE 페트롤륨 에테르
MeOH 메탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
중간산물의 반응식 1
Figure pct00106
본원에 언급된 중간산물 (1-2a)는 중산물의 반응식 1에 예시된 공정에 따라 제조될 수 있다: 화합물 (1-1a)를 화합물 (1-3a)와 EDCI 및 HOAT와 같은 축합제의 존재 하에 축합시켜 중간산물 (1-2a)를 제조할 수 있다. 이 반응은 알칼리 존재 하에 수행될 수 있으며, 알칼리는 비제한적으로 소듐 하이드라이드 및 다이이소프로필에틸아민이다. 상기 식에서 Y는 할로겐, 하이드록시 등의 용이한 이탈기이고; R2는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
중간산물의 반응식 2
Figure pct00107
본원에 언급된 중간산물 (1-2e)는 중간산물의 반응식 2에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다: 화합물 (1-1e)과 화합물 (1-3a)를 축합제의 존재 하에 축합하여 중간산물 (1-2e)를 제조할 수 있다. 상기 식에서, Y는 할로겐, 하이드록시 등의 용이한 이탈기이고; R2는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
중간산물의 반응식 3
Figure pct00108
본원에 언급된 중간산물 (1-2h)는 중간산물의 반응식 3에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다: 화합물 (1-1h)과 화합물 (1-3h)를 축합제 EDCI 및 HOAT의 존재 하에 축합하여 중간산물 (1-2h)를 제조할 수 있다. 이 반응은 알칼리 존재 하에 수행될 수 있으며, 알칼리는 비제한적으로 소듐 하이드라이드와 다이이소프로필에틸아민을 포함한다. 상기 식에서, Y는 할로겐, 하이드록시 등의 용이한 이탈기이고; 각각의 n과 E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
중간산물의 반응식 4
Figure pct00109
본원에 언급된 중간산물 (1-2)는 중간산물의 반응식 4에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다: 화합물 (1-1)과 화합물 (1-3a)를 축합제의 존재 하에 축합 반응을 수행하여 중간산물 (1-2)를 수행할 수 있다. 상기 식에서, Y는 할로겐, 하이드록시 등의 용이한 이탈기이고; E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
중간산물의 반응식 5
Figure pct00110
본원에 언급된 중간산물 (1-2d)는 중간산물의 반응식 5에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다: 화합물 (1-1d)과 화합물 (1-3a)를 축합제 EDCI 및 HOAT의 존재 하에 축합하여 중간산물 (1-2d)를 제조할 수 있다. 이 반응은 알칼리 존재 하에 수행될 수 있으며, 알칼리는 비제한적으로 소듐 하이드라이드와 다이이소프로필에틸아민을 포함한다. 상기 식에서, Y는 할로겐, 하이드록시 등의 용이한 이탈기이고; E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
중간산물의 반응식 6
Figure pct00111
본원에 언급된 중간산물 (1-2i)는 중간산물의 반응식 6에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (1-1h)과 화합물 (1-3i)를 축합제 EDCI 및 HOAT의 존재 하에 축합 반응시켜 중간산물 (1-2i)를 제조할 수 있다. 이 반응은 알칼리 존재 하에 수행될 수 있으며, 알칼리는 비제한적으로 소듐 하이드라이드와 다이이소프로필에틸아민을 포함한다. 상기 식에서, Y는 할로겐, 하이드록시 등의 용이한 이탈기이고; 각각의 n과 E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
반응식 1
Figure pct00112
본원에 언급된 화합물 (A-4)는 반응식 1에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 식에서, L1, L2, w 및 E는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며,
Figure pct00113
는 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다. 염기 (염기는 비제한적인 예로 소듐 하이드라이드, 수산화나트륨 등을 포함함)의 존재 하에 5-플루오로-2-메틸인돌과 메틸 브로모아세테이트의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화합물 (A-1)을 제조할 수 있으며; 화합물 (A-1)은 화합물 (A-2)와 TFA 및 트리에틸 실리칸의 존재 하에 반응시켜 화합물 (A-3)을 제조할 수 있으며, 화합물 (A-3)는 염기 (염기는, 비제한적인 예로, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬 수화물 등을 포함함)의 존재 하에 추가로 가수분해한 다음 산 (산은 비제한적인 예로 염산 등을 포함함)의 존재 하에 워크 업하여, 타겟 화합물 (A-4)을 수득한다.
반응식 2
Figure pct00114
본원에 언급된 화합물 (A-7)은 반응식 2에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 식에서, L1, L2, w 및 E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (A-1)를 TFA 및 트리에틸 실리칸의 존재 하에 화합물 (A-5)와 반응시켜 화합물 (A-6)을 제조할 수 있으며, 화합물 (A-6)은 염기 (염기는, 비제한적인 예로, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬 수화물 등을 포함함)의 존재 하에 추가로 가수분해한 다음 산 (산은 비제한적인 예로 염산 등을 포함함)의 존재 하에 워크 업하여, 타겟 화합물 (A-7)을 수득한다.
반응식 3
Figure pct00115
본원에 언급된 화합물 (A-10)은 반응식 3에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 식에서, L1, L2, w 및 E는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며,
Figure pct00116
는 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다. 화합물 (A-1)을 TFA 및 트리에틸 실리칸의 존재 하에 화합물 (A-8)과 반응시켜 화합물 (A-9)를 제조할 수 있으며, 화합물 (A-9)는 염기 (염기는, 비제한적인 예로, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬 수화물 등을 포함함)의 존재 하에 추가로 가수분해한 다음 산 (산은 비제한적인 예로 염산 등을 포함함)의 존재 하에 워크 업하여, 타겟 화합물 (A-10)을 수득한다.
반응식 4
Figure pct00117
Figure pct00118
본원에 언급된 화합물 (A-16)은 반응식 4에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 식에서, E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (A-1)을 TFA 및 트리에틸 실리칸의 존재 하에 화합물 (A-11)과 반응시켜 화합물 (A-12)를 제조할 수 있으며, 화합물 (A-12)에 대해 팔라듐 시약 (팔라듐 시약은 비제한적인 예로 Pd/C 또는 Pd 등임)에 의해 촉매되는 환원 반응을 수행하여 화합물 (A-13)을 수득할 수 있으며; 화합물 (A-13)을 축합제 (축합제는 비제한적인 예로 EDCI 및/또는 HOAT 등임)의 존재 하에 화합물 (A-14)와 축합 반응을 수행하여 화합물 (A-15)를 제조하고; 화합물 (A-15)는 염기 (염기는, 비제한적인 예로, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬 수화물 등을 포함함)의 존재 하에 추가로 가수분해한 다음 산 (산은 비제한적인 예로 염산 등을 포함함)의 존재 하에 워크 업하여, 타겟 화합물 (A-10)을 수득한다.
반응식 5
Figure pct00119
본원에 언급된 화합물 (A-19)는 반응식 5에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 식에서, E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (A-13)과 화합물 (A-17)을 환원성 아민화 반응시켜, 화합물 (A-18) (환원제는 비제한적인 예로 STAB, 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드일 수 있음)을 수득하고, 화합물 (A-18)은 염기 (염기는, 비제한적인 예로, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬 수화물 등을 포함함)의 존재 하에 추가로 가수분해한 다음 산 (산은 비제한적인 예로 염산 등을 포함함)의 존재 하에 후처리하여, 타겟 화합물 (A-19)를 수득한다.
반응식 6
Figure pct00120
본원에 언급된 화합물 (A-22)는 반응식 6에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 식에서, E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (A-13)은 화합물 (A-20)과 활성화 시약 CDI의 작용 하에 반응시켜 화합물 (A-21)을 알칼리 매질 (알칼리는 비제한적인 예로, 트리에틸아민일 수 있음) 중에 수득하고, 화합물 (A-21)은 염기 (염기는, 비제한적인 예로, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬 수화물 등을 포함함)의 존재 하에 추가로 가수분해한 다음 산 (산은 비제한적인 예로 염산 등을 포함함)의 존재 하에 워크 업하여, 타겟 화합물 (A-22)를 수득한다.
반응식 7
Figure pct00121
본원에 언급된 화합물 (A-27)은 반응식 7에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 식에서, E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (A-1)을 TFA 및 트리에틸 실리칸의 존재 하에 화합물 (A-23)과 반응시켜 화합물 (A-24)를 제조할 수 있으며, 화합물 (A-24)에 대해 팔라듐 시약 (팔라듐 시약은 비제한적인 예로 Pd/C 또는 Pd 등임)에 의해 촉매되는 환원 반응을 수행하여 화합물 (A-25)를 수득할 수 있으며; 화합물 (A-25)를 축합제 (축합제는 비제한적인 예로 EDCI 및/또는 HOAT 등임)의 존재 하에 화합물 (A-14)와 축합 반응을 수행하여 화합물 (A-26)을 제조하고; 화합물 (A-26)은 염기 (염기는, 비제한적인 예로, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬 수화물 등을 포함함)의 존재 하에 추가로 가수분해한 다음 산 (산은 비제한적인 예로 염산 등을 포함함)의 존재 하에 워크 업하여, 타겟 화합물 (A-27)을 수득한다.
반응식 8
Figure pct00122
본원에 언급된 화합물 (A-32)는 반응식 8에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 식에서, E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (A-1)을 TFA 및 트리에틸 실리칸의 존재 하에 화합물 (A-28)과 반응시켜 화합물 (A-29)를 제조할 수 있으며, 화합물 (A-29)에 대해 팔라듐 시약 (팔라듐 시약은 비제한적인 예로 Pd/C 또는 Pd 등임)에 의해 촉매되는 환원 반응을 수행하여 화합물 (A-30)을 수득할 수 있으며; 화합물 (A-30)을 축합제 (축합제는 비제한적인 예로 EDCI 및/또는 HOAT 등임)의 존재 하에 화합물 (A-14)와 축합 반응을 수행하여 화합물 (A-31)을 제조하고; 화합물 (A-31)은 염기 (염기는, 비제한적인 예로, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬 수화물 등을 포함함)의 존재 하에 추가로 가수분해한 다음 산 (산은 비제한적인 예로 염산 등을 포함함)의 존재 하에 워크 업하여, 타겟 화합물 (A-32)를 수득한다.
반응식 9
Figure pct00123
본원에 언급된 화합물 (A-35)는 반응식 9에 예시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 식에서, E는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (A-25)과 화합물 (A-33)을 축합 반응시켜 화합물 (A-34)를 제조할 수 있으며; 화합물 (A-34)는 염기 (염기는, 비제한적인 예로, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 리튬 수화물 등을 포함함)의 존재 하에 추가로 가수분해한 다음 산 (산은 비제한적인 예로 염산 등을 포함함)의 존재 하에 후 처리하여, 타겟 화합물 (A-35)를 수득한다.
본원에 개시된 하기 실시예들은 본 발명의 추가로 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 이들 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하기 위해 사용되어서는 안된다.
실시예
실시예 1: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로벤조일 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00124
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
DMF (20 mL) 중의 5-플루오로-2-메틸인돌 (3 g, 20.11 mmol) 및 수소화나트륨 (0.97 g, 24.13 mmol) 용액에 메틸 브로모아세테이트 (2.3 mL, 24.13 mmol)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 24시간 rt에서 교반한 다음 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석한 후 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc (V/V) = 20/1로 용출시켜 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (2.47 g, 55%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 7.20 (dd, J 1 = 9.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J 1 = 9.1 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H);
MS-ESI: m/z 222.2 [M+H]+.
단계 2) 1-(4- 플루오로벤조일 )피페리딘-4-온
DCM (20 mL) 중의 4-플루오로벤조산 (422 mg, 3.01 mmol), 4-피페리돈 하이드로클로라이드 (340 mg, 2.51 mmol), EDCI (721 mg, 3.76 mmol) 및 HOAT (853 mg, 6.27 mmol) 용액에 DIPEA (1.8 mL, 10.03 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 23시간 rt에서 교반한 다음 물 (15mL)로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 PE/EtOAc (V/V) = 2/1에서 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (520 mg, 93%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.47-7.51 (m, 2H), 7.15 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.50 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 222.1 [M+H]+.
단계 3) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로벤조일 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (20 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일))아세테이트 (224 mg, 1.01 mmol) 및 1-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-4-온 (200 mg, 0.92 mmol) 용액에 트리에틸 실리칸 (0.81 mL, 5.06 mmol) 및 TFA (0.22 mL, 2.95 mmol)를 0℃에서 각각 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 20시간 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 희석하고 (25 mL), EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 PE/EtOAc (V/V) = 2/1에서 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (369 mg, 94%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.51-7.54 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.15 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.10 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.91 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.64 (s, 2H);
MS-ESI: m/z 427.2 [M+H]+.
단계 4) 2-(5- 플루오로 -3-(1-(4-플루오로벤 조일 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (16 mL)과 물 (8 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (357 mg, 0.84 mmol) 용액에 수산화나트륨 (167 mg, 4.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 60℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 진한 염산 (2 mL)으로 pH 1로 적정한 다음 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 연노란색 고체 산물을 수득하였다 (135 mg, 39%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 7.57-7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.86-6.89 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.02-2.04 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 171.0, 168.7, 163.7, 158.0, 135.0, 133.7, 129.9, 126.7, 115.9, 114.6, 110.4, 44.9, 34.6, 10.7;
MS-ESI: m/z 413.2 [M+H]+.
실시예 2: 2 -(3-(1-(1-나프토일)피페리딘-4-일)-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00125
단계 1) 1-(1-나프토일)피페리딘-4-온
4-피페리돈 하이드로클로라이드 (300 mg, 2.21 mmol), 1-나프토산 (457 mg, 2.66 mmol), EDCI (636 mg, 3.32 mmol), HOAT (753 mg, 5.53 mmol), DCM (20 mL) 및 DIPEA (1.5 mL, 8.85 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (560 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.87-7.95 (m, 3H), 7.49-7.60 (m, 4H), 4.23 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.31-2.34 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 254.2 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(3-(1-(1-나프토일)피페리딘-4-일)-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (192 mg, 0.87 mmol), 1-(1-나프토일)피페리딘-4-온 (200 mg, 0.79 mmol), DCM (20 mL), 트리에틸 실리칸 (0.69 mL, 4.34 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.19 mL, 2.53 mmol)을 0℃에서 사용하고 실시예 1의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (296 mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.16-8.19, 7.84-7.87 (m, m, 0.5H, 0.5H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.72-7.76, 7.44-7.46 (m, m, 0.5H, 0.5H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.92 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 4.77-4.81 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.06-3.16 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 2H), 2.34-2.37 (m, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 459.3 [M+H]+.
단계 3) 2-(3-(1-(1-나프토일)피페리딘-4-일)-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌 -1-일)아세트산
THF (16 mL)와 물 (8 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(1-(1-나프토일)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸- 1H-인돌-1-일)아세테이트 (287 mg, 0.63 mmol) 용액, 수산화나트륨 (125 mg, 3.13 mmol), 진한 염산 (2 mL) 및 추출을 위한 EtOAc (10 mL x 3)를 사용하여 실시예 1의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행함으로써, 표제 화합물은 밝은 적색 고체로 수득하였으며 (270 mg, 97%), 그런 후 조산물을 prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체를 수득하였다 (110 mg, 39.8%).
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ ppm 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.73 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.42 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.14-7.15 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.36-3.40 (m, 1H), 2.99-3.14 (m, 3H), 2.30-2.32 (m, 3H), 2.21-2.27 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 1H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD): δ ppm 171.1, 170.2, 158.1, 134.2, 133.5, 129.1, 128.9, 128.4, 126.9, 126.7, 126.5, 123.1, 114.1, 109.2, 42.7, 42.7, 31.5, 9.1;
MS-ESI: m/z 445.3 [M+H]+.
실시예 3: 2 -(3-(4-(1- 나프트아미도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00126
단계 1) N -(4- 옥소사이클로헥실 )-1- 나프트아미드
4-아미노사이클로헥사논 하이드로클로라이드 (261 mg, 1.74 mmol), 1-나프토산 (250 mg, 1.45 mmol), EDCI (418 mg, 2.18 mmol), HOAT (494 mg, 3.63 mmol), DCM (20 mL) 및 DIPEA (1.0 mL, 5.81 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (338 mg, 87%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.26-8.29 (m, 1H), 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 1H), 6.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 2.42-2.56 (m, 6H), 1.76-1.85 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 268.3 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(3-(4-(1- 나프트아미도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (191 mg, 0.86 mmol), N-(4-옥소사이클로헥실)-1-나프트아미드 (210 mg, 0.79 mmol), DCM (20 mL), 트리에틸 실리칸 (0.69 mL, 4.32 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.19 mL, 2.51 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (213 mg, 57%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J 1 = 7.0 Hz, J 2 = 1.1 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.26 (dd, J 1 = 10.1 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.56-4.58 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 473.3 [M+H]+.
단계 3) 2-(3-(4-(1- 나프트아미도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (14 mL)와 물 (7 mL) 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(4-(1-나프트아미도)사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H- 인돌-1-일)아세테이트 (213 mg, 0.45 mmol) 용액, 수산화나트륨 (90 mg, 2.25 mmol), 진한 염산 (2 mL) 및 추출을 위한 EtOAc (10 mL x 3)를 이용하여 실시예 1의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (110 mg, 50%).
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ ppm 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.42 (dd, J 1 = 10.3 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 2.89-2.91 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.33 (m, 4H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.68-1.71 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD): δ ppm 171.3, 158.1, 135.2, 133.8, 133.6, 130.2, 129.7, 128.1, 126.7, 126.0, 124.9, 124.7, 116.3, 108.6, 107.7, 56.7, 48.5, 45.6, 29.9, 27.0, 17.0, 9.0;
MS-ESI: m/z 459.3 [M+H]+.
실시예 4: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00127
단계 1) 벤질 4- 옥소피페리딘 -1- 카르복실레이트
DCM (5 mL) 중의 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (680 mg, 5.02 mmol) 용액에 DIPEA (4.3 mL, 25.07 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 벤질 클로로포르메이트 (2.0 mL, 15.04 mmol)를 이 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (20 mL)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V)= 6/1로 용출시켜 정제함으로써, 무색 액체를 수득하였다 (1.1 g, 94%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 7.32 - 7.38 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 3.78 - 3.80 (m, 4H), 2.46 (br.s, 4H);
MS-ESI: m/z 256.05 [M+Na]+.
단계 2) 벤질 4-(5- 플루오로 -1-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-2- 메틸 -1 H -인돌-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일))아세테이트 (300 mg, 1.36 mmol) 및 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (316 mg, 1.36 mmol) 용액에 트리에틸 실리칸 (1.2 mL, 7.46 mmol) 및 TFA (0.33 mL, 4.34 mmol)를 각각 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 2시간 rt에서 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액 (15 mL)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V) = 3/1로 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (586 mg, 98%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.31 - 7.42 (m, 5H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.06 (dd, J= 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (s, 2H),4.37 (br.s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85 - 2.91 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 1.72 - 1.76 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 439.30 [M+H]+.
단계 3) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
MeOH (10 mL) 중의 벤질 4-(5-플루오로-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (580 mg, 1.33 mmol) 용액에 Pd/C (60 mg)를 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 3시간 동안 rt에서 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 농축하여, 연노란색 고체 산물을 수득하였다 (400 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.76 (br.s, 1H),7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.87 (td, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 - 3.72 (m, 2H), 2.97 - 3.11 (m, 3H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.92 - 1.95 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 305.20 [M+H]+.
단계 4) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (10 mL) 중의 퀴놀린-2-카르복시산 (135 mg, 0.79 mmol), 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.66 mmol), EDCI (188 mg, 0.99 mmol) 및 HOAT (134 mg, 0.99 mmol) 용액에, DIPEA (0.35 mL, 1.97 mmol)를 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 rt에서 교반한 다음 물 (10 mL x 3)로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V) = 2/3로 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (215 mg, 71%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.76 - 7.78 (m, 2H), 7.59 - 7.62 (m, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 1H),7.07 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.01 - 5.04 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 - 4.21 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.26 - 3.31 (m, 1H), 3.02 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 3.00 (m, 1H), 2.37 (s, 3H),2.12 - 2.31 (m, 2H), 1.92 - 1.94 (m, 2H) , 1.71 - 1.73 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 460.90 [M+H]+.
단계 5) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (5 mL)와 물 (3 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (205 mg, 0.45 mmol) 및 LiOH·H2O (93 mg, 2.23 mmol) 용액을 45℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물의 pH를 염산 (1.0 mol/L)으로 pH 1로 적정한 다음 수득한 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (210 mg, 98%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 6.86 - 6.90 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.73 - 4.75 (m, 1H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 3.11 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 3.01 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 2.08 (m, 2H) , 1.78 - 1.80 (m, 1H) , 1.56 - 1.58 (m, 1H);
MS-ESI: m/z 446.90 [M+H-HCl]+.
실시예 5: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00128
단계 1) 1-(퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-4-온
퀴놀린-2-카르복시산 (500 mg, 2.89 mmol), 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (344 mg, 3.46 mmol), EDCI (830 mg, 4.33 mmol), HOAT (982 mg, 7.22 mmol), DCM (20 mL) 및 DIPEA (2.0 mL, 11.54 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (532 mg, 72%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 4.15 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 6.3 Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 255.2 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (20 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (240 mg, 1.08 mmol) 및 1-(퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-4-온 (250 mg, 0.98 mmol) 용액, 트리에틸 실리칸 (0.86 mL, 5.41 mmol) 및 TFA (0.23 mL, 3.15 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (375 mg, 83%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 8.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.22 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 4.80-4.82 (m, 2H), 4.55-4.56 (m, 1H), 4.43-4.44 (m, 1H), 4.14-4.15, 4.02-4.04 (m, m, 1.5H, 0.5H), 3.90-3.91 (m, 1H), 3.77-3.79 (m, 3H), 2.69-2.71 (m, 3H), 2.38-2.43 (m, 3H);
MS-ESI: m/z 458.1 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (16 mL)와 물 (8 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (369 mg, 0.80 mmol) 용액에 수산화나트륨 (161 mg, 4.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 교반한 다음 THF를 제거하였다. 수 층을 PE (10 mL)로 헹군 다음 진한 염산 (2 mL)으로 pH 1로 적정하였다. 약간의 고체가 석출되었으며, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (10 mL x 3)로 헹군 다음 건조시켜, 표제 화합물을 회색 고체로 수득하였다 (290 mg, 75%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.53 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 7.69-7.70 (m, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.27 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 3H), 2.31-2.35 (m, 3H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 170.8, 167.6, 158.5, 157.0, 154.8, 137.9, 133.4, 130.8, 120.8, 114.4, 110.7, 108.9, 49.1, 45.1, 42.6, 30.3, 11.5;
MS-ESI: m/z 444.1 [M-HCl+H]+.
실시예 6: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-2- 카르복사미도 ) 사이클로헥 실)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (6a) 및 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-2-카르복사미도)사이클로헥실)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (6b)
Figure pct00129
단계 1) N -(4- 옥소사이클로헥실 )퀴놀린-2- 카르복사미드
퀴놀린-2-카르복시산 (250 mg, 1.44 mmol), 4-아미노사이클로헥사논 하이드로클로라이드 (259 mg, 1.73 mmol), EDCI (415 mg, 2.16 mmol), HOAT (491 mg, 3.61 mmol), DCM (20 mL) 및 DIPEA (1.0 mL, 5.77 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (330 mg, 85%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 8.34-8.36 (m, 2H), 8.31-8.33 (m, 1H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 4H), 2.41-2.44 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 269.2 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (6a-1) 및 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-( 퀴놀 린-2-카르복사미도)사이클로헥실)-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (6b-1)
DCM (20 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일))아세테이트 (227 mg, 1.02 mmol) 및 N-(4-옥소사이클로헥실)퀴놀린-2-카르복사미드 (250 mg, 0.93 mmol) 용액에 트리에틸 실리칸 (0.82 mL, 5.12 mmol) 및 TFA (0.22 mL, 2.98 mmol)를 각각 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 3시간 rt에서 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (15mL)으로 희석한 다음 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 PE/EtOAc (V/V) = 2/1에서 용출시켜 정제함으로써, 화합물 (6b-1)을 노란색 고체로 수득하고 (251 mg, 57%), 화합물 (6a-1)을 백색 고체 산물로서 수득하였다 (109 mg, 24%).
화합물 6b-1: MS-ESI: m/z 474.1 [M+H]+.
화합물 6a-1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.33-8.39 (m, 2H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.38 (dd, J 1 = 10.1 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.91 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 474.1 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (6a)
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(퀴놀린-2-카르복사미도)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (6a-1) (96 mg, 0.20 mmol) 용액에 수산화나트륨 (41 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 염산 (1 mol/L)으로 pH 약 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 화합물 (6a)을 노란색 고체로서 수득하였다 (93 mg, 92.6%). HPLC의 Rt = 19.02 min.
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 1 = 10.5 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.6 Hz, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04-2.10 (m, 4H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 171.0, 163.6, 157.9, 156.4, 150.8, 138.4, 134.6, 133.7, 130.9, 129.7, 129.3, 128.5, 119.2, 115.7, 110.3, 108.2, 55.4, 48.5, 45.0, 31.7, 30.9, 10.7;
MS-ESI: m/z 460.3 [M+H-HCl]+.
단계 4) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (6b)
THF (14 mL)와 물 (7 mL) 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(퀴놀린-2-카르복사미도)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (6b-1) (251 mg, 0.53 mmol) 용액에 수산화나트륨 (41 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. THF를 제거한 다음, 잔류물을 염산 (1 mol/L)으로 pH 약 1로 적정하였다. 수득되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 흡입 건조시켜, 화합물 (6b)을 노란색 고체로서 수득하였다 (244 mg, 92.9%). HPLC의 Rt = 7.77 min.
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ ppm 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.21 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.43 - 4.42 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.14 - 2.12 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.76 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 460.1 [M+H-HCl]+.
실시예 7: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,5,6- 테트라하이드로피리딘 -3-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00130
단계 1) 1-(퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-3-온
퀴놀린-2-카르복시산 (350 mg, 2.02 mmol), 피페리딘-3-온 하이드로클로라이드 (330 mg, 2.42 mmol), EDCI (581 mg, 3.03 mmol), HOAT (688 mg, 5.05 mmol), DCM (20 mL) 및 DIPEA (1.4 mL, 8.08 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 제조하였다 (269 mg, 52%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.29-8.32 (m, 1H), 8.11 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 4.44 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 255.3 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,5,6- 테트라하이드로피리딘 -3-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (20 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (254 mg, 1.15 mmol) 및 1-(퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-3-온 (266 mg, 1.05 mmol) 용액, 트리에틸 실리칸 (0.92 mL, 5.75 mmol) 및 TFA (0.25 mL, 3.35 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 제조하였다 (250 mg, 52%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 6.86 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.08-4.10 (m, 2H), 3.97-3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.25 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 458.3 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,5,6- 테트라하이드로피리딘 -3-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (14 mL)와 물 (7 mL) 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-(퀴놀린-2-카르보닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (250 mg, 0.54 mmol) 용액, 수산화나트륨 (109 mg, 2.72 mmol), 염산 (1 mol/L) 및 추출을 위한 EtOAc (15 mL x 3)를 사용하여 실시예 1의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행함으로써, 표제 화합물을 적색 고체로서 제조하였다 (242 mg, 92.4%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.25 (dd, J 1 = 9.9 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (td, J 1 = 9.1 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 1H), 3.58-3.60 (m, 1H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 170.8, 166.2, 158.4, 156.9, 153.9, 138.2, 138.0, 135.8, 133.5, 133.3, 131.0, 129.5, 128.5, 128.3, 128.2, 125.5, 121.5, 117.6, 113.6, 113.0, 110.7, 67.5, 60.2, 45.0, 25.6, 11.5;
MS-ESI: m/z 444.3 [M+H-HCl]+.
실시예 8: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-일) 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산 다이하이드로클로라이드
Figure pct00131
단계 1) 1-((퀴놀린-2-일) 메틸 )피페리딘-4-온
무수 DCM 중의 퀴놀린-2-포름알데하이드 (500 mg, 3.18 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.21 g, 5.73 mmol) 용액에 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.73 mL, 5.73 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 교반하고, 수산화나트륨 수용액 (15 mL)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 DCM/MeOH (V/V) = 40/1로 용출시켜 정제함으로써, 화합물, 8-((퀴놀린-2-일)메틸)-1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 노란색 오일로서 수득하였다 (733 mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.86 (s, 2H), 2.64 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 1.78 (t, J= 5.6 Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 285.3 [M+H]+.
8-((퀴놀린-2-일)메틸)-1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (300 mg, 1.06 mmol)에 진한 염산 (6 mL)과 빙초산 (6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3.5시간 환류하였다. 수산화나트륨 고체를 얼음 조내의 시스템에 첨가하여, 알칼리 용액을 제조하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 DCM/MeOH (V/V) = 40/1로 용출시켜 정제함으로써, 노란색 오일성 산물을 수득하였다 (215 mg, 84%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.88 (t, J= 6.1 Hz, 4H), 2.50 (t, J= 6.1 Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 241.1 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(퀴놀린-2-일)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (214 mg, 0.97 mmol), 1-(퀴놀린-2-일메틸)피페리딘-4-온 (211 mg, 0.88 mmol), DCM (20 mL), 트리에틸 실리칸 (0.77 mL, 4.83 mmol) 및 TFA (0.21 mL, 2.81 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 끈적한 노란색 오일로서 제조하였다 (203 mg, 52%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 8.19 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.26 (dd, J 1 = 9.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.36 (m, 2H), 2.86 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H);
MS-ESI: m/z 444.0 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-((퀴놀린-2-일) 메틸 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산 다이하이드로클로라이드
THF (14 mL)와 물 (7 mL) 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-(퀴놀린-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (195 mg, 0.44 mmol) 용액, 수산화리튬 일수화물 (92 mg, 2.20 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 제조하였다 (164 mg, 74.4%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.53 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.35 (s, 3H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): 170.7, 158.6, 157.1, 147.3, 138.1, 136.4, 133.4, 130.8, 129.2, 128.6, 127.9, 126.9, 122.6, 118.9, 113.2, 110.8, 109.0, 59.4, 55.3, 50.8, 49.5, 45.1, 26.8, 11.4;
MS-ESI: m/z 430.0 [M+H-2HCl]+.
실시예 9: 2 -(3-(1-((2,4- 다이플루오로벤질 ) 카바모일 )-1,2,3,6- 테트라하이드 로피리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 (9a) 및 2-(3-(1-((2,4-다이플루오로벤질) 카바모일 )피페리딘-4-일)-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산 (9b)
Figure pct00132
단계 1) N -(2,4- 다이플루오로벤질 )-4- 옥소피페리딘 -1- 카르복사미드
무수 DMF (10 mL) 중의 CDI (555 mg, 3.32 mmol) 용액에 TEA (0.77 mL, 5.53 mmol) 및 2,4-다이플루오로벤질아민 (0.32 mL, 2.66 mmol)을 각각 점적 첨가하였다. 30분간 rt에서 교반한 후 피페리돈 하이드로클로라이드 (300 mg, 2.21 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 밀폐된 시험관에서 70℃에서 5시간 동안 교반한 다음 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 DCM/MeOH (V/V) = 40/1로 용출시켜 정제함으로써, 무색 오일 산물을 수득하였다 (484 mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.34-7.40 (m, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 5.05-5.07 (m, 1H), 4.43 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J= 6.2 Hz, 4H), 2.48 (t, J= 6.2 Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 269.2 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(3-(1-((2,4- 다이플루오로벤질 ) 카바모일 )-1,2,3,6- 테트라하 이드로피리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (9a-1) 및 메틸 2-(3-(1-((2,4-다이플루오로벤질)카바모일)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (9b-1)
DCM (20 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일))아세테이트 (210 mg, 0.94 mmol) 및 N-(2,4-다이플루오로벤질)-4-옥소피페리딘-1-포름아미드 (230 mg, 0.86 mmol) 용액에 트리에틸 실리칸 (0.75 mL, 4.72 mmol) 및 TFA (0.20 mL, 2.74 mmol)를 0℃에서 각각 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5시간 교반하고, 수산화나트륨 포화 수용액 (15 mL)으로 헹구었다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 DCM/MeOH (V/V) = 100/1로 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였으며 (315 mg, 77%), 이는 화합물 (9a-1)과 (9b-1)의 혼합물이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.40-7.46 (m, 1H), 7.22-7.25, 7.13-7.16 (m, m, 0.5H, 0.5H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.78-6.92 (m, 3H), 5.68 (s, 0.5H), 4.89-4.96 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.47-4.50 (m, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 1H);
MS-ESI: m/z 472.3 [M+H]+, 474.3 [M+H]+.
단계 3) 2-(3-(1-((2,4- 다이플루오로벤질 ) 카바모일 )-1,2,3,6- 테트라하이드로 피리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 (9a) 및 2-(3-(1-((2,4-다이플루오로벤질)카바모일)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 (9b)
THF (18 mL)과 물 (9 mL)의 혼합 용매 중의, 전술한 메틸 2-(3-(1-((2,4-다이플루오로벤질)카바모일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (9a-1)와 메틸 2-(3-(1-((2,4-다이플루오로벤질)카바모일)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (9b-1) (306 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (136 mg, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 교반하였다. 염산 (1 mol/L)으로 pH 약 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 5)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 갈색 고체 산물을 수득하였으며 (266 mg, 89%), 이는 화합물 9a와 9b의 혼합물이었다. 이 혼합물을 prep-HPLC에 의해 분리하여, 화합물 9a를 라벤더색 고체로 (70 mg, 93.64%), 화합물 9b를 연노란색 고체로서 수득하였다 (72 mg, 99.19%).
화합물 9a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3:CD3OD = 3:1): δ ppm 7.13-7.19 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 2H), 6.55-6.58 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.44 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3: CD3OD = 3:1): δ ppm 159.2, 156.9, 134.6, 133.0, 131.2, 130.5, 128.3, 127.3, 122.2, 115.0, 111.1, 110.8, 110.0, 109.1, 104.0, 103.7, 44.6, 43.5, 40.5, 37.7, 29.8, 10.7;
MS-ESI: m/z 458.3 [M+H]+.
화합물 9b: 1H NMR (600 MHz, CD3OD: CDCl3 = 3:1): δ ppm 7.43-7.47 (m, 1H), 7.26 (dd, J 1 = 10.2 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.95 (td, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 1.7 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.22-4.24 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD: CDCl3 = 3:1): δ ppm 171.1, 161.5, 159.9, 158.5, 156.6, 133.8, 130.2, 126.8, 114.8, 110.9, 110.7, 109.0, 108.3, 104.0, 45.1, 44.3, 37.6, 31.5, 9.7;
MS-ESI: m/z 460.0 [M+H]+.
실시예 10: 2 -(5- 플루오로 -3-(4-(5- 플루오로 -1- 나프트아미도 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00133
단계 1) 메틸 2-(3-(4-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (984 mg, 4.45 mmol) 및 벤질 (4-옥소사이클로헥실)카바메이트 (1.00 g, 4.04 mmol) 용액, 트리에틸 실리칸 (3.55 mL, 22.20 mmol) 및 TFA (0.96 mL, 12.90 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (960 mg, 52%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.32-7.44 (m, 5H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.05 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.87 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 4H), 1.67-1.74 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 453.1 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(3-(4- 아미노사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일) 아세테이트
메탄올 (15 mL) 중의 메틸 2-(3-(4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (937 mg, 2.07 mmol) 용액과 Pd/C (94 mg)를 H2 하에 사용하고, 실시예 4의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (618 mg, 93%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.39 (dd, J 1 = 10.2 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33-3.35 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 319.3 [M+H]+.
단계 3) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(4-(5- 플루오로 -1- 나프트아미도 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (15 mL) 중의 메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일) 아세테이트 (170 mg, 0.53 mmol), 5-플루오로-1-나프토산 (122 mg, 0.64 mmol), EDCI (154 mg, 0.80 mmol), HOAT (182 mg, 1.34 mmol) 용액에, DIPEA (0.37 mL, 2.14 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 혼합물을 실시예 4의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (163 mg, 62%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.06 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.52-4.54 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 491.0 [M+H]+.
단계 4) 2-(5- 플루오로 -3-(4-(5- 플루오로 -1- 나프트아미도 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(4-(5-플루오로-1-나프트아미도)사이클로헥실)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (159 mg, 0.32 mmol) 용액, 수산화리튬 일수화물 (68 mg, 1.62 mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 제조하였다 (133 mg, 86%).
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ ppm 8.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H), 7.65 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.39 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.12 (dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.38-4.39 (m, 1H), 2.85-2.89 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 4H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.69-1.71 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD): δ ppm 171.2, 170.7, 157.9, 135.0, 133.5, 131.6, 127.1, 126.7, 126.0, 125.3, 121.9, 120.8, 116.4, 109.5, 108.7, 107.8, 104.4, 45.7, 44.2, 36.2, 30.0, 27.1, 9.5;
MS-ESI: m/z 477.3 [M+H]+.
실시예 11: 소듐 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-((퀴놀린-2- 일메틸 )아미노) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트
Figure pct00134
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-((퀴놀린-2- 일메틸 )아미노) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (20 mL) 중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (324 mg, 1.53 mmol) 및 퀴놀린-2-카르브알데하이드 (240 mg, 1.53 mmol) 용액에 메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (270 mg, 0.85 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 22시간 교반한 다음 수산화나트륨 수용액 (10 mL x 2)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 DCM/MeOH (V/V)= 30/1로 용출시켜 정제함으로써, 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 17%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.05 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 460.1 [M+H]+.
단계 2) 소듐 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-((퀴놀린-2-일) 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트
THF (8 mL)과 물 (4 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (70 mg, 0.15 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (32 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2.5시간 교반하였다. 수산화나트륨으로 혼합물의 pH를 pH 약 13으로 적정하였다. 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (65 mg, 95%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 7.97 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.57 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.80 (br.s, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.66-1.68 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ ppm 176.2, 156.2, 147.4, 136.5, 134.0, 133.2, 129.5, 128.8, 127.5, 126.1, 120.6, 115.9, 107.9, 51.4, 47.0, 35.9, 31.9, 29.7, 11.4;
MS-ESI: m/z 446.3 [M+2H-Na]+.
실시예 12: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-3- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00135
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-3- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (20 mL) 중의 메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (180 mg, 0.57 mmol), 퀴놀린-3-카르복시산 (118 mg, 0.68 mmol), EDCI (163 mg, 0.85 mmol) 및 HOAT (192 mg, 1.41 mmol) 용액과 DIPEA (0.39 mL, 2.26 mmol)를 사용하고, 실시예 4의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (191 mg, 71%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 10.1 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.49-4.53 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09-2.21 (m, 4H), 1.81-1.89 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 474.1 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-3- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(퀴놀린-3-카르복사미도)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (188 mg, 0.40 mmol) 용액과 수산화리튬 일수화물 (83 mg, 1.99 mmol)을 사용하고, 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 제조하였다 (170 mg, 86.4%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.15 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.91 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 1 = 10.2 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (td, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.24-4.26 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.34 (m, 2H), 2.09-2.11 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.53-1.55 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 171.0, 165.9, 157.8, 149.5, 148.2, 136.8, 134.6, 133.7, 131.8, 129.5, 128.7, 128.0, 127.1, 116.4, 110.3, 108.1, 45.3, 45.0, 35.9, 30.4, 27.5, 10.6;
MS-ESI: m/z 460.0 [M+H-HCl]+.
실시예 13: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-4- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00136
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-4- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (12 mL) 중의 메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (170 mg, 0.53 mmol), 퀴놀린-4-카르복시산 (111 mg, 0.64 mmol), EDCI (154 mg, 0.80 mmol) 및 HOAT (182 mg, 1.34 mmol) 용액과 DIPEA (0.37 mL, 2.14 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (185 mg, 73%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.98 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.85 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.53-4.54 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 474.0 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-4- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(퀴놀린-4-카르복사미도)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (181 mg, 0.38 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (80 mg, 1.91 mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 제조하였다 (101 mg, 53.3%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 9.04-9.08 (m, 2H), 8.13 (t, J= 9.8 Hz, 2H), 7.86 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.30-4.34 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 171.0, 167.0, 158.2, 150.4, 147.7, 144.4, 134.6, 133.7, 130.6, 129.3, 128.0, 125.7, 125.0, 119.6, 116.4, 110.2, 108.1, 45.0, 36.0, 30.6, 27.5, 10.6;
MS-ESI: m/z 460.0 [M+H-HCl]+.
실시예 14: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴녹살린-2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00137
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴녹살린-2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (20 mL) 중의 메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일) 아세테이트 (170 mg, 0.53 mmol), 퀴녹살린-2-카르복시산 (112 mg, 0.64 mmol), EDCI (154 mg, 0.80 mmol) 및 HOAT (182 mg, 1.34 mmol) 용액과 DIPEA (0.37 mL, 2.14 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 연노란색 고체로서 제조하였다 (193 mg, 76%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.73 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.87-7.93 (m, 2H), 7.52 (dd, J 1 = 10.1 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.55-4.57 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 475.3 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴녹살린-2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(퀴녹살린-2-카르복사미도)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (187 mg, 0.39 mmol) 용액과 수산화리튬 일수화물 (83 mg, 1.97 mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 조산물을 노란색 고체로서 수득한 다음 (181 mg, 92.5%, HPLC:76.8%), 조산물을 prep-HPLC로 정제하여, 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (108 mg, 55.1%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.42 (dd, J 1 = 10.2 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.80 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.42-4.44 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD): δ ppm 171.0, 162.5, 158.2, 143.7, 143.3, 140.5, 133.5, 131.9, 131.1, 130.1, 128.9, 126.8, 116.3, 109.1, 108.4, 104.5, 60.5, 44.7, 30.4, 26.8, 10.3;
MS-ESI: m/z 461.3 [M+H-HCl]+.
실시예 15: 2 -(5- 플루오로 -3-(4-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00138
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(4-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (12 mL) 중의 메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일) 아세테이트 (150 mg, 0.47 mmol), 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복시산 (101 mg, 0.57 mmol), EDCI (136 mg, 0.71 mmol) 및 HOAT (160 mg, 1.18 mmol) 용액과 DIPEA (0.33 mL, 1.88 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 연노란색 고체로서 제조하였다 (149 mg, 65%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.38-7.41 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.31 (dd, J 1 = 10.1 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.44-4.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 4H), 1.78-1.87 (m, 4H); MS-ESI: m/z 480.3 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -3-(4-(5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(4-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르복사미도)사이클로헥실)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (145 mg, 0.30 mmol) 용액과 수산화리튬 일수화물 (63 mg, 1.51 mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (137 mg, 90.3%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 11.70 (s, 1H), 8.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J 1 = 10.6 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.31 (dd, J 1 = 8.9 Hz, J 2 = 4.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J 1 = 9.3 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (td, J 1 = 9.1 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16-4.19 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.50-1.53 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 170.8, 161.3, 158.8, 134.2, 133.6, 127.7, 126.9, 116.5, 113.8, 112.1, 110.0, 108.1, 107.9, 105.7, 44.9, 35.9, 30.4, 27.4, 10.6;
MS-ESI: m/z 466.0 [M+H-HCl]+.
실시예 16: 2 -(3-(4-(3-(2,4- 다이플루오로벤질 ) 우레이도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00139
단계 1): 메틸 2-(3-(4-(3-(2,4- 다이플루오로벤질 ) 우레이도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
무수 THF (5 mL) 중의 CDI (107 mg, 0.64 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.34 mmol)을 rt에서 점적 첨가한 다음, 무수 THF (3 mL) 중의 (2,4-다이플루오로페닐)메탄아민 (0.08 mL, 0.64 mmol) 용액을 천천히 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 40분간 교반한 다음 메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (170 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 75℃에서 5시간 환류하고, 희석 염산 (10 mL x 2)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V)= 2/1로 용출시켜 정제함으로써, 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 19%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.35-7.41 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.05 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 3H), 5.02-5.07 (m, 1H), 4.96-4.97 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.42 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.04 ( m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.93-1.98 (m, 4H), 1.67-1.72 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 488.4 [M+H]+.
단계 2) 2-(3-(4-(3-(2,4- 다이플루오로벤질 ) 우레이도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (8 mL)과 물 (4 mL) 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(4-(3-(2,4-다이플루오로벤질)우레이도)사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (48 mg, 0.10 mmol) 용액과 수산화리튬 일수화물 (21 mg, 0.49 mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 연노란색 고체로서 제조하였다 (36 mg, 77%).
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ ppm 7.41-7.45 (m, 2H), 7.17 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.82 (td, J 1 = 9.1 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.00-4.02 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD): δ ppm 171.4, 161.7, 159.1, 158.1, 156.6, 133.7, 130.3, 127.1, 116.2, 110.8, 110.6, 108.7, 107.7, 104.0, 44.3, 31.1, 26.9, 9.0;
MS-ESI: m/z 474.0 [M+H]+.
실시예 17: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-( N - 메틸퀴놀린 -2- 카르복사미도 ) 사이 클로헥실)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (17a) 및 2-(5- 플루오로 -2-메틸-3-(4-( N -메틸퀴놀린-2-카르복사미도)사이클로헥실)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하 이드로클로라이드 (17b)
Figure pct00140
단계 1) 메틸 2-(3-(4-((( 벤질옥시 )카르보닐)( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (270 mg, 1.2 mmol), 벤질 메틸(4-옥소사이클로헥실)카바메이트 (290 mg, 1.1 mmol), DCM (10 mL), 트리에틸 실리칸 (1.0 mL, 6.1 mmol) 및 TFA (0.26 mL, 3.2 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 연녹색 고체로서 제조하였다 (490 mg, 94%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3)): δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 4H), 7.34 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 5.19 (s,2H), 4.78 (s, 2H), 4.29 - 4.32 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.94 - 2.99 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 2.00 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.92 (m, 1H), 1.78 - 1.85 (m, 3H);
MS-ESI: m/z 467.10 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메탄올 (10 mL) 중의 메틸 2-(3-(4-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (490 mg, 2.9 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg, 0.02 mmol) 혼합물을 이용하여 실시예 4의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 연노란색 고체로서 제조하였다 (300 mg, 86%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3)): δ ppm 7.39 (dd, J 1 = 10.2 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 6.85 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.80 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.75 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.07 - 2.11 (m, 2H), 1.83 - 1.99 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 333.10 [M+H]+.
단계 3) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-( N - 메틸퀴놀린 -2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (150 mg, 0.45 mmol), 퀴놀린-2-카르복시산 (94 mg, 0.54 mmol), EDCI (130 mg, 0.68 mmol), HOAT (154 mg, 1.13 mmol), DCM (14 mL) 및 DIPEA (0.32 mL, 1.81 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (195 mg, 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.87 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 5H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 488.4 [M+H]+.
단계 4) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-( N - 메틸퀴놀린 -2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(N-메틸퀴놀린-2-카르복사미도)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (194 mg, 0.40 mmol) 용액과 수산화리튬 일수화물 (83 mg, 1.99 mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 조산물을 노란색 고체로서 수득하였다 (163 mg, 86%). 조산물은 prep-HPLC로 정제하여 화합물 17b을 노란색 고체로서 (100 mg, HPLC: 87.78%, Rt: 11.33 min), 화합물 17a를 적색 고체로서 수득하였다 (20 mg, HPLC: 96.70%, Rt: 10.65 min).
화합물 17b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.05 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (br.s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 474.3 [M+H-HCl]+.
실시예 18: 메틸 2-(3-(4-(1,8- 나프티리딘 -2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-5-플루오로-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (18a) 및 메틸 2-(3-(4-(1,8- 나프티리딘 -2-카르복사미도)사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (18b)
Figure pct00141
메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일) 아세테이트 (250 mg, 0.79 mmol), 1,8-나프티리딘-2-카르복시산 (164 mg, 0.94 mmol), EDCI (226 mg, 1.18 mmol), HOAT (267 mg, 1.96 mmol), DCM (15 mL) 및 DIPEA (0.55 mL, 3.14 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V) = 1/2로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 18a (158 mg, 42%)를 노란색의 끈적한 오일로, 화합물 18b (80 mg, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 18b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.21 (dd, J 1 = 4.1, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J 1 = 8.2, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J 1 = 8.2, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 1 = 10.2, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 1 = 8.8, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J 1 = 8.9, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 - 2.25 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H); MS-ESI: m/z 475.3 [M+H]+.
화합물 18a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.23 (dd, J 1 = 4.1 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J 1 = 8.2 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J 1 = 8.2 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 1 = 10.1 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.82 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.39 - 4.41 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 475.2 [M+H]+.
실시예 19: 2 -(3-(4-(1,8- 나프티리딘 -2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00142
THF (8 mL)과 물 (4 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(4-(1,8-나프티리딘-2-카르복사미도)사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (18a) (152 mg, 0.32 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (67 mg, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 교반하였다. 염산 (1 mol/L)으로 pH 약 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축하여 노란색 고체 산물을 수득하였다 (70 mg, 44%, HPLC Rt: 9.13 min).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.90 (br.s, 1H), 8.73 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.13 - 2.11 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.64 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 171.0, 163.5, 157.8, 155.3, 154.3, 153.3, 140.5, 138.1, 134.7, 133.6, 124.4, 119.8, 116.0, 110.4, 108.2, 64.6, 44.6, 35.5, 30.3, 10.8;
MS-ESI: m/z 461.2 [M+H-HCl]+.
실시예 20: 2 -(3-(4-(1,8- 나프티리딘 -2- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00143
THF (8 mL)과 물 (4 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(4-(1,8-나프티리딘-2-카르복사미도)사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (18b) (80 mg, 0.17 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (35 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 교반하였다. 염산 (1 mol/L)으로 pH 약 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축하여, 노란색 고체 산물을 수득하였다 (70 mg, 83.6%, HPLC Rt: 9.30 min).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 9.22 - 9.21 (m, 1H), 8.69 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 8.59 (dd, J 1 = 8.1 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J 1 = 8.1 Hz, J 2 = 4.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 1 = 10.5 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.5 Hz, 1H), 6.87 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 4H), 1.77 - 1.70 (m, 4H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 171.0, 163.3, 157.9, 155.2, 154.4, 153.4, 140.2, 138.1, 134.6, 133.7, 124.3, 123.9, 120.1, 115.6, 110.3, 108.2, 64.6, 48.7, 45.0, 33.2, 30.9, 10.7;
MS-ESI: m/z 461.2 [M+H-HCl]+.
실시예 21: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(3-(퀴놀린-2- 카르복사미도 ) 사이클로부틸 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00144
단계 1) 벤질 (3- 옥소사이클로부틸 ) 카바메이트
DCM (20 mL) 중의 3-아미노사이클로부타논 하이드로클로라이드 (500 mg, 4.11 mmol) 용액, DIPEA (3.6 mL, 20.56 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (1.7 mL, 12.34 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 1)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (617 mg, 68%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.37 - 7.33 (m, 5H), 5.22 (br.s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 220.0 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(3-(3-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노) 사이클로부틸 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (16 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (278 mg, 1.25 mmol) 및 벤질 (3-옥소사이클로부틸)카바메이트 (250 mg, 1.14 mmol) 용액, 트리에틸 실리칸 (1.00 mL, 6.27 mmol) 및 TFA (0.27 mL, 3.65 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 제조하였다 (276 mg, 57%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.38-7.36 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.29 (dd, J 1 = 10.2 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H);
MS-ESI: m/z 425.3 [M+H]+.
단계 3) 메틸 2-(3-(3- 아미노사이클로부틸 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
메탄올 (8 mL) 및 DCM (6 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)사이클로부틸)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (615 mg, 1.45 mmol) 용액과 Pd/C (62 mg)을 사용하고, 실시예 4의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 제조하였다 (365 mg, 86%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.47 (dd, J 1 = 10.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J 1 = 9.1 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.32 (s, 3H);
MS-ESI: m/z 291.0 [M+H]+.
단계 4) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(3-(퀴놀린-2- 카르복사미도 ) 사이클로부틸 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(3-(3-아미노사이클로부틸)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일) 아세테이트 (180 mg, 0.62 mmol), 퀴놀린-2-카르복시산 (129 mg, 0.74 mmol), EDCI (178 mg, 0.93 mmol), HOAT (211 mg, 1.55 mmol), DCM (15 mL) 및 DIPEA (0.43 mL, 2.48 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (172 mg, 62%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.62 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.90 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H);
MS-ESI: m/z 446.1 [M+H]+.
단계 5) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(3-(퀴놀린-2- 카르복사미도 )사이클로부 틸 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (8 mL)과 물 (4 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(3-(퀴놀린-2-카르복사미도)사이클로부틸)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (167 mg, 0.37 mmol) 용액과 수산화리튬 일수화물 (87 mg, 1.87 mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (141 mg, 80.5%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 9.43 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J 1 = 10.5 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.5 Hz, 1H), 6.89 (td, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.31 (s, 3H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 171.0, 164.3, 158.1, 156.6, 151.1, 146.6, 138.2, 135.4, 133.7, 130.9, 129.7, 129.2, 128.5, 128.4, 127.5, 127.4, 119.4, 113.0, 110.3, 108.4, 104.7, 60.2, 44.9, 40.4, 29.5, 10.7;
MS-ESI: m/z 432.2 [M+H-HCl]+.
실시예 22: 2 -(3-(3-(1,8- 나프티리딘 -2- 카르복사미도 )사이클로부 틸 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00145
단계 1) 메틸 2-(3-(3-(1,8- 나프티리딘 -2- 카르복사미도 )사이클로부 틸 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(3-(3-아미노사이클로부틸)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (172 mg, 0.59 mmol), 1,8-나프티리딘-2-카르복시산 (124 mg, 0.71 mmol), EDCI (170 mg, 0.89 mmol), HOAT (202 mg, 1.48 mmol), DCM (15 mL) 및 DIPEA (0.41 mL, 2.37 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 제조하였다 (150 mg, 56%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.20 (dd, J 1 = 4.2 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J 1 = 8.2 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 1 = 8.2 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 1 = 9.9 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.35 (s, 3H);
MS-ESI: m/z 447.9 [M+H]+.
단계 2) 2-(3-(3-(1,8- 나프티리딘 -2- 카르복사미도 )사이클로부 틸 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (8 mL)과 물 (4 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(3-(1,8-나프티리딘-2-카르복사미도)사이클로부틸)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (143 mg, 0.32 mmol) 용액과 수산화리튬 일수화물 (67 mg, 1.60 mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 적색 고체로서 제조하였다 (120 mg, 80%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 9.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 9.25 - 9.24 (m, 1H), 8.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.67 - 8.65 (m, 1H), 8.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J 1 = 10.5 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J 1 = 8.1 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.5 Hz, 1H), 6.89 (td, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 2H), 2.31 (s, 3H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 170.9, 164.0, 158.1, 156.6, 154.7, 154.2, 153.8, 140.1, 139.0, 135.5, 133.7, 127.5, 124.3, 124.0, 120.7, 112.9, 110.3, 108.4, 104.7, 44.9, 42.4, 36.9, 25.9, 10.6;
MS-ESI: m/z 433.3 [M+H-HCl]+.
실시예 23: 2 -(3-(1-(1-나프토일)-1,2,5,6- 테트라하이드로피리딘 -3-일)-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00146
단계 1) 1-(1-나프토일)피페리딘-3-온
1-나프토산 (350 mg, 2.03 mmol), 피페리딘-3-온 하이드로클로라이드 (331 mg, 2.44 mmol), EDCI (585 mg, 3.05 mmol), HOAT (692 mg, 5.08 mmol), DCM (20 mL) 및 DIPEA (1.4 mL, 8.13 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 무색의 끈적한 오일로서 제조하였다 (380 mg, 73%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.90-7.94 (m, 2H), 7.73-7.83 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.58 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 1.88-1.89 (m, 1H);
MS-ESI: m/z 254.2 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(3-(1-(1-나프토일)-1,2,5,6- 테트라하이드로피리딘 -3-일)-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (346 mg, 1.56 mmol), 1-(1-나프토일)피페리딘-3-온 (360 mg, 1.42 mmol), DCM (20 mL), 트리에틸 실리칸 (1.25 mL, 7.81 mmol) 및 TFA (0.34 mL, 4.55 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 제조하였다 (390 mg, 59%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.91-7.94 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 6.96 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J 1 = 9.7 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 3H), 2.18-2.24 (m, 2H), 1.98 (s, 3H);
MS-ESI: m/z 457.3 [M+H]+.
단계 3) 2-(3-(1-(1-나프토일)-1,2,5,6- 테트라하이드로피리딘 -3-일)-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (14 mL)와 물 (7 mL) 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(1-(1-나프토일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (383 mg, 0.84 mmol) 용액과 수산화나트륨 (167 mg, 4.20 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 제조하였다 (360 mg, 97%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.03-8.04 (m, 1H), 7.99-8.00 (m, 1H), 7.80-7.81 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 2.43-2.51 (m, 3H), 2.08-2.12 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 172.5, 170.9, 158.3, 135.6, 134.2, 133.5, 133.3, 129.8, 129.3, 129.0, 127.9, 127.1, 125.8, 125.2, 125.0, 124.7, 122.7, 113.8, 112.7, 110.6, 45.6, 27.0, 10.9;
MS-ESI: m/z 443.3 [M+H]+.
실시예 24: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00147
단계 1) 1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-온
DCM (5 mL) 중의 4-플루오로벤젠설폰산 (300 mg, 1.71 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (300 mg, 2.55 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 이 혼합물에 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1시간 교반한 다음 농축하였다. DCM (5 mL) 중의 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (230 mg, 1.71 mmol) 및 트리에틸아민 (690 mg, 6.82 mmol) 용액에 상기 잔류물을 0℃에서 첨가하였다. 제조된 혼합물을 rt에서 1시간 교반하고 농축하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 헹군 다음 진공 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (300 mg, 68%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.80-7.84 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.2Hz, 4H), 2.55 (t, J = 6.2Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 258.10 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일))아세테이트 (285 mg, 1.28 mmol) 및 1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-온 (300 mg, 1.17 mmol) 용액에 트리에틸 실리칸 (1.0 mL, 6.41 mmol) 및 TFA (0.28 mL, 3.73 mmol)를 각각 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (10 mL)으로 헹군 다음 수상을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 PE/EtOAc (V/V) = 2/1에서 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (200 mg, 37%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.83-7.87 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 10.0, 2.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 4.3Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.98-4.01 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.17-2.25 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 463.05 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.42 mmol) 및 수산화나트륨 (85 mg, 2.12 mmol) 용액을 50℃에서 2시간 교반하였다. 염산 (1.0 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 PE (V/V = 3/1)의 혼합 용매로 헹구고, 건조하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (110 mg, 57%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 12.96 (br.s 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.32(dd, J = 8.9, 4.5Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.4, 2.3Hz, 1H), 6.85 (td, J = 9.1, 2.3Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 170.9, 165.9, 164.2, 157.8, 156.3, 135.1, 133.6, 133.4, 131.1, 126.6, 117.2, 114.1, 110.5, 108.1, 103.8, 47.2, 44.9, 33.20, 30.9, 10.5;
MS-ESI: m/z 449.10 [M+H]+.
실시예 25: 2 -(3-(4-((2,4- 다이플루오로벤질 ) 카바모일 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00148
단계 1) N -(2,4- 다이플루오로벤질 )-4- 옥소사이클로헥산카르복사미드
DCM (10 mL) 중의 4-옥소사이클로헥산카르복시산 (300 mg, 2.11 mmol), (2,4-다이플루오로페닐)메탄아민 (360 mg, 2.53 mmol), EDCI (800 mg, 4.22 mmol) 및 HOAT (576 mg, 4.22 mmol) 용액에 DIPEA (1.1 mL, 6.33 mmol)를 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 10시간 교반한 다음 물 (15 mL)로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 PE/EtOAc (V/V) = 2/1에서 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (430 mg, 76%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.29-7.35 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 5.94 (br.s, 1H), 4.46 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.49-2.57 (m, 3H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 268.10 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(3-(4-((2,4- 다이플루오로벤질 ) 카바모일 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일))아세테이트 (270 mg, 1.24 mmol) 및 N-(2,4-다이플루오로벤질)-4-옥소사이클로헥산카르복사미드 (300 mg, 1.12 mmol) 용액에 트리에틸 실리칸 (1.0 mL, 6.17 mmol) 및 TFA (0.23 mL, 3.59 mmol)를 각각 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (10 mL)으로 헹군 다음 수상을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 PE/EtOAc (V/V) = 2/1에서 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (200 mg, 37%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.42-7.48 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 3H), 6.01-6.05 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 4H), 1.61-1.75 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 473.30 [M+H]+.
단계 3) 2-(3-(4-((2,4- 다이플루오로벤질 ) 카바모일 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(4-((2,4-다이플루오로벤질)카바모일)사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.42 mmol) 및 수산화나트륨 (85 mg, 2.12 mmol) 용액을 2시간 50℃에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 염산 (1.0 mol/L)으로 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (180 mg, 93%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.31-8.34 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.70-2.74 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 -2.21 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.40-1.44 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 175.4, 171.1, 158.1, 155.8, 134.2, 133.6, 130.9, 126.8, 123.3, 116.6, 111.7, 110.3, 108.1, 107.8, 104.3, 104.0, 103.7, 44.9, 37.8, 35.9, 28.7, 10.4;
MS-ESI: m/z 459.10 [M+H]+.
실시예 26: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-5- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (26a) 및 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-5-카르복사미도)사이클로헥실)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (26b)
Figure pct00149
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-5- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (26-1a) 및 (26-1b)
DCM (25 mL) 중의 메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일) 아세테이트 (180 mg, 0.58 mmol), 퀴놀린-5-카르복시산 (100 mg, 0.58 mmol), EDCI (220 mg, 1.15 mmol) 및 HOAT (120 mg, 0.87 mmol) 용액에 DIPEA (0.3 mL, 1.73 mmol)를 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 10시간 교반하고, 물 (10 mL x 3)로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V) = 1/2로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 26-1a (100 mg, 36%)와 화합물 26-1b (100 mg, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 26-1a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.97-8.99 (m, 1H), 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H),7.24 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.49-4.54 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19-2.22 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 474.30 [M+H]+.
화합물 26-1b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.93-8.95 (m, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 474.10 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-5- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (26a)
THF (5 mL)과 물 (3 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(퀴놀린-5-카르복사미도)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (26-1a) (95 mg, 0.20 mmol) 및 수산화나트륨 (42 mg, 1.0 mmol) 용액을 50℃에서 1시간 교반하였다. 염산 (1.0 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (85 mg, 85.5%, HPLC Rt: 5.07 min).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.91-8.96 (m, 2H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.49 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.51-1.53 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 460.00 [M+H-HCl]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-(퀴놀린-5- 카르복사미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (26b)
THF (5 mL)과 물 (3 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(퀴놀린-5-카르복사미도)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (26-1b) (95 mg, 0.20 mmol) 및 수산화나트륨 (45 mg, 1.10 mmol) 용액을 50℃에서 1시간 교반하였다. 염산 (1.0 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (95 mg, 90.8%, HPLC Rt: 5.11 min).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 9.19-9.26 (m, 2H), 8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 7.44 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 4H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 460.00 [M+H-HCl]+.
실시예 27: 2 -(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산 (27a) 및 2-(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로페닐설폰아미도 )사이클로헥실)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 (27b)
Figure pct00150
단계 1) 4- 플루오로 - N -(4- 옥소사이클로헥실 ) 벤젠설폰아미드
4-플루오로벤젠설폰산 (300 mg, 1.70 mmol), DCM (5 mL), 티오닐 클로라이드 (300 mg, 2.55 mmol), DMF (1 mL), 4-아미노사이클로헥사논 하이드로클로라이드 (310 mg, 2.04 mmol) 및 트리에틸아민 (690 mg, 6.82 mmol)/ DCM (5 mL) 용액을 이용하여 실시예 24의 단계 1)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (180 mg, 39%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.91-7.95 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.5Hz, 2H), 4.84-4.90 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 1H), 2.28-2.43 (m, 4H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 272.20 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트 (27-1a) 및 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로페닐설폰아미도 )사이클로헥실)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (27-1b)
DCM (10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일))아세테이트 (160 mg, 0.73 mmol) 및 4-플루오로-N-(4-옥소사이클로헥실)벤젠설폰아미드 (180 mg, 0.66 mmol) 용액에 트리에틸 실리칸 (0.6 mL, 3.65 mmol) 및 TFA (0.16 mL, 2.12 mmol)를 각각 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2시간 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (10 mL)으로 헹군 다음 수상을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V) = 3/1로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 27-1a (102 mg, 32%)를 백색 고체로서, 화합물 27-1b (100 mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 27-1a: 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 7.97-7.99 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.4Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 4.3Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.67 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 477.00 [M+H]+.
화합물 27-1b: 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 7.94-7.97 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 8.8, 4.3Hz, 1H), 6.85 (td, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.50 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.29-1.37 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 477.00 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산 (27a)
THF (5 mL)과 물 (3 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(4-(4-플루오로페닐설폰아미도)사이클로헥실)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (27-1a) (90 mg, 0.19 mmol) 및 수산화나트륨 (79 mg, 1.89 mmol) 용액을 50℃에서 1시간 교반하였다. 염산 (1.0 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (70 mg, 80%, HPLC Rt: 7.59 min).
화합물 27a: 1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 7.95-8.00 (m, 3H), 7.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 463.30 [M+H]+.
단계 4) 2-(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산 (27b)
THF (5 mL)과 물 (3 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(4-(4-플루오로페닐설폰아미도)사이클로헥실)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (27-1b) (90 mg, 0.19 mmol) 및 수산화나트륨 (79 mg, 1.89 mmol) 용액을 50℃에서 1시간 교반하였다. 염산 (1.0 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (80 mg, 92%, HPLC Rt: 7.20 min).
화합물 27b：1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 7.92-7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.82 (t J = 8.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.72-1.74 (m, 2H), 1.55-1.57 (m, 2H), 1.31-1.36 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 463.30 [M+H]+.
실시예 28: 2 -(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로 - N - 메틸페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00151
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로 - N - 메틸페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (5 mL) 중의 4-플루오로벤젠설폰산 (110 mg, 0.61 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (120 mg, 0.93 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 10분간 교반한 후, DMF (1 mL)를 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1시간 교반하고, 농축하였다. DMF (5 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(메틸아미노)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (136 mg, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (250 mg, 2.43 mmol) 용액에, 상기 잔류물을 0℃에서 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 rt에서 3시간 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하여, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V) = 1/1로 용출시켜 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (180 mg, 90%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.86-7.92 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 8.8, 4.4Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.32-2.34 (m, 3H), 2.14-2.22 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 491.95 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로 - N - 메틸페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (3 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(4-(4-플루오로-N-메틸페닐설폰아미도)사이클로헥실)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (180 mg, 0.37 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (80 mg, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 교반하였다. 염산 (1.0 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 연노란색 고체 산물을 수득하였다 (158 mg, 90%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 7.89-8.00 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.25-2.27 (m, 3H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H) , 1.55-1.63 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 477.00 [M+H]+.
실시예 29 2-(3-(4-(2,4- 다이플루오로페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 (29a) 및 2-(3-(4-(2,4- 다이플루오로페닐설폰아미도 )사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 (29b)
Figure pct00152
단계 1) 메틸 2-(3-(4-(2,4- 다이플루오로페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-5- 플 루오로-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (29-1a) 및 메틸 2-(3-(4-(2,4- 다이플루오로페닐설폰아미도 )사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트 (29-1b)
DCM (10 mL) 중의 2,4-다이플루오로벤젠설폰산 (170 mg, 0.85 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (134 mg, 1.13 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 10분간 교반한 후, DMF (1 mL)를 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1시간 교반하고, 농축하였다. DMF (5 mL) 중의 메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (180 mg, 0.57 mmol) 및 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.39 mmol) 용액에 상기 잔류물을 0℃에서 첨가하였다. 제조된 혼합물을 rt에서 3시간 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V) = 3/1로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 29-1a (25 mg, 9%)을 백색 고체로서, 화합물 (29-1b) (21 mg, 7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 29-1a: 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 7.94 - 7.98 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 7.01 (m, 2H), 6.88 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.75 (m, 1H), 2.66 - 2.71 (m, 1H), 2.31 (s, 3H),1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.88 (m, 2H) , 1.61 - 1.66 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 495.75 [M+H]+.
화합물 29-1b: 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98 - 8.02 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28 - 3.35 (m, 1H), 2.62 - 2.67 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.00 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.94 (m, 2H) , 1.77 - 1.79 (m, 2H) , 1.35 - 1.41 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 495.70 [M+H]+.
단계 2) 2-(3-(4-(2,4- 다이플루오로페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산 (29a)
THF (5 mL)과 물 (3 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(4-(2,4-다이플루오로페닐설폰아미도)사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (29-1a) (60 mg, 0.12 mmol) 및 LiOH·H2O (25 mg, 0.61 mmol) 용액을 45℃에서 30분간 교반하였다. 염산 (1.0 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 제조된 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (56 mg, 94%, HPLC Rt: 7.55min).
화합물 29a: 1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 2H), 6.86 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.47 - 3.50 (m, 1H), 2.64 - 2.68 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.09 - 2.16 (m, 2H), 1.69 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.63 (m, 2H), 1.35 - 1.37 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) δppm 170.9, 156.0, 134.5, 133.6, 132.3, 126.9, 116.2, 112.7, 110.1, 108.1, 106.3, 104.9, 60.2, 48.5, 44.9, 35.7, 31.5, 26.7, 21.2, 14.5, 10.4;
MS-ESI: m/z 481.80 [M+H]+.
단계 3) 2-(3-(4-(2,4- 다이플루오로페닐설폰아미도 ) 사이클로헥실 )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산 (29b)
THF (5 mL)과 물 (3 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(4-(2,4-다이플루오로페닐설폰아미도)사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (29-1b) (50 mg, 0.1 mmol) 및 LiOH·H2O (22 mg, 0.5 mmol) 용액을 50℃에서 1시간 교반하였다. 염산 (1.0 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 제조된 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (45 mg, 93%, HPLC Rt: 7.29min).
화합물 29b: 1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 6.82 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.32 - 3.48 (m, 1H), 2.59 - 2.64 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.82 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.78 (m, 2H), 1.56 - 1.59 (m, 2H), 1.38 - 1.45 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 481.80 [M+H]+.
실시예 30: 2-(5-플루오로-3-(2-((4-플루오로페닐)설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[ c ]피롤-5-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00153
단계 1) 벤질 5- (5-플루오로-1-(2-메톡시-2-옥소에틸) -2- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 헥사하이드로사이클로펜타[ c ]피롤 -2(1 H )-카르복실레이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (1.3 g, 5.90 mmol), 벤질 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.0 g, 3.9 mmol), DCM (20 mL), 트리에틸 실리칸 (3.4 mL, 21.0 mmol) 및 TFA (0.92 mL, 12.0 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (717 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.42 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 - 3.68 (m, 2H), 3.47 - 3.58 (m, 2H), 3.23 - 3.32 (m, 1H), 2.76 - 2.83 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 465.25 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-( 옥타하이드로사이클로펜타[ c ]피롤 -5-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
벤질 5-(5-플루오로-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (720 mg, 1.6 mmol), 메탄올 (10 mL) 및 Pd/C (51 mg)를 사용하고, 실시예 4의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물은 연노란색의 끈적한 오일로서 제조하였다 (400 mg, 93%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 2.85 - 2.92 (m, 4H), 2.65 - 2.71 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 - 2.19 (m, 2H), 1.68 - 1.77 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 331.10 [M+H]+.
단계 3) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(2- ((4-플루오로페닐)설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[ c ]피롤 -5-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DMF (10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.61 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.6 mmol)과 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (110 mg, 0.57 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 PE/EtOAc (V/V) = 2/1에서 용출시켜 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (217 mg, 79%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 - 7.93 (m, 2H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.25 - 3.27 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 1H), 3.05 - 3.09 (m, 2H), 2.69 - 2.75 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 1.81 - 1.89 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 489.20 [M+H]+.
단계 4) 2-(5- 플루오로 -3-(2- ((4-플루오로페닐)설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[ c ]피롤 -5-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(2-((4-플루오로페닐)설포닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (212 mg, 0.43 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (65 mg, 1.55 mmol) 용액을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (196 mg, 95%).
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ ppm 7.89 - 7.93 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.16 - 3.19 (m, 3H), 2.92 - 2.95 (m, 2H), 2.65 - 2.72 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 2.11 (m, 2H), 1.66 - 1.75 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 475.20 [M+H]+.
실시예 31: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((3- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00154
단계 1) 1-((3- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-온
피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.68 mmol), DMF (10 mL), TEA (1.4 mL, 10.0 mmol) 및 3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (624 mg, 3.21 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (625 mg, 74%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.49 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.2Hz, 4H), 2.56 (t, J = 6.2Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 258.30 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-((3- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (283 mg, 1.28 mmol), 1-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-온 (300 mg, 1.17 mmol), DCM (10 mL), 트리에틸 실리칸 (1.05 mL, 6.59 mmol) 및 TFA (0.29 mL, 3.90 mmol)를 이용하여 실시예 24의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (492 mg, 91%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.64 (m, 3H), 7.35 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.00 - 4.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.63 - 2.70 (m, 1H), 2.44 - 2.51 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 1.76 - 1.80 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 463.20 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((3- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (491 mg, 1.06 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (156 mg, 3.7 mmol) 용액을 이용하여 실시예 24의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (371 mg, 78%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.99 - 4.01 (m, 2H), 2.63 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 1.75 - 1.77 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) :δ ppm 184.9, 172.6, 163.3, 161.6, 158.4, 156.8, 138.8, 133.3, 130.9, 126.8, 123.3, 120.0, 119.9, 115.0, 114.8, 114.8, 109.3, 108.8, 104.6, 47.2, 44.4, 34.1, 30.8, 10.5;
MS-ESI: m/z 449.50 [M+H]+.
실시예 32: 2 -(5- 플루오로 -3-(3-(4- 플루오로페닐설폰아미도 )사이클로부 틸 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00155
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(3-(4- 플루오로페닐설폰아미도 )사이클로부 틸 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
4-플루오로벤젠설폰산 (186 mg, 1.05 mmol), DCM (10 mL), 티오닐 클로라이드 (165 mg, 1.38 mmol), DMF (6 mL), 메틸 2-(3-(3-아미노사이클로부틸)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (200mg, 0.69 mmol) 및 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.59 mmol)을 이용하여 실시예 28의 단계 1)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (105 mg, 34%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.91 - 7.95 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (dd, J= 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.86 (td, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 3.74 (s, 3H),3.20 - 3.29 (m, 1H), 2.26 - 2.78 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 - 2.27 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 449.20 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -3-(3-(4- 플루오로페닐설폰아미도 )사이클로부 틸 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (3 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(3-(4-플루오로페닐설폰아미도)사이클로부틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (95 mg, 0.21 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (45 mg, 1.06 mmol) 용액을 이용하여 실시예 28의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (91 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.92 (m, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 2.18 - 2.29 (m, 4H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δppm 170.4, 168.2, 165.4, 162.92 158.0, 155.7, 138.1, 134.9, 133.2, 129.5, 126.6, 116.4, 111.98, 110.0, 109.9, 108.0, 107.7, 103.8, 103.6, 64.2, 54.8, 44.4, 37.0, 30.1, 24.9, 18.5, 13.4, 10.0;
MS-ESI: m/z 435.20 [M+H]+.
실시예 33: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((2,4- 다이플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00156
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-((2,4- 다이플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
2,4-다이플루오로벤젠설폰산 (237 mg, 1.22 mmol), DCM (5 mL), 티오닐 클로라이드 (240 mg, 2.02 mmol), DMF (1 mL), 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (255 mg, 0.84 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.6 mmol)/DCM (10 mL) 용액을 이용하여 실시예 28의 단계 1)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (174 mg, 43%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.90 - 7.96 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 10.0, 2.2Hz, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 3H), 6.88 (td, J = 8.9, 2.2Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 - 4.07 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.66 - 2.78 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.26 (m, 2H), 1.78 - 1.81 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 481.80 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((2,4- 다이플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-((2,4-다이플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (170 mg, 0.35 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (147 mg, 3.5 mmol) 혼합물을 이용하여 실시예 28의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (158 mg, 95%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO):δ ppm 7.92 - 7.96 (m, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 4.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 10.3, 1.9Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.2, 2.2Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.85 - 3.87 (m, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 - 2.01 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO) δppm 170.9, 166.5, 164.8, 160.4, 158.7, 156.3, 135.1, 133.6, 126.6, 122.3, 114.1, 113.1, 110.5, 108.3, 106.9, 103.6, 67.4, 60.2, 46.8, 44.9, 33.1, 31.1, 25.5, 21.2, 14.5, 10.5, 9.3;
MS-ESI: m/z 467.25 [M+H]+.
실시예 34: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00157
단계 1) 1-((4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-온
피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.71 mmol), DMF (10 mL), TEA (0.8 mL, 6.0 mmol) 및 4-클로로-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (700 mg, 3.06 mmol) 용액을 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (764 mg, 80%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 6.2 Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 292.15 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (171 mg, 0.77 mmol), 1-((4-클로로-2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-온 (200 mg, 0.69 mmol), DCM (10 mL), 트리에틸 실리칸 (0.6 mL, 4.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.18 mL, 2.4 mmol)을 이용하여 실시예 24의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (207 mg, 60%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.85 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 10.0, 2.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 4.3Hz, 1H), 6.88 (td, J = 9.0, 2.3Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.03 - 4.07 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.66 - 2.78 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 1.78 - 1.82 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 497.15 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-((4-클로로-2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.41 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (96 mg, 2.29 mmol) 혼합물을 이용하여 실시예 24의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (193 mg, 99%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 7.85 (t, J = 7.8Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.0, 2.3Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 4.3Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.0, 2.3Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 2.86 - 2.92 (m, 1H), 2.71 - 2.76 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 1.65 - 1.71 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 170.9, 159.6, 157.9, 156.3, 139.9, 135.1, 133.6, 132.6, 126.6, 124.5, 118.9, 114.1, 110.5, 108.3, 103.8, 46.8, 44.9, 33.1, 31.1, 10.5;
MS-ESI: m/z 483.10[M+H]+.
실시예 35: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00158
단계 1) 1-((2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-온
피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.71 mmol), DMF (10 mL), TEA (0.8 mL, 6.0 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (700 mg, 3.06 mmol) 용액을 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (636 mg, 67%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.12 - 8.16 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 2.5Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.1Hz, 4H), 2.57 (t, J = 6.2Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 292.20 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-((2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (171 mg, 0.77 mmol), 1-((2-클로로-4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-온 (200 mg, 0.69 mmol), DCM (10 mL), 트리에틸 실리칸 (0.6 mL, 4.0 mmol) 및 TFA (0.18 mL, 2.4 mmol)를 이용하여 실시예 24의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (292 mg, 86%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.12 - 8.16 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.5Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.0, 2.3Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 4.3Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.00 - 4.04 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.75 - 2.92 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 1.75 - 1.80 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 497.10 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-((2-클로로-4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (285 mg, 0.57 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (186 mg, 4.43 mmol) 혼합물을 이용하여 실시예 24의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (254 mg, 94%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO):δ ppm 8.12 - 8.14 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 2.5Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.0, 2.3Hz, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 4.3Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.86 - 3.90 (m, 2H), 2.89 - 2.96 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.65 - 1.68 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 170.9, 165.3, 163.6, 157.8, 156.3, 135.1, 134.6, 133.6, 133.3, 126.6, 120.4, 115.7, 114.2, 110.6, 108.3, 103.7, 46.7, 44.9, 33.2, 31.3, 10.6;
MS-ESI: m/z 483.10[M+H]+.
실시예 36: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((2,4- 다이클로로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00159
단계 1) 1-((2,4- 다이클로로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-온
피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (264 mg, 1.95 mmol), DMF (10 mL), TEA (0.8 mL, 6.0 mmol) 및 2,4-다이클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (440 mg, 1.79 mmol) 용액을 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (533 mg, 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.1Hz, 4H), 2.57 (t, J = 6.2Hz, 4H).
MS-ESI: m/z 308.20 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-((2,4- 다이클로로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (160 mg, 0.73 mmol), 1-((2,4-다이클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-온 (200 mg, 0.65 mmol), DCM (10 mL), 트리에틸 실리칸 (0.6 mL, 4.0 mmol) 및 TFA (0.16 mL, 2.2 mmol)를 이용하여 실시예 24의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (314 mg, 94%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.0, 2.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 4.3Hz, 1H), 6.88 (td, J = 9.0, 2.3Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.00 - 4.04 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.70 - 2.92 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 1.75 - 1.80 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 513.40 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((2,4- 다이클로로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-((2,4-다이클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (300 mg, 0.58 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (146 mg, 3.46 mmol) 혼합물을 이용하여 실시예 24의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (287 mg, 98%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO):δ ppm 8.05 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.0Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 4.5Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.4, 2.1Hz, 1H), 6.84 (td, J = 9.1, 2.4Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.86 - 3.89 (m, 2H), 2.89 - 3.00 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.65 - 1.69 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 170.9, 158.1, 155.8, 138.9, 135.6, 133.6, 132.6, 128.5, 126.6, 114.0, 110.5, 108.2, 107.9, 103.6, 46.7, 45.4, 33.2, 31.4, 10.6;
MS-ESI: m/z 499.30 [M+H]+.
실시예 37: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 하이드록시페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00160
단계 1) 1-((4- 하이드록시페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-온
DCM (10 mL) 중의 4-하이드록시벤젠설폰산 (1.0 g, 5.7 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.62 mL, 8.6 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 30분간 교반한 후, DMF (5 mL)를 이 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1시간 교반하고, 농축하였다. 무수 DMF (20 mL) 중의 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (1.2 g, 8.6 mmol) 및 트리에틸아민 (7.2 mL, 51.6 mmol) 용액에 상기한 잔류물을 0℃에서 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 rt에서 3시간 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V) = 3/1로 용출시켜 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (190 mg, 14%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 7.62 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.0Hz, 4H), 2.41 (t, J = 6.2Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 256.25 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 하이드록시페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (185 mg, 0.84 mmol), 1-((4-하이드록시페닐)설포닐)피페리딘-4-온 (190 mg, 0.74 mmol), DCM (10 mL), 트리에틸 실리칸 (0.65 mL, 4.1 mmol) 및 TFA (0.18 mL, 2.4mmol)를 이용하여 실시예 24의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (314 mg, 92%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.84 (br.s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.96 - 3.99 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 - 2.68 (m, 1H), 2.41 - 2.46 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 - 2.24 (m, 2H), 1.73 - 1.76 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H);
MS-ESI: m/z 461.40 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 하이드록시페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-((4-하이드록시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (280 mg, 0.3 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (128 mg, 3.04 mmol) 혼합물을 이용하여 실시예 24의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (263 mg, 97%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 10.53 (br.s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.8, 4.5Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.4, 1.9Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.85 (td, J = 12.6, 5.5Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.74 - 3.78 (m, 2H), 2.73 - 2.79 (m, 1H), 2.34 - 2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 2.06 (m, 2H), 1.64 - 1.67 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 170.9, 162.1, 157.8, 156.3, 135.1, 133.5, 130.3, 126.75, 126.6, 116.2, 114.2, 110.5, 108.3, 103.9, 60.2, 47.3, 44.8, 33.2, 31.1, 21.2, 14.5, 10.6;
MS-ESI: m/z 447.20 [M+H]+.
실시예 38: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 이소프로폭시페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00161
단계 1) 4- 이소프로폭시벤젠설폰산
50 mL의 밀폐된 시험관에서, 4-하이드록시벤젠설폰산 (2.0 g, 12 mmol), 수산화나트륨 (960 mg, 24 mmol), 2-브로모프로판 (3.0 g, 24 mmol) 및 무수 DMF (15 mL) 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 물 (25 mL)로 희석하여 EtOAc (10 mL x 3)로 추출함으로써 불순물을 제거하였다. 수상을 염산 (1.0 mol/L)을 사용해 pH 6으로 적정하고, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.8 g, 68%).
1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 7.64 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6Hz, 2H), 4.65 - 4.74 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4Hz, 3H);
MS-ESI: m/z 215.20 [M-H]-.
단계 2) 1-((4- 이소프로폭시페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-온
4-이소프로폭시벤젠설폰산 (1.0 g, 4.6 mmol), DCM (10 mL), 티오닐 클로라이드 (0.5 mL, 7.0 mmol), DMF (5 mL), 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (932 mg, 6.9 mmol) 및 트리에틸아민 (4.0 mL, 28 mmol)/무수 DMF (20 mL) 용액을 이용하여 실시예 37의 단계 1)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (327 mg, 25%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.70 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9Hz, 2H), 4.60 - 4.66 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.2Hz, 4H), 2.53 (t, J = 6.2Hz, 4H), 1.37 (d, J = 6.1Hz, 6H);
MS-ESI: m/z 298.30 [M+H]+.
단계 3) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 이소프로폭시페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (110 mg, 0.48 mmol), 1-((4-이소프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-온 (130 mg, 0.44 mmol), DCM (10 mL), 트리에틸 실리칸 (0.4 mL, 3.0 mmol) 및 TFA (0.1 mL, 1.0 mmol)를 이용하여 실시예 24의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (160 mg, 73%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.65 - 4.71 (m, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.64 - 2.70 (m, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.27 (m, 2H), 1.75 - 1.81 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H);
MS-ESI: m/z 503.505 [M+H]+.
단계 4) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 이소프로폭시페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-((4-이소프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (150 mg, 0.3 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (63 mg, 1.5 mmol) 혼합물을 이용하여 실시예 24의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (142 mg, 97%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO):δ ppm 7.71 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.8, 4.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 4.3Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0Hz, 2H), 6.89 (td, J = 9.2, 2.3Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.73 - 4.79 (m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 2H), 2.75 - 2.81 (m, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 1.64 - 1.68 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0Hz, 6H);
13C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO) δ170.8, 161.5, 155.9, 135.1, 133.6, 130.1, 127.7, 126.7, 116.0, 114.2, 110.1, 108.3, 103.9, 70.4, 47.2, 44.9, 33.3, 31.1, 22.1, 10.6;
MS-ESI: m/z 489.45 [M+H]+.
실시예 39: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((2- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00162
단계 1) 1-((2- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-온
피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.68 mmol), DMF (10 mL), TEA (1.4 mL, 10.0 mmol) 및 2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (580 mg, 2.98 mmol) 용액을 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (693 mg, 83%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.88 - 7.92 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.0Hz, 1H), 3.59 (t, J = 6.1Hz, 4H), 2.56 (t, J = 6.2Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 258.25 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-((2- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (180 mg, 0.81 mmol), 1-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-온 (200 mg, 0.78 mmol), DCM (10 mL), 트리에틸 실리칸 (0.64 mL, 4.0 mmol) 및 TFA (0.18 mL, 2.4 mmol)를 이용하여 실시예 24의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (294 mg, 84%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.90 - 7.94 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 10.0, 2.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 4.3Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.07 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.69 - 2.75 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 - 2.25 (m, 2H), 1.75 - 1.80 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 463.35 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((2- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (290 mg, 0.62 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (133 mg, 3.14 mmol) 혼합물을 이용하여 실시예 24의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (276 mg, 98%).
1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO):δ ppm 7.78 - 7.89 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.8, 4.5Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.3, 2.0Hz, 1H), 6.85 (td, J = 9.1, 2.3Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.86 - 3.90 (m, 2H), 2.85 - 2.91 (m, 1H), 2.70 - 2.76 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.93 - 2.03 (m, 2H), 1.65 - 1.69 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 170.9, 159.5, 157.9, 156.3, 136.4, 135.1, 133.6, 131.4, 126.6, 125.7, 118.2, 114.2, 110.5, 108.3, 103.8, 46.8, 44.9, 33.1, 31.1, 10.6;
MS-ESI: m/z 449.40 [M+H]+.
실시예 40: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-3-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00163
단계 1) 피페리딘-3-온 하이드로클로라이드
DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 13 mmol) 용액에 HCl/EtOAc (4 M, 10 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1.5시간 교반하고, 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (1.8 g, 100%).
MS-ESI: m/z 100.25 [M+H-HCl]+.
단계 2) 1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-3-온
피페리딘-3-온 하이드로클로라이드 (800 mg, 5.9 mmol), DMF (5 mL), TEA (2.6 mL, 19.0 mmol) 및 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (870 mg, 4.5 mmol) 용액을 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (514 mg, 33%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.78 - 7.82 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.31 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.00 - 2.06 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 258.25 [M+H]+.
단계 3) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-3-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (96 mg, 0.43 mmol), 1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-3-온 (100 mg, 0.39 mmol), DCM (5 mL), 트리에틸 실리칸 (0.4 mL, 3.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1.0 mmol)을 이용하여 실시예 24의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (83 mg, 46%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.74 - 7.78 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.06 - 7.09 (m, 2H), 6.86 (td, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.93 - 3.96 (m, 1H), 3.79 - 3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.06 - 3.14 (m, 1H), 2.62 (t, J = 11.6Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 - 2.37 (m, 1H), 1.86 - 1.91 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 463.20 [M+H]+.
단계 4) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-3-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (80 mg, 0.17 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (57 mg, 1.36 mmol) 혼합물을 이용하여 실시예 24의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (73 mg, 94%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 7.82 - 7.84 (m, 2H), 7.45 - 7.48 (m, 2H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 6.85 (td, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.74 - 3.76 (m, 1H), 3.53 - 3.55 (m, 1H), 3.00 - 3.04 (m, 1H), 2.66 (t, J = 11.3Hz, 1H), 2.50 - 2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.70 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO) δ 170.92, 165.8, 164.1, 157.9, 156.4, 135.9, 133.6, 130.9, 126.5, 117.13, 116.9, 111.9, 110.6, 108.4, 104.4, 67.4, 50.7, 46.1, 44.9, 34.9, 30.8, 29.1, 25.6, 10.6;
MS-ESI: m/z 449.20 [M+H]+.
실시예 41: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-((4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 설포닐 )피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00164
단계 1) 1-((4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 설포닐 )피페리딘-4-온
피페리딘-3-온 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.70 mmol), DMF (5 mL), TEA (1.4 mL, 10.0 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (724 mg, 2.96 mmol) 용액을 이용하여 실시예 1의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (753 mg, 75%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.94 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.9Hz, 4H), 2.57 (t, J = 6.9Hz, 4H);
MS-ESI: m/z 308.30 [M+H]+.
단계 2) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-((4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 설포닐 )피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (160 mg, 0.72 mmol), 1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)피페리딘-4-온 (200 mg, 0.65 mmol), DCM (10 mL), 트리에틸 실리칸 (0.6 mL, 4.0 mmol) 및 TFA (0.16 mL, 2.2 mmol)를 이용하여 실시예 24의 단계 2)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (258 mg, 77%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.96 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 10.0, 2.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 4.3Hz, 1H), 6.88 (td, J = 9.0, 2.3Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.01 - 4.04 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.64 - 2.70 (m, 1H), 2.41 - 2.47 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 1.79 - 1.82 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 513.20 [M+H]+.
단계 3) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-((4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 설포닐 )피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (5 mL)과 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (250 mg, 0.49 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (106 mg, 2.53 mmol) 혼합물을 이용하여 실시예 24의 단계 3)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (230 mg, 94%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): 8.06 - 8.09 (m, 4H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.10 (d, J = 10.2Hz, 1H), 6.85 (td, J = 9.0, 2.0Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.87 - 3.89 (m, 2H), 2.81 - 2.85 (m, 1H), 2.53 - 2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 2.02 (m, 2H), 1.65 - 1.67 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO) δ ppm 170.9, 157.8, 156.3, 140.8, 135.1, 133.5, 133.3, 128.9, 127.1, 126.6, 124.8, 123.0, 114.1, 110.5, 108.3, 103.8, 67.4, 47.2, 44.8, 33.0, 31.0, 25.5, 10.5;
MS-ESI: m/z 499.15 [M+H]+.
실시예 42: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(나프탈렌-1- 일설포닐 )피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00165
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(나프탈렌-1- 일설포닐 )피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (250 mg, 0.82 mmol) 용액에 TEA (0.69 mL, 4.93 mmol)를 20℃에서 첨가한 다음 DCM (6 mL) 중의 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드 (745 mg, 3.29 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 3시간 교반하고, 물 (10 mL x 3)로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 농도 구배 PE/EtOAc ((V/V) = 3/1, 2/1)로 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (307 mg, 75%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.71 - 1.68 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 495.3 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-(나프탈렌-1- 일설포닐 )피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-(나프탈렌-1-일설포닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (292 mg, 0.59 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (124 mg, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 교반하였다. 염산 (1 N)으로 pH 1로 적정한 후, 수득되는 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (260 mg, 91%).
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ ppm 8.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.62 - 1.60 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD): δ ppm 171.1, 158.1, 134.7, 133.8, 130.1, 129.0, 124.0, 114.2, 108.9, 107.9, 46.1, 43.9, 33.8, 30.7, 8.9;
MS-ESI: m/z 481.3 [M+H]+.
실시예 43: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-( 피콜린아미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (43a) 및 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-( 피콜린아미도 )사이클로헥실)-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드 (43b)
Figure pct00166
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-( 피콜린아미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일) 아세테이트 (280 mg, 0.88 mmol), 피콜린산 (130 mg, 1.05 mmol), EDCI (253 mg, 1.32 mmol), HOAT (300 mg, 2.20 mmol), DCM (15 mL) 및 DIPEA (0.61 mL, 3.52 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 4)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (302 mg, 79%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.88 (td, J 1 = 7.7 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1 = 10.4 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.07 (dd, J 1 = 8.9 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.22 (m, 2H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 424.3 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(4-( 피콜린아미도 ) 사이클로헥실 )-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(4-(피콜린아미도)사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (292 mg, 0.69 mmol) 용액과 수산화리튬 일수화물 (145 mg, 3.45 mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 조산물을 백색 고체로서 제조하였다 (268 mg, 87%). 조산물을 분리하여 화합물 (43a)를 포마드 (pompadour) 고체 (50 mg, HPLC: 94.01%)로서, 화합물 (43b)를 연노란색 고체 (150 mg, HPLC: 96.42%)로서 제조하였다.
화합물 (43a): 1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ ppm 8.56 - 8.55 (m, 1H), 8.15 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.29 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD): δ ppm 171.0, 164.0, 158.2, 156.7, 149.6, 148.1, 137.7, 133.5, 133.3, 127.0, 126.4, 122.2, 115.9, 108.9, 108.5, 108.3, 104.6, 44.6, 35.8, 33.5, 31.3, 29.6, 10.3;
MS-ESI: m/z 410.9 [M+H-HCl]+.
화합물 (43b): 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.75 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.69 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 170.9, 163.3, 158.2, 155.9, 150.5, 148.9, 138.6, 134.6, 133.8, 127.2, 122.1, 116.1, 110.5, 108.2, 108.0, 104.2, 45.0, 44.0, 34.9, 30.0, 26.9, 10.5;
MS-ESI: m/z 410.9 [M+H-HCl]+.
실시예 44: 2 -(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로피콜린아미도 ) 사이클로헥실 )-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00167
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로피콜린아미도 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
메틸 2-(3-(4-아미노사이클로헥실)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일) 아세테이트 (277 mg, 0.87 mmol), 4-플루오로피콜린산 (147 mg, 1.04 mmol), EDCI (250 mg, 1.31 mmol), HOAT (296 mg, 2.18 mmol), DCM (15 mL) 및 DIPEA (0.61 mL, 3.48 mmol)를 이용하여 실시예 4의 단계 1)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (130 mg, 33%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 8.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.74 - 8.72 (m, 1H), 7.96 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J 1 = 10.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.07 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 6.88 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.45 - 4.43 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.09 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 4H);
MS-ESI: m/z 442.3 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -3-(4-(4- 플루오로피콜린아미도 ) 사이클로헥실 )-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산 하이드로클로라이드
THF (8 mL)과 물 (4 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-3-(4-(4-플루오로피콜린아미도)사이클로헥실)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (120 mg, 0.27 mmol) 용액과 수산화리튬 일수화물 (57 mg, 1.36 mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 5)에 기술된 방법에 따라 수행하여, 백색 고체로서 제조하였다 (89 mg, 70%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 8.76 - 8.74 (m, 1H), 8.71 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J 1 = 9.4 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (dd, J 1 = 10.5 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.5 Hz, 1H), 6.83 (td, J 1 = 9.1 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.24 - 4.23 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.59 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 170.7, 169.0, 162.2, 157.9, 156.3, 153.9, 151.7, 134.4, 133.7, 126.7, 116.0, 114.4, 110.0, 109.7, 107.9, 104.0, 44.5, 44.1, 34.9, 29.8, 26.7, 9.8;
MS-ESI: m/z 428.9 [M+H-HCl]+.
실시예 45: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페녹시 )카르보닐)피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00168
단계 1) 4- 플루오로페닐 4-(5- 플루오로 -1-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-2- 메틸 -1 H -인돌-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (4 mL) 중의 CDI (569 mg, 3.29 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.64 mmol)을 18℃에서 점적 첨가한 다음 4-플루오로페놀 (368 mg, 3.29 mmol)을 천천히 점적 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 50분간 교반한 다음, 무수 THF (10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (250 mg, 0.82 mmol) 용액을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 75℃에서 21시간 환류하고, 수상이 산성이 될 때까지 희석 염산 (10 mL x 3)으로 헹구었다. 수상을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc(V/V) = 3/1로 용출시켜 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (160 mg, 44%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ ppm 7.31 (dd, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 3H), 6.89 (td, J 1 = 8.9 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.82 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 443.9 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페녹시 )카르보닐)피페리딘-4-일)-2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (8 mL)과 물 (4 mL)의 혼합 용매 중의 4-플루오로페닐 4-(5-플루오로-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (156 mg, 0.35 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (74 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 교반하였다. 염산 (1 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 제조된 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축하여, 연노란색 고체 산물을 수득하였다 (150 mg, 99%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 7.36 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 4H), 6.86 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 170.9, 160.5, 158.9, 157.9, 156.4, 153.3, 147.9, 135.0, 133.7, 126.7, 124.2, 116.2, 116.0, 114.6, 110.4, 108.3, 104.2, 60.2, 55.3, 44.9, 34.2, 10.7;
MS-ESI: m/z 427.9 [M-H]-.
실시예 46: 2 -(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-( 페닐설포닐 )피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00169
단계 1) 메틸 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-( 페닐설포닐 )피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (250 mg, 0.82 mmol) 용액에 TEA (0.69 mL, 4.93 mmol)를 18℃에서 첨가한 다음 DCM (6 mL) 중의 벤젠설포닐 클로라이드 (0.42 mL, 3.29 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 4.5시간 교반하고, 염화나트륨 포화 수용액 (10 mL x 3)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 농도 구배 PE/EtOAc (V/V) = 4/1 및 2/1로 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (272 mg, 74%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.86 - 7.84 (m, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.12 (dd, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.86 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 445.8 [M+H]+.
단계 2) 2-(5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(1-( 페닐설포닐 )피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-(페닐설포닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (262 mg, 0.59 mmol) 용액에, 수산화리튬 일수화물 (124 mg, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 교반하였다. 염산 (1 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 제조된 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (243 mg, 95%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 7.83 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.86 - 3.84 (m, 2H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.65- 1.63 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 172.5, 157.9, 136.9, 135.1, 133.6, 130.0, 127.9, 126.7, 114.2, 110.5, 108.3, 103.9, 55.4, 47.3, 44.9, 31.0, 10.6;
MS-ESI: m/z 431.3 [M+H]+.
실시예 47: 2 -(3-(1-((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-5- 플루오로 -2- 메 틸-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00170
단계 1) 메틸 2-(3-(1-((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세테이트
DCM (10 mL) 중의 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트 (250 mg, 0.82 mmol) 용액에 TEA (0.69 mL, 4.93 mmol)를 20℃에서 첨가한 다음, DCM (6 mL) 중의 4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (693 mg, 3.29 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5시간 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액 (10 mL x 3)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V) = 4/1로 용출시켜 정제함으로써, 백색 고체 산물을 수득하였다 (282 mg, 71%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.77 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.19 (dd, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 479.8 [M+H]+.
단계 2) 2-(3-(1-((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-5- 플루오로 -2- 메틸 -1 H -인돌-1-일)아세트산
THF (10 mL)와 물 (5 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 2-(3-(1-((4-클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (278 mg, 0.58 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물 (122 mg, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 교반하였다. 염산 (1 mol/L)으로 pH 1로 적정한 후, 제조된 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축하여, 백색 고체 산물을 수득하였다 (267 mg, 98%).
1H NMR (600 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 1 = 10.2 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 6.80 (td, J 1 = 9.1 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.85 - 3.83 (m, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.64 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d 6 -DMSO): δ ppm 170.7, 157.9, 138.6, 135.6, 135.0, 133.5, 129.8, 129.6, 114.1, 110.1, 108.2, 103.8, 54.7, 44.5, 33.3, 30.9, 10.0;
MS-ESI: m/z 465.8 [M+H]+.
실시예 48: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산의 결정형 I
Figure pct00171
단계 1) 결정형 I의 제조
제조 방법은 실시예 24에서 기술하였다.
단계 2) 결정형 I의 동정
(1) 결정형 I의 XRPD 패턴은 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)과 Cu-Kα 조사를 이용하여 분석 및 동정하여, 3.80°, 7.69°, 8.56°, 9.72°, 10.57°, 12.77°, 13.20°, 13.66°, 14.05°, 15.46°, 15.80°, 16.09°, 16.87°, 17.24°, 17.79°, 18.16°, 18.53°, 18.90°, 19.27°, 19.57°, 20.19°, 20.69°, 20.91°, 21.84°, 22.62°, 22.98°, 23.31°, 23.84°, 24.47°, 25.51°, 25.75°, 26.18°, 26.65°, 27.54°, 28.11°, 28.39°, 28.68°, 28.99°, 29.27°, 29.56°, 29.87°, 30.57°, 30.98°, 31.25°, 32.14°, 32.69°, 32.90°, 33.72°, 34.23° 및 34.76°에서 각도 2θ로 표시되는 특징적인 피크들을 가짐을 확인하였다. 특징적인 피크들의 2θ 오차 범위는 ± 0.2°이었다.
(2) 결정형 I의 DSC 서모그램을 TA Q2000 시차 주사 열량측정법 (DSC)과 스캔 속도 10℃/분(minute)을 이용하여 분석 및 동정하여, 123.99℃ 및 217.23℃에서 흡열 피크를 포함함을 확인하였다. 융용 피크의 오차 범위는 ±3℃였다.
(3) 결정형 I의 TGA 그래프는 TA Q500 열 중량 분석 (TGA)을 스캔 속도 10℃/분으로 사용하여 분석 및 동정하였으며, 질량 감소율은 3.991%였다.
실시예 49: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산의 결정형 II
단계 1) 결정형 II의 제조
방법 1: 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘- 4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (106 mg)과 에탄올 (9.0 mL)의 혼합물을, 고체가 완전히 용해될 때까지 80℃에서 가열하고, 80℃에서 80분간 온도를 유지한 다음 가열을 중단하였다. 혼합물을 자연적으로 rt까지 냉각시키고, 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2.0 mL x 2)로 헹군 다음 rt에서 진공 건조하여, 백색 분말 고체를 수득하였다 (80 mg, 75%).
방법 2: 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘- 4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (63 mg)과 에탄올 (4.0 mL) 혼합물을, 고체가 완전히 용해될 때까지 80℃에서 가열하고, 80℃에서 30분간 온도를 유지한 다음 가열을 중단하였다. 혼합물을 0℃로 급속 냉각시켰다. 냉각 결정화를 4시간 수행한 후, 혼합물을 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (1.0 mL x 2)로 헹군 다음 rt에서 진공 건조하여, 백색 분말 고체를 수득하였다 (57 mg, 90.5%).
단계 2) 결정형 II의 동정
(1) 결정형 II의 XRPD 패턴은 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)과 Cu-Kα 조사를 이용하여 분석 및 동정하여, 5.96°, 7.94°, 10.52°, 10.95°, 12.09°, 13.17°, 14.14°, 14.79°, 15.96°, 16.85°, 17.68°, 17.97°, 18.41°, 19.28°, 19.96°, 20.63°, 20.77°, 21.20°, 22.02°, 22.84°, 23.28°, 24.07°, 24.64°, 24.99°, 25.81°, 26.43°, 26.69°, 26.98°, 27.41°, 27.93°, 28.48°, 28.99°, 29.77°, 30.95°, 31.74°, 32.21°, 33.17°, 34.14°, 34.53°, 35.24°, 36.30°, 37.19°, 38.61° 및 39.57°에서 각도 2θ로 표시되는 특징적인 피크들을 가짐을 확인하였다. 특징적인 피크들의 2θ 오차 범위는 ± 0.2°이었다.
(2) 결정형 II의 DSC 서모그램을 TA Q2000 시차 주사 열량측정법 (DSC)과 스캔 속도 10℃/분을 이용하여 분석 및 동정하여, 142.11℃ 및 215.90℃에서 흡열 피크를 포함함을 확인하였다. 융용 피크의 오차 범위는 ±3℃였다.
(3) 결정형 II의 TGA 그래프는 TA Q500 열 중량 분석 (TGA)을 스캔 속도 10℃/분으로 사용하여 분석 및 동정하였으며, 질량 감소율은 9.054%였다.
실시예 50: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산의 결정형 III
단계 1) 결정형 III의 제조
2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘- 4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (57 mg)과 N,N-다이메틸포름아미드 (1.0 mL) 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 15분간 교반한 다음, 이 혼합물에 물 (0.4 mL)을 점적 첨가하였다. rt에서 4시간 결정화 후, 혼합물을 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 물 (1.0 mL x 2)로 헹구고, rt에서 진공 건조하여, 백색 분말 고체를 수득하였다 (56 mg, 98.2%).
단계 2) 결정형 III의 동정
(1) 결정형 III의 XRPD 패턴은 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)과 Cu-Kα 조사를 이용하여 분석 및 동정하여, 5.77°, 7.79°, 10.51°, 12.00°, 12.76°, 13.33°, 13.94°, 15.67°, 16.20°, 16.85°, 17.44°, 18.28°, 19.06°, 19.65°, 20.02°, 20.89°, 21.16°, 22.79°, 23.07°, 23.28°, 23.92°, 24.62°, 25.31°, 26.39°, 26.95°, 27.26°, 27.55°, 28.14°, 29.23°, 29.82°, 30.85°, 31.66°, 32.04°, 33.45°, 34.10°, 35.13°, 35.64°, 36.51°, 37.19° 및 37.97°에서 각도 2θ로 표시되는 특징적인 피크들을 가짐을 확인하였다. 특징적인 피크들의 2θ 오차 범위는 ± 0.2°이었다
(2) 결정형 III의 DSC 서모그램을 TA Q2000 시차 주사 열량측정법 (DSC)과 스캔 속도 10℃/분을 이용하여 분석 및 동정하여, 152.50℃에서 흡열 피크를 포함함을 확인하였다. 융용 피크의 오차 범위는 ±3℃였다
(3) 결정형 III의 TGA 그래프는 TA Q500 열 중량 분석 (TGA)을 스캔 속도 10℃/분으로 사용하여 분석 및 동정하였으며, 질량 감소율은 13.58%였다.
실시예 51: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산의 결정형 IV
단계 1) 결정형 IV의 제조
2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘- 4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (55.5mg)과 다이메틸설폭사이드 (1.0 mL)의 혼합물을, 고체가 완전히 용해될 때까지 15분간 교반한 다음, 이 혼합물에 물 (1.0 mL)을 점적 첨가하였다. rt에서 4시간 결정화 후, 혼합물을 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 물 (1.0 mL x 2)로 헹구고, 진공 건조하여, 백색 분말 고체를 수득하였다 (44.5 mg, 80.2%).
단계 2) 결정형 IV의 동정
(1) 결정형 IV의 XRPD 패턴은 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)과 Cu-Kα 조사를 이용하여 분석 및 동정하여, 6.11°, 8.05°, 10.54°, 10.87°, 12.16°, 13.24°, 14.13°, 15.12°, 16.09°, 16.83°, 17.42°, 18.19°, 18.93°, 19.72°, 19.98°, 20.57°, 20.98°, 21.76°, 23.10°, 23.68°, 24.11°, 24.43°, 24.82°, 25.93°, 26.30°, 26.60°, 26.85°, 27.27°, 27.52°, 27.96°, 28.46°, 29.01°, 29.29°, 30.04°, 30.94°, 31.69°, 32.43°, 33.12°, 34.18°, 34.72°, 35.49°, 35.89°, 36.37°, 36.99°, 37.41°, 37.97° 및 38.70°에서 각도 2θ로 표시되는 특징적인 피크들을 가짐을 확인하였다. 특징적인 피크들의 2θ 오차 범위는 ± 0.2°이었다.
(2) 결정형 IV의 DSC 서모그램을 TA Q2000 시차 주사 열량측정법 (DSC)과 스캔 속도 10℃/분을 이용하여 분석 및 동정하여, 185.0℃에서 흡열 피크를 포함함을 확인하였다. 융용 피크의 오차 범위는 ±3℃였다.
(3) 결정형 IV의 TGA 그래프는 TA Q500 열 중량 분석 (TGA)을 스캔 속도 10℃/분으로 사용하여 분석 및 동정하였으며, 질량 감소율은 16.09%였다.
실시예 52: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산의 결정형 V
단계 1) 결정형 V의 제조
2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘- 4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (398 mg)과 t-부탄올(50.0 mL)의 혼합물을, 고체가 완전히 용해될 때까지 80℃에서 가열하고, 80℃에서 5시간 온도를 유지한 다음 가열을 중단하였다. 혼합물을 자연적으로 rt까지 냉각시키고, 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 진공 건조하여, 백색 분말 고체를 수득하였다 (365 mg, 91.7%).
단계 2) 결정형 V의 동정
(1) 결정형 V의 XRPD 패턴은 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)과 Cu-Kα 조사를 이용하여 분석 및 동정하여, 5.88°, 7.83°, 10.51°, 11.91°, 12.86°, 13.81°, 15.68°, 16.49°, 17.26°, 17.69°, 18.15°, 19.52°, 20.17°, 20.50°, 20.79°, 22.39°, 22.81°, 23.60°, 24.17°, 24.49°, 25.31°, 25.88°, 26.82°, 27.40°, 27.83°, 28.28°, 28.70°, 29.19°, 30.18°, 30.60°, 30.97°, 31.58°, 32.36°, 33.69°, 34.42°, 35.03°, 36.52° 및 37.29°에서 각도 2θ로 표시되는 특징적인 피크들을 가짐을 확인하였다. 특징적인 피크들의 2θ 오차 범위는 ± 0.2°이었다.
(2) 결정형 V의 DSC 서모그램을 TA Q2000 시차 주사 열량측정법 (DSC)과 스캔 속도 10℃/분을 이용하여 분석 및 동정하여, 159.91℃ 및 216.52℃에서 흡열 피크를 포함함을 확인하였다. 융용 피크의 오차 범위는 ±3℃였다.
(3) 결정형 V의 TGA 그래프는 TA Q500 열 중량 분석 (TGA)을 스캔 속도 10℃/분으로 사용하여 분석 및 동정하였으며, 질량 감소율은 14.31%였다.
실시예 53: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산의 결정형 VI
단계 1) 결정형 VI의 제조
2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘- 4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (312.4 mg)과 이소프로판올 (50 mL)의 혼합물을, 고체가 완전히 용해될 때까지 70℃에서 가열하고, 70℃에서 30분간 온도를 유지한 다음 가열을 중단하였다. 혼합물을 서서히 rt까지 냉각시켰다. 결정화 4시간 후, 혼합물을 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 이소프로판올 (2.0 mL x 2)로 헹군 다음 rt에서 진공 건조하여, 백색 분말 고체를 수득하였다 (296.5 mg, 94.9%).
단계 2) 결정형 VI의 동정
(1) 결정형 VI의 XRPD 패턴은 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)과 Cu-Kα 조사를 이용하여 분석 및 동정하여, 5.84°, 7.83°, 11.96°, 12.83°, 13.20°, 13.76°, 15.72°, 16.49°, 17.63°, 18.30°, 18.87°, 19.55°, 20.43°, 20.74°, 20.98°, 22.67°, 23.03°, 23.62°, 24.20°, 24.46°, 25.18°, 25.88°, 26.62°, 27.17°, 27.47°, 27.84°, 28.36°, 28.94°, 30.12°, 30.41°, 30.79°, 31.52°, 31.80°, 32.70°, 34.33°, 36.11° 및 36.62°에서 각도 2θ로 표시되는 특징적인 피크들을 가짐을 확인하였다. 특징적인 피크들의 2θ 오차 범위는 ± 0.2°이었다.
(2) 결정형 VI의 DSC 서모그램을 TA Q2000 시차 주사 열량측정법 (DSC)과 스캔 속도 10℃/분을 이용하여 분석 및 동정하여, 153.83℃ 및 216.70℃에서 흡열 피크를 포함함을 확인하였다. 융용 피크의 오차 범위는 ±3℃였다.
(3) 결정형 VI의 TGA 그래프는 TA Q500 열 중량 분석 (TGA)을 스캔 속도 10℃/분으로 사용하여 분석 및 동정하였으며, 질량 감소율은 13.07%였다.
실시예 54: 2 -(5- 플루오로 -3-(1-((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)-2-메틸-1 H -인돌-1-일)아세트산의 결정형의 흡습성 검사
테스트 샘플을 적량 샘플링하고, 테스트 샘플의 흡습성을 다이나믹 증기 수착 장치에서 측정하였다. 본 실험의 결과는 표 7에 나타낸 바와 같으며; 식 (VI)로 표시되는 화합물의 결정형 I의 다이나믹 증기 수착 프로파일은 도 19에 나타낸 것과 실질적으로 동일하다.
표 7: 식 (VI)로 표시되는 화합물의 결정형 I의 흡습성 검사
테스트 샘플 RH 80%에서의 질량 증가율% RH 95%에서의 질량 증가율%
결정형 I 0.293 0.499
결론: 표 7 및 도 19에서 알 수 있는 바와 같이, 결정형 I은 상대 습도 (RH) 80%에서의 질량 증가율이 0.293%로, 흡습성 질량 증가에 대한 표준 정의에 따르면 흡습성 낮음에 속하며, 즉, 결정형 I은 높은 습도 조건에서 쉽게 액화되지 않으며, 약물의 장기간 보관이 용이하다.
흡습성 특징과 흡습성 질량 증가 정의를 표 8에 요약 개시한다 (중국 약전 2010에 따름, 부록 XIX J: 약제 흡습성 검사에 대한 지침, 검사 조건: 25℃ ± 1℃, 상대 습도 80%).
표 8. 흡습성 특징과 흡습성 질량 증가에 대한 정의
흡습성 특징 흡습성 질량 증가
조해성 물을 충분히 흡수하여 액체가 됨
흡습성 높음 흡습성으로 인한 질량 증가율이 15% 이상
흡습성 보통 흡습성으로 인한 질량 증가율이 15% - 2%
흡습성 낮음 흡습성으로 인한 질량 증가율이 2% - 0.2%
흡습성 거의 또는 전혀 없음 흡습성으로 인한 질량 증가율이 0.2% 미만
생물학적 분석
생물 실험예 1: 본 발명에 따른 화합물의 생체내 약리학적 활성
1. 용액의 제조
시험 화합물을 정확하게 칭량하여 적량의 DMSO에 용해하여 10 mM 농도의 스톡 용액을 제조하고; 맑고 투명해지면, 스톡 용액을 포장하여 사용을 위해 -20℃에 냉동보관하였다. 테스트하기 전에, 시험 화합물을 안정화된 염 용액 (HBSS 완충제, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산 함유, 20 mM 농도)에 시험 농도의 5배로 희석하였다.
2. FLIPR (실시간 형광 이미징 분석) 검출
CRTH2 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-K1/G 세포를 시험 농도의 5배로 준비하고, 384 마이크로웰 플레이트에 접종한 다음 인큐베이터에서 37℃/ 5% CO2 하에 인큐베이션하였다. 18시간 인큐베이션한 후, 384 마이크로웰 플레이트 안의 세포에 염료 20 ㎕를 첨가한 다음, 준비해둔 시험 화합물 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 그런 후, 세포 플레이트를 인큐베이터에 넣어 37℃/ 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였으며, 마지막 15분 동안에는 rt에서 안정시켰다. 세포 플레이트의 각 웰에, EC80의 5배 농도로 양성 작용제 (PGD2) 12.5 ㎕를 첨가한 다음, 시험 화합물의 RFU (형광 강도) 값을 검출하였다.
3. 데이타 분석
데이타는 스크린워크스 (버전 3.1)로 기록하였으며, 이를 수집하여 엑셀과 GraphPad Prism 6 소프트웨어로 분석하여, IC50 값들을 계산하였다.
표 3. CRTH2에 대한 저해 활성
실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM)
2 673.7 26b 83.9
3 265 27b 57.3
4 306 28 138
6a 200 29b 79.5
7 776 32 33.7
8 657 33 80.4
9a 192 34 211
10 545 35 333
16 969 36 422
17a 600 37 137
17b 97.2 39 106
20 39.8 40 17.4
21 185 42 283
23 866 46 317
24 148 47 139
대조군 화합물 6190
대조군 화합물의 구조:
Figure pct00172
결론: 표 3에 열거된 데이타는, 본 발명의 화합물들 대부분이 CRTH2에 대해 양호한 저해 활성을 가지고 있으며, 대조군 화합물 보다 명백하게 우수함을 보여준다.
생물 실험예 2: 생체내 약력학적 활성 검출
본 실험의 목적은 OVA(오발부민)-유발성 천식 랫 모델에서 시험 화합물의 약물 효능을 평가하기 위한 것이었다.
시험 방법
1. 감작 과정
대조군, 모델군 및 투여군으로 동물을 랜덤하게 그룹핑한다. 1, 2 및 3째날, 대조군에는 PBS (포스페이트 완충액) 1 mL을 복막내 주사로 투여하고, 모델군과 투여군에는 감작 용액 (포스페이트 완충액 중의 1% OVA 6 mL과 알럼 용액 54 mL을 1:9의 비율로 혼합하여 제조됨)을 매일 복막내 주사 (1 mL/랫)하여 투여하였다.
2. 투여 및 공격 과정
19일째, 투여군에는 시험 화합물을 위관영양법에 의해 소정의 용량으로, 대조군과 모델군에는 위관영양법에 의해 대응되는 용량으로 용매 (menstruum)를 3일간 하루에 한번 투여하였다. 매일 투여한지 1시간 후, 모델군과 투여군에 포스페이트 완충액 중의 1% OVA를 투여하여 공격하고, 대조군에는 포스페이트 완충액을 20분간 투여하였다.
3. 인덱스 검출 및 샘플 채취:
23일째에, 1% 펜토바르비탈 소듐 (60 mg/Kg)을 복막내 주사하여 동물을 마취시켰다. 펜토바르비탈 소듐 마취 하에 복대동맥으로부터 혈액 샘플을 EDTA-K2 시험관으로 채혈하였다. 기관 삽관을 수행한 후, 동물의 폐를 1% FBS (소 태아 혈청)가 첨가된 PBS 3 mL로 1회 헹군 다음 1% FBS가 첨가된 PBS 5 mL로 2회 이상 헹구었으며; 세척액을 합하여 부피를 15 mL로 만들었다. 세척 용액내 전체 세포를 헤마사이토미터와 트립판 블루 염색 방법을 이용하여 계수한 다음, 세척 용액내 백혈구만 차별적으로 계수하였다.
4. 결론:
표 4 백혈구 세포의 계수 결과
그룹/실시예 백혈구 총 수 (x 105/mL) 호산구성 과립구
수 (x 105/mL) 저해율
대조군 56.100 13.77 100%
모델군 352.280 222.700 0
OC000459 269.925 161.62 29.24%
실시예 6a 247.350 153.75 33%
실시예 24 272.775 145.82 36.8%
실시예 27b 277.800 142.17 38.55%
OC000459의 구조:
Figure pct00173
본 결과는, 본 발명의 화합물들이 백혈구의 전체 수와 호산구성 과립구의 수에 대해 저해 효과를 나타내며, 염증도를 낮추고 질환을 완화하는 역할을 수행함을 보여준다.
생물 실험예 3: LC/MS/MS의 검출 방법
본 분석은 Agilent 1200 듀얼 주입 펌프, 1290 자동 샘플러, 컬럼 오븐 및 ESI 소스가 장착된 4000 QTRAPP 시리즈 LC/MS/MS 질량 분광측정기를 이용해 수행하고, 네거티브 이온 MRM 모드로 검출하였다. 분석에는 워터스의 Xbridge C18 컬럼을 사용하였으며, 이동상은 상 (A) (2 mM 암모늄 포르메이트 + 0.1% 암모니아 수용액)과 상 (B) (2 mM 암모늄 포르메이트 + 0.1% 암모니아 메탄올 용액)으로 구성되며, 유속은 0.4 mL/min이며, 컬럼 온도 40℃, 주입량 3 ㎕였다.
생물 실험예 4: 간 미소체에서의 화합물의 대사 안정성 검출
화합물과 인간 간 미소체의 혼합물, 화합물과 개 간 미소체의 혼합물 또는 화합물과 랫 간 미소체의 혼합물을 각각 37℃, pH 7.4의 조건 하에 각각 인큐베이션하였다. 다양한 배양 시점에 샘플의 농도를 LC/MS/MS로 검출하였으며 (생물 실험예 3에 기술된 방법), GraphPad Prism 5.01로 "Log [약물 농도]" 대 "배양 시간" 그래프를 작성하여 속도 상수를 구하였으며, 약물 반감기와 고유 소거율 (intrinsic clearance rate)을 계산하였으며; 간 미소체에서의 화합물의 대사 안정성을 약물 반감기와 고유 소거율을 토대로 평가하였다. 그 결과는 표 5에 나타내었다.
표 5 간 미소체에서의 본 발명의 화합물의 안정성 데이타
실시예 번호 인간 랫 개
약물 반감기 (min) 소거율 (ml/min/kg) 약물 반감기 (min) 소거율 (ml/min/kg) 약물 반감기 (min) 소거율 (ml/min/kg)
24 681.60 2.55 180.10 13.79 2525.00 1.37
그 결과, 본 발명의 화합물은 다양한 종들에서 간 미소체에서 안정적인 장점이 있으며, 소거율은 낮은 것으로 나타났다.
생물 실험예 5: PK 검출
비글 수컷 개 또는 랫에 본 발명의 화합물을 각각 정맥내 주사 (0.4 mg/Kg) 및 위관영양법 (1 mg/Kg)으로 투여하고, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24 및 36h 시점에 채혈한 다음 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하였다. 다양한 시간대별 혈장내 화합물 농도를 LC/MS/MS (생물 실험예 3에 기술된 방법)로 검출하였으며, 주요 약동학 파라미터들을 계산하고, 본 발명의 화합물의 비글 개 또는 랫에서의 약동학적 특징을 평가하였다. 그 결과는 표 6에 나타내었다.
표 6 비글 개 또는 랫에서의 본 발명의 화합물의 약동학 파라미터
실시예 번호 종 약물 전달 방식 T1/2
(h)		 Cmax
(ng/mL)		 AUClast
(h*ng/mL)		 AUCinf
(h*ng/mL)
6a 랫 i.v. 1.57 2020 2680 2780
p.o. 2.86 2110 5670 5940
24 랫 i.v. 3.40 757 991 1030
p.o. 4.37 393 1710 1890
24 개 i.v. 4.72 3210 5400 5500
p.o. 10.8 1160 6600 6920
27b 랫 i.v. 1.58 802 883 920
p.o. 1.33 631 1600 1640
33 랫 i.v. 4.5 1300 2440 2500
p.o. 4.52 1960 4090 4270
그 결과, 본 발명의 화합물들은 보다 우수한 노출 수준을 가지는 것으로 나타났다.
생물 실험예 6: Wistar 랫의 기도에서 DK - PGD2에 의해 유도된 호산구 증가증에 대한 실험
목적: DK-PGD2에 의해 유도된 Wistar 랫의 기도에서 백혈구 총 수 및 호산구 증가증에 대한 화합물의 저해 효과 평가.
절차: 예방적 약물 요법을 통한 약물의 치료 효과 관찰. 구체적인 시술: 예방적인 용량을 투여한 지 0.5시간 후에, 투여군과 모델군에 DK-PGD2 100 ㎕를 랫의 기도를 통해 분무 주입함으로써 호산구 증가증을 유도하였으며, 블랭크 군에는 정상 식염수를 동일 용량으로 분무 주입하였고; 실험 24시간 후, 복대동맥으로부터 혈액을 뽑아 랫을 희생시키고, 기도와 가슴을 노출시킨 다음 기관 캐뉼러를 삽입하고, 기관지 폐포를 PBS 중의 1% BSA 8 mL로 2번 헹구고, 기관지 폐포 세척액 (BALF)을 수집하여 얼음조 안에 두었으며; 도말 (smear) 후, 세포를 차별적으로 계수하였다. DK-PGD2 모액의 농도는 10 mg/mL이었으며, 이를 5배 희석하여 2 mg/mL로 만들었다. 구체적인 결과들은 표 9에 나타내었다.
표 9 BALF내 백혈구 총 수 및 호산구성 과립구 수에 대한 화합물의 효과
군 투여량
mg/Kg		 백혈구 총 수 호산구성 과립구
C (105 / ml) 저해율
블랭크 군 / 1.115 ± 0.17## 0.0059 ± 0.0001## 100%
모델군 / 3.189 ± 0.32 0.3935 ± 0.08 /
OC000459 10 2.427 ± 0.25# 0.1192 ± 0.03## 70.77%
실시예 6a 10 1.634 ± 0.30## 0.0568 ± 0.02## 86.85%
실시예 24 10 1.881 ± 0.26## 0.0804 ± 0.02## 80.77%
실시예 27b 10 1.986 ± 0.28## 0.09597 ± 0.04## 76.76%
주석: 모델군과의 비교에서, #는 P<0.05를 의미하며, ##는 P<0.01을 의미한다. 실험 데이타에 대한 통계학적 분석에 따르면, 모델군의 백혈구 총 수, 호산구성 과립구의 수가 블랭크 군에 비해 명백하게 훨씬 많은데, 이는 양쪽 군 간에 통계학적으로 유의한 (p) 차이를 보이며, Wistar 랫의 기도에서 호산구성 과립구의 수는 분무 주입에 의한 DK-PGD2로 유도시 현저하게 증가될 수 있어, 본 분석에서 모델링가능하다.
실시예 6a, 24 및 27b는, Wistar 랫의 기도에서 DK-PGD2에 의해 유도된 호산구성 과립구의 수와 백혈구의 총 수 증가를 저해하는 양호한 저해 효과를 나타내며, 백혈구 총 수 및 호산구성 과립구 수에 대한 이러한 저해 효과는 OC000459 보다 더 강력하다.

Claims (24)

  1. 식 (I)을 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
    Figure pct00174

    상기 식에서,
    A는 6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌, 4-원성 헤테로사이클릴렌, 스피로 헤테로바이사이클릴렌, 융합된 헤테로바이사이클릴렌, 브릿지된 헤테로바이사이클릴렌, 스피로 바이사이클릴렌, 융합된 바이사이클릴렌, 브릿지된 바이사이클릴렌, 사이클로알킬렌, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이고; A는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되며;
    E는 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; E는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되며;
    L1은 -O-, -S(=O)t-, -S-, -N(R1)-, -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)O-, -N(R1)-C(=O)-, -C(=O)-(CH2)n-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R1)-, -C(=S)-N(R1)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
    각각의 L2는 독립적으로 결합, -O-, -S(=O)t-, -S-, -N(R1)-, -C(=O)O-, -N(R1)-C(=O)-, -C(=O)-(CH2)n-, -CH2-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R1)-, -C(=S)-N(R1)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
    w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R1a 및 R1은 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로-C1-4-알킬, C1-4 알킬아실 또는 하이드록시이고;
    각각의 R2c 및 R2는 독립적으로 H, C1- 4알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아실, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포, R2b-L-, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고;
    각각의 L은 독립적으로 -O-, -S(=O)t-, -S-, -N(R1a)-, -CH2-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-N(R1a)-, -C(=S)-N(R1a)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고; 및
    각각의 R2b는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-9 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 아미노 또는 하이드록시-C1-4-알킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌, 4-원성 헤테로사이클릴렌, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 스피로 바이사이클릴렌, C5-12 융합된 바이사이클릴렌, C5-12 브릿지된 바이사이클릴렌, C3-12 사이클로알킬렌, C1-9 헤테로아릴렌 또는 C6-12 아릴렌이고; 및
    각각의 6- 내지 9-원성 헤테로사이클릴렌, 4-원성 헤테로사이클릴렌, C5-12 스피로 바이사이클릴렌, C5-12 융합된 바이사이클릴렌, C5-12 브릿지된 바이사이클릴렌, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴렌, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴렌, C3-12 사이클로알킬렌, C1-9 헤테로아릴렌 및 C6-12 아릴렌이 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    A가 하기 구조체들 중 하나이고:
    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177
    또는
    Figure pct00178
    ;
    상기 식에서,
    Figure pct00179
    가 단일 결합일 경우,
    Figure pct00180
    는
    Figure pct00181
    이고;
    Figure pct00182
    가 이중 결합일 경우,
    Figure pct00183
    는
    Figure pct00184
    이고;
    각각의 X1, X2, T1 및 X3는 독립적으로 -(CR3R3a)b-, -O-, -N(R4)- 또는 -S-이고;
    각각의 X4, X5, X6, X7, X8, X9 및 X는 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
    각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 q, m, p 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로겐, 아미노, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아실, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬 또는 하이드록시-C1-4-알킬이고; 및
    A로 표시되는 각각의 모이어티는 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    A가
    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187
    또는
    Figure pct00188
    이고
    A로 표시되는 각각의 모이어티가 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서,
    E가 C1-9 헤테로사이클릴, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴, C3-12 사이클로알킬, C6-12 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴이고;
    각각의 C1-9 헤테로사이클릴, C5- 12 스피로 헤테로바이사이클릴, C5- 12 융합된 헤테로바이사이클릴, C5- 12 브릿지된 헤테로바이사이클릴, C3- 12 사이클로알킬, C6-12 아릴 및 C1-12 헤테로아릴이 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서,
    E가 하기 기들 중 하나이고:
    Figure pct00189
    또는
    Figure pct00190
    ;
    상기 식에서,
    각각의 Y, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6는 독립적으로 N 또는 CH이고;
    각각의 T는 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-이고; 및
    상기 1가 기들은 각각 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    식 (II)을 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭인, 화합물:
    Figure pct00191

    상기 식에서,
    Figure pct00192
    가 단일 결합일 경우,
    Figure pct00193
    는
    Figure pct00194
    이고;
    Figure pct00195
    가 이중 결합일 경우,
    Figure pct00196
    는
    Figure pct00197
    이고;
    각각의 X1, X2 및 X3는 독립적으로 -(CR3R3a)b-, -O-, -N(R4)- 또는 -S-이고;
    각각의 X4는 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;
    각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로겐, 아미노, 카르복시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아실, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, 설포, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고; 및
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시, C3-12 사이클로알킬, C3-9 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, C1-9 헤테로아릴, 아미노-C1-4-알킬 또는 하이드록시-C1-4-알킬임.
  8. 제1항에 있어서,
    식 (IIa)를 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭인, 화합물:
    Figure pct00198
    .
  9. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한항에 있어서,
    E가 하기 아릴 및 헤테로아릴 기들 중 하나이고:
    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202
    또는
    Figure pct00203
    ;
    E로 표시되는 각 모이어티가 선택적이고 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 독립적인 R2c로 치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서,
    각각의 R2c 및 R2가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, F, Cl, Br, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 메틸아실, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 설포, R2b-L-, 아미노설포닐 또는 아미노아실이고; 및
    각각의 R2b는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 모르폴리닐, 피페리딜, 피롤릴, 하이드록시메틸 또는 아미노인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 염이 무기 산 염, 유기 산 염, 무기 염기 염, 알칼리 금속 염 또는 유기 염기 염인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오데이트, 나이트레이트, 설페이트, 다이설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 메실레이트, 토실레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 사이트레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타우리네이트, 소듐 염, 포타슘 염 또는 암모늄 염인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    하기 구조들 중 하나의 구조를 가진 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭인, 화합물:
    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212
  14. 2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형으로서,
    상기 결정형이 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V 또는 결정형 VI이며:
    Figure pct00213

    상기 결정형 I은 3.80°, 13.20°, 15.46°, 17.24°, 18.90°, 19.27°, 19.57°, 23.84° 및 28.39°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이고;
    상기 결정형 II는 5.96°, 12.09°, 13.17°, 14.14°, 15.96°, 16.85°, 17.97°, 20.77°, 24.07°, 24.64° 및 28.99°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이고;
    상기 결정형 III는 15.67°, 16.20°, 18.28°, 20.02°, 20.89°, 23.28° 및 24.62°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이고;
    상기 결정형 IV는 16.09°, 18.19°, 20.57°, 20.98°, 24.11°, 24.82° 및 25.93°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이고;
    상기 결정형 V는 5.88°, 12.86°, 15.68°, 17.69°, 20.50°, 23.60° 및 24.17°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°이고;
    상기 결정형 VI는 5.84°, 12.83°, 13.20°, 15.72°, 17.63°, 23.62° 및 28.94°에서 각도 2θ로 표시되는 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 가지며, 이때 오차 범위는 ± 0.2°인,
    2-(5-플루오로-3-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (식 VI)의 결정형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 따른 화합물과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제 및 비히클을 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 활성 물질을 더 포함하며;
    상기 다른 활성 물질이 TNF-α 저해제, COX-1/COX-2 저해제, COX-2 저해제, 글루코코르티코이드, 불활화된 인터루킨 항체 (inactivated antibody for interleukin), 주화성 인자 수용체에 대한 조절제 (regulator for chemotactic factor receptor), 히스타민 H1 수용체의 길항제/항히스타민, 루코트리엔 D4 수용체 길항제, LTD4 길항제, VLA-4 길항제, 코르티코스테로이드 유사체, 테오필린, 루코트리엔 생합성 저해제, 에폭시다제-2 저해제, 오피오이드 진통제, 항응고제 (anticoagulant), β-차단제, β-아드레날린 작용제, 안지오텐신 변환 효소 저해제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, β2-작용제, 코르티코스테로이드, 항히스타민, 루코트리엔 길항제, 항-IgE 항체 치료제 (anti-IgE antibody therapy), 항-감염제, 항진균제, 면역억제제, 다른 수용체에 대한 PGD2 작용에 작용하는 길항제 (antagonist of PGD2 acting at other receptor), 4형 포스포다이에스테라제의 저해제, 사이토카인 생산을 조절하는 약물, Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물 또는 5-리폭시게나제 저해제인, 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 다른 활성 물질이 살메테롤 (salmeterol), 플루티카손 (fluticasone), 로라타딘 (loratadine), 몬텔루카스 (montelukast), 오말리주맵 (omalizumab), 푸시딘산 (fusidic acid), 클로트리마졸 (clotrimazole), 타크롤리무스 (tacrolimus), 피메클로리무스 (pimecrolimus), DP 길항제, 실로밀라스트 (cilomilast), TNF-α 변환 효소 (TACE) 저해제, IL-4 및 IL-5의 차단성 단일클론 항체 또는 용해성 수용체 (blocking monoclonal antibody or soluble receptor of IL-4 and IL-5) 또는 질루톤 (zileuton)인, 약학적 조성물.
  18. CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제15항 내지 제17항 중 어느 한항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환이 천식, COPD, 알레르기성 천식, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민증, 결막염, 호산구성 기관지염, 식품 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 비만세포증, 자가면역 질환, 여드름, 재관류 손상 또는 만성 폐색성 폐 질환이고;
    상기 자가면역 질환이 건선, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 낭창 또는 골관절염인, 용도.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 있어서,
    CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는데 사용하기 위한 것인, 화합물 또는 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환이 천식, COPD, 알레르기성 천식, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민증, 결막염, 호산구성 기관지염, 식품 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 비만세포증, 자가면역 질환, 여드름, 재관류 손상 또는 만성 폐색성 폐 질환이고;
    상기 자가면역 질환이 건선, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 낭창 또는 골관절염인, 화합물 또는 약학적 조성물.
  22. CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법으로서,
    제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제15항 내지 제17항 중 어느 한항에 따른 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환이 천식, COPD, 알레르기성 천식, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 과민증, 결막염, 호산구성 기관지염, 식품 알레르기, 호산구성 위장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 비만세포증, 자가면역 질환, 여드름, 재관류 손상 또는 만성 폐색성 폐 질환이고;
    상기 자가면역 질환이 건선, 다발성 경화증, 동종이식 거부반응, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 낭창 또는 골관절염인, 방법.
  24. 약물 조합 (drug combination)으로서,
    CRTH2 수용체에서 PGD2에 의해 매개되는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는데 동시, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제15항 내지 제17항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 약학적 조성물을 포함하는, 약물 조합.
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