JP2024514322A - ユビキチン特異的プロテアーゼ１（ｕｓｐ１）を阻害すること - Google Patents

ユビキチン特異的プロテアーゼ１（ｕｓｐ１）を阻害すること Download PDF

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Abstract

本開示は、USP1を阻害するための化合物、並びに該化合物を調製する及び使用する関連方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2021年4月7日に出願された米国仮出願第63/171,796号の利益及び優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、ユビキチン特異的プロテアーゼ1(USP1)を阻害するために有用な化合物及び関連方法を提供する。
USP1は、DUBのUSPサブファミリーのシステインイソペプチダーゼである。全長ヒトUSP1は、Cys90、His593及びAsp751で構成される触媒三残基を含む785アミノ酸で構成される。USP1は、がんに関連する異なるプロセスに関与する様々な細胞標的を脱ユビキチン化する。例えば、USP1は、損傷乗り越え合成(TLS)における主要タンパク質であるPCNA(増殖細胞核抗原)及びファンコニ貧血(FA)経路における主要タンパク質であるFANCD2(ファンコニ貧血群相補群D2)を脱ユビキチン化する。これらのDNA損傷応答(DDR)経路は、シスプラチン、マイトマイシンC、ジエポキシブタン、電離放射線及び紫外線放射等のDNA架橋剤によって誘発されたDNA損傷の修復に必須である。
USP1は、BRCA1変異体腫瘍において上方調節され、BRCA1と合成致死性を示す。BRCA変異体及びより広範に相同組換え修復欠損(HRD)腫瘍は、PARP阻害剤に対して感受性が高い(Mateoら、2019)。それらの有効性にもかかわらず、PARP阻害剤に対する耐性が出現し、疾患進行につながる。PARP阻害剤に対する耐性の機序の1つは、複製フォーク安定性の回復である。USP1は、複製フォークを崩壊から保護する。USP1のノックダウン又は阻害は、複製フォークにおけるモノユビキチン化されたPCNAの持続及びBRCA1欠損細胞における細胞死をもたらす。加えて、USP1の阻害は、PARP阻害剤に耐性を示すBRCA1変異体細胞において抗増殖性であり、USP1阻害剤が、PARP阻害剤に耐性を示すBRCA変異体腫瘍を処置する際に有用となりうることを示唆していた。
USP1は、PCNA及びFANCD2を超えて他の基質に影響を及ぼし、リジン特異的デメチラーゼ4A(KDM4A)及びzesteホモログ2のエンハンサー(EZH2)等のエピジェネティックタンパク質、並びにファンコニ貧血及びPI3K/AKT等のシグナル伝達経路に影響を与えることが示されている。したがって、BRCA突然変異以外の異なる遺伝学的状況も感受性であり、USP1への依存を駆動する。
T. W. Greene及びP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999 「Stereochemistry of Organic Compounds」、E. L. Eliel、S. H. Wilen及びL. N. Mander著(Wiley-lnterscience、1994)
したがって、小分子阻害剤によるUSP1の阻害は、BRCA変異体腫瘍を含むがん及び他の障害のための処置である可能性を有する。この理由から、USP1の強力な小分子阻害剤に対する相当な需要が依然としてある。
本開示は、式(I)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩
[式中、
X1は、CR6又はNであり;X2は、CR7又はNであり;X3は、CR8又はNであり;X4は、CR9又はNであり;
R6は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、-O-(C3～C6)シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;
R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり;
R70は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、-O-(C3～C6)シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;
R60は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;
Z及びWは、一緒に選択されて、シクロアルキル、シクロアルケニル、N、O若しくはSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル、又はN、O若しくはSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニルから選択される縮合5又は6員環を形成し、ここで、Zは、-C(R16)(R16')-、-C(R20)(R20')-C(R18)(R18')-*、-C(R20)(R20')-C(R18)=*、-S-、-S-C(R18)(R18')-*、-C(R18)(R18')-S-*、-N(R14)-、-N(R14)-C(R18)(R18')-*、-N(R14)-C(R18)=*、-N=C(R18)-*、-C(R18)(R18')-N(R14)-*、-O-、-O-C(R18)(R18')-*、-C(R18)(R18')-O-*、-O-C(R18)=*及び-C(R20)=C(R18)-*からなる群から選択され、ここで、*は、Wとの結合点を表し、Wは、-(C=O)-=C(R90)-及び-C(R10)(R10')-からなる群から選択され、但し、Zが-N(R14)-である場合、Wは-(C=O)-ではないか;或いは
Z及びWは、一緒に選択されて、N、O又はSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する縮合5又は6員ヘテロアリール環を形成し、ここで、Zは、-C(R20)=*、-N=*及び-S-C(R18)=*からなる群から選択され、ここで、*は、Wとの結合点を表し、Wは、=N-及び=C(R90)-からなる群から選択され;
R90は、水素;ヒドロキシル;1個又は複数のハロゲン、ヒドロキシル又は-N(Rb)(Rb')で場合により置換されている(C1～C4)アルキル;1つ又は複数の(C1～C4)アルキルで場合により置換されている(C3～C6)シクロプロピル;1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている-O-(C1～C4)アルキル;(C1～C4)アルキル-N(Rb)(Rb');-O-(C3～C6)シクロアルキル;及びN、O又はSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R10、R10'、R16、R16'、R18、R18'、R20、R20'は、水素、ヒドロキシル、1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキル、1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている-O-(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルキル-N(Rb)(Rb')からなる群からそれぞれ独立して選択されるか;或いはR16及びR16'、R18及びR18'、並びにR20及びR20'は、それぞれ一緒になって、1つ又は複数のRa'で場合により置換されているスピロ環式3から6員シクロアルキルを形成し;
R14は、水素及び(C1～C4)アルキルからなる群から選択され;
R5及びR5'は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、-(C1～C4)アルキル-O-(C1～C4)アルキル又は-(C1～C4)アルキル-N(Rb)(Rb')からそれぞれ独立して選択され、ここで、各アルキルは、1個又は複数のハロゲンで場合により置換されているか;或いはR5及びR5'は、一緒になって、ハロゲン又は(C1～C4)アルキルから独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されている(C3～C6)シクロアルキル環を形成し;
Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、-C(Ry)-又はNであり、ここで、各Ryは、独立して、水素、ハロゲン又は(C1～C4)アルキルであり;
A1、A2、A3及びA4のそれぞれは、C(R2)、N(R1)、O及びSからなる群から独立して選択され;
A5は、N又はCR2であり;
ここで、A1、A2、A3、A4、A5は、一緒になって、5員ヘテロアリール環を形成し;
ここで、
各R1は、独立して、結合、水素、(C1～C4)アルキル、-O-(C1～C4)アルキル、3から6員シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する3から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各(C1～C4)アルキル又は-O-(C1～C4)アルキルは、独立して、1つ又は複数のRaで場合により置換されており、各3から6員シクロアルキル又は3から6員ヘテロシクロアルキルは、独立して、1つ又は複数のRa'で場合により置換されており;
各R2は、独立して、結合、水素、(C1～C4)アルキル、-O-(C1～C4)アルキル、3から6員シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する3から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各(C1～C4)アルキル又は-O-(C1～C4)アルキルは、独立して、1つ又は複数のRaで場合により置換されており、各3から6員シクロアルキル又は3から6員ヘテロシクロアルキルは、独立して、1つ又は複数のRa'で場合により置換されているか;或いは
A1、A2、A3又はA4中の隣接する炭素原子におけるR2の2回の出現は、一緒になって、N、O若しくはSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキル、又はN、O若しくはSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、ここで、各環は、独立して、1つ又は複数のRa'で場合により置換されていてよく;
各Raは、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、-N(Rb)(Rb')、1つ又は複数のRa'で場合により置換されている(C1～C4)アルコキシ、及び1つ又は複数のRa'で場合により置換されている3から6員シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各Ra'は、独立して、ハロゲン、又は1個若しくは複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルであり、
各Rb及びRb'は、水素、及び1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルからなる群から独立して選択される]
を提供する。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-S-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-C(R10)(R10')-である式(I)の化合物、例えば、式(IIa)の化合物;又は、Zが-S-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である(I)の化合物、例えば、式(IIIa)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18'、R10、R10'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
例えば式(II)への言及は、例えば、組み合わせた式(IIa)、(IIb)及び(IIc)のそれぞれを含むことが分かるであろう。これは、本明細書において提供される他の式にも同様に当てはまる。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-CH2-であり、Wが-CH2-である式(I)の化合物、例えば、式(Xa)の化合物;又は、Zが-C(R20)(R20')C(R18)(R18')-*であり、ここで、*は、Wとの結合点を表し、Wが-CH2-である式(I)の化合物、例えば、式(Xb)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18'、R20、R20'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-C(R16)(R16')-であり、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IX)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R16、R16'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-N(R14)-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-C(R10)(R10')-である式(I)の化合物、例えば、式(IIb)の化合物;又は、Zが-N(R14)-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IIIb)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R14、R18、R18'、R10、R10'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-O-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-C(R10)(R10')-である式(I)の化合物、例えば、式(IIc)の化合物;又は、Zが-O-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IIIc)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18'、R10、R10'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して本明細書において記述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-CH2-O-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IVa)の化合物;又は、Zが-CH2-N(R14)-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IVb)の化合物;又は、Zが-CH2-S-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IVc)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R14、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-S-であり、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(Va)の化合物;又は、Zが-O-であり、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(Vb)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-C(R20)(R20')-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(VIa)の化合物;又は、Zが-C(R20)=CH-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(VIb)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18'、R20、R20'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-C(H)=であり、Wが=N-である式(I)の化合物、例えば、式(VII)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-CH=であり、Wが=C(R90)-である式(I)の化合物、例えば、式(VIIIa)の化合物;又は、Zが-N=であり、Wが=C(R90)-である式(I)の化合物、例えば、式(VIIIb)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R90、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、化合物は、R90が-O-(C1～C4)アルキル(例えば、メトキシ)である式(VIIIb)の化合物、例えば、式(VIIIc)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述した通りである。
本出願の別の態様は、ユビキチン特異的プロテアーゼ1(USP1)の阻害に関連する疾患又は障害を処置する又は予防する方法に関する。方法は、ユビキチン特異的プロテアーゼ1(USP1)のモジュレーションに関連する疾患又は障害のための処置を必要とする患者に、有効量の式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与する工程を含む。本出願の別の態様は、ユビキチン特異的プロテアーゼ1(USP1)を阻害する方法を対象とする。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与する工程を伴う。
本出願の別の態様は、式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤又は界面活性剤を更に含んでよい。
最終的に、本出願は、作用機序としてUSP1酵素の阻害を有する新たな医薬組成物の開発のための化合物を医学界に提供する。本出願の別の態様は、USP1を阻害することに関連する疾患を処置する又は予防する方法における使用のための、式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。本出願は、がん等の疾患及びユビキチン特異的プロテアーゼ1(USP1)のモジュレーションに関連する他の疾患の処置における治療剤であるUSP1の阻害剤を提供する。本出願は、がんを含むがこれに限定されないユビキチン特異的プロテアーゼ1(USP1)のモジュレーションに関連する疾患又は障害を処置する方法であって、前記疾患又は障害のうちの少なくとも1つに罹患している患者に、式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与する工程を含む方法を更に提供する。
本出願の別の態様は、ユビキチン特異的プロテアーゼ1(USP1)によってモジュレートされるDNA修復活性を阻害する又は低減させる方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与する工程を含む。本出願の別の態様は、ユビキチン特異的プロテアーゼ1(USP1)によってモジュレートされるDNA修復活性を阻害する又は低減させる方法における使用のための、式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。本出願の別の態様は、DNA損傷に関連する疾患又は障害を処置する又は予防する方法における使用のための、式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。本出願の別の態様は、USP1を阻害することに関連する疾患を処置する又は予防するための医薬の製造における、式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。本出願の別の態様は、DNA損傷に関連する疾患又は障害を処置する又は予防する方法に関する。方法は、DNA損傷に関連する疾患又は障害のための処置を必要とする患者に、有効量の式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与する工程を含む。
本出願の別の態様は、がんを処置する方法に関する。方法は、がんの処置を必要とする患者に、有効量の式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与する工程を含む。本出願の別の態様は、がんを処置する又は予防するための方法における使用のための、式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。本出願の別の態様は、がんを処置するための医薬の製造における、式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
本出願の別の態様は、ユビキチン特異的プロテアーゼ1(USP1)によってモジュレートされるDNA修復活性を阻害する又は低減させるための医薬の製造における、式(I)～(X)のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
部分 が
である、例示的な式(Va)の表である。
R70がイソプロピルであり、部分 が
である、式(Va)の例示的な化合物の表である。
R70がシクロプロピルであり、部分 が
である、式(Va)の例示的な化合物の表である。
式(Va)の例示的な化合物の表である。 式(I)、(IIa)、(IIb)又は(IIc)の例示的な化合物の表である。 式(I)、(IIIa)、(IIIb)又は(IIIc)の例示的な化合物の表である。 式(I)、(IVa)、(IVb)又は(IVc)の例示的な化合物の表である。 式(Vb)の例示的な化合物の表である。 式(VIa)又は(VIb)の例示的な化合物の表である。 式(VII)の例示的な化合物の表である。 式(VIIIa)、(VIIIb)又は(VIIIc)の例示的な化合物の表である。 式(I)、(Xa)又は(Xb)の例示的な化合物の表である。
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって作製されうる。好適な合成ルートは、以下に記載される例において描写される。
本出願の化合物は、有機合成の当業者に周知であるいくつかの手法で調製されうる。例として、本出願の化合物は、後述する方法を、当業者には分かるように、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法又はそれに対する変形形態と一緒に使用して、合成されうる。好ましい方法は、後述する方法を含むがこれらに限定されない。本出願の化合物は、以下の一般スキームに概説されている工程に従うことによって合成されうる。出発材料は、市販されているか、又は報告されている文献における若しくは例証される通りの公知の手順によって作製されるかのいずれかである。
本開示は、式(I)の化合物:
[式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、Z、W、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ本明細書において記述される通りである]、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、X1は、CR6又はNであり;X2は、CR7又はNであり;X3は、CR8又はNであり;X4は、CR9又はNであり;但し、X1、X2、X3又はX4のうちの2つ以下がNであり、X1、X2、X3又はX4の隣接する位置は、両方Nであることはできない。一部の実施形態では、X1、X2、X3、X4のうちの1つのみがNである。一部の実施形態では、X1、X2、X3、X4のうちの2つのみがNである。一部の実施形態では、X1、X2、X3、X4のうちの2つの隣接しない位置のみがそれぞれNである。一部の実施形態では、X1はCR6であり、X2はCR7であり、X3はCR8であり、X4はNである。一部の実施形態では、X1はNであり;X2はCR7であり;X3はCR8であり;X4はCR9である。一部の実施形態では、X1はCR6であり;X2はNであり;X3はCR8であり;X4はCR9である。一部の実施形態では、X1はCR6であり;X2はCR7であり;X3はNであり;X4はCR9である。
X1は、CR6又はNであり;X2は、CR7又はNであり;X3は、CR8又はNであり;X4は、CR9又はNであり;但し、X1、X2、X3又はX4のうちの2つ以下がNであり、X1、X2、X3又はX4の隣接する位置は、両方Nであることはできない。
一部の実施形態では、X2がNである場合には、X1はCR6であり、X3はCR8であり;X3がNである場合には、X2はCR7であり、X4はCR9である。一部の実施形態では、X2がNである場合には、X1及びX3はNであることができず;X3がNである場合には、X2及びX4はNであることができない。
一部の実施形態では、R6は、水素;メチル又はエチル[ここで、メチル又はエチルは、ヒドロキシル又はハロゲン(例えば、F)から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されている];シクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシル[ここで、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシルは、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、-N(Rb)(Rb')又はハロゲン(例えば、F)から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されている];或いは、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、-N(Rb)(Rb')又はハロゲン(例えば、F)から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されている、N、O又はSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、R6は、-H、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-COH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、-(CH2)2CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2COH(CH3)2、メチルシクロプロパン、オキセタン、アゼチジン、N-メチルアゼチジン、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2CH2N-ジメチル、-O-CH3、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2F、-O-CH2CHF2、-O-CH2CF3、-O-CH(CH3)2及び-O-シクロプロピルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンである。一部の実施形態では、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素である。一部の実施形態では、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素又はFである。一部の実施形態では、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素又はClである。一部の実施形態では、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、F又はClである。
一部の実施形態では、R60は、水素、(C1～C4)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、又は1個のN若しくはOヘテロ原子を含む4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されている。一部の実施形態では、R60は、水素、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-COH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、-(CH2)2CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2COH(CH3)2、メチルシクロプロパン、オキセタン、アゼチジン、N-メチルアゼチジン、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2CH2N-ジメチル、-O-CH3、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2F、-O-CH2CHF2、-O-CH2CF3、-O-CH(CH3)2及び-O-シクロプロピルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R70は、水素、(C1～C4)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、又は1個のN若しくはOヘテロ原子を含む4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されている。一部の実施形態では、R70は、水素、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-COH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、-(CH2)2CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2COH(CH3)2、メチルシクロプロパン、オキセタン、アゼチジン、N-メチルアゼチジン、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2CH2N-ジメチル、-O-CH3、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2F、-O-CH2CHF2、-O-CH2CF3、-O-CH(CH3)2及び-O-シクロプロピルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R5及びR5'は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、R5及びR5'は、それぞれ独立して、水素又はハロゲン(例えば、F)である。一部の実施形態では、R5及びR5'は、それぞれ独立して、水素、F又はClである。一部の実施形態では、R5及びR5'は、それぞれ独立して、1個又は複数のFで場合により置換されている(C1～C4)アルキル、F、-(C1～C4)アルキル-N(Rb)(Rb')から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されている-O-(C1～C4)アルキルであり、ここで、アルキルは、1個又は複数のFで場合により置換されている。一部の実施形態では、R5及びR5'は、それぞれ独立して、水素;1個若しくは複数のハロゲンでそれぞれ場合により置換されているメチル若しくはエチル;1個若しくは複数のハロゲンで場合により置換されているシクロプロピル;又は1個若しくは複数のハロゲンで場合により置換されている-O-(C1～C4)アルキルである。一部の実施形態では、R5及びR5'は、それぞれ独立して、水素;1個若しくは複数のFでそれぞれ場合により置換されているメチル若しくはエチル;1個若しくは複数のFで場合により置換されているシクロプロピル;又は1個若しくは複数のFで場合により置換されている-O-(C1～C4)アルキルである。一部の実施形態では、R5及びR5'は、それぞれ独立して、水素、-F、-CH3、-CH2CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3又は-CH2CH2N-ジメチルである。一部の実施形態では、R5及びR5'は、それぞれ独立して、水素である。一部の実施形態では、R5及びR5'は、一緒になって、スピロ環式シクロプロピルを形成する。
一部の実施形態では、R5及びR5'は、一緒になって、メチル又はハロゲンで場合により置換されているスピロ環式シクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシルを形成する。一部の実施形態では、R5及びR5'は、一緒になって、メチル又はFで場合により置換されているスピロ環式シクロプロピル又はシクロブチルを形成する。一部の実施形態では、R5及びR5'は、一緒になって、メチル又はFで場合により置換されているスピロ環式シクロプロピルを形成する。一部の実施形態では、R5及びR5'は、一緒になって、メチルで場合により置換されているスピロ環式シクロプロピルを形成する。一部の実施形態では、R5及びR5'は、一緒になって、1個又は複数のF又はメチルで場合により置換されている(C3～C6)シクロアルキル環を形成する。
一部の実施形態では、Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、-C(Ry)-であり、ここで、Ryは、式(I)に関して定義され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)クラス及びサブクラスで記述されている通りである。一部の実施形態では、Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、-C(Ry)-であり、ここで、各Ryは、独立して、水素である。一部の実施形態では、Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、-C(Ry)-であり、ここで、1つ、2つ又は3つのRy基は、独立して、1個又は複数のF又はClで場合により置換されているメチルであり、残りの各Ryは、水素である。一部の実施形態では、Y1は-C(Ry)-であり、ここで、Ryは、1個又は複数のF又はClで場合により置換されているメチルであり、Y2、Y3及びY4は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Y2は-C(Ry)-であり、ここで、Ryは、1個又は複数のF又はClで場合により置換されているメチルであり、Y1、Y3及びY4は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Y3は-C(Ry)-であり、ここで、Ryは、1個又は複数のF又はClで場合により置換されているメチルであり、Y1、Y2及びY4は、それぞれ独立して、水素である。一部の実施形態では、Y4は-C(Ry)-であり、ここで、Ryは、1個又は複数のF又はClで場合により置換されているメチルであり、Y1、Y2及びY3は、それぞれ水素である。一部の実施形態では、Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、-C(Ry)-であり、ここで、1つのRyはFであり、残りの各Ryは水素である。一部の実施形態では、Y1、Y2、Y3及びY4のいずれか1つはNであり、残りのY1、Y2、Y3及びY4のそれぞれは、独立して、-C(Ry)-であり、ここで、各Ryは、独立して、水素又はハロゲン(例えば、F又はCl)である。一部の実施形態では、Y1、Y2、Y3及びY4のいずれか2つはNであり、残りのY1、Y2、Y3及びY4のそれぞれは、独立して、-C(Ry)-であり、ここで、各Ryは、独立して、水素又はハロゲン(例えば、F又はCl)である。一部の実施形態では、Y1又はY2のいずれか1つはNであり、Y1及びY2の残りの1つは-C(Ry)-であり、ここで、Ryは、水素又はハロゲン(例えば、F又はCl)である。一部の実施形態では、Y3又はY4のいずれか1つはNであり、Y3及びY4の残りの1つは-C(Ry)-であり、ここで、Ryは、水素又はハロゲン(例えば、F又はCl)である。一部の実施形態では、Y1又はY2のいずれか1つはNであり、Y1及びY2の残りの1つ並びにY3及びY4のそれぞれは、独立して、-C(Ry)-であり、ここで、各Ryは、独立して、水素又はハロゲン(例えば、F又はCl)である。一部の実施形態では、Y3又はY4のいずれか1つはNであり、Y3及びY4の残りの1つ並びにY1及びY2のそれぞれは、独立して、-C(Ry)-であり、ここで、各Ryは、独立して、水素、ハロゲン(例えば、F又はCl)又は(C1～C4)アルキル(例えば、メチル)である。一部の実施形態では、Y3又はY4のいずれか1つはNであり、Y3及びY4の残りの1つ並びにY1及びY2のそれぞれは、独立して、-C(Ry)-であり、ここで、各Ryはメチルである。一部の実施形態では、Y3又はY4のいずれか1つはNであり、Y3及びY4の残りの1つ並びにY1及びY2のそれぞれは、独立して、-C(Ry)-であり、ここで、各Ryは水素である。一部の実施形態では、Y1又はY4のいずれか1つはNであり、Y3及びY4の残りの1つ並びにY1及びY2のそれぞれは、独立して、-C(Ry)-であり、ここで、各Ryはメチルである。
一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5は、一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む場合により置換されている5員ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5は、一緒になって、1個又は複数の窒素ヘテロ原子を含む場合により置換されている5員ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5は、一緒になって、1個又は2個の窒素ヘテロ原子を含む場合により置換されている5員ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5は、一緒になって、合計1個の窒素ヘテロ原子を有する場合により置換されている5員ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5は、一緒になって、合計2個の窒素ヘテロ原子を有する場合により置換されている5員ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5は、一緒になって、合計2個の隣接していない窒素ヘテロ原子を有する場合により置換されている5員ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5は、一緒になって、場合により置換されている5員ヘテロアリール環を形成し、A1、A2、A3、A4及びA5の1つ又は2つはNR1であり、A1、A2、A3、A4及びA5の残りはそれぞれCR2である。
一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5のそれぞれは、CR2、NR1、O及びSからなる群から選択されて、5員ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、A1はNである。一部の実施形態では、A2はCR2である。一部の実施形態では、A3はCR2である。一部の実施形態では、A4はNR1である。一部の実施形態では、A5は、CR2又はNである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2はCR2であり、ここで、R2は、式(I)に関して定義され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)クラス及びサブクラスで記述されている通りである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2はCR2であり、ここで、R2は、1個又は複数のFで場合により置換されているメチルである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2はCR2であり、ここで、R2は-CF3である。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A3はCR2であり、ここで、R2は、式(I)に関して定義され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)クラス及びサブクラスで記述されている通りである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A3はCHである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2はCR2であり、ここで、R2は、1個又は複数のFで場合により置換されているメチルであり、A3はCR2であり、ここで、R2は、式(I)に関して定義され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)クラス及びサブクラスで記述されている通りである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2はCF3であり、A3はCHである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A4はNR1であり、ここで、R1は、式(I)に関して定義され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)クラス及びサブクラスで記述されている通りである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A4はNR1であり、ここで、R1は、メチル、水素、又は1個若しくは複数のハロゲン若しくはメチルで場合により置換されている3から6員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A4はNR1であり、ここで、R1は、メチル又はオキセタンである。
一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2は、NR1又はCR2である。一部の実施形態では、A2が-CHであれば、A3は、NR1又はCR2である。一部の実施形態では、A2がCR2であれば、A3は、CH、NH、O又はSであり、R2は水素ではなく、A4はCR2であり、A5はCである。一部の実施形態では、A2がNR1であれば又はA4がNR1であれば又はA5がNであれば、A3は、CH又はNR1であり、ここで、R1は結合である。一部の実施形態では、A4は、NR1又はCR2であり、A5は、N又はCである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2は、NR1又はCR2であり、A4は、NR1又はCR2であり、A5は、N又はCである。一部の実施形態では、A1はNであり、A2はCHであり、A3は、NR1又はCR2であり、A4は、NR1又はCR2であり、A5は、N又はCである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2はCR2であり、A3は、CH2、NH、O又はSであり、A4はCR2であり、A5はCである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2はNR1であり、A3は、CH又はNであり、A4は、NR1又はCR2であり、A5は、C又はNである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2は、NR1又はCR2であり、A3は、CH又はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A4はNR1であり、A5は、C又はNである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2は、NR1又はCR2であり、A3は、CH又はNであり、A4は、NR1又はCR2であり、A5は、Nである。
一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中のR1は、結合、水素、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル又はイソブチル)、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン又はアゼチジンであり、ここで、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル又はイソブチル)、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシは、1つ又は複数のRaでそれぞれ場合により置換されており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン又はアゼチジンは、式(I)に関して定義され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)クラス及びサブクラスで記述されている通りの1つ又は複数のRa'でそれぞれ場合により置換されている。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中のR1は、結合、水素、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-COH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、-(CH2)2CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2COH(CH3)2、メチルシクロプロパン、オキセタン、-アゼチジン、N-メチルアゼチジン、シクロペンチル、シクロヘキシル及び-CH2CH2N-ジメチルからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中のR2は、結合、水素、(C1～C4)アルキル、-O-(C1～C4)アルキル、3～6員シクロアルキル、並びにN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する3から6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、(C1～C4)アルキル又は-O-(C1～C4)アルキルは、1つ又は複数のRaでそれぞれ場合により置換されており、3～6員シクロアルキル又は3から6員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のRa'でそれぞれ場合により置換されている。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中のR2は、酸素連結3～6員シクロアルキル若しくは3～6員ヘテロシクロアルキル又は窒素連結3～6員シクロアルキル若しくは3～6員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中のR2は、結合、水素、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-COH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、-(CH2)2CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2COH(CH3)2、メチルシクロプロパン、オキセタン、アゼチジン、N-メチルアゼチジン、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2CH2N-ジメチル、-O-CH3、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2F、-O-CH2CHF2、-O-CH2CF3、-O-CH(CH3)2及び-O-シクロプロピルからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、A1、A2、A3又はA4中の隣接する炭素原子におけるR2の2回の出現は、一緒になって、N、O若しくはSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキル又はN、O若しくはSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、ここで、各環は、独立して、1つ又は複数のRa'で場合により置換されていてよい。
一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2はCR2であり、ここで、R2は、1個又は複数のFで場合により置換されているメチルであり、A4はNR1であり、ここで、R1は、式(I)に関して定義され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)クラス及びサブクラスで記述されている通りである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2はCR2であり、ここで、R2は、1個又は複数のFで場合により置換されているメチルであり、A3はCR2であり、A4はNR1であり、ここで、R1及びR2は、それぞれ独立して、式(I)に関して定義され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)クラス及びサブクラスで記述されている通りである。一部の実施形態では、A1はNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2はCF3であり、A3はCHであり、A4はNR1であり、ここで、R1は、メチル又はオキセタンである。
一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Raは、ハロゲン、ヒドロキシル、-N(Rb)(Rb')、1つ又は複数のRa'で場合により置換されている(C1～C4)アルコキシ、及び1つ又は複数のRa'で場合により置換されている3から6員シクロアルキルからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Raは、Cl、F、ヒドロキシル、-N(Rb)(Rb')、1つ又は複数のRa'で場合により置換されているメトキシ又はエトキシ、及び1つ又は複数のRa'で場合により置換されているシクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシルからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Raは、F、ヒドロキシル、-N(Rb)(Rb')、1つ又は複数のRa'で場合により置換されているメトキシ、及び1つ又は複数のRa'で場合により置換されているシクロプロピルからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Ra'は、ハロゲン、又は1個若しくは複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Ra'は、F、Cl、又は1個若しくは複数のF若しくはClで場合により置換されているメチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)若しくはブチル(例えば、n-ブチル又はイソブチル)からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Ra'は、F、又は1個若しくは複数のFで場合により置換されているメチルからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Rb及びRb'は、水素、及び1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Rb及びRb'は、水素、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)又はブチル(例えば、n-ブチル又はイソブチル)からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル部分は、1個又は複数のCl又はFで場合により置換されている。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Rb及びRb'は、水素、又は1個若しくは複数のFで場合により置換されているメチルからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Rb及びRb'は、メチルである。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4及びA5中の各R1又はR2における各Rb及びRb'は、水素である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、A1がNR1であり、ここで、R1は結合であり、A2がCR2であり、ここで、R2は、1個又は複数のFで場合により置換されているメチル(例えば、CF3)であり、A3がCHであり、A4がNR1であり、ここで、R1は、メチル、又はOヘテロ原子を含む3～6員ヘテロアリールであり、A5がCである化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、A1がCR2であり、R2が、水素、又はA1中の1個若しくは複数のFで場合により置換されているメチル(例えば、CF3)であり、A2がCR2であり、ここで、R2は、水素、又はA2中の1個若しくは複数のFで場合により置換されているメチル(例えば、CF3)であり、A3がCHであり、A4がNR1であり、ここで、R1は結合であり、A5がNである化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、A1がCHであり、A2がCHであり、A3がCHであり、A4がNR1であり、ここで、R1は結合であり、A5がNである化合物である。
一部の実施形態では、部分
は、
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Z及びWは、一緒に選択されて、シクロアルキル、シクロアルケニル、N、O若しくはSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル、又は、N、O若しくはS環から独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニルから選択される、場合により置換されている縮合5又は6員環を形成する。一部の実施形態では、Z及びWは、一緒に選択されて、シクロアルキル、シクロアルケニル、N、O若しくはSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル、又は、N、O若しくはS環から独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニルから選択される、場合により置換されている縮合5又は6員環を形成し、ここで、Zは、-C(R16)(R16')-、-C(R18)(R18')-、-C(R20)(R20')-C(R18)(R18')-*、-S-、-S-C(R18)(R18')-*、-C(R18)(R18')-S-*、-N(R14)-、-N(R14)-C(R18)(R18')-*、-C(R18)(R18')-N(R14)-*、-O-、-O-C(R18)(R18')-*、-C(R18)(R18')-O-*及び-C(R20)=C(R18)-*からなる群から選択され、ここで、*はWとの結合点を表し、Wは、-(C=O)-及び-C(R10)(R10')-からなる群から選択される。一部の実施形態では、Z及びWは、一緒に選択されて、N、O若しくはSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する縮合5若しくは6員ヘテロシクロアルキル、又は、1個の窒素ヘテロ原子を含むN、O若しくはS環から独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニルを形成する。一部の実施形態では、Z及びWは、一緒に選択されて、N、O若しくはSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する縮合5若しくは6員ヘテロシクロアルキル、又は、1個の窒素ヘテロ原子及び1個のSヘテロ原子を含むN、O若しくはS環から独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニルを形成する。
一部の実施形態では、R14は水素である。一部の実施形態では、R14は(C1～C4)アルキルである。一部の実施形態では、R14はメチルである。一部の実施形態では、R14は、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)又はブチル(例えば、n-ブチル又はイソブチル)である。
一部の実施形態では、Z及びWは、一緒に選択されて、N、O又はSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する場合により置換されている縮合5又は6員ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Z及びWは、一緒に選択されて、1個又は2個の窒素ヘテロ原子を含む場合により置換されている縮合5又は6員ヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、Z及びWは、一緒に選択されて、N、O又はSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する場合により置換されている縮合5又は6員ヘテロアリール環を形成し、ここで、Zは、-C(R20)=、-N=又は-C(R16)(R16')-からなる群から選択され;Wは、=N-及び=C(R90)-からなる群から選択される。
一部の実施形態では、W中のR90は、水素;1個又は複数のハロゲン、ヒドロキシル又は-N(Rb)(Rb')で場合により置換されている(C1～C4)アルキル;1つ又は複数の(C1～C4)アルキルで場合により置換されている(C3～C6)シクロプロピル;1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている-O-(C1～C4)アルキル;及び(C1～C4)アルキル-N(Rb)(Rb')からなる群から選択され、ここで、Rb及びRb'は、式(I)に関して本明細書において定義され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)クラス及びサブクラスで記述されている通りである。
一部の実施形態では、R10、R10'、R16、R16'、R18、R18'、R20及びR20'は、水素、1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキル、1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている-O-(C1～C4)アルキル、及び(C1～C4)アルキル-N(Rb)(Rb')からなる群からそれぞれ独立して選択されるか;或いはR16及びR16'、R18及びR18'、並びにR20及びR20'は、それぞれ一緒になって、1つ又は複数のRa'で場合により置換されているスピロ環式3から6員シクロアルキルを形成する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIa)、式(IIb)又は式(IIc)の化合物であることができる。一部の実施形態では、化合物は、Zが-S-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-C(R10)(R10')-である式(I)の化合物、例えば、式(IIa)の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、Zが-N(R14)-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-C(R10)(R10')-である式(I)の化合物、例えば、式(IIb)の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、Zが-O-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-C(R10)(R10')-である式(I)の化合物、例えば、式(IIc)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18'、R10、R10'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、式(IIa)、式(IIb)又は式(IIc)の化合物は、以下の一般スキーム1の方法を使用して得ることができる。
式IIの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム1に概説されている。溶媒(すなわち、DMF)中、塩基(すなわち、炭酸カリウム(K2CO3))を使用する1の2によるアミノ化により、3を得る。溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での3のアリールボロン酸/エステル又はヘテロアリールボロン酸/エステル4とのカップリングにより、5を得る。溶媒(例えば、HMPA)中、昇温での5a(Z=SCH3)のナトリウムメタンチオレートによる処理により、6a(Z=SH)を得る。溶媒混合物(例えば、エタノール/THF/水)中、金属(例えば、鉄粉)及び塩化アンモニウムを使用する5b(Z=NO2)の還元により、6b(Z=NH2)を得る。溶媒(例えば、DCM)中、5c(Z=OCH3)の三臭化ホウ素による処理により、6c(Z=OH)を得る。6の場合により置換されている1,2-ジブロモエタン7による処理により、式(II)の所望の化合物を得る。溶媒(例えば、DMF)中、R14=Hである場合のIIbの、塩基(例えば、水素化ナトリウム)及びハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル)による処理により、R14=アルキルである式(IIb)の所望の化合物を得る。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIIa)、式(IIIb)又は式(IIIc)の化合物であることができる。一部の実施形態では、化合物は、Zが-S-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IIIa)の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、Zが-N(R14)-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IIIb)の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、Zが-O-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IIIc)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18'、R10、R10'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、式(IIIa)、式(IIIb)又は式(IIIc)である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム2の方法を使用して得ることができる。
式IIIの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム2に概説されている。溶媒(例えば、ACN)中、塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する、Xがハロゲンである中間体8による6のアルキル化により、式(III)の所望の化合物を得る。溶媒(例えば、DMF)中、R14=Hである場合のIIIbの、塩基(例えば、水素化ナトリウム)及びハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル)による処理により、R14=アルキルである式(IIIb)の所望の化合物を得る。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IVa)、式(IVb)又は式(IVc)の化合物であることができる。一部の実施形態では、化合物は、Zが-CH2-O-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IVa)の化合物、又は、Zが-CH2-N(R14)-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IVb)の化合物、又は、Zが-CH2-S-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IVc)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R14、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、式(IVa)、式(IVb)又は式(IVc)である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム3の方法を使用して得ることができる。
式IVの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム3に概説されている。溶媒(例えば、DMF)中、塩基(例えば、炭酸カリウム(K2CO3))を使用する1d又は1eの2によるアミノ化により、3d又は3eを得る。溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での3d又は3eのアリールボロン酸/エステル又はヘテロアリールボロン酸/エステル4とのカップリングにより、4d又は4eを得る。溶媒(例えば、THF)中、4dの還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウム)による処理により、7aを得る。塩基性溶媒(例えば、メタノール性アンモニア)中、金属(例えば、ラネーNi)の存在下での4eの水素ガスによる処理により、7bを得る。溶媒(例えば、DCM)中、7a又は7bのCDIによる環化により、R14=Hである式IVa又は式IVbの化合物を得る。溶媒(例えば、DMF)中、7aのエチルキサントゲン酸カリウム及び過酸化水素による処理により、所望の式IVcの化合物を得る。溶媒(すなわち、DMF)中、式IVbの化合物(R14=H)の塩基(例えば、水素化ナトリウム)及びハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル)による処理により、R14=アルキルである式IVcの所望の化合物を得る。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(Va)、式(Vb)又は式(Vc)の化合物であることができる。一部の実施形態では、化合物は、Zが-S-であり、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(Va)の化合物;又は、Zが-O-であり、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(Vb)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、式(Va)である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム4の方法を使用して得ることができる。
式Vaの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム4に概説されている。溶媒(例えば、DMF)中、塩基(例えば、水素化ナトリウム)を使用する8の9によるアルキル化により、10を得る。水中、10の塩酸及び亜硝酸ナトリウム及び塩化銅(I)による処理は、11を調製するために使用されうる方法である。溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での11のアリールボロン酸/エステル又はヘテロアリールボロン酸/エステル4とのカップリングにより、式(Va)の所望の化合物を得る。
一部の実施形態では、式(Vb)である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム5の方法を使用して得ることができる。
式Vbの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム5に概説されている。溶媒(例えば、DCM)中、昇温での6bのCDIによる処理により、式Vbの所望の化合物を得る。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(VIa)又は式(VIb)の化合物であることができる。一部の実施形態では、化合物は、Zが-C(R20)(R20')-C(R18)(R18')-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(VIa)の化合物、又は、Zが-C(R20)=CH-*であり、ここで、*はWとの結合点を表し、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(VIb)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18'、R20、R20'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、式(VIa)である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム6の方法を使用して得ることができる。
式VIaの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム6に概説されている。溶媒混合物(例えば、トルエン/THF)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))を使用する12の有機亜鉛試薬13による処理により、14を得る。溶媒(例えば、DMF)中、塩基(例えば、炭酸セシウム)を使用する14の9によるアルキル化により、15を得る。溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での15のアリールボロン酸/エステル又はヘテロアリールボロン酸/エステル4とのカップリングにより、式VIaの所望の化合物を得る。
一部の実施形態では、式(VIb)である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム7の方法を使用して得ることができる。
式VIbの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム7に概説されている。溶媒(例えば、DMF)中、塩基(例えば、炭酸カリウム(K2CO3))を使用する16の9によるアルキル化により、17を得る。溶媒(例えば、THF)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II))及び塩基(例えば、DIEA)を用いる昇温での17の18等のカルボン酸による処理、続いて、継続的な加熱下での無水酢酸の添加により、19を得る。溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での19のアリールボロン酸/エステル又はヘテロアリールボロン酸/エステル4とのカップリングにより、式(VIb)の所望の化合物を得る。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(VII)又は式(VIIIa)の化合物であることができる。一部の実施形態では、化合物は、Zが-C(H)=であり、Wが=N-である式(I)の化合物、例えば、式(VII)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-CH=であり、Wが=C(R90)-である式(I)の化合物、例えば、式(VIIIa)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R90、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、式(VIII)又は式(VIIIa)の化合物である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム8の方法を使用して得ることができる。
式VII及びVIIIaの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム8に概説されている。溶媒(例えば、DMF)中、塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での20又は21の9によるアルキル化により、それぞれ22又は23を得る。溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での22又は23のアリールボロン酸/エステル又はヘテロアリールボロン酸/エステル4とのカップリングにより、それぞれ式VII又はVIIIaの所望の化合物を得る。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(VIIIb)の化合物であることができる。一部の実施形態では、化合物は、Zが-N=であり、Wが=C(R90)-である式(I)の化合物、例えば、式(VIIIb)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R90、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、式(VIIIb)の化合物である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム9の方法を使用して得ることができる。
式VIIIbの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム9に概説されている。溶媒(例えば、DMF)中、6bのカルボン酸24、活性化試薬(例えば、HATU)及び塩基(例えば、DIEA)による処理により、25を得る。酸性溶媒(例えば、酢酸)中、昇温での25の処理により、式(VIIIb)の所望の化合物を得る。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(VIIIc)の化合物であることができる。一部の実施形態では、化合物は、R90が-O-(C1～C4)アルキル(例えば、メトキシ)である式(VIIIb)の化合物、例えば、式(VIIIc)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述した通りである。
一部の実施形態では、式(VIIIc)の化合物である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム10の方法を使用して得ることができる。
式VIIIcの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム10に概説されている。溶媒(例えば、DMF)中、R14=Hである場合の式Vbの化合物の、塩基(例えば、水素化ナトリウム)及びハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル)による処理により、式(VIIIc)の化合物を得る。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-C(R16)(R16')-であり、Wが-(C=O)-である式(I)の化合物、例えば、式(IX)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R16、R16'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、式(IX)の化合物である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム11の方法を使用して得ることができる。
R16及びR16'=Hである場合の式(IX)の化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム11に概説されている。溶媒混合物(例えば、t-ブタノール/水)中、23のNBSによる臭素化により、26を得る。酢酸中、亜鉛を使用する26の還元により、27を得る。溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での27のアリールボロン酸/エステル又はヘテロアリールボロン酸/エステル4とのカップリングにより、式(IX)の所望の化合物を得る。
R16及びR16'が一緒になってシクロプロピル環を形成する場合の式IXの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム12に概説されている。溶媒混合物(例えば、t-ブタノール/水)中、28のNBSによる臭素化により、29を得る。酢酸中、亜鉛を使用する29の還元により、30を得る。溶媒(例えば、DMF)中、塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での30の1,2-ジブロモエタンによるアルキル化により、31を得る。溶媒(例えば、DMF)中、塩基(例えば、水素化ナトリウム)を使用する31の9によるアルキル化により、32を得る。溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での32のアリールボロン酸/エステル又はヘテロアリールボロン酸/エステル4とのカップリングにより、R16及びR16'が一緒になってシクロプロピル環を形成する、式IXの所望の化合物を得る。
一部の実施形態では、化合物は、Zが-CH2-であり、Wが-CH2-である式(I)の化合物、例えば、式(Xa)の化合物、又は、Zが-C(R20)(R20')-であり、Wが-CH2-である式(I)の化合物、例えば、式(Xb)の化合物:
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18'、R20、R20'、R5、R5'、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4及びA5は、それぞれ式(I)に関して上述され、本明細書において(例えば、式(II)～(X)のうちのいずれか1つ又は複数に関して)単独で及び組み合わせての両方でクラス及びサブクラスで定義及び記述されている通りである。
一部の実施形態では、式(Xa)又は式(Xb)の化合物である式(I)の化合物は、以下の一般スキーム12の方法を使用して得ることができる。
式Xの化合物を調製する一般的方法は、一般スキーム13に概説されている。溶媒(例えば、DMF)中、塩基(例えば、K2CO3)を使用する33の2によるアミノ化により、34を得る。溶媒(例えば、THF)中、34の還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)による処理により、35を得る。溶媒(例えば、DCM)中、35の活性化試薬(例えば、メタンスルホニルクロリド)及び塩基(例えば、TEA)による処理により、36を得る。溶媒(例えば、DMF)中、昇温で36を塩基(例えば、DBU)とともに加熱することにより、環化化合物37を生成する。溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中、触媒量のパラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を使用する昇温での37のアリールボロン酸/エステル又はヘテロアリールボロン酸/エステル4とのカップリングにより、式Xの化合物を得る。
本開示の化合物、すなわち、式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体若しくは互変異性体は、一つには以下の合成スキームによって明記される通り、有機合成の技術分野において公知の方法によって調製されうる。後述するスキームにおいて、一般原理又は化学に従い必要に応じて、感受性又は反応性基のための保護基が用いられることがよく理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される(T. W. Greene及びP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999)。これらの基は、化合物合成の好都合な段階において、当業者には容易に明らかな方法を使用して除去される。選択プロセス並びに反応条件及びそれらの実行順序は、式(I)の化合物の調製と一致するものとする。
当業者ならば、式(I)～(X)のいずれかの化合物中に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本開示は、考えられる両方の立体異性体を含み(合成において指定されない限り)、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体及び/又はジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体又はジアステレオマーとして所望される場合、これは、立体特異的合成によって又は最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割によって得られうる。最終生成物、中間体又は出発材料の分割は、当技術分野において公知である任意の好適な方法によって影響を受ける場合がある。例えば、「Stereochemistry of Organic Compounds」、E. L. Eliel、S. H. Wilen及びL. N. Mander著(Wiley-lnterscience、1994)を参照されたい。
本明細書において記述される化合物は、市販の出発材料から作製されるか、又は公知の有機、無機及び/若しくは酵素的プロセスを使用して合成される場合がある。
本開示は、本明細書において記述される通りの1種若しくは複数のUSP1阻害剤化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も含む。一部の実施形態では、本明細書において報告される医薬組成物は、単位剤形(例えば、カプセル剤、錠剤等)で提供されうる。本明細書において提供される化合物を含む医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤等の経口剤形で提供されうる。経口剤形は、1種又は複数の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、接着防止剤及び/又は帯電防止剤を場合により含む。一部の実施形態では、経口剤形は、乾式混和を介して調製される。一部の実施形態では、経口剤形は錠剤であり、乾式造粒を介して調製される。例えば、本開示のUSP1阻害剤化合物は、臨床試験によって決定された治療上安全及び有効頻度で投薬されうる。医薬組成物は、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与されうる。したがって、患者及び/又は対象は、対象が、USP1阻害剤を含む好適な医薬組成物が適応となりうる状態の診断をされるか否か、及び、そうであれば、対象に本明細書において記述される組成物を投与するか否かを決定するために、患者及び/又は対象を最初に評価することにより、本明細書において記述される化合物を使用する処置のために選択されうる。
一部の実施形態では、本明細書において提供されるUSP1阻害剤化合物は、DNA損傷修復経路欠損がんを含むがこれに限定されないがんの処置において有用となりうる。がんの追加の例は、卵巣がん、乳がん(トリプルネガティブ乳がんを含む)、非小細胞肺がん(NSCLC)及び骨肉腫を含むがこれらに限定されない。がんは、BRCA1又はBRCA2野生型であることができる。がんは、BRCA1又はBRCA2変異体であることもできる。がんは更に、PARP阻害剤耐性若しくは難治性がん、又はPARP阻害剤耐性若しくは難治性BRCA1若しくはBRCA2変異体がんであることができる。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(「PARP」)阻害剤難治性又は耐性がんを処置するための療法の開発に有用である。一部の実施形態では、がんは、PARP阻害剤耐性又は難治性BRCA1、BRCA2又はBRCA1及びBRCA2変異体がんである。一部の実施形態では、がんは、PARP阻害剤耐性又は難治性相同組換え修復欠損(HRD)駆動がんである。
医薬組成物は、本明細書において提供される通り、以下の実施例において開示される任意の化合物を含む式(I)の1種又は複数の化合物を含むことができる。一例では、医薬品有効成分(API)は、本明細書において提供される化合物を、化合物の所望の量及び濃度で含むことができる。本明細書において提供される化合物を含む経口剤形は、錠剤中又はカプセル剤中の薬学的に許容される製剤として調製されうる。カプセル剤は、薬学的に許容される賦形剤を含有することができ、封入されたカプセル剤は、高密度ポリエチレン誘導密封ボトル中に包装されうる。
以下の実施例及び合成スキームによって本開示を更に例証するが、これらは、本開示の範囲又は趣旨を、本明細書において記述されている具体的な手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例はある特定の実施形態を例証するために提供されること及び本開示の範囲に対するいかなる限定もそれによって意図されていないことを理解されたい。種々の他の実施形態、修正形態及びそれらの均等物に頼らなくてはならない場合があり、それらは本開示の趣旨及び/又は添付の請求項の範囲から逸脱することなく当業者に示唆しうるものであることを更に理解されたい。
別段の指示がない限り、以下の略語が本明細書において使用される。
(実施例1)
5-(2-イソプロピルフェニル)-3-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン(I-1)の合成。
工程1. メチル4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾエートの合成
MeOH(500mL)中の4-ホルミル安息香酸メチル(17.00g、98.38mmol、1.00当量)及び3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(55.89g、0.197mmol、2.00当量)の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム溶液(16.99g、0.197mmol、2.00当量)及び水中アンモニア(100mL)を25℃で添加した。得られた混合物を25℃で18時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で洗浄した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水(3×500mL)で洗浄した。これにより、メチル4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ベンゾエート(22g、70.35%)を黄色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 271 [M+H]+。
工程2. メチル4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾエートの合成
DMF(100mL)中のメチル4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ベンゾエート(11.00g、34.603mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、NaH(4.15g、103.80mmol、3.00当量、60%)を小分けにして0℃で添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間にわたって撹拌した。上記の混合物に、CH3I(17.00g、113.78mmol、3.29当量)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を追加で3時間にわたって25℃で撹拌した。反応物を、1N HCl(100mL)の添加により0℃でクエンチした。沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。得られた固体をオーブンで脱水した。これにより、メチル4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]ベンゾエート(9.8g、85.69%)を黄色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 285 [M+H]+。
工程3. (4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)メタノールの合成
THF(50mL)中のメチル4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]ベンゾエート(9.80g、29.65mmol、1.00当量、86%)の撹拌溶液に、LiAlH4(2.12g、53.064mmol、1.79当量)を小分けにして0℃で添加した。得られた混合物を25℃で3時間にわたって撹拌した。反応物をNH4Cl(水溶液)により25℃でクエンチした。得られた混合物をEA(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNaCl(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、[4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メタノール(7g、72.79%)を黄色油状物として得た。LCMS (ES, m/z): 257 [M+H]+。
工程4. 2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールの合成
DCM(50mL)中の[4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メタノール(7.00g、21.582mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、PBr3(18.50g、64.928mmol、3.01当量)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を25℃で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を水で洗浄した。沈殿した固体を濾過によって収集し、オーブンで脱水した。これにより、2-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール(3.5g、43.19%)を薄黄色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 319, 321 [M+H]+。
工程5. 5-アミノ-3-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オンの合成
DMF(20mL)中の5-アミノ-3H-[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-オン(1.70g、8.694mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、NaH(1.04g、26.002mmol、2.99当量、60%)を小分けにして-10℃で添加した。得られた混合物を-10℃で0.5時間にわたって撹拌した。次いで、2-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール(3.50g、10.419mmol、1.20当量、95%)を添加し、混合物を-10℃で1時間にわたって撹拌した。反応物をNH4Cl(水溶液)の添加によりクエンチした。得られた混合物をEA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNaCl(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、EA/PE(1/2)で溶離して、5-アミノ-3-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-オン(500mg、13.44%)を薄黄色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 407 [M+H]+。
工程6. 5-クロロ-3-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オンの合成
HCl(6M)(10.00mL)中の5-アミノ-3-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-オン(500mg、1.16mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、水(0.5mL)中のNaNO2(150mg、2.06mmol、1.77当量)を-5℃で滴下添加した。得られた混合物を-5℃で10分間にわたって撹拌した。CuCl(347mg、3.50mmol、3.00当量)を添加した。得られた混合物を80℃で2時間にわたって撹拌した。混合物を25℃まで冷却させた。得られた混合物をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、EA/PE(1/3)で溶離して、5-クロロ-3-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-オン(200mg、38.18%)を薄黄色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 426, 428 [M+H]+。
工程7. 5-(2-イソプロピルフェニル)-3-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン(I-1)の合成
水(1mL)及びジオキサン(10mL)中の5-クロロ-3-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-オン(200mg、0.446mmol、1.00当量)及び2-イソプロピルフェニルボロン酸(154mg、0.89mmol、2.00当量)の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(72mg、0.089mmol、0.20当量)及びK2CO3(154mg、1.11mmol、2.50当量)を添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間にわたって撹拌した。混合物を25℃まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、EA/PE(1/1)で溶離した。粗生成物を分取HPLC(カラム:XBridgeシールドRP18 OBDカラム、5μm、30×150mm;移動相、A:水(10mmol/LのNH4HCO3を含有する)及びB:ACN(7分で10%から40%);流速:60mL/分;検出器:UV254nm)により精製した。生成物画分を真空下で濃縮して、5-(2-イソプロピルフェニル)-3-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-オン(38.3mg、15.5%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ES, m/z): 510.55 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.88 (s, 1H), 7.73-7.43 (m, 8H), 7.30 (ddd, J = 7.4, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
(実施例2)
3-[8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジン(I-2)の合成。
工程1. 2-クロロ-5-メトキシ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4-アミンの合成
DCM(30mL)中の2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン(2.10g、11.75mmol、1.20当量)及びDIEA(2.53g、19.59mmol、2.00当量)の撹拌混合物に、DCM(10mL)中の[4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタンアミン(2.50g、9.79mmol、1.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら30分で滴下添加した。得られた溶液を17℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(EA/石油エーテル 3/1で溶離する)に適用して、1.4g(36%)の2-クロロ-5-メトキシ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4-アミンを黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 398.1 [M+H]+。
工程2. 2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-オールの合成
DCM(10mL)中の2-クロロ-5-メトキシ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4-アミン(1.4g、3.52mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、BBr3(10mL)を添加した。得られた溶液を60℃で4時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷/水に注ぎ入れ、水酸化ナトリウム溶液(1mol/L)を用いてpHを6～7に調整し、EA(100ml×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM/メタノール 10/1で溶離する)に適用して、1.1g(81%)の2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-オールを黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 384 [M+H]+。
工程3. 2-[4-([2-クロロ-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-8-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールの合成
8mLの丸底フラスコ中に、2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-オール(100mg、0.25mmol、1.00当量、95%)、1,2-ジブロモエタン(140mg、0.75mmol、3.00当量)、Cs2CO3(403mg、1.24mmol、5.00当量)、DMF(5mL)を入れた。得られた溶液を50℃で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温(20℃)に冷却した。得られた溶液を7mLの水で希釈した。得られた溶液を2×7mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:1)により精製した。これにより、80mg(75%)の2-[4-([2-クロロ-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-8-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールを黄色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z 410 [M+H]+。
工程4. 3-[8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジン(I-2)の合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された25mLの丸底フラスコ中に、2-[4-([2-クロロ-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-8-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(80mg、0.19mmol、1.00当量)、2-(プロパン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(68.752mg、0.27mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(15.145mg、0.02mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(51.263mg、0.37mmol、2.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(3mL)を入れた。得られた溶液を100℃で4時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温(25℃)に冷却した。固体を濾過除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:1)により精製した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した(分取HPLC-025):カラム:XBridge分取C18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相A:水(10mmol/LのNH4HCO3)、移動相B:ACN;流速:20mL/分;勾配:7分で35%Bから55%B;254nm;Rt:アレイ分(Array min)。これにより、45.6mg(49%)の3-[8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 495.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54-8.52 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
(実施例3)
8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オン(I-3)の合成
工程1. 2-クロロ-8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オンの合成
ACN(3mL)中の2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-オール(200mg、0.52mmol、1.00当量)及びエチル2-ブロモアセテート(174mg、1.04mmol、2.00当量)の撹拌混合物に、KOAc(255mg、2.60mmol、5.00当量)を添加した。得られた溶液を70℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾過除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA/石油エーテル(ether petroluem) 1/1で溶離する)により精製して、90mg(41%)の2-クロロ-8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 424 [M+H]+。
工程2. 2-([4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-イル]オキシ)酢酸の合成
1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中の2-クロロ-8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オン(90mg、0.21mmol、1.00当量)及び[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ボロン酸(69mg、0.42mmol、2.00当量)の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(18mg、0.02mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(45mg、0.42mmol、2.00当量)を添加した。得られた溶液を100℃で20時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/メタノール 10/1で溶離する)により精製して、80mg(72%)の2-([4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-イル]オキシ)酢酸を白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 510 [M+H]+。
工程3. 8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オン(I-3)の合成
DCM(10mL)中の2-([4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-イル]オキシ)酢酸(80mg、0.15mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、塩化チオニル(54mg、0.45mmol、3.00当量)及びDMF(0.05mL、0.65mmol、0.01当量)を添加した。得られた溶液を50℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した:カラム、XBridge分取C18 OBDカラム、19×150mm 5μm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(7分で45.0%ACNから最大85.0%);検出器、UV254/220nm。これにより、10.6mg(14%)の8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 508 [M+H]+ 1H-NMR: (300 MHz, DMSO, ppm): 8.53 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(実施例4)
8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オン(I-4)の合成。
工程1. 5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4-アミンの合成
50mLの丸底フラスコ(falsk)中に、5-(ベンジルオキシ)-2,4-ジクロロピリミジン(1.86g、7.29mmol、1.10当量)、DCM(20mL)、DIEA(1.71g、13.23mmol、2.00当量)、[4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタンアミン(1.7g、6.66mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を40℃で3時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(2:3)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、900mg(29%)の5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4-アミンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 474.30 [M+H]+。
工程2. 5-(ベンジルオキシ)-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-アミンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された8mLの密封管中に、5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4-アミン(319mg、0.67mmol、1.00当量)、2-(プロパン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(200mg、0.81mmol、1.20当量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(55mg、0.07mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(186mg、1.35mmol、2.00当量)、1,4-ジオキサン(1.5mL)、水(0.5mL)を入れた。得られた溶液を100℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/メタノール 10/1で溶離する)により精製して、200mg(53%)の5-(ベンジルオキシ)-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-アミンをピンク色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 559.40 [M+H]+。
工程3. 4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-オールの合成
50mLの丸底フラスコ中に、5-(ベンジルオキシ)-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.18mmol、1.00当量)、メタノール(10mL)、パラジウム炭素(10mg、10%)を入れた。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温(22℃)で3時間にわたって撹拌した。反応溶液を濾過及び濃縮した。これにより、140mg(粗製物)の4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-オールを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 469.35 [M+H]+。
工程4. 8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オン(I-4)の合成
8mLの密封管中に、4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-オール(84mg、0.18mmol、1.00当量)、エチル2-ブロモアセテート(30mg、0.18mmol、1.00当量)、KOAc(88mg、0.90mmol、5.00当量)、ACN(2mL)を入れた。得られた溶液を30℃で2時間にわたって撹拌した。得られた溶液を100℃で終夜撹拌しながら反応させた。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM/メタノール(10/1)を用いる分取TLCにより精製した。粗生成物を分取HPLC(カラム:XBridgeシールドRP18 OBD分取カラム、130Å、5um、19mm×150mm;移動相:水(10mmolのNH4HCO3)、MeCN(7分間かけて35%MeCNから最大85.0%);流速:20mL/分;検出器:254nm)により精製した。これにより、9.3mg(10%)の8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 509.20 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 8.58-8.55 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H),）7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(実施例5)
6,6-ジメチル-8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オン(I-5)の合成。
工程1. 6,6-ジメチル-8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オン(I-5)の合成
8mLのバイアル中に、4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-オール(80mg、0.16mmol、1.00当量、96%)、ACN(2mL)、炭酸カリウム(70.77mg、0.51mmol、3.12当量)、エチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(39.8mg、0.20mmol、1.25当量)を入れた。得られた溶液を25℃で48時間にわたって撹拌した。得られた溶液を2mLの水で希釈した。得られた溶液を3×2mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した:カラム、XBridge C18 OBD分取カラム、5μm、19mm×250mm;移動相、水(10MMOL/LのNH4HCO3)及びACN(7分で40.0%ACNから最大60.0%);検出器、UV254nm。これにより、23.1mg(26%)の6,6-ジメチル-8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-6H,7H,8H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-7-オンをオフホワイトの固体として得た。LC-MS-PH-FMA-PJ111-884-0: (ES, m/z): 537[M+H]+ H-NMR-PH-FMA-PJ111-884-0: (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54-8.53 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(実施例6)
3-メチル-1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H,2H,3H,4H-[1,3]ジアジノ[4,5-d]ピリミジン-2-オン(I-6)の合成。
工程1. 2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリルの合成
250mLの丸底フラスコ中に、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(2g、11.50mmol、1.01当量)、DCM(60mL)を入れた。これに続いて、0℃で撹拌しながらDIEA(3g、23.21mmol、2.04当量)を5分で滴下添加した。これに、[4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタンアミン(2.9g、11.36mmol、1.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(0/100～100/0)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、2.4g(54%)の2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリルを褐色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z 393.2 [M+H]+ LC-MS (ESI) m/z 469.35 [M+H]+。
工程2. 4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-カルボニトリルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された100mLの丸底フラスコ中に、2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボニトリル(2.4g、6.11mmol、1.00当量)、ジオキサン(50mL)、水(10mL)、[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ボロン酸(1.51g、9.21mmol、1.51当量)、炭酸カリウム(1.69g、12.23mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(500mg、0.61mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中100℃で18時間にわたって撹拌した。反応混合物を水浴で室温に冷却した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(0:100～70:30)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、2.24g(77%)の4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-カルボニトリルを褐色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z 477.2 [M+H]+。
工程3. 5-(アミノメチル)-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-4-アミンの合成
250mLの丸底フラスコ中に、4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-カルボニトリル(2.24g、4.70mmol、1.00当量)、アンモニア(メタノール中7M)(30mL)、ラネーNi(700mg、8.17mmol、1.74当量)を入れた。上記に水素を導入した。得られた溶液を室温(10℃)で3日間にわたって撹拌した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1.7g(75%)の5-(アミノメチル)-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-4-アミンを褐色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 480.1 [M+H]+。
工程4. 7-(2-イソプロピルフェニル)-1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-3H,4H-ピリミド[4,5-d][1,3]ジアジン-2-オンの合成
DCE(1mL)中の5-(アミノメチル)-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-4-アミン(50mg、0.10mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、CDI(68mg、0.41mmol、4.00当量)を添加した。得られた混合物を90℃で3時間にわたって撹拌した。次いで、得られた混合物を濃縮し、分取HPLC(カラム:XBridge分取C18 OBDカラム、19×150mm、5μm;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:ACN;流速:20mL/分;勾配:7分で40%Bから70%B、70%B;波長:254/220nm;実行回数)により精製して、5mg(9.5%)の1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H,2H,3H,4H-ピリミド[4,5-d][1,3]ジアジン-2-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 507 [M+H]+。
工程5. 3-メチル-1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H,2H,3H,4H-[1,3]ジアジノ[4,5-d]ピリミジン-2-オン(I-6)の合成
8mLのバイアル中に、1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H,2H,3H,4H-ピリミド[4,5-d][1,3]ジアジン-2-オン(5mg、0.01mmol、1.00当量)、DMF(0.2mL)を入れた。これに続いて、水素化ナトリウム(0.8mg、0.02mmol、2.00当量、60%)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間にわたって撹拌した。これに、CH3I(1.5mg、0.01mmol、1.20当量)を添加した。得られた溶液を室温(19℃)で2時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を0.2mlの水の添加によりクエンチした。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した:カラム、XBridgeシールドRP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.1%FA)及びACN(7分で45.0%ACNから最大70.0%);検出器、UV254nm。これにより、1.5mg(29%)の3-メチル-1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H,2H,3H,4H-[1,3]ジアジノ[4,5-d]ピリミジン-2-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 521 [M+H]+ 1H-NMR-PH-SDM-014-3R-13-0 (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(実施例7)
1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H,2H,4H-ピリミド[4,5-d][1,3]オキサジン-2-オン(I-7)の合成。
工程1. エチル2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレートの合成
100mLの丸底フラスコ中に、エチル2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(2g、9.05mmol、1.00当量)、[4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタンアミン(2.31g、9.05mmol、1.00当量)、DCM(20mL)を入れた。これに続いて、0℃で撹拌しながらDIEA(2.34g、18.11mmol、2.00当量)を滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間にわたって撹拌した。得られた溶液を50mLの水で希釈した。得られた溶液を2×50mLのDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、EA/PE(1/100～1/1)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、1.6g(40%)のエチル2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレートを黄色油状物として得た。LCMS (ES, m/z): 440 [M+H]+。
工程2. エチル4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された100mLの丸底フラスコ中に、エチル2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(1.6g、3.64mmol、1.00当量)、[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ボロン酸(782mg、4.77mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(389mg、0.48mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(1.32g、9.55mmol、2.00当量)、ジオキサン(25mL)、水(5mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中80℃で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過除去した。濾過ケーキを2×50mLのEAで洗浄した。濾液を100mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、EA/ヘキサン(1/100～1/1)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、1g(53%)のエチル4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-カルボキシレートを黄色油状物として得た。LCMS (ES, m/z): 524 [M+H]+。
工程3. [4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-イル]メタノールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された50mLの三つ口丸底フラスコ中に、エチル4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-カルボキシレート(500mg、0.96mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(15mL)を入れた。これに続いて、LAH(54mg、1.55mmol、1.50当量)を数回に分けて0℃で添加した。得られた溶液を0℃で2時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を300mgの硫酸ナトリウム十水和物の添加によりクエンチした。固体を濾過除去した。濾過ケーキを10mLのメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮した。これにより、200mg(43%)の[4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-イル]メタノールを白色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 482 [M+H]+。
工程4. 1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H,2H,4H-ピリミド[4,5-d][1,3]オキサジン-2-オン(I-7)の合成
8mLの丸底フラスコ中に、[4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-イル]メタノール(60mg、0.12mmol、1.00当量)、DCM(1mL)、DIEA(81mg、0.63mmol、5.00当量)を入れた。これに続いて、ジクロロメタン(1mL)中の炭酸ジトリクロロメチル(111mg、0.37mmol、3.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を0℃で1時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を2mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×2mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した(分取HPLC-025):カラム、XBridge分取シールドRP18 OBDカラム、19×150mm、5um～13nm;移動相、0.05%NH4HCO3を加えた水及びACN(10分で35%ACNから最大81%);検出器、220/254nm。これにより、11.8mg(19%)の1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H,2H,4H-ピリミド[4,5-d][1,3]オキサジン-2-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 508.2 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(実施例8)
1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-1H,2H,4H-ピリミド[4,5-d][1,3]オキサジン-2-オン(I-8)の合成。
工程1. エチル4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された100mLの丸底フラスコ中に、エチル2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート(550mg、1.25mmol、1.00当量)、2-(プロパン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(309.45mg、1.25mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(102.23mg、0.13mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(345.78mg、2.50mmol、2.00当量)、水(2mL)、ジオキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(0～35%)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、520mg(79%)のエチル4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-カルボキシレートを黄色油状物として得た。LC-MS-PH-FMA-PJ111-805-2: (ES, m/z): 524[M+H]+。
工程2. [4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]メタノールの合成
100mLの丸底フラスコ中に、エチル4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-カルボキシレート(520mg、0.99mmol、1.00当量)、LAH(38.2mg、1.09mmol、1.10当量)、テトラヒドロフラン(10mL)を入れた。得られた溶液を0℃で2時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を硫酸ナトリウム十水和物の添加によりクエンチした。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、260mg(粗製物)の[4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]メタノールを黄色油状物として得た。LC-MS-PH-FMA-PJ111-805-3: (ES, m/z): 482[M+H]+。
工程3. 1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-1H,2H,4H-ピリミド[4,5-d][1,3]オキサジン-2-オン(I-8)の合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された100mLの丸底フラスコ中に、[4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル]メタノール(50mg、0.10mmol、1.00当量)、炭酸ジトリクロロメチル(92.4mg、0.31mmol、3.00当量)、ジクロロメタン(8mL)、DIEA(66.9mg、0.52mmol、5.00当量)を入れた。得られた溶液を20℃で終夜撹拌した。次いで、反応物を10mLのメタノールの添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取TLCプレートに適用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶離した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した:カラム、XBridge C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相、水(10mmol/LのNH4HCO3)及びACN(40.0%ACNを12分保持);検出器、UV220/254nm。これにより、18.3mg(35%)の1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-1H,2H,4H-ピリミド[4,5-d][1,3]オキサジン-2-オンを白色固体として得た。LC-MS-PH-FMA-PJ111-805-0: (ES, m/z): 508[M+H]+ H-NMR: (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.99-7.97(m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64-7.58 (m 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H.
(実施例9)
3-[7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジン(I-9)の合成
工程1. 2-[4-([2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールの合成
ACN(10mL)中の2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(241mg、1.57mmol、1.00当量)及び2-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(500mg、1.57mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、Cs2CO3(766mg、2.35mmol、1.50当量)を添加した。得られた溶液を80℃で1時間にわたって撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、PE/EA(0～30%)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、600mg(93%)の2-[4-([2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールを白色固体として得た。LC/MS (ES, m/z): 392, 394 [M+H]+。
工程2. 3-[7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジン(I-9)の合成
ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の2-[4-([2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(100mg、0.23mmol、1.00当量)及び2-(プロパン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(76mg、0.31mmol、1.205当量)の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(21mg、0.03mmol、0.101当量)、炭酸カリウム(105mg、0.76mmol、2.98当量)を添加した。得られた溶液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。得られた溶液を20mLの水で希釈した。得られた溶液を3×20mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した(カラム、XBridge C18 OBD分取カラム、100Å、5um、19mm×250mm;移動相、水(10mmol/LのNH4HCO3)及びACN(7分で41.0%ACNから最大61.0%);検出器、UV254nm)。これにより、21mgの3-[7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジンを白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 477 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H) 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
(実施例10)
3-[1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジン(I-10)の合成。
工程1. 2-[4-([6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールの合成
100mLの丸底フラスコ中に、6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(600mg、3.88mmol、1.00当量)、DMF(15mL)、炭酸カリウム(1.07g、7.74mmol、1.99当量)、2-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(1.49g、4.67mmol)を入れた。得られた溶液を、油浴中80℃で3時間にわたって撹拌した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(100～0%)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、250mg(16%)の2-[4-([6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールを白色固体として、及び250mg(16%)の2-[4-([6-クロロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 393.1 [M+H]+。
工程2. 3-[1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジン(I-10)の合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された100mLの丸底フラスコ中に、2-[4-([6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(250mg、0.64mmol、1.00当量)、2-(プロパン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(189mg、0.76mmol、1.20当量)、炭酸カリウム(176mg、1.27mmol、2.00当量)、ジオキサン(15mL)、水(3mL)、Pd(dppf)Cl2 Cl2Cl2(52mg、0.06mmol、0.100当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中105℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(90～0%)を用いるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した(カラム、XBridgeシールドRP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(10mmol/LのNH4HCO3)及びACN(7分で35.0%ACNから最大75.0%);検出器、UV220nm)。これにより、47.7mg(16%)の3-[1-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 478.0 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.73-8.64 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19-8.09 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.107.35 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(実施例11)
3'-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5'-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-2',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-2'-オン(I-11)の合成。
工程1. 5,5-ジブロモ-2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンの合成
1000mLの丸底フラスコ中に、2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(7g、45.58mmol、1.00当量)、tert-ブタノール(150mL)、水(40mL)を入れた。これに続いて、NBS(48.55g、272.78mmol、6.00当量)を数回に分けて0℃で添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を200mLの水で希釈した。得られた溶液を2×200mLのEAで抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、13g(87%)の5,5-ジブロモ-2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 326[M+H]+。
工程2. 2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンの合成
500mLの丸底フラスコ中に、5,5-ジブロモ-2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(8g、24.44mmol、1.00当量)、AcOH(80mL)、テトラヒドロフラン(20mL)を入れた。これに続いて、Zn(9.5g、145.24mmol、6.00当量)を数回に分けて0℃で添加した。得られた溶液を室温(20℃)で3時間にわたって撹拌した。固体を濾過除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(50～100%)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、3g(72%)の2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを黄色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z 170 [M+H]+。
工程3. 5'-クロロ-2',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-2'-オンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された50mLの三つ口丸底フラスコ中に、2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(500mg、2.80mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(6mL)、i-Pr2NH(594mg、5.87mmol、2.00当量)を入れた。これに続いて、n-BuLi(2.5M)(4.7mL、11.7mmol、4.00当量)を-40℃で撹拌しながら滴下添加した。上記の混合物を-40℃で0.5時間にわたって撹拌し、0℃に加温した。これに、1,2-ジブロモエタン(1.66g、8.84mmol、3.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を20℃で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した。次いで、反応物を20mLのNH4Cl(飽和水溶液)の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:1)により精製した。これにより、50mg(9%)の5'-クロロ-2',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-2'-オンを褐色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 195.9 [M+H]+。
工程4. 5'-クロロ-3'-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-2'-オンの合成
8mLのバイアル中に、5'-クロロ-2',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-2'-オン(100mg、0.49mmol、1.00当量、95%)、2-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(164mg、0.49mmol、1.00当量、95%)、Cs2CO3(334mg、1.03mmol、2.00当量)、ACN(3mL)を入れた。得られた溶液を80℃で30分間にわたって撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。固体を濾過除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:1)により精製した。これにより、40mg(18%)の5'-クロロ-3'-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-2'-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 434.2 [M+H]+。
工程5. 3'-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5'-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-2',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-2'-オン(I-11)の合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された25mLの丸底フラスコ中に、5'-クロロ-3'-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-2'-オン(50mg、0.11mmol、1.00当量)、2-(プロパン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(43mg、0.17mmol、1.50当量、95%)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(9.4mg、0.01mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(24mg、0.23mmol、2.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(2mL)を入れた。得られた溶液を100℃で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:1)により精製した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した(分取HPLC-025):カラム:XBridge分取C18 OBDカラム19×150mm 5μm;移動相A:水(水中0.05%アンモニア)、移動相B:ACN;流速:20mL/分;勾配:7分で25%Bから55%B;254nm。これにより、9.4mg(16%)の3'-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5'-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-2',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1'-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-2'-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60-8.59 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(実施例12)
5-(2-イソプロピルフェニル)-3-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)オキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン(I-12)の合成。
工程1. 2-クロロ-5-メトキシ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4-アミンの合成
250mLの丸底フラスコ中に、2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン(2.10g、11.75mmol、1.20当量)、ジクロロメタン(30mL)、DIEA(2.53g、19.59mmol、2.00当量)を入れた。これに続いて、ジクロロメタン(10mL)中の[4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタンアミン(2.5g、9.79mmol、1.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら30分で滴下添加した。得られた溶液を17℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(EA/石油エーテル 3/1で溶離する)に適用して、1.4g(36%)の2-クロロ-5-メトキシ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4-アミンを黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 398.1 [M+H]+。
工程2. 2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2イル]フェニル]メチル)-アミノ]ピリミジン-5-オールの合成
250mLの丸底フラスコ中に、2-クロロ-5-メトキシ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4-アミン(1.4g、3.52mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、BBr3(10mL)を入れた。得られた溶液を60℃で4時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷/水に注ぎ入れ、水酸化ナトリウム溶液(1mol/L)を用いてpHを6～7に調整し、EA(100ml×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール 10/1で溶離する)に適用して、1.1g(81%)の2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-オールを黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 384.0 [M+H]+。
工程3. 4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-オールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された8mLの密封管中に、2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-オール(50mg、0.13mmol、1.00当量)、[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ボロン酸(107mg、0.65mmol、5.00当量)、Pd(amphos)C12(9mg、0.01mmol、0.10当量)、KOAc(28mg、0.29mmol、2.20当量)、エタノール(2mL)、水(0.5mL)を入れた。得られた溶液をマイクロ波により80℃で2時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール 7/3で溶離する)に適用して、41mg(67%)の4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-オールを無色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]+。
工程4. 5-(2-イソプロピルフェニル)-3-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)オキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン(I-12)の合成
8mLの密封管中に、4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-オール(20mg、0.04mmol、1.00当量)、DCE(2mL)、炭酸ジトリクロロメチル(25mg、0.08mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を70℃で3時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより以下の条件で精製した(カラム:XBridge C18 OBD分取カラム、130Å、5μm、19mm×250mm;移動相:水(0.1%FA)、MeCN(11分間かけて56.0%MeCN);流速:20mL/分;検出器:254nm)。これにより、8.4mg(39.8%)の5-(2-イソプロピルフェニル)-3-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)オキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 494.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 5H), 7.55-7.45(m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.43-3.33(m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
(実施例13)
3-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-2H,3H-[1,3]オキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-オン(I-13)の合成。
工程1. 4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-オールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された5mLの密封管中に、2-クロロ-4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]ピリミジン-5-オール(150mg、0.39mmol、1.00当量)、2-(プロパン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(289mg、1.17mmol、3.00当量)、Pd(amphos)Cl2(28mg、0.04mmol、0.10当量)、KOAc(84mg、0.86mmol、2.20当量)、エタノール(3mL)、水(0.6mL)を入れた。最終反応混合物にマイクロ波放射線を80℃で2時間にわたって照射した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、40mg(22%)の4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-オールを黄色固体として得た。LC-MS(ESI) 469.3 [M+H]+。
工程2. 3-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-2H,3H-[1,3]オキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-オン(I-13)の合成
8mLのバイアル中に、4-[([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン-5-オール(20mg、0.04mmol、1.00当量)、DCE(2mL)、CDI(20.8mg、0.13mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中70℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより以下の条件で精製した(カラム:XBridge分取C18 OBDカラム、19×150mm 5μm;移動相、水(10mmol/LのNH4HCO3)及びACN(7分で40.0%ACNから最大70.0%);検出器:254/220nm。これにより、2.1mg(10%)の3-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-2H,3H-[1,3]オキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 495.2 [M+H]+ 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.72-7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.80 Hz, 6H).
(実施例14)
8-(アゼチジン-3-イル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-9-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]-9H-プリン(I-14)の合成
工程1. 5-ニトロ-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-N-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]ピリミジン-4-アミンの合成
100mLの丸底フラスコ中に、4-クロロ-5-ニトロ-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピリミジン(800mg、2.88mmol、1当量)、DIEA(1.1g、8.51mmol、3.00当量)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。これに続いて、ジクロロメタン(10mL)中の[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メタンアミン(500mg、2.89mmol、1.00当量)の溶液を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を、水/氷浴中0℃で2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、EA/PE(0～100%)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、800mg(67%)の5-ニトロ-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-N-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]ピリミジン-4-アミンを黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 415.1[M+H]+。
工程2. 2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-4-N-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]ピリミジン-4,5-ジアミンの合成
100mLの丸底フラスコ中に、5-ニトロ-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-N-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]ピリミジン-4-アミン(800mg、1.93mmol、1.00当量)、Fe(541mg、9.69mmol、5.00当量)、NH4Cl(205mg、3.83mmol、2.00当量)、テトラヒドロフラン(7mL)、エタノール(7mL)、水(5mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中80℃で1時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。得られた溶液を20mLの水で希釈した。得られた溶液を3×20mLのEAで抽出した。有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、600mg(81%)の2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-4-N-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]ピリミジン-4,5-ジアミンを黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 385.0[M+H]+。
工程3. ベンジル3-[2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-9-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]-9H-プリン-8-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
100mLの丸底フラスコ中に、ACN(10mL)中の2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-4-N-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]ピリミジン-4,5-ジアミン(300mg、0.78mmol、1.00当量)の溶液、ピリジン(618mg、7.81mmol、10.01当量)を入れた。これに続いて、ACN(20mL)中のベンジル3-(カルボノクロリドイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(216mg、0.85mmol、1.09当量)の溶液を室温で撹拌しながら1時間で滴下添加した。混合物を真空下で濃縮した。これに酢酸(15mL)を添加した。得られた溶液を、マイクロ波反応器内130℃で1時間にわたって撹拌した。得られた溶液を20mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(1/1)を用いるTLCに適用した。これにより、200mg(44%)のベンジル3-[2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-9-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]-9H-プリン-8-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートを黄色固体として得た。LC-MS-: (ES, m/z): 584[M+H]+。
工程4. 8-(アゼチジン-3-イル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-9-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]-9H-プリン(I-14)の合成
100mLの丸底フラスコ中に、7-[2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-9-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]-9H-プリン-8-イル]-3-オキサ-5-アザビシクロ[7.3.1]トリデカ-1(13),9,11-トリエン-4-オン(150mg、0.26mmol、1.00当量)、エタノール(30mL)、Pd/C(100mg、10%)を入れた。上記にH2(g)を導入した。得られた溶液を室温で35分間にわたって撹拌した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した:カラム、XBridge BEH C18 OBD分取カラム、5×19mm;移動相、移動相A:0.05%NH4HCO3を加えた水、移動相B:ACN;流速:20mL/分;勾配:10分で25%Bから45%B;検出器、254及び220nm。これにより、4.0mg(3%)の8-(アゼチジン-3-イル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-9-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]-9H-プリンをオフホワイトの固体として得た。LC-MS: (ES, m/z): 450 [M+H]+ 1H-NMR-PH-FMA-PJ111-517-0: (400 MHz, CD3OD-d4, ppm) δ 9.12 (s, 1H), 8.20 (s,1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 3H), 6.51-6.50 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 1.16(d, J = 6.8 Hz, 6H).
(実施例15)
8-(オキセタン-3-イル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-9-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]-9H-プリン(I-15)の合成。
工程1. N-[2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-4-([[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]アミノ)ピリミジン-5-イル]オキセタン-3-カルボキサミドの合成
25mLの丸底フラスコ中に、2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-4-N-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]ピリミジン-4,5-ジアミン(100mg、0.26mmol、1.00当量)、HATU(98mg、0.26mmol、1.00当量)、DIEA(100mg、0.77mmol、3.00当量)、オキセタン-3-カルボン酸(80mg、0.78mmol、3当量)、DMF(3mL)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物をNaHCO3の添加によりクエンチした。得られた溶液を12mLで希釈した。得られた溶液を3×10mLのEAで抽出した。有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC EA/PE(0～100%)により精製した。粗生成物を分取HPLCにより以下のカラムで精製した:XBridge分取C18 OBDカラム19×150mm 5μm;移動相A:水(10mmol/lのNH4HCO3)、移動相B:ACN;流速:20mL/分;勾配:7分で35%Bから55%B;254 220nm。これにより、50mg(20%)のN-[2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-4-([[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]アミノ)ピリミジン-5-イル]オキセタン-3-カルボキサミドを黄色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z 469.3[M+H]+。
工程2. 8-(オキセタン-3-イル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-9-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]-9H-プリン(I-15)の合成
25mLの丸底フラスコ中に、N-[2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-4-([[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]アミノ)ピリミジン-5-イル]オキセタン-3-カルボキサミド(45mg、0.10mmol、1.00当量)、HOAc(3mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中100℃で4時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値をメタノール中NH3(7mol/L)で7～8に調整した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した:カラム、XBridge分取C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(10mmol/lのNH4HCO3)及びACN(5分で15.0%ACNから最大95.0%);検出器、UV254 220nm。これにより、13.8mg(32%)の8-(オキセタン-3-イル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-9-[[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル]-9H-プリンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 451.0[M+H]+ 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.49-6.47 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.93-4.85 (m, 4H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(実施例16)
7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(I-16)の合成
工程1. 2-[4-([2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールの合成
ACN(10mL)中の2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(241mg、1.57mmol、1.00当量)及び2-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(500mg、1.57mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、Cs2CO3(766mg、2.35mmol、1.50当量)を添加した。得られた溶液を80℃で1時間にわたって撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、PE/EA(0～30%)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、600mg(93%)の2-[4-([2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールを白色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 392, 394 [M+H]+。
工程2. 5,5-ジブロモ-7-([4-[5-ブロモ-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンの合成
tert-ブタノール(15mL)及び水(3mL)中の2-[4-([2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]メチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(600mg、1.53mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、NBS(1.36g、7.64mmol、5.00当量)を添加した。得られた溶液を80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を15mLの水で希釈した。得られた溶液を2×30mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、PE/EA(0～40%)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、1g(96%)の5,5-ジブロモ-7-([4-[5-ブロモ-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを白色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 642 [M+H]+。
工程3. 2-クロロ-7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンの合成
AcOH(10mL)、テトラヒドロフラン(5mL)中の5,5-ジブロモ-7-([4-[5-ブロモ-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-クロロ-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(500mg、0.78mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、亜鉛末(151mg、2.31mmol、3.00当量)を数回に分けて0℃で添加した。得られた溶液を室温(20℃)で終夜撹拌した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:3)により精製した。これにより、300mg(95%)の2-クロロ-7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを黄色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 408 [M+H]+。
工程4. 7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(I-16)の合成
ジオキサン(10mL)、水(2mL)中の2-クロロ-7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(50mg、0.12mmol、1.00当量)、2-(プロパン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(45mg、0.18mmol、1.50当量)の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(10mg、0.01mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(26mg、0.25mmol、2.00当量)を添加した。得られた溶液を100℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:1)により精製した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した(分取HPLC-025):カラム:XBridge C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:水(水中0.05%アンモニア)、移動相B:ACN;流速:20mL/分;勾配:8分で35%Bから65%B;254nm。これにより、6.9mg(11%)の7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを帯緑色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 493 [M+H]+ H-NMR-PH-FMA-PJ111-811-0: (300 MHz, DMSO, ppm): δ 8.63-8.61 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.60 (1H, m), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(実施例17)
8-メトキシ-9-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-9H-プリン(I-17)の合成。
工程1. 2-クロロ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンの合成
DMF(1100mL)中の、1-[4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メタンアミン(79g、278mmol)、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(64.5g、333.5mmol)及びDIEA(107.8g、835.3mmol)の混合物を、25℃で1時間にわたって撹拌した。反応物を室温での水(1500mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をEA(3×2000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×1500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA(1:1)で溶離して、2-クロロ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(55g、43%)を黄色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 413 [M+H]+。
工程2. 2-クロロ-N4-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4,5-ジアミンの合成
THF(450mL)及びEtOH(450mL)中の2-クロロ-N-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(55g、119.6mmol)及びFe(33.4g、599.5mmol)の撹拌混合物に、水(90mL)中のNH4Cl(12.7g、239.9mmol)を室温で添加した。得られた混合物を80℃で1時間にわたって撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをEA(3×1000mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、2-クロロ-N4-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4,5-ジアミン(52g、94%)を褐色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 383 [M+H]+。
工程3. 2-クロロ-9-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-プリン-8-オンの合成
DCM(610mL)中の2-クロロ-N4-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)ピリミジン-4,5-ジアミン(52g、122.2mmol)の撹拌混合物に、CDI(79.4g、488.8mmol)を小分けにして25℃で添加した。得られた混合物を40℃で1時間にわたって撹拌した。反応物を室温での水(400mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(800mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA(1:4)で溶離して、2-クロロ-9-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-プリン-8-オン(29g、43%)を黄色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 409 [M+H]+。
工程4. 2-(2-イソプロピルピリジン-3-イル)-9-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-プリン-8-オンの合成
ジオキサン(1000mL)及び水(200mL)中の2-クロロ-9-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-プリン-8-オン(29.0g、63.8mmol)及び2-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(23.5g、95.1mmol)の混合物に、Cs2CO3(52.0g、159.6mmol)及びXPhos(12.1g、25.5mmol)、XPhos Pd G3(10.8g、12.7mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、90℃で16時間にわたって撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをEA(3×2000mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水(1000mL)で希釈した。得られた混合物をEA(3×2000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1000mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件で精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、水(0.05%TFAを含有する)、ACN(60分で5%から50%勾配);検出器、UV254nm。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件で精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、水(6.5mM NH4HCO3+NH4OHを含有する)、ACN(60分で0%から50%勾配);検出器、UV254nm。生成物画分を凍結乾燥して、2-(2-イソプロピルピリジン-3-イル)-9-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-プリン-8-オン(5.098g、16%)を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.56-8.54 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 5H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 494 [M+H]+.
工程5. 8-メトキシ-9-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-9H-プリン(I-17)の合成
25mLの丸底フラスコ中に、9-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-8-オン(100mg、0.20mmol、1.00当量)、DMF(1mL)を入れた。これに続いて、水素化ナトリウム(10.5mg、0.26mmol、1.30当量、60%)を数回に分けて0℃で添加し、次いで、0℃で0.5時間にわたって撹拌した。これにヨードメタン(43.2mg、0.30mmol)を添加した。得られた溶液を室温で5時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を2mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×3mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した:カラム、XBridge分取C18 OBDカラム19×150mm 5μm C-0013;移動相、水(0.05%TFA)/ACN;検出器、uv254、220。勾配:7分で20%ACNから40%ACN。これにより、34.7mg(34%)の7-メチル-9-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-8-オンを白色固体として、及び3.6mg(4%)の8-メトキシ-9-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-9H-プリンを白色固体として得た。LC-MS-: (ES, m/z): 508.3[M+H]+. 1H-NMR-PH-FMA-PJ111-772-0A: (300 MHz, メタノール-d4): δ 8.57-8.54 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H),7.61 (s, 4H), 7.52 (s,1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 1H),3.54 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(実施例18)
7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(I-18)の合成
工程1. 7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(I-18)の合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された25mLの丸底フラスコ中に、2-クロロ-7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(50mg、0.12mmol、1.00当量)、[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ボロン酸(20mg、0.12mmol、1.00当量)、炭酸ナトリウム(26mg、0.25mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(10mg、0.01mmol、0.10当量)、ジオキサン(4mL)、水(1mL)を入れた。得られた溶液を100℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:1)により精製した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した(カラム:XBridge分取シールドRP18 OBDカラム、19×150mm、5μm-13nm;移動相、0.05%NH4HCO3を加えた水及びACN(8分で30%ACNから最大60%);検出器:254nm)。これにより、10.1mg(16%)の7-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを褐色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 492.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.48 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 5H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(実施例19)
7-([4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(I-19)の合成。
工程1. [4-[4(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタノールの合成
500mLの丸底フラスコ中に、3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(24.7g、90.62mmol、1.25当量)、水(40mL、2.22mol)を入れた。これに続いて、NaOAc(15g、182.85mmol、2.52当量)を添加した。上記の混合物を100℃で2時間にわたって撹拌し、室温に冷却させた。別の500mLの丸底フラスコ中に、4-(ヒドロキシメチル)ベンズアルデヒド(10g、72.72mmol、1.00当量、99%)、メタノール(157mL)及びアンモニア(47mL)を添加した。上記の混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、次いで、最初に冷却した混合物に添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を濾過除去した。粗生成物を、1/3の比のEA/PEによりスラリー化した。これにより、7g(37%)の[4-[4(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタノールを黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 243 [M+H]+。
工程2. [4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタノールの合成
100mLの丸底フラスコ中に、[4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタノール(1.5g、6.19mmol、1.00当量)、3-ヨードオキセタン(1.14g、6.20mmol、1.20当量)、Cs2CO3(4.04g、12.40mmol、2.01当量)、DMF(20mL)を入れた。得られた溶液を110℃で12時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液を30mLの水で希釈した。得られた溶液を2×30mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(16%)の[4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタノールを黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 299 [M+H]+。
工程3. [4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチルメタンスルホネートの合成
8mLのバイアル中に、ジクロロメタン(2mL)中の[4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メタノール(100mg、0.32mmol、1.00当量)の溶液、TEA(48mg、0.47mmol、1.50当量)を入れた。これに続いて、メタンスルホニルクロリド(40.135mg、0.35mmol、1.10当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温(20℃)で30分間にわたって撹拌した。得られた溶液を2mLの水で希釈した。得られた溶液を2×2mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。これにより、80mg(62%)の[4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチルメタンスルホネートを黄色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z 377 [M+H]+。
工程4. [4-([2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]メチル)フェニル]-1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールの合成
8mLのバイアル中に、2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(53mg、0.35mmol、1.00当量)、[4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチルメタンスルホネート(130mg、0.32mmol、1.00当量)、Cs2CO3(225mg、0.69mmol、2.00当量)、ACN(3mL)を入れた。得られた溶液を室温(20℃)で2時間にわたって撹拌した。得られた溶液を5mLの水で希釈した。得られた溶液を2×5mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:3)により精製した。これにより、80mg(51%)の2-[4-([2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]メチル)フェニル]-1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾールを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 434 [M+H]+。
工程5. 3-[7-([4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された25mLの丸底フラスコ中に、2-[4-([2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]メチル)フェニル]-1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(80mg、0.18mmol、1.00当量)、2-(プロパン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(80mg、0.31mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(15mg、0.02mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(39mg、0.37mmol、2.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(3mL)を入れた。得られた溶液を100℃で4時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温(25℃)に冷却した。固体を濾過除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:1)により精製した。これにより、70mg(73%)の3-[7-([4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジンを黄色油状物として得た。
工程6. 5,5-ジブロモ-7-([4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンの合成
25mLの丸底フラスコ中に、3-[7-([4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イル)ピリジン(70mg、0.13mmol、1.00当量)、tert-ブタノール(5mL)、水(2mL)、NBS(68mg、0.38mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を室温(20℃)で6時間にわたって撹拌した。得られた溶液を5mLの水で希釈した。得られた溶液を2×5mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=2:1)により精製した。これにより、90mg(96%)の5,5-ジブロモ-7-([4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 693 [M+H]+。
工程7. 7-([4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(I-19)の合成
8mLのバイアル中に、テトラヒドロフラン(1mL)中の5,5-ジブロモ-7-([4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン(90mg、0.12mmol、1.00当量)の溶液、酢酸(1mL)、Zn(42mg、0.64mmol、5.00当量)を入れた。得られた溶液を室温(20℃)で2時間にわたって撹拌した。固体を濾過除去した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した:カラム:XBridge C18 OBD分取カラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmoL/LのNH4HCO3)、移動相B:ACN;流速:20mL/分;勾配:7分で35%Bから55%B;254nm;Rt:7分。これにより、2.7mg(4%)の7-([4-[1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンを薄黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 535.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61-8.59 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 5.55-5.48 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.98-4.95 (m, 4H), 4.86-4.83 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(実施例20)
2-クロロ-8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(I-20)の合成。
工程1. 2-クロロ-5H,6H,7H,8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された50mLの三つ口丸底フラスコ中に、トルエン(20mL)中の2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン(1g、3.91mmol、1.00当量)の溶液、Pd(PPh3)4(454mg、0.39mmol、0.10当量)、エチル3-(ブロモジンシオ)プロパノエート(THF中0.5M)(24mL、11.73mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(0～100%)を用いるTLCに適用した。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=20:1)により精製した。これにより、160mg(20%)の2-クロロ-5H,6H,7H,8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを薄黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 184 [M+H]+。
工程2. 2-クロロ-8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンの合成
50mLの丸底フラスコ中に、2-クロロ-5H,6H,7H,8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(80mg、0.40mmol、1.00当量)、2-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(139mg、0.41mmol、1.03当量)、Cs2CO3(285mg、0.86mmol、2.14当量)、DMF(8mL)を入れた。得られた溶液を25℃で5時間にわたって撹拌した。得られた溶液を20mLの水で希釈し、3×20mLのEAで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、EA/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに適用した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、40mg(24%)の2-クロロ-8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを黄色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z 422 [M+H]+。
工程3. 8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(I-20)の合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された25mLの丸底フラスコ中に、2-クロロ-8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(50mg、0.12mmol、1.00当量)、2-(プロパン-2-イル)-3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(35mg、0.14mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(9.6mg、0.01mmol、1.00当量)、炭酸ナトリウム(25mg、0.24mmol、1.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(3mL)を入れた。得られた溶液を100℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液を15mLのEAで希釈した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(EA:PE=1:3)により精製した。粗生成物を分取HPLCにより以下の条件で精製した(分取HPLC-025):カラム:XBridgeシールドRP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:水(10mmoL/LのNH4HCO3)、移動相B:ACN;流速:20mL/分;勾配:7分で35%Bから65%B;254nm;Rt:6分。これにより、24.7mg(41%)の8-([4-[1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル]メチル)-2-[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z 507.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(実施例A)
USP1活性についてのユビキチン(Ubitquin)-ローダミン110アッセイ。
HTSアッセイは、20mMトリス-HCl(pH8.0、(1Mトリス-HCl、pH8.0溶液;Corning社46-031-CM))、2mM CaCl2(1M塩化カルシウム溶液;Sigma社#21114)、1mM GSH(L-還元型グルタチオン;Sigma社#G4251)、0.01% Prionex (0.22μM濾過済み、Sigma社#G-0411)及び0.01% Triton X-100を含有するアッセイ緩衝液中、20μLの最終体積で実施した。ストック化合物溶液をDMSO中10mMとして-20℃で貯蔵した。アッセイの最大1か月前まで、2mM試験化合物をアッセイプレート(黒色、低体積;Corning社#3820)に予め分注し、-20℃で凍結させた。予めスタンプしたアッセイプレートがアッセイ当日に室温に戻るようにした。スクリーニングのために、100nLの2mMを、10μMの最終スクリーニング濃度(DMSO(fc)=0.5%)になるように予め分注した。アッセイにおける酵素(USP1、コンストラクトUSP1(1-785、GG670、671AA)/UAF1(1-677)-Flag;Viva社)の最終濃度は、100pMであった。最終基質(Ub-Rh110;ユビキチン-ローダミン110、R&D Systems社#U-555)濃度は、[Ub-Rh110]<<Kmで25nMであった。10μLの2×酵素を、2×Ub-Rh110と同時にアッセイプレート(化合物で予めスタンプしたもの)に添加するか、又は化合物プレートへの10μLの2×Ub-Rh110の添加40分前にUSP1とともにプレインキュベートした。プレートを室温で45分間にわたって積み重ねてインキュベートした後、蛍光をEnvision (485nmでの励起及び535nmでの発光;Perkin Elmer社)で又はPheraSTAR (485nmでの励起及び535nmでの発光;BMG Labtech社)で読み取った。
フォローアップIC50研究のために、各アッセイを、20mMトリス-HCl(pH8.0、(1Mトリス-HCl、pH8.0溶液;Corning社46-031-CM))、1mM GSH(L-還元型グルタチオン;Sigma社#G4251)、0.03%BGG(0.22μM濾過済み、Sigma社#G7516-25G)及び0.01% Triton X-100(Sigma社、#T9284-10L))を含有するアッセイ緩衝液中、15μLの最終体積で実施した。ナノリットル分量の8点又は10点いずれかの、DMSO中3倍連続希釈を、25μMから11nM又は25μMから1.3nMいずれかの最終試験濃度範囲についてそれぞれアッセイプレート(Perkin Elmer社、ProxiPlate-384Fプラス、#6008269)に予め分注した。アッセイにおける酵素(USP1、コンストラクトUSP1(1-785、GG670、671AA)/UAF1(1-677)-Flag;Viva社)の最終濃度は、25pMであった。最終基質(Ub-Rh110;ユビキチン-ローダミン110、R&D Systems社#U-555)濃度は、[Ub-Rh110]<<Kmで25nMであった。5μLの2×酵素を、USP1とともに30分間にわたってプレインキュベートしたアッセイプレート(化合物で予めスタンプしたもの)に添加し、次いで、5μLの2×Ub-Rh110をアッセイプレートに添加した。プレートを室温で20分間にわたって積み重ねてインキュベートした後、5μLの停止溶液(アッセイ緩衝液中10mMクエン酸の最終濃度(Sigma社、#251275-500G))を添加した。蛍光をEnvision (485nmでの励起及び535nmでの発光;Perkin Elmer社)で又はPheraSTAR (485nmでの励起及び535nmでの発光;BMG Labtech社)で読み取った。
両方のアッセイフォーマットについて、データを、以下の方程式に基づいて対照ウェルと比較した阻害パーセントとして報告した:%inh=[1-((FLU-AveLow)/(AveHigh-AveLow))]×100、式中、FLU=測定された蛍光、AveLow=酵素なし対照の平均蛍光(n=16)、及びAveHigh=DMSO対照の平均蛍光(n=16)。IC50値は、Activity Baseソフトウェアパッケージ:IDBS社XE Designer Model205に含まれる標準的な4パラメーターロジスティック当てはめアルゴリズムの曲線当てはめによって決定した。レーベンバーグ(Levenburg)-マルカート法アルゴリズムを使用してデータを当てはめる。
以下の表に明記される通り、IC50値は次の通りに定義される:≦0.010μM(+++);>0.010μM且つ≦0.1μM(++);>0.1μM且つ<1.0μM(+)。
均等物
当業者ならば、日常実験以上のものを使用することなく、本明細書において具体的に記述されている具体的な実施形態の多数の均等物を認識する又は解明することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。

Claims (36)

  1. 式(I)の化合物
    又は薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    X1は、CR6又はNであり;X2は、CR7又はNであり;X3は、CR8又はNであり;X4は、CR9又はNであり;
    R6は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、-O-(C3～C6)シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;
    R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり;
    R70は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、-O-(C3～C6)シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;
    R60は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;
    Z及びWは、一緒に選択されて、シクロアルキル、シクロアルケニル、N、O若しくはSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル、又はN、O若しくはSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニルから選択される縮合5又は6員環を形成し、ここで、Zは、-C(R16)(R16')-、-C(R20)(R20')-C(R18)(R18')-*、-C(R20)(R20')-C(R18)=*、-S-、-S-C(R18)(R18')-*、-C(R18)(R18')-S-*、-N(R14)-、-N(R14)-C(R18)(R18')-*、-N(R14)-C(R18)=*、-N=C(R18)-*、-C(R18)(R18')-N(R14)-*、-O-、-O-C(R18)(R18')-*、-C(R18)(R18')-O-*、-O-C(R18)=*及び-C(R20)=C(R18)-*からなる群から選択され、ここで、*は、Wとの結合点を表し、Wは、-(C=O)-=C(R90)-及び-C(R10)(R10')-からなる群から選択され、但し、Zが-N(R14)-である場合、Wは-(C=O)-ではないか;或いは
    Z及びWは、一緒に選択されて、N、O又はSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する縮合5又は6員ヘテロアリール環を形成し、ここで、Zは、-C(R20)=*、-N=*及び-S-C(R18)=*からなる群から選択され、ここで、*は、Wとの結合点を表し;Wは、=N-及び=C(R90)-からなる群から選択され;
    R90は、水素;ヒドロキシル;1個又は複数のハロゲン、ヒドロキシル又は-N(Rb)(Rb')で場合により置換されている(C1～C4)アルキル;1つ又は複数の(C1～C4)アルキルで場合により置換されている(C3～C6)シクロプロピル;1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている-O-(C1～C4)アルキル;(C1～C4)アルキル-N(Rb)(Rb');-O-(C3～C6)シクロアルキル;及びN、O又はSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
    R10、R10'、R16、R16'、R18、R18'、R20、R20'は、水素、ヒドロキシル、1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキル、1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている-O-(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルキル-N(Rb)(Rb')からなる群からそれぞれ独立して選択されるか;或いはR16及びR16'、R18及びR18'、並びにR20及びR20'は、それぞれ一緒になって、1つ又は複数のRa'で場合により置換されているスピロ環式3から6員シクロアルキルを形成し;
    R14は、水素及び(C1～C4)アルキルからなる群から選択され;
    R5及びR5'は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、-(C1～C4)アルキル-O-(C1～C4)アルキル又は-(C1～C4)アルキル-N(Rb)(Rb')からそれぞれ独立して選択され、ここで、各アルキルは、1個又は複数のハロゲンで場合により置換されているか;或いはR5及びR5'は、一緒になって、ハロゲン又は(C1～C4)アルキルから独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されている(C3～C6)シクロアルキル環を形成し;
    Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、-C(Ry)-又はNであり、ここで、各Ryは、独立して、水素、ハロゲン又は(C1～C4)アルキルであり;
    A1、A2、A3及びA4のそれぞれは、C(R2)、N(R1)、O及びSからなる群から独立して選択され;
    A5は、N又はCR2であり;
    ここで、A1、A2、A3、A4、A5は、一緒になって、5員ヘテロアリール環を形成し;
    ここで、
    各R1は、独立して、結合、水素、(C1～C4)アルキル、-O-(C1～C4)アルキル、3から6員シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する3から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各(C1～C4)アルキル又は-O-(C1～C4)アルキルは、独立して、1つ又は複数のRaで場合により置換されており、各3から6員シクロアルキル又は3から6員ヘテロシクロアルキルは、独立して、1つ又は複数のRa'で場合により置換されており;
    各R2は、独立して、結合、水素、(C1～C4)アルキル、-O-(C1～C4)アルキル、3から6員シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する3から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各(C1～C4)アルキル又は-O-(C1～C4)アルキルは、独立して、1つ又は複数のRaで場合により置換されており、各3から6員シクロアルキル又は3から6員ヘテロシクロアルキルは、独立して、1つ又は複数のRa'で場合により置換されているか;或いは
    A1、A2、A3又はA4中の隣接する炭素原子におけるR2の2回の出現は、一緒になって、N、O若しくはSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキル、又はN、O若しくはSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、ここで、各環は、独立して、1つ又は複数のRa'で場合により置換されていてよく;
    各Raは、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、-N(Rb)(Rb')、1つ又は複数のRa'で場合により置換されている(C1～C4)アルコキシ、及び1つ又は複数のRa'で場合により置換されている3から6員シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
    各Ra'は、独立して、ハロゲン、又は1個若しくは複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルであり、
    各Rb及びRb'は、水素、及び1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルからなる群から独立して選択され、
    但し、
    Zが-N=又は-C(R20)= (式中、R20は、水素、又は1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルである)である場合には;
    Wは=N-でも=C(R90)- (式中、R90は、水素、又は1個若しくは複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルである)でもない]。
  2. 式(I)の化合物
    又は薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    X1は、CR6又はNであり;X2は、CR7又はNであり;X3は、CR8又はNであり;X4は、CR9又はNであり;
    R6は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、-O-(C3～C6)シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;
    R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素又はハロゲンであり;
    R70は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、-O-(C3～C6)シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;
    R60は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する4から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1～C4)アルコキシ又は-NRbRb'から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されており;
    Z及びWは、一緒に選択されて、N、O又はSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する縮合5又は6員ヘテロアリール環を形成し、ここで、Zは、-C(R20)=*又は-N=*からなる群から選択され、ここで、*は、Wとの結合点を表し;Wは、=N-及び=C(R90)-からなる群から選択され;
    R90は、水素、又は1個若しくは複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルからなる群から選択され;
    R20は、水素、又は1個若しくは複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルであり;
    R5及びR5'は、水素、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、-(C1～C4)アルキル-O-(C1～C4)アルキル又は-(C1～C4)アルキル-N(Rb)(Rb')からそれぞれ独立して選択され、ここで、各アルキルは、1個又は複数のハロゲンで場合により置換されているか;或いはR5及びR5'は、一緒になって、ハロゲン又は(C1～C4)アルキルから独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されている(C3～C6)シクロアルキル環を形成し;
    Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立して、-C(Ry)-又はNであり、ここで、各Ryは、独立して、水素、ハロゲン又は(C1～C4)アルキルであり;
    A1、A2、A3及びA4のそれぞれは、C(R2)、N(R1)、O及びSからなる群から独立して選択され;
    A5は、N又はCR2であり;
    ここで、A1、A2、A3、A4、A5は、一緒になって、5員ヘテロアリール環を形成し;
    ここで、
    各R1は、独立して、結合、水素、(C1～C4)アルキル、-O-(C1～C4)アルキル、3から6員シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する3から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各(C1～C4)アルキル又は-O-(C1～C4)アルキルは、独立して、1つ又は複数のRaで場合により置換されており、各3から6員シクロアルキル又は3から6員ヘテロシクロアルキルは、独立して、1つ又は複数のRa'で場合により置換されており;
    各R2は、独立して、結合、水素、(C1～C4)アルキル、-O-(C1～C4)アルキル、3から6員シクロアルキル、又はN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を有する3から6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各(C1～C4)アルキル又は-O-(C1～C4)アルキルは、独立して、1つ又は複数のRaで場合により置換されており、各3から6員シクロアルキル又は3から6員ヘテロシクロアルキルは、独立して、1つ又は複数のRa'で場合により置換されているか;或いは
    A1、A2、A3又はA4中の隣接する炭素原子におけるR2の2回の出現は、一緒になって、N、O若しくはSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキル、又はN、O若しくはSから選択される1～3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、ここで、各環は、独立して、1つ又は複数のRa'で場合により置換されていてよく;
    各Raは、ハロゲン、(C1～C4)アルキル、ヒドロキシル、-N(Rb)(Rb')、1つ又は複数のRa'で場合により置換されている(C1～C4)アルコキシ、及び1つ又は複数のRa'で場合により置換されている3から6員シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
    各Ra'は、独立して、ハロゲン、又は1個若しくは複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルであり、
    各Rb及びRb'は、水素、及び1個又は複数のハロゲンで場合により置換されている(C1～C4)アルキルからなる群から独立して選択される]
    であり、但し、
    前記化合物が、
    6-(3-メトキシピリジン-4-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-6-(2-(メチルスルホニル)-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-6-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-(エチルスホニル)フェニル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    1-(4-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-(2-イソプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2,6-ジメトキシフェニル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-メトキシフェニル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    2-メトキシ-3-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)イソニコチノニトリル;
    2-(2-イソプロピルフェニル)-9-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(実施例9);1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-6-(2-メチル-6-(メチルチオ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-シクロプロピル-6-メトキシフェニル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-イソプロピルフェニル)-1-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-イソプロピルフェニル)-4-メチル-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(3-フルオロ-2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-(tert-ブチル)-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-メトキシ-6-(1-メチルシクロプロピル)ピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロブチル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (S)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (R)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-エトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-イソプロポキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-シクロプロピル-5-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル;
    6-シクロプロピル-N,N-ジメチル-5-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)ピリミジン-4-アミン;
    6-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-イソプロピル-6-メチルピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-(4-メチル-6-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-8-メチル-9-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-(4-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-(2-メトキシエトキシ)-6-メチルピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(1-イソプロピル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(1-イソプロピル-4-メトキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-7-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
    5-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン;
    6-(4,6-ジエトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[L5-a]ピラジン-3-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(1-シクロプロピル-4-メトキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((6-(5-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (R)-6-(4-シクロブチル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (S)-6-(4-シクロブチル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (R)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (S)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((6-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    1-(4-((6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
    6-(4-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-(メトキシ-d3)ピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-シクロプロピル-5-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル;
    6-(4-シクロプロポキシ-6-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロブトキシ-6-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-(ジフルオロメトキシ)ピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシ-2-メチル)ピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-(オキセタン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-(tert-ブチル)-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-(tert-ブトキシ)-6-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-(2-フルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-(メチル-d3)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    1-(4-(1-シクロブチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-イソプロピル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    1-(4-(1-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(2-フルオロ-4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(2,4-ジメトキシ-6-メチルピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-
    (トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-メトキシ-6-(1-メチルシクロプロピル)ピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(1-イソプロピル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (S)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (R)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロブチル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-イソプロポキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-イソプロピル-6-メチルピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-エトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    N,N,6-トリメチル-5-(1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)ピリミジン-4-アミン;
    1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-(4-メチル-6-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-(2-メトキシエトキシ)-6-メチルピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    3-(1-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)ピコリノニトリル;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-シクロプロピル-N-メチル-5-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)ピリミジン-4-アミン;
    1-(4-(5-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-メトキシ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    2-(2-(4-((6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド;
    6-シクロプロピル-N,N-ジメチル-5-(1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)ピリミジン-4-アミン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフィウオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-(アゼチジン-1-イル)-6-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;及び
    5-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン,
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-3-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-3-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-3-((4-メトキシベンジル)チオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (S)-1-(1-(4-(5-ブロモ-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-7-(4-(1-イソプロピル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-9-(4-(1-イソプロピル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-8-(メトキシメチル)-9H-プリン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-8-イソプロピル-9-(4-(1-イソプロピル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    3-シクロブトキシ-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-8-エチル-9-(4-(1-イソプロピル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    (S)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    3-(アゼチジン-1-イル)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    1-(4-(5-ブロモ-1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-(2-フルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (S)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    (S)-6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(1-(4-(1-イソプロピル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)エチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-エトキシピリミジン-5-イル)-3-エトキシ-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-3-エトキシ-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-フルオロベンジル)-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-9-(4-(1-イソプロピル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    6-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-1-(4-(1-エチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-3-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-8-メチル-9-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    8-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-9-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    8-シクロブチル-2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-9-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-8-イソプロピル-9-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-8-エチル-9-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-7-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-8-メチル-9-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    5-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン;
    2-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-5-イル)-9-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-9-(4-(5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-9H-プリン;
    2-(4-シクロプロピル-6-メトキシピリミジン-5-イル)-9-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-9H-プリン;又は
    2-(2-イソプロピルフェニル)-9-(4-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-9H-プリン
    ではなく、前記化合物が、
    (上記の*は、各鏡像異性体及びラセミ体を指す)
    から選択されない、式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  3. 式(IIa)、式(IIb)及び式(IIc)の化合物:
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  4. 式(IIIa)、式(IIIb)及び式(IIIc)の化合物:
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  5. 式(IVa)、式(IVb)及び式(IVc)の化合物:
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  6. 式(Va)及び式(Vb)の化合物:
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  7. 式(VIa)及び式(VIb)の化合物:
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  8. 式(VII)の化合物
    である、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  9. 式(VIIIa)、式(VIIIb)及び式(VIIIc)の化合物:
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  10. 式(IX)の化合物
    である、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  11. 式(Xa)及び式(Xb)の化合物:
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Y1、Y2、Y3及びY4が、それぞれCHである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. R5及びR5'が、それぞれ水素である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. R70が、イソプロピル及びシクロプロピルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R60が、水素、メチル、メトキシ及びハロゲンからなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. A1がNR1であり、ここで、R1は結合である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. A2がCR2であり、R2が、1個又は複数のFで場合により置換されているメチルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. A3がCHである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. A4がNR1である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. R1がメチルである、請求項19に記載の化合物。
  21. A5がCである、請求項19に記載の化合物。
  22. A3がNR1であり、ここで、R1は結合である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  23. A4がCR2である、請求項22に記載の化合物。
  24. R2がメチルである、請求項23に記載の化合物。
  25. A5がNである、請求項24に記載の化合物。
  26. A5がNである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  27. A5がCである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  28. A3がNR1であり、ここで、R1は結合である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  29. A4がNR1である、請求項28に記載の化合物。
  30. R1がメチルである、請求項29に記載の化合物。
  31. からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  32. 請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  33. DNA損傷に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  34. ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(「PARP」)阻害剤難治性又は耐性がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  35. 前記がんが、PARP阻害剤耐性又は難治性BRCA1、BRCA2又はBRCA1及びBRCA2欠損がんである、請求項34に記載の方法。
  36. ユビキチン特異的プロテアーゼ1(USP1)によってモジュレートされるDNA修復活性を阻害する又は低減させるための医薬の製造における、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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