WO2023143424A1 - 一种氮杂并环衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

一种氮杂并环衍生物及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2023143424A1
WO2023143424A1 PCT/CN2023/073285 CN2023073285W WO2023143424A1 WO 2023143424 A1 WO2023143424 A1 WO 2023143424A1 CN 2023073285 W CN2023073285 W CN 2023073285W WO 2023143424 A1 WO2023143424 A1 WO 2023143424A1
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WO
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alkyl
cyano
substituted
halogen
cycloalkyl
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PCT/CN2023/073285
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张晨
王健民
黄正刚
钱国飞
余彦
唐平明
李瑶
严庞科
Original Assignee
四川海思科制药有限公司
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound described in general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and Its intermediate and preparation method, as well as its application in the preparation of medicines for treating diseases related to USP1 activity or expression.
  • DUBs E3 ubiquitin ligases and deubiquitinating enzymes
  • DUBs can cleave the isopeptide bond between ubiquitin and modified proteins, and are responsible for removing ubiquitin from target proteins and rescuing them from degradation pathways; they are also involved in the editing, maturation and recycling of ubiquitin molecules after degradation. More than 100 deubiquitinating enzymes are currently known, and these proteins are subdivided into six subfamilies.
  • the ubiquitin-specific protease (USP) subfamily is the largest subfamily, with 58 known members.
  • USP is a cysteine protease with a highly conserved catalytic domain
  • USP1 is a member of the USP subfamily of DUBs (Cancers, 2020, 12, 1579; Molecular Cell, 2018, 72, 925–941).
  • Fanconi Anemia (FA) and DNA Translesion Synthesis (TLS) pathways are the first DNA damage tolerance and repair pathways regulated by reversible ubiquitination.
  • USP1 can regulate the deubiquitination of specific proteins in FA and TLS pathways to participate in the regulation of DNA Damage-repair pathway (Nature Chemical Biology, 2014, 10, 298–304).
  • USP1 plays an important role in DNA repair of tumor cells, and it has been reported that loss of USP1 leads to decreased survival and replication fork degradation in BRCA1-deficient cells (Molecular Cell, 2018, 72, 925–941).
  • UAF1 USP1-associated factor 1
  • USP1-associated factor 1 can enhance their deubiquitinase activity by forming a stable USP/UAF1 protein complex; the USP1/UAF1 complex deactivates various substrates.
  • USP1 inhibitors has broad application prospects.
  • the object of the present invention is to provide a compound capable of inhibiting USP1 or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and wherein Intermediates and preparation methods, and applications in the preparation of drugs for treating diseases related to USP1 activity or expression.
  • the present invention provides a compound described in general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • R 1 , R 8 , R 9 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, methyl or ethyl;
  • R is selected from H
  • R is selected from H
  • R9 is selected from H
  • R 2 is selected from C 6-10 carbocycle or 5 to 10 membered heterocycle, which is optionally substituted by 0 to 4 R 2a ;
  • R is selected from phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, Said R 2 is optionally substituted by 0 to 4 R 2a ;
  • R is selected from pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl,
  • the R 2 is optionally replaced by 0 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, -SO 2 -methyl, -SO 2 -ethyl, -SO 2 -propyl, -SO 2 -different Propyl, -SO 2 -cyclopropyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy , Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl, Azacyclopentyl, Azepine Cyclohexyl, piperazinyl, oxetanyl, oxolyl, oxanyl, morpholinyl, -
  • R is selected from phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, the phenyl, pyridine Base, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl are optionally substituted by 0 to 4 R 2a ;
  • R is selected from pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, and said pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl are optionally selected from 0 to 4 selected from H, F , Cl, Br, I, cyano, -SO 2 -methyl, -SO 2 -ethyl, -SO 2 -propyl, -SO 2 -isopropyl, -SO 2 -cyclopropyl, methyl , ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Azetidinyl, Azetidinyl, Azetidinyl, Piperazinyl, Oxetanyl,
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R is selected from
  • each R 2a is independently selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, or each R 2a is independently selected from one of the following substituted or unsubstituted groups: -SO 2 - Methyl, -SO 2 -ethyl, -SO 2 -propyl, -SO 2 -isopropyl, -SO 2 -cyclopropyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl, Azacyclopentyl, Azacyclic Hexyl, piperazinyl, oxetanyl, oxolyl, oxanyl, morpholinyl, -O-azetidinyl, -
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, halogen, OH, cyano, C 1-4 alkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl;
  • R 3 , R 4 are selected from H
  • Cy is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[2.2.2]octyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, cyclopentylcyclo Pentyl, cyclobutylspirocyclohexyl, cyclobutylspirocyclopentyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinylspirocyclobutyl, azetidinyl Spirocyclopentyl, Azetidinylspirocyclohexyl, Azetidinylspiroazetidinyl, Azetidinylspiroazetidinyl, Azetidinylspiroazetidinyl , Benzene ring, thienyl, furyl
  • Cy is selected from Said Cy is optionally replaced by 0 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , Substituents of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl;
  • Cy is selected from Said Cy is optionally replaced by 0 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyl Oxygen, ethoxy, cyclopropyl substituents are substituted;
  • R 5 is selected from -ZC 3-12 carbocycle or -Z-4 to 12 membered heterocycle, said R 5 is optionally substituted by 0 to 4 R 5a ;
  • R 5 is selected from -ZC 6-12 carbocycle or -Z-5 to 12 membered heterocycle, said R 5 is optionally substituted by 0 to 4 R 5a ;
  • R is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl, pyrazolo 4-9 membered heterocyclyl, said R being optionally substituted by 0 to 4 R 5a ;
  • R is selected from benzene, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
  • the R 5 is optionally substituted by 0 to 4 R 5a ;
  • R is selected from pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl
  • the R 5 is optionally replaced by 0 to 4 members selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, - CH 2 CH 2 F, methoxy, ethoxy, -CH 2 -cyclopropyl, -CH 2 -cyclobutyl, -CH 2 -cyclopentyl, -CH 2 -cyclohexyl, cyclopropyl, cyclo Butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH 2 -ethynyl, -CH(CH 3 )-ethynyl, C(CH 3 ) 2 -ethynyl, replaced by substituents;
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R 5 is selected from -ZC 3-10 carbocycle or -Z-4 to 10 membered heterocycle, said R 5 is optionally substituted by 0 to 4 R 5a ;
  • R 5 is selected from -ZC 6-10 carbocycle or -Z-5 to 10 membered heterocycle, said R 5 is optionally substituted by 0 to 4 R 5a ;
  • R is selected from benzene ring , pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, said R is optionally replaced by 0 to 4 R 5a substitutions;
  • R is selected from pyrrolyl, pyrazolyl, and imidazolyl, and said pyrrolyl, pyrazolyl, and imidazolyl are optionally replaced by 0 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl are substituted by substituents;
  • R is selected from
  • the substituent of the cyclic group is substituted, and the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • the substituent of the cyclic group is substituted, and the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • each of R 6 and R 7 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, methyl, ethyl, -CH 2 F, isopropyl, -CH 2 -ring Propyl, cyclopropyl;
  • R 6 and R 7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, methyl, ethyl, cyclopropyl;
  • R 6 , R 7 together with the carbon atom to which they are attached form cyclopropyl
  • the compound represented by general formula (I) is not
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • Ring A is selected from
  • R 2 is selected from C 6-10 carbocycle or 5 to 10 membered heterocycle, said carbocycle or heterocycle is optionally substituted by 0 to 4 R 2a ;
  • R 5 is selected from -ZC 3-12 carbocycle or -Z-4 to 12 membered heterocycle, said R 5 is optionally substituted by 0 to 4 R 5a ;
  • R 5a are each independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , NHC 1-6 alkyl, N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 to 8 membered heterocycle, -CONHC 1-6 alkyl, -CONHC 1-6 alkoxy, -CONHC 3-6 cycloalkyl, -CONH3 to 8-membered heterocycle, -NHCO-C 1-6 alkyl, -NHCO-C 1-6 alkoxy, -NHCO-C 3-6 cycloalkyl or -NHCO-3 to 8-membered heterocycle,
  • the heterocycle contains 1 to 4 selected from O , S, N heteroatoms;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, halogen, OH, cyano, C 1-4 alkyl;
  • R 5 is selected from -ZC 6-12 carbocycle or -Z-5 to 12 membered heterocycle, said R 5 is optionally substituted by 0 to 4 R 5a ;
  • R 6 and R 7 are each independently selected from H, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocycle, and said alkyl, cycloalkyl, hetero
  • the substituent of the group is substituted, and the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R 1 , R 8 , R 9 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, methyl or ethyl;
  • R is selected from phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, Said R 2 is optionally substituted by 0 to 4 R 2a ;
  • Each R 2a is independently selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, or each R 2a is independently selected from one of the following substituted or unsubstituted groups: -SO 2 -methyl, -SO 2 - Ethyl, -SO 2 -propyl , -SO 2 -isopropyl, -SO 2 -cyclopropyl , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy , Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl, Azacyclopentyl, Azacyclohexyl, Piperazinyl, Oxygen Heterobutyl, oxolyl, oxanyl, morpholinyl, -O-azetidinyl, -O
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl;
  • Cy is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclopentyl and cyclopentyl, cyclobutyl spiro Cyclohexyl, Cyclobutylspirocyclopentyl, Azetidinyl, Azacyclopentyl, Azetidinyl, Azetidinylspirocyclobutyl, Azetidinylspirocyclopentyl, Azetidinyl Cyclobutylspirocyclohexyl, azetidinylspiroazetidinyl, azetidinylspiroazetidinyl, azetidinylspiroazetidinyl, Benzene ring, thienyl, furyl
  • R is selected from benzene ring, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
  • the R 5 is optionally substituted by 0 to 4 R 5a ;
  • R 5a are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethynyl, propynyl, propargyl, methoxy, ethoxy Base, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Ethynyl, propynyl, propargyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl
  • R 1 , R 8 , R 9 are selected from H;
  • R is selected from pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl,
  • the R 2 is optionally replaced by 0 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, -SO 2 -methyl, -SO 2 -ethyl, -SO 2 -propyl, -SO 2 -isopropyl, -SO 2 -cyclopropyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyl Oxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Azetidinyl, Azetidinyl, Azacyclohexyl, piperazinyl
  • Cy selected from Said Cy is optionally replaced by 0 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyl Oxygen, ethoxy, cyclopropyl substituents are substituted;
  • Cy selected from Said Cy is optionally replaced by 0 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyl Oxygen, ethoxy, cyclopropyl substituents are substituted;
  • R is selected from pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl,
  • the R 5 is optionally replaced by 0 to 4 members selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, - CH 2 CH 2 F, methoxy, ethoxy, -CH 2 -cyclopropyl, -CH 2 -cyclobutyl, -CH 2 -cyclopentyl, -CH 2 -cyclohexyl, cyclopropyl, cyclo Butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH 2 -ethynyl, -CH(CH 3 )-ethynyl, C(CH 3 ) 2 -ethynyl, replaced by substituents;
  • R2 is selected from
  • R2 is selected from R 5 selected from
  • R 5 is selected from
  • R 6 and R 7 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, methyl, ethyl, -CH 2 F, isopropyl, -CH 2 -cyclopropyl, cyclopropyl;
  • the present invention relates to the following compounds or their stereoisomers, tautomers, deuterated products, solvates, prodrugs, metabolites
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, comprising the compound described in the present invention or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal , and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to a compound of the present invention or its stereoisomers, tautomers, deuteriums, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals used in the preparation of therapeutic Application in medicines for diseases related to USP1 activity or expression level, preferably in the preparation of medicines for tumor diseases.
  • the present invention relates to any of the above-mentioned compounds or their stereoisomers, tautomers, deuteriums, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, or the above-mentioned pharmaceutical composition for use in Application in the preparation of medicines for treating diseases related to USP1 activity or expression level, preferably, the diseases are selected from cancer.
  • the present invention relates to any of the above-mentioned compounds or their stereoisomers, tautomers, deuteriums, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals used in the preparation of therapeutic and inhibition or degradation Application in medicine of USP1-related diseases, preferably, the diseases are selected from tumors.
  • the present invention relates to any of the above-mentioned compounds or their stereoisomers, deuteriums, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, or the above-mentioned pharmaceutical compositions used in the preparation of treatments with USP1 activity or Application in drugs for diseases related to expression level, preferably, the diseases are selected from tumors.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite , a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a unit preparation (the amount of the main drug in the unit preparation is also referred to as "preparation specification").
  • the present invention also provides a method for treating a disease in a mammal, which comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, Metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals or pharmaceutical compositions.
  • the mammals of the present invention include humans.
  • an "effective dose” or “therapeutically effective dose” in the present application refers to the administration of a sufficient amount of the compound disclosed in the present application, which will relieve the disease or disease to be treated to some extent (such as USP1 activity or expression related diseases one or more symptoms of a tumor).
  • the result is reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes of disease, or any other desired alteration of a biological system.
  • an "effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition comprising a compound disclosed herein required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
  • therapeutically effective amounts include, but are not limited to, 1-1500 mg, 1-1400 mg, 1-1200 mg, 1-600 mg, 2-600 mg, 3-600 mg, 4-600 mg, 5-600 mg, 6-600 mg, 10-600 mg, 20 -600mg, 25-600mg, 30-600mg, 40-600mg, 50-600mg, 60-600mg, 70-600mg, 75-600mg, 80-600mg, 90-600mg, 100-600mg, 200-600mg, 1-500mg , 2-500mg, 3-500mg, 4-500mg, 5-500mg, 6-500mg, 10-500mg, 20-500mg, 25-500mg, 30-500mg, 40-500mg, 50-500mg, 60-500mg, 70 -500mg, 75-500mg, 80-500mg, 90-500mg, 100-500mg, 125-500mg, 150-500mg, 200-500mg, 250-500mg
  • the pharmaceutical composition includes but not limited to 1-1500mg, 1-1400mg, 1-1200mg, 1-600mg, 20-400mg, 25-200mg, 1mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 110mg, 120mg, 125mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 300mg, 400mg, 480mg, 500mg of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-cry
  • a method for treating a disease in a mammal comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, the therapeutically effective dose is preferably 1-1500 mg, and the disease is preferably tumor.
  • a method for treating a disease in a mammal comprises, the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal with A daily dose of 1-1500 mg/day is administered to the subject, and the daily dose can be a single dose or divided doses.
  • the daily dose includes but is not limited to 10-1500 mg/day, 10-800 mg/day, 25 -800mg/day, 50-800mg/day, 100-800mg/day, 200-800mg/day, 25-400mg/day, 50-400mg/day, 100-400mg/day, 200-400mg/day, in some implementations
  • the daily dosage includes but not limited to 10mg/day, 20mg/day, 25mg/day, 50mg/day, 100mg/day, 125mg/day, 150mg/day, 200mg/day, 400mg/day, 600mg/day, 800mg /day, 1000mg/day, 1200mg/day.
  • the present invention relates to a kit which may comprise a composition in single or multiple dose form, the kit comprising a compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated, solvated, prodrug, metabolite, pharmaceutical acceptable salt or co-crystal, the amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal is the same as that in the above-mentioned pharmaceutical composition same amount.
  • R a1 is selected from halogen or OH;
  • R a2 is selected from halogen, preferably from Br, Cl;
  • R a3 is selected from amino protecting group or H;
  • the compound of general formula (Ia-1) and the compound of (Ia-2) obtain the compound of general formula (Ia-3) by substitution reaction, or remove the amino protecting group of the compound of general formula (Ia-2) and then combine with the compound of general formula (Ia -1)
  • the compound obtains the compound of general formula (Ia-3) through a substitution reaction;
  • the compound of general formula (Ia-3) obtains the compound of general formula (Ia-4) through coupling reaction;
  • the compound of general formula (Ia-4) obtains the compound of general formula (Ia-5) by oxidation reaction;
  • the compound of the general formula (Ia-5) is obtained by a reduction reaction to obtain the compound of the general formula (Ia), or the compound of the general formula (Ia-5) is obtained by a reduction reaction and then a substitution reaction to obtain the compound of the general formula (Ia).
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or F, Cl, Br, and I involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon involved in the groups and compounds of the present invention , hydrogen, oxygen, sulfur or nitrogen are optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14 C, and the isotopes of hydrogen include protium (H), deuterium (D, Also called heavy hydrogen), tritium (T, also called super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, nitrogen isotopes include 14 N and 15 N, the isotopes of fluorine include 17 F and 19 F, the isotopes of chlorine include 35 Cl and 37 Cl, and the isotopes of bromine include 79 Br and 81 Br.
  • the isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14
  • Halogen means F, Cl, Br or I.
  • Halogen substituted refers to F, Cl, Br or I substitution, including but not limited to 1 to 10 substituents selected from F, Cl, Br or I, 1 to 6 substituents selected from F, Cl, Br Or substituted by a substituent of I, substituted by 1 to 4 substituents selected from F, Cl, Br or I.
  • Halo-substituted is simply referred to as "halo”.
  • Alkyl refers to a substituted or unsubstituted linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, including but not limited to an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group of 1 to 6 An alkyl group of carbon atoms, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl and its various branched isomers.
  • Alkyl groups appearing herein are defined in accordance with this definition. Alkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Alkylene refers to substituted or unsubstituted linear and branched divalent saturated hydrocarbon groups, including -(CH 2 ) v - (v is an integer from 1 to 10), examples of alkylene include but not Limited to methylene, ethylene, propylene and butylene, etc.
  • Cycloalkyl means a substituted or unsubstituted saturated carbocyclic hydrocarbon group, usually having 3 to 10 carbon atoms, non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclo Heptyl etc. As used herein, cycloalkyl is as defined above. Cycloalkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated heteroatom-containing cyclic hydrocarbon group, including but not limited to 3 to 10 atoms, 3 to 8 atoms, containing 1 to 3 atoms selected from N, O or
  • the heteroatoms of S, the selectively substituted N and S in the ring of heterocycloalkyl can be oxidized into various oxidation states.
  • the heterocycloalkyl group can be connected to a heteroatom or a carbon atom, the heterocycloalkyl group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the heterocycloalkyl group can be connected to a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include ring Oxyethyl, aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro-2H-pyranyl, dioxolanyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, Piperidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, oxazinyl, morpholinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl.
  • Heterocycloalkyl can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent
  • alkenyl means a substituted or unsubstituted straight and branched unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, the main chain including but not limited to 2 to 10 1, 2 to 6, or 2 to 4 carbon atoms
  • alkenyl examples include but are not limited to vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl , 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-but Alkenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1 -pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 1-octen
  • Alkynyl means a substituted or unsubstituted straight and branched unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds, the backbone comprising 2 to 10 carbon atoms , including but not limited to 2 to 6 carbon atoms in the main chain, 2 to 4 carbon atoms in the main chain, examples of alkynyl include but not limited to ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 2 -propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl Base-1-butynyl, 2-methyl-1-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4- Hexynyl, 5-hexynyl, 1-
  • Alkoxy means a substituted or unsubstituted -O-alkyl group. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclopropyl Oxygen and Cyclobutoxy.
  • Carbocyclyl or “carbocycle” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic ring or non-aromatic ring
  • the aromatic ring or non-aromatic ring can be 3 to 8 membered single ring, 4 to 12 membered Bicyclic or 10- to 15-membered tricyclic ring system
  • the carbocyclic group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring
  • the aromatic ring or non-aromatic ring is optionally a monocyclic, bridged or spiro ring.
  • Non-limiting examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-enyl, 1-cyclopentyl Pentyl-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-enyl, 1-cyclohexyl-3-enyl, cyclohexenyl, benzene ring, naphthalene ring,
  • a "carbocyclyl” or “carbocycle” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocyclic group refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic ring or non-aromatic ring, the aromatic ring or non-aromatic ring can be 3 to 8 membered single ring, 4 to 12 membered A bicyclic ring or a 10- to 15-membered tricyclic ring system, and contains 1 or more (including but not limited to 2, 3, 4 or 5) heteroatoms selected from N, O or S, and the ring of the heterocyclyl group is selected from sexually substituted N and S can be oxidized into various oxidation states.
  • the heterocyclic group can be connected to a heteroatom or a carbon atom, the heterocyclic group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the heterocyclic group can be connected to a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include oxirane , aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, nitrogen Heterocycloheptyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyryl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorph Linyl, 1,3-dithianyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, dithiapentanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydropyranyl Base, benzimidazolyl, benzo
  • Spiro ring or “spirocyclic group” refers to a polycyclic group that shares one atom (called spiro atom) between substituted or unsubstituted monocyclic rings.
  • a “spirocycle” or “spirocyclyl” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the number of ring atoms in the double ring system includes but is not limited to 5 to 20, 5 to 14, 5 to 12, and 5 to 10.
  • Non-limiting examples include: "Alkyl” or “alkyl” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the number of ring atoms includes, but is not limited to, 5 to 20, 5 to 14, 5 to 12 or 5 to 10.
  • Non-limiting examples include
  • a "bridged ring” or “bridged ring group” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Carbospiro refers to a “spirocycle” whose ring system consists only of carbon atoms.
  • the definitions of “carbospirocycle”, “spirocyclic carbocyclyl”, “spirocarbocyclyl” or “carbospirocyclyl” appearing herein are consistent with spirocycle.
  • Carbocyclic “paracyclic carbocyclyl”, “paracarbocyclyl” or “carbocyclyl” refers to a “carbocyclyl” whose ring system consists only of carbon atoms.
  • the definition of “carbocyclyl”, “paracyclic carbocyclyl”, “paracarbocyclyl” or “carbocyclyl” used herein is consistent with that of paracyclyl.
  • Carbobridged ring refers to a “bridged ring” whose ring system consists only of carbon atoms.
  • the definitions of "carbon bridged ring”, “bridged ring carbocyclyl”, “bridged carbocyclyl” or “carbobridged ring” appearing in this article are consistent with those of bridged ring.
  • Heterocyclic group refers to the “heterocyclic group” or “heterocyclic group” of a monocyclic ring system, and the heterocyclic group, "monocyclic heterocyclic group” appearing herein group” or “heteromonocyclic group”, the definition of which is consistent with that of heterocycle.
  • Heterocyclyl refers to “heterocycles” that contain heteroatoms.
  • the definition of heterocyclic ring, “heterocyclic group”, “heterocyclic heterocyclic group” or “heterocyclic group” used herein is consistent with that of parallel ring.
  • Heterospiro refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • heterospirocycle refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • heterospirocycle refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • heterospirocycle refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • heterospirocycle refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • heterospirocycle refers to a "heterospirocyclyl” that contains heteroatoms.
  • Heterobridged ring refers to a “bridged ring” that contains heteroatoms.
  • the definition of heterobridged ring, “heterobridged ring group”, “bridged ring heterocyclyl group” or “heterobridged ring group” used herein is consistent with bridged ring.
  • Aryl or “aromatic ring” refers to a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group with a single ring or a condensed ring, and the number of ring atoms in the aromatic ring includes but is not limited to 6 to 18, 6 to 12 or 6 to 10 carbon atoms.
  • the aryl ring may be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring bonded to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples include benzene, naphthalene, "Aryl” or “aromatic ring” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the point of attachment is on the aryl ring.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, pyridyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, Benzopyrazole, benzimidazole, benzopyridine, pyrrolopyridine, etc.
  • the heteroaryl ring may be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring bonded to the parent structure is a heteroaryl ring, non-limiting examples include In this article Where heteroaryl occurs, its definition corresponds to this definition.
  • Heteroaryl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the point of attachment is on the heteroaryl ring.
  • Constant 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N means containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from O, S, N.
  • Substituted by 0 to X substituents means substituted by 0, 1, 2, 3...X substituents, X is selected from any integer between 1 and 10.
  • substituted by 0 to 4 substituents means substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 substituents.
  • substituted by 0 to 5 substituents means substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents.
  • the heterobridged ring is optionally further substituted by 0 to 4 substituents selected from H or F means that the heterobridged ring is optionally further substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 substituents selected from H or F base replaced.
  • X-Y-membered rings (X is selected from integers less than Y and greater than or equal to 3, Y is selected from any integer between 4 and 12) including X, X+1, X+2, X+3, X+4...Y ring of elements.
  • Rings include heterocycles, carbocycles, aryls, aryls, heteroaryls, cycloalkyls, heteromonocycles, heteroheterocycles, heterospirocycles or heterobridged rings.
  • 4--7 membered heteromonocyclic ring refers to 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered heteromonocyclic ring
  • 5--10-membered heterocyclic ring refers to 5-, 6-, 7-, and 8-membered heterocyclic rings. , 9- or 10-membered heterocyclic rings.
  • Alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group may but not necessarily be substituted by F, and the description includes the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • Stepoisomer refers to isomers produced by different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Tautomer refers to a functional group isomer produced by a certain atom in a molecule moving rapidly at two positions, such as keto-enol isomerization and amide-imino alcohol isomerization.
  • Preparation specification refers to the weight of the main drug contained in each tube, tablet or other unit preparation.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectroscopy
  • HPLC HPLC-based high pressure liquid chromatography
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.20mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. -0.5mm;
  • the known starting materials of the present invention can be used or synthesized according to methods known in the art, or can be purchased from Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Bailingwei Technology, etc. company.
  • Tf trifluoromethanesulfonyl
  • Ts p-toluenesulfonyl
  • TMS trimethylsilyl
  • SEM THP: Boc: tert-butoxycarbonyl
  • Ms TBS: MTBE: methyl tert-butyl ether
  • Bn DIPEA: N,N-Diisopropylethylamine
  • DMAc N,N-Dimethylacetamide
  • DMSO Dimethylsulfoxide
  • DCM Dichloromethane
  • Cbz Cbz:
  • thionyl chloride (1.23mL, 16.9mmol) was added to 1C (1.6g, 5.63mmol) in dichloromethane (50mL), stirred at room temperature for 30 minutes and then quenched with saturated sodium bicarbonate (70mL) , extracted with dichloromethane (60mL ⁇ 3), combined the organic phases, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 1D (1.7g).
  • V/V ethyl acetate/petroleum ether
  • 3C (1.2g, 7.08mmol) and triphenylphosphine (5.57g, 21.24mmo) were dissolved in THF (10mL) and water (1mL), stirred at 60°C for 2h. Cool to room temperature, concentrate under reduced pressure to remove the solvent, dissolve the residue in 5 mL of ethyl acetate, add 5 mL of 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution, precipitate a large amount of solid, filter, dissolve the filter cake in 2 mL of water, add 20 mL of dichloromethane, Under stirring, the pH was adjusted to >8 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the organic layer was concentrated under reduced pressure after separation to obtain 3D (0.36 g, yield: 35%).
  • V/V ethyl acetate/petroleum ether
  • 3E (70mg, 0.16mmol) was dissolved in dichloromethane (2mL), pyridine (0.038g, 0.48mmol) was added under ice cooling, trifluoromethanesulfonic anhydride (0.14g, 0.48mmol) was slowly added dropwise, and the temperature was slowly raised to Stir at room temperature for 2h. 20 mL of saturated brine and 20 mL of dichloromethane were added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine (10 mL x 2). Concentration under reduced pressure and removal of solvent gave 3F.
  • lithium bistrimethylsilylamide (0.3mL, 0.3mmol, 1M in THF) was added dropwise to a solution of compound 1 (150mg, 0.27mmol) in tetrahydrofuran (7mL) at -78°C, at -78°C
  • 1,3,2-dioxazolethiophene-2,2-dioxide (50mg, 0.4mmol)
  • react at 0°C for 1h cool down to -78°C
  • add bistrimethylsilylamine dropwise Lithium (0.3mL, 0.3mmol, 1M in THF), stirred at room temperature for 18h.
  • 5D (1.2g, 3.48mmol) was dissolved in 20mL THF, lithium borohydride (0.38g, 17.40mmol) was added, and stirred at 60°C for 2 hours. Cool to room temperature, add saturated ammonium chloride aqueous solution to quench the reaction, add water and ethyl acetate to extract, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 5E (0.9 g, yield: 81%).
  • methanesulfonyl chloride 64mg, 0.56mmol was added to a solution of 5E (0.12g, 0.37mmol) and triethylamine (0.11g, 1.09mmol) in dichloromethane (15mL), and stirred at room temperature for 1 hour . It was quenched by adding 20 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 3).
  • N-bromosuccinimide (0.25g, 1.4mmol) was added to a solution of 5J (0.26g, 0.46mmol) in tert-butanol (6mL) and water (2mL), stirred at room temperature for 2 hours, and then added 10 mL of saturated aqueous sodium thiosulfate was stirred for 5 minutes.
  • Embodiment 6 is a diagrammatic representation of Embodiment 6
  • 6A (2.4g, 8.44mmol) was dissolved in 50mL THF, lithium borohydride (1.84g, 84.4mmol) was slowly added in an ice-water bath, and stirred at 50°C for 4h. Cool to room temperature, place the reaction bottle in an ice-water bath, slowly add saturated ammonium chloride aqueous solution to quench the reaction, add 20 mL of water, add ethyl acetate (60 mL ⁇ 3) for extraction, collect the organic layer, dry over anhydrous sodium sulfate, and filter , the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 6B (2.0 g, yield: 92%).
  • 6D (970 mg, 2.48 mmol) and (4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)boronic acid (720 mg, 3.72 mmol) were dissolved in 50 mL of 1,4-dioxane and 5 mL of water, and added XPhos Pd G2 (200mg, 0.25mmol) and anhydrous potassium phosphate (1.58g, 7.44mmol) were replaced with nitrogen three times, and reacted at 100°C for 3 hours. Concentrate to remove a large amount of solvent, add 20 mL of water thereto, and extract with ethyl acetate (60 mL ⁇ 3).
  • the eighth step the preparation of the trifluoroacetic acid salt of compound 6
  • Embodiment 7 is a diagrammatic representation of Embodiment 7:
  • lithium bistrimethylsilylamide (0.4mL, 0.4mmol, 1M in THF) was added dropwise to a solution of 5K (150mg, 0.26mmol) in tetrahydrofuran (5mL) at -78°C, and stirred at -78°C After 10 minutes, 1,3,2-dioxazolethiophene-2,2-dioxide (50mg, 0.4mmol) was added, and then the temperature was raised slowly to 0°C for 1h. Lithium bistrimethylsilylamide (0.4 mL, 0.4 mmol, 1M in THF) was added dropwise at -78°C, and the temperature was slowly raised to room temperature and stirred for 1 h.
  • Embodiment 8 is a diagrammatic representation of Embodiment 8
  • Embodiment 9 is a diagrammatic representation of Embodiment 9:
  • Dissolve 10G (0.20g, 0.35mmol) in tetrahydrofuran (10mL), add sodium hydride (0.04g, 1.05mmol) under ice bath, react in ice bath for 30min, add 1,3,2-dioxazolethiophene under ice bath -2,2-dioxide (0.065g, 0.52mmol), stirred at room temperature for 3h.
  • 12A (520mg, 1.74mmol) was dissolved in 8mL THF, sodium borohydride (189.49mg, 8.7mmol) was slowly added at room temperature, and reacted at 60°C for 1 hour. Cool to room temperature, add saturated ammonium chloride aqueous solution to quench the reaction, add water and ethyl acetate to extract, the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 12B (470mg).
  • 12B (470 mg, 1.74 mmol) was dissolved in 5 mL of DCM, and thionyl chloride (1035.04 mg, 8.7 mmol) was slowly added dropwise in an ice-water bath, and the temperature was raised to room temperature to react overnight. Add saturated sodium bicarbonate (20mL) to quench, dichloromethane (30mL ⁇ 3) to extract, combine The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 12C (480mg).
  • 12F (850mg, 2.14mmol) was dissolved in 10mL water and 10mL tert-butanol, after adding NBS (1142.63mg, 6.42mmol), react at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added for extraction, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 12G (1.1 g, yield 90%).
  • 13A (0.6g, 1.93mmol) was dissolved in THF (10mL), lithium borohydride (0.21g, 9.65mmol) was added, the temperature was raised to 60°C and stirred for 2h. Cool to room temperature, add saturated aqueous ammonium chloride dropwise to quench the reaction, add 20 mL of ethyl acetate and 20 mL of saturated brine for extraction, dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain 13B.
  • 13B (0.54 g, 1.91 mmol) was dissolved in DCM (5 mL), thionyl chloride (2.27 g, 19.10 mmol) was added at room temperature, and stirred overnight at room temperature. Concentrate under reduced pressure, add 20 mL of DCM to the residue, add 20 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, stir for 10 min, separate the layers, wash the organic layer with 10 mL of saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain 13C.
  • 15A (0.6g, 1.85mmol) was dissolved in THF (6mL), lithium borohydride (0.2g, 9.18mmol) was added, and stirred at 60°C for 2h. Cool to room temperature, add saturated ammonium chloride aqueous solution dropwise to quench the reaction, add 20 mL ethyl acetate and 20 mL saturated brine to separate layers, dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain 15B.
  • 15B (0.38g, 1.28mmol) was dissolved in DCM (5mL), thionyl chloride (1.52g, 12.78mmol) was added at room temperature, and stirred overnight at room temperature. Concentrate under reduced pressure, add 20 mL of DCM to the residue, add 20 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, stir for 10 minutes and separate the layers. The organic layer is washed with 10 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 15C.
  • 16A (0.7g, 2.21mmol) was dissolved in THF (6mL), lithium borohydride (0.24g, 11.05mmol) was added, and stirred at 60°C for 2h. Cool to room temperature, add saturated aqueous ammonium chloride dropwise to quench the reaction, add 20 mL of ethyl acetate and 20 mL of saturated brine for extraction, dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain 16B.
  • 16B (0.6g, 2.08mmol) was dissolved in DCM (5mL), thionyl chloride (1237.29mg, 10.40mmol) was added at room temperature, and stirred overnight at room temperature. Concentrate under reduced pressure, add 20 mL of DCM to the residue, add 20 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, stir for 10 min, separate the layers, wash the organic layer with 10 mL of saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain 16C.
  • 17G (80mg, 0.17mmol) and 17D (79.59mg, 0.26mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (2mL) and water (0.5mL), and potassium carbonate (70.49mg, 0.51mmol) and Pd(dppf) Cl2 -DCM (13.88 mg, 0.017 mmol). Nitrogen was replaced three times, and reacted at 90°C for 3h.
  • Diisobutylaluminum hydride (2.91mL, 2.91mmol, 1.0M solution in hexanes) was added dropwise to compound 20F (0.3g, 0.97mmol) in tetrahydrofuran (35mL) at 0°C, and reacted at 0°C for 2h.
  • Add 50 mL of water and ethyl acetate (30 mL ⁇ 3) for extraction, combine the organic phases, dry the organic phase with anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure, and purify the residue by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether (V/V ) 1/100-1/10), to obtain 20G (0.24g, yield: 88%).
  • Diisobutylaluminum hydride (4.62mL, 4.62mmol, 1.0M solution in hexanes) was added dropwise to 21B (0.5g, 1.54mmol) in tetrahydrofuran (35mL) at 0°C, and reacted at 0°C for 2 hours.
  • Add 50 mL of water and ethyl acetate (30 mL ⁇ 3) for extraction, combine the organic phases, dry the organic phase with anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure, and purify the residue by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether (V/V ) 1/100-1/10), to obtain 21C (0.38g, yield: 83%).
  • 21C (380mg, 1.28mmol) was dissolved in 10mL of dichloromethane, and thionyl chloride (0.46g, 3.84mmol) was slowly added dropwise in an ice-water bath, and stirred for 2h under an ice-water bath. It was quenched by adding saturated sodium bicarbonate (20 mL), extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 3), combined the organic phases, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 21D (400 mg).
  • the first step 22B preparation
  • reaction solution was quenched by adding saturated ammonium chloride (20mL), extracted with ethyl acetate (50mL ⁇ 2), the organic phases were combined and dried with anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, the filtrate was concentrated under reduced pressure and separated and purified by medium pressure preparation (PE /EA: 0%-10%) gave 22D (0.127g, yield 44%)
  • 24B (1g, 4.65mmol) was dissolved in acetonitrile (10mL), and phosphorus oxychloride (7.13g, 46.50mmol) was slowly added at room temperature. After the addition was complete, it was stirred at 80°C for 4h. Cool to room temperature, pour the reaction solution into ice water, adjust the pH to alkaline with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, add 30 mL of ethyl acetate for extraction, dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain 24C.
  • 17G (0.1g, 0.22mmol) and 24E (0.12g, 0.33mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (4mL) and water (1mL), and Pd(dppf)Cl 2 ⁇ DCM (0.018 g, 0.022mmol) and potassium carbonate (0.091g, 0.66mmol), after the addition was completed, nitrogen was replaced three times, and stirred overnight at 90°C.
  • 25A (9.42g, 41.44mmol) was dissolved in DMSO (60mL), 2-iodoxybenzoic acid (12.76g, 45.58mmol) was added, and stirred at room temperature for 2h. Add 2-iodylbenzoic acid (6 g, 21.41 mmol), and react in a water bath at 40° C. for 1 h.
  • V/V ethyl acetate/petroleum ether
  • 25H (0.95g, 3.08mmol) was dissolved in 10mL of dichloromethane, and thionyl chloride (1.83g, 15.40mmol) was slowly added dropwise in an ice-water bath, and stirred for 2h under an ice-water bath. It was quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate (20 mL), extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 3), combined the organic phases, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 25I (0.95 g).
  • 26B (6 g, 25.3 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL), and Dess-Martin oxidant (16.1 g, 37.95 mmol) was added in portions at 0°C, and reacted at room temperature for 3 h.
  • Add saturated sodium thiosulfate aqueous solution (50mL) to quench, dichloromethane (30mL ⁇ 3) to extract, combine the organic phase, the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (acetic acid Ethyl ester/petroleum ether (V/V) 1/100-1/10) to obtain 26C (3.2 g, yield 54%).
  • 26D (4g, 13.1mmol) was dissolved in hydrochloric acid-dioxane solution (50mL, 4M), and stirred at room temperature for 2h. Concentrate under reduced pressure to obtain the hydrochloride salt of 26E.
  • V/V acetic acid Ethyl ester/petroleum ether
  • Diisobutylaluminum hydride (9.54mL, 9.54mmol, 1.0M solution in hexanes) was added dropwise to 26H (1.1g, 3.18mmol) in tetrahydrofuran (55mL) at 0°C, and reacted at 0°C for 2 hours.
  • Add 50 mL of water and ethyl acetate (30 mL ⁇ 3) for extraction, combine the organic phases, dry the organic phase with anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure, and purify the residue by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether (V/V ) 1/100-1/10) to obtain 26I (0.76g, yield: 75%).
  • 26I (760mg, 2.39mmol) was dissolved in 20mL of dichloromethane, and thionyl chloride (0.85g, 7.17mmol) was slowly added dropwise in an ice-water bath, and stirred for 2h under an ice-water bath. It was quenched by adding saturated sodium bicarbonate (20 mL), extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 3), combined the organic phases, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 26J (800 mg).
  • the first step 30A preparation
  • 5G (8g, 28.19mmol) was dissolved in THF (60mL) and water (30mL), and pyridinium tribromide (9.47g, 29.06mmol) was slowly added in an ice-water bath, and stirred for 0.5h in an ice-water bath. After adding water and ethyl acetate and stirring, the layers were separated. The organic phase was washed with saturated brine, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine in sequence, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 30A.
  • 34C (2g, 6.96mmol) was dissolved in DCM (5mL), hydrochloric acid-dioxane solution (10mL, 4M) was added, and stirred at room temperature for 2h. After concentration under reduced pressure, 20 mL of methyl tert-butyl ether was added, stirred for 10 min and then filtered to obtain 34D hydrochloride (1.2 g, yield: 77%).
  • 34E (1.8g, 5.15mmol) was dissolved in DCM (S0, 20mL), and Dess Martin oxidant (2.62g, 6.18mmol) was added in portions at 0°C, and reacted at room temperature for 3 hours.
  • Add 20mL of saturated aqueous sodium thiosulfate solution and stir for 20min, add 20mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and stir for 10min, separate the layers, dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, concentrate under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate /petroleum ether (V/V) 1/100-1/2) to obtain 34F (1.4g, yield: 78%).
  • a THF solution of diisobutylaluminum hydride (6.9mL, 6.85mmol, 1N) was added dropwise to a solution of 34G (0.9g, 2.74mmol) in THF (10mL) at 0°C, and the temperature was naturally raised to room temperature for 3 hours.
  • 34H (0.21g, 0.70mmol) was dissolved in DCM (4mL), and thionyl chloride (0.41g, 3.44mmol) was slowly added dropwise in an ice-water bath, and stirred at room temperature for 2h.
  • 36A (2.8g, 13.01mmol) was dissolved in DMSO (15mL), 2-iodoxybenzoic acid (4.01g, 14.31mmol) was added, and stirred at 40°C for 2h.
  • 37A (CAS No.: 160033-52-3, 2g, 8.73mmol) was dissolved in THF (10mL), and borane tetrahydrofuran solution (17mL, 17mmol, 1N) was added dropwise under ice-cooling, and stirred at room temperature for 120min.
  • HATU (2.42g, 6.36mmol) was added to 37E hydrochloride (1.16g, 5.30mmol) and monomethyl terephthalate (0.95g, 5.30mmol) in DMF (15mL) solution, stirred at room temperature for 5min, added DIPEA (1.37g, 10.60mmol), stirred for 20min.
  • Add 30 mL of ethyl acetate, wash with saturated brine (20 mL ⁇ 3), concentrate the organic layer under reduced pressure, and purify the residue by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether (V/V) 1/10-1/ 2) Obtain 37F (1.8 g, yield: 98%).
  • THF solution of diisobutylaluminum hydride (7.7mL, 7.7mmol, 1N) was added dropwise to a THF (10mL) solution of 37H (1g, 3.08mmol) at 0°C, and the temperature was naturally raised to room temperature for 3 hours.
  • Test Example 1 USP1/UAF1 Enzyme Inhibition Activity
  • Ubiquitin rhodamine 110 was used as a substrate to detect the activity of deubiquitinase USP1/UAF1 after drug treatment.
  • the total test system was 20 ⁇ l, and the test buffer was 50 mM Tris-HCl, pH 7.8, 0.5 mM EDTA, 0.01% Bovine Serum Albumin, 1 mM DTT, 0.01% Tween-20.
  • the compound of the present invention has good inhibitory effect on USP1/UAF1 enzymatic activity.
  • Test example 2 MDA-MB-436 cell clone formation test
  • Method 1 In this test, MDA-MB-436 cells are used, and after being treated with test compounds, the ability of cell clone formation is detected.
  • MDA-MB-436 cells ATCC, HTB-130
  • 96-well plate Cornning, 3599
  • 500 cells per well 500 cells per well, and adhered to the wall overnight
  • Continue culturing at 37°C in an incubator without CO 2 On the 7th day, discard the old medium, and re-add the test compound in a gradient dilution.
  • 14 days take out the 96-well plate, discard the culture medium, and use the Crystal violet Assay kit detects cell clones. Detection was at OD 570 nM using a PHERAstar FSX microplate reader (BMG LABTECH).
  • IC50 values were calculated using GraphPad Prism software.
  • Method 2 In this test, MDA-MB-436 cells are used, and after being treated with test compounds, the ability of cell clone formation is detected.
  • MDA-MB-436 cells ATCC, HTB-130
  • 96-well plate Cornning, 3599
  • 500 cells per well 500 cells per well, and adhered to the wall overnight
  • Continue culturing at 37°C in an incubator without CO 2 On the 7th day, discard the old medium, and re-add the test compound in gradient dilution.
  • 11 days take out the 96-well plate, discard the culture medium, and use the Crystal violet Assay kit detects cell clones. Detection was at OD 570 nM using a PHERAstar FSX microplate reader (BMG LABTECH).
  • IC50 values were calculated using GraphPad Prism software.
  • test compound is to MDA-MB-436 cell clone inhibitory activity result Note: A ⁇ 200nM, 200nM ⁇ B ⁇ 500nM, 500nM ⁇ C ⁇ 1000nM
  • the compound of the present invention has a good inhibitory effect on the formation of MDA-MB-436 cell clones.
  • Test animals male ICR mice, 25-30g. purchased from Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.
  • mice were randomly divided into groups according to body weight. One day before the administration, fasting without water for 12-14 hours, and giving food 4 hours after the administration.
  • DMA dimethylacetamide
  • Solutol polyethylene glycol-15-hydroxystearate
  • Saline normal saline
  • MC methylcellulose
  • the compound synthesized by the technology of the present invention has good oral absorption performance in mice, and the oral performance is better than that of the control compound A.
  • the purpose of the experiment administer the test substance to Beagle dogs through a single dose of intravenous and intragastric administration, and determine the concentration of the test substance in the plasma of Beagle dogs. To evaluate the pharmacokinetic characteristics of the test substance in Beagle dogs.
  • mice male Beagle dogs, about 8-11 kg, purchased from Beijing Masi Biotechnology Co., Ltd.
  • Test method On the day of the test, Beagle dogs were randomly divided into groups according to body weight. One day before the administration, fasting without water for 14-18 hours, and giving food 4 hours after the administration. Dosing according to the information in the table below. Vehicle for intravenous administration: 5% DMA + 5% Solutol + 90% Saline; vehicle for intragastric administration: 0.5% MC (DMA: dimethylacetamide; Solutol: polyethylene glycol-15-hydroxystearate; Saline: normal saline; MC: methylcellulose solution;)
  • Blood collection time points 0, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 10h, 12h, 24h, 48h, 72h. All samples were stored at -80°C prior to analysis. Samples were quantified by LC-MS/MS.
  • Test Example 5 Rat pharmacokinetic test
  • Test animals male SD rats, 200-250g. purchased from Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.

Abstract

本发明涉及一种通式（I）所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与USP1活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

Description

一种氮杂并环衍生物及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与USP1活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
背景技术
细胞的蛋白泛素化是一种关键的蛋白修饰，可调节多个细胞过程。蛋白质泛素化受E3泛素连接酶和去泛素化酶(deubiquitinating enzymes，DUBs)的协同控制。DUBs能裂解泛素和修饰蛋白之间的异肽键，负责从目标蛋白中去除泛素，将其从降解途径中解救出来；还参与泛素分子降解后的编辑、成熟和再循环。目前已知超过100种去泛素化酶，这些蛋白质细分为六个亚家族。泛素特异性蛋白酶(ubiquitinspecific protease，USP)亚家族是其中最大的亚家族，目前已知有58个成员。USP是半胱氨酸蛋白酶，含有高度保守的催化结构域，USP1是DUBs中USP亚家族的一种(Cancers，2020,12,1579；Molecular Cell,2018,72,925–941)。
Fanconi Anemia(FA)和DNA Translesion Synthesis(TLS)通路是最早发现受可逆泛素化调控的DNA损伤耐受和修复通路，USP1可以调节FA和TLS通路中的特定蛋白去泛素化来参与调控DNA损伤-修复通路(Nature Chemical Biology,2014,10,298–304)。USP1对肿瘤细胞DNA修复具有重要作用，有报道称USP1的缺失导致BRCA1缺陷细胞存活率降低和复制叉降解(Molecular Cell,2018,72,925–941)。UAF1(USP1-associated factor 1)作为USP1、USP12和USP46的辅助因子，可以通过形成稳定的USP/UAF1蛋白复合物来增强它们的去泛素酶活性；USP1/UAF1复合物使多种底物去泛素化，并与DNA修复过程、肿瘤发病机制和抗病毒先天免疫的调节有关(Nat Commun,2020,11,6042)。目前无针对USP1蛋白的药物上市，USP1抑制剂的研究具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的就是提供一种能够抑制USP1的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与USP1活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
在某些实施方案中，环A选自
在某些实施方案中，环A选自
在某些实施方案中，环A选自
在某些实施方案中，R1、R8、R9各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R1、R8、R9各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R1、R8、R9各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基或乙基；
在某些实施方案中，R1选自H；
在某些实施方案中，R8选自H；
在某些实施方案中，R9选自H；
在某些实施方案中，R2选自C6-10碳环或5至10元杂环，所述的碳环或杂环任选被0至4个R2a取代；
在某些实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、 所述的R2任选被0至4个R2a取代；
在某些实施方案中，R2选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、
所述R2任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异 丙基、-SO2-环丙基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、-OCH2-苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、 的取代基所取代；
在某些实施方案中，R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基，所述的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基任选被0至4个R2a取代；
在某些实施方案中，R2选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基，所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异丙基、-SO2-环丙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、-OCH2-苯基、-OCH2-环丙基、-OCH2-环丁基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、 的取代基所取代；
在某些实施方案中，R2选自
在某些实施方案中，R2选自
在某些实施方案中，R2选自
在某些实施方案中，R2a各自独立的H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-Z-C3-6环烷基或-Z-3至8元杂环，所述的烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R2a各自独立的H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-Z-C3-6环烷基或-Z-3至6元杂环，所述的烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基，或者R2a各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异丙基、-SO2-环丙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、-OCH2-苯基、-OCH2-环丙基、-OCH2-环丁基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基，当被取代时，任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Z选自键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、C(＝O)NH、NHC(＝O)、-OCH2-、-CH2O-、C1-3亚烷基；
在某些实施方案中，R3、R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R3、R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、C1-4烷基；
在某些实施方案中，R3、R4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基；
在某些实施方案中，R3、R4选自H；
在某些实施方案中，Cy选自C3-12碳环或者4至12元杂环，所述的Cy任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy选自C3-6单环环烷基、C5-11并环环烷基、C5-11螺环环烷基、C5-11桥环环烷基、4至7元单环杂环烷基、6至11元并环杂环烷基、6至11元螺环杂环烷基、6至11元桥环杂环烷基、苯环、苯并C4-6碳环、苯并4至6元杂环、5至6元杂芳环、8至10元并环杂芳环，所述的Cy任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基并环戊基、环丁基螺环己基、环丁基螺环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环丁基螺环丁基、氮杂环丁基螺环戊基、氮杂环丁基螺环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、 苯环、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、 苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡咯基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、吲嗪基、吡啶并吡咯基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基、嘧啶并吡唑基、2-吡啶酮基、吡啶并三氮唑基，所述Cy任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy选自 所述的Cy任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH2F、CHF2、CF3、 甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy选自 所述的Cy任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH2F、CHF2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R5选自-Z-C3-12碳环或-Z-4至12元杂环，所述R5任选被0至4个R5a取代；
在某些实施方案中，R5选自-Z-C6-12碳环或-Z-5至12元杂环，所述R5任选被0至4个R5a取代；
在某些实施方案中，R5选自苯基、5至6元杂芳基、吡唑并4至9元杂环基，所述R5任选被0至4个R5a取代；
在某些实施方案中，R5选自苯环、吡唑基、吡咯基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、所述R5任选被0至4个R5a取代；
在某些实施方案中，R5选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、 所述R5任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH2F、CHF2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2F、甲氧基、乙氧基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-乙炔基、-CH(CH3)-乙炔基、C(CH3)2-乙炔基、 的取代基所取代；
在某些实施方案中，R5选自
在某些实施方案中，R5选自
在某些实施方案中，R5选自-Z-C3-10碳环或-Z-4至10元杂环，所述R5任选被0至4个R5a取代；
在某些实施方案中，R5选自-Z-C6-10碳环或-Z-5至10元杂环，所述R5任选被0至4个R5a取代；
在某些实施方案中，R5选自苯环、吡唑基、吡咯基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，所述R5任选被0至4个R5a取代；
在某些实施方案中，R5选自吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH2F、CHF2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R5选自
在某些实施方案中，R5a各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至8元杂环、-CONHC1-6烷基、-CONHC1-6烷氧基、-CONHC3-6环烷基、-CONH3至8元杂环、-NHCO-C1-6烷基、-NHCO-C1-6烷氧基、-NHCO-C3-6环烷基或-NHCO-3至8元杂环，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R5a各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C1- 4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R5a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R6、R7各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R6、R7各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R6、R7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R6、R7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R6、R7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、-CH2F、异丙基、-CH2-环丙基、环丙基；
在某些实施方案中，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成C3-6环烷基、3至8元杂环，所述的环烷基或杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成C3-6环烷基、3至8元杂环，所述的环烷基或杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基任选被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基任选被0至4个H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R6、R7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、环丙基；
在某些实施方案中，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成环丙基；
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物不为
任选地，通式(I)化合物、通式(Ia)化合物、通式(Ib)化合物中有1至10个H被D替换。
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
环A选自
R1、R8、R9各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
R2选自C6-10碳环或5至10元杂环，所述的碳环或杂环任选被0至4个R2a取代；
R2a各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-Z-C3-6环烷基或-Z-3至8元杂环，所述的烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Z选自键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、C(＝O)NH、NHC(＝O)、-OCH2-、-CH2O-、C1-3亚烷基；
R3、R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Cy选自C3-12碳环或者4至12元杂环，所述的Cy任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R5选自-Z-C3-12碳环或-Z-4至12元杂环，所述R5任选被0至4个R5a取代；
R5a各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至8元杂环、-CONHC1-6烷基、-CONHC1-6烷氧基、-CONHC3-6环烷基、-CONH3至8元杂环、-NHCO-C1-6烷基、-NHCO-C1-6烷氧基、-NHCO-C3-6环烷基或-NHCO-3至8元杂环，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R6、R7各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成C3-6环烷基、3至8元杂环，所述的环烷基或杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1 至3个选自O、S、N的杂原子；
条件是通式(I)化合物不为：
任选地，通式(I)化合物中有1至10个H被D替换。
作为本发明的第二种实施方案，下述通式(Ia)、(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1、R8、R9各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
R2a各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-Z-C3-6环烷基或-Z-3至6元杂环，所述的烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R3、R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、C1-4烷基；
Cy选自C3-6单环环烷基、C5-11并环环烷基、C5-11螺环环烷基、C5-11桥环环烷基、4至7元单环杂环烷基、6至11元并环杂环烷基、6至11元螺环杂环烷基、6至11元桥环杂环烷基、苯环、苯并C4-6碳环、苯并4至6元杂环、5至6元杂芳环、8至10元并环杂芳环，所述的Cy任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R5选自-Z-C6-12碳环或-Z-5至12元杂环，所述R5任选被0至4个R5a取代；
R5a各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1- 4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R6、R7各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环，所述的烷基、环烷基、杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环 基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成C3-6环烷基、3至8元杂环，所述的环烷基或杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
条件是通式(Ia)化合物不为：
任选地，通式(Ia)化合物、通式(Ib)化合物中有1至10个H被D替换；
其余取代基的定义与本发明方案一相同。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(Ia)、(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1、R8、R9各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基或乙基；
R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、 所述R2任选被0至4个R2a取代；
R2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基，或者R2a各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异丙基、-SO2-环丙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、-OCH2-苯基、-OCH2-环丙基、-OCH2-环丁基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基，当被取代时，任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
R3、R4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基；
Cy选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基并环戊基、环丁基螺环己基、环丁基螺环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环丁基螺环丁基、氮杂环丁基螺环戊基、氮杂环丁基螺环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、 苯环、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡咯基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、吲嗪基、吡啶并吡咯基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基、嘧啶并吡唑基、2-吡啶酮基、吡啶并三氮唑基，所述的Cy任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R5选自苯环、吡唑基、吡咯基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、所述R5任选被0至4个R5a取代；
R5a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
R6、R7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基任选被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余取代基的定义与本发明方案一或二相同。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(Ia)、(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1、R8、R9选自H；
R2选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、 所述R2任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异丙基、-SO2-环丙基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、-OCH2-苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、 的取代基所取代；
Cy选自 所述的Cy任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH2F、CHF2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基的取代基所取代；
或者Cy选自 所述的Cy任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH2F、CHF2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基的取代基所取代；
R5选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、 所述R5任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH2F、CHF2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2F、甲氧基、乙氧基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-乙炔基、-CH(CH3)-乙炔基、 C(CH3)2-乙炔基、的取代基所取代；
其余取代基的定义与本发明方案一、二或三相同。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(Ia)、(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R2选自
或者R2选自 R5选自
或者R5选自
R6、R7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、-CH2F、异丙基、-CH2-环丙基、环丙基；
作为选择，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基任选被0至4个H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基的取代基所取代；
其余取代基的定义与本发明方案一、二、三或四相同。
本发明涉及如下化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产 物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E所示结构之一。
表E











本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与USP1活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选用于制备肿瘤疾病药物中的应用。
本发明涉及任意上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物在用于制备治疗与USP1活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选地，所述疾病选自癌症。
本发明涉及任意上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解USP1相关疾病的药物中的应用，优选地，所述疾病选自肿瘤。
本发明涉及任意上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物在用于制备治疗与USP1活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选地，所述疾病选自肿瘤。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如USP1活性或表达量相关疾病如肿瘤)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物***的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1200mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、 300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、100-1000mg、200-1000mg、400-1000mg、100-800mg、200-800mg、400-800mg；
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1200mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、400mg、480mg、500mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选肿瘤。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
合成方法一：
Ra1选自卤素或者OH；Ra2选自卤素，优选自Br、Cl；Ra3选自氨基保护基或者H；
其余基团定义与说明书一致；
通式(Ia-1)化合物与(Ia-2)化合物通过取代反应得到通式(Ia-3)化合物，或者先脱去通式(Ia-2)化合物的氨基保护基再与通式(Ia-1)化合物通过取代反应得到通式(Ia-3)化合物；
通式(Ia-3)化合物通过偶联反应得到通式(Ia-4)化合物；
通式(Ia-4)化合物通过氧化反应得到通式(Ia-5)化合物；
通式(Ia-5)化合物通过还原反应得到通式(Ia)化合物，或者通式(Ia-5)化合物先通过还原反应、再通过取代反应得到通式(Ia)化合物。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等。本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等。炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、 “碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗 啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括： “并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括
立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中 出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基，Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至4个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3….X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于等于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
Tf：三氟甲磺酰基；Ts：对甲苯磺酰基；TMS：三甲基硅基；SEM:THP:Boc：叔丁氧基羰基；Ms：TBS:MTBE:甲基叔丁基醚；Bn:DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMAc：N,N-二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜；DCM：二氯甲烷；Cbz:
Pd(dppf)Cl2·DCM：CAS 95464-05-4；Pd(dppf)Cl2：CAS 72287-26-4；
XPhos Pd G3：CAS 1445085-55-1；
实施例1：
第一步：1A的制备
将醋酸钠(4.15g,50.55mmol)加入至1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(12.4g,45.95mmol)的水(24mL)中，100℃加热1h,冷却至室温，加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(8.3g,50.55mmol)的甲醇(180mL)和氨水(44mL)溶液，室温搅拌40min，100℃反应2h,加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/1)，得1A(8g，收率：64.43％)。
LCMS m/z＝271.1[M+H]+
第二步：1B的制备
将1A(17g,62.91mmol)溶于200mL DMF中，依次加入异丙基碘(32.08g,188.73mmol)和碳酸铯(61.49g,188.75mmol)，90℃反应过夜。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/20-1/1)得到1B(11.8g,收率：60％)。
LCMS m/z＝313.1[M+H]+
第三步：1C的制备
将1B(11.8g,37.79mmol)溶于150mL THF中，加入硼氢化锂(4.12g,188.95mmol)，50℃搅拌2h。冷却至室温，冰水浴加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1C(10g,收率：93％)。
LCMS m/z＝285.1[M+H]+
第四步：1D的制备
0℃下，将二氯亚砜(1.23mL,16.9mmol)加入至1C(1.6g,5.63mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，室温搅拌30分钟后饱和碳酸氢钠(70mL)淬灭，二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得1D(1.7g)。
第五步：1E的制备
将碳酸铯(5.06g,15.54mmol)加入至1D(1.57g,5.18mmol)和2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(0.8g,5.18mmol)的DMF(30mL)溶液中，室温搅拌过夜，加入100mL乙酸乙酯和50mL水后分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/2)得到1E(1.7g，收率78.17％)
LCMS m/z＝420.1[M+H]+
第六步：1F的制备
氮气保护，将1E(1.5g,3.57mmol)和(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.04g,5.35mmol)溶于50mL二氧六环和10mL水中，加入XPhos Pd G2(0.28g，0.36mmol)和无水磷酸钾(2.27g，10.71mmol)，氮气置换三次，100℃反应2h。降温至室温，将反应液倒入水(60mL)中，乙酸乙酯(60mL×3)萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/3)，得1F(1.6g，收率84％)。
LCMS m/z＝534.3[M+H]+
第七步：1G的制备
将N-溴代丁二酰亚胺(1.5g,8.43mmol)加入到1F(1.5g,2.81mmol)的叔丁醇(20mL)和水(8mL)的溶液中，室温搅拌2h,加入100mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸氢钠后分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/3)得到1G(1.6g，收率80.50％)
LCMS m/z＝708.0[M+H]+
第八步：化合物1的制备
将锌粉(21mg，0.33mmol)加入到1G(80mg,0.11mmol)的四氢呋喃(10mL)和饱和氯化铵水溶液(5mL)中，室温搅拌2h,加入乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/5)得到化合物1(32mg，收率52.94％)。
LCMS m/z＝550.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.57(s,1H),8.15(s,1H),7.57–7.43(m,4H),4.96(s,2H),4.49–4.29(m,1H),3.87(s,2H),3.84(s,3H),1.76–1.65(m,1H),1.39(d,6H),1.06–0.96(m,2H),0.86–0.78(m,2H).
实施例2：
0℃下，将钠氢(6mg，60％dispersion in mineral oil)加入至化合物1(27mg，0.049mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，室温搅拌10分钟后加入碘甲烷(21mg,0.15mmol),室温搅拌1h,加水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/5)，得化合物2(15mg，收率：53％)。
LCMS m/z＝578.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.16(s,1H),7.58–7.38(m,4H),4.98(s,2H),4.53–4.37(m,1H),3.84(s,3H),1.80–1.68(m,1H),1.48(s,6H),1.39(d,6H),1.06–0.98(m,2H),0.84–0.77(m,2H).
实施例3：
第一步：3A的制备
将1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(1.67g,6.16mmol)溶于5mL水，加入醋酸钠(0.92g,11.22mmol)，90℃搅拌1h，冷却至室温、待用。将4-甲酰基苯乙酸甲酯(0.1g,5.61mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入浓氨水(5mL)，室温缓慢滴加上述待用反应溶液，室温搅拌过夜。加入30mL乙酸乙酯和30mL水萃取，有机层用30mL饱和食盐水洗涤依次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)，得到3A(0.5g，收率：31％)。
LCMS m/z＝285.1[M+H]+
第二步：3B的制备
将3A(0.5g,1.76mmol)溶于DMSO(5mL)中，依次加入2-碘丙烷(1.19g,7.00mmol)和碳酸铯(1.15g,3.53mmol)，90℃搅拌过夜。冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-3/10)得到3B(140mg,收率：24％)。
第三步：3C的制备
将(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(1g,6.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加一滴DMF后，室温缓慢加入氯化亚砜(4.09g,34.46mmol)，回流反应5h。减压浓缩，残留物溶于DMF(10mL)，依次加入叠氮化钠(0.89g,13.69mmol)和碳酸钾(1.90g,13.75mmol)，70℃反应2h。冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩的得到3C。
第四步：3D的制备
将3C(1.2g,7.08mmol)和三苯基膦(5.57g,21.24mmo)溶于THF(10mL)和水(1mL)中，60℃搅拌2h。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残留物溶于5mL乙酸乙酯中，加入5mL 4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液，析出大量固体，过滤，滤饼溶于2mL水，加入20mL二氯甲烷，搅拌下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH>8,分液后有机层减压浓缩，得到3D(0.36g，收率：35％)。
LCMS m/z＝144.1[M+H]+
第五步：3E的制备
将3B(0.14g,0.43mmol)和3D(0.074g,0.52mmol)溶于THF(2mL)中，加入1 5 7-三叠氮双环 (4.4.0)癸-5-烯(CAS：5807-14-7,0.030g,0.21mmol)，70℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到3E(70mg，收率37％)。
LCMS m/z＝438.0[M+H]+
第六步：3F的制备
将3E(70mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入吡啶(0.038g,0.48mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(0.14g,0.48mmol)，缓慢升温至室温搅拌2h。加入20mL饱和食盐水和20mL二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 2)。减压浓缩，除去溶剂得到3F。
LCMS m/z＝420.1[M+H]+
第七步：化合物3
将3F(0.07g,0.17mmol)和(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(0.066g,0.34mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，依次加入磷酸钾(0.11g,0.51mmol)和XPhos-G3(0.014g,0.017mmol)。氮气置换三次，90℃搅拌过夜。冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)得到化合物3(60mg，收率：66％)。
LCMS m/z＝534.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(d,1H),8.62(s,1H),7.89(s,1H),7.71(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.42-7.32(m,3H),4.59–4.47(m,3H),3.89(s,3H),1.92-1.82(m,1H),1.43(d,6H),1.25–1.19(m,2H),0.94–0.86(m,2H).
实施例4：
氮气保护，-78℃将双三甲基硅基胺基锂(0.3mL，0.3mmol，1M in THF)滴加到化合物1(150mg,0.27mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中，-78℃下搅拌10min后加入1,3,2-二噁唑噻吩-2,2-二氧化物(50mg,0.4mmol)，0℃反应1h，降温至-78℃，滴加双三甲基硅基胺基锂(0.3mL，0.3mmol，1M in THF)，室温搅拌18h。饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/5)，得化合物4(40mg，收率：25.5％)。
LCMS m/z＝576.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.46(s,1H),8.18-8.14(m,1H),7.56-7.44(m,4H),5.05(s,2H),4.48-4.37(m,1H),3.84(s,3H),2.03–1.96(m,2H),1.79-1.67(m,3H),1.37(d,6H),1.05-1.00(m,2H),0.86–0.79(m,2H).
实施例5：
第一步：5A的制备
将4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(5g,23.58mmol)溶于THF(60mL)中，0℃下缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(47mL,1M)，室温搅拌过夜。0℃加入甲醇淬灭，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/20-1/2)得到5A(3.8g,收率：81％)。
第二步：5B的制备
将5A(3.8g,19.16mmol)溶于DCM(100mL)中，0℃分批加入戴斯-马丁氧化剂(16.25g,38.32mmol)，室温反应3小时。减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/20-1/2)得到5B(3.02g,收率：80％)。
第三步：5C的制备
将1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(4.98g,18.49mmol,CAS:431-67-4)置于250mL单口瓶中，加入30mL水和醋酸钠(1.89g,23.09mmol)，90℃反应1小时。冷却至室温，依次加入60mL甲醇、5B(3.02g,15.39mmol)和浓氨水(15mL)，90℃反应2小时。冷却至室温，将反应液倒入200mL水中，过滤，滤饼用水(2x 10mL)洗涤，滤饼减压干燥得到5C(2.9g,收率：62％)。
LCMS m/z＝303.1[M+H]+
第四步：5D的制备
室温下将5C(2.0g,6.62mmol)溶于30mL DMF中，依次加入异丙基碘(4.50g,26.48mmol)和碳酸铯(6.47g,19.86mmol)，90℃反应过夜。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/20-1/1)得到5D(1.2g,收率：52％)。
LCMS m/z＝345.2[M+H]+
第五步：5E的制备
将5D(1.2g,3.48mmol)溶于20mL THF中，加入硼氢化锂(0.38g,17.40mmol)，60℃搅拌2小时。冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5E(0.9g,收率：81％)。
LCMS m/z＝317.2[M+H]+
第六步：5F的制备
0℃下，将甲基磺酰氯(64mg，0.56mmol)加入到5E(0.12g,0.37mmol)和三乙胺(0.11g，1.09mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/20)，得5F(0.11g，收率74％)。
LCMS m/z＝395.1[M+H]+
第七步：5G的制备
0℃下，将氢化钠(2.33g 60％dispersion in mineral oil)加入至2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(3g，19.5mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，室温搅拌30分钟后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(6.51g,39mmol),室温搅拌2小时,加水淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/5)，得5G(4.5g，收率：81％)。
LCMS m/z＝284.1[M+H]+
第八步：5H的制备
氮气保护，50mL单口瓶中加入5G(1g,3.52mmol)和(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(0.82g,4.22mmol)溶于30mL二氧六环和7mL水中，加入XPhos Pd G2(CAS:1310584-14-5)(0.28g，0.36mmol)和无水磷酸钾(2.24g，10.55mmol)，氮气置换三次，100℃的油浴反应1小时,降温至室温，将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(33mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/3)，得5H(1g，收率71％)。
LCMS m/z＝398.2[M+H]+
第九步：5I的制备
将三氟乙酸(3mL)加入至5H(1g,2.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌3小时后减压浓缩，残留物以1,4-二氧六环(10mL)稀释，加入氨水(3mL)，45℃搅拌20分钟,加入二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机层减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/3)得到5I(0.62g，收率93％)。
LCMS m/z＝268.1[M+H]+
第十步：5J的制备
氮气保护，将碳酸铯(950mg，2.92mmol),碘化钠(290mg,1.93mmol)分别加入到5I(0.26g,0.97mmol)和5F(0.38g，0.97mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中，160℃搅拌3小时后降至室温，加入20mL二氯甲烷和8mL水后分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/4)得到5J(290mg，收率：53％)。
LCMS m/z＝566.3[M+H]+
第十一步：5K的制备
将N-溴代丁二酰亚胺(0.25g,1.4mmol)加入到5J(0.26g,0.46mmol)的叔丁醇(6mL)和水(2mL)的溶液中，室温搅拌2小时,然后加入10mL饱和硫代硫酸钠水溶液搅拌5分钟。加入二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/3)得到5K(0.15g，收率56％)。
LCMS m/z＝582.2[M+H]+
第十二步：化合物5的制备
0℃下，将氢化钠(31.7mg，60％dispersion in mineral oil)加入至5K(150mg，0.26mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中，室温搅拌10分钟后加入碘甲烷(110mg,0.79mmol),室温搅拌1小时,加水淬灭， 乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/5)，得化合物5(40mg，收率：25％)。
LCMS m/z＝610.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71–8.63(m,2H),7.92–7.83(m,1H),4.91–4.72(m,1H),3.85(s,3H),3.49(s,2H),1.94–1.82(m,6H),1.82–1.74(m,1H),1.61–1.49(m,6H),1.44(s,6H),1.34(d,6H),1.11–1.02(m,2H),0.96–0.85(m,2H).
实施例6：
第一步：6A的制备
三口瓶中加入4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.02g,10.0mmol)和六氟异丙醇(10mL)，再加入1,1,1-三氟-2,4-戊二酮(1.54g,10.0mmol)，氮气保护、冰浴下缓慢向反应瓶中滴加三乙胺(2.23g,22.00mmol)，室温反应过夜。加水(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/5)，得6A(2.4g，收率：84％)。
LCMS m/z＝285.1[M+H]+
第二步：6B的制备
将6A(2.4g,8.44mmol)溶于50mL THF中，冰水浴下缓慢加入硼氢化锂(1.84g,84.4mmol)，50℃搅拌4h。冷却至室温，将反应瓶置于冰水浴中，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入20mL水，加入乙酸乙酯(60mL×3)萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到6B(2.0g,收率：92％)。
LCMS m/z＝257.2[M+H]+
第三步：6C的制备
将二氯亚砜(8mL,110.28mmol)加入至6B(1.0g,3.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌5h。减压浓缩，向得到的粗品中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分层后收集有机相，经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得6C(1.0g，收率：93％)。
LCMS m/z＝275.0[M+H]+
第四步：6D的制备
将6C(925mg,3.37mmol)和2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(400mg,2.59mmol)溶于DMF(15mL)溶液中，加入碳酸铯(2.53g,7.77mmol)，室温搅拌过夜。经硅藻土过滤除去残渣，加入50mL乙酸乙酯稀释滤液，加水(60mL×3)洗涤，收集有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/2)得到6D(970mg，收率96％)
LCMS m/z＝392.1[M+H]+
第五步：6E的制备
将6D(970mg，2.48mmol)和(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(720mg，3.72mmol)溶于50mL 1,4-二氧六环和5mL水中，加入XPhos Pd G2(200mg，0.25mmol)和无水磷酸钾(1.58g，7.44mmol)，氮气置换三次，100℃反应3小时。浓缩除去大量的溶剂，向其中加入20mL水，乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)，得到6E(880mg，收率70％)。
LCMS m/z＝506.1[M+H]+
第六步：6F的制备
将N-溴代丁二酰亚胺(326mg,1.83mmol)加入到6E(310mg,0.61mmol)的叔丁醇(9mL)和水(3mL)的溶液中，室温搅拌1小时,加入20mL水，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)得到6F(100mg，收率24％)
LCMS m/z＝680.0[M+H]+
第七步：6G的制备
将6F(100mg,0.15mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入氯化铵(80mg,1.5mmol)的水(2mL)溶液，继续加入锌粉(98mg，1.5mmol)，室温搅拌1h。过滤除去锌粉，向滤液中加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，经饱和碳酸氢钠水溶液和水分别洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到6G(50mg，收率：67％)。
LCMS m/z＝522.1[M+H]+
第八步：化合物6的三氟乙酸盐的制备
将6G(50mg，0.10mmol)溶于DMF(3mL)中，冰水浴下缓慢加入氢化钠(15mg，60％dispersion in mineral oil)，室温搅拌30分钟，加入碘甲烷(55mg，0.38mmol)，室温搅拌过夜,加入5mL水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，先经过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝1/0-1/2)，得到的粗品用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化，收集制备液，冻干后得到化合物6的三氟乙酸盐(6mg，收率：9％)。
LCMS m/z＝550.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),7.53(d,2H),7.46(d,2H),6.74(s,1H),4.98(s,2H),3.84(s,3H),2.32(s,4H),1.82–1.68(m,1H),1.47(s,6H),1.07–0.98(m,2H),0.87–0.79(m,2H).
实施例7：
氮气保护，-78℃下双三甲基硅基胺基锂(0.4mL，0.4mmol，1M in THF)滴加到5K(150mg,0.26mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，-78℃下搅拌10分钟后加入1,3,2-二噁唑噻吩-2,2-二氧化物(50mg,0.4mmol)，然后缓慢升温至0℃反应1h。-78℃滴加双三甲基硅基胺基锂(0.4mL，0.4mmol，1M in THF)，缓慢升温至室温搅拌1h。饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇 V/V)＝100/1-100/5)，得化合物7(10mg)。所得粗品进一步制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))分离纯化得到化合物7的三氟乙酸盐(10mg)。
LCMS m/z＝608.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.40(s,1H),7.92–7.85(m,1H),4.96–4.78(m,1H),3.84(s,3H),3.57(s,2H),1.98–1.93(m,2H),1.92–1.83(m,6H),1.78–1.69(m,3H),1.60–1.51(m,6H),1.33(d,6H),1.08–1.03(m,2H),0.94–0.83(m,2H).
0℃下，将氢化钠(200mg，5mmol,60％dispersion in mineral oil)加入至5K(1g，1.72mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，室温搅拌20分钟后加入1,3,2-二噁唑噻吩-2,2-二氧化物(320mg,2.58mmol),室温搅拌1h,饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭，乙酸乙酯(35mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/5)后，再通过反相柱(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0:100-50:50)纯化后以饱和碳酸氢钠水溶液处理、二氯甲烷萃取，减压浓缩后冻干得化合物7(140mg，收率：13％)。
LCMS m/z＝608.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.40(s,1H),7.90-7.85(m,1H),4.90–4.76(m,1H),3.84(s,3H),3.57(s,2H),1.98-1.92(m,2H),1.91–1.82(m,6H),1.79-1.67(m,3H),1.62–1.50(m,6H),1.33(d,6H),1.09-1.02(m,2H),0.93-0.85(m,2H).
实施例8：
氮气保护，将氢化钠(69.6mg,1.74mmol)加入到6G(300mg,0.58mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，室温搅拌30分钟后加入1,3,2-二噁唑噻吩-2,2-二氧化物(107.98mg,0.87mmol)，室温搅拌1h。加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-2/1)。所得粗品进一步制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))分离纯化后冻干得到化合物8(10mg，收率3％)。
LCMS m/z＝548.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.46(s,1H),7.59–7.45(m,4H),6.74(s,1H),5.06(s,2H),3.84(s,3H),2.31(s,3H),2.03–1.95(m,2H),1.80–1.66(m,3H),1.06–0.98(m,2H),0.88–0.78(m,2H).
实施例9：
氮气保护，将氢化钠(10.3mg,0.26mmol，60％dispersion in mineral oil))加入到5K(50mg,0.086mmol)的DMF(5mL)溶液中，室温搅拌10min后加入1,3-二碘丙烷(31mg,0.1mmol)，室温搅拌30min。加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(17mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-2/1)。所得粗品进一步制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))分离纯化后冻干得到化合物9的三氟乙酸盐(10mg)。
LCMS m/z＝622.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.67(s,1H),7.97–7.71(m,1H),4.87–4.77(m,1H),3.84(s,3H),3.46(s,2H),2.59-2.51(m,3H),2.34–2.21(m,3H),1.92–1.81(m,6H),1.79–1.73(m,1H),1.59–1.47(m,6H),1.33(d,6H),1.09–1.02(m,2H),0.93–0.86(m,2H).
实施例10：
第一步：10A的制备
methyl 3-fluoro-4-(4-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl)benzoate
将醋酸钠(2.52,30.74mmol)加入至1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(8.22g,30.47mmol)的水(20mL)溶液中，100℃加热1h，冷却至室温，加入3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(5.00g,27.45mmol)的甲醇(120mL)和氨水(29mL)溶液，室温搅拌反应16h。反应液冷却至室温，加入200mL二氯甲烷稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/2)得到粗产物，粗产物再打浆纯化(二氯甲烷/石油醚＝(V/V)＝1/1)得到10A(2.32g，收率：29％)。
LCMS m/z＝289.2[M+H]+
第二步：10B的制备
室温下将10A(2.28g,7.91mmol)溶于50mL DMF中，依次加入异丙基碘(6.72g,39.55mmol)和碳酸铯(12.89g,39.55mmol)，升温至90℃反应16h。冷却至室温，500mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/4)得到10B(1.7g,收率：65％)。
LCMS m/z＝331.4[M+H]+
第三步：10C的制备
将10B(1.75g,5.30mmol)溶于30mL THF中，加入硼氢化锂(0.58g,26.50mmol)，升温至60℃搅拌4h。反应液反应液冷却至室温，冰水浴下加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，500mL乙酸乙酯稀释，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到10C(1.27g,收率：79％)。
LCMS m/z＝303.2[M+H]+
第四步：10D的制备
10C(0.83g,2.75mmol)溶于二氯甲烷(30mL)溶液中，滴加DMF(20.10mg,0.28mmol)，0℃滴加二氯亚砜(0.40mL,5.50mmol)，室温搅拌2h。反应液经100mL二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得10D(0.88g)。
第五步：10E的制备
将2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.65g,2.43mmol)和10D(0.94g,2.93mmol)溶于DMF(20mL)，加入碳酸铯(2.39g,7.34mmol)，室温搅拌反应16h。反应经200mL乙酸乙酯稀释，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝3/1)得到10E(1.26g，收率93％)
LCMS m/z＝552.7[M+H]+
第六步：10F的制备
将10E(1.26g,2.28mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.22g,6.84mmol)溶于50mL叔丁醇和15mL水中，室温搅拌反应3h，加入100mL二氯甲烷稀释反应液，水洗2次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/2)，得10F(1.36g，收率82％)。
LCMS m/z＝726.0[M+H]+
第七步：10G的制备
将10F(1.36g,1.88mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和水(8mL)中，加入锌粉(0.61g，9.40mmol)和氯化铵(0.50g，9.40mmol)，室温搅拌15min。加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)分层，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝2/1)得到10G(0.78g，收率68％)。
LCMS m/z＝568.6[M+H]+
第八步：化合物10的制备
将10G(0.20g，0.35mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冰浴下加入氢化钠(0.04g，1.05mmol)，冰浴反应30min，冰浴条件下滴加碘甲烷(0.15g，1.05mmol)，室温搅拌3h。冰浴下加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝2/1)得到化合物10(70mg，收率33％)。
LCMS m/z＝596.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.25-8.20(m,1H),7.51(t,1H),7.35(d,1H),7.26(dd,1H),4.99(s,2H),4.17–4.06(m,1H),3.84(s,3H),1.81–1.71(m,1H),1.48(s,6H),1.35(d,6H),1.05–0.99(m,2H),0.87–0.78(m,2H).
实施例11：
将10G(0.20g，0.35mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冰浴下加入氢化钠(0.04g，1.05mmol)，冰浴反应30min，冰浴条件下加入1,3,2-二噁唑噻吩-2,2-二氧化物(0.065g，0.52mmol)，室温搅拌3h,。冰浴下加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝2/1)得到化合物11(35mg，收率16％)。
LCMS m/z＝594.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.47(s,1H),8.25-8.20(m,1H),7.52(t,1H),7.39(d,1H),7.33-7.27(m,1H),5.07(s,2H),4.17–4.06(m,1H),3.84(s,3H),2.03–1.96(m,2H),1.81–1.68(m,2H),1.75–1.69(m,1H),1.34(d,6H),1.05–0.99(m,2H),0.88–0.79(m,2H).
实施例12：
第一步：12A的制备
将1A(500mg,1.85mmol)和碳酸铯(1808.30mg,5.55mmol)溶于10mL DMF中，加入碘乙烷(865.63mg,5.55mmol)后，室温搅拌反应1小时。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/2)，得12A(520mg，收率：94％)。
LCMS m/z＝299.1[M+H]+
第二步：12B的制备
将12A(520mg,1.74mmol)溶于8mL THF中，室温缓慢加入硼氢化钠(189.49mg,8.7mmol)后，60℃反应1小时。冷却到室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得12B(470mg)。
LCMS m/z＝271.1[M+H]+
第三步：化合物12C的制备
将12B(470mg,1.74mmol)溶于5mL DCM中，冰水浴缓慢滴加氯化亚砜(1035.04mg,8.7mmol)后，升温到室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并 有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得12C(480mg)。
第四步：12E的制备
将12D(1g,6.48mmol)和(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.89g,9.72mmol),溶于12mL二氧六环和3mL水中，然后向其中加入XPhos Pd G3(0.55g，0.65mmol)和无水磷酸钾(4.13g，19.42mmol)，氮气置换三次，100℃的油浴反应3h，降温至室温，将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)，得12E(1g，收率58％)。
LCMS m/z＝268.4[M+H]+
第五步：12F的制备
将12E(1g,3.74mmol)溶于10mL DMF中，冰水浴加入氢化钠(0.23g,5.7mmol)反应30min，加入氯甲基三甲基硅乙基醚(0.94g，5.65mmol)室温反应1小时。加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/2)，得12F(1g，收率67％)。
LCMS m/z＝398.5[M+H]+
第六步：12G的制备
将12F(850mg,2.14mmol)溶于10mL水和10mL叔丁醇中，加入NBS(1142.63mg,6.42mmol)后，室温反应2小时。加入水和乙酸乙酯，萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得12G(1.1g，收率90％)。
LCMS m/z＝572.0[M+H]+
第七步：12H的制备
将12G(1.1g,1.93mmol)溶于10mL THF和5mL水中，加入锌粉(378.72mg,5.79mmol)和氯化铵(309.71mg,5.79mmol)后，室温反应30min。过滤，滤液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得12H(260mg，收率33％)。
LCMS m/z＝414.2[M+H]+
第八步：化合物12I制备
将12H(260mg,0.63mmol)和碘甲烷(357.69mg,2.52mmol)溶于3mL DMF中，冰水浴加入氢化钠(63mg,1.57mol)反应20min。加水淬灭反应，加水和乙酸乙酯，萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)，得12I(210mg，收率75％)。
LCMS m/z＝442.3[M+H]+
第九步：化合物12J制备
将12I(210mg,0.48mmol)溶于2mL DCM中，加入三氟乙酸(1mL)反应室温过夜。减压浓缩，残留物加入5mL甲醇和0.5mL氨水，室温搅拌1h，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-3/1)，得12J(100mg，收率67％)。
LCMS m/z＝312.4[M+H]+
第十步：化合物12制备
将碳酸铯(62.56mg,0.19mmol)加入至12J(30mg,0.096mol)和12C(30.49mg，0.11mmol)的DMF(1mL)溶液中，升温到70℃反应1h。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物12(30mg，收率55％)
LCMS m/z＝564.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.03–7.98(m,1H),7.64–7.55(m,2H),7.47–7.39(m,2H),4.97(s,2H),4.06(q,2H),3.83(s,3H),1.78–1.67(m,1H),1.47(s,6H),1.31(t,3H),1.05–0.97(m,2H),0.86–0.77(m,2H).
实施例13：
第一步：13A制备
将1A(1g,3.70mmol)和环丙基硼酸(0.64g,11.10mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，依次加入碳酸钠(1.18g,11.13mmol)，醋酸铜(0.67g,3.7mmol)和2,2'-联吡啶(0.58g,3.7mmol)。氧气置换三次，70℃搅拌24h。冷却至室温，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，有机层减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/1)得到13A(0.6g，收率：52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14–8.04(m,4H),8.04–7.99(m,1H),3.90(s,3H),3.85–3.76(m,1H),1.09–0.99(m,2H),0.96–0.87(m,2H).
第二步：13B制备
将13A(0.6g,1.93mmol)溶于THF(10mL)中，加入硼氢化锂(0.21g,9.65mmol)，升温至60℃搅拌2h。冷却至室温，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯和20mL饱和食盐水萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到13B。
第三步：化合物13C制备
将13B(0.54g,1.91mmol)溶于DCM(5mL)，室温下加入氯化亚砜(2.27g,19.10mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩，残留物加入20mL DCM,加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10min，分液，有机层用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到13C。
第四步：化合物13制备
将碳酸铯(123.81mg,0.38mmol)加入至化合物12J(60mg,0.19mol)和化合物13C(62.85mg，0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中，70℃反应1h。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物13(90mg，收率82％)
LCMS m/z＝576.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),7.94–7.89(m,1H),7.85(d,2H),7.41(d,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.76–3.66(m,1H),1.78–1.68(m,1H),1.47(s,6H),1.04–0.93(m,4H),0.92-0.87(m,2H),0.86–0.78(m,2H).
实施例14：
0℃下，将钠氢(170mg，4.19mmol,60％dispersion in mineral oil)加入至化合物1(1.00g，1.82mmol)的DMF(10mL)溶液中，室温搅拌10分钟后加入氘代碘甲烷(1.04g，7.20mmol),室温搅拌1h,加水淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝100/1-100/5)，得化合物14(650mg，收率：61％)。
LCMS m/z＝584.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.16(s,1H),7.59–7.38(m,4H),4.98(s,2H),4.53–4.37(m,1H),3.84(s,3H),1.79–1.68(m,1H),1.39(d,6H),1.06–0.98(m,2H),0.84–0.76(m,2H).
实施例15：
第一步：15A制备
将1A(900mg,3.33mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入碳酸钾(1380.72mg,9.99mmol)，碘化钠(0.05g,0.33mmol)和溴代环丁烷(1348.65mg,9.99mmol)，100℃搅拌20h。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/1)得到15A(0.6g，收率：52％)。
第二步：15B制备
将15A(0.6g,1.85mmol)溶于THF(6mL)中，加入硼氢化锂(0.2g,9.18mmol)，60℃搅拌2h。冷却至室温，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯和20mL饱和食盐水分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到15B。
第三步：15C制备
将15B(0.38g,1.28mmol)溶于DCM(5mL)，室温下加入氯化亚砜(1.52g,12.78mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩，残留物加入20mL DCM,加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟后分层，有机层用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到15C。
第四步：化合物15制备
将碳酸铯(208.52mg,0.64mmol)加入至12J(100mg,0.32mol)和15C(110.78mg，0.35mmol)的DMF(2mL)溶液中，70℃反应1h。冷却到室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物15(100mg，收率53％)。
LCMS m/z＝590.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.27(s,1H),7.52(d,2H),7.42(d,2H),4.97(s,2H),4.82–4.64(m,1H),3.84(s,3H),2.47–2.28(m,4H),1.82–1.60(m,3H),1.48(s,6H),1.06–0.97(m,2H),0.86–0.77(m,2H).
实施例16：
第一步：16A制备
将1A(1g,3.70mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(1534.02mg,11.1mmol)和1-氟-2-碘乙烷(1930.95mg,11.1mmol)，70℃搅拌2h。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/1)得到16A(0.9g，收率：76％)。
第二步：16B制备
将16A(0.7g,2.21mmol)溶于THF(6mL)中，加入硼氢化锂(0.24g,11.05mmol)，60℃搅拌2h。冷却至室温，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯和20mL饱和食盐水萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到16B。
第三步：16C制备
将16B(0.6g,2.08mmol)溶于DCM(5mL)，室温下加入氯化亚砜(1237.29mg,10.40mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩，残留物加入20mL DCM,加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10min，分液，有机层用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到16C。
第四步：化合物16制备
将碳酸铯(208.52mg,0.64mmol)加入至12J(100mg,0.32mol)和16C(107.95mg，0.35mmol)的DMF(2mL)溶液中，70℃反应1h。冷却到室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物16(140mg，收率75％)
LCMS m/z＝582.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.02(s,1H),7.59(d,2H),7.43(d,2H),4.97(s,2H),4.79(t,1H),4.67(t,1H),4.40(t,1H),4.33(t,1H),3.83(s,3H),1.80–1.66(m,1H),1.47(s,6H),1.06–0.96(m,2H),0.87–0.76(m,2H).
实施例17：
第一步：17A制备
将6-氯嘧啶-4(3H)-酮(5g,38.36mmol)和环丙基硼酸(16.48g,191.8mmol)溶于50mL1,4-二氧六环和5mL水中，加入Pd(dppf)Cl2·DCM(3.13g，3.84mmol)和无水磷酸钾(16.29g，76.72mmol)，氮气置换三次，100℃反应24h。冷却到室温，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇V/V)＝1/0-10/1)，得17A(1.9g，收率36％)。
LCMS m/z＝137.1[M+H]+
第二步：17B制备
将17A(1.9g,13.96mmol)溶于乙腈(20mL)中，冰水浴缓慢加入氢氧化钾(15.67g,279.20mmol)的水(20mL)溶液，室温反应0.5h。10℃加入溴氟甲基膦酸二乙酯(7.45g,27.92mmol)，室温反应4h，加入乙酸乙酯和饱和食盐水各50mL搅拌分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝1/0-20/1)，得17B(890mg，收率34％)。
LCMS m/z＝187.1[M+H]+
第三步：化合物17C制备
将17B(750mg,4.03mmol)溶于DMF(8mL)，冰水浴滴加溴素(3.22g,20.15mmol)，升温到50℃反应3h。降至室温后加入乙酸乙酯和饱和食盐水各50mL搅拌分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝1/0-20/1)，得17C(480mg，收率44％)。
第四步：17D制备
将17C(470mg,1.77mmol)和联硼酸频那醇酯(1348.42mg,5.31mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(129.51mg,0.18mmol)和醋酸钾(521.12mg，5.31mmol)，氮气置换三次，氮气保护下90℃反应过夜。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯各60mL后搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝1/0-20/1)；得到粗品通过反相制备(流动相：水和乙腈)进一步纯化，得17D(220mg，收率39％)。
第五步：化合物17E制备
将1E(500mg,1.19mmol)溶于THF(6mL)和水(3mL)中，冰水浴缓慢加入三溴化吡啶(380mg,1.19mmol)，冰水浴搅拌0.5h。加入水和乙酸乙酯搅拌后分层，有机相用饱和食盐水洗涤、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得17E。
第六步：17F制备
将17E(600mg,1.16mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸氢钠(207.57mg,2.47mmol)，室温搅拌反应过夜。加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝1/0-1/2)，得17F(310mg，收率61％)。
LCMS m/z＝436.0[M+H]+
第七步：17G制备
将17F(900mg,2.07mmol)和碘甲烷(1175.26mg,8.28mmol)溶于DMF(8mL)中，冰水浴加入氢化钠(207mg,5.17mmol)，0℃反应0.5h。加入饱和氯化钠水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯和水搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝1/0-1/1)，得17G(720mg，收率74％)。
LCMS m/z＝464.2[M+H]+
第四步：化合物17制备
将17G(80mg,0.17mmol)和17D(79.59mg,0.26mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，依次加入碳酸钾(70.49mg,0.51mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(13.88mg,0.017mmol)。氮气置换三次，90℃反应3h。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)得到化合物17(50mg，收率：47％)。
LCMS m/z＝614.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.78(s,1H),8.19–8.12(m,1H),7.81(t,1H),7.51(d,2H),7.44(d,2H),4.98(s,2H),4.50–4.37(m,1H),1.94–1.84(m,1H),1.49(s,6H),1.39(d,6H),1.13–1.05(m,2H),0.95–0.87(m,2H).
实施例18：
将17G(50mg,0.11mmol)和1-甲基-1H-吲唑-7-硼酸(38.72mg,0.22mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，依次加入碳酸钾(45.61mg,0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(8.98mg,0.011mmol)。氮气置换三次，90℃反应3h。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)得到化合物18(40mg，收率：64％)。
LCMS m/z＝560.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.20–8.14(m,2H),7.90(dd,1H),7.71(dd,1H),7.55(d,2H),7.44(d,2H),7.24(t,1H),5.05(s,2H),4.56–4.39(m,1H),3.70(s,3H),1.52(s,6H),1.40(d,6H).
实施例19：
第一步：19A制备
将7-溴吲哚(2g,10.16mmol)溶于乙酸(20mL)中，冰水浴缓慢加入氰基硼氢化钠(0.96g,15.24mmol)，氮气置换三次，自然升温至室温搅拌过夜。加入水淬灭反应，加入水和乙酸乙酯搅拌后分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/2)得到19A(1.7g，收率：84％)。
LCMS m/z＝198.1[M+H]+
第二步：19B制备
将19A(1.7g,8.62mmol)溶于THF(20mL)中，冰水浴加入叔丁醇钾(1.45g,12.93mmol)，0℃反应1h，加入碘甲烷(1.84g,12.93mmol)后，0℃反应1h。加入水和乙酸乙酯，萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/10)得到19B(1.45g，收率：79％)。
LCMS m/z＝212.2[M+H]+
第三步：19C制备
将19B(0.5g,2.36mmol)溶于超干THF(10mL)中，-78℃加入正丁基锂(1.23mL,3.07mmo)反应30分钟，-78℃下加入硼酸三异丙酯(0.58g,3.07mmol)后，自然升温到室温反应2h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后有机相减压浓缩，残留物反相柱纯化(流动相：水和乙腈)，得到19C(136mg，收率：32％)。
LCMS m/z＝178.1[M+H]+
第四步：化合物19制备
将17G(100mg,0.22mmol)和19C(77.88mg,0.44mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，依次加入碳酸钾(91.22mg,0.66mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(17.97mg,0.022mmol)。氮气置换三次， 90℃反应3h。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，所得粗品进一步制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含5mM乙酸铵))分离纯化得到19(40mg，收率：32％)。
LCMS m/z＝561.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.17–8.13(m,1H),7.55(d,2H),7.45(d,2H),7.28(d,1H),7.10(d,1H),6.69–6.63(m,1H),4.99(s,2H),4.53–4.37(m,1H),3.38–3.31(m,2H),2.93(t,2H),2.33(s,3H),1.46(s,6H),1.39(d,6H).
实施例20：
第一步：20B的制备
0℃下，将(三氟甲基)三甲基硅烷(5.36g,37.66mmol)加入至N-BOC-L-脯氨醛(5g，25.11mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，0℃搅拌10min后加入四丁基氟化铵(1.3mL,1.3mmol,1M solution in THF)0℃搅拌1h,再加入四丁基氟化铵(5mL,5mmol,1M solution in THF)室温搅拌1h后加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得20B(5.1g，收率：75％)。
LCMS m/z＝214.2[M-55]+
第二步：20C的盐酸盐制备
将20B(210mg,0.48mmol)溶于盐酸-二氧六环溶液(15mL,4M)室温搅拌2小时。反应完后，减压浓缩得20C的盐酸盐。
第三步：20D制备
将HATU(1.85g,4.88mmol)加入到20B的盐酸盐(0.55g)和4-(甲氧羰基)苯甲酸(0.53g,2.93mmol)的DMF(10mL)中，室温搅拌5min后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.84g,6.5mmol),加入100mL乙酸乙酯和50mL水后分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/5)得到20D(0.9g，收率84％)
LCMS m/z＝332.1[M+H]+
第四步：20E的制备
将20D(0.9g,2.72mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃分批加入戴斯-马丁氧化剂(1.73g g,38.32mmol)，室温反应3h。加饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得20E(0.82g，收率：92％)。
第五步：20F的制备
将三氟乙酸铵(10g,76.31mmol)加入到20E(600mg,1.82mmol)的1,4-二氧六环溶液中(10mL),升温到120℃反应2h。冷却到室温，加入水50mL和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相 经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得20F(0.3g，收率：53％)。
LCMS m/z＝311.2[M+H]+
第六步：20G的制备
0℃下将二异丁基氢化铝(2.91mL,2.91mmol,1.0M solution in hexanes)滴加到化合物20F(0.3g,0.97mmol)的四氢呋喃溶液中(35mL)中,0℃下反应2h。加入水50mL和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得20G(0.24g，收率：88％)。
LCMS m/z＝283.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,2H),7.42(d,2H),5.26(t,1H),4.55(d,2H),4.31(t,2H),2.99-2.89(m,2H),2.73–2.60(m,2H).
第七步：20H的制备
将20G(240mg,0.85mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰水浴缓慢滴加氯化亚砜(0.3g,2.52mmol)后，冰水浴下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得20H(250mg)。
LCMS m/z＝301.1[M+H]+
第八步：化合物20的制备
将碳酸铯(260mg,0.81mmol)加入至12J(84mg,0.27mol)和20H(80mg，0.27mmol)的DMF(2mL)溶液中，50℃反应2h。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯搅拌后分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物20(120mg，收率77％)。
LCMS m/z＝576.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),7.78(d,2H),7.39(d,2H),4.94(s,2H),4.29(t,2H),3.84(s,3H),2.98-2.90(m,2H),2.69-2.59(m,2H),1.77–1.68(m,1H),1.46(s,6H),1.06-0.98(m,2H),0.86–0.77(m,2H).
实施例21：
第一步：21A的制备
将三氟乙酸铵(10g,76.31mmol)加入到2-三氟乙酰基吡啶(700mg,3.98mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(650mg,3.98mmol)的1,4-二氧六环溶液中(5mL),120℃反应5h。冷却到室温，加入水50mL和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得21A(0.3g，收率：78％)。
LCMS m/z＝321.1[M+H]+
第二步：21B的制备
将钯碳(0.18g)加入至21A(0.9g,2.81mmol)的无水甲醇(15mL)和乙酸乙酯(15mL)溶液中中，氢气置换三次，室温反应3h。硅藻土抽滤，乙酸乙酯洗脱，浓缩滤液得21B(900mg)。
LCMS m/z＝325.2[M+H]+
第三步：21C的制备
0℃下将二异丁基氢化铝(4.62mL,4.62mmol,1.0M solution in hexanes)滴加到21B(0.5g,1.54mmol)的四氢呋喃溶液中(35mL)中,0℃反应2小时。加入水50mL和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得21C(0.38g，收率：83％)。
LCMS m/z＝297.1[M+H]+
第四步：21D的制备
将21C(380mg,1.28mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰水浴缓慢滴加氯化亚砜(0.46g,3.84mmol)后，冰水浴下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得21D(400mg)。
LCMS m/z＝315.1[M+H]+
第五步：化合物21的制备
将碳酸铯(260mg,0.81mmol)加入至12J(84mg,0.27mol)和21D(85mg，0.27mmol)的DMF(2mL)溶液中，50℃反应2h。冷却到室温，加入水15mL和乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物21(125mg，收率79％)
LCMS m/z＝590.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),7.64(d,2H),7.40(d,2H),4.95(s,2H),4.08–4.02(m,2H),3.84(s,3H),2.93–2.85(m,2H),1.89–1.76(m,4H),1.76–1.68(m,1H),1.46(s,6H),1.05–0.98(m,2H),0.86–0.79(m,2H).
实施例22：
第一步：22B制备
100mL反应瓶中加入5-甲氧基-1-茚酮(5.0g，30.80mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(5.59g，31.42mmol)和水(60mL)中，室温避光反应16h。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干得22B(7.46g)。
LCMS m/z＝241.0[M+H]+
第二步：22C制备
100mL反应瓶中加入22B(0.77g,3.2mmol)、三氟乙酸(20mL)和三乙基硅烷(10mL)，85℃反应过夜。反应液减压浓缩干，残留物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH约为13，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩后通过中压制备分离纯化(PE/EA：0％-5％)得到22C(0.57g，收率78％)。
第三步：22D制备
100mL三口瓶中加入22C(0.346g，1.52mmol)和四氢呋喃(10mL)，干冰-乙醇浴冷却十分钟后滴加正丁基锂(1.43mL，1.6M，2.28mmol)，保温反应30分钟，滴加三异丙基硼酸酯(0.43g，2.28mmol)，自然升温至室温反应2h。反应液中加入饱和氯化铵(20mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩后通过中压制备分离纯化(PE/EA：0％-10％)得到22D(0.127g，收率44％)
LCMS m/z＝193.1[M+H]+
第四步：化合物22制备
100mL反应瓶中加入22D(59mg，0.31mmol)和17G(80mg，0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(14mg,0.017mmol)、磷酸钾(110mg，0.51mmol)、1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)，氮气置换三次，90℃反应4h。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)得到粗品，所得粗品通过制备液相分离纯化(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，流动相A：乙腈/流动相B：水(含5mmol/L乙酸铵))得到化合物22(30mg，收率：31％)。
LCMS m/z＝576.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.17-8.13(m,1H),7.54(d,2H),7.43(d,2H),7.22(d,1H),6.87(d,1H),4.96(s,2H),4.54–4.38(m,1H),3.64(s,3H),2.80(t,2H),2.53(t,2H),1.93–1.81(m,2H),1.47(s,6H),1.39(d,6H).
实施例23：
第一步：23A的制备
将1A(3g,11.10mmol)溶于30mL DMF中，冰水浴加入氢化钠(0.66g,16.5mmol,wt％＝60％)，0℃反应30min，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(2.77g,16.63mmol)，室温反应1h。加水淬灭，加入水和乙酸乙酯，萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/5)得到23A(3.9g,收率：87％)。
LCMS m/z＝401.3[M+H]+
第二步：23B的制备
将23A(3.9g,9.74mmol)溶于30mL THF中，分批缓慢加入硼氢化锂(1.06g,48.7mmol)，50℃搅拌3h。冷却至室温，冰水浴加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到23B(3.5g,收率：96％)。
LCMS m/z＝373.4[M+H]+
第三步：23C的制备
将23B(1.5g,4.03mmol)溶于20mL DCM中，冰水浴加入甲磺酰氯(0.7g,6.07mmol)和三乙胺(1.23g,12.12mmol)，然后升温到室温反应1h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水和乙酸 乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/5)，得到23C(490mg,收率：27％)。
LCMS m/z＝451.1[M+H]+
第四步：23D的制备
将12J(230mg,0.74mmol)和23C(366.75mg,0.81mmol)溶于5mL DMF中，加入碳酸铯(482.21mg,1.48mmol)，室温反应1h，加入20mL乙酸乙酯和15mL水后分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)得到23D(360mg，收率73％)
第五步：23E的三氟乙酸盐制备
将23D(100mg,0.15mmol)溶于1mL DCM中，加入三氟乙酸(1mL,13.42mmol)，室温反应1h，减压干燥，得到23E的三氟乙酸盐(95mg)。
第六步：化合物23制备
将23E的三氟乙酸盐(95mg)和3-溴丙炔(35.69mg,0.30mmol)溶于2mL DMF中，加入碳酸铯(146.62mg,0.45mmol)，室温反应1h，加入20mL乙酸乙酯和20mL水后分层，有机层减压干燥，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，所得粗品进一步制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含5mM乙酸铵))分离纯化得到化合物23(35mg，收率：40％)。
LCMS m/z＝574.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.08–7.99(m,1H),7.70(d,2H),7.46(d,2H),4.99(d,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.58(t,1H),1.82–1.69(m,1H),1.47(s,6H),1.07–0.99(m,2H),0.89–0.77(m,2H).
实施例24：
第一步：24A的制备
将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(20g,140.66mmol)和醋酸甲脒(29.29g,281.32mmol)溶于甲醇(400mL)中，加入甲醇钠(53.19g,984.62mmol)，室温反应2天。用醋酸将PH调至7，硅藻土抽滤过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/3)-(甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0/1-1/10)得到24A(9g,收率：47％)。
LCMS m/z＝137.1[M+H]+
第二步：24B的制备
将24A(8.5g,62.43mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入NBS(11.67g,65.60mmol)，室温反应1小时。加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)得到24B(9.1g,收率：67％)。
LCMS m/z＝215.0[M+H]+
第三步：24C的制备
将24B(1g,4.65mmol)溶于乙腈(10mL)中，室温下缓慢加入三氯氧磷(7.13g,46.50mmol)，加毕，80℃搅拌4h。冷却至室温，将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为碱性，加入30mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到24C。
第四步：24D的制备
将2,2-二氟环丙基甲醇(0.93g,8.60mmol)溶于THF(10mL)中，冰浴下缓慢加入氢化钠(0.25g,6.3mmol,wt％＝60％)，加毕，冰浴下搅拌20min后，缓慢加入24C(1g,4.28mmol)，自然升温至室温，搅拌20min。加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到24D。
LCMS m/z＝305.1[M+H]+
第五步：24E的制备
将24D(1.3g,4.26mmol)溶于THF(10mL)中，冰浴下缓慢滴加异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(3.2mL,6.39mmol,2N)，室温搅拌1.5h。0℃缓慢滴加异丙醇频哪醇硼酸酯(1.19g,6.39mmol)的THF溶液2mL，室温搅拌1h。加入20mL水淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/10)得到24E(0.23g，收率：15％)。
LCMS m/z＝353.2[M+H]+
第四步：化合物24的制备
将17G(0.1g,0.22mmol)和24E(0.12g,0.33mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl2·DCM(0.018g,0.022mmol)和碳酸钾(0.091g,0.66mmol)，加毕，氮气置换三次，90℃搅拌过夜。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和10mL水萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物24(40mg，收率：27％)。
LCMS m/z＝654.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.64(s,1H),8.18–8.12(m,1H),7.52(d,2H),7.39(d,2H),4.99(s,2H),4.53–4.37(m,2H),4.35–4.21(m,1H),2.15–1.96(m,1H),1.80–1.68(m,1H),1.66–1.52(m,1H),1.48(s,6H),1.43–1.31(m,7H),1.05–0.98(m,2H),0.85–0.78(m,2H).
实施例25：
第一步：25A的制备
将(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(1g,5.88mmol)溶于THF(100mL)中，0℃下缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(62mL,1M)，室温搅拌2h。0℃加入甲醇淬灭，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到25A(9.42g)。第二步：25B的制备
将25A(9.42g,41.44mmol)溶于DMSO(60mL)中，加入2-碘酰基苯甲酸(12.76g,45.58mmol)，室温搅拌2h。加入2-碘酰基苯甲酸(6g,21.41mmol)，40℃水浴反应1h。加入100mL乙酸乙酯，室温搅拌10min，过滤，滤饼用乙酸乙酯3×30mL洗涤，滤液加入100mL饱和硫代硫酸钠水溶液后，搅拌10min，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/5)得到25B(8g,收率：85％)。
第三步：25C的制备
0℃将(三氟甲基)三甲基硅烷(4.73g,33.29mmol)加入至25B(5g，22.19mmol)的四氢呋喃(50mL)中，0℃搅拌10min后加入四丁基氟化铵(4.66mL,4.66mmol,1M solution in THF)0℃搅拌1h,加入四丁基氟化铵(5mL,5mmol,1M solution in THF),室温搅拌2h后加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/5)，得25C(5.9g，收率：90％)。
LCMS m/z＝240.2[M-55]+
第四步：25D的盐酸盐制备
将25C(1.73g,5.86mmol)溶于盐酸-二氧六环溶液(30mL,4M),室温搅拌2小时。减压浓缩得化合物25D的盐酸盐(1.34g)。
第五步：25E的制备
将HATU(4.16g,10.95mmol)加入到25D盐酸盐(1.69g)和4-(甲氧羰基)苯甲酸(1.45g,8.03mmol)的DMF(30mL)中，室温搅拌5min后，加入DIPEA(2.83g,21.9mmol),加入200mL乙酸乙酯和100mL水后分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/5)得到25E(2.5g，收率95％)。
LCMS m/z＝358.2[M+H]+
第六步：25F的制备
将25E(2.5g,7.00mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃分批加入戴斯-马丁氧化剂(4.45g,10.5mmol)，室温反应3h。直接减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/5)，得25F(2g，收率：80％)。
第七步：25G的制备
将三氟乙酸铵(33.12g,252.73mmol)加入到25F(2g,5.63mmol)中,130℃反应2h。冷却到室温，加入水100mL和乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得25G(1.4g，收率：73％)。
LCMS m/z＝337.1[M+H]+
第八步：25H的制备
0℃下将二异丁基氢化铝(10.4mL,10.4mmol,1.0M solution in hexanes)滴加到25G(1.4g,4.16mmol)的四氢呋喃溶液中(20mL)中,自然升温到室温反应3小时。加入水60mL，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得25H(0.95g，收率：74％)。
LCMS m/z＝309.2[M+H]+
第九步：25I的制备
将25H(0.95g,3.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰水浴缓慢滴加氯化亚砜(1.83g,15.40mmol)后，冰水浴下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得25I(0.95g)。
LCMS m/z＝327.3[M+H]+
第十步：化合物25的制备
将碳酸铯(303.01mg,0.93mmol)加入至25I(100mg,0.31mmol)和12J(96.52mg，96.52mmol)的DMF(4mL)溶液中，50℃反应1h。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物25(150mg，收率80％)。
LCMS m/z＝602.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.65(s,1H),7.76(d,2H),7.38(d,2H),4.94(s,2H),4.25(s,2H),3.83(s,3H),3.00–2.92(m,2H),1.77–1.66(m,1H),1.46(s,6H),1.04–0.97(m,2H),0.86–0.74(m,6H).
实施例26：
第一步：26B的制备
将26A(7g,26.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，0℃分批加入硼氢化锂(1.72g g,79.2mmol)，室温反应3h。加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得26B(6g，收率：96％)。
LCMS m/z＝182.1[M-55]+
第二步：26C的制备
将26B(6g,25.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃分批加入戴斯-马丁氧化剂(16.1g g,37.95mmol)，室温反应3h。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得26C(3.2g，收率54％)。
第三步：26D的制备
0℃将(三氟甲基)三甲基硅烷(2.9g,20.4mmol)加入至26C(3.2g，13.6mmol)的四氢呋喃(50mL)中，0℃搅拌10min后加入四丁基氟化铵(0.86mL,0.86mmol,1M solution in THF)0℃搅拌1h,加入四丁基氟化铵(2mL,2mmol,1M solution in THF)，室温搅拌1h后加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得26D(4g，收率：96％)。
第四步：26E的盐酸盐制备
将26D(4g,13.1mmol)溶于盐酸-二氧六环溶液(50mL,4M)，室温搅拌2h。减压浓缩得26E的盐酸盐。
第五步：26F的制备
将HATU(7.23g,19mmol)加入到26E的盐酸盐(2.6g)和4-(甲氧羰基)苯甲酸(2.05g,11.4mmol)的DMF(20mL)中，室温搅拌5min，加入DIPEA(3.27g,25.34mmol),加入100mL乙酸乙酯和50mL水后分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/5)得到26F(3.3g，收率71％)。
LCMS m/z＝368.4[M+H]+
第六步：26G的制备
将26F(2.5g,6.81mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃分批加入戴斯-马丁氧化剂(4.33g,10.21 mmol)，室温反应3h。加饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得26G(2.4g，收率：96％)。
第七步：26H的制备
将三氟乙酸铵(20g,76.31mmol)加入到26G(2.4g,6.57mmol)的1,4-二氧六环溶液中(10mL),130℃反应2h。冷却到室温，加入水50mL和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得26H(1.1g，收率：48％)。
LCMS m/z＝347.1[M+H]+
第八步：26I的制备
0℃将二异丁基氢化铝(9.54mL,9.54mmol,1.0M solution in hexanes)滴加到26H(1.1g,3.18mmol)的四氢呋喃溶液中(55mL)中,0℃反应2小时。加入水50mL和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得26I(0.76g，收率：75％)。
LCMS m/z＝319.3[M+H]+
第九步：26J的制备
将26I(760mg,2.39mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰水浴缓慢滴加氯化亚砜(0.85g,7.17mmol)后，冰水浴下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得26J(800mg)。
LCMS m/z＝337.3[M+H]+
第五步：化合物26的制备
将碳酸铯(150mg,0.45mmol)加入至12J(46.7mg,0.15mmol)和26J(50mg，0.15mmol)的DMF(2mL)溶液中，50℃反应2h。冷却到室温，加入水15mL和乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物26(40mg，收率43.6％)。
LCMS m/z＝612.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),7.80(d,2H),7.41(d,2H),5.03–4.85(m,4H),3.84(s,3H),3.72(t,2H),1.78–1.66(m,1H),1.46(s,6H),1.07–0.96(m,2H),0.89–0.78(m,2H).
实施例27：
将碳酸铯(260mg,0.81mmol)加入至23E的三氟乙酸盐(200mg)和1-溴-2-丁炔(59mg,0.44mmol)的DMF(10mL)溶液中，室温反应2h。加入水15mL和乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物27(120mg，收率55％)。
LCMS m/z＝588.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.08–7.96(m,1H),7.69(d,2H),7.46(d,2H),4.97(s,2H),4.93–4.87(m,2H),3.85(s,3H),1.81–1.77(m,3H),1.77–1.69(m,1H),1.46(s,6H),1.06–0.99(m,2H),0.88–0.80(m,2H).
实施例28：
第一步：28A的制备
将碳酸铯(899.26mg,2.76mmol)加入至25I(300mg,0.92mmol)和2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(148.35mg，0.97mmol)的DMF(6mL)溶液中，室温反应2h。加入水和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到28A(380mg，收率93％)。
LCMS m/z＝444.1[M+H]+
第二步：28B制备
将28A(380mg,0.86mmol)溶于THF(8mL)和水(4mL)中，冰水浴缓慢加入三溴化吡啶(302.55mg,0.95mmol)，冰水浴搅拌0.5h。加入水和乙酸乙酯搅拌后分层，有机相用饱和食盐水洗涤、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)，得到28B(250mg，收率53％)。
LCMS m/z＝540.0[M+H]+
第三步：28C制备
将28B(250mg,0.46mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸氢钠(77.29mg,0.92mmol)，室温搅拌3h，40℃反应30分钟。加入水和乙酸乙酯搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝1/0-1/2)，得28C(100mg，收率47％)。
LCMS m/z＝460.4[M+H]+
第四步：28D制备
将28C(100mg,0.22mmol)和碘甲烷(124.91mg,0.88mmol)溶于DMF(4mL)中，冰水浴冷却后加入氢化钠(22mg,0.55mmol)，0℃反应0.5h。加入饱和氯化钠水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯和水搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝1/0-1/1)，得28D(72mg，收率67％)。
LCMS m/z＝488.5[M+H]+
第五步：化合物28制备
将28D(72mg,0.15mmol)和30C-1(65.55mg,0.21mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，加入磷酸钾(95.52mg,0.45mmol)和XPhos Pd G2(11.80mg,0.015mmol),氮气氛围90℃反应3h。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯搅拌分层，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物柱层析 纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)得到化合物28(35mg，收率：36％)。
LCMS m/z＝638.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.78(s,1H),8.02–7.58(m,3H),7.39(d,2H),4.95(s,2H),4.24(s,2H),3.02–2.88(m,2H),1.94–1.80(m,1H),1.47(s,6H),1.11–1.04(m,2H),0.94–0.86(m,2H),0.79(s,4H).
实施例29：
将碳酸铯(140mg,0.43mmol)加入至30E(50mg,0.14mmol)和26J(47mg，0.14mmol)的DMF(2mL)溶液中，50℃反应2h。冷却到室温，加入水15mL和乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物29(47mg，收率52％)。
LCMS m/z＝648.50[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.79(s,1H),8.01–7.61(m,3H),7.42(d,2H),4.98–4.86(m,4H),3.72(t,2H),1.91–1.84(m,1H),1.47(s,6H),1.11–1.06(m,2H),0.95–0.89(m,2H).
实施例30：
第一步：30A制备
将5G(8g,28.19mmol)溶于THF(60mL)和水(30mL)中，冰水浴缓慢加入三溴化吡啶(9.47g,29.06mmol)，冰水浴搅拌0.5h。加入水和乙酸乙酯搅拌后分层，有机相用饱和食盐水洗涤、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到30A。
LCMS m/z＝380.3[M+H]+
第二步：30B制备
将30A(10.5g,27.58mmol)溶于DMF(60mL)中，加入碳酸氢钠(4.63g,55.16mmol)，40℃反应2.5h。加入水和乙酸乙酯搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝1/0-1/2)，得30B(6g，收率72％)。
LCMS m/z＝300.3[M+H]+
第三步：30C制备
将30B(6g,20.01mmol)和碘甲烷(11.36g,79.99mmol)溶于DMF(60mL)中，冰水浴冷却后加入氢化钠(2g,50mmol)，0℃反应0.5h。加入饱和氯化钠水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯和水搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝1/0-1/1)，得30C(3.2g，收率48％)。
LCMS m/z＝328.2[M+H]+
第四步：30C-1制备
将17C(1.6g,6.04mmol)和联硼酸频那醇酯(1.69g,6.64mmol)溶于二氧六环(30mL)中，加入Pdcl2(dppf)(CAS:72287-26-4)(0.49g,0.60mmol)和醋酸钾(1.19g，12.08mmol)，氮气氛围95℃反应过夜。冷却到室温，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯V/V)＝100/0-100/5)得30C-1(730mg，收率38％)。
LCMS m/z＝313.2[M+H]+
第五步：30D制备
将30C(550mg,1.68mmol)和30C-1(629.23mg,2.02mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2.5mL)中，加入磷酸钾(1069.84mg,0.45mmol)和XPhos Pd G2(132.18mg,0.17mmol)，氮气氛围90℃反应3h。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯搅拌分层，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)得到30D(530mg，收率：66％)。
LCMS m/z＝478.7[M+H]+
第六步：30E制备
将30D(530mg,1.11mmol)溶于8mL DCM中，加入三氟乙酸(4mL)，室温反应过夜。减压浓缩，残留物加入10mL甲醇和1mL氨水，室温搅拌20分钟，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-3/1)，得30E(350mg，收率90％)。
LCMS m/z＝348.2[M+H]+
第七步：30F制备
将23B(2.5g,6.71mmol)溶于二氯甲烷(30mL)溶液中，冰水浴冷却下滴加二氯亚砜(1.46mL,20.13mmol)，室温反应1h。降温到0℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液50mL，加水200mL，用二氯甲烷(2x200mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/3)，得30F(2g，收率76％)。
LCMS m/z＝391.7[M+H]+
第八步：30G制备
将30E(140mg,0.40mmol)和30F(187.63mg,0.48mmol)溶于4mL DMF中，加入碳酸铯(390.98mg,1.20mmol)，室温反应1h。加入20mL乙酸乙酯和20mL水后分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)得到30G(250mg，收率89％)
第九步：30H制备
将30G(250mg,0.36mmol)溶于1mL DCM中，加入三氟乙酸(1mL,13.42mmol)，室温反应20h，减压浓缩，残留物加入20mL乙酸乙酯和20mL饱和碳酸氢钠溶液，室温搅拌10min分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到30H(200mg，收率97％)。
第十步：化合物30制备
将30H(100mg,0.17mmol)和3-溴丙炔(40.45mg,0.34mmol)溶于2mL DMF中，加入碳酸铯(110.78mg,0.34mmol)，室温反应1h，加入20mL乙酸乙酯和20mL水后分层，有机层减压干燥，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)得到化合物30(40mg，收率：38％)。
LCMS m/z＝610.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.79(s,1H),8.07–8.00(m,1H),8.00–7.60(m,3H),7.46(d,2H),5.04–4.92(m,4H),3.58(t,1H),1.97–1.83(m,1H),1.48(s,6H),1.13–1.05(m,2H),0.97–0.88(m,2H).
实施例31：
将碳酸铯(170mg,0.51mmol)加入至30H(100mg,0.17mmol)和1-溴-2-丁炔(23mg,0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中，室温反应2h。加入水15mL和乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/1)，得到化合物31(41mg，收率39％)。
LCMS m/z＝624.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.79(s,1H),8.04–8.01(m,1H),8.00–7.63(m,3H),7.47(d 2H),4.97(s,2H),4.92–4.85(m,2H),1.94–1.87(m,1H),1.79(t,3H),1.47(s,6H),1.13–1.07(m,2H),0.98–0.91(m,2H).
实施例32：
第一步：32A的制备
将N-Boc-反式-4-氟-L-脯氨酸(CAS：203866-14-2，7g,30mmol)溶于THF(160mL)中，0℃下缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(45mL,1M)，室温搅拌过夜。0℃加入甲醇淬灭，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/1)，得到32A(5.4g，收率82％)。
LCMS m/z＝164.1[M-55]+
第二步：32B的制备
将32A(5.4g,24.63mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃分批加入戴斯-马丁氧化剂(15.67g,36.95mmol)，室温反应3小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得32B(4.6g，收率86％)。
LCMS m/z＝162.1[M-55]+
第三步：32C的制备
0℃将(三氟甲基)三甲基硅烷(4.52g,31.76mmol)加入至32B(4.6g，21.17mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，0℃搅拌10min后加入四丁基氟化铵(0.45mL,0.45mmol,1M solution in THF)0℃搅拌1h,加入四丁基氟化铵(4mL,4mmol,1M solution in THF)，室温搅拌2h后加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/5)，得32C(4g，收率：66％)。
LCMS m/z＝232.2[M-55]+
第四步：32D的盐酸盐制备
将32C(4g,13.93mmol)溶于盐酸-二氧六环溶液(50mL,4M)，室温搅拌2小时。减压浓缩得32D的盐酸盐(2.6g)。
第五步：32E的制备
将HATU(CAS:148893-10-1)(7.92g,20.84mmol)加入到32D盐酸盐(2.6g)和4-(甲氧羰基)苯甲酸(2.25g,12.5mmol)的DMF(30mL)中，室温搅拌5min后，加入DIPEA(3.59g,27.78mmol),加入200mL乙酸乙酯和100mL水后分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/5)得到化合物32E(3.3g，收率68％)。
第六步：32F的制备
将32E(1g,2.86mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃分批加入戴斯-马丁氧化剂(1.82g,4.29mmol)，室温反应3h。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/10)，得32F(0.8g，收率81％)。
第七步：32G的制备
将三氟乙酸铵(12g,91.57mmol)加入到32F(0.8g,2.3mmol)中,130℃反应2h。冷却到室温，加入水100mL和乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得32G(0.4g，收率：53％)。
LCMS m/z＝329.1[M+H]+
第八步：32H的制备
0℃下将二异丁基氢化铝(3.66mL,3.66mmol,1.0M solution in hexanes)滴加到32G(0.4g,1.22mmol)的四氢呋喃溶液中(20mL)中,自然升温到室温反应3小时。加入水60mL，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得化合物32H(0.3g，收率：81.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,2H),7.44(d,2H),6.05-5.85(m,1H),5.28(t,1H),4.77–4.44(m,4H),3.53-3.34(m,1H),3.24-3.09(m,1H).
第九步：32I的制备
将32H(0.3g,1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰水浴缓慢滴加氯化亚砜(0.36g,3mmol)后，冰水浴下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物32I(0.3g)。
第十步：化合物32的制备
将碳酸铯(150mg,0.48mmol)加入至32I(51mg,0.16mmol)和12J(50mg，0.16mmol)的 DMF(42mL)溶液中，50℃反应1h。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物32(53mg，收率56％)。
LCMS m/z＝594.50[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),7.79(d,2H),7.40(d,2H),6.03–5.83(m,1H),4.95(s,2H),4.76–4.46(m,2H),3.84(s,3H),3.52–3.32(m,1H),3.24–3.09(m,1H),1.79–1.66(m,1H),1.47(s,6H),1.06–0.98(m,2H),0.85–0.75(m,2H).
实施例33：
将碳酸铯(140mg,0.43mmol)加入至32I(45mg,0.14mmol)和30E(96.52mg，96.52mmol)的DMF(2mL)溶液中，50℃反应1h。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物33(48mg，收率54％)。
LCMS m/z＝630.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.79(s,1H),8.01–7.61(m,3H),7.42(d,2H),6.04–5.83(m,1H),4.96(s,2H),4.75–4.43(m,2H),3.53–3.34(m,1H),3.23–3.08(m,1H),1.93–1.81(m,1H),1.48(s,6H),1.12–1.04(m,2H),0.95–0.87(m,2H).
实施例34：
第一步：34A的制备
将(2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸(CAS：203866-13-1，5g,21.44mmol)溶于THF(25mL)中，冰浴下滴加硼烷四氢呋喃溶液(32mL,32.16mmol,1N)，室温搅拌40min。滴加10mL甲醇淬灭反应，减压浓缩，残留物加入50mL乙酸乙酯溶解，依次用50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得34A。
LCMS m/z＝164.2[M-55]+
第二步：34B的制备
将34A(2g,9.12mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入2-碘酰基苯甲酸(3.06g,10.96mmol)，室温搅拌30min，40℃搅拌30min。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤液加入20mL饱和硫代 硫酸钠水溶液，搅拌20min后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，分液，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到34B(1.8g，收率：91％)。
第三步：化合物34C的制备
将34B(1.8g,8.29mmol)溶于THF(20mL)中，加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.77g,12.43mmol)，冰浴下缓慢滴加四丁基氟化铵(0.65g,2.49mmol)的四氢呋喃溶液2.5mL，室温搅拌2h。加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)，得34C(2g，收率：84％)。
LCMS m/z＝232.30[M-55]+
第四步：化合物34D盐酸盐的制备
将34C(2g,6.96mmol)溶于DCM(5mL)，加入盐酸-二氧六环溶液(10mL,4M)，室温搅拌2h。减压浓缩后加入20mL甲基叔丁基醚，搅拌10min后过滤，得34D盐酸盐(1.2g，收率：77％)。
第五步：34E的制备
将HATU(2.86g,7.51mmol)加入到34D盐酸盐(1.23g,5.51mmol)和对苯二甲酸单甲酯(0.9g,5.01mmol)的DMF(15mL)溶液中，室温搅拌5min，加入DIPEA(1.94g,15.03mmol),搅拌20min。加入30mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，有机层减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到34E(1.8g，收率：100％)。
LCMS m/z＝350.1[M+H]+
第六步：34F的制备
将34E(1.8g,5.15mmol)溶于DCM(S0,20mL)，0℃分批加入戴斯马丁氧化剂(2.62g,6.18mmol)，室温反应3小时。加入20mL饱和硫代硫酸钠水溶液搅拌20min后，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得34F(1.4g，收率：78％)。
LCMS m/z＝348.1[M+H]+
第七步：34G的制备
将三氟乙酸铵(6.04g,46.1mmol)加入到34F(1.6g,4.61mmol)中,130℃反应1.5h。冷却到室温，加入水30mL和乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得34G(0.9g，收率：59％)。
LCMS m/z＝329.6[M+H]+
第八步：化合物34H的制备
0℃将二异丁基氢化铝(6.9mL,6.85mmol,1N)的THF溶液滴加到34G(0.9g,2.74mmol)的THF(10mL)溶液中,自然升温到室温反应3小时。加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水30mL和乙酸乙酯(60mL)萃取，静置20min析出固体后过滤，滤液分液，,有机相用20mL饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到34H。
第九步：34I的制备
将34H(0.21g,0.70mmol)溶于DCM(4mL)中，冰水浴缓慢滴加氯化亚砜(0.41g,3.44mmol)，室温搅拌2h。减压浓缩，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)碱化，二氯甲烷(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/1)，得34I(0.2g，收率：90％)。
第十步：化合物34的制备
将碳酸铯(0.068g,0.21mmol)加入至12J(0.065g,0.21mmol)和34I(0.074g,0.23mmol)的DMF(4mL)溶液中，50℃反应1h。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物34(60mg，收率：48％)。
LCMS m/z＝594.50[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),7.79(d,2H),7.41(d,2H),6.03–5.83(m,1H),4.95(s,2H),4.76–4.46(m,2H),3.84(s,3H),3.53–3.33(m,1H),3.25–3.07(m,1H),1.76–1.66(m,1H),1.47(s,6H),1.07–0.98(m,2H),0.85–0.76(m,2H).
实施例35：
将碳酸铯(0.055g,0.17mmol)加入至30E(60mg,0.17mmol)和34I(0.060g,0.19mmol)的DMF(4mL)溶液中，50℃反应1h。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物35(50mg，收率：46％)。
LCMS m/z＝630.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.79(s,1H),8.01–7.62(m,3H),7.42(d,2H),6.07–5.81(m,1H),4.96(s,2H),4.75–4.42(m,2H),3.53–3.36(m,1H),3.24–3.08(m,1H),1.92–1.81(m,1H),1.48(s,6H),1.13–1.04(m,2H),0.95–0.87(m,2H).
实施例36：
第一步：36A的制备
将(2S,5S)-N-Boc-5-甲基吡咯烷-2-甲酸(3g,13.09mmol)溶于THF(30mL)中，0℃下缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(19.63mL,1M)，室温搅拌2h。0℃加入甲醇淬灭，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到36A(2.8g)。
第二步：36B的制备
将36A(2.8g,13.01mmol)溶于DMSO(15mL)中，加入2-碘酰基苯甲酸(4.01g,14.31mmol)，40℃搅拌2h。加入60mL乙酸乙酯，室温搅拌10min，过滤，滤饼用乙酸乙酯3x 10mL洗涤，滤液加入60mL饱和硫代硫酸钠饱和溶液后，搅拌10min，加入30ml饱和碳酸氢钠溶液，萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/5)得到36B(2g,收率：72％)。
第三步：36C的制备
0℃将(三氟甲基)三甲基硅烷(2g,14.07mmol)加入至36B(2g，9.38mmol)的四氢呋喃(20mL)中，0℃搅拌10min后加入四丁基氟化铵(1.97mL,1.97mmol,1M solution in THF)室温搅拌2h后加饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/5)，得到36C(2.46g，收率：92％)。
LCMS m/z＝228.1[M-55]+
第四步：36D的盐酸盐制备
将36C(2.46g,8.68mmol)溶于盐酸-二氧六环溶液(20mL,4M),室温搅拌2小时。减压浓缩得化合物36D的盐酸盐(1.8g)。
第五步：36E的制备
将HATU(5.61g,14.75mmol)加入到36D盐酸盐(1.8g)和4-(甲氧羰基)苯甲酸(1.86g,10.32mmol)的DMF(20mL)中，室温搅拌5min后，加入DIPEA(3.81g,29.49mmol),加入100mL乙酸乙酯和100mL水后分层，有机层减压干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/5)得到36E(3g，收率88％)。
LCMS m/z＝346.1[M+H]+
第六步：36F的制备
将36E(2g,5.79mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃分批加入戴斯-马丁氧化剂(3.68g,8.69mmol)，室温反应3h。直接减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/5)，得36F(1.59g，收率：80％)。
第七步：36G的制备
将三氟乙酸铵(11g,83.94mmol)加入到36F(1.59g,4.63mmol)中,130℃反应2h。冷却到室温，加入水50mL和乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得36G(1.3g，收率：86％)。
LCMS m/z＝325.1[M+H]+
第八步：36H的制备
0℃下将二异丁基氢化铝(10.02mL,10.02mmol,1.0M solution in hexanes)滴加到36G(1.3g,4.01mmol)的四氢呋喃溶液中(20mL)中,自然升温到室温反应3小时。加入水60mL，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得36H(1.1g，收率：92％)。
LCMS m/z＝297.2[M+H]+
第九步：36I的制备
将36H(1.1g,3.71mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰水浴缓慢滴加氯化亚砜(2.21g,18.55 mmol)后，室温反应2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得36I(1g)。
LCMS m/z＝315.1[M+H]+
第十步：化合物36的制备
将碳酸铯(283.46mg,0.87mmol)加入至36I(90mg,0.29mmol)和12J(90.29mg，0.29mmol)的DMF(4mL)溶液中，50℃反应1h。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物36(120mg，收率70％)。
LCMS m/z＝590.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),7.77(d,2H),7.38(d,2H),5.06–4.97(m,1H),4.95(s,2H),3.83(s,3H),3.09–2.95(m,1H),2.95–2.81(m,2H),2.35–2.21(m,1H),1.77–1.66(m,1H),1.47(s,6H),1.18(d,3H),1.04–0.97(m,2H),0.83–0.76(m,2H).
实施例37：
第一步：37B的制备
将37A(CAS号：160033-52-3，2g,8.73mmol)溶于THF(10mL)中，冰浴下滴加硼烷四氢呋喃溶液(17mL,17mmol,1N)，室温搅拌120min。滴加10mL甲醇淬灭反应，减压浓缩，残留物加入50mL乙酸乙酯溶解，依次用50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得37B。
LCMS m/z＝160.1[M-55]+
第二步：37C的制备
将37B(1.88g,8.73mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入2-碘酰基苯甲酸(2.93g,10.48mmol)，室温搅拌30min，40℃搅拌30min。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯，过滤，滤液加入20mL饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌20min后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，分液，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到37C，直接用于下一步。
第三步：37D的制备
将37C(1.88g,8.82mmol)溶于THF(20mL)中，加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.88g,13.23mmol)，冰浴下缓慢滴加四丁基氟化铵(0.69g,2.65mmol,1N)的四氢呋喃溶液2.65mL，室温搅拌2h。加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)，得37D(2g，收率：80％)。
LCMS m/z＝228.1[M-55]+
第四步：37E盐酸盐的制备
将37D(2g,7.06mmol)溶于DCM(5mL)，加入盐酸-二氧六环溶液(10mL,4M)，室温搅拌2h。减压浓缩后加入20mL甲基叔丁基醚，搅拌10min后过滤，得37E盐酸盐(1.16g，收率：75％)。
第五步：37F的制备
将HATU(2.42g,6.36mmol)加入到37E盐酸盐(1.16g,5.30mmol)和对苯二甲酸单甲酯(0.95g,5.30mmol)的DMF(15mL)溶液中，室温搅拌5min，加入DIPEA(1.37g,10.60mmol),搅拌20min。加入30mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，有机层减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到37F(1.8g，收率：98％)。
LCMS m/z＝346.1[M+H]+
第六步：37G的制备
将37F(1.8g,5.21mmol)溶于DCM(20mL)，0℃分批加入戴斯马丁氧化剂(2.65g,6.25mmol)，室温反应3小时。加入20mL饱和硫代硫酸钠水溶液搅拌20min后，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得37G(1.5g，收率：84％)。
第七步：37H的制备
将三氟乙酸铵(8.59g,65.55mmol)加入到37G(1.5g,4.37mmol)中,130℃反应1.5h。冷却到室温，加入水30mL和乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得37H(1g，收率：70％)。
LCMS m/z＝325.3[M+H]+
第八步：37I的制备
0℃将二异丁基氢化铝(7.7mL,7.7mmol,1N)的THF溶液滴加到37H(1g,3.08mmol)的THF(10mL)溶液中,自然升温到室温反应3小时。加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水30mL和乙酸乙酯(60mL)萃取，静置20min析出固体后过滤，滤液分液，有机相用20mL饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/100-1/2)，得37I(0.54g，收率：59％)。
LCMS m/z＝297.3[M+H]+
第九步：37J的制备
将37I(0.54g,1.82mmol)溶于DCM(4mL)中，冰水浴缓慢滴加氯化亚砜(1.08g,9.1mmol)，室温搅拌2h。减压浓缩，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)碱化，二氯甲烷(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物直接用于下一步。
第十步：化合物37的制备
将碳酸铯(0.085g,0.26mmol)加入至12J(0.081g,0.26mmol)和37J(0.098g,0.31mmol)的DMF(4mL)溶液中，50℃反应1h。冷却到室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，得到化合物37(140mg，收率：91％)。
LCMS m/z＝590.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),7.80-7.74(m,2H),7.41-7.36(m,2H),5.05–4.97(m,1H),4.95(s,2H),3.83(s,3H),3.08-2.97(m,1H),2.94-2.80(m,2H),2.33–2.21(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.47(s,6H),1.20-1.16(m,3H),1.03–0.97(m,2H),0.84-0.76(m,2H).
实施例38：
将23E的三氟乙酸盐(150mg)和3-氯-3-甲基-1-丁炔(170mg,1.62mmol)溶于5mL DMF中，加入碳酸铯(530mg,1.62mmol)，80℃反应24h，加入50mL乙酸乙酯和20mL水后分层，有机层减压干燥，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-2/1)，所得粗品进一步制备HPLC(仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含5mM乙酸铵))分离纯化得到化合物38(30mg，收率：9.23％)。
LCMS m/z＝602.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.13–8.07(m,1H),7.54(d,2H),7.38(d,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H),3.53(s,1H),1.78–1.70(m,1H),1.69(s,6H),1.46(s,6H),1.06–0.98(m,2H),0.90–0.83(m,2H).
生物测试例
测试例1：USP1/UAF1酶学抑制活性
以泛素罗丹明110为底物，检测药物处理后去泛素化酶USP1/UAF1的活性。试验总体系20μl，试验缓冲液为50mM Tris-HCl，pH 7.8，0.5mM EDTA，0.01％Bovine Serum Albumin，l mM DTT，0.01％Tween-20。试验开始时，在384孔板(PerkinElmer，6008269)中加入0.5nM的USP1/UAF1(Bio-Techne，E-568-050)蛋白，再加入梯度稀释的受试化合物，室温孵育10min，加入500nM的泛素罗丹明110(Bio-Techne，U-555-050)，室温孵育20min。使用EnspireTM Multilabel Reader酶标仪(PerkinElmer)在激发光485nM/发射光535nM检测。应用GraphPad Prism软件，计算IC50值。
表1测试化合物对USP1/UAF1酶学抑制活性结果


注：A＜0.1μM
结论：本发明的化合物对USP1/UAF1酶学活性具有良好的抑制作用。
测试例2：MDA-MB-436细胞克隆形成试验
方法一：本试验使用MDA-MB-436细胞，加受试化合物处理后，检测细胞克隆形成的能力。试验开始时，在96孔板(Corning，3599)中加入MDA-MB-436细胞(ATCC，HTB-130)，每孔500个细胞，贴壁过夜；第二天加入梯度稀释的化合物，置于37℃，无CO2的培养箱中继续培养，第7天时，弃掉旧培养基，重新加入梯度稀释的受试化合物，至14天时，取出96孔板，弃掉培养液，使用Crystal violet Assay kit检测细胞克隆。使用PHERAstar FSX酶标仪(BMG LABTECH)在OD570nM处检测。应用GraphPad Prism软件，计算IC50值。
方法二：本试验使用MDA-MB-436细胞，加受试化合物处理后，检测细胞克隆形成的能力。试验开始时，在96孔板(Corning，3599)中加入MDA-MB-436细胞(ATCC，HTB-130)，每孔500个细胞，贴壁过夜；第二天加入梯度稀释的化合物，置于37℃，无CO2的培养箱中继续培养，第7天时，弃掉旧培养基，重新加入梯度稀释的受试化合物，至11天时，取出96孔板，弃掉培养液，使用Crystal violet Assay kit检测细胞克隆。使用PHERAstar FSX酶标仪(BMG LABTECH)在OD570nM处检测。应用GraphPad Prism软件，计算IC50值。
表2测试化合物对MDA-MB-436细胞克隆抑制活性结果


注：A＜200nM，200nM≤B＜500nM，500nM≤C＜1000nM
结论：本发明的化合物对MDA-MB-436细胞克隆形成具有良好的抑制作用。
测试例3：小鼠药代动力学测试
试验动物：雄性ICR小鼠，25～30g。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验设计：试验当天，ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。

(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基
纤维素)
于给药前及给药后在指定时间点经眼眶取血，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5min,15min,30min,1h,2h,4h,7h,24h。分析检测前，所有样品存于低于-60℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表3.测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数

*注：i.g.(灌胃)给予化合物。
结论：运用本发明技术所合成的化合物在小鼠体内具有良好的口服吸收性能，口服性能优于对照化合物A。
测试例4：比格犬药代动力学测试
实验目的：通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于比格犬，测定比格犬血浆中受试物的浓度， 评价受试物在比格犬体内药代特征。
试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。按照下表信息给药。

静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲
基纤维素溶液；)
取样：于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
采血时间点：0,5min,15min,30min,1h,2h,4h,6h,8h,10h,12h,24h,48h,72h。分析检测前，所有样品存于-80℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：运用本发明技术所合成的化合物在比格犬体内具有良好的口服吸收性能。
测试例5：大鼠药代动力学测试
试验动物：雄性SD大鼠，200-250g。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验设计：试验当天，SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。

(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基
纤维素)
于给药前及给药后在指定时间点经眼眶取血，置于EDTAK2离心管中，5000rpm离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5min,15min,30min,1h,2h,4h,6h,8h，24h。分析检测前，所有样品存于低于-60℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
*注：i.g.(灌胃)给予化合物。
结论：运用本发明技术所合成的化合物在大鼠体内具有良好的口服吸收性能。

Claims (11)

  1. 一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物选自通式(I)所述的化合物，
    环A选自
    R1、R8、R9各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
    R2选自C6-10碳环或5至10元杂环，所述的碳环或杂环任选被0至4个R2a取代；
    R2a各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-Z-C3-6环烷基或-Z-3至8元杂环，所述的烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Z选自键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、C(＝O)NH、NHC(＝O)、-OCH2-、-CH2O-、C1-3亚烷基；
    R3、R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Cy选自C3-12碳环或者4至12元杂环，所述的Cy任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    R5选自-Z-C3-12碳环或-Z-4至12元杂环，所述R5任选被0至4个R5a取代；
    R5a各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至8元杂环、-CONHC1-6烷基、-CONHC1-6烷氧基、-CONHC3-6环烷基、-CONH3至8元杂环、-NHCO-C1-6烷基、-NHCO-C1-6烷氧基、-NHCO-C3-6环烷基或-NHCO-3至8元杂环，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    R6、R7各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3至8元杂环基，所述的烷基、 环烷基、杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    作为选择，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成C3-6环烷基、3至8元杂环，所述的环烷基或杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    条件是通式(I)化合物不为：
    任选地，通式(I)化合物中有1至10个H被D替换。
  2. 根据权利要求1所述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(I)化合物选自通式(Ia)或(Ib)所示的化合物，
    R1、R8、R9各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
    R2a各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-Z-C3-6环烷基或-Z-3至6元杂环，所述的烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    R3、R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、C1-4烷基；
    Cy选自C3-6单环环烷基、C5-11并环环烷基、C5-11螺环环烷基、C5-11桥环环烷基、4至7元单环杂环烷基、6至11元并环杂环烷基、6至11元螺环杂环烷基、6至11元桥环杂环烷基、苯环、苯并C4-6碳环、苯并4至6元杂环、5至6元杂芳环、8至10元并环杂芳环，所述的Cy任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    R5选自-Z-C6-12碳环或-Z-5至12元杂环，所述R5任选被0至4个R5a取代；
    R5a各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、 ＝O、氰基、NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1- 4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    R6、R7各自独立的选自H、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    作为选择，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成C3-6环烷基、3至8元杂环，所述的环烷基或杂环任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    任选地，通式(Ia)化合物、通式(Ib)化合物中有1至10个H被D替换。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    R1、R8、R9各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基或乙基；
    R2选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、 所述R2任选被0至4个R2a取代；
    R2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基，或者R2a各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异丙基、-SO2-环丙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、-OCH2-苯基、-OCH2-环丙基、-OCH2-环丁基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基，当被取代时，任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
    R3、R4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基；
    Cy选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、环戊基并环戊基、环丁基螺环己基、环丁基螺环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环丁基螺环丁基、氮杂环丁基螺环戊基、氮杂环丁基螺环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、 苯环、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡咯基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、吲嗪基、吡啶并吡咯基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基、嘧啶并吡唑基、2-吡啶酮基、吡啶并三氮唑基，所述的Cy任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或3至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    R5选自苯环、吡唑基、吡咯基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、所述R5任选被0至4个R5a取代；
    R5a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
    R6、R7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基任选被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
    作为选择，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基任选被0至4个H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
  4. 根据权利要求3所述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    R1、R8、R9选自H；
    R2选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、 所述R2任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异丙基、-SO2-环丙基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌嗪基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、-OCH2-苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、 的取代基所取代；
    Cy选自 所述Cy任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH2F、CHF2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基的取代基所取代；
    或者Cy选自 所述Cy任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH2F、CHF2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基的取代基所取代；
    R5选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、 所述R5任选被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CH2F、CHF2、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2F、甲氧基、乙氧基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-乙炔基、-CH(CH3)-乙炔基、 C(CH3)2-乙炔基、的取代基所取代。
  5. 根据权利要求4所述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    R2选自
    或者R2选自
    R5选自
    或者R5选自
    R6、R7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、-CH2F、异丙基、-CH2-环丙基、环丙基；
    作为选择，R6、R7与其相连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基任选被0至4个H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基的取代基所取代。
  6. 根据权利要求1所述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物表E所示结构之一。
  7. 一种药物组合物，包括权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
  8. 一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1500mg的权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。
  9. 权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或权利要求7至8所述的药物组合物或药物制剂在用于制备治疗与USP1活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
  10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤。
  11. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选肿瘤。
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