JP2024503265A - 抗体組成物およびその使用の方法 - Google Patents

抗体組成物およびその使用の方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、抗体および少なくとも２種の抗酸化物質を含む医薬組成物を提供する。一部の態様では、医薬組成物は皮下デリバリーのために製剤化される。一部の態様では、医薬組成物はエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素をさらに含む。本開示の他の態様は、医薬組成物を皮下デリバリーする方法に向けられる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月２８日に出願された米国仮出願第ＵＳ６３／１３１，２３４号；２０２０年１２月２８日に出願された第ＵＳ６３／１３１，２４４号；および２０２１年２月１７日に出願された第ＵＳ６３／１５０，４６５号に対する優先権およびその利益を主張するものであり、そのそれぞれは、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表への言及
電子的に提出された配列表（名前：３３３８＿１９１ＰＣ０３＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：１，０１１，３８８バイト；および作成日：２０２１年１２月２７日）の内容は、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
本開示は、抗体を含む医薬組成物、およびそれを使用して腫瘍に罹患した対象を処置するための方法を提供する。
ヒトがんは、数多くの遺伝的なおよびエピジェネティックな変更を持し、免疫系によって潜在的に認識可能な新抗原を作り出す［Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274］。ＴおよびＢリンパ球から構成される適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する幅広い能力および優れた特異性を有して、強力な抗がん潜在力を有する。さらに、免疫系は、かなりの可塑性および記憶構成要素を示す。適応免疫系のこれらすべての特質を上手く活用することは、すべてのがん処置様態の中で免疫療法を無類のものにするであろう。
最近まで、がん免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移入による抗腫瘍免疫応答を増強する手法、関連抗原に対する免疫化、またはサイトカイン等の非特異的免疫刺激剤を提供すること、に実質的な努力を集中させてきた。しかしながら、過去１０年間で、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤を開発する徹底した努力が、プログラム死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ－１／ＰＤ－１リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ；USAN Council Statement, 2013）等の抗体の開発を含めた、がんを処置するための新たな免疫療法的手法を提供し始めている（Topalian et al., 2012a, b；Topalian et al., 2014；Hamid et al., 2013；Hamid and Carvajal, 2013；McDermott and Atkins, 2013）。
抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体をデリバリーする現在の方法は、しばしば診療所または病院において、臨床医によって投与される定期的な静脈内投与を使用する。処置の不便さおよび侵襲性は、患者の経験に負の影響を与え得る。自動注射器または着用可能なポンプの使用等を通じた皮下デリバリーは、患者順守を大幅に向上させ得る。しかしながら、患者への皮下デリバリーに適切である、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む製剤の必要性が当技術分野において依然として残る。
本開示のある特定の態様は、（ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体（「抗ＰＤ－１抗体」）、（ｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素、および（ｉｉｉ）少なくとも２種の抗酸化物質、を含む医薬組成物に向けられる。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質のうちの少なくとも１種は犠牲的抗酸化物質（ｓａｃｒｉｆｉｃｉａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）である。一部の態様では、犠牲的抗酸化物質は、メチオニン、トリプトファン、およびヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、または他の犠牲的物質からなる群から選択される。
一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質のうちの少なくとも１種は金属イオンキレート剤を含む。一部の態様では、金属イオンキレート剤は、ペンテト酸（「ＤＴＰＡ」）およびＥＤＴＡから選択される。
一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、メチオニン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡからなる群から選択される。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質のうちの１種はメチオニンである。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質のうちの１種はＤＴＰＡである。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質のうちの１種はＥＤＴＡである。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、メチオニンおよびＤＴＰＡである。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、メチオニンおよびＥＤＴＡである。
一部の態様では、少なくとも１種の抗酸化物質は、少なくとも約１～約２０ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、少なくとも１種の抗酸化物質は、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、少なくとも１種の抗酸化物質は約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、少なくとも１種の抗酸化物質は、少なくとも約１０μＭ～約２００μＭのＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも１種の抗酸化物質は、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも１種の抗酸化物質は約５０μＭのＤＴＰＡを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５Ｕ～少なくとも約１００，０００Ｕのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５Ｕ、少なくとも約１０Ｕ、少なくとも約２０Ｕ、少なくとも約３０Ｕ、少なくとも約４０Ｕ、少なくとも約５０Ｕ、少なくとも約７５Ｕ、少なくとも約１００Ｕ、少なくとも約２００Ｕ、少なくとも約３００Ｕ、少なくとも約４００Ｕ、少なくとも約５００Ｕ、少なくとも約７５０Ｕ、少なくとも約１０００Ｕ、少なくとも約２０００Ｕ、少なくとも約３０００Ｕ、少なくとも約４０００Ｕ、少なくとも約５０００Ｕ、少なくとも約６０００Ｕ、少なくとも約７０００Ｕ、少なくとも約８０００Ｕ、少なくとも約９０００Ｕ、少なくとも約１０，０００Ｕ、少なくとも約２０，０００Ｕ、少なくとも約３０，０００Ｕ、少なくとも約４０，０００Ｕ、少なくとも約５０，０００Ｕ、少なくとも約６０，０００Ｕ、少なくとも約７０，０００Ｕ、少なくとも約８０，０００Ｕ、少なくとも約９０，０００Ｕ、または少なくとも約１００，０００Ｕのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、医薬組成物は約２０，０００Ｕのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５００Ｕ／ｍＬ～少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１６００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１７００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１８００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１９００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２１００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２２００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２３００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２４００μＭ、少なくとも約２５００μＭ、少なくとも約３０００μＭ、少なくとも約３５００μＭ、少なくとも約４０００μＭ、少なくとも約４５００Ｕ／ｍＬ、または少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、医薬組成物は約２０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヘキソサミニド（ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄｉｃ）β（１－４）または（１－３）連結においてヒアルロン酸を切断する。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロニダーゼＰＨ－２０（ＨｕＰＨ２０）、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、またはＨＹＡＬＰＳ１の触媒ドメインを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号１のアミノ酸３６～４９０と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素はヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、その任意の変異体、および任意のアイソフォームからなる群から選択されるヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０またはその断片を含む。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変されたヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、アルファ－ヘリックス領域における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変されたヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、リンカー領域における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変されたヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、１つまたは複数のＮ末端および／またはＣ末端アミノ酸が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて欠失している、改変されたヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変されたｒＨｕＰＨ２０を含み、改変されたｒＨｕＰＨ２０は、ｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０と比べて、アルファ－ヘリックス領域、リンカー領域、またはアルファ－ヘリックス領域およびリンカー領域の両方における１つまたは複数のアミノ酸置換；ｉｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０と比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸、または１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸および１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸の欠失；あるいはｉｉｉ．（ｉ）および（ｉｉ）の両方を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、張度調整剤および／または安定剤をさらに含む。一部の態様では、張度調整剤および／または安定剤は、糖類、アミノ酸、ポリオール、塩、またはその組合せを含む。一部の態様では、張度調整剤および／または安定剤は、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、またはその任意の組合せを含む。一部の態様では、張度調整剤はスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は約２５０ｍＭのスクロースを含む。
一部の態様では、医薬組成物は緩衝化剤をさらに含む。一部の態様では、緩衝化剤は、ヒスチジン、スクシネート（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される。一部の態様では、緩衝化剤はヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は約２０ｍＭのヒスチジンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は界面活性物質をさらに含む。一部の態様では、界面活性物質は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される。一部の態様では、界面活性物質はポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ～少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、セミプリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ－０４２、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－０００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ササンリマブ（ｓａｓａｎｌｉｍａｂ）、およびその任意の組合せから選択される。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約６７２ｍｇのニボルマブ；（ｂ）約８．６８ｍｇのヒスチジン；（ｃ）約１１．８ｍｇのヒスチジンＨＣｌ Ｈ２Ｏ；（ｄ）約４７９ｍｇのスクロース；（ｅ）約２．８０ｍｇのポリソルベート８０；（ｆ）約０．１１０ｍｇのペンテト酸；（ｇ）約４．１８ｍｇのメチオニン；（ｈ）約０．１０２ｍｇのｒＨｕＰＨ２０を含み；（ａ）～（ｈ）は、少なくとも約５．６ｍＬの最終容量に水中で再構成される。
一部の態様では、医薬組成物は約５．２～約６．８のｐＨを含む。一部の態様では、医薬組成物は、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨを含む。一部の態様では、医薬組成物は約６．０のｐＨを含む。
一部の態様では、医薬組成物は第２の治療剤をさらに含む。一部の態様では、第２の治療剤は抗体である。一部の態様では、第２の治療剤はチェックポイント阻害剤である。一部の態様では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＮＫＧ２ａ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＩＬ－１０抗体、抗ＩＬ－８抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ、またはその任意の組合せである。一部の態様では、医薬組成物は第３の治療剤をさらに含む。一部の態様では、第２の治療剤、第３の治療剤、またはその両方は、ＩＬ－２（例えば、ベムペガルデスロイキン）またはＩＬ１２－Ｆｃ（例えば、ＢＭＳ－９８６４１５）を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＬＡＧ－３抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＬＡＧ－３抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＴＩＭ３抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＴＩＭ３抗体を含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の医薬組成物を含むバイアルに向けられる。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の医薬組成物を含むシリンジに向けられる。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の医薬組成物を含む自動注射器に向けられる。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の医薬組成物を含む着用可能なポンプに向けられる。一部の態様では、シリンジはプランジャーをさらに含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法に向けられる。一部の態様では、医薬組成物は皮下投与される。
一部の態様では、疾患または障害は感染性疾患である。一部の態様では、疾患または障害はがんである。一部の態様では、がんは、扁平上皮癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化管がん、腎がん、明細胞癌、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、ホルモン抵抗性前立腺腺癌、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、神経膠芽腫、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸癌、頭頸部がん、胃のがん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門領域のがん、精巣がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、直腸がん、小児期の固形腫瘍、尿管のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによって誘導されるものを含めた環境誘導性がん、ウイルス関連がんまたはウイルス起源のがん［例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶに関連するまたはそれを起源とする腫瘍）］、およびその任意の組合せから選択される。
本開示のある特定の態様は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体（それぞれ「抗ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）を含む医薬組成物の有効用量を対象に皮下投与することを含む、それを必要とする対象を処置する方法であって；有効用量は１回または複数の皮下単位用量を含み、皮下単位用量の少なくとも１回は、約５ｍＬ未満、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約３ｍＬ未満、または約２．５ｍＬ未満の総容量を有し；有効用量は、少なくとも約２５０ｍｇ～少なくとも約２４００ｍｇの抗体を含む、方法に向けられる。一部の態様では、医薬組成物はヒアルロニダーゼを含まない。
一部の態様では、有効用量は２回以上の皮下単位用量を含み、２回以上の皮下単位用量は同時にまたは続いて投与される。一部の態様では、２回以上の皮下単位用量は続いて投与され、２回以上の皮下単位用量のそれぞれは、２回以上の皮下単位用量の間の約１０分間、約１５分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約９時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間の間隔内に投与される。一部の態様では、有効用量は、約１、２、３、または４週間ごとに投与される。
一部の態様では、抗体は抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、抗体の有効用量は、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ～約６００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体の有効用量は、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである。一部の態様では、抗体の有効用量は、ほぼ毎週投与される約３００ｍｇである。一部の態様では、抗体の有効用量は、約３００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の有効用量は、約２ｍＬの総投与容量で約３００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の有効用量は、（ｉ）２回の皮下単位用量のそれぞれが約１５０ｍｇの抗体を含む、２回の皮下単位用量；または（ｉｉ）３回の皮下単位用量のそれぞれが約１００ｍｇの抗体を含む、３回の皮下単位用量、を含む。一部の態様では、（ｉ）２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ未満の総容量で約１５０ｍｇの抗体を含み；（ｉｉ）３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約２ｍＬの総容量で約１００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、（ｉ）２回の皮下単位用量は、対象の２箇所の異なる身体的場所に投与される、または（ｉｉ）３回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。
一部の態様では、抗体の有効用量は、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ～約９００ｍｇである。一部の態様では、抗体の有効用量は、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇである。一部の態様では、抗体の有効用量は、約２週間ごとに投与される約６００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の有効用量は単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の有効用量は、２、３、または少なくとも４回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の有効用量は２回の皮下単位用量を含み、２回の皮下単位用量のそれぞれは約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約２ｍＬの総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、皮下単位用量の少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。
一部の態様では、抗体の有効用量は、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇ～約１５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の有効用量は、約４週間ごとに投与される約９００、約９５０、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、または約１５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の有効用量は、約４週間ごとに投与される約１２００ｍｇである。一部の態様では、抗体の有効用量は、２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の有効用量は４回の皮下単位用量を含み、４回の皮下単位用量のそれぞれは約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約２ｍＬの総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、皮下単位用量の少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量は同日に投与される。
一部の態様では、抗体は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、抗体の有効用量は、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇ～約１８００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体の有効用量は、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、または約１５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の有効用量は、約２週間ごとの約１２００ｍｇである。一部の態様では、有効用量は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、または少なくとも８回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の有効用量は４回の皮下単位用量を含み、４回の皮下単位用量のそれぞれは約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約２ｍＬの総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、皮下単位用量の少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、２、３、４、５、６、７、または少なくとも８回の皮下単位用量は同日に投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、セミプリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ－０４２、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－０００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＫＮ０３５、ササンリマブ、またはその任意の組合せを含む抗体を含む。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合をニボルマブと交差競合する。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブを含む。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブを含む。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＣＫ－３０１、またはその任意の組合せを含む抗体を含む。
一部の態様では、対象はがんに罹患している。一部の態様では、がんは、扁平上皮癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化管がん、腎がん、明細胞癌、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、ホルモン抵抗性前立腺腺癌、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、神経膠芽腫、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸癌、頭頸部がん、胃のがん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門領域のがん、精巣がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、直腸がん、小児期の固形腫瘍、尿管のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによって誘導されるものを含めた環境誘導性がん、ウイルス関連がんまたはウイルス起源のがん［例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶに関連するまたはそれを起源とする腫瘍）］、またはその任意の組合せを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、自動注射器を使用して投与される。一部の態様では、医薬組成物は、着用可能なポンプを使用して投与される。一部の態様では、医薬組成物は、約１０分間未満の間、皮下注入によって対象に投与される。一部の態様では、医薬組成物は、約５分間未満の間、皮下注入によって対象に投与される。
一部の態様では、医薬組成物は少なくとも２種の抗酸化物質をさらに含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡから選択される。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、（ｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、少なくとも約１～約２０ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、少なくとも約１０μＭ～約２００μＭのＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は約５０μＭのＤＴＰＡを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、張度調整剤および／または安定剤をさらに含む。一部の態様では、張度調整剤および／または安定剤は、糖類、アミノ酸、ポリオール、塩、またはその組合せを含む。一部の態様では、張度調整剤および／または安定剤は、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、およびその任意の組合せからなる群から選択される。一部の態様では、張度調整剤はスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は約２５０ｍＭのスクロースを含む。
一部の態様では、医薬組成物は緩衝化剤をさらに含む。一部の態様では、緩衝化剤は、ヒスチジン、スクシネート、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される。一部の態様では、緩衝化剤はヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は約２０ｍＭのヒスチジンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は界面活性物質をさらに含む。一部の態様では、界面活性物質は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される。一部の態様では、界面活性物質はポリソルベート８０を含む。医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ～少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１から８１のいずれか一項に記載の方法。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は約５．２～約６．８のｐＨを含む。一部の態様では、医薬組成物は、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨを含む。一部の態様では、医薬組成物は約６．０のｐＨを含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の方法における使用のための医薬組成物に向けられる。
本開示のある特定の態様は、（ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体（「抗ＰＤ－１抗体」）、および（ｉｉ）少なくとも２種の抗酸化物質、を含む医薬組成物に向けられる。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡから選択される。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、（ｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、少なくとも約１～約２０ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、少なくとも約１０μＭ～約２００μＭのＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は約５０μＭのＤＴＰＡを含む。
一部の態様では、組成物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、組成物は、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、組成物は、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、組成物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、組成物は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、組成物は、約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む。
一部の態様では、組成物は、張度調整剤および／または安定剤をさらに含む。一部の態様では、張度調整剤および／または安定剤は、糖類、アミノ酸、ポリオール、塩、またはその組合せを含む。一部の態様では、張度調整剤および／または安定剤は、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、およびその任意の組合せからなる群から選択される。一部の態様では、張度調整剤はスクロースを含む。一部の態様では、組成物は、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、組成物は、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、組成物は約２５０ｍＭのスクロースを含む。
一部の態様では、組成物は緩衝化剤をさらに含む。一部の態様では、緩衝化剤は、ヒスチジン、スクシネート、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される。一部の態様では、緩衝化剤はヒスチジンを含む。一部の態様では、組成物は、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、組成物は、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、組成物は約２０ｍＭのヒスチジンを含む。
一部の態様では、組成物は界面活性物質をさらに含む。一部の態様では、界面活性物質は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される。一部の態様では、界面活性物質はポリソルベート８０を含む。一部の態様では、組成物は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ～少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、組成物は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、組成物は約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
一部の態様では、組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、組成物は約５．２～約６．８のｐＨを含む。一部の態様では、組成物は、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨを含む。一部の態様では、組成物は約６．０のｐＨを含む。
一部の態様では、医薬組成物は第２の治療剤をさらに含む。一部の態様では、第２の治療剤は抗体である。一部の態様では、第２の治療剤はチェックポイント阻害剤である。一部の態様では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＮＫＧ２ａ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＩＬ－１０抗体、抗ＩＬ－８抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ、またはその任意の組合せである。一部の態様では、医薬組成物は第３の治療剤をさらに含む。一部の態様では、第２の治療剤、第３の治療剤、またはその両方は、ＩＬ－２（例えば、ベムペガルデスロイキン）またはＩＬ１２－Ｆｃ（例えば、ＢＭＳ－９８６４１５）を含む。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される医薬組成物を含むバイアルに向けられる。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される任意の医薬組成物を含む単位用量に向けられる。
本開示のある特定の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、を含む単位用量に向けられる。
一部の態様では、バイアルは自動注射器である。本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される単位用量を含む自動注射器に向けられる。一部の態様では、バイアルは着用可能なデバイスである。本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される単位用量を含む着用可能なデバイスに向けられる。
態様
医薬組成物およびその使用。
態様Ａ１．（ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体（「抗ＰＤ－１抗体」）、（ｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素、および（ｉｉｉ）少なくとも２種の抗酸化物質を含む医薬組成物。
態様Ａ２．少なくとも２種の抗酸化物質のうちの少なくとも１種は犠牲的抗酸化物質である、態様Ａ１に記載の医薬組成物。
態様Ａ３．犠牲的抗酸化物質は、メチオニン、トリプトファン、およびヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、または他の犠牲的物質からなる群から選択される、態様Ａ２に記載の医薬組成物。
態様Ａ４．少なくとも２種の抗酸化物質のうちの少なくとも１種は金属イオンキレート剤を含む、態様Ａ１から３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ５．金属イオンキレート剤はペンテト酸（「ＤＴＰＡ」）およびＥＤＴＡから選択される、態様Ａ４に記載の医薬組成物。
態様Ａ６．少なくとも２種の抗酸化物質は、メチオニン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡからなる群から選択される、態様Ａ１から５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ７．少なくとも２種の抗酸化物質のうちの１種はメチオニンである、態様Ａ１から６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ８．少なくとも２種の抗酸化物質のうちの１種はＤＴＰＡである、態様Ａ１から７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ９．少なくとも２種の抗酸化物質のうちの１種はＥＤＴＡである、態様Ａ１から７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ１０．少なくとも２種の抗酸化物質はメチオニンおよびＤＴＰＡである、態様Ａ１から８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ１１．少なくとも２種の抗酸化物質はメチオニンおよびＥＤＴＡである、態様Ａ１から７および９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ１２．少なくとも１種の抗酸化物質が、少なくとも約１～約２０ｍＭのメチオニンを含む、態様Ａ１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ１３．少なくとも１種の抗酸化物質が、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む、態様Ａ１から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ１４．少なくとも１種の抗酸化物質が、約５ｍＭのメチオニンを含む、態様Ａ１から１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ１５．少なくとも１種の抗酸化物質が、少なくとも約１０μＭ～約２００μＭのＤＴＰＡを含む、態様Ａ１から１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ１６．少なくとも１種の抗酸化物質が、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む、態様Ａ１から１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ１７．少なくとも１種の抗酸化物質が、約５０μＭのＤＴＰＡを含む、態様Ａ１から１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ１８．少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ａ１から１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ１９．少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ａ１から１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ２０．少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ａ１から１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ２１．少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ａ１から２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ２２．約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ａ１から２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ２３．約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ａ１から２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ２４．少なくとも約５Ｕ～少なくとも約１００，０００Ｕのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、態様Ａ１から２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ２５．少なくとも約５Ｕ、少なくとも約１０Ｕ、少なくとも約２０Ｕ、少なくとも約３０Ｕ、少なくとも約４０Ｕ、少なくとも約５０Ｕ、少なくとも約７５Ｕ、少なくとも約１００Ｕ、少なくとも約２００Ｕ、少なくとも約３００Ｕ、少なくとも約４００Ｕ、少なくとも約５００Ｕ、少なくとも約７５０Ｕ、少なくとも約１０００Ｕ、少なくとも約２０００Ｕ、少なくとも約３０００Ｕ、少なくとも約４０００Ｕ、少なくとも約５０００Ｕ、少なくとも約６０００Ｕ、少なくとも約７０００Ｕ、少なくとも約８０００Ｕ、少なくとも約９０００Ｕ、少なくとも約１０，０００Ｕ、少なくとも約２０，０００Ｕ、少なくとも約３０，０００Ｕ、少なくとも約４０，０００Ｕ、少なくとも約５０，０００Ｕ、少なくとも約６０，０００Ｕ、少なくとも約７０，０００Ｕ、少なくとも約８０，０００Ｕ、少なくとも約９０，０００Ｕ、または少なくとも約１００，０００Ｕのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、態様Ａ１から２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ２６．約２０，０００Ｕのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、態様Ａ１から２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ２７．少なくとも約５００Ｕ／ｍＬ～少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、態様Ａ１から２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ２８．少なくとも約１５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１６００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１７００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１８００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１９００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２１００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２２００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２３００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２４００μＭ、少なくとも約２５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４５００Ｕ／ｍＬ、または少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、態様Ａ１から２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ２９．約２０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、態様Ａ１から２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ３０．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヘキソサミニドβ（１－４）または（１－３）連結においてヒアルロン酸を切断する、態様Ａ１から２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ３１．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヒアルロニダーゼＰＨ－２０（ＨｕＰＨ２０）、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、またはＨＹＡＬＰＳ１の触媒ドメインを含む、態様Ａ１から３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ３２．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、配列番号１のアミノ酸３６～４９０と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様Ａ１から３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ３３．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヒアルロニダーゼを含む、態様Ａ１から３２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ３４．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、その任意の変異体、および任意のアイソフォームからなる群から選択されるヒアルロニダーゼを含む、態様Ａ１から３３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ３５．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ｒＨｕＰＨ２０またはその断片を含む、態様Ａ１から３４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ３６．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変されたヒアルロニダーゼを含む、態様Ａ１から３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ３７．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、アルファ－ヘリックス領域における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変されたヒアルロニダーゼを含む、態様Ａ１から３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ３８．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、リンカー領域における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変されたヒアルロニダーゼを含む、態様Ａ１から３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ３９．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、１つまたは複数のＮ末端および／またはＣ末端アミノ酸が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて欠失している、改変されたヒアルロニダーゼを含む、態様Ａ１から３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ４０．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、改変されたｒＨｕＰＨ２０を含み、改変されたｒＨｕＰＨ２０は、ｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０と比べて、アルファ－ヘリックス領域、リンカー領域、またはアルファ－ヘリックス領域およびリンカー領域の両方における１つまたは複数のアミノ酸置換；ｉｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０と比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸、または１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸および１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸の欠失；あるいはｉｉｉ．（ｉ）および（ｉｉ）の両方を含む、態様Ａ１から３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ４１．張度調整剤および／または安定剤をさらに含む、態様Ａ１から４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ４２．張度調整剤および／または安定剤が、糖類、アミノ酸、ポリオール、塩、またはその組合せを含む、態様Ａ４１に記載の医薬組成物。
態様Ａ４３．張度調整剤および／または安定剤が、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、またはその任意の組合せを含む、態様Ａ４１または４２に記載の医薬組成物。
態様Ａ４４．張度調整剤が、スクロースを含む、態様Ａ４１から４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ４５．少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、態様Ａ１から４４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ４６．少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、態様Ａ１から４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ４７．約２５０ｍＭのスクロースを含む、態様Ａ１から４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ４８．緩衝化剤をさらに含む、態様Ａ１から４７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ４９．緩衝化剤が、ヒスチジン、スクシネート、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される、態様Ａ４８に記載の医薬組成物。
態様Ａ５０．緩衝化剤が、ヒスチジンを含む、態様Ａ４８または４９に記載の医薬組成物。
態様Ａ５１．少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、態様Ａ１から５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ５２．少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、態様Ａ１から５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ５３．約２０ｍＭのヒスチジンを含む、態様Ａ１から５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ５４．界面活性物質をさらに含む、態様Ａ１から５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ５５．界面活性物質が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される、態様Ａ５４に記載の医薬組成物。
態様Ａ５６．界面活性物質が、ポリソルベート８０を含む、態様Ａ５４または５５に記載の医薬組成物。
態様Ａ５７．少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ～少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、態様Ａ１から５６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ５８．少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、態様Ａ１から５７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ５９．約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、態様Ａ１から５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ６０．（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む、態様Ａ１から３５および４１から５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ６１．（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む、態様Ａ１から３５および４１から５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ６２．（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む、態様Ａ１から３５および４１から５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ６３．（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む、態様Ａ１から３５および４１から５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ６４．抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、セミプリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ－０４２、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－０００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ササンリマブ、およびその任意の組合せから選択される、態様Ａ１から６３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ６５．抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブである、態様Ａ１から６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ６６．抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、態様Ａ１から６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ６７．（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む、態様Ａ１から３５および４１から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ６８．（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む、態様Ａ１から３５および４１から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ６９．（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む、態様Ａ１から３５および４１から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ７０．（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む、態様Ａ１から３５および４１から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ７１．（ａ）約６７２ｍｇのニボルマブ；（ｂ）約８．６８ｍｇのヒスチジン；（ｃ）約１１．８ｍｇのヒスチジンＨＣｌ Ｈ２Ｏ；（ｄ）約４７９ｍｇのスクロース；（ｅ）約２．８０ｍｇのポリソルベート８０；（ｆ）約０．１１０ｍｇのペンテト酸；（ｇ）約４．１８ｍｇのメチオニン；（ｈ）約０．１０２ｍｇのｒＨｕＰＨ２０を含み、（ａ）～（ｈ）は、少なくとも約５．６ｍＬの最終容量に水中で再構成される、態様Ａ１から３５および４１から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ７２．約５．２～約６．８のｐＨを含む、態様Ａ１から７１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ７３．約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨを含む、態様Ａ１から７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ７４．約６．０のｐＨを含む、態様Ａ１から７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ７５．第２の治療剤をさらに含む、態様Ａ１から７４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ７６．第２の治療剤が、抗体である、態様Ａ７５に記載の医薬組成物。
態様Ａ７７．第２の治療剤が、チェックポイント阻害剤である、態様Ａ７６に記載の医薬組成物。
態様Ａ７８．チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＮＫＧ２ａ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＩＬ－１０抗体、抗ＩＬ－８抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ、またはその任意の組合せである、態様Ａ７７に記載の医薬組成物。
態様Ａ７９．（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む、態様Ａ１から３５および４１から７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ８０．（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む、態様Ａ１から３５および４１から７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ８１．（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＬＡＧ－３抗体を含む、態様Ａ１から３５および４１から７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ８２．（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＬＡＧ－３抗体を含む、態様Ａ１から３５および４１から７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ８３．（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＴＩＭ３抗体を含む、態様Ａ１から３５および４１から７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ８４．（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および（ｈ）抗ＴＩＭ３抗体を含む、態様Ａ１から３５および４１から７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ａ８５．態様Ａ１から８４のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、バイアル。
態様Ａ８６．態様Ａ１から８４のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、シリンジ。
態様Ａ８７．態様Ａ１から８４のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、自動注射器。
態様Ａ８８．態様Ａ１から８４のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、着用可能なポンプ。
態様Ａ８９．プランジャーをさらに含む、態様Ａ８６に記載のシリンジ。
態様Ａ９０．態様Ａ１から８４のいずれか１つに記載の医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法。
態様Ａ９１．医薬組成物が、皮下投与される、態様Ａ９０に記載の方法。
態様Ａ９２．疾患または障害が、感染性疾患である、態様Ａ９０または９１に記載の方法。
態様Ａ９３．疾患または障害が、がんである、態様Ａ９０または９１に記載の方法。
態様Ａ９４．がんが、扁平上皮癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化管がん、腎がん、明細胞癌、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、ホルモン抵抗性前立腺腺癌、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、神経膠芽腫、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸癌、頭頸部がん、胃のがん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門領域のがん、精巣がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、直腸がん、小児期の固形腫瘍、尿管のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによって誘導されるものを含めた環境誘導性がん、ウイルス関連がんまたはウイルス起源のがん［例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶに関連するまたはそれを起源とする腫瘍）］、およびその任意の組合せから選択される、態様Ａ９３に記載の方法。
態様１．ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体（それぞれ「抗ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）を含む医薬組成物の有効用量を対象に皮下投与することを含む、それを必要とする対象を処置する方法であって；有効用量は１回または複数の皮下単位用量を含み、皮下単位用量の少なくとも１回は、約５ｍＬ未満、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約３ｍＬ未満、または約２．５ｍＬ未満の総容量を有し；有効用量は、少なくとも約２５０ｍｇ～少なくとも約２４００ｍｇの抗体を含む、方法。
態様Ｂ２．医薬組成物が、ヒアルロニダーゼを含まない、態様Ｂ１に記載の方法。
態様Ｂ３．有効用量が、２回以上の皮下単位用量を含み、２回以上の皮下単位用量は同時にまたは続いて投与される、態様Ｂ１または２に記載の方法。
態様Ｂ４．２回以上の皮下単位用量が、皮下投与され、２回以上の皮下単位用量のそれぞれが、２回以上の皮下単位用量の間の約１０分間、約１５分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約９時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間の間隔内に投与される、態様Ｂ３に記載の方法。
態様Ｂ５．有効用量が、約１、２、３、または４週間ごとに投与される、態様Ｂ１から４のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ６．抗体が、抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ１から５のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ７．抗体の有効用量が、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ～約６００ｍｇの抗体である、態様Ｂ１から６のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ８．抗体の有効用量が、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである、態様Ｂ１から７のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ９．抗体の有効用量が、ほぼ毎週投与される約３００ｍｇである、態様Ｂ１から８のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ１０．抗体の有効用量が、約３００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む、態様Ｂ９に記載の方法。
態様Ｂ１１．抗体の有効用量が、約２ｍＬの総投与容量で約３００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む、態様Ｂ９またはＢ１０に記載の方法。
態様Ｂ１２．抗体の有効用量が、（ｉ）２回の皮下単位用量のそれぞれが約１５０ｍｇの抗体を含む、２回の皮下単位用量；または（ｉｉ）３回の皮下単位用量のそれぞれが約１００ｍｇの抗体を含む、３回の皮下単位用量を含む、態様Ｂ９に記載の方法。
態様Ｂ１３．（ｉ）２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回が、約５ｍＬ未満の総容量で約１５０ｍｇの抗体を含み、（ｉｉ）３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回が、約２ｍＬの総容量で約１００ｍｇの抗体を含む、態様Ｂ１２に記載の方法。
態様Ｂ１４．（ｉ）２回の皮下単位用量が、対象の２箇所の異なる身体的場所に投与される、または（ｉｉ）３回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回が、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される、態様Ｂ１２または１３に記載の方法。
態様Ｂ１５．抗体の有効用量が、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ～約９００ｍｇである、態様Ｂ１から６のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ１６．抗体の有効用量が、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇである、態様Ｂ１５に記載の方法。
態様Ｂ１７．抗体の有効用量が、約２週間ごとに投与される約６００ｍｇである、態様Ｂ１５または１６に記載の方法。
態様Ｂ１８．抗体の有効用量が、単回の皮下単位用量を含む、態様Ｂ１７に記載の方法。
態様Ｂ１９．抗体の有効用量が、２、３、または少なくとも４回の皮下単位用量を含む、態様Ｂ１７に記載の方法。
態様Ｂ２０．抗体の有効用量が、２回の皮下単位用量を含み、２回の皮下単位用量のそれぞれは約３００ｍｇの抗体を含む、態様Ｂ１７または１９に記載の方法。
態様Ｂ２１．２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回が、約２ｍＬの総容量で約３００ｍｇの抗体を含む、態様Ｂ２０に記載の方法。
態様Ｂ２２．皮下単位用量の少なくとも２回が、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される、態様Ｂ１９から２１のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ２３．抗体の有効用量が、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇ～約１５００ｍｇである、態様Ｂ１から６のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ２４．抗体の有効用量が、約４週間ごとに投与される約９００、約９５０、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、または約１５００ｍｇである、態様Ｂ２３に記載の方法。
態様Ｂ２５．抗体の有効用量が、約４週間ごとに投与される約１２００ｍｇである、態様Ｂ２３または２４に記載の方法。
態様Ｂ２６．抗体の有効用量が、２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量を含む、態様Ｂ２３から２５のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ２７．抗体の有効用量が、４回の皮下単位用量を含み、４回の皮下単位用量のそれぞれが、約３００ｍｇの抗体を含む、態様Ｂ２３から２６のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ２８．４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回が、約２ｍＬの総容量で約３００ｍｇの抗体を含む、態様Ｂ２７に記載の方法。
態様Ｂ２９．皮下単位用量の少なくとも２回が、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される、態様Ｂ２６から２８のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ３０．２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量が、同日に投与される、態様Ｂ２６から２９のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ３１．抗体が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、態様Ｂ１から５のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ３２．抗体の有効用量が、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇ～約１８００ｍｇの抗体である、態様Ｂ３１に記載の方法。
態様Ｂ３３．抗体の有効用量が、約２週間ごとに投与される約９００、約９５０、約１０００、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇである、態様Ｂ３１または３２に記載の方法。
態様Ｂ３４．抗体の有効用量が、約２週間ごとの約１２００ｍｇである、態様Ｂ３１から３３のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ３５．有効用量が、２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量を含む、態様Ｂ３１から３４のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ３６．抗体の有効用量が、４回の皮下単位用量を含み、４回の皮下単位用量のそれぞれが、約３００ｍｇの抗体を含む、態様Ｂ３１から３５のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ３７．４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回が、約２ｍＬの総容量で約３００ｍｇの抗体を含む、態様Ｂ３６に記載の方法。
態様Ｂ３８．皮下単位用量の少なくとも２回が、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される、態様Ｂ３５から３７のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ３９．２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量が、同日に投与される、態様Ｂ３５から３８のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ４０．抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、セミプリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ－０４２、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－０００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＫＮ０３５、ササンリマブ、およびその任意の組合せからなる群から選択される抗体を含む、態様Ｂ１から３０のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ４１．抗ＰＤ－１抗体が、ヒトＰＤ－１への結合をニボルマブと交差競合する、態様Ｂ１から３０のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ４２．抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブを含む、態様Ｂ４０に記載の方法。
態様Ｂ４３．抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブを含む、態様Ｂ４０に記載の方法。
態様Ｂ４４．抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＣＫ－３０１、およびその任意の組合せからなる群から選択される抗体を含む、態様Ｂ１から５および７から３９のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ４５．対象が、がんに罹患している、態様Ｂ１から４４のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ４６．がんが、扁平上皮癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化管がん、腎がん、明細胞癌、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、ホルモン抵抗性前立腺腺癌、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、神経膠芽腫、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸癌、頭頸部がん、胃のがん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門領域のがん、精巣がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、直腸がん、小児期の固形腫瘍、尿管のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによって誘導されるものを含めた環境誘導性がん、ウイルス関連がんまたはウイルス起源のがん［例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶに関連するまたはそれを起源とする腫瘍）］、およびその任意の組合せからなる群から選択される、態様Ｂ４５に記載の方法。
態様Ｂ４７．医薬組成物が、自動注射器を使用して投与される、態様Ｂ１から４６のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ４８．医薬組成物が、着用可能なポンプを使用して投与される、態様Ｂ１から４６のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ４９．医薬組成物が、約１０分間未満の間、皮下注入によって対象に投与される、態様Ｂ１から４８のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ５０．医薬組成物が、約５分間未満の間、皮下注入によって対象に投与される、態様Ｂ１から４９のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ５１．医薬組成物が、少なくとも２種の抗酸化物質をさらに含む、態様Ｂ１から５０のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ５２．少なくとも２種の抗酸化物質が、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡから選択される、態様Ｂ５１に記載の方法。
態様Ｂ５３．少なくとも２種の抗酸化物質が、（ｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびＤＴＰＡを含む、態様Ｂ５１または５２に記載の方法。
態様Ｂ５４．少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１～約２０ｍＭのメチオニンを含む、態様Ｂ５１から５３のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ５５．少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む、態様Ｂ５１から５４のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ５６．少なくとも２種の抗酸化物質が、約５ｍＭのメチオニンを含む、態様Ｂ５１から５５のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ５７．少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１０μＭ～約２００μＭのＤＴＰＡを含む、態様Ｂ５１から５６のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ５８．少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む、態様Ｂ１から５７のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ５９．少なくとも２種の抗酸化物質が、約５０μＭのＤＴＰＡを含む、態様Ｂ５１から５８のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ６０．医薬組成物が、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ１から５９のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ６１．医薬組成物が、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ１から６０のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ６２．医薬組成物が、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ１から６１のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ６３．医薬組成物が、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ１から６０のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ６４．医薬組成物が、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ１から６３のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ６５．医薬組成物は約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ１から６３のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ６６．医薬組成物が、張度調整剤および／または安定剤をさらに含む、態様Ｂ１から６５のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ６７．張度調整剤および／または安定剤が、糖類、アミノ酸、ポリオール、塩、またはその組合せを含む、態様Ｂ６６に記載の方法。
態様Ｂ６８．張度調整剤および／または安定剤が、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、およびその任意の組合せからなる群から選択される、態様Ｂ６６または６７に記載の方法。
態様Ｂ６９．張度調整剤が、スクロースを含む、態様Ｂ６６から６８のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ７０．医薬組成物が、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、態様Ｂ１から６９のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ７１．医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、態様Ｂ１から７０のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ７２．医薬組成物が、約２５０ｍＭのスクロースを含む、態様Ｂ１から７１のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ７３．医薬組成物が、緩衝化剤をさらに含む、態様Ｂ１から７２のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ７４．緩衝化剤が、ヒスチジン、スクシネート、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される、態様Ｂ７３に記載の方法。
態様Ｂ７５．緩衝化剤が、ヒスチジンを含む、態様Ｂ７３または７４に記載の方法。
態様Ｂ７６．医薬組成物が、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、態様Ｂ１から７５のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ７７．医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、態様Ｂ１から７６のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ７８．医薬組成物が、約２０ｍＭのヒスチジンを含む、態様Ｂ１から４９のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ７９．医薬組成物が、界面活性物質をさらに含む、態様Ｂ１から７８のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ８０．界面活性物質が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される、態様Ｂ７９に記載の方法。
態様Ｂ８１．界面活性物質が、ポリソルベート８０を含む、態様Ｂ７９または８０に記載の方法。
態様Ｂ８２．医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ～少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、態様Ｂ１から８１のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ８３．医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、態様Ｂ１から８２のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ８４．医薬組成物が、約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、態様Ｂ１から８３のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ８５．医薬組成物が、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む、態様Ｂ１から３０、４０から４３、および４５から８４のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ８６．医薬組成物が、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む、態様Ｂ１から３０、４０から４３、および４５から８４のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ８７．医薬組成物が、約５．２～約６．８のｐＨを含む、態様Ｂ１から８６のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ８８．医薬組成物は、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨを含む、態様Ｂ１から８７のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ８９．医薬組成物は約６．０のｐＨを含む、態様Ｂ１から８８のいずれか１つに記載の方法。
態様Ｂ９０．態様Ｂ１から８９のいずれか１つに記載の方法における使用のための医薬組成物。
態様Ｂ９１．（ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体（「抗ＰＤ－１抗体」）、および（ｉｉ）少なくとも２種の抗酸化物質を含む医薬組成物。
態様Ｂ９２．少なくとも２種の抗酸化物質は、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡから選択される、態様Ｂ９１に記載の医薬組成物。
態様Ｂ９３．少なくとも２種の抗酸化物質は、（ｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびＤＴＰＡを含む、態様Ｂ９１または９２に記載の医薬組成物。
態様Ｂ９４．少なくとも２種の抗酸化物質は、少なくとも約１～約２０ｍＭのメチオニンを含む、態様Ｂ９１から９３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ９５．少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む、態様Ｂ９１から９４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ９６．少なくとも２種の抗酸化物質が、約５ｍＭのメチオニンを含む、態様Ｂ９１から９５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ９７．少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１０μＭ～約２００μＭのＤＴＰＡを含む、態様Ｂ９１から９６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ９８．少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む、態様Ｂ９１から９７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ９９．少なくとも２種の抗酸化物質は約５０μＭのＤＴＰＡを含む、態様Ｂ９１から９８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１００．少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ９１から９９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１０１．少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ９１から１００のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１０２．少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ９１から１０１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１０３．少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ９１から１００のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１０４．約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ９１から１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１０５．約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、態様Ｂ９１から１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１０６．張度調整剤および／または安定剤をさらに含む、態様Ｂ９１から１０５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１０７．張度調整剤および／または安定剤は、糖類、アミノ酸、ポリオール、塩、またはその組合せを含む、態様Ｂ１０６に記載の医薬組成物。
態様Ｂ１０８．張度調整剤および／または安定剤は、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、およびその任意の組合せからなる群から選択される、態様Ｂ１０６または１０７に記載の医薬組成物。
態様Ｂ１０９．張度調整剤はスクロースを含む、態様Ｂ１０６から１０８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１１０．少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、態様Ｂ９１から１０９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１１１．少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、態様Ｂ９１から１１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１１２．約２５０ｍＭのスクロースを含む、態様Ｂ９１から１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１１３．緩衝化剤をさらに含む、態様Ｂ９１から１１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１１４．緩衝化剤が、ヒスチジン、スクシネート、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される、態様Ｂ１１３に記載の医薬組成物。
態様Ｂ１１５．緩衝化剤が、ヒスチジンを含む、態様Ｂ１１３または１１４に記載の医薬組成物。
態様Ｂ１１６．少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、態様Ｂ９１から１１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１１７．少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、態様Ｂ９１から１１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１１８．約２０ｍＭのヒスチジンを含む、態様Ｂ９１から１１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１１９．界面活性物質をさらに含む、態様Ｂ９１から１１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１２０．界面活性物質が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される、態様Ｂ１１９に記載の医薬組成物。
態様Ｂ１２１．界面活性物質が、ポリソルベート８０を含む、態様Ｂ１１９または１２０に記載の医薬組成物。
態様Ｂ１２２．少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ～少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、態様Ｂ９１から１２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１２３．少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、態様Ｂ９１から１２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１２４．約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、態様Ｂ９１から１２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１２５．（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む、態様Ｂ９１から１２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１２６．（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む、態様Ｂ９１から１２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１２７．約５．２～約６．８のｐＨを含む、態様Ｂ９１から１２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１２８．約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨを含む、態様Ｂ９１から１２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１２９．約６．０のｐＨを含む、態様Ｂ９１から１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１３０．第２の治療剤をさらに含む、態様Ｂ１から１２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
態様Ｂ１３１．第２の治療剤は抗体である、態様Ｂ１３０に記載の医薬組成物。
態様Ｂ１３２．第２の治療剤はチェックポイント阻害剤である、態様Ｂ１３１に記載の医薬組成物。
態様Ｂ１３３．チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＮＫＧ２ａ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＩＬ－１０抗体、抗ＩＬ－８抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ、またはその任意の組合せである、態様Ｂ１３２に記載の医薬組成物。
態様Ｂ１３４．態様Ｂ８７から１３３のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、バイアル。
態様Ｂ１３５．態様Ｂ８７から１３３のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、単位用量。
態様Ｂ１３６．（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む、単位用量。
態様Ｂ１３７．自動注射器である、態様Ｂ１３４に記載のバイアル。
態様Ｂ１３８．態様Ｂ１３５または１３６に記載の単位用量を含む、自動注射器。
態様Ｂ１３９．着用可能なデバイスである、態様Ｂ１３４に記載のバイアル。
態様Ｂ１４０．態様Ｂ１３５または１３６に記載の単位用量を含む、着用可能なデバイス。
図１は、実施例１に従う製剤におけるスクロース濃度の関数としてのニボルマブ皮下（ＳＣ）注射製剤の浸透圧および粘稠度と関連するデータのグラフ表示を示す。Ｘ軸は、ｍＭでのスクロース濃度を表し、Ｙ軸は、ｍＯｓｍ／ｋｇでの製剤の浸透圧を表す。塗りつぶした丸および実線は、浸透圧値を表し、塗りつぶした×および破線は、粘稠度値を表す。 図２は、実施例１に従うニボルマブ皮下（ＳＣ）注射製剤の粘稠度に対する７５ｍＭの添加されたアルギニンの効果と関連するデータのグラフ表示を示す。Ｘ軸は、ｍｇ／ｍＬでのタンパク質濃度を表し、Ｙ軸は、２０℃でｃＰでの粘稠度を表す。塗りつぶされた四角は、添加されたアルギニンを含む試料を表し、塗りつぶされた菱形は、アルギニンが添加されていない試料を表す。 図３は、単独のまたはヒアルロニダーゼ（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）と組み合わせた皮下投与された抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の種々の用量の安全性および有効性を評価することに向けられた研究の概略図である。 図４は、ニボルマブの投与の併用ＳＣ／ＩＶ ＰＰＫモデルの予測チェックの線グラフ図である。個々のドットは、観察されたデータを表す。線は、それぞれ観察されたデータの５パーセンタイル、５０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルを表す。影が付けられた領域は、予測データの５パーセンタイル（最も下の傾向線）、５０パーセンタイル（中央の傾向線）および９５パーセンタイル（最も上の傾向線）のシミュレーションに基づいた９０％ＣＩを表す。Ｃｏｎｃ＝濃度；Ｎｉｖｏ＝ニボルマブ；Ｐｒｅｄ－Ｃｏｒｒ＝予測修正された。 図５Ａ～５Ｃは、腫瘍種別の、Ｃａｖｇｄ２８（図５Ａ）、Ｃｍｉｎｄ２８（図５Ｂ）およびＣｍａｘ１（図５Ｃ）曝露の予測された幾何平均比（ＳＣ／ＩＶ）を例証するボックスプロットである。ＣＲＣ＝結腸直腸がん、ＨＣＣ＝肝細胞がん、Ｍｅｌ＝黒色腫、ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がんおよびＲＣＣ＝腎細胞癌。 図５Ａ～５Ｃは、腫瘍種別の、Ｃａｖｇｄ２８（図５Ａ）、Ｃｍｉｎｄ２８（図５Ｂ）およびＣｍａｘ１（図５Ｃ）曝露の予測された幾何平均比（ＳＣ／ＩＶ）を例証するボックスプロットである。ＣＲＣ＝結腸直腸がん、ＨＣＣ＝肝細胞がん、Ｍｅｌ＝黒色腫、ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がんおよびＲＣＣ＝腎細胞癌。 図５Ａ～５Ｃは、腫瘍種別の、Ｃａｖｇｄ２８（図５Ａ）、Ｃｍｉｎｄ２８（図５Ｂ）およびＣｍａｘ１（図５Ｃ）曝露の予測された幾何平均比（ＳＣ／ＩＶ）を例証するボックスプロットである。ＣＲＣ＝結腸直腸がん、ＨＣＣ＝肝細胞がん、Ｍｅｌ＝黒色腫、ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がんおよびＲＣＣ＝腎細胞癌。 図６は、２週間に１回、ＩＶ投与された３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと比較した、４週間に１回、皮下に投与されたヒアルロニダーゼ（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）と組み合わせた１２００ｍｇのニボルマブの安全性および有効性を評価することに向けられた研究の概略図である。 図７は、２週間に１回の３ｍｇ／ｋｇのニボルマブＩＶ、２週間に１回の１０ｍｇ／ｋｇのニボルマブＩＶおよび４週間に１回の皮下の１２００ｍｇのニボルマブで、用量および体重にわたるニボルマブＣｍｉｎｄ２８の分布を例証するボックスプロットである。 図８Ａ～８Ｃは、７２０ｍｇ、９６０ｍｇまたは１２００ｍｇのニボルマブのｒＨｕＰＨ２０とともの皮下送達後に観察された重量別の、Ｃａｖｇ（図８Ａ）、Ｃｔａｕ（図８Ｂ）およびＣｍａｘ（図８Ｃ）の観察された分布を例証するボックスプロットである。破線は、ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ（歴史的）の幾何平均Ｃａｖｇ（図８Ａ）およびＣｔａｕ（図８Ｂ）ならびにニボルマブ１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ（歴史的）の幾何平均Ｃｍａｘ（図８Ｃ）を示す。 図９Ａ～９Ｂは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、黒色腫（Ｍｅｌ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）およびマイクロサテライト不安定性－高／ミスマッチ修復欠損結腸直腸がん（ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ ＣＲＣ）に罹患した対象の、ニボルマブおよびｒＨｕＰＨ２０の第１の皮下用量の１４日後（パートＡ、ＢおよびＤ）の腫瘍浸潤リンパ球ＣＤ８発現（図９Ａ）およびＰＤ－Ｌ１腫瘍発現（図９Ｂ）を示す。 図９Ａ～９Ｂは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、黒色腫（Ｍｅｌ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）およびマイクロサテライト不安定性－高／ミスマッチ修復欠損結腸直腸がん（ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ ＣＲＣ）に罹患した対象の、ニボルマブおよびｒＨｕＰＨ２０の第１の皮下用量の１４日後（パートＡ、ＢおよびＤ）の腫瘍浸潤リンパ球ＣＤ８発現（図９Ａ）およびＰＤ－Ｌ１腫瘍発現（図９Ｂ）を示す。 図１０は、研究１における３０℃の熱ストレスを伴う金属、過酸化物および光ストレスの組合せ後のＳＥＣによる、ＮｉｖｏのＨＭＷ種％に対するヘッドスペース窒素および空気の影響のグラフ表示である。ＲＴ／光は、連続光ストレスであり、他の光ストレス条件は、３日の持続期間である。製剤１（空気）および６（窒素）は、以下を有する：５０μｍ ＤＴＰＡ ５ｍＭ Ｍｅｔ；製剤２（空気）および７（窒素）は以下を有する：０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ。すべての製剤はまた、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０を含有する。 図１１は、研究１における３０℃の熱ストレスを伴う金属、過酸化物および光ストレスの組合せ後のＳＥＣによる、ＮｉｖｏのＨＭＷ種％に対する種々のストレス条件の影響のグラフ表示である。ＲＴ／光は、連続光ストレスであり、他の光ストレス条件は、３日の持続期間である。製剤１：５０μｍのＤＴＰＡ ５ｍＭ Ｍｅｔ；製剤２：０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ；製剤３：０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ；製剤４：５０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ；および製剤５：１００μＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ。すべての製剤はまた、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０を含有する。 図１２は、研究１における金属－各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅＋光（室温で１００ルクス＋１ｍＭの過酸化物＋３０℃の熱ストレスで３日間）下でのＨＭＷ形成のグラフ表示である。注記：製剤１（空気）および６（窒素）は、完全に互いの上に重なり合っており、同一製剤組成で最も少ないＨＭＷ形成を有する。製剤１（空気）および６（窒素）：５０μｍ ＤＴＰＡ ５ｍＭ Ｍｅｔ；製剤２（空気）および７（窒素）：０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ；製剤３：０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ；製剤４：５０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ；および製剤５：１００μＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ。すべての製剤はまた、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０とともに１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０を含有する。 図１３は、５ｍＭ Ｍｅｔおよび５０μＭ ＤＴＰＡおよび１００μｍ ＥＤＴＡを含む／含まない製剤組成別の、３０℃の熱ストレスを伴う、金属（各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅）、光（室温で１０００ルクスで３日）および過酸化物（１ｍＭ 過酸化物）の種々の組合せ下で３ヶ月後の研究１におけるＨＭＷ％のグラフ表示である。すべての製剤はまた、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０を含有する。 図１４は、主効果統計モデルに含まれる、３０℃の熱ストレスを伴う、金属（各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅）、光（室温で１０００ルクスで３日）および過酸化物（１ｍＭ 過酸化物）の種々の組合せ下で３ヶ月後の研究１におけるＨＭＷ％のグラフ表示である。グラフは、５ｍＭ Ｍｅｔおよび５０μＭ ＤＴＰＡを含む／含まない製剤組成によって分けられている。すべての製剤はまた、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０を含有する。 図１５は、３日のＲＴ／暗所と、それに続く３０℃／暗所［対照－左］、金属添加および過酸化物添加を伴う、３日間のＲＴ／ＲＬと、それに続く３０℃／暗所［ＭＰＬ－中央］および室温／室内光［ＲＴ／光－右］での保存での、研究１におけるｒＨｕＰＨ２０酵素活性のグラフ表示である。製剤１（空気）および６（窒素）：５０μｍ ＤＴＰＡ ５ｍＭ Ｍｅｔ；製剤２（空気）および７（窒素）：０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ；製剤３：０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭ Ｍｅｔ；製剤４：５０μＭ ＤＴＰＡ、０ｍＭ Ｍｅｔ。すべての製剤はまた、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０とともに１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０を含有する。 図１６Ａ～１６Ｆは、研究２の製剤の分布のグラフ表示である。製剤は賦形剤の最大と最小の範囲であり、すべての他の因子は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ（図１６Ａ）、２０ｍＭのヒスチジン（図１６Ｃ）、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ（図１６Ｄ）、５ｍＭのＭｅｔ（図１６Ｅ）、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨＰＨ２０（図１６Ｆ）、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０（図１６Ｂ）の標的組成であった。 図１７は、研究２の０～２００μＭのＤＴＰＡについての、２５℃、３５℃およびＭＰＬおよびＲＴ／ＲＬストレス条件についての６ヶ月までの種々の時点でのＳＥＣによる高分子量種のグラフ表示である。組成は、以下を含む：１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５ｍＭのＭｅｔ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０。 図１８は、研究２の製剤ＤＴＰＡおよびＭｅｔ濃度別に分けられた、２５℃、３５℃およびＭＰＬおよびＲＴ／ＲＬストレス条件についての６ヶ月までの種々の時点でのＳＥＣによる高分子量種のグラフ表示である。組成は、以下を含む：１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０。 図１９は、研究２の製剤ＤＴＰＡおよびＭｅｔ濃度別に分けられた、６ヶ月までの種々の時点でのＳＥＣによる高分子量種のグラフ表示である。組成は、以下を含む：１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０。 図２０は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０での、３つの最後にサンプリングされたストレス条件でのメチオニン濃度に対するＳＥＣ ＨＭＷ％および滑らかな曲線傾向推定値のグラフ表示である。 図２１Ａ～２１Ｃは、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０を含有する製剤の適合性能を有する、Ｍｅｔレベルの関数としての、２５℃で６ヶ月（図２１Ａ）、３５℃で３ヶ月（図２１Ｂ）およびＭＰＬストレスを用いて３ヶ月（図２１Ｃ）の６ヶ月後の総ＨＭＷ％の線形回帰モデルのグラフ表示である。 図２２Ａ～２２Ｂは、ＭＰＬ条件（図２２Ａ）および３５℃ストレス（図２２Ｂ）下の時間の関数としての酸性種のグラフ表示である。ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有する製剤の、ならびにＤＴＰＡ単独の２連の試料。５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔ濃度。製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２，０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０である。 図２２Ａ～２２Ｂは、ＭＰＬ条件（図２２Ａ）および３５℃ストレス（図２２Ｂ）下の時間の関数としての酸性種のグラフ表示である。ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有する製剤の、ならびにＤＴＰＡ単独の２連の試料。５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔ濃度。製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２，０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０である。 図２３Ａ～２３Ｂは、ＭＰＬ条件（図２３Ａ）および３５℃ストレス（図２３Ｂ）下の時間の関数としての酵素活性のグラフ表示である。ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有する製剤の、ならびにＤＴＰＡ単独の２連の試料。５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔ濃度。製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２，０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０である。 図２３Ａ～２３Ｂは、ＭＰＬ条件（図２３Ａ）および３５℃ストレス（図２３Ｂ）下の時間の関数としての酵素活性のグラフ表示である。ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有する製剤の、ならびにＤＴＰＡ単独の２連の試料。５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔ濃度。製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２，０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０である。 図２４Ａ～２４Ｂは、ＭＰＬ条件（図２４Ａ）および３５℃ストレス（図２４Ｂ）下の時間の関数としてのＰＳ８０レベルのグラフ表示である。ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有する製剤の、ならびにＤＴＰＡ単独の２連の試料。５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔ濃度。製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２，０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０である。 図２４Ａ～２４Ｂは、ＭＰＬ条件（図２４Ａ）および３５℃ストレス（図２４Ｂ）下の時間の関数としてのＰＳ８０レベルのグラフ表示である。ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有する製剤の、ならびにＤＴＰＡ単独の２連の試料。５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭ Ｍｅｔ濃度。製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２，０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０である。 図２５Ａは、種々のＭｅｔレベルで２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０酵素を用いるおよび用いないによって分けられた、ＭＰＬ条件の３ヶ月の時点でのＳＥＣによる高分子量種での研究１、研究２および研究３にわたる比較を例証するグラフ表示である。図２５Ｂは、Ｍｅｔの関数としてのＭＰＬ条件の３ヶ月の時点でのＳＥＣによる高分子量種についての、研究１、研究２および研究３を用いる回帰プロットである。組成は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０を含む（図２５Ａ～２５Ｂ）。 図２５Ａは、種々のＭｅｔレベルで２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０酵素を用いるおよび用いないによって分けられた、ＭＰＬ条件の３ヶ月の時点でのＳＥＣによる高分子量種での研究１、研究２および研究３にわたる比較を例証するグラフ表示である。図２５Ｂは、Ｍｅｔの関数としてのＭＰＬ条件の３ヶ月の時点でのＳＥＣによる高分子量種についての、研究１、研究２および研究３を用いる回帰プロットである。組成は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０を含む（図２５Ａ～２５Ｂ）。 図２６は、示されるようなグリシン、マンニトール、スクロース、トレハロースおよびスクシネートのｌｏｇ１０（ｋｄ）の比較を提供する棒グラフである。 図２７は、示されるようなグリシン、ソルビトール、トレハロース、マンニトールおよびスクロースのＭＤシミュレーションの最後の８ｎｓの間のニボルマブＦａｂ基と相互作用する賦形剤分子数の平均カウントを示す棒グラフである。 図２８Ａ～２８Ｅは、ニボルマブＦａｂ上のグリシン（図２８Ａ）、ソルビトール（図２８Ｂ）、マンニトール（図２８Ｃ）、スクロース（図２８Ｄ）およびトレハロース（図２８Ｅ）の各々について見出される結合ポーズの例証である。Ｆａｂ基は、リボンとして示されており、軽く結合するポーズは、ボールおよびスティックの表示で示され、硬く結合されたポーズは、空間塗りつぶし表示で示されている。 図２９Ａ～２９Ｂは、中程度の強度の相互作用（図２９Ａ）および強く結合された相互作用（図２９Ｂ）のＭＤシミュレーションにおいて各賦形剤（グリシン、ソルビトール、トレハロース、マンニトールおよびスクロース）について見出された独特の結合ポーズの数を例証する棒グラフである。 図２９Ａ～２９Ｂは、中程度の強度の相互作用（図２９Ａ）および強く結合された相互作用（図２９Ｂ）のＭＤシミュレーションにおいて各賦形剤（グリシン、ソルビトール、トレハロース、マンニトールおよびスクロース）について見出された独特の結合ポーズの数を例証する棒グラフである。
本開示の詳細な説明
抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体をデリバリーする現在の方法は、しばしば診療所または病院において、臨床医によって投与される定期的な静脈内投与を要する。このレジメンは、患者に対して著しい不便さをしばしばもたらし、処置それ自体の性質は、患者の経験に負の影響を与え得る。自動注射器または着用可能なポンプの使用等を通じた皮下デリバリーは、患者順守を大幅に向上させ得、患者が彼ら自身の家にいながらにしてこの潜在的救命療法を受けることをおそらく可能にする。本開示は、（ｉ）ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体（それぞれ「抗ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）を含む医薬組成物の用量を対象に皮下投与することを含む、それを必要とする対象を処置する方法を提供する。一部の態様では、医薬組成物は、（ｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素をさらに含む。一部の態様では、用量は、１回または複数の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、医薬組成物はエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含まない。一部の態様では、皮下単位用量の少なくとも１回は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約３ｍＬ未満、または約２．５ｍＬ未満）の総容量を有する。ある特定の態様では、用量は、少なくとも約２５０ｍｇ～少なくとも約２４００ｍｇの抗体を含む。
Ｉ．用語
本開示がより容易に理解され得るために、ある特定の用語がまず定義される。本出願で使用される場合、本明細書において別様にはっきりと提供されるものを除いて、以下の用語のそれぞれは、下で明記される意味を有するものとする。付加的な定義は、本出願を通して明記される。
態様が「含む」という言葉を用いて本明細書に記載される場合はいつでも、「からなる」および／または「から本質的になる」という用語で記載される別様に類似した態様も提供されると理解される。
別様に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が関係する技術分野における当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei- Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；およびthe Oxford Dictionary of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本開示において使用される用語の多くについての一般的な辞書を当業者に提供する。
単位、接頭語、および符号は、それらの国際単位系（Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ）（ＳＩ）によって認められる形態で表示される。数域は、域を規定する数を含む。別様に示されない限り、ヌクレオチド配列は、５’から３’方向に左から右に書かれる。アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向に左から右に書かれる。本明細書において提供される見出しは、本開示の様々な態様の限定ではなく、それは全体的な本明細書への参照によって有され得る。したがって、すぐ下で定義される用語は、その全体として本明細書への参照によってより十分に定義される。
「投与すること」とは、当業者に公知の様々な方法およびデリバリーシステムのいずれかを使用した、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入を指す。投与とは、免疫療法のための任意の形態の投与を指し得、例えば抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または他の非経口の投与の経路を含む。「皮下投与」および「皮下注射」という語句は、互換可能に使用され、物質、例えばＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体を含む組成物が、皮膚の下にて、真皮と例えば筋肉との間にて対象にデリバリーされる、投与の様態を指す。
皮下投与は、任意の方法を使用して達成され得る。一部の態様では、皮下投与は、短い針または複数の短い針を使用して達成される。一部の態様では、針または複数の針のうちの少なくとも１本は、約１インチ未満、約７／８インチ未満、約６／８インチ未満、約５／８インチ未満であり、約１／２インチ未満である。一部の態様では、針または複数の針のうちの少なくとも１本は、長さが約５／８インチである。
投与することは、例えば１回、複数回、および／または１回もしくは複数の延長期間にわたって実施され得る。ゆえに、本明細書で使用される場合、投与することは、単回の単位用量または１回を上回る単位用量を指し得る。
本明細書で使用される場合、「用量」または「投薬量」という用語は、所定の時点で投与され得る治療剤の量として定義される。用量または投薬量は、所望の効果を達成するまたは少なくとも部分的に達成するのに充分な量であり得るが、そのような所望の効果は不可視または検出不能であり得る。薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投薬量」は、単独でまたは別の治療剤との組合せで使用された場合に、疾患症状の重症度の減少、疾患症状がない期間の頻度および継続期間の増加、全生存期間（診断の日またはがん等の疾患に対する処置の始まりのいずれかから、疾患を有すると診断されたその患者がまだ生きている時間の長さ）の増加、または罹患に起因した機能障害もしくは身体障害の阻止によって証明される疾患退縮を促進する、薬物の任意の量である。薬物の量または投薬量は、「予防有効量」または「予防有効投薬量」を含み、それは、疾患を発症するまたは疾患の再発を被るリスクがある対象に、単独でまたは別の治療剤との組合せで投与された場合に、疾患の発症または再発を阻害する、薬物の任意の量である。疾患退縮を促進する、または疾患の発症もしくは再発を阻害する治療剤の能力は、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデルシステムにおいて、またはインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）アッセイにおいて作用物質の活性をアッセイすることによって等、当業者にとって利用可能な多様な方法を使用して評価され得る。「用量」は、単回の単位用量または複数回の単位用量を含み得る。一部の態様では、用量は単回の単位用量を含む。一部の態様では、用量は複数回の単位用量を含む。
本明細書で使用される場合、皮下「単位用量」とは、例えば単一のバイアル、単一の自動注射器、および／または単一のシリンジから、皮下注射によってデリバリーされる物質の単回の量を指す。一部の態様では、複数回の皮下用量を投与して、治療有効用量を達成する。複数回の単位用量が投与される場合、個々の単位用量は、同じ時にまたは逐次的に投与され得る。一部の態様では、治療有効用量の各単位用量は同日に投与される。各単位用量は、同じ身体的場所にまたは異なる身体的場所に投与され得る。一部の態様では、第１の単位用量は第１の身体的場所に投与され、第２の単位用量は第２の身体的場所に投与される。皮下デリバリーに適切である当技術分野において公知の任意の身体的場所が、本明細書に開示される方法において使用され得る。一部の態様では、用量の少なくとも１回の皮下単位用量は、腕（例えば、上腕の側面または背面）、腹部、および大腿部の前面から選択される身体的場所に投与される。
本明細書で使用される「有害事象」（ＡＥ）とは、医学的処置の使用と関連した、任意の好ましくなく、一般的に意図されないまたは望ましくない兆し（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した、免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の増大と関連し得る。医学的処置は、１つまたは複数の関連ＡＥを有し得、各ＡＥは、同じまたは異なるレベルの重症度を有し得る。「有害事象を変更」し得る方法への言及は、異なる処置レジメンの使用と関連した１つまたは複数のＡＥの発生および／または重症度を減少させる処置レジメンを意味する。
「抗体」（Ａｂ）とは、限定なく、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む、糖タンパク質免疫グロブリン、またはその抗原結合性部分を含むものとする。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存されている領域が散在した、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４で、アミノ末端からカルボキシ末端に並べられた３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１構成要素（Ｃ１ｑ）を含めた、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。それゆえ、「抗ＰＤ－１抗体」という用語は、ＰＤ－１に特異的に結合する、２本の重鎖および２本の軽鎖を有する全体抗体、ならびに全体抗体の抗原結合性部分を含む。抗原結合性部分の非限定的な例は、本明細書における他の箇所に示される。
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌性ＩｇＡ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを含むがそれらに限定されない、一般に知られるアイソタイプのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含むが、それらに限定されるわけではない。「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。「抗体」という用語は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない抗体の両方；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；ならびに単鎖抗体を含む。非ヒト抗体を組換え法によってヒト化して、人間においてその免疫原性を低下させ得る。明示的に記述されない場合および文脈が別様に示さない限り、「抗体」という用語は、前述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合性断片または抗原結合性部分も含み、１価および２価の断片または部分、ならびに単鎖抗体を含む。
一部の態様では、本開示の「抗体」は、１種を上回る抗原に結合し得る、例えば「多特異性」抗体または「二特異性」抗体。本明細書で使用される場合、「二特異性」抗体とは、２種の抗原に特異的に結合し得る抗体であり、第１および第２の抗原は同じまたは異なる。本明細書で使用される場合、「多特異性」抗体は、１種を上回る抗原、例えば少なくとも２種（すなわち、「二特異性」抗体）、少なくとも３種（すなわち、「三特異性」抗体）、少なくとも４種、少なくとも５種、または少なくとも６種の抗原に特異的に結合し得る。ＰＤ－１および第２の標的に結合する二特異性抗体、ならびにＰＤ－Ｌ１および第２の標的に結合する二特異性抗体を含むがそれらに限定されない、様々な多特異性抗体が公知であり、本明細書に開示される組成物および／または方法において使用され得る。一部の態様では、多特異性抗体はＴ細胞依存性二特異性抗体である。一部の態様では、多特異性抗体は、例えば多発性骨髄腫の処置における使用のための、Ｂ細胞系統マーカー、ＦｃＲＨ５、およびＣＤ３を標的にする抗ＦｃＲＨ５／ＣＤ３二特異性抗体である。
一部の態様では、本開示の「抗体」は、標的部位において活性化されるように操作される、例えば「プロボディ（ｐｒｏｂｏｄｙ）」。一部の態様では、抗体、例えばプロボディは、標的組織（例えば、腫瘍）においてタンパク質分解的に切断される。
「単離された抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に不含である抗体を指す（例えば、ＰＤ－１に特異的に結合する単離された抗体は、ＰＤ－１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に不含である）。しかしながら、ＰＤ－１に特異的に結合する単離された抗体は、異なる種由来のＰＤ－１分子等の他の抗原への交差反応性を有し得る。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に不含であり得る。
「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、単一分子組成の抗体分子の天然に存在しない調製物、すなわち一次配列が本質的に同一であり、単一の結合特異性および特定のエピトープに対する親和性を呈する抗体分子を指す。モノクローナル抗体は、単離された抗体の例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニック、または当業者に公知の他の技法によって産生され得る。
「ヒト抗体」（ＨｕＭＡｂ）とは、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方が、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）における体細胞突然変異によって導入される突然変異）を含み得る。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウス等の別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に接ぎ木されている抗体を含むことは意図されない。「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」という用語は同義的に使用される。
「ヒト化抗体」とは、非ヒト抗体のＣＤＲの外側にあるアミノ酸の一部、大部分、またはすべてが、ヒト免疫グロブリンに由来する相当するアミノ酸で置き換えられている抗体を指す。ヒト化形態の抗体の一態様では、ＣＤＲの外側にあるアミノ酸の一部、大部分、またはすべては、ヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置き換えられており、一方で１つまたは複数のＣＤＲ内の一部、大部分、またはすべてのアミノ酸は変化していない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換、または改変は、それらが、特定の抗原に結合する抗体の能力を破棄しない限りにおいて容認される。「ヒト化抗体」は、元の抗体のものと同様の抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」とは、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体等、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体を指す。
「抗抗原抗体」とは、抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ－１に特異的に結合し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。
抗体の「抗原結合性部分」（「抗原結合性断片」とも呼ばれる）とは、抗体全体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１種または複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体、例えば本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の「抗原結合性部分」という用語の内に包含される結合性断片の例は、（ｉ）Ｆａｂ断片（パパイン切断による断片）、またはＶＬ、ＶＨ、ＬＣ、およびＣＨ１ドメインからなる同様の１価の断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片（ペプシン切断による断片）、またはヒンジ領域におけるジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む同様の２価の断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片［Ward et al., (1989) Nature 341:544-546］；（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；ならびに（ｖｉｉ）合成リンカーによって適宜接合され得る２つ以上の単離されたＣＤＲの組合せを含む。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬおよびＶＨは、別個の遺伝子によってコードされるものの、それらは、組換え法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域が対合して１価の分子を形成する単一タンパク質鎖としてそれらが作製されるのを可能にする合成リンカーによって接合され得る［単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426；およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照されたい］。そのような単鎖抗体も、抗体の「抗原結合性部分」という用語の内に包含されることを意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来的技法を使用して獲得され、断片は、無傷抗体と同じ様式で実用性についてスクリーニングされる。抗原結合性部分は、組換えＤＮＡ技法によって、または無傷免疫グロブリンの酵素的もしくは化学的切断によって産生され得る。
「がん」とは、身体における異常細胞の無制御の成長によって特徴付けられる様々な疾患の幅広い群を指す。非調節細胞の***および成長は、近隣組織に侵入しかつリンパ系または血流を通じて身体の遠隔部分に転移もし得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導すること、増強すること、抑制すること、または別様に改変することを含む方法による、疾患に罹患した、または疾患にかかるもしくはその再発を被るリスクがある対象の処置を指す。対象の「処置」または「療法」とは、疾患と関連した症状、合併症もしくは状態、または生化学的兆候の開始、進行、発症、重症度、または再発を反転させる、緩和する、改善する、阻害する、減速させる、または阻止する目的で、対象に対して実施される任意のタイプの介入もしくはプロセス、または対象への活性剤の投与を指す。
「プログラム死－１」（ＰＤ－１）とは、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。ＰＤ－１は、インビボにおいて以前に活性化されたＴ細胞上で主に発現され、２種のリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。「ＰＤ－１」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、変異体、アイソフォーム、およびｈＰＤ－１の種ホモログ、ならびにｈＰＤ－１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３の下に見出され得る。
「プログラム死リガンド－１」（ＰＤ－Ｌ１）とは、ＰＤ－１に結合すると、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節する、ＰＤ－１に対する２種の細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの１つである（他方はＰＤ－Ｌ２である）。「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、変異体、アイソフォーム、およびｈＰＤ－Ｌ１の種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ－Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ９ＮＺＱ７の下に見出され得る。ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質は、ヒトＣＤ２７４遺伝子（ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：２９１２６）によってコードされる。
「ヒアルロニダーゼ」とは、本明細書で使用される場合、ヒアルロナンの切断を触媒し得る酵素を指す。ヒアルロナンとは、Ｎ－アセチル－グルコサミンおよびグルクロン酸の反復ポリマーであり、それは皮下腔に存在し、皮膚の細胞外基質の可溶性ゲル様構成要素に寄与し、急速な代謝回転によって回復する（再合成）。一部の態様では、ヒアルロニダーゼはｒＨｕＰＨ２０を含み、それは、皮下腔におけるヒアルロナンを皮膚における注射の部位で局所的に脱重合する、グリコシル化された４４７アミノ酸の単鎖ポリペプチドである。ヒアルロニダーゼによるヒアルロナンの脱重合は、多糖ポリマーの加水分解によって遂行される。ヒアルロナンの脱重合は、細胞外基質のゲル様相の粘度の一過性の低下、ならびに共投与される治療剤の分散および吸収を促す水力学的伝導率の増加をもたらす。ゆえに、ヒアルロニダーゼ、例えばｒＨｕＰＨ２０は、透過増強剤として作用することによって、注射可能な生物製剤および薬物の皮下デリバリーの速度および容易さを向上させ得る。ある特定の態様では、ヒアルロニダーゼはＥＮＨＡＮＺＥ（商標）を含む。
「対象」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラット、およびモルモット等の齧歯類等の脊椎動物を含むが、それらに限定されるわけではない。好ましい態様では、対象はヒトである。「対象」および「患者」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。
本開示の方法および投薬量に関する「一律用量」という用語の使用は、患者の重量または体表面積（ＢＳＡ）にかかわらず、患者に投与される用量を意味する。それゆえ、一律用量はｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、むしろ作用物質（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の絶対量として提供される。例えば、６０ｋｇの人および１００ｋｇの人は、同じ用量の抗体（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体）を受けるであろう。
本明細書において称される「重量ベースの用量」という用語は、患者に投与される用量が、患者の重量に基づいて算出されることを意味する。例えば、６０ｋｇの体重を有する患者が３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を要する場合、投与のために適当な量の抗ＰＤ－１抗体（すなわち、１８０ｍｇ）を算出し得かつ使用し得る。
例として、「抗がん剤」は、対象におけるがん退縮を促進する。一部の態様では、治療有効量の薬物は、がんを排除する地点までがん退縮を促進する。「がん退縮を促進すること」とは、単独でまたは抗新生物剤との組合せで治療有効量の薬物を投与することが、腫瘍成長もしくはサイズの低下、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の減少、疾患症状がない期間の頻度および継続期間の増加、または罹患に起因した機能障害もしくは身体障害の阻止をもたらすことを意味する。加えて、処置に関する「有効な」および「効力」という用語は、薬理学的効力および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的効力とは、患者におけるがん退縮を促進する薬物の能力を指す。生理学的安全性とは、薬物の投与によって生じる、毒性のレベル、または細胞、臓器、および／もしくは生物レベルにおける他の有害な生理学的効果（有害効果）を指す。
腫瘍の処置に関する例として、治療有効量の抗がん剤は、未処置の対象と比べて、細胞成長または腫瘍成長を、好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、なおより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。本開示の他の好ましい態様では、腫瘍退縮が観察され得、少なくとも約２０日間、より好ましくは少なくとも約４０日間、またはさらにより好ましくは少なくとも約６０日間の期間続き得る。治療効力についてのこれらの最終的な測定結果にかかわらず、免疫療法薬の評価は、免疫関連の応答パターンも考慮に入れなければならない。
「免疫応答」とは、当技術分野において理解されるとおりであり、一般的に、外来作用物質、または異常な、例えばがん性の細胞に対する脊椎動物内での生物学的応答を指し、その応答は、これらの作用物質およびそれらによって引き起こされる疾患から生物を保護する。免疫応答は、侵入する病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、がん性もしくは他の異常な細胞、または自己免疫もしくは病的炎症の場合には正常なヒト細胞もしくは組織、を選択的に標的にすること、それに結合すること、それへの損傷、その破壊、および／または脊椎動物の身体からの排除をもたらす、免疫系の１種もしくは複数の細胞［例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞、または好中球］、およびこれらの細胞のいずれかによって産生される可溶性高分子、または肝臓（抗体、サイトカイン、および補体を含む）の作用によって媒介される。免疫反応は、例えばＴ細胞、例えばエフェクターＴ細胞、Ｔｈ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、もしくはＴｒｅｇ細胞の活性化もしくは阻害、または免疫系の任意の他の細胞、例えばＮＫ細胞の活性化もしくは阻害を含む。
「免疫関連の応答パターン」とは、がん特異的免疫応答を誘導することによってまたは天然の免疫プロセスを改変することによって抗腫瘍効果を生じさせる免疫療法剤を用いて処置されたがん患者においてしばしば観察される臨床的応答パターンを指す。この応答パターンは、伝統的な化学療法剤の評価において、疾患進行として分類されるであろうかつ薬物失敗と同義であろう、腫瘍負荷または新たな病変の出現の初期の増加に続く有益な治療効果によって特徴付けられる。したがって、免疫療法剤の適正な評価は、標的疾患に対するこれらの作用物質の効果についての長期モニタリングを要し得る。
本明細書で使用される場合、製剤または薬物製品に関連した「安定な」という用語は、その中の１種の抗体、複数の抗体、または分子が、保管時にそれらの物理的および化学的安定性および完全性を本質的に保持することである。本明細書における製剤の安定性は、選択された期間の後、選択された温度で測定され得る。例えば、凝集体形成または低分子量種の増加は、不安定性の指標である。貯蔵寿命を通した元の透明度および／または色の保持も、安定性をモニターするために利用される指標である。一部の態様では、「安定な」薬物製品は、製剤が少なくとも約１年間２～８℃で保管された場合、高分子量種のパーセンテージ（％ＨＭＷ）の増加によって測定される凝集の増加が、約５％未満、好ましくは３％未満であるものである。
「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患と関連した症状、合併症、状態、もしくは生化学的兆候の進行、発症、重症度、もしくは再発を反転させる、緩和する、改善する、阻害する、もしくは減速させる、もしくは阻止する、または全生存期間を増強する目的で、対象に対して実施される任意のタイプの介入もしくはプロセス、または対象への活性剤の投与を指す。処置は、疾患を有する対象または疾患を有しない対象（例えば、予防のため）のものであり得る。
本明細書で使用される「ほぼ毎週」、「約２週間ごと」という用語、または任意の他の同様の投薬間隔用語は、概数を意味する。「ほぼ毎週」は、７日間±１日間ごと、すなわち６日間ごと～８日間ごとを含み得る。「約２週間ごと」は、１４日間±３日間ごと、すなわち１１日間ごと～１７日間ごとを含み得る。同様の概算が、例えば約３週間ごと、約４週間ごと、約５週間ごと、約６週間ごと、および約１２週間ごとに適用される。一部の態様では、約６週間ごとまたは約１２週間ごとの投薬間隔は、最初の用量が、最初の週における任意の日に投与され得、次いで次の用量が、それぞれ６週目または１２週目における任意の日に投与され得ることを意味する。他の態様では、約６週間ごとまたは約１２週間ごとの投薬間隔は、最初の用量が、最初の週の特定の日（例えば、月曜日）に投与され、次いで次の用量が、それぞれ６週目または１２週目における同じ日（すなわち、月曜日）に投与されることを意味する。複数回の皮下単位用量を投与して用量に達する場合、投薬間隔とは、第１の有効用量の第１の皮下単位用量および第２の有効用量の第１の皮下単位用量の投与間の期間を指す。例えば、方法が、約２週間ごとに投与される約６００ｍｇの用量を投与することを含む場合、抗体の用量は２回の皮下単位用量を含み、２回の皮下単位用量のそれぞれは約３００ｍｇの抗体を含み、抗体の第１の有効用量の約３００ｍｇの第１の皮下単位用量は１日目に投与され、抗体の第２の有効用量の約３００ｍｇの第１の皮下単位用量は約１４日目に投与される。この例において、抗体の第１の有効用量の約３００ｍｇの第２の単位用量は、１日目に、または抗体の第２の有効用量の約３００ｍｇの第１の皮下単位用量の投与前の任意の他の時点で投与され得る。
「選択肢」（例えば、「または」）の使用は、選択肢のいずれか一方、両方、またはその任意の組合せを意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という不定冠詞は、任意の挙げられるまたは列挙される構成要素の「１つまたは複数」を指すと理解されるべきである。
「約」または「から本質的に構成される」という用語は、当業者によって判定される、特定の値または組成に対する許容される誤差域内にある値または組成を指し、それは、一部には、値または組成がどのように測定されるまたは判定されるかに依存するであろう、すなわち測定システムの限界。例えば、「約」または「から本質的に構成される」とは、当技術分野における実践あたり１以内または１を上回る標準偏差を意味し得る。代替的に、「約」または「から本質的に構成される」とは、最高１０％までの域を意味し得る。さらに、特に生体システムまたはプロセスに関して、該用語は、値の最高１桁までまたは最高５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本出願および特許請求の範囲において提供される場合、別様に記されない限り、「約」または「から本質的に構成される」の意味は、その特定の値または組成に対する許容される誤差域内にあると推測されるべきである。
本明細書に記載されるように、任意の濃度域、パーセンテージ域、比率域、または整数域は、別様に示されない限り、挙げられる域内の任意の整数の値、および適当な場合には、その分数（整数の１０分の１および１００分の１等）を含むと理解されるべきである。
本開示の様々な態様は、以下の小節にさらに詳細に記載される。
ＩＩ．本開示の組成物
本開示の一部の態様は、（ｉ）抗体またはその抗原結合性部分、および（ｉｉ）少なくとも２種の抗酸化物質、を含む医薬組成物に向けられる。一部の態様では、１種を上回る抗酸化物質、例えば２種の抗酸化物質は、製剤構成要素の酸化を阻止しかつ／または抗体の安定性を向上させる。一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分はチェックポイント阻害剤である。一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＰＤ－１に特異的に結合する（「抗ＰＤ－１抗体」）。一部の態様では、医薬組成物は皮下投与のために製剤化される。一部の態様では、医薬組成物は、（ｉｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素をさらに含む。一部の態様では、医薬組成物はエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含まない。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも２種の抗体またはその抗原結合性部分を含む。
抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物も、本開示の範囲内にある。一部の態様では、医薬組成物は、本明細書に開示される方法に従って皮下投与のために製剤化される。一部の態様では、医薬組成物は、それらが、２種の抗酸化物質または少なくとも１種の抗酸化物質を有しない組成物と比較して向上した特性を呈するように製剤化される。
本開示の治療剤は、組成物、例えば抗体および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物の状態に構成され得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。好ましくは、抗体を含有する組成物に対する担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、または表皮投与（例えば、注射または注入による）に適切であり、一方で抗体および／またはサイトカインを含有する組成物に対する担体は、非経口以外の、例えば経口の投与に適切である。
一部の態様では、医薬組成物は、（ｉ）抗体またはその抗原結合性部分（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、（ｉｉ）少なくとも２種の抗酸化物質、（ｉｉｉ）張度調整剤または安定剤、（ｉｖ）緩衝化剤、および（ｖ）界面活性物質を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ｉ）抗体またはその抗原結合性部分（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、（ｉｉ）少なくとも２種の抗酸化物質、（ｉｉｉ）張度調整剤または安定剤、（ｉｖ）緩衝化剤、（ｖ）界面活性物質、および（ｖｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、抗体は、二特異性抗体または多特異性抗体である。
一部の態様では、医薬組成物は、（ｉ）第１の抗体またはその抗原結合性部分（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、（ｉｉ）少なくとも２種の抗酸化物質、（ｉｉｉ）張度調整剤または安定剤、（ｉｖ）緩衝化剤、および（ｖ）界面活性物質を含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ｉ）抗体またはその抗原結合性部分（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、（ｉｉ）少なくとも２種の抗酸化物質、（ｉｉｉ）張度調整剤または安定剤、（ｉｖ）緩衝化剤、（ｖ）界面活性物質、（ｖｉ）第２の抗体またはその抗原結合性部分、および（ｖｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一部の態様では、第１の抗体は、二特異性抗体または多特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．抗体および抗原結合性部分
一部の態様では、医薬組成物は、抗体またはその抗原結合性部分を含む。本明細書に記載される医薬組成物は、任意の抗体またはその抗原結合性部分を含み得る。一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分はチェックポイント阻害剤である。一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分は、チェックポイントタンパク質に特異的に結合する。一部の態様では、抗体またはその抗原結合性部分は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、およびその任意の組合せから選択されるタンパク質に特異的に結合する。一部の態様では、医薬組成物は抗ＰＤ－１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は抗ＬＡＧ－３抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は抗ＴＩＭ３抗体を含む。
一部の態様では、抗体は多特異性抗体である。一部の態様では、抗体は二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は三特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－１および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－１、（ｉｉ）第２の抗原、および（ｉｉｉ）第３の抗原、に特異的に結合する。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１、（ｉｉ）第２の抗原、および（ｉｉｉ）第３の抗原、に特異的に結合する。一部の態様では、第２の抗原および第３の抗原は同じである。一部の態様では、第２の抗原および第３の抗原は異なる。一部の態様では、第２の抗原はＣＤ３である。一部の態様では、第２の抗原はＴＩＧＩＴである。一部の態様では、第２の抗原はＬＡＧ－３である。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＧＩＴ、および（ｉｉ）Ｔ細胞、ＮＫ細胞、またはその両方上に発現される阻害性受容体、に特異的に結合する。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＤ４０および（ｉｉ）ＣＤ２０、に特異的に結合する。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－１および（ｉｉ）ＴＩＧＩＴ、に特異的に結合する。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－１および（ｉｉ）ＬＡＧ－３、に特異的に結合する。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７５ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む。
ＩＩ．Ａ．１ 本開示に有用な抗ＰＤ－１抗体
一部の態様では、医薬組成物は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分（「抗ＰＤ－１抗体」）を含む。任意の抗ＰＤ－１抗体が、目下記載される組成物および方法において使用され得る。高い親和性を有してＰＤ－１に特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示される抗ＰＤ－１ヒト抗体は、以下の特徴：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用した表面プラズモン共鳴によって判定される、１×１０－７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；（ｇ）ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；ならびに（ｊ）インビボにおける腫瘍細胞成長を阻害する、のうちの１つまたは複数を呈することが実証されている。本開示において使用可能な抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、前述の特徴の少なくとも１つ、一部の態様では少なくとも５つを呈するモノクローナル抗体を含む。
他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば米国特許第６，８０８，７１０号、第７，４８８，８０２号、第８，１６８，７５７号、および第８，３５４，５０９号、米国公開第２０１６／０２７２７０８号、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３号、ＷＯ２００８／１５６７１２号、ＷＯ２０１５／１１２９００号、ＷＯ２０１２／１４５４９３号、ＷＯ２０１５／１１２８００号、ＷＯ２０１４／２０６１０７号、ＷＯ２０１５／３５６０６号、ＷＯ２０１５／０８５８４７号、ＷＯ２０１４／１７９６６４号、ＷＯ２０１７／０２０２９１号、ＷＯ２０１７／０２０８５８号、ＷＯ２０１６／１９７３６７号、ＷＯ２０１７／０２４５１５号、ＷＯ２０１７／０２５０５１号、ＷＯ２０１７／１２３５５７号、ＷＯ２０１６／１０６１５９号、ＷＯ２０１４／１９４３０２号、ＷＯ２０１７／０４０７９０号、ＷＯ２０１７／１３３５４０号、ＷＯ２０１７／１３２８２７号、ＷＯ２０１７／０２４４６５号、ＷＯ２０１７／０２５０１６号、ＷＯ２０１７／１０６０６１号、ＷＯ２０１７／１９８４６号、ＷＯ２０１７／０２４４６５号、ＷＯ２０１７／０２５０１６号、ＷＯ２０１７／１３２８２５号、およびＷＯ２０１７／１３３５４０号に記載されており、そのそれぞれは、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ［ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、およびＯＮＯ－４５３８としても公知］、ペムブロリズマブ［Ｍｅｒｃｋ；ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ラムブロリズマブ、およびＭＫ－３４７５としても公知；ＷＯ２００８／１５６７１２を参照されたい］、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照されたい）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＡＭＰ－５１４としても公知；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照されたい）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；ＲＥＧＮ－２８１０としても公知；ＷＯ２０１５／１１２８００を参照されたい）、ＪＳ００１［ＴＡＩＺＨＯＵ ＪＵＮＳＨＩ ＰＨＡＲＭＡ；トリパリマブとしても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照されたい］、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ；チスレリズマブとしても公知；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９を参照されたい）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０［Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＳＨＲ－１２１０としても公知；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照されたい］、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；ＡＮＢ０１１としても公知；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照されたい）、ＧＬＳ－０１０［Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷＢＰ３０５５としても公知；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照されたい］、ＡＭ－０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ－１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照されたい）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照されたい）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ、ＷＯ２０１７／１９８４６を参照されたい）、ＢＣＤ－１００［Ｂｉｏｃａｄ；Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)］、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照されたい）；およびササンリマブ（ＰＦ－０６８０１５９１）からなる群から選択される。
一態様では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に阻止し、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方調節を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である［米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56］。ニボルマブに対する重鎖可変および軽鎖可変領域は、表１Ａに示される（配列番号２および３）。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２に明記されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３に明記されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。一部の態様では、抗体は、配列番号３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。
別の態様では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム死－１またはプログラム細胞死－１）に向けられたヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペムブロリズマブは、例えば米国特許第８，３５４，５０９号および第８，９００，５８７号に記載される。
別の態様では、抗ＰＤ－１抗体はササンリマブである。
開示される組成物および方法において使用可能な抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブ、とヒトＰＤ－１への結合を交差競合する単離された抗体も含む（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および第８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のいずれか、例えばニボルマブ、と同じエピトープに結合する。抗原への結合を交差競合する抗体の能力は、これらのモノクローナル抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ－１の同じエピトープ領域へのそれらの結合という理由で、参照抗体、例えばニボルマブのものと極めて同様の機能的特性を有すると予想される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリー等の標準的ＰＤ－１結合アッセイにおいて、ニボルマブと交差競合するそれらの能力に基づいて容易に特定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）。
ある特定の態様では、ヒトＰＤ－１抗体ニボルマブとヒトＰＤ－１への結合を交差競合する、またはそれの同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、操作された、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野おいて周知の方法によって調製され得かつ単離され得る。
本開示の組成物および方法において使用可能な抗ＰＤ－１抗体は、上記の抗体の抗原結合性部分も含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが十分に実証されている。
開示される組成物および方法における使用に適切な抗ＰＤ－１抗体は、高い特異性および親和性を有してＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１「抗体」は、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合を阻害することにおいておよび免疫系を上方調節することにおいて抗体全体のものと同様の機能的特性を呈する、抗原結合性部分または断片を含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＰＤ－１への結合をニボルマブと交差競合する。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、２、３、４、５、６、７、または８週間ごとに１回、０．１ｍｇ／ｋｇ～２０．０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば２、３、または４週間ごとに１回、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重に及ぶ用量で投与される。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、２週間ごとに１回、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、３週間ごとに１回、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。一態様では、抗ＰＤ－１抗体は、３週間ごとに約１回、約５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。別の態様では、抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブは、２週間ごとに約１回、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体、例えばペムブロリズマブは、３週間ごとに約１回、約２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
本開示に有用な抗ＰＤ－１抗体は、一律用量として投与され得る。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約１００～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４８０ｍｇ、または約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇの一律用量で投与される。一態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間の投薬間隔で、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５４０ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約５８０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６２０ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約６６０ｍｇ、少なくとも約６８０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、または少なくとも約７２０ｍｇの一律用量として投与される。別の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、約１、２、３、または４週間の投薬間隔で、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇの一律用量として投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、３週間ごとに約１回、約２００ｍｇの一律用量として投与される。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、２週間ごとに約１回、約２００ｍｇの一律用量として投与される。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、２週間ごとに約１回、約２４０ｍｇの一律用量として投与される。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、４週間ごとに約１回、約４８０ｍｇの一律用量として投与される。
一部の態様では、ニボルマブは、約２週間ごとに１回、約２４０ｍｇの一律用量で投与される。一部の態様では、ニボルマブは、約３週間ごとに１回、約２４０ｍｇの一律用量で投与される。一部の態様では、ニボルマブは、約３週間ごとに１回、約３６０ｍｇの一律用量で投与される。一部の態様では、ニボルマブは、約４週間ごとに１回、約４８０ｍｇの一律用量で投与される。一部の態様では、ニボルマブは、約６週間ごとに１回、約７２０ｍｇの一律用量で投与される。一部の態様では、ニボルマブは、約８週間ごとに１回、約９６０ｍｇの一律用量で投与される。
一部の態様では、ペムブロリズマブは、約２週間ごとに１回、約２００ｍｇの一律用量で投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブは、約３週間ごとに１回、約２００ｍｇの一律用量で投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブは、約４週間ごとに１回、約４００ｍｇの一律用量で投与される。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、第１の抗原結合性部および第２の抗原結合性部を含む二特異性抗体または多特異性抗体を含み、第１の抗原結合性部は抗ＰＤ－１抗原結合性部分（例えば、ニボルマブのｓｃＦｖ）を含む。一部の態様では、第２の抗原結合性部は、本明細書に開示される抗体のいずれか１種の抗原結合性部分である。一部の態様では、第２の抗原結合性部は、抗ＬＡＧ－３抗体、例えばレラトリマブ、の抗原結合性部分である。一部の態様では、第２の抗原結合性部分は、抗ＴＩＧＩＴ抗体の抗原結合性部分である。
一部の態様では、医薬組成物は、第１の抗原結合性部、第２の抗原結合性部、および少なくとも第３の抗原結合性部を含む多特異性抗体を含み、第１の抗原結合性部は抗ＰＤ－１抗原結合性部分（例えば、ニボルマブのｓｃＦｖ）を含む。
ＩＩ．Ａ．２．本開示に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体
一部の態様では、医薬組成物は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分（「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）を含む。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１抗体の代わりに置換される。任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、本開示の組成物および方法において使用され得る。本開示の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、米国特許第９，５８０，５０７号に開示される抗体を含む。米国特許第９，５８０，５０７号に開示される抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用した表面プラズモン共鳴によって判定される、１×１０－７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；ならびに（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ調節性細胞の効果を反転させる、のうちの１つまたは複数を呈することが実証されている。本開示において使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、前述の特徴の少なくとも１つ、一部の態様では少なくとも５つを呈するモノクローナル抗体を含む。
ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５としても公知；例えば米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）、アテゾリズマブ［Ｒｏｃｈｅ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても公知；ＵＳ８，２１７，１４９を参照されたい；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照されたい］、デュルバルマブ［ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＭＥＤＩ－４７３６としても公知；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照されたい］、アベルマブ［Ｐｆｉｚｅｒ；ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても公知；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照されたい］、ＳＴＩ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照されたい）、ＣＸ－０７２（Ｃｙｔｏｍｘ；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照されたい）、ＫＮ０３５［３Ｄ Ｍｅｄ／Ａｌｐｈａｍａｂ；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照されたい］、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏ．；例えばＷＯ２０１７／０３４９１６を参照されたい）、ＢＧＢ－Ａ３３３［ＢｅｉＧｅｎｅ；Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)を参照されたい］、およびＣＫ－３０１［Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照されたい］からなる群から選択される。
ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ［ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）］である。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブ［ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）］である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブ［ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）］である。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
開示される組成物および方法において使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブ、とヒトＰＤ－Ｌ１への結合を交差競合する単離された抗体も含む。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか、例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブ、と同じエピトープに結合する。抗原への結合を交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ－Ｌ１の同じエピトープ領域へのそれらの結合という理由で、参照抗体、例えばアテゾリズマブおよび／またはアベルマブのものと極めて同様の機能的特性を有すると予想される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリー等の標準的ＰＤ－Ｌ１結合アッセイにおいて、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合するそれらの能力に基づいて容易に特定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）。
ある特定の態様では、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブ等のヒトＰＤ－Ｌ１抗体とヒトＰＤ－Ｌ１への結合を交差競合する、またはそれの同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、操作された、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野おいて周知の方法によって調製され得かつ単離され得る。
本開示の組成物および方法において使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、上記の抗体の抗原結合性部分も含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが十分に実証されている。
開示される組成物および方法における使用に適切な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性を有してＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１「抗体」は、ＰＤ－Ｌ１に結合し、受容体結合を阻害することにおいておよび免疫系を上方調節することにおいて抗体全体のものと同様の機能的特性を呈する、抗原結合性部分または断片を含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合をアテゾリズマブ、デュルバルマブ、および／またはアベルマブと交差競合する。
本開示に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する任意のＰＤ－Ｌ１抗体、例えばヒトＰＤ－１への結合をデュルバルマブ、アベルマブ、またはアテゾリズマブと交差競合する抗体、例えばデュルバルマブ、アベルマブ、またはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する抗体であり得る。特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブである。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２、３、４、５、６、７、または８週間ごとに約１回、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０．０ｍｇ／ｋｇ体重に及ぶ用量、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０．０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週間ごとに約１回、約１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間ごとに約１回、約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
他の態様では、本開示に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は一律用量である。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１１００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、または約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇの一律用量として投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１、２、３、または４週間の投薬間隔で、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８４０ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇ、または少なくとも約１４００ｍｇの一律用量として投与される。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週間ごとに約１回、約１２００ｍｇの一律用量として投与される。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間ごとに約１回、約８００ｍｇの一律用量として投与される。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間ごとに約１回、約８４０ｍｇの一律用量として投与される。
一部の態様では、アテゾリズマブは、約３週間ごとに１回、約１２００ｍｇの一律用量として投与される。一部の態様では、アテゾリズマブは、約２週間ごとに１回、約８００ｍｇの一律用量として投与される。一部の態様では、アテゾリズマブは、約２週間ごとに１回、約８４０ｍｇの一律用量として投与される。
一部の態様では、アベルマブは、約２週間ごとに１回、約８００ｍｇの一律用量として投与される。
一部の態様では、デュルバルマブは、約２週間ごとに１回、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の態様では、デュルバルマブは、約２週間ごとに１回、約８００ｍｇ／ｋｇの一律用量として投与される。一部の態様では、デュルバルマブは、約３週間ごとに１回、約１２００ｍｇ／ｋｇの一律用量として投与される。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．３．抗ＣＴＬＡ－４抗体
一部の態様では、医薬組成物は、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分（「抗ＣＴＬＡ－４抗体」）を含む。当技術分野において公知である任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体が、本開示の組成物および方法において使用され得る。本発明の抗ＣＴＬＡ－４抗体はヒトＣＴＬＡ－４に結合して、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を妨害する。ＣＴＬＡ－４とＢ７との相互作用は、ＣＴＬＡ－４受容体を持つＴ細胞の不活性化につながるシグナルを変換するため、相互作用の妨害は、そのようなＴ細胞の活性化を有効に誘導し、増強し、または引き延ばし、それによって免疫応答を誘導する、増強する、または引き延ばす。
高い親和性を有してＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許第６，９８４，７２０号に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体は、例えば米国特許第５，９７７，３１８号、第６，０５１，２２７号、第６，６８２，７３６号、および第７，０３４，１２１号、ならびに国際公開ＷＯ２０１２／１２２４４４号、ＷＯ２００７／１１３６４８号、ＷＯ２０１６／１９６２３７号、およびＷＯ２０００／０３７５０４号に記載されており、そのそれぞれは、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。米国特許第６，９８４，７２０号に開示される抗ＣＴＬＡ－４ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ分析によって判定される、少なくとも約１０７Ｍ－１、もしくは約１０９Ｍ－１、または約１０１０Ｍ－１～１０１１Ｍ－１あるいはそれを上回る平衡会合定数（Ｋａ）によって反映される結合親和性を有してヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合する；（ｂ）少なくとも約１０３、約１０４、または約１０５ｍ－１ｓ－１の速度論的会合定数（ｋａ）；（ｃ）少なくとも約１０３、約１０４、または約１０５ｍ－１ｓ－１の速度論的解離定数（ｋｄ）；ならびに（ｄ）Ｂ７－１（ＣＤ８０）およびＢ７－２（ＣＤ８６）へのＣＴＬＡ－４の結合を阻害する、のうちの１つまたは複数を呈することが実証されている。本発明に有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、前述の特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを呈するモノクローナル抗体を含む。
ある特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ［ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１としても公知；米国特許第６，９８４，７２０号を参照されたい］、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．；ＷＯ２０１６／１９６２３７を参照されたい）、およびトレメリムマブ［ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６としても公知；ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照されたい］からなる群から選択される。特定の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。
特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に開示される組成物および方法における使用のためのイピリムマブである。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによってＴ細胞活性化を刺激し、進行性黒色腫を有する患者における全生存期間（ＯＳ）を向上させる、完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブである。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体はＭＫ－１３０８である。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体はＡＧＥＮ－１８８４である。
一部の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、フコシル化されていないまたは低フコシル化されている。一部の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、増強したＡＤＣＣおよび／またはＡＤＣＰ活性を呈する。一部の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ１８／１９８６８に記載されるＢＭＳ－９８６２１８である。
開示される組成物および方法において使用可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブ、とヒトＣＴＬＡ－４への結合を交差競合する単離された抗体も含む。一部の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に記載される抗ＣＴＬＡ－４抗体のいずれか、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブ、と同じエピトープに結合する。抗原への結合を交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＣＴＬＡ－４の同じエピトープ領域へのそれらの結合という理由で、参照抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブのものと極めて同様の機能的特性を有すると予想される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリー等の標準的ＣＴＬＡ－４結合アッセイにおいて、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合するそれらの能力に基づいて容易に特定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）。
ある特定の態様では、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブ等のヒトＣＴＬＡ－４抗体とヒトＣＴＬＡ－４への結合を交差競合する、またはそれの同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、操作された、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野おいて周知の方法によって調製され得かつ単離され得る。
開示される発明の組成物および方法において使用可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、上記の抗体の抗原結合性部分も含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが十分に実証されている。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＴＬＡ－４抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＴＬＡ－４抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＣＴＬＡ－４抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＣＴＬＡ－４抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
開示される方法または組成物における使用に適切な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、高い特異性および親和性を有してＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４の活性を遮断し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を妨害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＣＴＬＡ－４「抗体」は、ＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を阻害することにおいておよび免疫系を上方調節することにおいて抗体全体のものと同様の機能的特性を呈する、抗原結合性部分または断片を含む。ある特定の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合をイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＴＬＡ－４および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＴＬＡ－４および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．４．抗ＬＡＧ－３抗体
一部の態様では、医薬組成物は、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分（「抗ＬＡＧ－３抗体」）、例えばレラトリマブを含む。本開示の抗ＬＡＧ－３抗体はヒトＬＡＧ－３に結合する。任意の抗ＬＡＧ－３抗体が、本明細書に開示される医薬組成物および方法において使用され得る。ＬＡＧ－３に結合する抗体は、国際公開ＷＯ／２０１５／０４２２４６号、ならびに米国公開第２０１４／００９３５１１号および第２０１１／０１５０８９２号に開示されており、そのそれぞれは、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
本開示において有用な例示的なＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７（米国公開第２０１１／０１５０８９２号に記載される）である。本開示において有用な付加的な例示的なＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）である。一部の態様では、本開示において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と交差競合する。一部の態様では、本開示において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と同じエピトープに結合する。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６の６つのＣＤＲを含む。
本開示の方法および／または組成物において使用され得る当技術分野において認められる他の抗ＬＡＧ－３抗体は、ＵＳ２０１１／００７０２３に記載されるＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＷＯ２０１６０２８６７２および米国公開第２０２０／００５５９３８号に記載されるＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、Burova E, et al., J. Immunother. Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195および米国特許第１０，３５８，４９５号に記載されるＲＥＧＮ３７６７［フィアンリマブ（ｆｉａｎｌｉｍａｂ）］、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載されるヒト化ＢＡＰ０５０、ＧＳＫ２８３１７８１、米国特許第１０，７１１，０６０号および米国公開第２０２０／０１７２６１７号に記載されるＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ５２５；イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ８４１（以前はＸｍＡｂ２２８４１）、ＭＧＤ０１３［テボテリマブ（ｔｅｂｏｔｅｌｉｍａｂ）］、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、ＡＧＥＮ１７４６、ＲＯ７２４７６６９、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＩＢＩ－１１０、ＥＭＢ－０２、ＩＢＩ－３２３、ＬＢＬ－００７、ならびにＡＢＬ５０１を含む。主張される発明において有用なこれらのおよび他の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えばＵＳ１０，１８８，７３０、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７、ＷＯ２０１８／１８５０４６、ＷＯ２０１８／１８５０４３、ＷＯ２０１８／２１７９４０、ＷＯ１９／０１１３０６、ＷＯ２０１８／２０８８６８、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１８／２０１０９６、ＷＯ２０１８／２０４３７４、およびＷＯ２０１９／０１８７３０に見出され得る。これらの参考文献のそれぞれについての内容は、これにより参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。
本開示の方法および／または組成物において使用され得る抗ＬＡＧ－３抗体は、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＬＡＧ－３抗体、例えばレラトリマブ、とヒトＬＡＧ－３への結合を交差競合する単離された抗体も含む。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のいずれか、例えばレラトリマブ、と同じエピトープに結合する。
ある特定の態様では、本明細書に開示される任意の抗ＬＡＧ－３抗体、例えばレラトリマブとヒトＬＡＧ－３への結合を交差競合する、またはそれと同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、操作された、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野おいて周知の方法によって調製され得かつ単離され得る。
抗原への結合を交差競合する抗体の能力は、抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、同じエピトープ領域へのそれらの結合という理由で、参照抗体、例えばレラトリマブのものと極めて同様の機能的特性を有すると予想される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリー等の標準的結合アッセイにおいて、交差競合するそれらの能力に基づいて容易に特定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照されたい）。
本開示の方法および／または組成物において使用され得る抗ＬＡＧ－３抗体は、上記の全長抗体のいずれかの抗原結合性部分も含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが十分に実証されている。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は全長抗体である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、または多特異性抗体である。一部の態様では、多特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二特異性抗体である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ５２５、イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ８４１（ＸｍＡｂ２２８４１）、ＭＧＤ０１３（テボテリマブ）、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６、ＲＯ７２４７６６９、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＩＢＩ－１１０、ＥＭＢ－０２、ＩＢＩ－３２３、ＬＢＬ－００７、ＡＢＬ５０１である、またはその抗原結合性部分を含む。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体はレラトリマブである。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体はＭＧＤ０１３（テボテリマブ）であり、それは二特異性ＰＤ－１×ＬＡＧ－３ ＤＡＲＴである。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体はＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体はＬＡＧ５２５（イエラミリマブ）である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体はＭＫ４２８０（ファベゼリマブ）である。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＬＡＧ－３抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）レラトリマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＬＡＧ－３抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）レラトリマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体、例えばレラトリマブは、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＬＡＧ－３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）レラトリマブを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＬＡＧ－３抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）レラトリマブ；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＬＡＧ－３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）レラトリマブを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＬＡＧ－３抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）レラトリマブ；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
本開示において有用な例示的なＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７（米国公開第２０１１／０１５０８９２号に記載される）である。本開示において有用な付加的な例示的なＬＡＧ－３抗体はＢＭＳ－９８６０１６である。一態様では、組成物に有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と交差競合する。別の態様では、組成物に有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と同じエピトープに結合する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６の６つのＣＤＲを含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＬＡＧ－３および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＬＡＧ－３および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．５．抗ＣＤ１３７抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＣＤ１３７抗体を含む。抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７発現免疫細胞に特異的に結合しかつ活性化し、腫瘍細胞に対する免疫応答、特に細胞傷害性Ｔ細胞応答を刺激する。ＣＤ１３７に結合する抗体は、米国公開第２００５／００９５２４４号、ならびに米国特許第７，２８８，６３８号、第６，８８７，６７３号、第７，２１４，４９３号、第６，３０３，１２１号、第６，５６９，９９７号、第６，９０５，６８５号、第６，３５５，４７６号、第６，３６２，３２５号、第６，９７４，８６３号、および第６，２１０，６６９号に開示されている。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＤ１３７抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＤ１３７抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＣＤ１３７抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＣＤ１３７抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＣＤ１３７抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＣＤ１３７抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２８８，６３８号に記載されるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）（２０Ｈ４．９－ＩｇＧ４［１０Ｃ７またはＢＭＳ－６６３５１３］）である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２８８，６３８号に記載されるＢＭＳ－６６３０３１（２０Ｈ４．９－ＩｇＧ１）である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６，８８７，６７３号に記載される４Ｅ９またはＢＭＳ－５５４２７１である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２１４，４９３号；第６，３０３，１２１号；第６，５６９，９９７号；第６，９０５，６８５号；または第６，３５５，４７６号に開示される抗体である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６，３６２，３２５号に記載される１Ｄ８もしくはＢＭＳ－４６９４９２；３Ｈ３もしくはＢＭＳ－４６９４９７；または３Ｅ１である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、交付された米国特許第６，９７４，８６３号に開示される抗体（５３Ａ２等）である。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、交付された米国特許第６，２１０，６６９号に開示される抗体（１Ｄ８、３Ｂ８、または３Ｅ１等）である。一部の態様では、抗体はＰｆｉｚｅｒ製ＰＦ－０５０８２５６６（ＰＦ－２５６６）である。他の態様では、本発明に有用な抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体と交差競合する。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体と同じエピトープに結合する。他の態様では、本開示において有用な抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体の６つのＣＤＲを含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＤ１３７および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＤ１３７および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．６．抗ＫＩＲ抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＫＩＲ３抗体を含む。ＫＩＲに特異的に結合する抗体は、ＮＫ細胞上のキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）とそれらのリガンドとの間の相互作用を遮断する。これらの受容体を遮断することは、ＮＫ細胞の活性化、および潜在的には、後者による腫瘍細胞の破壊を促す。抗ＫＩＲ抗体の例は、国際公開ＷＯ／２０１４／０５５６４８号、ＷＯ２００５／００３１６８号、ＷＯ２００５／００９４６５号、ＷＯ２００６／０７２６２５号、ＷＯ２００６／０７２６２６号、ＷＯ２００７／０４２５７３号、ＷＯ２００８／０８４１０６号、ＷＯ２０１０／０６５９３９号、ＷＯ２０１２／０７１４１１号、およびＷＯ／２０１２／１６０４４８号に開示されている。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＫＩＲ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＫＩＲ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＫＩＲ抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＫＩＲ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＫＩＲ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＫＩＲ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＫＩＲ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
本開示において有用な１種の抗ＫＩＲ抗体は、国際公開ＷＯ２００８／０８４１０６号に最初に記載されたリリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５、ＩＰＨ２１０２、または１－７Ｆ９のＳ２４１Ｐ変異体とも称される）である。本開示において有用な付加的な抗ＫＩＲ抗体は、国際公開ＷＯ２００６／００３１７９号に記載される１－７Ｆ９（ＩＰＨ２１０１とも称される）である。一態様では、本組成物のための抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ－７Ｆ９とＫＩＲへの結合を交差競合する。別の態様では、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ－７Ｆ９と同じエピトープに結合する。他の態様では、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ－７Ｆ９の６つのＣＤＲを含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＫＩＲおよび（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＫＩＲおよび（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．７．抗ＧＩＴＲ抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＧＩＴＲ抗体を含む。抗ＧＩＴＲ抗体は、ヒトＧＩＴＲ標的に特異的に結合し、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）を活性化する、任意の抗ＧＩＴＲ抗体を含む。ＧＩＴＲは、調節性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および活性化樹状細胞を含めた、複数のタイプの免疫細胞の表面に発現されるＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである（「抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体」）。具体的には、ＧＩＴＲ活性化は、エフェクターＴ細胞の増殖および機能を増加させ、ならびに活性化Ｔ調節性細胞によって誘導される抑制を破棄する。加えて、ＧＩＴＲ刺激は、ＮＫ細胞、抗原提示細胞、およびＢ細胞等の他の免疫細胞の活性を増加させることによって、抗腫瘍免疫を促進する。抗ＧＩＴＲ抗体の例は、国際公開ＷＯ／２０１５／０３１６６７号、ＷＯ２０１５／１８４，０９９号、ＷＯ２０１５／０２６，６８４号、ＷＯ１１／０２８６８３号、およびＷＯ／２００６／１０５０２１号、米国特許第７，８１２，１３５号および第８，３８８，９６７号、ならびに米国公開第２００９／０１３６４９４号、第２０１４／０２２０００２号、第２０１３／０１８３３２１号、および第２０１４／０３４８８４１号に開示されている。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＧＩＴＲ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＧＩＴＲ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＧＩＴＲ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＧＩＴＲ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＧＩＴＲ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＧＩＴＲ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一態様では、本開示において有用な抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８［例えば、Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224、およびＷＯ／２００６／１０５０２１に記載される］である。別の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＭＫ４１６６、ＭＫ１２４８、ならびにＷＯ１１／０２８６８３およびＵ．Ｓ．８，７０９，４２４に記載される抗体から選択され、例えば配列番号１０４を含むＶＨ鎖および配列番号１０５を含むＶＬ鎖を含む（配列番号は、ＷＯ１１／０２８６８３またはＵ．Ｓ．８，７０９，４２４からのものである）。ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／０３１６６７に開示される抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、それぞれＷＯ２０１５／０３１６６７の配列番号３１、７１、および６３を含むＶＨ ＣＤＲ１～３、ならびにＷＯ２０１５／０３１６６７の配列番号５、１４、および３０を含むＶＬ ＣＤＲ１～３を含む抗体である。ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／１８４０９９に開示される抗ＧＩＴＲ抗体、例えば抗体Ｈｕｍ２３１＃１もしくはＨｕｍ２３１＃２、またはそのＣＤＲ、またはその誘導体（例えば、ｐａｂ１９６７、ｐａｂ１９７５、またはｐａｂ１９７９）である。ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＪＰ２００８２７８８１４、ＷＯ０９／００９１１６、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＵＳ２０１４００７２５６６、ＵＳ２０１４００７２５６５、ＵＳ２０１４００６５１５２、もしくはＷＯ２０１５／０２６６８４に開示される抗ＧＩＴＲ抗体である、またはＩＮＢＲＸ－１１０（ＩＮＨＩＢＲｘ）、ＬＫＺ－１４５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、もしくはＭＥＤＩ－１８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３９９１に記載される抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、２８Ｆ３、１８Ｅ１０、または１９Ｄ３の可変領域を含む抗体）である。
ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体、例えばＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、または本明細書に記載されるＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体と交差競合する。一部の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体、例えばＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、または本明細書に記載されるＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体のものと同じエピトープに結合する。ある特定の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６の６つのＣＤＲ、または本明細書に記載されるＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体のものを含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＧＩＴＲおよび（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＧＩＴＲおよび（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．８．抗ＴＩＭ３抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＴＩＭ３抗体を含む。一部の態様では、抗ＴＩＭ３抗体は、国際公開ＷＯ２０１８０１３８１８号、ＷＯ／２０１５／１１７００２号（例えば、ＭＧＢ４５３、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ／２０１６／１６１２７０号（例えば、ＴＳＲ－０２２、Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＷＯ２０１１１５５６０７号、ＷＯ２０１６／１４４８０３号（例えば、ＳＴＩ－６００、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ２０１６／０７１４４８号、ＷＯ１７０５５３９９号；ＷＯ１７０５５４０４号、ＷＯ１７１７８４９３号、ＷＯ１８０３６５６１号、ＷＯ１８０３９０２０号（例えば、Ｌｙ－３２２１３６７、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＷＯ２０１７２０５７２１号、ＷＯ１７０７９１１２号；ＷＯ１７０７９１１５号；ＷＯ１７０７９１１６号、ＷＯ１１１５９８７７号、ＷＯ１３００６４９０号、ＷＯ２０１６０６８８０２号、ＷＯ２０１６０６８８０３号、ＷＯ２０１６／１１１９４７号、ＷＯ／２０１７／０３１２４２号に開示される抗ＴＩＭ３抗体を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＴＩＭ３抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＴＩＭ３抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＴＩＭ３抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＴＩＭ３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＴＩＭ３抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＴＩＭ３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＴＩＭ３抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＭ－３および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＭ－３および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．９．抗ＯＸ４０抗体
一部の態様では、第２の抗体は、抗ＯＸ４０（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ３５、および／またはＴＸＧＰ１Ｌとしても公知）抗体を含む。一部の態様では、抗ＯＸ４０抗体は、国際公開ＷＯ２０１６０１９６２２８号に記載されるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）を含む。一部の態様では、抗ＯＸ４０抗体は、国際公開ＷＯ９５０１２６７３号、ＷＯ１９９９４２５８５号、ＷＯ１４１４８８９５号、ＷＯ１５１５３５１３号、ＷＯ１５１５３５１４号、ＷＯ１３０３８１９１号、ＷＯ１６０５７６６７号、ＷＯ０３１０６４９８号、ＷＯ１２０２７３２８号、ＷＯ１３０２８２３１号、ＷＯ１６２００８３６号、ＷＯ１７０６３１６２号、ＷＯ１７１３４２９２号、ＷＯ１７０９６１７９号、ＷＯ１７０９６２８１号、およびＷＯ１７０９６１８２号に記載される抗ＯＸ４０抗体を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＯＸ４０抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＯＸ４０抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＯＸ４０抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＯＸ４０抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＯＸ４０抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＯＸ４０抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＯＸ４０抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＯＸ４０および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＯＸ４０および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．１０．抗ＮＫＧ２Ａ抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＮＫＧ２Ａ抗体を含む。ＮＫＧ２Ａは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびＴリンパ球のサブセット上に発現されるＣ型レクチン受容体ファミリーのメンバーである。具体的には、ＮＫＧ２Ａは、腫瘍浸潤先天性免疫エフェクターＮＫ細胞上、ならびに一部のＣＤ８＋ Ｔ細胞上に主に発現される。その天然リガンドヒト白血球抗原Ｅ（ＨＬＡ－Ｅ）は、固形腫瘍および血液学的腫瘍上に発現される。ＮＫＧ２Ａは、ＨＬＡ－Ｅを遮る阻害性受容体である。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＮＫＧ２Ａ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＮＫＧ２Ａ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＮＫＧ２Ａ抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＮＫＧ２Ａ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＮＫＧ２Ａ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＮＫＧ２Ａ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＮＫＧ２Ａ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＮＫＧ２Ａ抗体は、ＮＫＧ２ＡのそのリガンドＨＬＡ－Ｅへの相互作用を遮断し、ゆえに抗腫瘍免疫応答の活性化を可能にするヒトモノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６３１５を含む。一部の態様では、抗ＮＫＧ２Ａ抗体は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および／または腫瘍浸潤免疫細胞を活性化するチェックポイント阻害剤を含む。一部の態様では、抗ＮＫＧ２Ａ抗体は、例えばＷＯ２００６／０７０２８６（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｏｖａ）；米国特許第８，９９３，３１９号（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｏｖａ）；ＷＯ２００７／０４２５７３（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｓ／Ａ；Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｏｖａ）；米国特許第９，４４７，１８５号（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｓ／Ａ；Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｏｖａ）；ＷＯ２００８／００９５４５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）；米国特許第８，２０６，７０９号；第８，９０１，２８３号；第９，６８３，０４１号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）；ＷＯ２００９／０９２８０５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）；米国特許第８，７９６，４２７号および第９，４２２，３６８号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）；ＷＯ２０１６／１３４３７１（Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）；ＷＯ２０１６／０３２３３４（Ｊａｎｓｓｅｎ）；ＷＯ２０１６／０４１９４７（Ｉｎｎａｔｅ）；ＷＯ２０１６／０４１９４５（Ａｃａｄｅｍｉｓｃｈ Ｚｉｅｋｅｎｈｕｉｓ Ｌｅｉｄｅｎ Ｈ．Ｏ．Ｄ．Ｎ．ＬＵＭＣ）；ＷＯ２０１６／０４１９４７（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにＷＯ２０１６／０４１９４５（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）に記載される抗ＮＫＧ２Ａ抗体を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＮＫＧ２Ａおよび（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＮＫＧ２Ａおよび（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．１１．抗ＩＣＯＳ抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＩＣＯＳ抗体を含む。ＩＣＯＳは、ＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーである免疫チェックポイントタンパク質である。ＩＣＯＳは、Ｔ細胞活性化後にＴ細胞上に発現され、そのリガンドＩＣＯＳ－Ｌ（Ｂ７Ｈ２）に結合した後にＴ細胞活性化を共刺激する、５５～６０ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質である。ＩＣＯＳは、誘導性Ｔ細胞共刺激因子、ＣＶＩＤ１、ＡＩＬＩＭ、誘導性共刺激因子、ＣＤ２７８、活性化誘導性リンパ球免疫媒介性分子、およびＣＤ２７８抗原としても公知である。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＣＯＳ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＣＯＳ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＣＯＳ抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＩＣＯＳ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＩＣＯＳ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＩＣＯＳ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＩＣＯＳ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＣＯＳ抗体は、ヒトＩＣＯＳに結合しかつ刺激するヒト化ＩｇＧモノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６２２６を含む。一部の態様では、抗ＩＣＯＳ抗体は、例えばＷＯ２０１６／１５４１７７（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２００８／１３７９１５（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＷＯ２０１２／１３１００４［ＩＮＳＥＲＭ、フランス国立衛生医学研究所（Ｆｒｅｎｃｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）］、ＥＰ３１４７２９７（ＩＮＳＥＲＭ、フランス国立衛生医学研究所）、ＷＯ２０１１／０４１６１３（Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、ＥＰ２４８２８４９（Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、ＷＯ１９９９／１５５５３［ロベルト・コッホ研究所（Ｒｏｂｅｒｔ Ｋｏｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）］、米国特許第７，２５９，２４７号および第７，７２２，８７２号（ロベルト・コッホ研究所）；ＷＯ１９９８／０３８２１６（日本たばこ産業株式会社）、米国特許第７，０４５，６１５号；第７，１１２，６５５号、および第８，３８９，６９０号（日本たばこ産業株式会社）、米国特許第９，７３８，７１８号および第９，７７１，４２４号（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ならびにＷＯ２０１７／２２０９８８（Ｋｙｍａｂ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載される抗ＩＣＯＳ抗体を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＣＯＳおよび（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＣＯＳおよび（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．１２．抗ＴＩＧＩＴ抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はＢＭＳ－９８６２０７を含む。一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＷＯ２０１６／１０６３０２に記載されるクローン２２Ｇ２を含む。一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＭＴＩＧ７１９２Ａ／ＲＧ６０５８／ＲＯ７０９２２８４、またはＷＯ２０１７／０５３７４８に記載されるクローン４．１Ｄ３を含む。一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、例えばＷＯ２０１６／１０６３０２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）およびＷＯ２０１７／０５３７４８（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）に記載される抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＴＩＧＩＴ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＴＩＧＩＴ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＧＩＴおよび（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＧＩＴ；ならびに（ｉｉ）Ｔ細胞、ＮＫ細胞、またはＴ細胞およびＮＫ細胞の両方上に発現される阻害性受容体、に特異的に結合するＴＩＧＩＴ二特異性抗体を含む。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＴＩＧＩＴおよび（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．１３．抗ＩＬ－１２抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＩＬ－１２抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１２抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１２抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＬ－１２抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＩＬ－１２抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＩＬ－１２抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＩＬ－１２抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＩＬ－１２抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１２および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１２および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．１４．抗ＩＬ－１３抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＩＬ－１３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１３抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１３抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＬ－１３抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＩＬ－１３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＩＬ－１３抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＩＬ－１３抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＩＬ－１３抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１３および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１３および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．１５．抗ＩＬ－１５抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＩＬ－１５抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１５抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬ－１５抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＬ－１５抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＩＬ－１５抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＩＬ－１５抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＩＬ－１５抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＩＬ－１５抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１５および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬ－１５および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．１６．抗ＳＩＲＰアルファ抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＳＩＲＰアルファ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＳＩＲＰアルファ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＳＩＲＰアルファ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＳＩＲＰアルファ抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＳＩＲＰアルファ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＳＩＲＰアルファ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＳＩＲＰアルファ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＳＩＲＰアルファ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＳＩＲＰアルファおよび（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＳＩＲＰアルファおよび（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．１７．抗ＣＤ４７抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＣＤ４７抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＤ４７抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＤ４７抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＣＤ４７抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＣＤ４７抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＣＤ４７抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＣＤ４７抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＣＤ４７抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＤ４７および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＤ４７および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．１８．抗ＣＣＲ８抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＣＣＲ８抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＣＲ８抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＣＣＲ８抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＣＣＲ８抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＣＣＲ８抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＣＣＲ８抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＣＣＲ８抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＣＣＲ８抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＣＲ８および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＣＣＲ８および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．１９．抗ＭＩＣＡ抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＭＩＣＡ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＭＩＣＡ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＭＩＣＡ抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＭＩＣＡ抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＭＩＣＡ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＭＩＣＡ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＭＩＣＡ抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＭＩＣＡ抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＭＩＣＡおよび（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＭＩＣＡおよび（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ａ．２０．抗ＩＬＴ４抗体
一部の態様では、第２の抗体は抗ＩＬＴ４抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬＴ４抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＩＬＴ４抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗ＩＬＴ４抗体は、単一製剤として、本明細書に開示される製剤のいずれか１種において抗ＰＤ－１抗体とともに製剤化され得る。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＩＬＴ４抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＩＬＴ４抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）抗ＩＬＴ４抗体を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；（ｇ）抗ＩＬＴ４抗体；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬＴ４および（ｉｉ）第２の抗原、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。一部の態様では、抗体は、（ｉ）ＩＬＴ４および（ｉｉ）ＣＤ３、に特異的に結合する多特異性抗体、例えば二特異性抗体である。
ＩＩ．Ｂ．エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素
一部の態様では、医薬組成物はエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。任意のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、本明細書に開示される医薬組成物および方法において使用され得る。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヘキソサミニドβ（１－４）または（１－３）連結においてヒアルロン酸を切断する。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ヒアルロニダーゼＰＨ－２０（ＨｕＰＨ２０）、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、またはＨＹＡＬＰＳ１の触媒ドメインを含む。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素はヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、その任意の変異体、および任意のアイソフォームからなる群から選択されるヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０またはその断片を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号１のアミノ酸３６～４９０と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０の触媒ドメイン（ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ番号Ｐ３８５６７－１）を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０成熟ペプチド（配列番号１のアミノ酸３６～４９０）を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、Ｈａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製ＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）薬物デリバリー技術（これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる米国特許第７，７６７，４２９号を参照されたい）を含む。ＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）は、抗体と組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素（ｒＨｕＰＨ２０）との共製剤化を使用し、それは生物製剤および薬物の容量に対する伝統的制限を取り除き、それは細胞外基質に起因して皮下にデリバリーされ得る（米国特許第７，７６７，４２９号を参照されたい）。一部の態様では、本開示のための医薬組成物は、組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えばｒＨｕＰＨ２０をさらに含み得る。
組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０、Ｈａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）は、皮下（ＳＣ）腔におけるヒアルロナンを注射の部位で局所的に脱重合する、グリコシル化された４４７アミノ酸の単鎖組換えヒトポリペプチドである。ヒアルロナンとは、Ｎ－アセチル－グルコサミンおよびグルクロン酸の反復ポリマーであり、それは皮膚の細胞外基質の可溶性ゲル様構成要素に寄与する。ｒＨｕＰＨ２０によるヒアルロナンの脱重合は、細胞外基質のゲル様相の粘度の一過性の低下、ならびに注射される薬物の分散および吸収を促す水力学的伝導率の増加をもたらす（ｒＨｕＰＨ２０ ＩＢを参照されたい）。ｒＨｕＰＨ２０の使用は、急速なＳＣ注射のための大容量（例えば、およそ２ｍＬ～２０ｍＬ）のデリバリーを可能にし、それは用量投与時間を短縮し得、投与頻度を低下させ得、吸収の向上、生体利用性の増加、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）の加速、最大濃度（Ｃｍａｘ）の増加、およびＰＫ可変性の減少を含めた、共投与される薬物のＰＫプロファイルの潜在的向上を可能にし得る。
皮膚におけるｒＨｕＰＨ２０半減期は＜３０分間であり、これらの組織における局所透過障壁は、ヒアルロニダーゼの注射後２４時間～４８時間以内に注射前のレベルに回復する。調査は、ｒＨｕＰＨ２０が、１０，０００Ｕおよび３０，０００Ｕの用量でのＳＣ投与後の健常なボランティアおよび患者において全身的に検出不能であることを示した。ｒＨｕＰＨ２０のＰＫについての別の調査（Ｈａｌｏｚｙｍｅ調査ＨＡＬＯ－１０４－１０４）は、ｒＨｕＰＨ２０の血漿濃度は、非常に短いｔ１／２（≦１０．４分間）を有して急速に減退し、血漿濃度は、１０，０００または３０，０００単位のｒＨｕＰＨ２０のＩＶ用量に関してＩＶ注入の終了後１．５時間以内に検出不能になる（＜０．０３ｎｇ／ｍＬ）ことを実証した。
ｒＨｕＰＨ２０の皮下注射は、健常な参加者、脱水状態の小児参加者、ホスピスおよび緩和ケア参加者、１および２型糖尿病を有する参加者、ならびに関節リウマチを有する参加者において概して良好な忍容性を示す。単独での、または乳酸リンゲル、生理食塩水、共注射される薬物（モルヒネ、セフトリアキソン、インスリン、およびインスリンアナログ）、もしくは生物学的製品（免疫グロブリンＧ［ＩｇＧ］およびアダリムマブ）と共投与されるｒＨｕＰＨ２０の皮下注射は、良好な忍容性を示している。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変されたヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、アルファ－ヘリックス領域における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変されたヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、リンカー領域における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変されたヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、１つまたは複数のＮ末端および／またはＣ末端アミノ酸が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて欠失している、改変されたヒアルロニダーゼを含む。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変されたｒＨｕＰＨ２０を含み、改変されたｒＨｕＰＨ２０は、野生型ｒＨｕＰＨ２０と比べて、アルファ－ヘリックス領域、リンカー領域、またはアルファ－ヘリックス領域およびリンカー領域の両方における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変されたｒＨｕＰＨ２０を含み、改変されたｒＨｕＰＨ２０は、野生型ｒＨｕＰＨ２０と比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸、または１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸および１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸の欠失を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、改変されたｒＨｕＰＨ２０を含み、改変されたｒＨｕＰＨ２０は、野生型ｒＨｕＰＨ２０と比べて、アルファ－ヘリックス領域、リンカー領域、またはアルファ－ヘリックス領域およびリンカー領域の両方における１つまたは複数のアミノ酸置換を含み；改変されたｒＨｕＰＨ２０は、野生型ｒＨｕＰＨ２０と比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸、または１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸および１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸の欠失を含む。
エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素の付加的な非限定的な例は、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれるＥＰ３６３６７５２に見出される。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、米国特許第ＵＳ９，４４７，４０１号；第ＵＳ１０，８６５，４００号；第ＵＳ１１，０４１，１４９号；第ＵＳ１１，０６６，６５６号；第ＵＳ８，９２７，２４９号；第ＵＳ９，２８４，５４３号；第ＵＳ１０，５８８，９８３号；第ＵＳ１０／３２８，１３０号；および／または第ＵＳ９，９９３，５２９号に開示されるエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素活性を有する任意のポリペプチドであり、そのそれぞれは、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、国際公開ＷＯ／１３／１０２１４４号、ＷＯ／１０／０７７２９７号、ＷＯ／１５／００３１６７号、ＷＯ／０４／０７８１４０号、ＷＯ／０９／１２８９１７号、ＷＯ／１２／１７４４７８号、および／またはＷＯ／１２／１７４４８０号に開示されるエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素活性を有する任意のポリペプチドであり、そのそれぞれは、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号５～５２および２６４に明記されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号５～５２および２６４に明記されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、米国特許出願公開第ＵＳ２０２１１５５９１３Ａ１号および／もしくは第ＵＳ２０２１３６３２７０Ａ１号；ならびに／または国際公開ＷＯ／２０／０２２７９１号、ＷＯ／２０／１９７２３０号、および／もしくはＷＯ／２１／１５００７９号に開示されるエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素活性を有する任意のポリペプチドであり；そのそれぞれは、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号５３～２６３に明記されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号９２に明記されるアミノ酸配列と、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号５３～２６３に明記されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、配列番号９２に明記されるアミノ酸配列を含む。一部の態様では、エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素は、ＨＰ４６（国際公開ＷＯ／２０／１９７２３０号の配列番号４４）である。
ある特定の態様では、本明細書に開示される医薬組成物はヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０，０００単位のヒアルロニダーゼの投与のために、充分な濃度のヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０，０００単位のヒアルロニダーゼの投与のために、充分な濃度のヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７５，０００単位のヒアルロニダーゼの投与のために、充分な濃度のヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１００，０００単位のヒアルロニダーゼの投与のために、充分な濃度のヒアルロニダーゼを含む。一部の態様では、ヒアルロニダーゼはｒＨｕＰＨ２０である。他の態様では、医薬組成物はヒアルロニダーゼを含まない。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０単位～少なくとも約４８０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０Ｕ／ｍＬ～少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７５０Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約３５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約４５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約５５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約６０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約６５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約７５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約８０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約８５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約９０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約９５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１０，０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２５００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３５００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４５００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約８０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約９０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０，０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０単位～少なくとも約１００，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５００単位～少なくとも約１００，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０単位、少なくとも約１００単位、少なくとも約１５０単位、少なくとも約２００単位、少なくとも約２５０単位、少なくとも約３００単位、少なくとも約４００単位、少なくとも約５００単位、少なくとも約６００単位、少なくとも約７００単位、少なくとも約８００単位、少なくとも約９００単位、少なくとも約１０００単位、少なくとも約１５００単位、少なくとも約２０００単位、少なくとも約２５００単位、少なくとも約３０００単位、少なくとも約４０００単位、少なくとも約５０００単位、少なくとも約１０，０００単位、少なくとも約１５，０００単位、少なくとも約２０，０００単位、少なくとも約２５，０００単位、少なくとも約３０，０００単位、少なくとも約３５，０００単位、少なくとも約４０，０００単位、少なくとも約４５，０００単位、少なくとも約４８，０００単位、少なくとも約５０，０００単位、少なくとも約５５，０００単位、少なくとも約６０，０００単位、少なくとも約６５，０００単位、少なくとも約７０，０００単位、少なくとも約７５，０００単位、少なくとも約８０，０００単位、少なくとも約８５，０００単位、少なくとも約９０，０００単位、少なくとも約９５，０００単位、または少なくとも約１００，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約８０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約９０，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１００，０００単位のエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）を含む。
エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量は、単位もしくはＵ／ｍＬという観点から表現され得る、またはエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量は、ｍｇ／ｍＬという観点から（または、他の重量ベースの単位で）表現され得ることは、当業者に容易く明らかであろう。例えば、一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５００Ｕ／ｍＬまたは少なくとも約０．００４５５ｍｇ／ｍＬと表現されるエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量を含む。別の例において、一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬまたは少なくとも約０．０１８２ｍｇ／ｍＬと表現されるエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）の量を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗体またはその抗原結合性部分（例えば抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブ）；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗体またはその抗原結合性部分（例えば抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブ）；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗体またはその抗原結合性部分（例えば抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブ）；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗体またはその抗原結合性部分（例えば抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブ）；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗体またはその抗原結合性部分（例えば抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブ）；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗体またはその抗原結合性部分（例えば抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブ）；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗体またはその抗原結合性部分（例えば抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブ）；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗体またはその抗原結合性部分（例えば抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブ）；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約６７２ｍｇのニボルマブ；（ｂ）約８．６８ｍｇのＬ－ヒスチジン；（ｃ）約１１．８ｍｇのヒスチジンＨＣｌ Ｈ２Ｏ；（ｄ）約４７９ｍｇのスクロース；（ｅ）約２．８０ｍｇのポリソルベート８０；（ｆ）約０．１１０ｍｇのペンテト酸；（ｇ）約４．１８ｍｇのメチオニン；（ｈ）約０．１０２ｍｇのｒＨｕＰＨ２０を含み；（ａ）～（ｈ）は、少なくとも約５．６ｍＬの最終容量に水中で再構成される。
ＩＩ．Ｃ．抗酸化物質
一部の態様では、医薬組成物は抗酸化物質をさらに含む。任意の抗酸化物質が、本明細書に開示される医薬組成物において使用され得る。一部の態様では、抗酸化物質は、メチオニン、トリプトファン、およびヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、およびＥＤＴＡから選択される。一部の態様では、医薬組成物は少なくとも２種の抗酸化物質を含む。一部の態様では、少なくとも２種抗酸化物質のうちの少なくとも１種は犠牲的抗酸化物質である。任意の犠牲的抗酸化物質が、本明細書に開示される医薬組成物および方法において使用され得る。一部の態様では、犠牲的抗酸化物質は、メチオニン、トリプトファン、およびヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、または他の犠牲的物質からなる群から選択される。一部の態様では、少なくとも２種抗酸化物質のうちの少なくとも１種は金属イオンキレート剤を含む。任意の金属イオンキレート剤が、本明細書に開示される医薬組成物および方法において使用され得る。一部の態様では、金属イオンキレート剤は、ペンテト酸（「ＤＴＰＡ」）またはＥＤＴＡである。
ある特定の態様では、医薬組成物はメチオニンを含む。一部の態様では、医薬組成物は少なくとも２種の抗酸化物質を含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、メチオニン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡから選択される。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、メチオニンおよびＥＤＴＡを含む。一部の態様では、少なくとも２種の抗酸化物質は、メチオニンおよびペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、抗体またはその抗原結合性部分（例えば抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブ）、メチオニン、およびペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．１ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍＭ～少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ～少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ～少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ～少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ～少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ～少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ～少なくとも約７ｍＭ、または少なくとも約４ｍＭ～少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ～少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約７ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、または少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約９ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約８ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１μＭ～少なくとも約２５０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０μＭ～少なくとも約２００μＭ、少なくとも約１０μＭ～少なくとも約１７５μＭ、少なくとも約１０μＭ～少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１０μＭ～少なくとも約１２５μＭ、少なくとも約１０μＭ～少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１０μＭ～少なくとも約７５μＭ、少なくとも約１０μＭ～少なくとも約７０μＭ、少なくとも約１０μＭ～少なくとも約６０μＭ、少なくとも約１０μＭ～少なくとも約５０μＭ、少なくとも約２０μＭ～少なくとも約１００μＭ、少なくとも約２０μＭ～少なくとも約７５μＭ、少なくとも約２０μＭ～少なくとも約７０μＭ、少なくとも約２０μＭ～少なくとも約６０μＭ、少なくとも約２０μＭ～少なくとも約５０μＭ、少なくとも約２５μＭ～少なくとも約１００μＭ、少なくとも約２５μＭ～少なくとも約７５μＭ、少なくとも約２５μＭ～少なくとも約５０μＭ、少なくとも約３０μＭ～少なくとも約１００μＭ、少なくとも約３０μＭ～少なくとも約７５μＭ、少なくとも約３０μＭ～少なくとも約７０μＭ、少なくとも約３０μＭ～少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３０μＭ～少なくとも約５０μＭ、少なくとも約４０μＭ～少なくとも約１００μＭ、少なくとも約４０μＭ～少なくとも約７５μＭ、少なくとも約４０μＭ～少なくとも約７０μＭ、少なくとも約４０μＭ～少なくとも約６０μＭ、少なくとも約４０μＭ～少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５０μＭ～少なくとも約１００μＭ、少なくとも約５０μＭ～少なくとも約７５μＭ、少なくとも約５０μＭ～少なくとも約７０μＭ、または少なくとも約５０μＭ～少なくとも約６０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１μＭ、少なくとも約５μＭ、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、または少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約７０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約６０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３０μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２５μＭのペンテト酸（ＤＴＰＡ）を含む。
ＩＩ．Ｄ．張度調整剤／安定剤
一部の態様では、医薬組成物は、張度調整剤および／または安定剤をさらに含む。任意の張度調整剤および／または任意の安定剤が、本明細書に開示される医薬組成物において使用され得る。一部の態様では、張度調整剤および／または安定剤は、糖類、アミノ酸、ポリオール、塩、またはその任意の組合せを含む。一部の態様では、張度調整剤および／または安定剤は、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ポリオール、アミノ酸、および塩からなる群から選択される。
ある特定の態様では、医薬組成物はスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍＭ～少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約５００ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ～少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ～少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ～少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ～少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ～少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ～少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ～少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ～少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ～少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ～少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ～少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ～少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ～少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ～少なくとも約３００ｍＭのスクロース、または少なくとも約２００ｍＭ～少なくとも約２５０ｍＭを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２００ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２１０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２２０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２３０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２４０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２５０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２６０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２７０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２８０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２９０ｍＭのスクロースを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３００ｍＭのスクロースを含む。
ＩＩ．Ｅ．緩衝化剤
一部の態様では、医薬組成物は緩衝化剤をさらに含む。一部の態様では、緩衝化剤は、ヒスチジン、スクシネート、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される。ある特定の態様では、医薬組成物はヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物はクエン酸塩を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約７５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ～少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約２５ｍＭ、または少なくとも約１５ｍＭ～少なくとも約２５ｍＭのヒスチジンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約１５ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２０ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約２５ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３０ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約３５ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４０ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約４５ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５０ｍＭのヒスチジンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は約５．２～約６．８のｐＨを含む。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約５．２である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約５．３である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約５．４である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約５．５である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約５．６である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約５．７である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約５．８である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約５．９である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約６．０である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約６．１である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約６．２である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約６．３である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約６．４である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約６．５である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約６．６である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約６．７である。一部の態様では、医薬組成物のｐＨは約６．８である。
ＩＩ．Ｆ．界面活性物質
一部の態様では、医薬組成物は界面活性物質をさらに含む。任意の界面活性物質が、本明細書に開示される医薬組成物において使用され得る。一部の態様では、界面活性物質は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される。ある特定の態様では、医薬組成物はポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．００１％～少なくとも約１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％～少なくとも約０．１％、少なくとも約０．０２％～少なくとも約０．１％、少なくとも約０．０３％～少なくとも約０．１％、少なくとも約０．０４％～少なくとも約０．１％、少なくとも約０．０５％～少なくとも約０．１％、少なくとも約０．０１％～少なくとも約０．０９％、少なくとも約０．０１％～少なくとも約０．８％、少なくとも約０．０１％～少なくとも約０．７％、少なくとも約０．０１％～少なくとも約０．６％、少なくとも約０．０１％～少なくとも約０．５％、少なくとも約０．０２％～少なくとも約０．０９％、少なくとも約０．０３％～少なくとも約０．０８％、少なくとも約０．０４％～少なくとも約０．０７％、または少なくとも約０．０４％～少なくとも約０．０６％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％～少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０６％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、少なくとも約０．０７％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗体（例えば抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブ）；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブ；（ｂ）チェックポイント阻害剤、例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体；（ｃ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｄ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｅ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｆ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｇ）約５ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブ；（ｂ）チェックポイント阻害剤、例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体；（ｃ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｄ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｅ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｆ）約５０μＭのペンテト酸；（ｇ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブ；（ｂ）チェックポイント阻害剤、例えば抗ＬＡＧ－３抗体；（ｃ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｄ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｅ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｆ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｇ）約５ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、医薬組成物は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブ；（ｂ）チェックポイント阻害剤、例えば抗ＬＡＧ－３抗体；（ｃ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｄ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｅ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｆ）約５０μＭのペンテト酸；（ｇ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｈ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の態様では、本明細書に記載される単位用量は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
ある特定の態様では、医薬組成物は、（ａ）約６７２ｍｇのニボルマブ；（ｂ）約８．６８ｍｇのＬ－ヒスチジン；（ｃ）約１１．８ｍｇのヒスチジンＨＣｌ Ｈ２Ｏ；（ｄ）約４７９ｍｇのスクロース；（ｅ）約２．８０ｍｇのポリソルベート８０；（ｆ）約０．１１０ｍｇのペンテト酸；（ｇ）約４．１８ｍｇのメチオニンを含み；（ａ）～（ｇ）は、少なくとも約５．６ｍＬの最終容量に水（例えば、注射用滅菌水、ＳＷＦＩ）中で再構成される。
ＩＩ．Ｇ．付加的な治療（例えば、抗がん）剤
一部の態様では、医薬組成物は、第２の治療剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体および付加的な治療剤、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および付加的な治療剤）をさらに含む。一部の態様では、医薬組成物は第３の治療剤をさらに含む。付加的な治療剤は、本明細書に開示される、対象における腫瘍の処置のための任意の療法および／または任意の標準ケア療法を含み得る。一部の態様では、付加的な治療剤は第２の抗体を含む。一部の態様では、付加的な治療剤は、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、またはその任意の組合せに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分を含む。一部の態様では、第２の治療剤、第３の治療剤、またはその両方は、ＩＬ－２（例えば、ベムペガルデスロイキン）を含む。一部の態様では、第２の治療剤、第３の治療剤、またはその両方は、ＩＬ１２－Ｆｃ（例えば、ＢＭＳ－９８６４１５）を含む。
一部の態様では、第２の抗体は抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４に結合しかつその活性を阻害する、任意の抗体またはその抗原結合性部分であり得る。一部の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に開示される任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の態様では、第２の抗体はトレメリムマブを含む。一部の態様では、第２の抗体はイピリムマブを含む。
一部の態様では、第２の抗体は抗ＬＡＧ３抗体を含む。抗ＬＡＧ３抗体は、ＬＡＧ－３に結合しかつその活性を阻害する、任意の抗体またはその抗原結合性部分であり得る。一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、本明細書に開示される任意の抗ＬＡＧ３抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は２５Ｆ７を含む。
一部の態様では、第２の抗体は抗ＣＤ１３７抗体を含む。抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７に結合しかつその活性を阻害する、任意の抗体またはその抗原結合性部分であり得る。一部の態様では、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される任意の抗ＣＤ１３７抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体はウレルマブを含む。
一部の態様では、第２の抗体は抗ＫＩＲ抗体を含む。抗ＫＩＲ抗体は、ＫＩＲに結合しかつその活性を阻害する、任意の抗体またはその抗原結合性部分を含む。一部の態様では、抗ＫＩＲ抗体は、本明細書に開示される任意の抗ＫＩＲ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体はリリルマブを含む。
一部の態様では、第２の抗体は抗ＧＩＴＲ抗体を含む。抗ＧＩＴＲ抗体は、ＧＩＴＲに結合しかつその活性を阻害する、任意の抗体またはその抗原結合性部分であり得る。一部の態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に開示される任意の抗ＧＩＴＲ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体はＭＫ４１６６を含む。一部の態様では、第２の抗体はＴＲＸ５１８を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗ＶＩＳＴＡ抗体を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗ＣＤ９６抗体を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）例えばＨｕＭａｘ（登録商標）－ＩＬ８を用いた、抗ＩＬ－８抗体を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗ＴＧＦβ抗体を含む。
一部の態様では、第２の抗体は抗Ｂ７－Ｈ４抗体を含む。ある特定の態様では、抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３号に開示される抗Ｂ７－Ｈ４である。
一部の態様では、第２の抗体は抗ＣＤ９６抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は抗ＴＩＭ３抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は抗ＶＩＳＴＡ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は抗ＮＫＧ２Ａ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は抗ＩＣＯＳ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は抗ＯＸ４０抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は、ＨｕＭａｘ（登録商標）－ＩＬ８（ＢＭＳ－９８６２５３）等の抗ＩＬ８抗体を含む。一部の態様では、第２の抗体は抗ＴＧＦβ抗体を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗Ｆａｓリガンド抗体を含む。ある特定の態様では、抗Ｆａｓリガンド抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３号に開示される抗Ｆａｓリガンドである。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗ＣＸＣＲ４抗体を含む。ある特定の態様では、抗ＣＸＣＲ４抗体は、米国公開第２０１４／０３２２２０８号に開示される抗ＣＸＣＲ４［例えば、ウロクプルマブ（ＢＭＳ－９３６５６４）］である。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗メソテリン抗体を含む。ある特定の態様では、抗メソテリン抗体は、米国特許第８，３９９，６２３号に開示される抗メソテリンである。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗ＨＥＲ２抗体を含む。ある特定の態様では、抗ＨＥＲ２抗体は、ハーセプチン（米国特許第５，８２１，３３７号）、トラスツズマブ、またはトラスツズマブエムタンシン（ａｄｏ－ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）［カドサイラ（Ｋａｄｃｙｌａ）、例えばＷＯ／２００１／０００２４４］である。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗ＣＤ２７抗体を含む。一部の態様では、抗ＣＤ２７抗体は、バリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）（「ＣＤＸ－１１２７」および「１Ｆ５」としても公知）であり、それは、例えば米国特許第９，１６９，３２５号に開示される、ヒトＣＤ２７に対するアゴニストであるヒトＩｇＧ１抗体である。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗ＣＤ７３抗体を含む。ある特定の態様では、抗ＣＤ７３抗体はＣＤ７３．４．ＩｇＧ２Ｃ２１９Ｓ．ＩｇＧ１．１ｆである。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗ＭＩＣＡ／Ｂ抗体を含む。ある特定の態様では、抗ＭＩＣＡ／Ｂ抗体は、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる国際公開ＷＯ２０１９／１８３５５１号に開示される任意の抗ＭＩＣＡ／Ｂ抗体を含むがそれらに限定されない、ヒトＭＩＣＡ／Ｂに特異的に結合する任意の抗体またはその抗原結合性部分である。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗ＩＬ－１０抗体を含む。一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）長時間作用型ＩＬ－１０分子を含む。一部の態様では、長時間作用型ＩＬ－１０分子はＩＬ－１０－Ｆｃ融合分子を含む。一部の態様では、長時間作用型ＩＬ－１０分子は、ＡＭ００１０（ＡＲＭＯ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）等のペグ化ＩＬ－１０を含む。
一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）抗ＩＬ－２抗体を含む。一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、（ｉ）抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および（ｉｉ）長時間作用型ＩＬ－２分子を含む。一部の態様では、長時間作用型ＩＬ－２は、ＮＫＴＲ－２１４（Ｎｅｋｔａｒ；ＵＳ８，２５２，２７５、ＷＯ１２／０６５０８６、およびＷＯ１５／１２５１５９を参照されたい）等のペグ化ＩＬ－２を含む。
ＩＩ．Ｈ．容器およびデリバリーデバイス
本開示の一部の態様は、本明細書に開示される医薬組成物を含むバイアルに向けられる。一部の態様では、バイアルは、単位用量の医薬組成物を含む。一部の態様では、バイアルは、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニンを含む。一部の態様では、バイアルはヒアルロニダーゼを含まない。
一部の態様では、バイアルはシリンジである。任意のシリンジが、本明細書に開示される組成物および方法において使用され得る。一部の態様では、シリンジは、皮下投与を向上させる１種または複数の機械的要素を含む。
一部の態様では、バイアルは自動注射器である。典型的に、自動注射器は、患者が針を作動させ、その後の、注射部位への単なる加圧を通じた医薬の流入によって働く。圧力は、針にはめ込まれる針シールドの作動を引き起こし、デバイスが薬物を注射するのを引き起こす。したがって、本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、を含む自動注射器に向けられる。一部の態様では、自動注射器はヒアルロニダーゼを含まない。
一部の態様では、バイアルはペン型注射器である。標準的なペン型注射器は、患者が押しボタンを稼働させることを要し、それは標的注射部位に針を作動させる。したがって、本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、を含む注射ペンに向けられる。一部の態様では、注射ペンはヒアルロニダーゼを含まない。
一部の態様では、バイアルは、着用可能なポンプまたは着用可能なデバイスである。一部の態様では、着用可能なポンプはパッチポンプである。したがって、本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および（ｆ）約５ｍＭのメチオニン、を含む着用可能なポンプに向けられる。一部の態様では、着用可能なポンプはヒアルロニダーゼを含まない。
本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含む自動注射器に向けられる。
一部の態様では、バイアルはペン型注射器である。標準的なペン型注射器は、患者が押しボタンを稼働させることを要し、それは標的注射部位に針を作動させる。したがって、本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含む注射ペンに向けられる。
一部の態様では、バイアルは、着用可能なポンプまたは着用可能なデバイスである。一部の態様では、着用可能なポンプはパッチポンプである。したがって、本開示の一部の態様は、（ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；（ｂ）約２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；（ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；（ｅ）約５０μＭのペンテト酸；（ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および（ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含む着用可能なポンプに向けられる。
ＩＩＩ．本開示の方法
本開示の一部の態様は、例えば（ｉ）ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体（それぞれ「抗ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）を含む、本明細書に開示される医薬組成物の用量を対象に皮下投与することを含む、それを必要とする対象を処置する方法に向けられる。一部の態様では、医薬組成物はエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む。一態様では、医薬組成物はヒアルロニダーゼを含まない。
本開示の一部の態様は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体（それぞれ「抗ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）を含む医薬組成物の用量を対象に皮下投与することを含む、それを必要とする対象を処置する方法に向けられる。一部の態様では、用量は治療有効用量である。一部の態様では、治療有効用量は、１回または複数の皮下単位用量を含む。一部の態様では、皮下単位用量の少なくとも１回は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約３ｍＬ未満、または約２．５ｍＬ未満）の総容量を有する。ある特定の態様では、治療有効用量は、少なくとも約２５０ｍｇ～少なくとも約２４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、医薬組成物は、皮下デリバリーを促す酵素を含まない。ある特定の態様では、医薬組成物はヒアルロニダーゼを含まない。
ＩＩＩ．Ａ．投薬
一部の態様では、抗体の治療有効用量は単回の皮下単位用量を含み、例えば全用量は単回の単位用量として投与される。一部の態様では、抗体の治療有効用量は２回以上の皮下単位用量を含み、例えば有効単位用量は２回以上の皮下単位用量に分割される。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも２回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも３回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも４回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも５回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも６回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも７回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも８回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、少なくとも９回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の治療有効用量は、１０回以上の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、各皮下単位用量は同日に投与される。一部の態様では、１回または複数の皮下単位用量は第１の日に投与され、同じ治療有効用量の１回または複数の皮下単位用量は第２の日に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は逐次的に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量、および同じ有効用量の第２の皮下単位用量は逐次的に投与され、第２の皮下単位用量は、第１の皮下単位用量の、約５分間未満、約１０分間未満、約１５分間未満、約２０分間未満、約２５分間未満、約３０分間未満、約４５分間未満、約６０分間未満、約７５分間未満、約９０分間未満、約２時間未満、約２．５時間未満、約３時間未満、約３．５時間未満、約４時間未満、約４．５時間未満、約５時間未満、約５．５時間未満、約６時間未満、約７時間未満、約８時間未満、約９時間未満、約１２時間未満、約１８時間未満、または約２４時間未満後に投与される。一部の態様では、２回以上の皮下単位用量は続いて投与され、２回以上の皮下単位用量のそれぞれは、皮下単位用量の間で約１０分間未満、約１５分間未満、約２０分間未満、約２５分間未満、約３０分間未満、約４５分間未満、約１時間未満、約２時間未満、約３時間未満、約４時間未満、約５時間未満、約６時間未満、約７時間未満、約８時間未満、約９時間未満、約１０時間未満、約１１時間未満、約１２時間未満、約１５時間未満、約１８時間未満、約２１時間未満、または約２４時間未満の間隔内に投与される。
一部の態様では、１回または複数の皮下単位用量は、１箇所または複数の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、同じ身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所および第２の身体的場所に投与され、第１の身体的場所は第２の身体的場所と同じではない。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与され、第１の身体的場所は第２の身体的場所と同じではない。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与され、第１の身体的場所は第２の身体的場所と同じではない。一部の態様では、第１の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第３の身体的場所に投与され、第１の身体的場所、第２の身体的場所、および第３の身体的場所は異なる。一部の態様では、第１の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は第４の身体的場所に投与され、第１の身体的場所、第２の身体的場所、第３の身体的場所、および第４の身体的場所は異なる。
本明細書で使用される場合、少なくとも２回の皮下単位用量が同じ身体的場所に投与される場合、２回の皮下単位用量は、正確に同じ注射部位においてまたは同じ身体的場所内の近接注射部位において投与され得る。例えば、単一の身体的場所に投与される２回の皮下用量は、両方とも対象の右腕に投与され得る。この例において、両方の皮下用量が例えば右腕に投与される限りにおいては、両方の皮下単位用量は、本明細書で使用される同じ「身体的場所」に投与される。
治療有効用量および／または皮下用量は、任意の方法またはデバイスを使用して、本明細書に開示されるように皮下投与され得る。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、シリンジを使用して投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、自動注射器を使用して投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、注射器ペンを使用して投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、着用可能なポンプを使用して投与される。
一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約３０分間未満、約２５分間未満、約２０分間未満、約１５分間未満、約１４分間未満、約１３分間未満、約１２分間未満、約１１分間未満、約１０分間未満、約９分間未満、約８分間未満、約７分間未満、約６分間未満、約５分間未満、約４分間未満、約３分間未満、または約２分間未満の間、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約９０秒間未満、約７５秒間未満、約６０秒間未満、約４５秒間未満、約３０秒間未満、約１５秒間未満、または約１０秒間未満の間、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約１５分間未満の間、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約１０分間未満の間、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約５分間未満の間、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、約４分間未満の間、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下用量は、約３分間未満の間、皮下注入によって投与される。一部の態様では、治療有効用量および／または皮下単位用量は、約２分間未満の間、皮下注入によって投与される。
ＩＩＩ．Ａ．１．抗ＰＤ－１抗体投薬
本開示のある特定の態様では、抗体は抗ＰＤ－１抗体を含む。任意の抗ＰＤ－１抗体が、本明細書に開示される方法において使用され得る。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブを含む。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブを含む。
一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ～約６００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約３００ｍｇ～約３２５ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ～約４００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、ほぼ毎週投与される約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである。ある特定の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇである。ある特定の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約２７５ｍｇである。ある特定の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約３００ｍｇである。ある特定の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約３２５ｍｇである。ある特定の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約３５０ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約３００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約２ｍＬの総投与容量で約３００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は２回の皮下単位用量を含み、２回の皮下単位用量のそれぞれは約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の２箇所の異なる身体的場所に投与される。
一部の態様では、用量は３回の皮下単位用量を含み、３回の皮下単位用量のそれぞれは約１００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約１００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第３の身体的場所に投与される。
一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ～約９００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約９００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０～約９００ｍｇ、約４５０～約８５０ｍｇ、約４５０～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約９００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６００ｍｇ、または約６００ｍｇ～約６２５ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約４００ｍｇ～約８００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約５００ｍｇ～約７００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約２週間ごとに投与される約５７５ｍｇ～約６２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約５５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約５７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約６００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約６２５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約６５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約７００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約６００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総投与容量で約６００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は２回の皮下単位用量を含み、２回の皮下単位用量のそれぞれは約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。ある特定の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約２ｍＬ未満の総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の単一の身体的場所に投与される。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の２箇所の異なる身体的場所に投与される。
一部の態様では、約６００ｍｇの抗体の用量は、３回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のそれぞれは約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第３の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約６００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも４回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は第４の身体的場所に投与される。
一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇ～約１５００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０５０～約１５００ｍｇ、約１０５０～約１４５０ｍｇ、約１０５０～約１４００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２００ｍｇ、または約１２００ｍｇ～約１２２５ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約４週間ごとに投与される約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約４週間ごとに投与される約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約４週間ごとに投与される約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、または約１５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１１００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１１５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１１７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１２００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１２２５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１２５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１３００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約１２００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総投与容量で約１２００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は２回の皮下単位用量を含み、２回の皮下単位用量のそれぞれは約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約６００ｍｇの抗体を含む。ある特定の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約２ｍＬ未満の総容量で約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の単一の身体的場所に投与される。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の２箇所の異なる身体的場所に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、３回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のそれぞれは約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、４回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、６回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量は、第５の身体的場所に投与され、第６の皮下単位用量は、第６の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも８回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第７の皮下単位用量および第８の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与される。
一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の用量は、約８週間ごとに投与される約１８００ｍｇ～約３０００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０１０ｍｇ、約２０２０ｍｇ、約２０３０ｍｇ、約２０４０ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０６０ｍｇ、約２０７０ｍｇ、約２０８０ｍｇ、約２０９０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１１０ｍｇ、約２１２０ｍｇ、約２１３０ｍｇ、約２１４０ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１６０ｍｇ、約２１７０ｍｇ、約２１８０ｍｇ、約２１９０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２１０ｍｇ、約２２２０ｍｇ、約２２３０ｍｇ、約２２４０ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２６０ｍｇ、約２２７０ｍｇ、約２２８０ｍｇ、約２２９０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３１０ｍｇ、約２３２０ｍｇ、約２３３０ｍｇ、約２３４０ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３６０ｍｇ、約２３７０ｍｇ、約２３８０ｍｇ、約２３９０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４１０ｍｇ、約２４２０ｍｇ、約２４３０ｍｇ、約２４４０ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４６０ｍｇ、約２４７０ｍｇ、約２４８０ｍｇ、約２４９０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５１０ｍｇ、約２５２０ｍｇ、約２５３０ｍｇ、約２５４０ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５６０ｍｇ、約２５７０ｍｇ、約２５８０ｍｇ、約２５９０ｍｇ、または約２６００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４２５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２５００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約２４００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総投与容量で約２４００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、４回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、６回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量は、第５の身体的場所に投与され、第６の皮下単位用量は、第６の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも８回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第７の皮下単位用量および第８の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブを含み、それは、ほぼ毎週１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、または約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１００ｍｇ～約３００ｍｇのペムブロリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇのペムブロリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約１５０ｍｇのペムブロリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約２００ｍｇのペムブロリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約３００ｍｇのペムブロリズマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約４００ｍｇのペムブロリズマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブの用量は、少なくとも約２ｍＬ～少なくとも約４ｍＬの容量で投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体はササンリマブを含み、それは、ほぼ毎週１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、または約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約２００ｍｇ～約４００ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約２５０ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約２００ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約２５０ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約３００ｍｇのササンリマブが、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、ササンリマブの用量は、単回注射における少なくとも約２ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、ササンリマブの用量は、少なくとも３回の注射における少なくとも約６ｍＬの容量で投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体はＫＮ０３５を含み、それは、ほぼ毎週１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、または約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１００ｍｇ～約２００ｍｇのＫＮ０３５が、ほぼ毎週１回皮下投与される。一部の態様では、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２００ｍｇのＫＮ０３５が、ほぼ毎週１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約１５０ｍｇのＫＮ０３５が、ほぼ毎週１回皮下投与される。一部の態様では、約２．５ｍｇ／ｋｇのＫＮ０３５が、ほぼ毎週１回皮下投与される。一部の態様では、約２００ｍｇ～約４００ｍｇのＫＮ０３５が、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇのＫＮ０３５が、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約３００ｍｇのＫＮ０３５が、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約３００ｍｇのＫＮ０３５が、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約４００ｍｇのＫＮ０３５が、約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、ＫＮ０３５の用量は、約１ｍＬ未満の容量で投与される。
ＩＩＩ．Ａ．２．抗ＰＤ－Ｌ１抗体投薬
本開示の一部の態様では、抗体は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。当技術分野において公知のかつ／または本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、本明細書に開示される方法において使用され得る。ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブを含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブを含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブを含む。
一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約３００ｍｇ～約９００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約３００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約９００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０～約９００ｍｇ、約４５０～約８５０ｍｇ、約４５０～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約９００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６２５ｍｇ、約５７５ｍｇ～約６００ｍｇ、または約６００ｍｇ～約６２５ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約４００ｍｇ～約８００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約５００ｍｇ～約７００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約５７５ｍｇ～約６２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約５００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約５５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約５７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約６００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約６２５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約６５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、ほぼ毎週投与される約７００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約６００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総投与容量で約６００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は２回の皮下単位用量を含み、２回の皮下単位用量のそれぞれは約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。ある特定の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約２ｍＬ未満の総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の単一の身体的場所に投与される。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の２箇所の異なる身体的場所に投与される。
一部の態様では、約６００ｍｇの抗体の用量は、３回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のそれぞれは約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第３の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約６００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも４回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は第４の身体的場所に投与される。
一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇ～約１８００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１６５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０５０～約１５００ｍｇ、約１０５０～約１４５０ｍｇ、約１０５０～約１４００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１４５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３５０ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２００ｍｇ、または約１２００ｍｇ～約１２２５ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、または約１８００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１１７５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１２００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１２２５ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１２５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約２週間ごとに投与される約１３００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、約１２００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総投与容量で約１２００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む。
一部の態様では、抗体の用量は、２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は２回の皮下単位用量を含み、２回の皮下単位用量のそれぞれは約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約６００ｍｇの抗体を含む。ある特定の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約２ｍＬ未満の総容量で約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の単一の身体的場所に投与される。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の２箇所の異なる身体的場所に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、３回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のそれぞれは約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、４回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、６回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量は、第５の身体的場所に投与され、第６の皮下単位用量は、第６の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約１２００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも８回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約１５０ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第７の皮下単位用量および第８の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与される。
一部の態様では、２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量は同日に投与される。
一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２１００ｍｇ～約２７００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２１００ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約２１００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約２２００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約２３００ｍｇ～約２４００ｍｇ、約２３５０ｍｇ～約ｍｇ、約２３５０ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２３５０ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約２３５０ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２３５０ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約２３５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２３５０ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約２３５０ｍｇ～約２４００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２７００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２６５０ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２６００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２５５０ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２５００ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２４５０ｍｇ、約２４００ｍｇ～約２４２５ｍｇ、約２３７５ｍｇ～約２４２５ｍｇ、または約２３７５ｍｇ～約２４００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２２００ｍｇ～約２６００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３００ｍｇ～約２５００ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３５０ｍｇ～約２４５０ｍｇの抗体である。一部の態様では、抗体、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３７５ｍｇ～約２４２５ｍｇの抗体である。
一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、または約２７００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２３５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４００ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２４５０ｍｇである。一部の態様では、抗体の用量は、約４週間ごとに投与される約２５００ｍｇである。
一部の態様では、抗体の用量は、２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、抗体の用量は２回の皮下単位用量を含み、２回の皮下単位用量のそれぞれは約１２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ未満（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約１２００ｍｇの抗体を含む。ある特定の態様では、２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約２ｍＬ未満の総容量で約１２００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の単一の身体的場所に投与される。一部の態様では、２回の皮下単位用量は、対象の２箇所の異なる身体的場所に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、３回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約８００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のそれぞれは約８００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約８００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、３回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、４回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約６００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、４回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、６回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約４００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、６回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第２の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第４の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量は、第５の身体的場所に投与され、第６の皮下単位用量は、第６の身体的場所に投与される。
一部の態様では、約２４００ｍｇの抗体の用量は、少なくとも８回の皮下単位用量を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回は、約５ｍＬ（例えば、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満）の総容量で約３００ｍｇの抗体を含む。一部の態様では、８回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回は、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される。一部の態様では、第１の皮下単位用量および第２の皮下単位用量は、第１の身体的場所に投与され、第３の皮下単位用量および第４の皮下単位用量は、第２の身体的場所に投与され、第５の皮下単位用量および第６の皮下単位用量は、第３の身体的場所に投与され、第７の皮下単位用量および第８の皮下単位用量は、第４の身体的場所に投与される。
一部の態様では、２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量は同日に投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブを含み、それは、ほぼ毎週１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、または約４週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇのアテゾリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、または約１３００ｍｇのアテゾリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約１２００ｍｇのアテゾリズマブが、約２週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１７００ｍｇ～約１９００ｍｇのアテゾリズマブが、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、約１７００ｍｇ、約１７１０ｍｇ、約１７２０ｍｇ、約１７３０ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７６０ｍｇ、約１７７０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１７９０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８１０ｍｇ、約１８２０ｍｇ、約１８３０ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８６０ｍｇ、約１８７０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１８９０ｍｇ、または約１９００ｍｇのアテゾリズマブが、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、少なくとも約１８００ｍｇのアテゾリズマブが、約３週間ごとに１回皮下投与される。一部の態様では、アテゾリズマブの用量は、少なくとも約２ｍＬ～少なくとも約２０ｍＬの容量で投与される。
ＩＩＩ．Ｂ．併用療法
本開示の一部の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、付加的な抗がん療法との組合せで投与される。本開示の一部の態様では、本明細書に開示される方法は、付加的な抗がん療法との組合せで抗ＰＤ－１抗体（または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を投与することを含む。付加的な抗がん療法は、本明細書に開示される、対象における腫瘍の処置のための任意の療法および／または任意の標準ケア療法を含み得る。一部の態様では、付加的な抗がん療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはその任意の組合せを含む。一部の態様では、付加的な抗がん療法は、本明細書に開示される任意の化学療法を含めた化学療法を含む。一部の態様では、付加的な抗がん療法は免疫療法を含む。一部の態様では、付加的な抗がん療法は、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、またはその任意の組合せに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分の投与を含む。一部の態様では、付加的な抗がん療法は、ＩＬ－２（例えば改変されたＩＬ－２、例えばペグ化ＩＬ－２、例えばベムペガルデスロイキン）を投与することを含む。一部の態様では、第２の治療剤、第３の治療剤、またはその両方は、ＩＬ１２－Ｆｃ（例えば、ＢＭＳ－９８６４１５）を含む。
一部の態様では、医薬組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む）は、例えば本明細書に開示される任意の方法に従って皮下投与され、付加的な抗がん療法は、当技術分野において公知の任意の適切な経路によって投与される。一部の態様では、医薬組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む）は、例えば本明細書に開示される任意の方法に従って皮下投与され、付加的な抗がん療法は皮下投与される。一部の態様では、医薬組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む）は、例えば本明細書に開示される任意の方法に従って皮下投与され、付加的な抗がん療法は静脈内投与される。一部の態様では、医薬組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む）および付加的な抗がん療法は同時に投与される。一部の態様では、医薬組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む）および付加的な抗がん療法は逐次的に投与される。一部の態様では、医薬組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む）および付加的な抗がん療法は同日に投与される。一部の態様では、医薬組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む）および付加的な抗がん療法は、異なる日に投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および付加的な抗がん療法、例えばチェックポイント阻害剤は、単一製剤において組み合わされる。
一部の態様では、方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブの治療有効量を投与することを含む。他の態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む組成物の治療有効量を投与することを含む。高い親和性を有してＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許第６，９８４，７２０号に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体は、例えば米国特許第５，９７７，３１８号、第６，０５１，２２７号、第６，６８２，７３６号、および第７，０３４，１２１号、ならびに国際公開ＷＯ２０１２／１２２４４４号、ＷＯ２００７／１１３６４８号、ＷＯ２０１６／１９６２３７号、およびＷＯ２０００／０３７５０４号に記載されており、そのそれぞれは、これにより参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。ある特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ［ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１としても公知；米国特許第６，９８４，７２０号を参照されたい］、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．；ＷＯ２０１６／１９６２３７を参照されたい）、およびトレメリムマブ［ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６としても公知；ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照されたい］からなる群から選択される。特定の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブである。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体はＭＫ－１３０８である。特定の態様では、ＣＴＬＡ－４抗体はＡＧＥＮ－１８８４である。
一部の態様では、方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体の治療有効量を投与することを含む。他の態様では、方法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ－３抗体、例えばレラトリマブを含む単一製剤の治療有効量を投与することを含む。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体はレラトリマブ、例えばＰＣＴ／ＵＳ１３／４８９９９に記載されるＢＭＳ－９８６０１６であり、その教示は、これにより参照により本明細書に組み込まれる。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ヒトＬＡＧ－３への結合をレラトリマブと交差競合する。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、レラトリマブと同じエピトープに結合する。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、レラトリマブのバイオシミラー（ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ）である。一部の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、Ｓｙｍ０２２、ＦＳ－１１８、またはその任意の組合せである。
一部の態様では、方法は、本明細書に開示される任意の方法に従った医薬組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む）の治療有効量、および化学療法を投与することを含む。一部の態様では、化学療法は白金ベースの療法を含む。一部の態様では、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン（ｔｒｉｐｌａｔｉｎ ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、フェナントリプラチン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｐｌａｔｉｎ）、ピコプラチン、サトラプラチン、およびその任意の組合せからなる群から選択される白金ベースの抗新生物薬を含む。ある特定の態様では、白金ベースの療法はシスプラチンを含む。特定の一態様では、白金ベースの療法はカルボプラチンを含む。一部の態様では、化学療法は、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、タキサン剤（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］、エルロチニブ［ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）］、クリゾチニブ［ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）］、セツキシマブ［ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）］、およびその任意の組合せからなる群から選択される抗がん剤を含む。ある特定の態様では、化学療法は、白金ベースのダブレット化学療法を含む。
ＩＩＩ．Ｃ．腫瘍
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される医薬組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む）をデリバリーすることを含む、対象を処置する方法であって、対象は、がん（例えば、がんに由来する腫瘍）に罹患している、方法に向けられる。一部の態様では、医薬組成物は皮下投与される。一部の態様では、腫瘍は、扁平上皮癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化管がん、腎がん、明細胞癌、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、ホルモン抵抗性前立腺腺癌、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、神経膠芽腫、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸癌、頭頸部がん、胃のがん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門領域のがん、精巣がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、直腸がん、小児期の固形腫瘍、尿管のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによって誘導されるものを含めた環境誘導性がん、ウイルス関連がんまたはウイルス起源のがん［例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶに関連するまたはそれを起源とする腫瘍）］、およびその任意の組合せからなる群から選択されるがんに由来する。ある特定の態様では、対象は、１、２、３、４、５種以上の先行がん処置を受けたことがある。他の態様では、対象は処置未経験である。一部の態様では、対象は、他のがん処置を進行させている。ある特定の態様では、先行がん処置は免疫療法を含んだ。他の態様では、先行がん処置は化学療法を含んだ。一部の態様では、腫瘍は再び生じた。一部の態様では、腫瘍は転移性である。他の態様では、腫瘍は転移性ではない。一部の態様では、腫瘍は局所的に進行性である。
一部の態様では、対象は、腫瘍を処置する先行療法を受けたことがあり、腫瘍は再燃性または抵抗性である。ある特定の態様では、少なくとも１種の先行療法は標準ケア療法を含む。一部の態様では、少なくとも１種の先行療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはその任意の組合せを含む。一部の態様では、少なくとも１種の先行療法は化学療法を含む。一部の態様では、対象は、腫瘍を処置する先行がん免疫学（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（Ｉ－Ｏ）療法を受けたことがあり、腫瘍は再燃性または抵抗性である。一部の態様では、対象は、腫瘍を処置する１種を上回る先行療法を受けたことがあり、対象は再燃性または抵抗性である。他の態様では、対象は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体療法のいずれかを受けたことがある。
一部の態様では、以前の一連の療法は化学療法を含む。一部の態様では、化学療法は白金ベースの療法を含む。一部の態様では、白金ベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、およびその任意の組合せからなる群から選択される白金ベースの抗新生物薬を含む。ある特定の態様では、白金ベースの療法はシスプラチンを含む。特定の一態様では、白金ベースの療法はカルボプラチンを含む。
一部の態様では、少なくとも１種の先行療法は、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、タキサン剤（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］、エルロチニブ［ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）］、クリゾチニブ［ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）］、セツキシマブ［ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）］、およびその任意の組合せからなる群から選択される抗がん剤の投与を含む療法から選択される。ある特定の態様では、少なくとも１種の先行療法は、白金ベースのダブレット化学療法を含む。
一部の態様では、対象は、少なくとも１種の先行療法の後に疾患進行を経験したことがある。ある特定の態様では、対象は、少なくとも２種の先行療法、少なくとも３種の先行療法、少なくとも４種の先行療法、または少なくとも５種の先行療法を受けたことがある。ある特定の態様では、対象は、少なくとも２種の先行療法を受けたことがある。一態様では、対象は、少なくとも２種の先行療法の後に疾患進行を経験したことがある。ある特定の態様では、少なくとも２種の先行療法は、第１の先行療法および第２の先行療法を含み、対象は、第１の先行療法および／または第２の先行療法の後に疾患進行を経験したことがあり、第１の先行療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはその任意の組合せを含み；第２の先行療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはその任意の組合せを含む。一部の態様では、第１の先行療法は、白金ベースのダブレット化学療法を含み、第２の先行療法は単剤化学療法を含む。ある特定の態様では、単剤化学療法はドセタキセルを含む。
ある特定の態様では、腫瘍はＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍である。本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１陽性」は、「少なくとも約１％のＰＤ－Ｌ１発現」と互換可能に使用され得る。ＰＤ－Ｌ１発現は、当技術分野において公知の任意の方法によって測定され得る。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１発現は、自動ＩＨＣによって測定される。ゆえに、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍は、自動ＩＨＣによって測定される、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％の、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞を有し得る。ある特定の態様では、「ＰＤ－Ｌ１陽性」とは、細胞の表面にＰＤ－Ｌ１を発現する少なくとも１００個の細胞があることを意味する。
ＰＤ－Ｌ１発現を査定するために、一態様において、試験組織試料が、本明細書に開示される療法を必要とする患者から獲得される。別の態様では、ＰＤ－Ｌ１発現の査定は、試験組織試料を獲得することなく達成される。一部の態様では、適切な患者を選択することは、（ｉ）組織のがんを有する患者から獲得される試験組織試料を適宜準備することであって、試験組織試料は腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤炎症細胞を含む、適宜準備すること；ならびに（ｉｉ）細胞表面にＰＤ－Ｌ１を発現する、試験組織試料における細胞の比率が、所定の閾値レベルよりも高いという査定に基づき、細胞の表面にＰＤ－Ｌ１を発現する、試験組織試料における細胞の比率を査定することを含む。
しかしながら、試験組織試料におけるＰＤ－Ｌ１発現の測定を含む方法のいずれかにおいて、患者から獲得される試験組織試料の準備を含む工程は、適宜の工程であることが理解されるべきである。ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１を発現する、試験組織試料における細胞の数または比率（例えば、細胞表面でのＰＤ－Ｌ１の発現）を特定するまたは判定する「測定する」または「査定する」工程は、ＰＤ－Ｌ１発現をアッセイする変革的方法によって、例えば逆転写酵素－ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを実施することによって実施されることも理解されるべきである。ある特定の他の態様では、変革的工程は伴わず、ＰＤ－Ｌ１発現は、例えば、検査室からの試験結果の報告を検討することによって査定される。ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１発現を査定することを含むそれ以下の方法の工程は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体療法の適切な候補を選択することにおける使用のための、医師または他の医療提供者に提供され得る中間結果を提供する。ある特定の態様では、中間結果を提供する工程は、医者または医者の指示の下で行動する誰かによって実施される。他の態様では、これらの工程は、独立した検査室によってまたは検査技師等の独立した人によって実施される。
本方法のいずれかについてのある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞の比率は、ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡの存在を判定するアッセイを実施することによって査定される。さらなる態様では、ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡの存在は、ＲＴ－ＰＣＲ、インサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）ハイブリダイゼーション、またはＲＮａｓｅプロテクションによって判定される。他の態様では、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞の比率は、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在を判定するアッセイを実施することによって査定される。さらなる態様では、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、インビボイメージング、またはフローサイトメトリーによって判定される。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１発現はＩＨＣによってアッセイされる。これらの方法のすべてについての他の態様では、ＰＤ－Ｌ１の細胞表面発現は、例えばＩＨＣまたはインビボイメージングを使用してアッセイされる。
イメージング技法は、がん研究および処置における重要なツールを提供している。陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、蛍光反射イメージング（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）（ＦＲＩ）、蛍光断層撮影法（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＦＭＴ）、生物発光イメージング（ＢＬＩ）、レーザー走査共焦点顕微鏡法（ＬＳＣＭ）、および多光子顕微鏡法（ＭＰＭ）を含めた分子イメージングシステムにおける最近の進展は、がん研究におけるこれらの技法のさらにより多くの使用をおそらく告げるであろう。これらの分子イメージングシステムの一部は、臨床医が、身体におけるどこに腫瘍が位置するのかを見るだけでなく、腫瘍挙動および／または治療薬への応答性に影響する特異的分子、細胞、および生物学的プロセスの発現および活性を可視化することを可能にする［Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)］。ＰＥＴの感度および解像度と併せた抗体特異性は、組織試料における抗原の発現をモニターしかつアッセイすることにとって、ｉｍｍｕｎｏＰＥＴイメージングを特に魅力的なものにする［McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010)；Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)］。本方法のいずれかについてのある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１発現はｉｍｍｕｎｏＰＥＴイメージングによってアッセイされる。本方法のいずれかについてのある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１を発現する、試験組織試料における細胞の比率は、試験組織試料における細胞の表面でのＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在を判定するアッセイを実施することによって査定される。ある特定の態様では、試験組織試料はＦＦＰＥ組織試料である。他の態様では、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在はＩＨＣアッセイによって判定される。さらなる態様では、ＩＨＣアッセイは、自動プロセスを使用して実施される。一部の態様では、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を使用して実施される。
本方法の一態様では、自動ＩＨＣ法を使用して、ＦＦＰＥ組織検体における細胞の表面でのＰＤ－Ｌ１の発現をアッセイする。本開示は、試験組織試料におけるヒトＰＤ－Ｌ１抗原の存在を検出するための、またはヒトＰＤ－Ｌ１抗原のレベル、もしくは該抗原を発現する、試料における細胞の比率を定量するための方法であって、方法は、試験試料および陰性対照試料と、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体とを、抗体またはその部分とヒトＰＤ－Ｌ１との間の複合体の形成を可能にする条件下で接触させることを含む、方法を提供する。ある特定の態様では、試験および対照組織試料はＦＦＰＥ試料である。次いで、複合体の形成が検出され、試験試料と陰性対照試料との間の複合体形成の差は、試料におけるヒトＰＤ－Ｌ１抗原の存在を指し示す。様々な方法を使用して、ＰＤ－Ｌ１発現を定量する。
特定の態様では、自動ＩＨＣ法は、（ａ）自動染色機において、封入された組織切片を脱パラフィンしかつ再水和すること；（ｂ）デクローキングチャンバーおよびｐＨ６の緩衝剤を使用し、１１０℃に１０分間加熱して、抗原を賦活化すること；（ｃ）自動染色機に試薬をセットすること；ならびに（ｄ）組織検体における内因性ペルオキシダーゼを中和する工程を含む自動染色機をランすること；スライド上で非特異的タンパク質結合部位をブロッキングすること；一次抗体とともにスライドをインキュベートすること；一次抗体後（ｐｏｓｔｐｒｉｍａｒｙ）ブロッキング剤とインキュベートすること；ＮｏｖｏＬｉｎｋ Ｐｏｌｙｍｅｒとインキュベートすること；発色基質を添加しかつ発色させること；ならびにヘマトキシリンを用いて対比染色することを含む。
腫瘍組織試料におけるＰＤ－Ｌ１発現を査定するために、病理学者は、顕微鏡下で各視野における膜ＰＤ－Ｌ１＋＋腫瘍細胞の数を調べ、陽性である細胞のパーセンテージを暗算し、次いでにそれらを平均化して、最終パーセンテージになる。種々の染色強度は、０／陰性、１＋／弱い、２＋／中程度、および３＋／強いと規定される。典型的に、パーセンテージ値は、まず０および３＋バケットに割り当てられ、次いで中間の１＋および２＋強度が考慮される。高度に不均一な組織に関しては、検体をゾーンに分割し、各ゾーンを別個に採点し、次いで単一セットのパーセンテージ値に組み合わせる。種々の染色強度に関する陰性および陽性細胞のパーセンテージは各エリアから判定され、中央値が各ゾーンに付与される。最終的なパーセンテージ値が、各染色強度カテゴリー：陰性、１＋、２＋、および３＋に関して組織に付与される。すべての染色強度の合計は１００％である必要がある。一態様では、ＰＤ－Ｌ１陽性であるために必要である細胞の閾値数は、少なくとも約１００個、少なくとも約１２５個、少なくとも約１５０個、少なくとも約１７５個、または少なくとも約２００個の細胞である。ある特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１陽性であるために必要である細胞の閾値数は、少なくとも約１００個の細胞である。
染色は、マクロファージおよびリンパ球等の腫瘍浸潤炎症細胞においても査定される。マクロファージの大部分において染色が観察されることから、ほとんどの場合にマクロファージは内部陽性対照として働く。３＋強度を有して染色することを要されないものの、いかなる技術的失敗も除外するために、マクロファージの染色の非存在が考慮に入れられるべきである。マクロファージおよびリンパ球は、原形質膜染色について査定され、各細胞カテゴリーに関して陽性または陰性であるとしてすべての試料に対して単に記録される。染色は、外側／内側の腫瘍免疫細胞指定に従っても特徴付けされる。「内側」とは、免疫細胞が腫瘍組織内にあるおよび／または腫瘍細胞の間に物理的に介在することなく腫瘍領域の境界にあることを意味する。「外側」とは、腫瘍との物理的関連がなく、免疫細胞が、結合組織または任意の関連隣接組織と関連した周辺に見出されることを意味する。
これらの採点法のある特定の態様では、試料は、独立して作業する２人の病理学者によって採点され、スコアはその後統合される。ある特定の他の態様では、陽性および陰性細胞の特定は、適当なソフトウェアを使用して採点される。
ヒストスコア（ｈｉｓｔｏｓｃｏｒｅ）（Ｈスコアとも記載される）は、ＩＨＣデータのより定量的な測度として使用される。ヒストスコアは以下のように算出される：
ヒストスコア＝［（腫瘍％×１（低い強度））＋（腫瘍％×２（中程度の強度））＋（腫瘍％×３（高い強度）］
ヒストスコアを判定するために、病理学者は、検体内の各強度カテゴリーにおける染色された細胞のパーセンテージを推定する。ほとんどのバイオマーカーの発現は不均一であるため、ヒストスコアは、全体的発現のより真実の表示である。最終的なヒストスコア域は、０（発現なし）～３００（最大の発現）である。
試験組織試料ＩＨＣにおけるＰＤ－Ｌ１発現を定量する代替的手段は、腫瘍浸潤炎症細胞によるＰＤ－Ｌ１発現パーセントを掛けた炎症の密度として規定される、調整炎症スコア（ＡＩＳ）を判定することである［Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)］。
ＩＩＩ．Ｄ．感染性疾患
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される医薬組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－１抗体を含む）をデリバリーすることを含む、それを必要とする対象を処置する方法であって、対象は感染性疾患に罹患している、方法に向けられる。一部の態様では、医薬組成物は皮下投与される。一部の実施形態では、感染性疾患は病原性ウイルスによって引き起こされる。一部の実施形態では、病原性ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９および／またはＳＡＲＳ）、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ヒトＴリンパ好性（ＨＴＬ）ウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ジョン・カニンガム（Ｊｏｈｎ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）（ＪＣ）ウイルス、およびアルボウイルス脳炎ウイルスからなる群から選択される。一部の実施形態では、感染性疾患は病原性細菌によって引き起こされる。一部の実施形態では、病原性細菌は、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、レンサ球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｉ）、髄膜炎菌（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ）および淋菌（ｇｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ（ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（ｐｒｏｔｅｕｓ）、セラチア（ｓｅｒｒａｔｉａ）、シュードモナス（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、レジオネラ（ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、ジフテリア、サルモネラ（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、バシラス（ｂａｃｉｌｌｉ）、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、ならびにライム病細菌からなる群から選択される。一部の実施形態では、感染性疾患は病原性真菌によって引き起こされる。一部の実施形態では、病原性細菌は、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）［アルビカンス（ａｌｂｉｃａｎｓ）、クルセイ（ｋｒｕｓｅｉ）、グラブラータ（ｇｌａｂｒａｔａ）、トロピカリス（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）等］、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）［フミガーツス（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ニガー（ｎｉｇｅｒ）等］、ムコール（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）属［ケカビ（ｍｕｃｏｒ）、ユミケカビ（ａｂｓｉｄｉａ）、クモノスカビ（ｒｈｉｚｏｐｕｓ）］、スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ）、ブラストミセス・デルマティティジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、コクシジオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、およびヒストプラズマ・カプスラツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、感染性疾患は病原性寄生虫によって引き起こされる。一部の実施形態では、病原性寄生虫は、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ）、ネグレリアフォーレリ（Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ）、アカントアメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）種、ジアルジア（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）種、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、バベシア原虫（Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、リーシュマニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、およびニッポストロンギルス・ブラジリエンシス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）からなる群から選択される。
上で引用される参考文献のすべて、ならびに本明細書で引用されるすべての参考文献は、これにより参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、限定としてではなく、例示として与えられる。
［実施例１］
皮下注射製剤開発
本実施例は、ニボルマブの安定な、頑強な皮下（ＳＣ）製剤の開発および商業的規模の生成に適した製造プロセスを論じる。製剤研究の一部として、ニボルマブの安定性に対する種々の異なる薬学的に許容される賦形剤の効果を評価した。研究はまた、選択された製剤と適合する処理およびパッケージング構成成分を選択するために行われた。さらに、皮下注射による薬物製品の投与を支持する使用時間研究を実施した。
ニボルマブＳＣ注射の開発のために実施されたこれらの研究の目的には、以下が含まれる：１． 臨床使用および最終的な商業化に適しているであろうニボルマブＳＣ注射のための安定な注射用製剤の同定および開発；２．ニボルマブＳＣ注射と適合する製造装置およびパッケージング構成成分の同定；３．薬物製品の製造に使用されるプロセスの開発および最適化；４．長期安定性研究および第３相臨床試験において使用するためのニボルマブＳＣ注射の３つのバッチの製造；ならびに５．商業的生産施設への製品製造のための技術の移転およびＰＰＱバッチの製造。
製剤開発
緩衝剤システムおよびｐＨの選択
ニボルマブの静脈内（ＩＶ）製剤の開発に関連したこれまでの研究は、タンパク質アンフォールディングの熱力学を測定する、キャピラリー示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して溶液ｐＨの関数としてタンパク質安定性を評価し、ｐＨ６．０および７．０での製剤化にとって適切であるであろう緩衝剤中のニボルマブの物理的安定性をさらに評価した。２つの研究の結果に基づいて、ニボルマブのＩＶ製剤のためにｐＨ６．０の２０ｍＭクエン酸緩衝剤を選択した。
クエン酸はＩＶニボルマブ薬物製品の適した緩衝剤であると証明したが、クエン酸は、いくつかの情報源において、クエン酸緩衝剤は、ＳＣ投与時にひりひりすることおよび熱感を引き起こすと知られていると述べられたので、皮下投与製品にとって好ましい緩衝剤ではないであろう。
ＳＣ製剤において使用するのに適している６．０の標的ｐＨを有する他の緩衝剤を同定しようとして、５．５～６．５の範囲のｐＨ値で２０ｍＭのヒスチジン緩衝製剤中の高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）のニボルマブの安定性を調べるために研究を実施した。４０℃のストレス条件で保存された試料の安定性データは、表２に示されている。高分子量種の形成の速度はｐＨ範囲にわたって比較的一貫していたが、４０℃で保存の２ヶ月後、ＨＭＷＳのレベルは、ｐＨ６．０試料において最低であった。また、ｐＨ６．０の試料についてｉＣＩＥＦによる主ピーク面積が最高であることが観察された。これらの研究の結果に基づいて、ニボルマブＳＣ注射の製剤化のために６．０の標的ｐＨで２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤を選択した。
製剤緩衝剤濃度の選択
ニボルマブの溶液安定性に対するヒスチジン緩衝剤濃度の効果を評価するために研究を実施した。ｐＨ６．０で１００ｍｇ／ｍＬのニボルマブ濃度を用いて溶液試料を調製した。ヒスチジン濃度は、１０ｍＭ、２０ｍＭおよび３０ｍＭに調整した。各製剤はまた、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｗのポリソルベート８０および５０μＭのペンテト酸も含有していた。試料を３ｃｃのガラスバイアル中に充填し、これを２５℃の加速保存条件で最長６ヶ月間保存した。
研究を通じて、すべての試料の外観は、透明～わずかにオパールセント、無色～淡黄色であった。さらなる安定性結果は、表３および表４に示されている。３つのヒスチジン濃度にわたって、溶液ｐＨまたはタンパク質濃度に変化はなかった。高および低分子量種のレベルは、６ヶ月の保存の間、同じ概算率で時間とともに増大した。可視未満の微粒子レベルは低く、明らかな傾向はなかった。
表４は、還元および非還元両方の、ＣＥ－ＳＤＳによるサイズバリアントのデータを示す。加速された２５℃条件での６ヶ月の保存にわたって、還元および非還元ＣＥ－ＳＤＳ両方による純度パーセントは変化しなかった。表４にはｉＣＩＥＦによる電荷バリアントのデータも示されている。３種の製剤すべてについて、６ヶ月の２５℃での保存にわたって酸性種のレベルが約８％増大した。酸性種の増大は、主ピーク面積のほぼ等しい減少を伴った。塩基性種のレベルは、６ヶ月の保存期間にわたってほとんど変化しなった。この研究の結果に基づいて、２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤濃度は、ニボルマブＳＣ注射の製剤のために選択された。
張力調整剤の選択
高濃度タンパク質製剤におけるニボルマブの安定性に対するスクロースの効果を評価するために研究を実施した。２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、ｐＨ６．０中１００ｍｇ／ｍＬのニボルマブ濃度を用い、２００ｍＭ～４００ｍＭの範囲のスクロース濃度を用いて溶液を調製した。２５℃の加速条件で最大７ヶ月間試料をモニタリングした。すべての試料の外観は、透明～わずかにオパールセント、無色～淡黄色のままであった。表５に示された研究結果は、製剤ｐＨまたはニボルマブ濃度の変化がないことを示す。すべての試料の可視未満の微粒子のレベルは低く、明らかな傾向はなかった。高および低分子量種形成の速度は、研究において評価されたスクロース濃度の範囲にわたって一貫していた。
安定性研究の結果に基づいて、ニボルマブＳＣ注射製剤の張力調整剤として２５０ｍＭ（８５．６ｇ／Ｌ）のスクロース濃度を選択した。図１に示されるように、スクロース濃度が増大するにつれ、製剤粘稠度および浸透圧の両方が増大する。しかし、表５における結果に基づいて、スクロース濃度の増大は、製剤の品質特性に対してほとんど影響はないとわかった。
界面活性剤濃度の選択
ポリソルベート８０、非イオン性界面活性剤を、製剤において使用するために評価した。４つの異なる濃度のポリソルベート８０、０．０１％ｗ／ｖ、０．０３％ｗ／ｖ、０．０５％ｗ／ｖおよび０．０７％ｗ／ｖを、ポリソルベート８０不含試料とともに、ニボルマブＳＣ注射の安定性に対するその効果について評価した。研究の最初のスクリーニング部分において、製剤を調製し、次いで、６回の凍結－解凍サイクルに付した（－６０℃～２５℃）。製剤をまた、室温／室内光においてリストアクションシェーカー上で６０分間激しく撹拌した。凍結－解凍または撹拌のいずれかに曝露された際に、ポリソルベート８０不含試料において多数の可視粒子が観察された。数は低減するが、凍結－解凍または撹拌に曝露された０．０１％ｗ／ｖ／ポリソルベート８０試料においても可視粒子が観察された。可視粒子は、０．０３％ｗ／ｖ、０．０５％ｗ／ｖまたは０．０７％ｗ／ｖのポリソルベート８０濃度を含有する試料では観察されなかった。したがって、ニボルマブＳＣ注射について、０．０１％ｗ／ｖ未満のポリソルベート８０濃度は、凍結－解凍または激しい撹拌のストレスによる可視粒子の製剤を妨げるのに不十分であると結論付けた。
この研究の第２の部分では、ニボルマブＳＣ注射の安定性に対するポリソルベート８０濃度の効果を調べた。０．０３％ｗ／ｖ、０．０５％ｗ／ｖおよび０．０７％ｗ／ｖのポリソルベート８０濃度を有する試料を４０℃のストレス条件で保存し、２ヶ月間安定性をモニタリングした。研究期間を通じて、表６に示されるように溶液外観には変化はなく、ｐＨまたはタンパク質濃度に変化はなかった。高および低分子量種の形成速度は、３つのポリソルベート８０濃度にわたって比較的同等であった。すべての試料の可視未満の微粒子レベルは低く、明らかな傾向はなかった。この研究の結果に基づいて、ニボルマブＳＣ注射の製剤のために０．０５％ｗ／ｖの標的ポリソルベート８０濃度を選択した。
金属イオンキレート剤の添加
ＥＤＴＡおよびＤＴＰＡ（ペンテト酸）を、ニボルマブＳＣ注射用製剤中に組み込まれるべき潜在的な金属キレート剤として評価した。ニボルマブ含有試料に金属が添加される場合の、ＥＤＴＡ対ペンテト酸の性能を比較するために予備スクリーニング研究を実施した。この研究では、ｐＨ６．０で２６０ｍＭのスクロースを有する２０ｍＭのヒスチジン中に１０ｍｇ／ｍＬのニボルマブを含有する溶液を調製した。試料に、５００ｐｐｂの鉄、１５ｐｐｂのクロム、１５ｐｐｂのニッケル、３０ｐｐｂの銅、１０ｐｐｂのモリブデンおよび１０ｐｐｂのマンガンの濃度に金属を添加した。対照として働くように未添加試料も調製した。以下の６種の製剤を調製した：１．製剤Ａ：金属添加なし、ＥＤＴＡまたはペンテト酸なし；２．製剤Ｂ：金属添加なし、５０μＭのペンテト酸；３．製剤Ｃ：金属添加なし、５０μＭのＥＤＴＡ；および４．製剤Ｄ：金属添加、ＥＤＴＡまたはペンテト酸なし；５．製剤Ｅ：金属添加、５０μＭのペンテト酸；および６．製剤Ｆ：金属添加、５０μＭのＥＤＴＡ。
試料を４０℃のストレス条件に置き、ＨＭＷＳおよびＬＭＷＳのレベルを最大４週間モニタリングした。表７に示されるデータは、添加された金属イオンキレート剤の利益を示す。製剤Ｄについて、試料に金属が添加されるが、キレート剤は添加されない場合には、４０℃で４週間の保存にわたって、ＨＭＷＳのレベルは、０．２７％から７．０７％に増大し、ＬＭＷＳのレベルは、０．１２％から０．３２％に増大した。ＥＤＴＡは、５０μＭ（製剤Ｆ）の濃度で、金属が添加された試料のＨＭＷＳおよびＬＭＷＳのレベルの増大をそれぞれ、３．７５％および０．１８％に制限できた。しかし、金属添加試料の最良の性能は、５０μＭのペンテト酸を用いた場合に観察され、４週間の研究期間にわたって、ＨＭＷＳのレベルは、わずか０．５５％に増大し、ＬＭＷＳのレベルに変化はなった。未添加製剤Ａ、ＢおよびＣでさえ、添加された金属イオンキレート剤の利益を示した。キレート剤が添加されない場合に、４０℃で４週間の保存にわたって、ＨＭＷＳのレベルは、０．２７％から１．９４％に増大し、ＬＭＷＳのレベルは、０．１２％から０．１７％に増大した。製剤中に５０μＭのペンテト酸または５０μ ＥＤＴＡを含めた場合には、ＨＭＷＳの増大は、ペンテト酸について０．２６％から０．４８％に、ＥＤＴＡについて０．２６％から０．５２％に低減した。金属イオンキレート剤を含有する試料のＬＭＷＳのレベルは、４週間の保存期間にわたって変化しなかった。この研究の結果に基づいて、ニボルマブＳＣ注射製剤のための金属イオンキレート剤としてペンテト酸を選択した。
微量の金属イオンの存在から潜在的に生じる可能性がある分解の防止における金属イオンキレート剤の利益をさらに調べるために、第２の、より徹底的な研究を実施して、ニボルマブＳＣ注射の安定性に対するペンテト酸の効果を評価した。この研究において試験した製剤は、２５０ｍＭのスクロースおよび０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を有する２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、ｐＨ６．０中の１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブであった。金属添加試料中の総金属濃度が１．５ｐｐｍ（各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅）であるように、溶液に濃縮金属溶液を添加した。これまでの研究におけるように、対照として働くように未添加試料も調製した。以下の５つの製剤を調製した：１．製剤Ａ：金属添加なし、ペンテト酸なし；２．製剤Ｂ：金属添加なし、５０μＭのペンテト酸；３．製剤Ｃ：１．５ｐｐｍの金属添加、ペンテト酸なし；４．製剤Ｄ：１．５ｐｐｍの金属添加、５０μＭのペンテト酸；および５．製剤Ｅ：１．５ｐｐｍの金属添加、１００μＭのペンテト酸。
試料を３ｃｃのガラスバイアル中に充填し、これに栓をし、４０℃のストレス条件で保存し、２ヶ月間安定性をモニタリングした。研究期間を通じて、表８に示されるように溶液外観には変化はなく、ｐＨまたはタンパク質濃度に変化はなかった。すべての試料の可視未満の微粒子レベルは低く、明らかな傾向はなかった。４０℃で２ヶ月保存した後、ＨＭＷＳおよびＬＭＷＳのレベルは、ペンテト酸が添加されていない金属添加溶液である製剤Ｃにおいて最高であった。それぞれ、５０μＭおよび１００μＭのペンテト酸を含有する製剤ＤおよびＥにおいてより低いおよび同等のレベルのＨＭＷＳおよびＬＭＷＳが観察された。未添加製剤ＡおよびＢからの結果も、添加されたペンテト酸の利益を示した。キレート剤が添加されていない場合（製剤Ａ）、４０℃で２ヶ月の保存にわたって、ＨＭＷＳのレベルは、０．６１％から４．３４％に増大し、ＬＭＷＳのレベルは、０．０５％から０．２５％に増大した。製剤中に５０μＭのペンテト酸が含まれる場合（製剤Ｂ）、ＨＭＷＳのレベルは、２ヶ月の時点でわずかに２．９７％であり、ＬＭＷＳのレベルは、２ヶ月の時点でわずかに０．２０％であった。この研究の結果に基づいて、ニボルマブＳＣ注射の製剤のために５０μＭの標的ペンテト酸濃度を選択した。
タンパク質濃度の選択
ニボルマブＳＣ注射の標的タンパク質濃度の選択を補助するためにいくつかの実験を実行した。製剤は、取り扱いの間安定であるとわかり、限外濾過実行によって、２００ｍｇ／ｍＬほどの高いニボルマブ濃度が達成されることが可能となった。しかし、粘稠度が、１５０ｍｇ／ｍＬより高いニボルマブ濃度に迅速に増大することがわかった。
Ｌ－アルギニンは、溶液粘稠度を低下させるとわかっているアミノ酸である。製剤粘稠度に対するアルギニンの効果を評価するために、１４０ｍｇ／ｍＬニボルマブＳＣ製剤（２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０、５０μＭのペンテト酸、ｐＨ６．０中）に、７５ｍＭアルギニンが添加され、次いで、１０ｋＤａのメンブレンおよび遠心機を使用して濃縮される研究を実施した。製剤粘稠度に対する添加されたアルギニンの効果が図２に示されている。１００ｍｇ／ｍＬより高いニボルマブ濃度で、７５ｍＭのアルギニンは、溶液粘稠度の低下を引き起こす。例えば、アルギニンを含まない２０℃での１４０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ製剤の粘稠度は、１３．３ｃＰであったが、７５ｍＭアルギニンを含む場合、９．１ｃＰであった。粘稠度測定は、２０℃で行った。
次いで、ニボルマブＳＣ注射（ＥＬＮ Ａ０Ｃ６Ｆ－０２３、ＥＬＮ Ａ２５９Ｄ－００７）の安定性に対する７５ｍＭのアルギニンの効果を評価するために研究を実施した。２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベートおよび５０μＭのペンテト酸を有する２０ｍＭのヒスチジンｐＨ６．０中でニボルマブの小さいバッチを調製した。ニボルマブ濃度は、１００ｍｇ／ｍＬまたは１４０ｍｇ／ｍＬのいずれかとし、７５ｍＭのアルギニンを用いて、および用いずに溶液を調製した。４０℃で３ヶ月の時点で、アルギニン含有製剤において多数の小さい白色の可視粒子が観察されたことを除いて、モニタリングされた品質特性について通常の安定性データが作成された。アルギニンを含まない製剤において、可視粒子がないことが観察された。これらの安定性結果に基づいて、ニボルマブＳＣ注射の製剤中にアルギニンを含まないことが決定された。
ニボルマブＳＣ注射のために選択された標的ニボルマブ濃度は、１２０ｍｇ／ｍＬであった。ＦＩＨ臨床試験のために選択された製剤は、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０および５０μＭのペンテト酸を有するｐＨ６．０で２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤であった。原薬は同一製剤中で提供されるが、１５０ｍｇ／ｍＬの標的濃度で－６０℃で保存である。
ニボルマブＳＣ注射の実験室規模のバッチの安定性データ
ニボルマブＳＣ注射の２つの実験室規模のバッチを調製し、安定性に置いた。両バッチは、選択されたＦＩＨ製剤、ｐＨ６．０の２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０および５０μＭのペンテト酸を使用した。ＦＩＨ製剤のために選択された１２０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を挟むために、１つのバッチのニボルマブ濃度を１００ｍｇ／ｍＬとし、もう一方のバッチのものを１４０ｍｇ／ｍＬとした。製剤を調製し、小さいアリコートを３ｃｃのＩ型ガラスバイアル中に無菌的に濾過した。バイアルに栓をし、密閉し、５℃、２５℃および４０℃のステーション上に置いた。特定の時点で、試料を安定性ステーションから取り出し、外観、ｐＨ、タンパク質濃度、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、ＨＩＡＣによる可視未満の粒子状物質、ｉＣＩＥＦによる電荷バリアントおよびＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）による分子サイズバリアントについて試験した。
すべての時点でのすべての試料の視覚的外観は、透明～わずかにオパールセント、無色～淡黄色の溶液であった。さらなる安定性データは、表９～１１に提供されている。表９に示されるように、１００ｍｇ／ｍＬおよび１４０ｍｇ／ｍＬの試料の両方について、研究を通じてｐＨまたはタンパク質濃度には変化は観察されなかった。５℃で１２ヶ月の保存にわたって、ＨＭＷＳのレベルは、１００ｍｇ／ｍＬの試料について０．５６％増大し、１４０ｍｇ／ｍＬの試料について０．７３％増大した。加速された２５℃の条件について、６ヶ月の保存後、ＨＭＷＳのレベルは１００ｍｇ／ｍＬの試料について０．８８％増大し、１４０ｍｇ／ｍＬの試料について１．１５％増大した。４０℃のストレス条件で、ＨＭＷＳのレベルは、３ヶ月の保存にわたって、それぞれ１００ｍｇ／ｍＬおよび１４０ｍｇ／ｍＬの試料について３．１７％および３．９２％増大した。ＬＭＷＳのレベルは、５℃および２５℃で保存された試料についてほとんど変化しなかったが、４０℃で３ヶ月保存された試料については約０．２％増大した。
表１０は、可視未満の微粒子および電荷バリアントの結果を示す。すべての時点でのすべての試料の可視未満の微粒子のレベルは低く、明らかな傾向はなかった。酸性種のレベルは、すべての保存条件で時間につれて増大した。５℃での１２ヶ月の保存にわたって、酸性種は１００ｍｇ／ｍＬの試料について６．３％増大し、１４０ｍｇ／ｍＬの試料について５．８％増大した。加速された２５℃の条件で、酸性種は、１００ｍｇ／ｍＬの試料について２６．０％増大し、１４０ｍｇ／ｍＬの試料について２３．８％増大した。４０℃のストレス条件で、酸性種のレベルは、３ヶ月の保存にわたってそれぞれ、１００ｍｇ／ｍＬおよび１４０ｍｇ／ｍＬの試料について４４．９％および４３．９％増大した。酸性種の増大は、主ピーク面積のほぼ等しい減少を伴った。すべての試料について、塩基性種のレベルは研究期間を通じてほとんど変化しなかった。
表１１は、還元および非還元両方の、ＣＥ－ＳＤＳによるサイズバリアントのデータを示す。５℃での１２ヶ月の保存にわたって、還元および非還元両方のＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、１００ｍｇ／ｍＬおよび１４０ｍｇ／ｍＬの試料について変化しなかった。加速された２５℃の条件で、６ヶ月の保存にわたって、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、１００ｍｇ／ｍＬの試料について変化せず、１４０ｍｇ／ｍＬの試料について０．２％減少した。４０℃のストレス条件では、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、３ヶ月の保存にわたって１００ｍｇ／ｍＬの試料について１．０％および１４０ｍｇ／ｍＬの試料について１．４％減少した。非還元ＣＥ－ＳＤＳについて、純度パーセントは、１００ｍｇ／ｍＬの試料について２５℃で６ヶ月の保存にわたって２．２％減少した。１４０ｍｇ／ｍＬの試料について、純度パーセントの減少は１．８％であった。４０℃のストレス条件では、３ヶ月の保存にわたる非還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントの減少は、それぞれ、１００ｍｇ／ｍＬおよび１４０ｍｇ／ｍＬの試料について２．６％および３．１％であった。
ＦＩＨ臨床試験のために選択された薬物製品の説明および組成
ＦＩＨ臨床試験のために選択された薬物製品は、ニボルマブ注射、９６０ｍｇ／バイアル（１２０ｍｇ／ｍＬ）であった。無菌、非発熱性、透明～極めてオパールセント、無色～黄色の液体として記載されている。一部の例では、タンパク質性粒子と外観が一致する数個の微粒子が存在する場合もある。薬物製品は、皮下（ＳＣ）投与用の単回使用、防腐剤不含、等張性水溶液である。ニボルマブＳＣ注射は、１０ｃｃの１型フリントガラスバイアル中にパッケージングされ、フリップオフキャップ付き２０ｍｍのアルミニウムシールで固定される、２０ｍｍのＤａｉｋｙｏ Ｄ２１－７Ｓ Ｆｌｕｒｏｔｅｃ（登録商標）でコーティングされたブチル栓で栓をされる。各成分の品質基準および機能を含むニボルマブＳＣ注射の組成は、表１２に示されている。８．０ｍＬの表示された量が患者に投与され得ることを確実にするために、各バイアル中にニボルマブＳＣ注射の過充填が含まれている。薬物製品の過充填の決定では、以下を考慮した：１．製品の使用の際のバイアル、ニードルおよびシリンジ（ＶＮＳ）における喪失のための０．５ｍＬ（ＵＳＰ＜１１５１＞最小推奨過剰体積充填と一致）；２．閉鎖式移送デバイス（使用される場合）における喪失のための０．２ｍＬ；３．翼付注入セット（使用される場合）におけるプライミング喪失のための０．５ｍＬ；および４．充填機械変動性のための０．３ｍＬ。
用量調製および投与の間に潜在的に失われる可能性があるニボルマブＳＣ注射の量に基づいて、薬物製品の各バイアル中に１．５ｍＬの過充填が含まれる。
ＦＩＨ製剤のＩＮＤによって可能になる安定性バッチ
ニボルマブＳＣ注射（ＦＩＨ製剤）の開発実験室バッチを製造し、安定性に置いた。バッチサイズは、３，０００ｍＬのサイズであり、検査後２９１バイアルが得られた。薬物製品をＳｃｈｏｔｔ １０ｃｃ Ｉ型フリントガラスバイアル中に充填し（９．５ｍＬの標的充填）、これを２０ｍｍのＤａｉｋｙｏ Ｄ－２１－７－Ｓ Ｆｌｕｒｏｔｅｃでコーティングされたブチルラバー栓で閉じた。バイアルをフリップオフキャップ付き２０ｍｍのＷｅｓｔアルミニウムシールで密閉した。薬物製品バイアルを５℃、２５℃および４０℃のステーション上に置いた。指定の時点で、試料を安定性ステーションから取り出し、試験した。１２ヶ月の安定性データが表１３～表１６に示されている。
すべての時点ですべての試料の視覚的外観は、透明～わずかにオパールセント、無色～淡黄色の溶液であった。さらなる安定性データは、表１３～１６に提供されている。表１３に示されるように、研究を通じてｐＨまたはタンパク質濃度に変化は観察されなかった。５℃で１２ヶ月の保存にわたって、ＨＭＷＳのレベルは、０．３％増大した。加速された２５℃の条件で、６ヶ月の保存後、ＨＭＷＳのレベルは、０．６％増大した。４０℃のストレス条件では、ＨＭＷＳのレベルは、３ヶ月の保存にわたって３．３％増大した。ＬＭＷＳのレベルは、５℃および２５℃で保存された試料についてほとんど変化しなかったが、４０℃で３ヶ月保存された試料については１．１％増大した。
表１４は、還元および非還元両方の、ＣＥ－ＳＤＳによるサイズバリアントのデータを示す。５℃で１２ヶ月の保存にわたって、還元および非還元両方のＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、変化しなかった。加速された２５℃の条件で、６ヶ月の保存にわたって、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、０．２％減少した。４０℃のストレス条件では、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、３ヶ月の保存にわたって２．９％減少した。非還元ＣＥ－ＳＤＳについて、純度パーセントは、２５℃で６ヶ月の保存にわたって１．２％減少し、４０℃のストレス条件では、３ヶ月の保存にわたって４．４％減少した。
酸性種のレベルは、すべての保存条件で時間につれて増大した。５℃で１２ヶ月の保存にわたって、酸性種は、０．８％増大した。加速された２５℃の条件で、酸性種は、６ヶ月の保存にわたって１１．３％増大した。４０℃のストレス条件では、酸性種のレベルは、３ヶ月の保存にわたって３８．８％増大した。塩基性種のレベルは、５℃で１２ヶ月の保存を通じてほとんど変化しなかった。２５℃条件で、塩基性種のレベルは、６ヶ月にわたって１．６％増大し、４０℃で３ヶ月の保存後、塩基性種のレベルは、２．６％増大した。酸性および塩基性種において観察された増大は、主ピーク面積のほぼ等しい減少を伴った。
表１６は、活性結合ＥＬＩＳＡ、細胞ベースの生物検定法および可視未満の微粒子の結果を示す。すべての温度および時点にわたって、活性結合ＥＬＩＳＡの結果は、９５％～１１２％の範囲であり、細胞ベースの生物検定法の結果は、７９％～１０５％の範囲である。すべての時点でのすべての試料の可視未満の微粒子のレベルは低く、明らかな傾向はなかった。
臨床バッチ製造（ＦＩＨ製剤）
ＦＩＨ製剤を使用してニボルマブＳＣ注射の２つの臨床バッチ、バッチ１およびバッチ２を製造した。両バッチは、およそ２０リットルの最終バッチスケールを有しており、これを約１，８００のバイアル中に充填した。両バッチは、すべての最終試験を通過し、臨床使用のために放出された。ニボルマブＳＣ注射のこれらの第１の２つの臨床バッチの放出試験結果は、表１７に示されている。
製造プロセスの短い説明が以下のとおりに提供されている。ｐＨ６．０の２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０および５０μＭのペンテト酸中、ニボルマブ原薬、１５０ｍｇ／ｍＬを室温で解凍し、光から保護し、解凍効率を確実にするために容器の間に十分な間隔を空けた。原薬が十分に解凍されると、バッグを２～３分間手作業で混合して、均一性を確実にした。製剤緩衝剤溶液（ｐＨ６．０の２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０および５０μＭのペンテト酸）を調製し、次いで、０．２２μｍフィルターを通して濾過した。原薬に指定量の緩衝剤溶液を添加して、タンパク質濃度を１２０ｍｇ／ｍＬに調整した。試料をタンパク質濃度決定、ｐＨおよびエンドトキシン試験のために取り出した。１２０ｍｇ／ｍＬの薬物製品溶液を０．４５μｍのプレフィルターを通して濾過した。試料をバイオバーデン試験のために取り出した。薬物製品溶液を２つの０．２２μｍフィルターを通して濾過した。フィルター上で濾過前および濾過後完全性試験を実施した。次いで、滅菌濾過溶液を、洗浄された、滅菌された、脱パイロジェン処理されたバイアル中に充填した。バイアルを滅菌栓で栓をし、アルミニウムシールで密閉した。充填プロセスの際に、定期的な間隔で充填重量チェックを実施した。密閉バイアルを欠陥について１００％目視検査した。検査されたバイアルにラベルを付け、パッケージングした。
正式な使用時間／適合性研究
ニボルマブ注射、９６０ｍｇ／バイアル（１２０ｍｇ／ｍＬ）の皮下臨床投与を支援するために、使用時間研究を実施した。最初の臨床研究では、２つの方法のうち１つを使用して患者にニボルマブを皮下に（ＳＣ）投与した。方法１のために、バイアル中のニボルマブ濃度を１０９．１ｍｇ／ｍＬに、およびｒＨｕＰＨ２０濃度を２，０００Ｕ／ｍＬに調整するための生理食塩水（ＮＳ）およびｒＨｕＰＨ２０（ＥＮＨＡＮＺＥ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ（ＥＤＰ））の小さいアリコートの添加後、ニボルマブを４８０ｍｇ、７２０ｍｇおよび９６０ｍｇの用量で、１分あたり２および４ミリリットルの間の速度でボーラス皮下注射として投与した。１０９．１ｍｇ／ｍＬの濃度で、４．４ｍＬ、６．６ｍＬおよび８．８ｍＬのＳＣ投与された体積は、それぞれ、４８０ｍｇ、７２０ｍｇおよび９６０ｍｇのニボルマブ用量を提供した。方法２のために、９６０ｍｇ（１２０ｍｇ／ｍＬの８ｍＬ）の用量を、およそ３０分かけて（約０．２７ｍＬ／分）シリンジポンプを使用して投与した（ＮＳおよびＥＤＰの添加なし）。この使用時間研究において最悪の場合の条件をシミュレートするために、２７Ｇ １／２インチのニードルを通しながら１分あたり４ミリリットルほどの高い溶液流速が適格であった。また、ひとたび薬物製品が投与シリンジ中にあると、２℃～８℃で最大２４時間の保持期間が適格であり、２４時間のうち４時間は、室温／室内光（ＲＴ／ＲＬ）においてであった。
方法１のために、０．７６ｍＬのＮＳおよび０．１９ｍＬのＥＤＰをニボルマブＳＣ注射のバイアルに添加し、次いで、これを穏やかに回旋し、反転して混合した。バイアル内容物を別個の１０ｃｃシリンジ中に取り出した。最初の時点で、バイアル内容物を翼付注入セット（２７Ｇ １／２インチニードル）を通して、４ｍＬ／分の速度でサンプリング容器中に放出した。チップキャップを充填されたシリンジの他の群に適用し、これをＲＴ／ＲＬで４時間保持し、次いで、さらに２０時間、２℃～８℃で保持し、光から保護した。２４時間の時点で、バイアル内容物を、翼付注入セットを通して、サンプリング容器中に４ｍＬ／分の速度で再度放出した。方法２のために、バイアル内容物（ＮＳまたはＥＤＰの添加なし）を別個の１０ｃｃシリンジ中に取り出した。方法１について上記のように、試料を収集し、保存し、サンプリングした。
使用時間研究からの結果は、表１８～２１に示されている。表１８は、ＳＥ－ＨＰＬＣによるタンパク質濃度およびサイズ均一性の結果を示す。研究期間を通じて、タンパク質濃度に、または高もしくは低分子量種のレベルに変化はなかった。
表１９は、溶液外観、ｐＨ、結合活性および可視未満の粒子状物質の試験結果を示す。溶液ｐＨおよび活性結合は、研究期間を通じて両方ともほとんど変化しなかった。試料中の可視未満の微粒子レベルは低く、明らかな傾向はなかった。
表２０は、ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントおよびすべての微小ピークの合計（≧０．３％）のデータを示す。結果は、すべての試料について、サイズバリアントのレベルは研究機関を通じて変化しなかったことを示す。
表２１は、酵素活性およびｉＣＩＥＦによる電荷バリアントのデータを示す。結果は、酵素活性は研究期間を通じて比較的変化しなかったことを示す。酸性種、主ピークおよび塩基性種のレベルは、２４時間の研究期間の間、変化しなかった。
この使用時間研究の結果に基づいて、以下の結論を出した：
１．ニボルマブＳＣ注射は、０．７６ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射（ＮＳ）および０．１９ｍＬのＥＮＨＡＮＺＥ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ（ＥＤＰ）を用いて１０９ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度に希釈し、プラスチックシリンジ中で２℃～８℃で最大２４時間、２４時間のうち４時間を室温および室内光で保存した場合に安定であった；２．ニボルマブＳＣ注射、１２０ｍｇ／ｍＬは、プラスチックシリンジ中で２℃～８℃で最大２４時間、２４時間のうち４時間を室温および室内光で保存した場合に安定であった；ならびに３．ＮＳおよびＥＤＰを用いて１０９ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度に希釈されたニボルマブＳＣ注射およびニボルマブＳＣ注射、１２０ｍｇ／ｍＬは、ＰＶＣ投与構成成分と適合しており、１分あたり４ミリリットルほどの高い流速でシリンジニードルを通すことができた。
市販製剤開発
前記で論じられた初期臨床試験では、患者への用量の皮下投与の直前にニボルマブＳＣ注射のバイアルにｒＨｕＰＨ２０酵素を添加した。本研究は、ニボルマブＳＣ注射の市販製剤のために、用量を単一バイアルから調製できるように、製剤へのｒＨｕＰＨ２０の添加を評価した。
初期の臨床試験では、ニボルマブにＥＮＨＡＮＺＥ（登録商標）Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ（ＥＤＰ、Ｈａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を添加し、混合し、その後、シリンジ中に引き入れた。ＥＤＰは、無菌、非発熱性、単回使用、防腐剤不含、等張性水溶液である。ＥＤＰは、１０ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ６．５、１３０ｍＭ 塩化ナトリウム、１０ｍＭ メチオニンおよび０．０２％ｗ／ｗのポリソルベート８０を含有する製剤中の１ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を提供した。ＥＤＰは、２ｃｃのＩ型フリントガラスバイアル中にパッケージングされ、クロロブチルラバー栓で栓をされ、アルミニウムシールで密閉される。
同時製剤化される薬物製品のために、ＥＤＰの代わりに、製剤においてｒＨｕＰＨ２０原薬を使用した。この原薬は、１０ｍｇ／ｍＬのより高いｒＨｕＰＨ２０濃度を提供し、１０ｍＭ ヒスチジンおよび１３０ｍＭ 塩化ナトリウム、ｐＨ６．５を用いて製剤化された。ｒＨｕＰＨ２０原薬は、ボトル中の凍結溶液として供給され、これを解凍し、使用前に穏やかに混合した。ＦＩＨ臨床研究と同様に、市販の同時製剤された薬物製品中の酵素濃度は、２，０００Ｕ／ｍＬのままとした。
初期実現可能性研究
初期実現可能性研究を実施して、ガラスバイアル中にパッケージングされた場合の、５℃、２５℃および４０℃での２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０の存在下での１００ｍｇ／ｍＬのニボルマブの安定性を評価した。製剤を２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０を用いて、および用いずに調製し、３ｃｃのガラスバイアル中に充填し、栓をし、密閉し、ステーション上に置いた。試料を、溶液外観、ｐＨ、タンパク質濃度、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性およびＨＩＡＣによる可視未満の粒子状物質について最初の時点で、ならびに１週間、２週間および４週間で再度試験した。さらに、ｉＣＩＥＦによって電荷バリアント、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）によって分子量分布およびプレートベースの比濁法を使用して酵素活性を決定した。
この研究において生じた、表２２～２６において示される結果は、製剤中の２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０の存在は、ニボルマブの品質特性に影響を及ぼさなかったことを示した。酵素含有製剤の結果を、酵素不含対照の結果と比較した場合に、５℃、２５℃および４０℃での４週間の保存によって、溶液外観、ｐＨ、タンパク質濃度または可視未満の微粒子レベルに相違はなかった。また、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、ｉＣＩＥＦによる電荷バリアントまたはＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）による分子量バリアントの結果において相違は観察されなかった。５℃および２５℃で酵素活性の同等の結果が観察されたが、酵素の比較的低いＴｍのために、４０℃条件で保存された場合には活性の急速な低下があった。
市販製剤の開発－ｒＨｕＰＨ２０の添加
ニボルマブＳＣ注射の市販製剤の開発における主目的は、ＦＩＨ臨床製剤へのｒＨｕＰＨ２０の添加であった。ＦＩＨ投薬と同様に、市販薬物製品における標的酵素活性は、１ミリリットルあたり２，０００ユニットであった。ｒＨｕＰＨ２０原薬は、２０℃で１０ｍｇ／ｍｌの標的タンパク質濃度、１ミリグラムあたり１１０，０００ユニットの標的酵素活性および１．０１０ｇ／ｍＬの密度を有する。したがって、２，０００ユニット／ｍＬの酵素活性のために、最終薬物製品１リットルあたりに必要とされるｒＨｕＰＨ２０原薬の理論量は以下である：２，０００ｋＵ／ＬのＤＰ×１ｍｇのｒＨｕＰＨ２０／１１０ｋＵ×１ｍＬ／１０ｍｇ×１．０１０ｇ／ｍＬ＝１．８４ｇ／Ｌ。
薬物製品１リットルあたり１．８４ｇのｒＨｕＰＨ２０原薬が、以下から、０．０１８２ｍｇ／ｍＬの薬物製品酵素濃度をもたらす：１．８４ｇ／Ｌ×１ｍＬ／１．０１０ｇ×１０ｍｇ／ｍＬ×１Ｌ／１，０００ｍＬ＝０．０１８２ｍｇのｒＨｕＰｈ２０／薬物製品１ｍＬ。
薬物製品の製造の際に添加されるｒＨｕＰＨ２０原薬の実際量は、ｒＨｕＰＨ２０原薬のタンパク質濃度および酵素活性に基づいて決定され、これは、それぞれ、８．５～１２．５ｍｇ／ｍＬおよび８０～１４０ｋＵ／ｍｇの範囲であり得る。
犠牲的抗酸化物質としてのメチオニンの添加
ｒＨｕＰＨ２０の酸化を防ぐために、メチオニンが犠牲的抗酸化物質として製剤に添加される研究を実施した。製剤にストレスを与えるために、０ｍＭ、５ｍＭおよび１０ｍＭの濃度でメチオニンを含有する製剤に過酸化物を１ｍＭの濃度で添加した。４０℃で最大５週間保存された場合に０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含有する溶液中でおよそ０．１５ｍＭの過酸化物が形成され得ると記載する文献における情報に基づいて、１ｍＭレベルの過酸化物を選択した。
この実験では、溶液を、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０、５０μＭのペンテト酸および２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、ｐＨ６．０中、１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ濃度を用いて調製した。各溶液中の過酸化物およびメチオニン濃度は、以下のとおりに調整した：１．製剤Ａ：過酸化物なし、メチオニンなし；２．製剤Ｂ：過酸化物なし、１０ｍＭのメチオニン；３．製剤Ｃ：１ｍＭの過酸化物、メチオニンなし；４．製剤Ｄ：１ｍＭの過酸化物、５ｍＭのメチオニン；および５．製剤Ｅ：１ｍＭの過酸化物、１０ｍＭのメチオニン。
試料を、２５℃の加速された条件でステーション上に置き、最大６ヶ月間モニタリングした。すべての試料の外観は、透明～わずかにオパールセント、無色～淡黄色のままであった。さらなる安定性結果は、表２７に示されている。データは、製剤ｐＨ、ニボルマブ濃度または高分子量および低分子量種のレベルにおいて本質的に相違が観察されなかったことを示す。さらに、すべての試料の可視未満の微粒子のレベルは低く、明らかな傾向はなかった。観察された１つの相違は、過酸化物を含有していたが、メチオニンを含有していなかった製剤Ｃの酵素活性が、他の４種の製剤におけるものよりも有意に低いことであった。製剤ＤおよびＥ両方について、製剤中に１ｍＭの過酸化物を有する場合でさえ、酵素活性は、完全に保存された。この安定性研究の結果に基づいて、市販の薬物製品のために５ｍＭのメチオニン濃度が選択された。
製剤に１．５ｐｐｍの金属が添加される場合のニボルマブＳＣ注射の安定性－ペンテト酸およびメチオニンの保護効果の評価
以前に論じられたように、５０μＭのペンテト酸を、ニボルマブの微量金属によって触媒される分解を防ぐための製剤の構成成分として選択し、５ｍＭのメチオニンを、ｒＨｕＰＨ２０の過酸化物誘導性酸化を防ぐための犠牲的抗酸化物質として選択した。これらの賦形剤の両方が製剤中に含まれる場合のニボルマブＳＣ注射の安定性に対する影響を評価するために研究を実施した。この実験では、２５０ｍＭのスクロースおよび０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を有する２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、ｐＨ６．０中、１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ濃度を用いて溶液を調製した。各製剤中のペンテト酸およびメチオニン濃度は、以下のとおりに調整した：１．製剤Ａ：ペンテト酸なし、メチオニンなし；２．製剤Ｂ：５０μＭのペンテト酸、メチオニンなし；３．製剤Ｃ：ペンテト酸なし、５ｍＭのメチオニン；および４．製剤Ｄ：５０μＭのペンテト酸、５ｍＭのメチオニン。
金属の最終製剤濃度が１．５ｐｐｍ（各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅）になるように、各製剤に濃縮金属溶液を添加した。各製剤の試料をバイアル中に充填し、４０℃のストレスをかけた条件でステーション上に置き、最大２ヶ月間モニタリングした。すべての試料の外観は、透明～わずかにオパールセント、無色～淡黄色のままであった。表２８に示されるさらなる安定性結果は、製剤ｐＨ、ニボルマブ濃度または可視未満の微粒子のレベルにおいて相違を示さない。４０℃で２ヶ月保存した後、高分子量種のレベルは、ペンテト酸もメチオニンも含有していなかった製剤Ａにおいて最大であり、これらの賦形剤の両方を含有していた製剤Ｄにおいて最低であった。製剤Ｂ対ＣにおいてＨＭＷＳのレベルを比較することで、５０μＭのペンテト酸は、５ｍＭのメチオニンよりも、ＨＭＷＳ形成に対してより保護的であったことが示される。したがって、この研究の結果は、ニボルマブＳＣ注射の市販製剤中に５０μＭのペンテト酸および５ｍＭのメチオニンの両方を含めることを支持する。
市販製剤のＩＮＤによって可能になる安定性バッチ
ニボルマブＳＣ注射、１２０ｍｇ／ｍＬ（市販製剤）の実験室バッチを製造し、安定性に置いた。製剤は、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０、５０μＭのペンテト酸、５ｍＭのメチオニンおよび２，０００ユニット／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤ｐＨ６．０中の１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブであった。バッチサイズは、３，０００ｍＬのサイズであり、検査後３６８バイアルが得られた（このバッチから８００ｍＬを他の開発活動のために使用した）。薬物製品をＳｃｈｏｔｔ １０Ｒ Ｉ型フリントガラスバイアル中に充填し（５．６７ｍＬの標的充填、６００ｍｇ／バイアルのラベル強度）、これを２０ｍｍのＤａｉｋｙｏ Ｄ－２１－７－Ｓ Ｆｌｕｒｏｔｅｃでコーティングされたブチルラバー栓で閉じた。バイアルをフリップオフキャップ付き２０ｍｍのＷｅｓｔアルミニウムシールで密閉した。薬物製品バイアルを５℃、２５℃および４０℃のステーション上に置いた。指定の時点で、試料を安定性ステーションから取り出し、試験した。１２ヶ月のＩＮＤ安定性データが表２９～表３２に示されている。
すべての時点ですべての試料の視覚的外観は、仕様に適合していた（透明～極めてオパールセント、無色～黄色の液体、軽い（わずかな）微粒子（タンパク質微粒子の外観に一致）が存在し得る）。さらなる安定性データが、表２９～３２に提供されている。表２９に示されるように、研究を通じて、ｐＨまたはタンパク質濃度において変化は観察されなかった。５℃で１２ヶ月の保存にわたって、ＨＭＷＳのレベルは、１．Ｘ％増大した。加速された２５℃の条件で、６ヶ月の保存後、ＨＭＷＳのレベルは、０．６％増大した。４０℃のストレス条件では、ＨＭＷＳのレベルは、３ヶ月の保存にわたって３．３％増大した。ＬＭＷＳのレベルは、５℃および２５℃で保存された試料についてほとんど変化しなかったが、４０℃で３ヶ月保存された試料については１．１％増大した。
表３０は、還元および非還元両方の、ＣＥ－ＳＤＳによるサイズバリアントのデータを示す。５℃で１２ヶ月の保存にわたって、還元および非還元両方のＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、変化しなかった。加速された２５℃の条件で、６ヶ月の保存にわたって、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、０．２％減少した。４０℃のストレス条件では、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、３ヶ月の保存にわたって２．９％減少した。非還元ＣＥ－ＳＤＳについて、純度パーセントは、２５℃で６ヶ月の保存にわたって１．２％減少し、４０℃のストレス条件では、４．４％減少した。
酸性種のレベルは、すべての保存条件で時間につれて増大した。５℃で１２ヶ月の保存にわたって、酸性種は、１．５％増大した。加速された２５℃の条件で、酸性種は、６ヶ月の保存にわたって１１．３％増大した。４０℃のストレス条件では、酸性種のレベルは、３ヶ月の保存にわたって３８．８％増大した。塩基性種のレベルは、５℃で１２ヶ月の保存を通じてほとんど変化しなかった。２５℃条件で、塩基性種のレベルは、６ヶ月にわたって１．６％増大し、４０℃で３ヶ月の保存後、塩基性種のレベルは、２．６％増大した。酸性および塩基性種における増大は、主ピーク面積のほぼ等しい減少を伴った。
表３２は、活性結合ＥＬＩＳＡ、細胞ベースの生物検定法および可視未満の微粒子の結果を示す。すべての温度および時点にわたって、活性結合ＥＬＩＳＡの結果は、９５％～１１２％の範囲であり、細胞ベースの生物検定法の結果は、７９％～１０５％の範囲である。すべての時点でのすべての試料の可視未満の微粒子のレベルは低く、明らかな傾向はなかった。
製剤頑強性
市販薬物製品のために選択された製剤の頑強性を調べるために研究を実施した。研究デザインによって、１３種の異なる製剤の調製が求められた。主効果スクリーニングのために９種の製剤を調製し、２種の製剤を標的で調製し、タンパク質濃度の効果を決定するために２種の軸実行を調製した。標的製剤の１種について追加のバイアルを調製し、－６０℃で凍結保存した。分析的（時点間の）変動を評価するために、各時点でこれらの凍結試料を解凍し、試験した。調製された製剤において５つの因子が変動し、タンパク質濃度（１０５ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ（５．５～６．５）、ポリソルベート８０濃度（０．０２５％ｗ／ｖ～０．０７５％ｗ／ｖ）、ペンテト酸濃度（２５μＭ～７５μＭおよびメチオニン濃度（２．５ｍＭ～７．５ｍＭ）が含まれた。頑強性研究のために調製された製剤は、表３３に示されている。
およそ１リットルの精製された原薬（２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、ｐＨ６．０中の１５０ｇ／Ｌのニボルマブ）をまず解凍することによって製剤を調製した。次いで、接線流濾過を使用して緩衝剤を交換し、バルクの２分の１をｐＨ５．５に調整し、もう一方の半量をｐＨ６．５に調整した。ｐＨ６．０の中央標的のために、６．０の標的ｐＨが達成されるまで、ｐＨ６．５の精製された原薬にｐＨ５．５の精製された原薬を添加した。１４種の製剤の各々について、５０ｍＬの体積を調製した。変動する量の濃縮添加溶液の添加によって、各製剤中のポリソルベート８０、ペンテト酸およびメチオニンの濃度を調整した。調製後、各製剤を０．２２μｍの滅菌フィルターに通し、次いで、３ｃｃのガラスバイアル中に充填し、これに栓をし、密閉した。次いで、充填されたバイアルを、５℃の推奨された保存条件で、および２５℃の加速された安定性条件でステーション上に置いた。
溶液外観、ｐＨ、タンパク質濃度、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性およびＨＩＡＣによる可視未満の粒子状物質について、最初の時点で各群からの試料を試験した。さらに、ｉＣＩＥＦによって電荷バリアント、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）によって分子量分布およびプレートベースの比濁法を使用して酵素活性を決定した。２５℃の加速された条件で１ヶ月および３ヶ月保存した後に、ならびに５℃で６ヶ月および１２ヶ月保存した後に試料を再度試験した。安定性結果は、表３４～表３９に示されている。
最初の時点で、４つの群すべてにわたって、溶液外観、ｐＨまたはニボルマブ濃度において変化はなかった。群１、３および４について、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、ｉＣＩＥＦによる電荷バリアント、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）によるサイズバリアントおよび酵素活性について同様の初期結果が観察された。群２試料（室温、室内光および３０℃保存）のＨＭＷＳのレベルは、対照より０．２１高く、群２試料の酸性種のレベルは、対照よりも１．４％高かった。ＨＩＡＣによる可視未満の粒子状物質は、すべての試料について極めて低かった。群２試料の酵素活性は、最初の時点の対照のものよりも２．５％低かった。
２５℃の加速された条件で６ヶ月保存した後、４つの群すべてにわたって、溶液外観、ｐＨまたはニボルマブ濃度において変化はなかった。群１、３および４のＨＭＷＳのレベルは、同様であり、群２のＨＷＷＳのレベルは、対照のものよりも０．１５％高かった。ＬＭＷＳのレベルは、４つの群すべてについて０．１３％で同一であった。ｉＣＩＥＦによる電荷バリアントについて、群２の酸性種のレベルは、対照のものよりも２．７％高く、群１および３については対照と同様であった。塩基性種は、４つの群すべてにわたって、６ヶ月の時点で５．９％～６．０％の範囲であった。分子サイズバリアントのレベルは、４つの群すべてにわたって、還元ＣＥ－ＳＤＳについて９９．７％～９９．８％の範囲にあり、非還元ＣＥ－ＳＤＳについて９６．５％～９７．２％の範囲にあった。６ヶ月の時点で、ＨＩＡＣによる可視未満の粒子状物質数は、すべての試料について極めて低く、明らかな傾向はなく、すべての群について酵素活性は対照の９９．２％から１０５．６％内であると決定された。
バイアル標的充填体積および過充填の決定
ニボルマブ表示されたＳＣ用量は、１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ濃度を有する薬物製品の４ｍＬの注射である４８０ｍｇである。製品の使用の際のバイアル、ニードルおよびシリンジ（ＶＮＳ）における喪失を考慮して、および充填機械における変動性を考慮して、各バイアル中にニボルマブＳＣ注射の過充填が含まれている（ＵＳＰ＜１１５１＞最小推奨過剰体積充填と一致）。過充填によって、ニボルマブＳＣ注射のラベルの主張をバイアルから確実に引き出すことができる。
バイアル、ニードルおよびシリンジ中の実際のニボルマブＳＣ注射ホールドアップ体積を決定するために研究を実施した。バイアルに正確に４．５０ｍＬの薬物製品を充填し、栓をし、密閉した。５人の参加者が５ｃｃのプラスチックシリンジを使用してバイアル内容物を引き出すために２０Ｇ １．５インチのニードルを使用した。２０Ｇ １．５インチのニードルを２５Ｇ ５／８インチのニードルと置き換え、シリンジ内容物を小さいビーカー中に放出した。放出された薬物製品の重量を、体積に変換し、４．５０ｍＬのバイアル充填体積から差し引いた。５人の参加者にわたるホールドアップ体積は、０．２９ｍＬ～０．３５ｍＬの範囲であり、０．３２ｍＬ平均値を有していた。この値は、６ｃｃのバイアルサイズのための０．３４ｍＬのＵＳＰ＜１１５１＞によって推奨される過剰（推定値）と同様であることが留意された。
医療提供者を薬物に対する曝露から保護するために、多数の施設で閉鎖型の薬剤移注装置（ＣＳＴＤ）が使用されている。直接ＳＣ注射のためのＣＳＴＤは、一般に、３つの部分から構成され、バイアルアダプター、シリンジアダプターおよびニードルアダプターを含む。ＣＳＴＤ中のホールドアップ体積を決定するために、同一の５人の参加者が、最も一般的に利用可能なＣＳＴＤのうち６つを使用して研究を反復した。ＣＳＴＤがバイアルに取り付けられると、容易に取り外すことはできず、したがって、研究のこの部分から、バイアル中のホールドアップ体積ならびにＣＳＴＤおよびシリンジ中のホールドアップ体積が決定される。
研究の以前のアームと同様に、６Ｒバイアルに正確に４．５０ｍＬのニボルマブ注射を充填し、次いで、栓をし、密閉した。５人の参加者が、５ｃｃのプラスチックシリンジ中にバイアル内容物を引き出すために、ＣＳＴＤバイアルアダプターおよびＣＳＴＤシリンジアダプターを使用した。シリンジをバイアルから取り外し、ＣＳＴＤニードルアダプターおよび２５Ｇ ５／８インチニードルを加え、シリンジ内容物を小さいビーカー中に放出した。放出された薬物製品の重量を体積に変換し、４．５０ｍＬのバイアル充填体積から差し引いた。５人の参加者にわたるホールドアップ体積は、表４０に示されている。生じた３０の結果にわたって、平均のバイアルおよびＣＳＴＤホールドアップ体積は、０．４６ｍＬであり、０．０６ｍＬの標準偏差を有していた。しかし、６つの異なるＣＳＴＤ各々の最高のホールドアップ体積は、０．４６ｍＬ～０．５８ｍＬの範囲であった。次いで、選択されたホールドアップ体積は、０．５８ｍＬ＋０．０６ｍＬ＝０．６４ｍＬとした。３％充填機械変動性を用いて、選択された標的充填は、（４．００ｍＬ＋０．６４ｍＬ）／０．９７＝４．７８ｍＬとした。
市販製剤の説明および組成
ニボルマブＳＣ注射、６００ｍｇ／バイアル（１２０ｍｇ／ｍＬ）の市販製剤は、無菌、非発熱性、透明～極めてオパールセント、無色～黄色の液体である。タンパク質性粒子と外観が一致する数個の微粒子が存在する場合もある。薬物製品は、皮下（ＳＣ）投与用の単回使用、防腐剤不含、等張性水溶液である。ニボルマブＳＣ注射は、６Ｒ １型フリントガラスバイアル中にパッケージングされ、２０ｍｍのＤａｉｋｙｏ Ｄ２１－７Ｓ Ｆｌｕｒｏｔｅｃ（登録商標）コーティングされたブチル栓で栓をされ、フリップオフキャップ付き２０ｍｍのアルミニウムシールで固定される。各成分の品質基準および機能を含むニボルマブＳＣ注射の組成は、表４１に示されている。５．０ｍＬの表示された量が患者に投与され得ることを確実にするために、各バイアル中にニボルマブＳＣ注射の過充填が含まれている。
選択された物理的および化学的特性
１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ原薬、１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ薬物製品および希釈緩衝剤の選択された物理的および化学的特性は、表４２に示されている。
ストレス研究
短期室温および室内光研究
この研究の目的は、ニボルマブＳＣ注射に対する短期室温／室内光（ＲＴ／ＲＬ）曝露の影響を評価することであった。この短期研究において生じたデータは、より長期のストレス研究において使用されるべき曝露の長さについての情報を提供するのに役立つ。この研究において使用される薬物製品製剤は、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０、５０μＭのペンテト酸、５ｍＭのメチオニンおよび２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤ｐＨ６．０中の１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブであった。バルク溶液（５．６７ｍＬのアリコート）を、１０ｃｃのガラスバイアル中に充填し、栓をし、密閉した。次いで、バイアルを以下のストレスに別個に付した。最悪の場合の光曝露のためにバイアルを水平位置に置いた：２５Ｃ／ＲＬ曝露された－ＲＴ／ＲＬで７日、１４日および２８日後に試験；２５Ｃ／ＲＬ保護された＊－ＲＴで７日、１４日および２８日後に試験（＊アルミニウムホイルでバイアルを包むことによって保護した）。
光供給源は、プラスチックチューブ中に入れられたハロリン酸電球とした。ラベルのないバイアルを、プラスチックトレイ上で水平位置で白紙の上に置いた。４つの隅すべてでＵＶメーター読取りは、すべての時点で０μＷ／ｃｍ２であった。すべての時点で４つの隅で光メーター読取りを行い、９３３ルクス～１０２３ルクスの範囲であった。ストレス条件に対する曝露から引き出された後、試料を５℃で保存した。すべての試料を研究の最後に一緒に試験した。試験は、外観、ｐＨ、タンパク質濃度、ＳＥ－ＨＰＬＣ、ＨＩＡＣによる可視未満の微粒子レベル、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）、ｉＣＩＥＦおよび酵素活性を含んでいた。
研究からの安定性データは、表４３から４５に示されている。表４３に示されるように、すべての時点ですべての試料の視覚的外観は、透明～わずかにオパールセント、無色～淡黄色の溶液であった。２８日の研究にわたって試料のいずれについてもｐＨまたはタンパク質濃度に変化は観察されなかった。ＨＭＷＳのレベルは、加速された２５℃の光から保護された条件で保存された試料について０．１２％増大し、２５℃および１，０００ルクス光で保存された試料について１．００％増大した。ＬＭＷＳのレベルは、２８日の時点を通じてすべての試料についてほとんど変化しなかった。
表４４は、ｉＣＩＥＦによる電荷バリアントおよび酵素活性の安定性データを示す。２８日の保存期間にわたって、酸性種のレベルは、２５℃で暗所で保存された試料について１．０％増大し、２５℃／１，０００ルクスで保存された試料について５．６％増大した。塩基性種のレベルは、両保存条件についてほとんど変化しなかった。レベル酸性種において観察された増大は、主ピーク面積のほぼ等しい減少を伴った。酵素活性は、２５℃で暗所で保存された試料についてはほとんど変化しなかったが、２５℃／１，０００ルクスで保存された試料については、１日あたり約２％減少した。
表４５は、ＣＥ－ＳＤＳ還元、ＣＥ－ＳＤＳ非還元および可視未満の粒子状物質のデータを示す。明所でまたは暗所で保存されたかに関わらず、還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは２８日の研究期間にわたって変化しなかった。非還元ＣＥ－ＳＤＳによる純度パーセントは、室内光に曝露されたおよびそれから保護された試料の両方について２８日の保存期間にわたって０．４％減少した。可視未満の微粒子レベルは低く、明らかな傾向はなかった。
この研究の結果に基づいて、室内光に対する薬物製品曝露は、制限されることが推奨される。
２５～４０℃で保存されたニボルマブＳＣ注射中のｒＨｕＰＨ２０の短期安定性
ニボルマブＳＣ注射が２５℃～４０℃の範囲の温度で最大２４時間保存された場合のｒＨｕＰＨ２０酵素活性に対する保存温度の影響を評価するために研究を実施した。薬物製品の別個のバイアルを、暗所で２５℃、３２℃、３６℃および４０℃で最大２４時間保存した。保存期間の後、試料をｒＨｕＰＨ２０活性について試験した。各試料を３連で試験した。５℃で継続的に保存されていた試料も、対照として試験した。結果は、表４６に示されている。
酵素活性結果は相当な量の変動性を示すが、温度を増大するにつれ、安定性が減少する傾向が観察された。したがって、２５℃を上回る薬物製品保存時間は、制限されなくてはならない。
物理的ストレス研究
ニボルマブＳＣ注射の安定性に対するの物理的ストレスの影響を調べるために研究を実施した。薬物製品に対してかけられた物理的ストレスは、製造、輸送または使用の際に通常起こり得るものと同様であった。ストレスは、凍結－解凍（群１）、室温曝露、室内光曝露、高温逸脱（群２）、ショックおよび浸透（群３）および光から保護された、５℃での継続保存（群４－対照）を含んでいた。ニボルマブＳＣ注射のバッチを調製し、薬物製品の３．０ｍＬのアリコートを６ｃｃのバイアル中に充填し、次いで、これを栓をし、密閉した。充填されたバイアルを、種々のストレスに付し、次いで、２５℃の加速された安定性に置いた。
研究（群１）の凍結－解凍アームのために、充填されたバイアルを－２０℃から５℃の間で４回循環させ、１６時間の－２０℃での最小凍結時間および８時間の５℃での最小解凍時間を有していた。バイアル中の溶液は、－２０℃での２～３時間の保存後に完全に凍結し、５℃での６～７時間の保存後に完全に解凍されることが観察された。研究（群２）の室温、室内光および高温逸脱アームのために、バイアルを２５℃で２２日間、光から保護して保存した。群２のバイアルはまた、この２５℃／暗所保存条件から２回の逸脱を経験した：１，０００ルクス光において２５℃で７２時間（３日）および光から保護されて３０℃で７２時間（３日）。ショックおよび振盪ストレス（群３）のために、バイアルを３６インチの高さから５回落とし、次いで、最悪の場合には、オービタルシェーカー上に１２０ｒｐｍで２４時間、水平位置に置いた。バイアルの落下およびオービタル振盪は、５℃および周囲室温（およそ２２℃）の両方で実施した。薬物製品群４、対照アームの試料は、光から保護されて５℃保存のままとした。
各群からの試料を、最初の時点で溶液外観、ｐＨ、タンパク質濃度、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性およびＨＩＡＣによる可視未満の粒子状物質について試験した。さらに、ｉＣＩＥＦによって電荷バリアント、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）によって分子量分布およびプレートベースの比濁法を使用して酵素活性を決定した。２５℃の加速された条件で３ヶ月および６ヶ月保存した後に、試料を再度試験した。安定性結果は、表４７～表４９に示されている。
最初の時点で、４つの群すべてにわたって、溶液外観、ｐＨまたはニボルマブ濃度において変化は観察されなかった。群１、３および４について、ＳＥ－ＨＰＬＣによるサイズ均一性、ｉＣＩＥＦによる電荷バリアント、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｒ＆ＮＲ）によるサイズバリアントおよび酵素活性について同様の初期結果が観察された。群２試料（室温、室内光および３０℃保存）のＨＭＷＳのレベルは、対照より０．２１％高く、群２試料の酸性種のレベルは、対照よりも１．４％高かった。ＨＩＡＣによる可視未満の粒子状物質は、すべての試料について極めて低かった。群２試料の酵素活性は、最初の時点の対照のものよりも２．５％低かった。
２５℃の加速された条件で６ヶ月保存した後、４つの群すべてにわたって、溶液外観、ｐＨまたはニボルマブ濃度において変化はなかった。群１、３および４のＨＭＷＳのレベルは、同様であり、群２のＨＷＷＳのレベルは、対照のものよりも０．１５％高かった。ＬＭＷＳのレベルは、４つの群すべてについて０．１３％で同一であった。ｉＣＩＥＦによる電荷バリアントについて、群２の酸性種のレベルは、対照のものよりも２．７％高く、群１および３については対照と同様であった。塩基性種は、４つの群すべてにわたって、６ヶ月の時点で５．９％～６．０％の範囲であった。分子サイズバリアントのレベルは、４つの群すべてにわたって、還元ＣＥ－ＳＤＳについて９９．７％～９９．８％の範囲にあり、非還元ＣＥ－ＳＤＳについて９６．５％～９７．２％の範囲にあった。６ヶ月の時点で、ＨＩＡＣによる可視未満の粒子状物質数は、すべての試料について極めて低く、明らかな傾向はなく、すべての群について酵素活性は対照の９９．２％から１０５．６％内であると決定された。
冷蔵から出された時間（Ｔｉｍｅ Ｏｕｔ Ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｉｏｎ）および室内光での時間
ニボルマブＳＣ注射の推奨される保存条件は、光から保護されて、２～８℃である。短期室温／室内光研究、２５～４０℃でのｒＨｕＰＨ２０の短期安定性および物理的ストレス研究から収集されたデータに基づいて、薬物製品について冷蔵から出される時間および室内光での時間を確立できる。短期ＲＴ／ＲＬ研究によって、室内光に対する感度が示され、ｒＨｕＰＨ２０研究によって、高温に対する酵素の感度が示され、物理的ストレス研究データによって、薬物製品製造、輸送または使用の際に生じ得るストレスからの品質特性に対する最小の影響が示された。これらの研究の結果に基づいて、最終薬物製品の冷蔵から出される時間／室内光での時間（ＴＯＲ／ＴＡＲＬ）を推奨できる。このＴＯＲ／ＴＡＲＬは、バイアルへのシールの適用で始まり、患者への投与の準備の開始で終了する期間を対象とし、充填後活動（バイアル取り扱い、検査、サンプリング、ラベリング、二次パッケージングおよび輸送準備）および患者投与のための用量の調製の開始までの輸送の際の温度逸脱を含む。
ニボルマブＳＣ注射の推奨される保存条件は、光から保護されて、２～８℃である。最大７２時間の室温および室内光での保存ならびに最大７２時間の３０℃での保存を含む、最大２５℃での最大２８日間の推奨される保存条件からの逸脱が許容される。
バイアル中の薬物製品の凍結温度
物理的ストレス評価の一部として、６ｃｃのガラスバイアル中に充填された場合にニボルマブＳＣ注射が凍結し、比較的短い期間ゼロ未満の温度で保存される温度を決定するために研究を実施した。ニボルマブＳＣ注射の６つのバイアル、３ｍＬ／バイアルを、温度制御水浴中に入れた。浴温度を－８℃（較正されたサーモカップルで確認された温度）に下げ、９時間保持した。９時間の時点で、バイアルを検査して、バイアル中の溶液が凍結したか否かを決定した。次いで、浴温度を－１０℃に下げ、さらに１５時間保持した。－１０℃で１５時間後、バイアルを再度検査して、バイアル中の溶液が凍結したか否かを決定した。次いで、浴温度を－１２℃に下げ、９時間保持した。６つのバイアルすべてが、－１２℃で９時間の保存後に凍結した。
研究の結果は、以下の表に示されている。－８℃で９時間と、それに続く－１０℃で１５時間後、すべての試料は溶液状態のままであった。－１２℃で９時間後、６つのバイアルすべてが凍結した。したがって、ガラスバイアル中に充填された場合のニボルマブＳＣ注射の凍結温度は、－１２℃から－１０℃の間であり、バイアル中の溶液は、－１０℃ほどの温度で最大１５時間保存された場合に凍結しない。
一般製品情報
原薬および薬物製品についてのいくつかの一般情報は、以下のとおりに提供されている。ニボルマブ原薬は、１２－Ｌ ＦＦＴｐバッグ中、光から保護して≦－３５℃で保存される。薬物製品の保存条件は、光から保護して２～８℃である。原薬および薬物製品の組成は、表５１に列挙されており、原薬、薬物製品および希釈緩衝剤の選択された特性は、表５２に示されている。
［実施例２］
ｒＨｕＰＨ２０を有するまたは有さない皮下ニボルマブ
進行中の第１／２相研究において、ＩＶ投与後のニボルマブのＰＫ、有効性、安全性および免疫原性が十分に特性決定されている固形腫瘍（転移性黒色腫、ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＨＣＣおよびＣＲＣ）にわたって患者において、ヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０と伴に、または伴わずに皮下（ＳＣ）投与されたニボルマブ単剤療法についてＰＫ、安全性、有効性および忍容性を評価した。ＩＶニボルマブのＰＫが十分に特性決定された他の固形腫瘍（食道胃接合部［ＧＥＪ］、胃がん（ＧＣ）、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）およびＳＣＣＨＮが許可された）。
パートＡについて選択された出発ＳＣ用量は、７２０ｍｇ Ｑ４Ｗであった。パートＡからの予備的ＰＫおよびその後のモデリングに基づいて、この研究は、パートＢに対して９６０ｍｇ Ｑ４Ｗの第２の用量を用いて計画されたとおりに進行した。
パートＡおよびＢ、単回用量ＳＣニボルマブ（ｒＨｕＰＨ２０を伴う、および伴わない）のＰＫを特性決定し、４週目にＩＶニボルマブ４８０ｍｇ Ｑ４Ｗを続けた。これらのＳＣ ＰＫデータを使用して、既存のＩＶ ＰＰＫモデルを更新した。次いで、組み合わされたＳＣ／ＩＶ ＰＰＫモデルを使用して、その後の研究において使用するための１２００ｍｇ Ｑ４ＷのＳＣニボルマブ投薬レジメンを選択した。
パートＣおよびＤは、パートＣ（およそ４５人の患者）およびパートＤ（およそ３６人の患者）における１２００ｍｇ Ｑ４ＷのＳＣ投与後のさらなるＰＫおよび安全性データを提供する。パートＣは、ＩＶからの切り替え（パートＡおよびＢからの移行）との関連でＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗの継続投薬のＰＫおよび研究安全性を特徴づけるために設計された。パートＤは、療法の開始からのＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗの継続投薬のＰＫおよび安全性を含む。１２００ｍｇ用量を用いるおよそ１０人の対象における投与前（ｐｒｅ－ｄｏｓｅ）サイクル２ １日目ＰＫおよび初期安全性の評価を含む中間解析が実施される。
パートＡ～Ｄの主目的は、Ｃａｖｇｄ２８、Ｃｍｉｎｄ２８およびＣｍａｘ１を含む複数の尺度によって評価された、ｒＨｕＰＨ２０を伴うまたは伴わないＳＣニボルマブのＰＫを説明することである。
パートＡ～Ｄ研究主目的は、ｒＨｕＰＨ２０と伴にまたは伴わずに皮下投与されたニボルマブの薬物動態を説明することであり、エンドポイントは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ（ＴＡＵ）およびＣｔａｕ（パートＡ、ＢおよびＤ）およびＣｔａｕ（パートＣ）である。副次的目的には、（ｉ）ＳＣニボルマブの安全性プロファイルを評価すること、（ｉｉ）アナフィラキシー反応の広く標準化されたＭｅｄＤＲＡクエリー（ＳＭＱ）においてＡＥの発生率を評価し、ＡＥ過敏症／輸注反応カテゴリーを選択すること、および（ｉｉｉ）ニボルマブの免疫原性を評価することが含まれる。副次的エンドポイントには、（ｉ）ＡＥ、ＳＡＥ、中断につながるＡＥ、死亡および検査所見の異常の発生率、（ｉｉ）研究薬物投与後２日以内に生じるアナフィラキシー反応の広いＳＭＱにおけるＡＥの発生率、（ｉｉｉ）研究薬物投与後２日以内に生じる過敏症／輸注反応選択ＡＥカテゴリー内の事象の発生率、ならびに（ｉｖ）抗ニボルマブ抗体および該当する場合に中和抗体の発生率が含まれる。探索的目的には、（ｉ）すべての参加者において予備的有効性を評価すること、（ｉｉ）免疫機能および腫瘍遺伝学およびゲノミクスのバイオマーカー尺度を特徴づけること、（ｉｉｉ）ｒＨｕＰＨ２０の免疫原性を評価すること、ならびに（ｉｖ）予備的参加者の経験およびニボルマブのＳＣまたはＩＶ投与に対する嗜好性を評価することが含まれる。探索的エンドポイントには、（ｉ）ＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳ、（ｉｉ）腫瘍の種々のバイオマーカーおよび分子特徴におけるべースラインからの変化（または変化％）の集約尺度、（ｉｉｉ）抗ｒＨｕＰＨ２０抗体および該当する場合に中和抗体の発生率、ならびに（ｉｖ）患者経験／嗜好性質問票および定性的患者インタビューが含まれる。
結果
３２人の患者が、ｒＨｕＰＨ２０と同時投与されるＳＣ注射によって投与されるニボルマブ（７２０ｍｇまたは９６０ｍｇのいずれか）の単回用量と、続いてＩＶニボルマブを用いて処置された。パートＢ（群３）中のすべての対象が１サイクルのＳＣニボルマブを完了した後に中間解析を実施した。パートＡ－群１（７２０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０）中の２２人の対象およびパートＢ－群３（９６０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０）中の１０人の対象を、ＰＫおよび初期安全性データについて分析した。短いフォローアップのために、ロックの時間で有効性についての正式なアウトプットは利用可能ではない。
ＤＢＬ（すべてのパートＢ群３での最小投与前（ｐｒｅ－ｄｏｓｅ）サイクル２ １日目）の時点で、パートＡ－群１（Ｎ＝２２）の中央値フォローアップは４．４ヶ月（範囲：２．４～８．８ヶ月）であり、パートＢ－群３（Ｎ＝１０）では、２．５ヶ月（範囲：２．１～３．５ヶ月）であった。
研究参加者のベースライン疾患特徴は、表５３に示されている。１４人の男性および１８人の女性があった。すべての患者の中央値（範囲）年齢は、６６．５（４８～９０）歳であった。３２人の患者は多様な患者集団を表し、進行性／転移性設定においてさまざまな年齢、体重および腫瘍（ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、ＲＣＣ、ＨＣＣ、黒色腫およびＳＣＣＨＮ）を有する対象を含む。
予備的安全性データ
群１（７２０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０ ＳＣ用量と、続いてＩＶ）：１０人（４５．５％）の対象において任意のグレードの処置関連ＡＥ（ＴＲＡＥ）が報告され、ニボルマブＩＶ問題内で一般に知られているＡＥであった（表５４Ｂ）。３人（１４％）の対象においてＳＣ注射部位での低グレードの紅斑、刺激作用および腫脹が報告された。
群３（９６０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０ ＳＣ用量と、続いてＩＶ）：３人（３０％）の対象において任意のグレードのＴＲＡＥが報告され、グレード１～２免疫媒介性皮膚発疹、網状皮斑および局所部位反応が含まれていた。２人（２０％）の対象においてＳＣ注射部位での低グレードの紅斑、そう痒症および腫脹が報告された。ＤＢＬの時間で、群３において処置関連ＳＡＥ（ＴＲＳＡＥ）は報告されなかった。
ＳＣニボルマブ７２０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０（群１）および９６０ｍｇ ＳＣ＋ｒＨｕＰＨ２０（群 ３）を受け取っている対象の初期安全性分析は、記述的である（群をまたぐ比較を意図していない）。単回用量ＳＣニボルマブと、続いてＩＶ（サイクル２＋）の臨床安全性プロファイルは、ＳＣ局所反応を除いて、ニボルマブＩＶ ＩＢ内でこれまでに報告された処置関連ＡＥおよびＳＡＥを反映する。ＳＣ注射を用いた場合の局所ＡＥに関して、予測されない局所部位反応はなく、すべての報告された事象が低グレードであり、管理しやすいものであった。群１および３中の３２人の対象すべてが、それぞれ６ｍＬまたは８ｍＬのどちらかの単回の手作業での注射で投与されたサイクル１ １日目ＳＣニボルマブ（７２０ｍｇまたは９６０ｍｇ）＋ｒＨｕＰＨ２０用量を有していた。
進行性疾患のために（どちらも研究薬物に起因しなかった）研究で２人の死亡が生じた。
ＡＥ、ＴＲＡＥおよびＴＲＳＡＥの概要が、それぞれ表２Ａ～２Ｃに提供されている。
組み合わされたニボルマブＳＣ／ＩＶデータの集団薬物動態分析
ＳＣニボルマブＰＫを特徴づけ、ＳＣニボルマブの用量選択を最適にするために、集団薬物動態（ＰＰＫ）モデリングおよびシミュレーションアプローチが使用される。このモデリングをベースとする分析の目的は、ＳＣおよびＩＶ両経路の投与によって投与された場合のニボルマブ濃度データを説明するＰＰＫモデルを構築することであった。進行中の治験のパートＡおよびＢからの第１の用量ＳＣ投与後のニボルマブ濃度データが、７２０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＡ－群１）および９６０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＢ－群３）を含む２つの用量レベルにわたって２９人の対象から利用可能であった。ニボルマブの組み合わされたＳＣ／ＩＶ ＰＰＫモデルを開発するために、これらのＳＣデータを既存のＩＶ濃度データとともにプールした。既存の確立されたＩＶ ＰＰＫモデルに血管外吸収構成成分を加え、その後、ＢＡ（Ｆ１）および吸収速度定数（ｋａ）を含む吸収の適当なパラメータを推定した。組み合わされたＳＣ／ＩＶモデルからのＰＫパラメータの推定値は、表５５にまとめられている。
２つのコンパートメント：ＩＶ投与の０次吸収およびＳＣ投与の１次吸収からなる構造的ＰＫモデル。ニボルマブのモデルによって決定されたＢＡは、６７％であり、高い精度を有していた（９５％ＣＩ：６０％～７５％）。ＰＰＫモデリングおよびシミュレーションアプローチを使用して、ＳＣニボルマブＰＫを特徴付け、ＳＣニボルマブの用量選択を最適化した。このモデリングベースの分析の目的は、ＳＣおよびＩＶ両経路の投与によって投与された場合のニボルマブ濃度データを説明するＰＰＫモデルを構築することであった。進行中の治験（パートＡおよびＢ）からの第１の用量ＳＣ投与後のニボルマブ濃度データは、７２０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＡ－群１）および９６０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＢ－群３）を含む２つの用量レベルにわたって２９人の対象から利用可能であった。ニボルマブの組み合わされたＳＣ／ＩＶ ＰＰＫモデルを開発するために、これらのＳＣデータを既存のＩＶ濃度データとともにプールした。既存の確立されたＩＶ ＰＰＫモデルに血管外吸収構成成分を加え、その後、ＢＡ（Ｆ１）および吸収速度定数（ｋａ）を含む吸収の適当なパラメータを推定した。組み合わされたＳＣ／ＩＶモデルからのＰＫパラメータの推定値は、表５５にまとめられている。
２つのコンパートメント：ＩＶ投与の０次吸収およびＳＣ投与の１次吸収からなる構造的ＰＫモデル。ニボルマブのモデルによって決定されたＢＡは、６７％であり、高い精度を有していた（９５％ＣＩ：６０％～７５％）。ＰＰＫモデリングおよびシミュレーションアプローチを使用して、ＳＣニボルマブＰＫを特徴付け、ＳＣニボルマブの用量選択を最適化した。このモデリングベースの分析の目的は、ＳＣおよびＩＶ両経路の投与によって投与された場合のニボルマブ濃度データを説明するＰＰＫモデルを構築することであった。進行中のＣＡ２０９８ＫＸ（パートＡおよびＢ）からの第１の用量ＳＣ投与後のニボルマブ濃度データは、７２０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＡ－群１）および９６０ｍｇ ＳＣニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０（パートＢ－群３）を含む２つの用量レベルにわたって２９人の対象から利用可能であった。ニボルマブの組み合わされたＳＣ／ＩＶ ＰＰＫモデルを開発するために、これらのＳＣデータを既存のＩＶ濃度データとともにプールした。既存の確立されたＩＶ ＰＰＫモデルに血管外吸収構成成分を加え、その後、ＢＡ（Ｆ１）および吸収速度定数（ｋａ）を含む吸収の適当なパラメータを推定した。組み合わされたＳＣ／ＩＶモデルからのＰＫパラメータの推定値は、表５５にまとめられている。
２つのコンパートメント：ＩＶ投与の０次吸収およびＳＣ投与の１次吸収からなる構造的ＰＫモデル。ニボルマブのモデルによって決定されたＢＡは、６７％であり、高い精度を有していた（９５％ＣＩ：６０％～７５％）。
組み合わされたＳＣ／ＩＶ ＰＰＫモデルは、モデルがＳＣ投与後の観察された濃度値を予測できたことを確実にするために内部検証を受けた。視覚的予測チェック（図４）によって、組み合わされたＳＣ／ＩＶモデルが観察されたＳＣニボルマブ濃度データを適切に捕捉し、説明することが示唆された。
上記のモデルを使用して、確定的シミュレーションを実施して、ＣＡ２０９８ＫＸにおける利用可能なＰＫデータを用いて、処置された対象の曝露尺度を生成した。用量レベル別の曝露尺度の概要が、表５６に提供されている。
ＲＣＣ対象の単一アーム拡大コホート
治験は、単一アーム、単一腫瘍、進行性／転移性ＲＣＣを有する拡大コホート（パートＥ）を含むように拡大される（図３）。パートＥの主目的は、モデルによって予測されるＳＣおよびＩＶ曝露を比較することによってＩＶ投薬（３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）に対するＳＣニボルマブ１２００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０（同時製剤化）Ｑ４ＷのＰＫ非劣性を実証することである。非劣性は、曝露の尺度（コプライマリーエンドポイント：Ｃａｖｇｄ２８；Ｃｍｉｎｄ２８）の少なくとも０．８の幾何平均比の両側９０％ＣＩの下限として定義される。Ｃａｖｇｄ２８およびＣｍｉｎｄ２８非劣性の実証は、ＳＣニボルマブＱ４Ｗの有効性がＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗと同等のレベルで維持されることを確実にする。
パートＥの副次的目的は、（ｉ）ｒＨｕＰＨ２０と同時製剤化されたＳＣニボルマブのＰＫを評価すること、（ｉｉ）ｒＨｕＰＨ２０と同時製剤化されたＳＣニボルマブの安全性プロファイルを評価すること、（ｉｉｉ）ニボルマブの免疫原性を評価すること、および（ｉｖ）治験責任医師が評価した反応を評価することである。副次的エンドポイントには、（ｉ）Ｃｍａｘ１、ＡＵＣ（ＴＡＵ）、Ｃａｖｇ（ｓｓ）およびＣｍｉｎ（ｓｓ）、（ｉｉ）ＡＥ、ＳＡＥ、中断につながるＡＥ、死亡および検査所見の異常の発生率、（ｉｉｉ）抗ニボルマブ抗体および該当する場合には中和抗体の発生率および（ｉｖ）ＯＲＲが含まれる。探索的目的には、（ｉ）すべての参加者において有効性を探索すること、（ｉｉ）免疫機能および腫瘍遺伝学およびゲノミクスのバイオマーカー尺度を探索すること、（ｉｉｉ）ｒＨｕＰＨ２０の免疫原性を探索すること、および（ｉｖ）ＳＣニボルマブを用いた場合の参加者の経験を探索することが含まれる。探索的エンドポイントには、（ｉ）ＰＦＳ、ＯＳ、応答までの時間および応答の持続期間、（ｉｉ）種々のバイオマーカーおよび腫瘍／血液の分子特徴におけるべースラインからの変化、（ｉｉｉ）抗ｒＨｕＰＨ２０抗体および該当する場合に中和抗体の発生率、ならびに（ｉｖ）患者経験／嗜好性質問票および定性的患者インタビューが含まれる。
パートＥの腫瘍種類としてのＲＣＣの選択は、腫瘍種類におけるＩＶニボルマブの豊富な歴史的ＰＫデータおよび十分に確立されたＰＰＫおよびＥ－Ｒモデルによって支持される。ＲＣＣにおける有効性および安全性のニボルマブＥ－Ｒ曲線は、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で平坦であった（示されていないデータ）。広範囲の試験された用量にわたるＲＣＣおよび黒色腫における十分に確立された平坦なＥ－Ｒ関係性を考慮して、パートＥにおけるＳＣニボルマブの利益／リスク評価は、ＩＶニボルマブが安全であり、効果的であると証明されているすべての腫瘍種類への外挿を合理的に支持できる。実質的なＩＶ処置アームとしての３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗの選択は、３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗの曝露、有効性および安全性に関する頑強なデータに基づいている。すべての承認された適応症の極めて重要な研究を含むほとんどの研究が、３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗの用量でニボルマブを評価した。したがって、この用量について、十分に特性決定された有効性、安全性およびＰＫプロファイルが利用可能である。３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２ＷレジメンにまたがるＲＣＣおよび黒色腫における十分に確立されたＥ－Ｒは、曝露と安全性／有効性の有意な関連を示さなかった。３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶ用量に対するＳＣ用量のＰＫ非劣性の実証は、進行性／転移性ＲＣＣにおいて、および以下の理由のために他の腫瘍種類への外挿によって、ＳＣニボルマブの利益－リスクプロファイルが、ＩＶニボルマブと同等であろうと結論付けるのに十分である。
３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗの有効性は、腫瘍種類にわたって実施された用量範囲および極めて重要な研究において実証されている。したがって、１２００ｍｇ Ｑ４ＷのＳＣ投薬レジメンを用いて同様またはより大きいＣａｖｇｄ２８およびＣｍｉｎｄ２８が達成される場合には、ＳＣニボルマブの安全性および有効性プロファイルはＩＶニボルマブと同等であろうと予測される。
組入れ／除外基準／患者特徴
重要な組入れ基準には、以下が含まれる：（ｉ）ＰＤ－Ｌ１処置ナイーブ、（ｉｉ）透明細胞構成成分を有するＲＣＣの組織学的確認（進行性または転移性設定では、少なくとも１および２以下のラインの以前の全身処置レジメンを受けていなくてはならない、また最後の処置レジメンを受け取った時点またはその後、および研究登録に先立つ６ヶ月以内に進行のエビデンスを有さなくてはならない）、（ｉｉｉ）バイオマーカー評価のための腫瘍試料のホルマリン固定され、パラフィン包埋された腫瘍組織ブロックまたは未染色切片（保存記録のまたは最近の）が、研究エントリーで対象に求められる、（ｉｖ）男性および女性参加者は、インフォームドコンセントの時間で１２歳以上でなくてはならない、（ｖ）参加者は免疫組織化学（ＩＨＣ）によって腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現について評価されなくてはならない、（ｖｉ）固形がんにおける奏効評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１判定基準のとおりの測定可能な疾患、（ｖｉｉ）参加者は、０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有さなくてはならない、ならびに（ｖｉｉｉ）すべての参加者は、処置、患者によって報告されるアウトカム、ＰＫ、薬力学的試料収集および研究フォローアップ必要条件に従う能力を有さなくてはならない。
重要な除外基準には、（ｉ）ランダム化／処置の前２週間以内の研究下の疾患を処置するための植物学的調製物（例えば、ハーブ系サプリメントまたは伝統中国医学）を用いる処置、（ｉｉ）ランダム化の１４日以内の副腎皮質ステロイド（＞１０ｍｇの１日プレドニゾン等価物）または３０日以内の他の免疫抑制薬物療法（吸入または局所ステロイドおよび副腎置換ステロイド用量＞１０ｍｇの１日プレドニゾン等価物のいずれかを用いる全身処置を必要とする活性自己免疫疾患または任意の他の状態を有する参加者は、活性自己免疫疾患の不在下で許可される）；（ｉｉｉ）Ｉ型糖尿病、ホルモン置換のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身処置を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬または脱毛症など）または外部トリガーの不在下では再発すると予測されない状態を有する参加者は、登録することが許可される；（ｉｖ）未処置の症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移（患者は、ＣＮＳ転移が無症候性であり、即時の処置を必要としない、または処置されており、患者がベースラインに神経学的に戻っている（ＣＮＳ処置と関連する残存する徴候または症状を除いて）場合に適格である；さらに、患者は、登録の前少なくとも２週間、副腎皮質ステロイドを中止しているか、または安定なもしくは漸減用量の≦１０ｍｇの１日プレドニゾン（または等価物）のいずれかでなくてはならない）；（ｖ）過去１年以内に日和見感染症と定義される後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有していた既知ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または現在の表面抗原分類４（ＣＤ４）カウント＜３５０個細胞／μＬを有する患者；（ｖｉ）ベースライン臨床検査評価に基づく不適切な臓器機能；（ｖｉｉ）処置を必要とする同時発生的悪性腫瘍を有する患者（以前に処置された悪性腫瘍を有する患者は、処置が登録の少なくとも２年前に完了し、患者が疾患のエビデンスを有さない場合には適格である；臨床的に安定である同時発生的悪性腫瘍を有し、腫瘍に向けられた処置を必要としない患者も適格である）；（ｖｉｉｉ）重篤なまたは制御されない医学的障害を有する患者；（ｉｘ）定量化の限界を上回るＨＢＶウイルス負荷を有する慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の血清学的エビデンスが含まれる。慢性ＨＢＶ感染を有する参加者は、同時発生的ウイルス抑制療法を受けていなくてはならない；（ｘ）定量化の限界を上回るＨＣＶウイルス負荷を有する現在のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の血清学的エビデンス；（ｘｉ）第１の処置の３０日以内に生／弱毒化ワクチンを受け取った参加者；（ｘｉｉ）研究薬物構成成分に対するアレルギーまたは過敏症の病歴；ならびに（ｘｉｉｉ）抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原－４（ＣＴＬＡ－４）抗体またはＴ細胞共刺激もしくはチェックポイント経路を特異的に標的化する任意の他の抗体もしくは薬物を用いる以前の処置が含まれる。
ＳＣ用量の選択の理論的根拠
ＳＣニボルマブの用量選択のためにＰＰＫモデリングおよびシミュレーションアプローチを利用した。ｒＨｕＰＨ２０（７２０ｍｇおよび９６０ｍｇ）と同時投与された２つの用量レベルにわたって、パートＡおよびＢからの第１の用量のＳＣ投与後のニボルマブ濃度データを収集した。ニボルマブの組み合わされたＳＣおよびＩＶ ＰＰＫモデルを開発するために、これらのデータを既存のＩＶ濃度データとともにプールした。既存の確立されたＩＶ ＰＰＫモデルに血管外吸収構成成分を加え、その後、ＢＡおよびｋａを含む吸収の適当なパラメータを推定した。この組み合わされたＳＣ／ＩＶ ＰＰＫモデルを使用してシミュレーションを実施して、体重の範囲をまたぐさまざまな用量の投与後の全身曝露を予測した。試験されたＢＡにおける不確実性の可能性を考慮した種々のシナリオ下で、ＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗレジメンは、ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗと同等の利益－リスクプロファイルを引き出すであろうということが決定された。これは、この投薬レジメンが、すべての体重についてＩＶニボルマブ１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗと関連するもの未満の曝露のすべての尺度を維持しながら、ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗと関連するものと同等である、またはそれより大きいＣａｖｇｄ２８およびＣｍｉｎ２８曝露を送達可能であるという理論的根拠に基づいていた。さらに、企図されたほとんどの保守的シナリオ（低バイオアベイラビリティ、より高い体重を有する傾向があるＲＣＣ集団における）下での臨床試験シミュレーションは、ＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗが、ＳＣ対ＩＶ治験において非劣性基準を達成する９６０ｍｇ Ｑ４Ｗよりも相対的により高い可能性を有することを示唆する。
１２００ｍｇ ＳＣ用量を用いた場合の期待される安全性プロファイルに関して、予測される曝露は、安全性が十分に特性決定されており、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶと同様であると示されている用量であるニボルマブ１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶによって生成されるものを超えるとは予想されない。３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶのＩＶ曝露の間のＡＥの発生率において臨床的に意味のある相違がないことを考慮すると、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶ以上の、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶによって生成されるもの以内である曝露を提供する、１２００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０ Ｑ４Ｗ ＳＣが適当な用量である。これは、１２００ｍｇ ＳＣ用量（パートＣおよびＤ）の実際のＰＫを特徴付けるために進行中の補正の一部として評価され、予備的結果はパートＥの開始の前に検討される。
アームＡおよびＢ中の患者の確定的シミュレーションから曝露のさらなる比較を実施して、腫瘍種類に基づく３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗに対するＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗの曝露に何らかの相違があるか否かを確認した。これらのシミュレーションは、吸収、バイオアベイラビリティ、全身ＰＫパラメータおよび個々の共変数情報の個々のパラメータを考慮した。この研究において収集された腫瘍種類にわたって、曝露のすべての尺度の幾何平均比（ＧＭＲ）に明らかな傾向または相違はなかった。１以上であるすべてのＧＭＲは、腫瘍種類が、非劣性曝露の解釈に対して影響を及ぼす可能性が低いことを示し、体重が、ＳＣ １２００ Ｑ４Ｗおよび３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＩＶ投薬（図５Ａ～５Ｃ）からの曝露における何らかの相違の大きな要因のままであり続けるであろう。
［実施例３］
ｒＨｕＰＨ２０を有するまたは有さない皮下ニボルマブ
皮下（ＳＣ）ニボルマブ投与を用いる臨床研究の裏付けとして、カニクイザルにおいて非臨床研究を実施して、ｒＨｕＰＨ２０を有するまたは有さないＳＣ製剤として２回（３週間空けて）投与された場合のニボルマブの局所耐性および全身曝露を評価した。ＳＣニボルマブは、１５４．５７ｍｇ／ｍＬで供給し、性別あたり３匹のサルの群に０ｍｇ／ｋｇ（媒体）、５０ｍｇ／ｋｇ（ｒＨｕＰＨ２０なし）または５０ｍｇ／ｋｇ（ｒＨｕＰＨ２０を有する、２０００Ｕ／ｍＬ）の用量で、２回（１および２２／２０［雄／雌］日目）、ＳＣ注射によって投与した。すべての用量は、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％のポリソルベート－８０および５０μＭのペンテト酸（ヒスチジン緩衝剤）からなる媒体／担体中、０．５ｍＬ／ｋｇで投与した。１日目での投薬後に毒物動態学分析の試料を収集し、２２／２１（雄／雌）日目での投薬後７２時間でスケジュールされた剖検を実施した。
ｒＨｕＰＨ２０を有する５０ｍｇ／ｋｇでの平均ニボルマブ全身曝露（ＡＵＣ［０－Ｔ］）は、ｒＨｕＰＨ２０を有さないものと全般的に同様であった（表５７）。最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）への平均時間は、ｒＨｕＰＨ２０を有するまたは有さない投薬後、それぞれ３２時間または６８時間であった。これらの結果は、ｒＨｕＰＨ２０同時投与を用いるより早期のＴｍａｘに関わらず、ｒＨｕＰＨ２０は、この非臨床研究において全体的なニボルマブ全身曝露に対して実質的な影響を有さなかったことを実証する。
ｒＨｕＰＨ２０を有するまたは有さないいずれかの６匹のサルのうち１匹において、処置により発生したニボルマブ抗薬物抗体（ＡＤＡ）を検出した。しかし、一般に、処置により発生したＡＤＡの存在は、ニボルマブ曝露に対して実質的な影響を有さなかった。
ｒＨｕＰＨ２０（２０００Ｕ／ｍＬ）を有するおよび有さない５０ｍｇ／ｋｇで投与されたニボルマブは、十分に許容され、臨床所見はなく、ＳＣ注射部位に局所耐性組織もなく、この非臨床研究においてｒＨｕＰＨ２０の有無においてニボルマブに対する曝露に意味のある相違はなかった。
［実施例３］
以前に処置された進行性、再発性または転移性非小細胞肺がんにおける組換えヒトヒアルロニダーゼと組み合わせた皮下ニボルマブ
第３相研究は、以前に処置された進行性、再発性または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する参加者において、静脈内（ＩＶ）ニボルマブに対して組換えヒトＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０）と同時製剤化された皮下（ＳＣ）ニボルマブの投与を評価するために実施される。この研究は、２週間ごと（Ｑ２Ｗ）にＩＶ投与された３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと比較して、４週間ごと（Ｑ４Ｗ）にＳＣ投与された２０，０００ユニットのｒＨｕＰＨ２０と同時製剤化された１２００ｍｇのニボルマブの薬物動態（ＰＫ）および有効性非劣性を確立しようとする。プロトコールを通じて、ニボルマブおよびｒＨｕＰＨ２０の同時製剤化は、ＳＣニボルマブと呼ばれ、およびニボルマブのＩＶ製剤は、ＩＶニボルマブと呼ばれる。
進行性または転移性疾患の１回の以前の全身療法の間またはその後に、疾患再発または進行を経験した、組織学的に確認されたステージＩＩＩＢ／ＩＩＩＣ／ＩＶ ＮＳＣＬＣ（扁平上皮または非扁平上皮）を有する１８歳以上（または地方の成人年齢）の男性または女性。目的およびエンドポイントは表５８に示されている。
全体設計
本研究は、進行性、再発性または転移性ＮＳＣＬＣを有する参加者において、ＩＶニボルマブに対するＳＣニボルマブのＰＫおよび有効性非劣性ならびにＳＣニボルマブの安全性および忍容性を評価する、多施設ランダム化オープンラベル第３相研究である。
・アームＡ（ｎ＝２５７）：１２００ｍｇのニボルマブおよび２０，０００ユニットのｒＨｕＰＨ２０のＳＣニボルマブ同時製剤Ｑ４Ｗ±７日；および
・アームＢ（ｎ＝２５７）：ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ±３日（図６）。
およそ５１４人の総参加者を、以下の処置群に１：１の様式でランダム化する：処置群へのランダム化は、組織学（扁平上皮対非扁平上皮）、ＰＤ－Ｌ１スコア（≧１％対＜１％対未定）、体重（＜６５ｋｇ対６５～９０ｋｇ対＞９０ｋｇ）および米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータスＥＣＯＧ－ＰＳ（０対１）によって層別化される（図６）。ＥＣＯＧ ＰＳは、ランダム化の前１４日以内に評価されなければならない。この研究における投薬は、固形がんにおける奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ．１．１による疾患進行、容認できない毒性、同意の撤回、１０４週の処置の完了、死亡またはスポンサーによる研究終了のいずれかが最初に生じるまで継続する。
研究中の腫瘍評価は、胸部の造影ＣＴ、腹部、骨盤および疾患のすべての他の公知のおよび／または疑われる部位のＣＴ／ＭＲＩからならなくてはならず、ランダム化から出発して８週（±７日）ごとに２年（１０４週）の間、次いで、１２週（±７日）ごとに疾患進行および処置中断（進行を超えた処置を含む）のいずれか後で生じるまで行わなければならない。部分奏効（ＰＲ）および完全奏効（ＣＲ）は、最初の評価の少なくとも４週後に評価され、確認しなくてはならない。腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して評価する。
アームＡにおいてサイクル１の間に、アームＢにおいてサイクル１および２の間に連続血液試料を、続いて、アームＡおよびＢの両方において処置期間を通じて投与前（ｐｒｅｄｏｓｅ）ＰＫ試料を収集して、ニボルマブのＰＫおよび免疫原性を特徴づける。
安全性モニタリングは、投薬間隔を通じて選択された時間での理学的検査、バイタルサイン測定および臨床検査評価からなる。参加者は、研究を通じてＡＥについて密接にモニタリングされる。米国国立がん研究所有害事象共通用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ．５基準に従うＡＥおよび重症度の収集はまた、ＳＣ投与後の局所注射部位反応およびＩＶ注入関連反応も含む。
用量の正当化
ニボルマブ（７２０ｍｇ、９６０ｍｇおよび１２００ｍｇ）がｒＨｕＰＨ２０と伴にまたは伴わずにＳＣ投与された研究に登録された参加者から得たＰＫデータおよびいくつかの腫瘍種類にわたる歴史的ＩＶデータ（およそ３０００人の患者からのデータ）を使用して、皮下に投与された場合のニボルマブの吸収プロファイルを特徴付けた。集団ＰＫ（ＰＰＫ）分析によって、平均（９０％ＣＩ）バイオアベイラビリティが７０％（６６～７４％）であり、第１次の吸収速度が０．２５０（９０％ＣＩ：０．２２５～０．２７４）日－１であると推定された。すべての他のＰＫパラメータおよびこれらのパラメータに対する共変数の効果は、ＩＶ ＰＰＫモデルを用いてこれまでに推定されたものと一致していた。ＳＣニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４ＷおよびＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗを用いた場合のモデルによって推定された曝露は、表５９に示されている。これらの結果に基づいて、１２００ｍｇ Ｑ４ＷニボルマブのＳＣニボルマブ用量は、ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗと比較して、すべての体重範囲にわたって同様のまたはより高い曝露を提供すると予想される。また、ＳＣ投与されたニボルマブ１２００ｍｇ Ｑ４Ｗを用いた場合の幾何平均曝露は、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの最高の許容されるＩＶ用量からの曝露よりも低く、安全と考えられる（図７）。
組入れ基準
参加者は、集学的療法（局所進行性疾患のための放射線療法、外科的切除または根治的化学放射線療法）後に、組織学的に確認されたＮＳＣＬＣ（扁平上皮または非扁平上皮）を有し、ステージＩＩＩＢ／ＩＩＩＣ／ＩＶ疾患（国際肺癌学会胸部腫瘍病期分類マニュアル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ ｉｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）のバージョン８に従って）を有する、または再発性もしくは進行性疾患（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従って）を有することを示さなくてはならない。参加者は、第１の処置用量の前２８日以内にＲＥＣＩＳＴ １．１基準によりＣＴまたはＭＲＩによって測定可能な疾患を有さなくてはならない。参加者は、ランダム化の１４日以内に評価された０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有さなくてはならない。参加者は、進行性または転移性疾患の１回の以前の全身療法の間またはその後に、疾患再発または進行を経験していなくてはならない。
プラチナダブレットベースの化学療法後の維持療法は、療法の別個のレジメンとは考えられない。維持療法としてペメトレキセド、ベバシズマブまたはエルロチニブを受け取り（プラチナベースのダブレット化学療法を用いた非進行者）、進行した参加者が適格である。アジュバントまたはネオアジュバントプラチナダブレット化学療法（手術および／または放射線療法後）を受け、療法の完了の６ヶ月以内に再発性または転移性疾患を発生した参加者が適格である。アジュバントまたはネオアジュバントプラチナベースの化学療法後６ヶ月を過ぎて再発性疾患を有する、また、その後、再発を処置するために与えられたプラチナダブレットレジメンの間またはその後に進行した参加者が適格である。
非扁平上皮組織学を有するすべての参加者は、ＥＧＦＲ突然変異状態について試験されなければならない（それだけには限らないが、エクソン１９およびエクソン２１の欠失［Ｌ８５８Ｒ］置換を含む）；規制当局が承認した試験の使用が強く推奨される。感作性ＥＧＦＲ突然変異に関して陽性である参加者は、１回の以前の承認されたＥＧＦＲ阻害剤を受けた後に進行性疾患を有さなくてはならない。既知ＡＬＫ転座を有する、非扁平上皮組織学を有する参加者は、１回の以前の承認されたＡＬＫ阻害剤を受け取った後に進行性疾患を有さなくてはならない。ＡＬＫ突然変異試験は、この研究には必要ではない。
研究処置の第１の用量の４週以内に対症的放射線療法を必要とし得る、ベースラインで症候性腫瘍病変を有する参加者は、登録の前に対症的放射線療法を受け取るように強く推奨される。対症的放射線療法は、第１の用量の２週前に完了されなくてはならない。標的病変は、その部位において実証された（Ｘ線検査の）疾患進行（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従う）がある場合には、これまでの照射野に位置付けることができる。
研究エントリーで管理されている慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）を有する参加者が適格である。
ホルマリン固定された、パラフィン包埋された（ＦＦＰＥ）腫瘍組織ブロックまたはＩＲＴにおいて獲得から処置ランダム化の間に介在する全身抗がん処置がない、登録前（登録の１２週以内）にコア生検、パンチ生検、切除生検もしくは外科検体から得た腫瘍組織の最小２０の未染色スライド。努力に関わらず、最小２０のスライドが得られない場合には、メディカルモニターまたは被指名人との議論の後、状況次第でより少ないスライドの提出が受け入れられる場合がある。登録の１２週以内に得られた腫瘍組織は、利用可能ではなく、ＩＲＴにおいて獲得から処置ランダム化の間に介在する全身抗がん処置がない、保存記録の組織ブロック（登録のおよそ１２ヶ月以内）が提出される場合がある。微細ニードル吸引液および他の細胞学試料は受け入れられない。ＩＨＣによる腫瘍－細胞ＰＤ－Ｌ１発現の評価は、処置前組織試料を使用し、分析研究室によって実施されなくてはならない。分析研究室は、ランダム化前のＰＤ－Ｌ１結果をＩＲＴに提供しなくてはならない。
除外基準
ランダム化の１４日以内の副腎皮質ステロイド（＞１０ｍｇ １日プレドニゾン等価物）もしくは３０日以内の他の免疫抑制薬物療法のいずれかを用いる全身処置を必要とする活性自己免疫疾患または任意の他の状態を有する参加者。吸入または局所ステロイドおよび副腎置換ステロイド用量＞１０ｍｇ １日プレドニゾン等価物は、活性自己免疫疾患の不在下で許可される。ヒト免疫不全ウイルスについて陽性試験の既知病歴（ＨＩＶ）または既知後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）。
Ｉ型糖尿病、ホルモン置換のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身処置を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬または脱毛症など）または外部トリガーの不在下では再発すると予測されない状態を有する参加者は、登録することが許可される。
未処置の症候性ＣＮＳ転移を有する参加者。参加者は、ＣＮＳ転移が無症候性であり、即時の処置を必要としない、または処置されており、患者がベースラインに神経学的に戻っている（ＣＮＳ処置と関連する残存する徴候または症状を除いて）場合に適格である。さらに、参加者は、登録の前少なくとも２週間、副腎皮質ステロイドを中止しているか、または安定なもしくは漸減用量の≦１０ｍｇの１日プレドニゾン（または等価物）のいずれかでなくてはならない。
処置を必要とする同時発生的悪性腫瘍を有する参加者。以前に処置された悪性腫瘍を有する参加者は、処置がランダム化の少なくとも２年前に完了し、患者が疾患のエビデンスを有さない場合には適格である。臨床的に安定である同時発生的悪性腫瘍を有し、腫瘍に向けられた処置を必要としない患者も適格である。
症候性である間質性肺疾患を有する、または疑われる薬物関連肺毒性の検出もしくは管理に干渉する場合がある参加者。
ランダム化／処置前２週以内に研究下の疾患を処置するために植物学的調製物（例えば、ハーブ系サプリメントまたは伝統中国医学）を用いる処置を受けていた参加者。第１の処置の３０日以内に生／弱毒化ワクチンを受け取った参加者。抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ ４抗体またはＴ細胞共刺激もしくはチェックポイント経路を特異的に標的化する任意の他の抗体もしくは薬物を用いる以前の処置を受けていた参加者。
ベースライン臨床検査評価に基づく不適切な臓器機能には、（ｉ）白血球（ＷＢＣ）＜２０００／μＬ；（ｉｉ）好中球＜１５００／μＬ；（ｉｉｉ）血小板＜１００×１０３／μＬ；（ｉｖ）ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬ；（ｖ）クレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／分（測定されたまたはＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して算出された）でない限り、血清クレアチニン＞１．５×正常値の上限（ＵＬＮ）；（ｖｉ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）：＞３．０×ＵＬＮ；（ｖｉｉ）総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ（＜３．０×ＵＬＮの総ビリルビンレベルを有さなくてはならないジルベール症候群を有する参加者を除く）；および（ｖｉｉｉ）ウイルスの存在を示すＨＢＶまたはＨＣＶウイルスについての任意の陽性試験結果、例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ抗原）陽性またはＣ型肝炎抗体（抗ＨＣＶ）陽性（ＨＣＶ－ＲＮＡ陰性の場合を除く）が含まれる。
ｒＨｕＰＨ２０を伴うニボルマブの皮下投与（アームＡ）
ＳＣニボルマブは、進行、容認できない毒性、同意の撤回、１０４週（２年）の処置の完了、死亡または研究終了のいずれかが最初に生じるまで、４週±７日ごとに各処置サイクルの１日目に投与されなくてはならない。参加者は、ランダム化の３カレンダー日以内に研究処置を始めなくてはならない。
許可されるニボルマブの用量増大または低減はない。参加者は、Ｑ４Ｗサイクルのために以前の用量から２５日以上投薬され得る。ニボルマブの第１の用量のために前投薬は推奨されない。
ニボルマブの用量は、参加者が処置を忍容する程度に応じて中断、遅延または中止され得る。投薬来院はスキップされず、遅延されるだけである。
ＳＣニボルマブは、第１のサイクルのために腹部の四分円の１つに手動注射によって投与される。その後のサイクルのために、腹部の４つの四分円の１つおよびいずれかの大腿が選択肢であり、注射部位は、交互でなくてはならない。ＳＣ投与は、およそ３～５分の期間にわたってできる限り着実に（すなわち、開始または停止のない、安定した速度で）行わなくてはならない。参加者は、ＳＣニボルマブのサイクル１ １日目およびサイクル２ １日目のＳＣ手動注射後のおよそ３６０分間モニタリングされる。その後のＳＣ注射を受け取っている参加者は、臨床的に正当化されるように、治験責任医師の判断で注射後およそ３０分間モニタリングされ得る。さらに、すべての参加者は、何らかの注射部位反応の報告のために各ＳＣ注射のおよそ２４時間後連絡される。注射部位はまた、次の研究来院時に評価される。ＳＣ注射の部位、持続期間およびニードル種類は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）で記録されなければならない。ＳＣニボルマブ用量の調製のための指示は、薬局マニュアルに提供されている。
［実施例４］
ｒＨｕＰＨ２０を有するまたは有さない皮下ニボルマブ
進行中の第１／２相研究において、≧１８歳、ＥＣＯＧ ＰＳ ０－１であり、転移性／切除不能固形腫瘍および測定可能な疾患を有するチェックポイント阻害剤ナイーブの患者（ｐｔｓ）に、変動する用量のニボルマブがｒＨｕＰＨ２０と伴にまたは伴わずに投与された。主目的は、皮下ニボルマブ薬物動態（ＰＫ）を説明することであり、副次的目的は、安全性および免疫原性であった。さらなる分析によって、歴史的ＩＶニボルマブに対する曝露を比較した。サイクル１では、パートＡ中の患者は、皮下ニボルマブ７２０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０を受け取り、パートＢ中の患者は、皮下ニボルマブ７２０ｍｇ、皮下ニボルマブ９６０ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０または皮下ニボルマブ９６０ｍｇを受け取った。サイクル２＋のために、パートＡおよびＢ中の患者は、４週ごと（Ｑ４Ｗ）にＩＶニボルマブ４８０ｍｇを受け取った。研究が依然として継続中の患者は、療法の最後までパートＣ、皮下ニボルマブ１２００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０に切り替わった。パートＤでは、患者は、新規皮下ニボルマブ１２００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０ Ｑ４Ｗを受け取った。皮下注射は、腹部または大腿への単回注射であった。
患者の特徴は、年齢、体重、腫瘍種類および以前の処置によって異なっていた。パートＣおよびＤのベースライン人口動態および疾患特徴は、表６０に示されている。パートＡにおける腫瘍種類には、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、黒色腫（Ｍｅｌ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）およびマイクロサテライト不安定性高／ミスマッチ修復欠損結腸直腸がん（ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ ＣＲＣ）が含まれていた。
ニボルマブ曝露は、皮下用量が増大するにつれ増大した（表６１；図８Ａ～８Ｃ）。９６０ｍｇおよび１２００ｍｇニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０について、ＣａｖｇおよびＣｔａｕは、ＩＶニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ ２週ごと（Ｑ２Ｗ）の幾何平均曝露を上回り、ＣｍａｘはＩＶニボルマブ１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗを下回った。パートＣ（ｎ＝２８）では、１３人（４６．４％）の患者は、任意のグレードのＴＲＡＥを経験し、新規の／増悪するグレード３＋ＴＲＡＥまたは中断／死亡につながるＴＲＡＥはなく；７人（２５．０％）はグレード１の局所部位反応を報告した。パートＤ（ｎ＝３６）では、２７人（７５．０％）の患者が任意のグレードのＴＲＡＥを経験し、４人（１１．１％）はグレード３／４のＴＲＡＥ、２人（５．６％）は重篤なグレード３／４のＴＲＡＥであり、１人は中断につながり、処置関連死はなかった；１０人（２７．８％）は、グレード１の局所部位反応を報告した。皮下ニボルマブを用いた場合に抗ニボルマブ抗体（Ａｂ）が観察されたが、ＰＫ／安全性の変更または中和抗体と関連していなかった。パートＡからの１人（４．５％）の患者は、持続性抗薬物抗体（ＡＤＡ）陽性と考えられた（表６２）。パートＤにおいて、１人（３．８％）の患者のみが、８力価単位の陽性ＡＤＡ力価を有していた。中和ＡＤＡは検出されず、ＡＤＡ発生に伴うＰＫプロファイルの変更のエビデンスはなかった。また、抗ニボルマブ抗体発生と選択ＡＥ（すなわち、気管支痙攣、過敏症、注入関連反応）との関連はなかった。探索的バイオマーカーデータでは、ＩＶニボルマブと同様に処置後生検におけるＣＤ８＋腫瘍浸潤性リンパ球およびＰＤ－Ｌ１腫瘍発現の増大が見られた。
本研究において調査された皮下ニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０用量と関連する曝露は、十分に許容され、安全性プロファイルは、ＩＶニボルマブと一致していた。データは、第３相研究における皮下ニボルマブ＋ｒＨｕＰＨ２０の評価を支持する。
皮下ニボルマブ注射の平均持続期間は、処置群にわたって５分未満であった。パートＣおよびＤ中のすべての患者は、単回注射によってニボルマブ１２００ｍｇ＋ｒＨｕＰＨ２０（２２，０００Ｕ）の全皮下用量を受け取った。
免疫組織化学（ＩＨＣ）によって腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）でのＣＤ８（ｎ＝２３）発現（図９Ａ）および腫瘍ＰＤ－Ｌ１（ｎ＝２５）（図９Ｂ）発現について、処置前および処置中（Ｃ１Ｄ１５）対生検を評価した。皮下送達されたニボルマブの免疫組織化学結果は、ＣＤ８ ＴＩＬ発現の５．０％およびＰＤ－Ｌ１腫瘍発現の２．８％の平均変化を実証し、歴史的静脈内送達ニボルマブと比較して腫瘍微小環境における同様の薬動力学効果を示唆する。
［実施例５］
酸化ストレスの分析
この報告では、本発明者らは、ニボルマブおよびｒＨｕＰＨ２０－１つの製剤でその安定な活性な状態で極めて異なるレベルの２つの極めて異なるタンパク質両方の安全性の増大に寄与する因子を評価する。製剤組成の影響を完全に理解するために実施された３つの研究があった。
研究１－加速された安定性に加えて金属、過酸化物および光の種々の組合せに関する複数の酸化ストレス条件の調査。研究２－製剤保護が観察される濃度範囲の調査。研究３－事前充填シリンジおよびウェアラブルデバイスに関連する追加の一次パッケージング構成成分の調査。この研究はまた、ｒＨｕＰＨ２０を用いない場合の製剤の影響を注意深く調べた。
ニボルマブの安定性を評価するために、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を主に使用し、ｒＨｕＰＨ２０酵素活性の安定性を評価するために測定した。ＰＳ８０レベルおよび微粒子は、選択時点で測定される。この報告では、ＤＴＰＡおよびＭｅｔの添加は、ｒＨｕＰＨ２０の酸化のリスクを最小にし、ニボルマブの安定性を最大にすることが示されている。
研究デザイン
研究１：ストレス条件
互いに組み合わせた異なる酸化ストレスの効果を決定するために研究１を設定した。研究された３種の酸化ストレスは以下であった：光［Ｌ］（室温で１０００ルクス）、金属ストレス［Ｍ］（合計１．５ｐｐｍ、各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅）および過酸化物［Ｐ］（１ｍＭの過酸化物）。３種のストレスを個別におよび互いに組み合わせて評価した。予備的データが、酵素活性がＲＴ／ＲＬ保存につれて低下することを示し、そのため、他のストレスと組み合わせた光曝露［ＬＰ、ＬＭ、ＭＰＬ］をＲＴで１０００ルクスで３日（３Ｄ）まで維持した。注記：この研究の光曝露アーム［Ｌ］は、時点の全期間、ＲＴで１０００ルクスに曝露される唯一の条件である。Ｎｉｖｏは、２５℃曝露下で最小のＨＭＷ増加を示し、そのため、標準保存条件温度を３０℃に増大した。室温（ＲＴ）で光に対する３日曝露を有する光組合せストレス条件のために、すべての条件は、ＲＴ／暗所で３日またはＲＴで１０００ルクスで３日のいずれかで開始する。研究における８種のストレス条件は、光／ＲＴ（１０００ルクス）［Ｌ］；金属ストレス（１．５ｐｐｍ鉄、クロムおよび銅）＠ＲＴ／暗所３Ｄ＋３０℃／暗所［Ｍ］；１ｍＭの過酸化物＠ＲＴ／暗所３Ｄ＋３０℃／暗所［Ｐ］；光／ＲＴ ３Ｄ＋過酸化物＋３０℃／暗所［ＰＬ］；光／ＲＴ ３Ｄ＋金属＋３０℃／暗所［ＭＬ］；過酸化物＋金属＠ＲＴ／暗所３Ｄ＋３０℃／暗所［ＭＰ］；光／ＲＴ ３Ｄ＋金属＋過酸化物＋３０℃／暗所［ＭＰＬ］；ＲＴ／暗所３Ｄ＋３０℃／暗所［対照］。
中心点製剤組成は以下とした：２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する、ｐＨ６．０の１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０。この研究では、表６３に示されるように、ヘッドスペース、キレート化剤（ＤＴＰＡ／ＥＤＴＡ）および犠牲的酸化剤（Ｍｅｔ）の影響を研究した。表６４は、この研究のための保存条件をおよび計画された時点を示す。
この報告では、本発明者らは、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって、異なるパラメータがニボルマブ（Ｎｉｖｏ）の安定性にどのように影響を与えるのかに焦点を当てた。ｒＨｕＰＨ２０の安定性の評価を、方法の低い処理量のために選択された時点のみで実施した。ＰＳ８０－薬物製品の安定性を提供するために添加される重要な賦形剤の安定性の評価のために、さらに選択試料を選択した。これらの結果を使用して、選択された条件が、異なる酸化ストレス条件下でＮｉｖｏおよびｒＨｕＰＨ２０両方の安全性にどのように影響を及ぼすかを予測した。
研究２：製剤組成変動
製剤組成の利益が観察される範囲を決定するために研究２を設定した。研究１は、酸化ストレスの観点からＭＰＬおよびＲＴ／ＲＬを含む条件を定義した。これら２つのストレス条件を対照とともに酸化ストレスについて研究した。酸化利益を有すると予測された製剤化条件を、酸化および熱ストレス（５、２５および３５℃）の両条件下で研究した。すべての製剤を熱ストレス条件を使用して研究して、安定性を評価した。
酸化ストレス条件：
・ＭＰＬ：３種のストレスすべての組合せ：金属［Ｍ］（合計１．５ｐｐｍ、各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅）が添加され、過酸化物［Ｐ］（１ｍＭの過酸化物）が添加された、室温／室内光［Ｌ］（１０００ルクス）で３日。金属および過酸化物はＴ０（最初の時点）で添加する。室温／室内光で３日後、試料を移動し、その時点の残部の間、３０℃で保存し／光から保護する。
・ＲＴ３０：ＭＰＬストレス条件に対する対照。３日間の室温／暗所と、続いて、その時点の残部の間、３０℃／光から保護された。
・ＲＴ／ＲＬ：研究の全期間について室温／室内光（１０００ルクス）。
熱ストレス条件は、（ｉ）５℃／光から保護された；（ｉｉ）２５℃／光から保護された（ＲＴ／ＲＬ条件に対する対照としても使用される）；および（ｉｉｉ）３５℃／光から保護されたを含んでいた。
製剤を、製剤が以下の製剤組成にわたって安定であることを示すように選択した：（ｉ）ｐＨ：５．２～６．８ Ｈｉｓ；（ｉｉ）ヒスチジン：１０～１００ｍＭ（代替：スクシネート）；（ｉｉｉ）ＤＴＰＡ １０～２００Ｍ（代替：１００μＭのＥＤＴＡ）；（ｉｖ）Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替：１０ｍＭ Ｔｒｐ）；（ｖ）ｒＨｕＰＨ２０：０～５，０００Ｕ／ｍＬ；（ｖｉ）ＰＳ８０：０．０１～０．１％ｗ／ｖ（代替：ＰＳ２０ ０．０５％ｗ／ｖおよびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）；（ｖｉｉ）糖：１０～４００ｍＭのスクロース（代替：１０％のソルビトールおよびトレハロース）；および（ｖｉｉｉ）タンパク質：１００～１７５ｍｇ／ｍＬ。すべてのこれらの条件のために、中心点製剤組成は、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有するｐＨ６．０の１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、０．０５％のポリソルベート８０であり、バイアル中で試験した。
熱および酸化ストレス条件の両方について研究した条件は、表６６に示されている。中心点条件および５０μＭのＤＴＰＡを用い、Ｍｅｔのない条件の設計において２連の独立した製剤調製物があることは留意されたい。スクリーニングには、ｐＨ、ＤＴＰＡおよびＭｅｔ濃度の間に何らかの組み合わされた効果があるか否かを調査する小さい賦形剤特性決定ＤＯＥが含まれていた。窒素ヘッドスペースを有することに加えて、ＤＴＰＡ、Ｍｅｔおよび酵素レベルの変動を、これらの製剤変化によって酸化がより影響を受ける可能性があるこれらの条件下で研究した。提案された賦形剤に対してそれらがどのように挙動するかを理解するために、代替賦形剤を添加した。Ｍｅｔに対する代替物として、Ｔｒｐを添加し、ＤＴＰＡに対する代替物として、ＥＤＴＡを研究した。より高いレベルのこれらの代替賦形剤を研究して、提案された賦形剤に対して代替賦形剤の性能について問題がないことを確実にした。研究には選択製剤の独立複製物が含まれている（ＤＴＰＡのみを有する製剤２１および２９ならびに製剤１５および２８－中心点）。
熱ストレス単独について調査された製剤条件は、表６７に列挙されている。酸化に影響を及ぼす可能性が低い因子をここで変化させた。これらの因子は以下であった：タンパク質濃度、代替緩衝剤の使用および緩衝剤強度、代替糖および糖濃度および代替界面活性剤および界面活性剤レベルの変更。緩衝剤ｐＨの極端な値もここで研究した。すべてのこれらの条件について、製剤は、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と伴に５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔを含んでいた。
酸化ストレス条件に対応するストレスおよび時点は、表６８に表にされている。熱ストレス条件に対応する時点は、表６９に表にされている。
この研究では、本発明者らは、主にサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって、異なるパラメータがＢＭＳ－９８６２９８またはニボルマブの安定性にどのように影響を与えるのかに焦点を当てた。ｒＨｕＰＨ２０の安定性の評価は、酵素活性法の低い処理量のために選択された時点のみで実施した。ＰＳ８０－薬物製品の安定性を提供するために添加される重要な賦形剤の安定性を評価するために、さらに、選択試料を選択した。低分子量種および電荷バリアントの形成を理解するために、ＣＥ－ＳＤＳおよびｉＣＥを選択試料で試験した。これらの結果を使用して、選択された条件が、異なる酸化ストレス条件下でＮｉｖｏおよびｒＨｕＰＨ２０両方の安全性にどのように影響を及ぼすかを予測した。
研究３：ＰＦＳの製剤組成変動およびウェアラブルデバイス
研究３を研究２と同様に設定したが、事前充填シリンジおよびウェアラブルデバイスの使用に焦点を当てた条件を有していた。研究２と同様に、酸化ストレス条件から研究１からの最悪の場合の条件（ＭＰＬ）を含めた。室温／室内光条件は、実際の生活において遭遇する可能性が低く、タンパク質および酵素の両方に高いストレスを与えるので除外された。研究２と同様に、酸化ストレスに加えて標準熱ストレス条件を研究した。酸化に影響を与える可能性のある製剤条件を、酸化および熱ストレス条件の両方について研究した。すべての製剤を標準熱安定性条件下で試験した。
酸化ストレス条件は以下を含んでいた：
・ＭＰＬ：３種のストレスすべての組合せ：金属［Ｍ］（合計１．５ｐｐｍ、各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅）が添加され、過酸化物［Ｐ］（１ｍＭの過酸化物）が添加された、室温／室内光［Ｌ］（１０００ルクス）で３日。金属および過酸化物はＴ０（最初の時点）で添加する。室温／室内光で３日後、試料を移動し、その時点の残部の間、３０℃で保存し／光から保護する。
・ＲＴ３０：ＭＰＬストレス条件に対する対照。３日間の室温／暗所と、続いて、その時点の残部の間、３０℃／光から保護される。
熱ストレス条件は、（ｉ）５℃／光から保護された；（ｉｉ）２５℃／光から保護された；および（ｉｉｉ）３５℃／光から保護されたを含んでいた。
安定化のための最適範囲を見出そうとして、研究２からのデータを使用して、調査するように望まれる製剤濃度範囲を狭めた。製剤がこれらの製剤組成にわたって安定であることを示す製剤を選択した：（ｉ）ｐＨ：５．２～６．５ Ｈｉｓ；（ｉｉ）ヒスチジン：１５～１００ｍＭ；（ｉｉｉ）ＤＴＰＡ １０～２００μＭ（代替：１００μＭのＥＤＴＡ）；（ｉｖ）Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替：１０ｍＭ Ｔｒｐ）；（ｖ）ｒＨｕＰＨ２０：０～１０，０００Ｕ／ｍＬ；（ｖｉ）ＰＳ８０：０．０１～０．１％ｗ／ｖ（代替：ＰＳ２０およびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）；（ｖｉｉ）糖：１０～４００ｍＭのスクロース（代替：１０％のソルビトールおよびトレハロース）；（ｖｉｉｉ）タンパク質：１００～２００ｍｇ／ｍＬ；および（ｉｘ）バイアルおよびＰＦＳおよびパッチポンプ。
すべてのこれらの条件のために、中心点製剤組成は、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有するｐＨ６．０の２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０とした。バイアル中の試料のタンパク質濃度は、１２０ｍｇ／ｍＬであった。ＰＦＳ中の試料は、１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブタンパク質濃度を有していた。この研究は、研究２において研究された複数の条件を含んでいたが、酵素は有さない。酵素による最小の影響が予想され、そのため、確証的研究を行い、中心点で１回限りの条件を試験した。
熱および酸化ストレス条件の両方について研究した条件は、表７１に示されている。ここで、ＰＦＳを対象とするように付加された条件ならびにＰＦＳ（シリコンオイルおよびタングステン添加）の使用に関係する条件を含めた。ここで、酸化がこれらの製剤組成の相違によって影響を受ける可能性がより高い、ＤＴＰＡ、Ｍｅｔおよび酵素レベルも研究した。
熱ストレス単独について調査されている製剤条件が、表７２に列挙されている。酸化に影響を与える可能性が低い因子をここで変化させた。これらの因子は、以下であった：タンパク質濃度、緩衝剤強度および酵素レベル。すべてのこれらの条件について、製剤は、５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭのＭｅｔを含んでいた。
酸化ストレス条件に対応するストレスおよび時点は、表７３に表にされている。熱ストレス条件に対応する時点は、表７４に表にされている。
この研究では、本発明者らは、主にサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって、異なるパラメータがＢＭＳ－９８６２９８またはＮｉｖｏの安定性にどのように影響を与えるのかに焦点を当てた。確証的ＭＦＩ試料は、５および２５℃の６Ｍの試料についてのみ実行される。
材料および方法
材料
この研究において使用される材料の詳細は、表７６に提供されている。
試料調製
解凍
原薬（ＤＳ）ＢＭＳ－９８６２９８およびｒＨｕＰＨ２０は凍結保存されている。これらのＤＳボトルを光から保護して室温で解凍した。ひとたび解凍されると、ＤＳボトルを穏やかに混合して均一性を確実にした。ＤＳを使用まで５℃で保存し、使用後に任意の残りの部分を再凍結した。製剤研究に使用されたＤＳはすべてＤＴＰＡおよびＰＳ８０不含である。
研究１製剤のために、ＤＰ試料を、バルクＤＳ材料ＢＭＳ－９８６２９８（１７０ｍｇ／ｍＬの）を使用し、以下の保存溶液：（ｉ）１０ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０ ＤＳ（１１２ｋＵ／ｍｇのｒＨｕＰｈ２０）；（ｉｉ）５％ポリソルベート８０（１００×）；（ｉｉｉ）２．５ｍＭのＤＴＰＡ（５０×）；（ｉｖ）５ｍＭのＥＤＴＡ（５０×）；（ｖ）２５０ｍＭのメチオニン（５０×）；（ｖｉ）２０ｍＭのヒスチジン ２５０ｍＭのスクロースｐＨ６．０；（ｖｉｉ）５０ｍＭの過酸化水素（５０×）；（ｖｉｉｉ）５０ｐｐｍの塩化クロム（ＩＩＩ）六水和物、５０ｐｐｍの硝酸銅（ＩＩ）三水和物および５０ｐｐｍの硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）（１００×）を添加することによって調製した。ＤＳ出発組成物は、ｐＨ６．０の２０ｍＭのヒスチジンおよび２５０ｍＭのスクロースを含んでいた。
各製剤のために、試料を添加せずに、過酸化物のみ、金属のみ、ならびに金属および過酸化物を添加して調製した。金属カクテルは、添加の直前に調製した。すべての製剤を、穏やかに混合した後、０．２μｍのＳｕｐｏｒメンブレンを備えたＡｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターを使用して濾過した。実験はノートブックＡ０Ｆ７Ｆ－０９０に記録されている。
研究２製剤のために、４つの方法によってＤＰ試料を調製した。第１に、バルクＤＳ材料ＢＭＳ－９８６２９８（１７０ｍｇ／ｍＬの）を使用し、直接添加によって、さらなる調製は行わず、緩衝剤交換は行わなかった。０．２μｍで濾過された保存溶液を標的濃度に添加することによって製剤化した。保存溶液は、２Ｍのスクロース；４９５ｍＭのヒスチジンｐＨ６．０；５００ｍＭのヒスチジンｐＨ５．２；５００ｍＭのヒスチジンｐＨ５．５；２１１ｍＭのヒスチジンｐＨ６．５；２６２．５ｍＭのヒスチジンｐＨ６．８；５％のＰＳ８０；５ｍＭのＥＤＴＡ；２．５ｍＭのＤＴＰＡ；２５０ｍＭのＭｅｔ；５％のＰＳ８０；２０ｍｇ／ｍＬのポロキサマー；１４００ｍＭのスクシネート；８０％のソルビトール；４０％のトレハロース；５４ｍＭのトリプトファン；および水を含んでいた。
このアプローチを、ＤＳ ｐＨが６．０であり、２５０ｍＭのレベルのスクロースを有する製剤組成のためにとった。ＤＳ出発組成は、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、ｐＨ６．０であった。
ＣＭ３：１０ｋＤａのフィルターが使用され、圧力をかけて濃縮し、標的緩衝剤交換組成物へ標的緩衝剤を添加する自動化装置を使用して緩衝剤を交換した。２つのインプットＤＳ流を使用した：（ｉ）１７０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏストックのＤＳ（これをそのまま直接使用した；ＤＳ出発組成は、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、ｐＨ６．０である）；および（ｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬ ＮｉｖｏストックのＤＳ（この材料は、糖の添加の前にウイルス濾過ステップの際に回収する；このＤＳストックには糖組成を変化させた試料を使用した；適当な糖を標的組成にＤＳ添加し、次いで、セントリコンフィルターを使用して濃縮した；濃縮のために３０ｋＤａのフィルターを使用した）。
この種の緩衝剤交換が必要とされた製剤は、小さい試料必要量を有していた（独特のｐＨまたは糖レベルを有する１つのみの製剤が使用されることが必要とされた）。緩衝剤交換後、同一ストックを使用して上記のように製剤化する。緩衝剤交換の８ダイア容量を用いる３０ｋＤａのフィルターを使用する接線流濾過（ＴＦＦ）。１つはｐＨ５．５を有し、１つはｐＨ６．５である２つのＴＦＦを実行した。これは、これら２つのｐＨ値の製剤の数のために必要とされた。緩衝剤交換後、同一ストックを使用して、上記のステップ１におけるように製剤化する。透析を使用して、製剤３８－糖不含の製剤を調製した。溶液は、最初に糖不含の製剤であり、次いで、標的緩衝剤ｐＨ／組成に緩衝剤交換した。その後、１０ｋＤａメンブレンを通る遠心分離によって濃度を調整した。緩衝剤交換後、同一ストックを使用して上記のステップ１におけるように製剤化した。
ＭＰＬ条件のために、５０ｐｐｍの塩化クロム（ＩＩＩ）六水和物、５０ｐｐｍの硝酸銅（ＩＩ）三水和物および５０ｐｐｍの硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）の保存溶液を作出することによって金属を添加した。同様に、５０ｍＭの過酸化水素溶液を作製して、過酸化物で添加した。
すべての製剤を、穏やかに混合した後、０．２μｍのＳｕｐｏｒメンブレンを備えたＡｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターを使用して濾過した。
ＴＦＦ緩衝剤で賦形剤分析を実行して、賦形剤レベルを確認した。分析によって、ソルビトールとのＣＭ３緩衝剤交換によってソルビトールが添加されていないことおよびトレハロースも不注意に失われたことがわかった。このために、これら２つの試料（製剤４３および４４）からの結果は、分析から省かれる。これらの条件は、研究３に含まれるが、酵素を有さない。
研究３製剤のために、ＤＰ試料を、直接添加、ＣＭ３による緩衝剤交換またはＴＦＦと交換される緩衝剤によって調製した。調製方法は、研究２のものと酷似している。研究２と３の間の主な相違は、ＤＳストックが異なるロットの材料であり、研究３のための添加のために使用される金属の１つは、研究２では硝酸銅（ＩＩ）三水和物であったのに対し、塩化銅（ＩＩ）であった。
パッチポンプカートリッジをニードルを使用して充填し、バイアルおよびシリンジとともに安定性に置いた。試料を適当な引出し時間で引き出し、Ｓｍａｒｔ Ｄｏｓｅパッチポンプが到着するまで凍結した。パッチポンプを使用して、カートリッジから溶液を送達した。ニードルを使用して対照試料のために液体を採取した。
充填
製剤化され、濾過されたＤＰを、脱パイロジェン処理された３ｃｃのバイアル（Ｓｃｈｏｔｔ１型ガラス）またはＢＤ Ｎｅｏｐａｃｋ ２．２５ｍＬシリンジ中に充填し、オートクレーブ処理した１３ｍｍのＤａｉｋｙｏ栓（Ｄ－２１－７Ｓ、Ｆｌｕｏｒｏｔｅｃでコーティングされた血清）またはＢＤ１－３ｍＬのプランジャー栓を用いて栓をした。バイアルを圧着し、垂直位置で直立に安定性に置いた。バイアルが水平に置かれる光に曝露される場合は例外である。シリンジは水平位置で保存された。
分析
試料を引き出し、次いで、分析まで５℃で保持された微粒子分析（ＭＦＩ）を除いて分析の時間まで直ちに凍結した。
ＳＥＣ
ＤＰ試料を、ＨＭＷおよびＬＭＷ種の定量的分析のためにＳＥＣ－ＨＰＬＣ（ＭＴＤ－１０７８９）によって分析した。ＴＳＫゲルＳｕｐｅｒ ＳＷ ３０００カラム（ＴＯＳＯＨ １８７５）を使用し、０．５ｍＬ／分の流速および３５分の実行時間を用いて試料を分析した。移動相は、１００ｍＭのリン酸および１００ｍＭの硫酸ナトリウムｐＨ６．８とした。５０μｇのＮｉｖｏ試料のロードを各実行のために注入した。２８０ｎｍでのＵＶ－吸光度によってピークを検出し、各ピークの面積および保持時間を測定した。モノマー、ＨＭＷおよびＬＭＷ種の面積パーセンテージを算出し、報告した。
酵素活性
ｒＨｕＰＨ２０活性を、プレートベースの濁度アッセイ、ＤＣＡにおける方法ＣＴＬ－１００２８を使用して測定した。ヒアルロニダーゼ効力アッセイは、ヒアルロン酸（ＨＡ）が酸性化血清と結合する場合の不溶性沈殿物の形成に基づいている。沈殿物は、濁り溶液をもたらし、これは６４０ｎｍで測定できる。ヒアルロニダーゼの効力（または活性）は、酵素をＨＡ基質とともに３０分間インキュベートすること、未消化のＨＡを酸性化血清を用いて沈殿させることおよび参照標準曲線に対して濁度を比較することによって直接測定される。ＰＳ８０分析
ＰＳ８０レベルを、質量分析計を用いて、３０℃のアセトニトリル中、５ｍＭのギ酸アンモニウムを有する０．１％のギ酸／０．１％のギ酸を用いて１ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ Ｍａｘカラムを使用して測定した。
微粒子
マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を使用して微粒子レベルを試験した。１．１ｍＬの各試料を、ＭＦＩ分析のために別個のガラスバイアル中に充填した。分析の間に水試料実行を用いて試料を試験した。試料は、０．１５ｍＬのパージおよび０．４３ｍＬの分析体積を用いて試験される。
画像化キャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）による電荷バリアント
電荷バリアントを、ｉＣＥ３（ＭＴＤ－１０７８８）として知られる画像化等電点電気泳動システムを使用してｉＣＩＥＦによって分析した。適当なｐＩマーカーと混合された試料、両性電解質および他の添加物を、オートサンプラーによってフルオロカーボン（ＦＣ）コーティングされたキャピラリーカートリッジ中に注入した。高電圧のプレフォーカシングおよびフォーカシング後、試料遊走をＵＶ検出器によって捕捉し、ＣＣＤカメラによってＵＶ光吸収画像をとった。主ピーク、酸性バリアントおよび塩基性バリアントの面積パーセンテージを算出し、報告した。
ＣＥ－ＳＤＳ
Ｎｉｖｏの相対純度パーセントを、非還元条件下でＬａｂＣｈｉｐ ＧＸ ＩＩ Ｃａｌｉｐｅｒシステムを使用してＣＥ－ＳＤＳによって決定した。試料を、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、タンパク質をコートして、その天然の電荷を効率的にマスクする負電荷を提供する界面活性剤の存在下で変性させ、調製した。各試料を吸引してチップ上に置き、色素と混合し、電気泳動的に分離した。次いで、チップ上で別個の脱染ステップを実施した。機器内の光学によって、各試料の蛍光シグナルを検出した。タンパク質種を、サイズおよび電気泳動移動度に基づいて分離した。各ピークの相対面積パーセントを算出し、相対純度パーセント（主ピーク％）を報告した。
結果－研究１
サイズ排除クロマトグラフィー
サイズ排除クロマトグラフィーは、研究された種々のストレス条件下でニボルマブの安定性をモニタリングするために使用される主なツールであった。
窒素ヘッドスペースの影響を調査するために、窒素ヘッドスペースを有する２つの製剤を調査した。５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭのＭｅｔの両方を有する製剤（製剤１－空気、製剤６－窒素）およびＤＴＰＡもＭｅｔも有さない製剤（製剤２－空気、製剤７－窒素）。図１０にＨＭＷ変化がプロットされている。ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を有する製剤について、連続光曝露を用いるＲＴ／光条件以外のすべての条件についてヘッドスペースの影響は最小である（図１０）。ＤＴＰＡを有さない、ｍｅｔを有さない製剤では、窒素ヘッドスペースを有する利益がある（図１０）。ＤＴＰＡおよびＭｅｔ両方を添加した場合、酸化が十分に制御され、したがって、窒素ヘッドスペースは不必要である。
種々のストレス条件に対する曝露後のＮｉｖｏのＨＭＷ種形成に対する種々の製剤の影響が図１１に示されている。ストレス条件は、（左から右に）：１．）対照－室温で／暗所で３日に対する曝露（Ｌ条件のための３日間の光曝露の対照）＋３０℃熱ストレス（ＲＴ／光以外のすべての条件のための熱ストレス）；２．）金属－各０．５ｐｐｍの鉄、クロムおよび銅（Ｍ条件）＋光（１０００ルクス室温で３日－Ｌ条件）＋３０℃熱ストレス；３．）Ｍ＋１ｍＭの過酸化物（Ｐ条件）＋Ｌ＋３０℃熱ストレス；４．）Ｍ＋Ｌ＋３０℃熱ストレス；５．）Ｍ＋３０℃熱ストレス；６．）Ｐ＋Ｌ＋３０℃熱ストレス；７．）Ｐ＋３０℃熱ストレス；８．）室温／室内光（追加の熱ストレスなし）を含む。
すべてのストレス条件にわたって、製剤２：ＤＴＰＡを有さない、Ｍｅｔを有さないは、最高のＨＭＷ形成率を有し、続いて、製剤３：ＤＴＰＡを有さない、５ｍＭのＭｅｔを有するであった。製剤５：１００ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＭｅｔを有する、続いて、製剤４：５０μＭのＤＴＰＡを有し、Ｍｅｔを有さないであった。最良の製剤は、５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭのＭｅｔの両方を有する製剤１であった。この挙動は、すべてのストレス条件にわたって観察されるが、相違は、ＭＰＬ（３０℃の熱ストレスを用いる組み合わせたストレス条件）に注目することによって最良に観察される。すべての製剤条件に対するこのＭＰＬストレス条件のプロットが、図１２に示されている。
図１２におけるＭＰＬストレス条件の注意深い検討によって、５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭのＭｅｔの両方を有する利益が示される（製剤１－空気および６－窒素）。製剤中に両抗酸化物質を有することが、Ｎｉｖｏを安定化し、その結果、ヘッドスペースを窒素と交換することは、安定化の改善を示さない（製剤１は、６と完全に重なり合っている）。ＤＴＰＡ単独を有すること（製剤４：５０μＭのＤＴＰＡおよび０ｍＭ Ｍｅｔ）は、より高い量のＥＤＴＡおよびＭｅｔ（製剤５：１００μＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＭｅｔ）よりも優れている。ＤＴＰＡなしおよびＭｅｔなしで、空気ヘッドスペース下（製剤２：０μＭのＤＴＰＡおよび０ｍＭのＭｅｔ）で、最高のＨＭＷ形成が観察され、続いて、同一製剤であるが窒素ヘッドスペース下（製剤７）およびＭｅｔ単独を有する（製剤３：０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭのＭｅｔ）である。
これらのデータを検討するための別の方法は、図１３に示されるように製剤組成およびストレス条件によってそれらがどのように作用するかに注目することによってである。ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を有する利益を観察できる。データを検討するこの方法は、ＲＴ／光条件が最悪の場合であり、個々のストレスの観点については、３日の光および／または金属が最高のＨＭＷ％形成をもたらし、過酸化物の効果は、弱められることを示す。窒素ヘッドスペースの利益は、ＲＴ／光条件について極めて明らかである。ＤＴＰＡなし、Ｍｅｔなし試料について、窒素ヘッドスペースは、すべてのストレス条件にわたってＨＭＷ％をおよそ０．５％低下させる。ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を有する製剤については、窒素ヘッドスペースによる有意な改善は観察されない。１００μＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＭｅｔのＨＭＷ％は、５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭのＭｅｔよりも大きいが、効果のサイズは、正確なストレス要因に応じて変わる可能性がある。
統計的評価を提供するために、種々の線形モデルを探索した。純粋誤差、設計の不均衡および複雑な製剤－ストレス動態の推定値がないため、すべての因子を組み込む単一の組み合わされたモデルでの試みを除外した。窒素およびＥＤＴＡ試料を分析から排除した。残りのキレート剤－メチオニン観察結果が図１４に示されており、以下に記載される分析の絵にかいたような動機づけを提供する。 ＲＴ／室内光条件は、統計モデルに含まれながら、以下のグラフから除去されているが、これは、この極端なストレス条件が意図された使用例とあまり関連がなかったからである。
この低減したデータセットについて、キレート剤－ストレス相互作用の可能性は明らかである。しかし、ＤＴＰＡのみの試料内で、ストレス効果は、相加的と思われる。これは、主効果統計モデルが評価できるものであり、これを使用してメチオニンを有する／有さないＤＴＰＡを比較できる可能性があることを示唆する。ＤＴＰＡの有無に基づいて、残留分散の差があり得る。
示された分析に基づいて、５ｍＭのメチオニンを有するまたは有さないＤＴＰＡの空気ヘッドスペースとの比較を注意深く検討した。空気下、ＤＴＰＡのみの試料を使用して、メチオニンおよびストレスを組み込む主効果線形モデルから、すべてのストレス条件にわたって、４週でメチオニンを添加した場合のＨＭＷ％におけるわずかに有意な平均利益（差０．０３７５％、ｐ～０．０７９６）および１２週でＨＭＷ％における統計的に有意な平均改善（差０．１２５％、ｐ～０．００１６）が推定される（示されていないデータ）。
ポリソルベート８０
ポリソルベート－Ｎｉｖｏを微粒子の形成から保護するために重要な界面活性剤の安定性を理解するために、試料のサブセットを試験した。試験された試料のＰＳ８０のレベルは、表７７に示されている。ＰＳ８０は、金属、過酸化物および光によって酸化される。分解は、キレート化剤（ＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ）の添加によって軽減される。キレート剤を有さない条件は、保存の際にＰＳ８０レベルが有意に低下する。この低下は、２ヶ月後に５℃保存でさえ観察することができる。金属および過酸化物ストレスを用いて３０℃で１ヶ月、そのうち３日は室温／室内光で保存した後、キレート剤を有さない試料は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満（出発０．５ｍｇ／ｍＬ標的から）低下する。窒素のヘッドスペースは、ＰＳ８０をわずかに保護する（窒素下で０．０８ｍｇ／ｍＬ対空気下で０．０２ｍｇ／ｍＬ）。
ｒＨｕＰＨ２０酵素活性
ｒＨｕＰＨ２０の安定性を評価するために試料の制限されたセットについて酵素活性を測定した。酵素活性アッセイの結果は、図１５に示されている。ＭＰＬストレス（最初の３日は室温で／室内光でである、金属および過酸化物ストレス）を用いて３０℃／暗所で保存された試料の酵素レベルは、図１５（中央）に表にされている。ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を有する製剤（製剤１）は、Ｍｅｔ単独を用いる製剤よりも優れている、ＤＴＰＡ単独を有する製剤よりも優れている。何も（ＤＴＰＡもメチオニンも）有さない製剤は、最高の酵素活性低下を有していた。
３日のＲＴ／暗所と、続く３０℃／暗所に曝露された試料、図１５（左）は、同様の挙動を示し、ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有する製剤ならびにＤＴＰＡ単独を有する製剤は、Ｍｅｔ単独を有する製剤ならびにＤＰＴＡもＭｅｔも有さない製剤よりも優れている。
ｒＨｕＨ２０酵素活性は、ＲＴ／ＲＬに曝露された試料の異なる挙動を示した、図１５（右）。これらの条件について、すべての製剤は、窒素ヘッドスペース下で保持され、ＤＴＰＡおよびＭｅｔを有するサンプルを除くすべての３Ｍ試料の非報告可能な（低い）レベルのｒＨｕＰＨ２０活性を有していた。製剤の差は、室内光および空気のヘッドスペースに対する継続曝露後に観察されない。これらの結果は、ＤＴＰＡおよびＭｅｔと組み合わせたヘッドスペース窒素が、室温／室内光に対する継続曝露下で酵素を保護するのに役立つことを示唆する。
微粒子形成
すべてのストレス条件および製剤について２週間の時点で微粒子形成を評価した。大きな微粒子≧２５μｍの粒子のレベルは、すべての試料について低い（３２個の粒子／ｍＬ未満）。すべての試料について、微粒子≧１０μｍの粒子はすべて１６４個未満の粒子／ｍＬである。最高の微粒子カウントを有する試料は、室温／室内光下の条件であるが、粒子の数は、ＵＳＰ＜７８８＞仕様よりも十分に少ない。微粒子問題は、この研究の間に観察されなかい。
製剤の安定性を、３つの重要な構成成分によってモニタリングした：ＳＥＣによるＮｉｖｏの安定性、酵素活性をモニタリングすることによるｒＨｕＰＨ２０の安定性およびＰＳ８０レベルを測定することによるＰＳ８０の安定性。これらの品質特性の各々について、製剤性能および最良の製剤～最悪（上から下までの）の製剤の順位序列が、表７８に表にされている。
ＳＥＣによるＮｉｖｏ安定性は、酸化ストレスに応じたＨＭＷ増大を示す。ストレス（金属、過酸化物および光）の種々の組合せにわたって、ＨＭＷの増大は抗酸化物質の存在によって保護される。ＭｅｔおよびＤＴＰＡの組合せは、ＤＴＰＡもＭｅｔも有さない製剤よりも優れている、Ｍｅｔよりも優れている、ＤＴＰＡ単独を上回るより良好な安定性を実証する。
ｒＨｕＰＨ２０酵素活性は、酸化ストレスに応じて低下する。特に、光ストレスによる低下は有意である。製剤組成利益は、金属、過酸化物および光ストレス（３日）条件の組合せについて観察することができる。酵素活性は、ＭｅｔおよびＤＴＰＡ両方の存在下で最良に保存される。ＤＴＰＡ単独に対して酵素活性の測定可能な低下があり、これは、Ｍｅｔ単独に対して、測定可能な低下を有し、ＭｅｔもＤＴＰＡも有さないことに対して活性の測定可能な低下を有する。
キレート化剤（ＤＴＰＡ）を有する条件についてＰＳ８０保護が観察された。Ｍｅｔは、ＰＳ８０を分解から保護しなかった。
種々の製剤を用いる、過酸化物、金属および光ならびに３０℃での熱ストレスの付加の種々の組合せの調査からの重要な結果は、５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭのＭｅｔの両方を有する製剤に利益があることを示す。これらの抗酸化物質のただ１つを用いる安定性は、キレート化剤および犠牲的抗酸化物質の両方を有することよりもあまり優れていない。
結果－研究２
表６８および６９において表にされた製剤を分析した。この研究では、目的は、この製剤の利益を観察することができる因子および範囲を理解することであった。探索された因子および範囲は、ｐＨ：５．２～６．８ Ｈｉｓ；ヒスチジン：１０～１００ｍＭ（代替：スクシネート）；ＤＴＰＡ １０～２００μＭ（代替：１００μＭのＥＤＴＡ）；Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替：１０ｍＭのＴｒｐ）；ｒＨｕＰＨ２０：０～５，０００Ｕ／ｍＬ；ＰＳ８０：０．０１～０．１％ｗ／ｖ（代替：ＰＳ２０およびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）；糖：１０～４００ｍＭのスクロース；およびタンパク質：１００～１７５ｍｇ／ｍＬであった。これは、ここで研究されるべき４９種の異なる製剤をもたらした。同時に変化させるｐＨ、ＤＴＰＡおよびＭｅｔレベル。最大および最小の賦形剤範囲での製剤を、標的組成ですべての他の因子を有しながら１度に１つの変数を変化させた。標的組成は、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０中の１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏであり、空気ヘッドスペースを有する。中心点条件および５０μＭのＤＴＰＡを有し、Ｍｅｔを有さない条件の設計において２連の独立した製剤調製物があることは留意されたい。研究された製剤の分布は、図１６Ａ～１６Ｆに示されている。
標的組成で研究された製剤範囲と同様に、代替賦形剤：スクシネート、１００μＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＴｒｐ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ２０、ポロキサマー ０．２ｍｇ／ｍＬ、１０％のソルビトールおよびトレハロースも、標的組成で他の賦形剤とともに研究された。
サイズ排除クロマトグラフィー
サイズ排除クロマトグラフィーが、ニボルマブの安定性をモニタリングするために使用される主なツールであった。
再現性
中心点条件および５０μＭのＤＴＰＡを有し、Ｍｅｔを有さない条件の設計において２連の独立した製剤調製物が含まれた。これらの製剤のストレスおよび時点別の、ＳＥＣによる最終ＨＭＷは、表７９に表にされている。
酵素レベル
この研究において、０～５，０００Ｕ／ｍＬの間でさまざまな酵素レベルを研究した。変化した酵素レベルについてのＳＥＣによる最終ＨＭＷは、表８０におけるそのストレス条件の最終時点について表にされている。製剤組成は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０とともに変化したレベルの酵素を有していた。酵素レベルは、研究されたすべてのストレス条件にわたってＨＭＷ種の形成に対して影響を及ぼさなかった。
代替賦形剤
この研究では、すべての他の賦形剤について中心点組成を用いて代替賦形剤を研究した。０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０の代替界面活性剤として、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ２０および０．２ｍｇ／ｍＬのポロキサマーを研究した。 ２０ｍＭのヒスチジンの代替緩衝剤として、２０ｍＭのスクシネートを研究した。界面活性剤および緩衝剤代替物は、酸化からの保護に大きな影響を有する可能性が低かく、そのため、これらの代替物の性能を熱ストレス条件下で研究した。これらの代替賦形剤を使用するＳＥＣによる最終ＨＭＷは、中心点条件（１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０の標的製剤組成を有する）の次のそのストレス条件について最終時点について表８１において表にされている。代替賦形剤として、ＰＳ８０を、安定性に最小の影響しか有さない、ＰＳ２０またはポロキサマーによって置き換えることができる。緩衝剤としてヒスチジンを含む製剤は、Ｎｉｖｏ安定性にとって重要であり、スクシネートと置き換えることができない。スクシネート緩衝剤を用いた場合、研究されたすべての熱ストレス条件（５℃、２５℃および３５℃）にわたってＨＭＷ種の実質的な増大がある。
５０μＭのＤＴＰＡの代替キレート剤として、１００μＭのＥＤＴＡを研究した。ＤＴＰＡは、良好なキレート化剤であり、そのため、より高いレベルのＥＤＴＡをここで研究した。同様に、５ｍＭのメチオニンの代替犠牲的薬剤として、１０ｍＭのトリプトファンを研究した。キレート剤および犠牲的酸化剤の添加は、酸化からの保護に影響を及ぼし得るので、熱および酸化ストレス条件の両方の下でこれらを研究した。これらの代替賦形剤を使用するＳＥＣによる最終ＨＭＷは、表８２における、中心点条件および対応する対照（１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％のＰＳ８０、ｐＨ６．０の中心点製剤組成を有する）の次のそのストレス条件について、最終時点について表にされている。
ＭＰＬストレスを用いて３ヶ月後の表にされたＨＭＷ％値は、ＤＴＰＡを有する独特の利益およびＥＤＴＡと比較して優れたキレート剤であることを明確に示す。ＭＰＬストレスを用いて３ヶ月後の観察されたＨＭＷ％は、１．６％対２．１％のＨＭＷであった。キレート剤単独（Ｍｅｔを有さない）の評価によって、ＥＤＴＡを上回るＤＴＰＡの利益がさらに例証される（３ＭのＭＰＬストレス後の、ＤＴＰＡの１．８％のＨＭＷ対ＥＤＴＡの３．７％のＨＭＷ）。同様に、データは、ＭｅｔがＴｒｐより優れていることを示す。観察されたＨＭＷは、ＲＴ／ＲＬで１Ｍ後に、Ｍｅｔの１．９％対Ｔｒｐの２．４％であり、３ＭのＭＰＬ後にＭｅｔの１．５％対Ｔｒｐの１．９％ＨＭＷであった。ＨＭＷ％増大は、５ｍＭのＭｅｔおよび５０μＭのＤＴＰＡを用いて製剤化された場合に最良に制御されている。これらの結果は、研究１と一致している。
ＤＴＰＡのレベル
０～２００μＭのさまざまなＤＴＰＡレベルを研究し、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０の中心点製剤組成を用いた。表８３において種々のＭｅｔレベルでのＳＥＣによる最終ＨＭＷが、そのストレス条件の最終時点について表にされている。加速された熱条件（２５℃および３５℃）およびＭＰＬ酸化条件にわたって、０μＭのＤＴＰＡを有する影響があるが、１０～２００μＭの濃度の間、濃縮物依存性ＤＴＰＡ効果の有力なエビデンスは観察されない。この挙動は、図１７に示されるようにストレス条件にわたって、時間にわたって一致する。
メチオニンのレベル
１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０の中心点製剤組成を用いて、０～２０ｍＭのＭｅｔのさまざまなメチオニン（Ｍｅｔ）レベルを研究した。種々のＭｅｔレベルでのＳＥＣによる最終ＨＭＷが、表８４にそのストレス条件の最終時点について表にされている。熱条件（５℃、２５℃、３５℃およびＲＴ／３０℃対照）について、Ｍｅｔレベルの変化による主要な影響はない。１ヶ月にわたってＲＴ／ＲＬの、および３ヶ月間のＭＰＬの酸化ストレス条件下で、ＤＴＰＡと組み合わせたＭｅｔのより高いレベルの利益が観察される。すべてのこれらの製剤においてＤＴＰＡを付加することがＨＭＷ形成に対してより大きな影響を有するために、利益は最小である。
各条件下でのＨＭＷ％の経時的推移変化は、図１８に示されている。ストレス条件にわたって、０μＭのＤＴＰＡおよび０ｍＭのＭｅｔは、最高のＨＭＷレベルを有する。０μＭのＤＴＰＡレベルでの０と５ｍＭの間のメチオニン製剤の区別は明確であり、Ｍｅｔの付加は、Ｎｉｖｏの安定性に対して有益である。標的５０μＭのＤＴＰＡ濃度では、２週および１ヶ月の時点での種々のストレスでのＭｅｔレベルの効果は、区別することがより難しい。しかし、３ヶ月および６ヶ月の時点で、注意深い評価が必要とされる。
ＭＰＬ（金属＋過酸化物＋３Ｄの光と、続く３０℃／暗所ストレス条件）の注意深い評価が、図１９に示されている。注記：０ｍＭのＭｅｔおよび５０μＭのＤＴＰＡを有する製剤ならびに５ｍＭのＭｅｔおよび５０μＭのＤＴＰＡを有する製剤について、２つおよび３つの＊マークで印がつけられた２連の独立した製剤がある。０μＭのＤＴＰＡで０および５ｍＭのＭｅｔ製剤は、３つの時点すべてで違いが表れた。５０μＭのＤＴＰＡ濃度で、ＨＭＷ形成％は、これらのＭＰＬ条件下で１および３ヶ月の時点両方でメチオニン濃度の関数であると思われる。特に、ＭＰＬストレス条件について、３ヶ月の時点で、より高いレベルのＭｅｔを有する利益が明らかに観察される。１００および２００μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭのＭｅｔ濃度でのＨＷＭ形成は、５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭのＭｅｔレベルと同様である。これは、上記で論じられたようにＤＴＰＡを有するが、濃度依存性ＤＴＰＡ効果の有力なエビデンスがないバイナリー効果による。
ｐＨ
１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０の中心点製剤組成を用いて、５．２～６．８のさまざまなｐＨレベルを研究した。種々のｐＨレベルでのＳＥＣによる最終ＨＭＷは、表８５におけるそのストレス条件の最終時点について表にされている。すべての熱条件（５℃、２５℃および３５℃）および酸化条件（ＲＴ／ＲＬ、ＭＰＬおよびＲＴ／３０℃対照）にわたって、より高いｐＨを有する影響がある。５．２～６．５のｐＨ範囲の間で、製剤は、良好な安定性を有する。
ｐＨ、ＭｅｔおよびＤＴＰＡレベルのＤＯＥ評価
ｐＨ、ＭｅｔおよびＤＴＰＡレベルの組合せで小さい賦形剤特性決定ＤＯＥ実行があった。ＤＯＥ中の製剤は、表８６において表にされ、すべての製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０および０．０５％のＰＳ８０を含有する。種々のＭｅｔレベルでのＳＥＣによる最終ＨＭＷは、そのストレス条件の最終時点について表にされている。結果の検討によって、すべてのストレス条件にわたって明らかなｐＨ効果が示される。研究のこのパートにおける結果は、上記の一変量研究結果と一致する。ＭＰＬ条件について、優性効果はｐＨであり、ｐＨが高いほど、より高いＨＭＷ値をもたらす。より高いレベルのＭｅｔを用いた場合保護的効果があり、ここで研究されるＤＴＰＡレベル（１０～１００μＭ）は、ＨＭＷに影響を及ぼさない。
ヒスチジンレベルの影響
１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０の中心点製剤組成用いて、１０～１００ｍＭのさまざまなヒスチジンレベルを研究した。種々のヒスチジンレベルでのＳＥＣによる最終ＨＭＷは、表８７においてそのストレス条件の最終時点について表にされている。データは、ヒスチジンが製剤中の緩衝剤であるだけなく、タンパク質の安定性を増大するより高いヒスチジンレベルを用いた場合に保護的特性を有することも示唆する。低いヒスチジン濃度では、保護的挙動は、特に２０ｍＭ未満のヒスチジンでは最小化される。データはここで、この２０ｍＭ未満のヒスチジンレベルの崖を示唆する。この崖の正確な位置は知られていない。１５ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジン濃度範囲は、同等の良好な安定性を有すると予想される。
タンパク質濃度の影響
研究されたタンパク質濃度の範囲は、１００～１７５ｍｇ／ｍＬであり、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０の中心点製剤組成を用いる。種々のタンパク質濃度での ＳＥＣによる最終ＨＭＷは、表８８において、そのストレス条件の最終時点について表にされている。より高いタンパク質濃度は、より高いＨＭＷ形成を示し、より高いタンパク質濃度での他の研究と一致している。
スクロース濃度の影響
研究されたスクロース濃度の範囲は、０～４００ｍＭであり、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０の中心点製剤組成を用いる。種々のスクロース濃度でのＳＥＣによる最終ＨＭＷは、表８９において、そのストレス条件の最終の時点について表にされている。低スクロースレベルは、低い安定性を有する。ＨＭＷ値の上昇は１０～４００ｍＭの範囲のスクロースでは関係ない。
ＰＳ８０濃度の影響
研究されたＰＳ８０濃度の範囲は、０～０．１０ｗ／ｖのＰＳ８０であり、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、ｐＨ６．０の中心点製剤組成を用いる。種々のＰＳ８０濃度のＳＥＣによる最終ＨＭＷが、表９０において、そのストレス条件の最終時点について表にされている。観察されたＨＭＷ値は、研究された製剤組成の範囲で一定である。
窒素ヘッドスペースの影響
製剤－窒素ヘッドスペースの利益を理解するために、これを使用して酸化ストレスならびに熱ストレスの際のＨＭＷに対するその影響を決定した。研究された２つの製剤は、標的中心点製剤条件：１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８、ｐＨ６．０およびＤＴＰＡを有さない、Ｍｅｔも有さない条件：１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０である。窒素および空気ヘッドスペースを用いるこれら２つの製剤のＳＥＣによる最終ＨＭＷが、表９１において、そのストレス条件の最終時点について表にされている。
データは、ＤＰＴＡもＭｅｔも有さない組成に対して、ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を有する中心点製剤の明確な利益を示す。抗酸化物質（犠牲的薬剤およびキレート剤）が添加されていない場合には、窒素ヘッドスペースを有する利益がある。興味深い挙動は、ＲＴ／ＲＬ条件下での中心点製剤の挙動におけるわずかな相違である。ここで、窒素ヘッドスペースは、ＨＭＷ形成を低減するのに役立つ。しかし、ＭＰＬ条件下で窒素ヘッドスペースは、キレート化剤および犠牲的薬剤の両方が存在する場合にはＨＭＷ形成に影響を及ぼさない。犠牲的薬剤およびキレート剤の両方を含有する製剤は、犠牲的薬剤もキレート化剤も有さないことと比較して、微量の光（３日）、過酸化物および金属からくる酸化ストレスからのＨＭＷ形成から保護できる。
統計モデル：ｐＨ６ ５０μＭのＤＴＰＡ濃度製剤の最終時点
統計モデルを、総ＨＭＷ％について評価した。ほとんどのストレス条件にわたって観察された小さい／無視できる効果のために、統計モデルはストレス条件のサブセットのためにのみ開発された。ＨＭＷ％対時間（日）の線形モデルを仮定して、種々の混合モデルをまた探索した（示されていない）。設計制約のために、製剤間および製剤内変動性を推定するための制限された数の自由度および１２週でのストレス条件について実質的に重なり合った重要な比較のためのおよそ０．１５～０．２５％平均信頼区間のＨＭＷ％二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）。第１の研究からの結果から、２つの重要な製剤比較（上記）の０．１２５％の平均ＨＭＷ％差が推定された。すべての分析をＪＭＰ１５．２．０を使用して実施した。
２５℃、３５℃およびＭＰＬ条件の密接な評価によって、ｐＨ６で少なくとも最長の時点のこれら３つのストレス条件について、ＤＴＰＡ有無の有益な効果の弱い～明白なエビデンスが提供される。さらに、ＤＴＰＡなしｐＨ６製剤について、０～５ｍＭのメチオニン有無の効果が観察された。結果の提示を簡単にするために、最後に測定された時点のみで、これら３つのストレス条件の各々のために統計モデルを開発した。ｐＨ６のみの製剤に制限された場合でさえ、種々の統計モデルの下でおよそ０．１５～０．２５％のＨＭＷ％ＲＭＳＥが観察された。潜在的に不適切な経験的モデルの必要性をさらに減らすために、５０μＭのＤＴＰＡでの統計結果のみが概説される。例えば、ＤＴＰＡなしのサンプルを含むことによる、モデルの複雑性および／または非線形性は、誤ったまたは十分に規定されていないモデルの残差分散を増大する可能性がある。
図２０は、３つの最後にサンプリングされたストレス条件でのＳＥＣ ＨＭＷ％対メチオニン濃度のグラフを示し、スムーズ曲線傾向推定値を有する。
３５℃で３ヶ月間試料について、複製変動性は残りのシグナルに対して大きい。２５℃－６ヶ月測定について３つの別個の値のみが得られた。これら２つの熱ストレス条件について、傾向はほとんどまたは全く明らかではない。ほぼ直線の傾向は、３ヶ月のＭＰＬ条件での、組み合わされた酸化ストレスについて最も明らかである。
各条件について簡単な線形回帰を推定して、観察された関係の強度を評価した（図２１Ａ～２１Ｃ）。
組み合わされた酸化ストレス条件（ＭＰＬ）線形回帰のみが有意であった（ｐ～０．００８８）。これらのデータは、この酸化ストレス条件について５０μＭのＤＴＰＡの存在下でメチオニン濃度を増大する明確な利益を示唆する。フィットを欠くモデルは検出されず（曲線モデルも推定され、示されていない改善されたフィットを有する）、平均ＨＭＷ％ＲＭＳＥは、３つの回帰すべてにわたっておよそ０．０６～０．０８％であった。５０μＭのＤＴＰＡ－０ｍＭのメチオニン製剤の３ヶ月での予測された平均ＨＭＷ％は、１．７３％（９５％信頼区間１．６２～１．８３）であり、対応する５０μＭのＤＴＰＡ－５ｍＭのメチオニン推定値は、１．６３％（９５％信頼区間１．５５～１．７１）である。これらの推定値の間の平均差は、３ヶ月でのＭＰＬ酸化ストレス条件下で同一の２つの製剤の間で第１の研究（上記）で観察された０．１２５％の平均差にほぼ等しい。
電荷バリアント
電荷バリアントをｉＣＩＥＦを使用して評価した。２つの抗酸化物質を有する利益に焦点を当てた試料のサブセットを、詳細に研究して、Ｎｉｖｏに対する電荷バリアントの影響を評価した。試験した試料は、ＭＰＬ酸化ストレス条件の３Ｍの時点について、および３５℃熱ストレスの３Ｍの時点についてであった。結果は、図２２Ａ～２２Ｂにおいてグラフ化されている。
酸性種％は、抗酸化物質を有さない（なし）条件について最高である。メチオニン単独は、ＤＴＰＡのみを有する、またはＤＴＰＡおよびメチオニンの両方を有することよりもあまり保護しない。３５℃条件で保存された場合に、ＤＴＰＡ単独を有する製剤対ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を有する製剤の間に差はない。３ヶ月のＭＰＬストレス下で３ヶ月の時点において、わずかな利益が観察され得る。
ＣＥ－ＳＤＳ
ＣＥ－ＳＤＳを使用して、Ｎｉｖｏの短縮された種を測定した。２つの抗酸化物質を有する利益に焦点を当てた試料のサブセットを、詳細に研究して、Ｎｉｖｏを酸化から保護することに対する製剤の影響を評価した。試験した試料は、ＭＰＬ酸化ストレス条件の３Ｍの時点について、および３５℃で３Ｍの時点についてであった。主ピーク面積％の結果は、表９２において表にされている。主ピーク面積の主要な差は、最初の（Ｔ０）試料に対して試料にわたって検出されない。研究された製剤にわたって、研究した研究条件にわたってＬＭＷ種形成に変化はないことが検出された。
酵素活性
酵素活性を測定して、ｒＨｕＰＨ２０酵素の安定性を決定した。２つの抗酸化物質を有する利益に焦点を当てた試料のサブセットを、詳細に研究して、酸化から酵素を保護することに対する製剤の影響を評価した－一次分解機序。試験した試料は、ＭＰＬ酸化ストレス条件の３Ｍの時点について、および３５℃３Ｍの時点についてであった。結果は、図２３Ａ～２３Ｂにおいてグラフ化されている。
酵素分解は、抗酸化物質を有さない（なし）の条件について最高であった。メチオニン単独は、ＤＴＰＡのみを有することよりもあまり保護しない。ＤＴＰＡおよびメチオニンの両方を有することは、最良の保護を提供する。ＭＰＬストレス条件に注目すると利益はより明白であるが、３５℃およびＭＰＬ両条件の間で一致した傾向が観察された。これらの結果は、上記の研究１において観察されたことと一致する。
ＰＳ８０安定性
ＰＳ８０安定性を測定して、重要な賦形剤であるＰＳ８０の安定性を決定した。２つの抗酸化物質を有する利益に焦点を当てた試料のサブセットを詳細に研究して、酸化からＰＳ８０を保護することに対する製剤の影響を評価した。試験した試料は、ＭＰＬ酸化ストレス条件の３Ｍの時点について、および３５℃で３Ｍの時点についてであった。結果は、図２４Ａ～２４Ｂにおいてグラフ化されている。
ＭＰＬストレス条件下で、ＰＳ８０分解は高く、ＤＴＰＡを有さない条件についてはＰＳ８０レベルはゼロに低下する（示されていないデータ）。なしとＭｅｔ単独の間の区別は、３Ｍの時点で３５℃条件について観察できる。抗酸化物質を有さない（なし）条件と、続いて、メチオニン単独の条件について、ＰＳ８０分解動態学は最も速い。ＭＰＬおよび３５℃ストレス条件の両方は、ＤＴＰＡのみを有する製剤とＤＴＰＡおよびメチオニンの両方を有する製剤の間でＰＳ８０に対して同等の保護を示す。ＰＳ８０安定性の観点から重要な特徴は、ＤＴＰＡを含めることであった。これらの結果は、研究１において観察されたことと一致している。
製剤範囲および代替賦形剤
ＳＥＣによって製剤組成の利益が主に観察される影響および範囲を決定するために、研究２を設定した。熱ストレス（５、２５、３５℃）単独で用いて、または熱および酸化ストレス（ＭＰＬ、ＲＴ／ＲＬ）を用いて製剤にストレスを与えた。
この研究に基づいて、安定性が最良に維持される製剤組成範囲は、以下のとおりである：ｐＨ：５．２～６．５ Ｈｉｓ；ヒスチジン：１５～１００ｍＭ；ＤＴＰＡ １０～２００μＭ（代替：１００μＭのＥＤＴＡ）；Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替：１０ｍＭのＴｒｐ）；ｒＨｕＰＨ２０：０～５，０００Ｕ／ｍＬ；ＰＳ８０：０．０１～０．１％ｗ／ｖ（代替：ＰＳ２０ ０．０５％ｗ／ｖおよびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）；糖：１０～４００ｍＭのスクロース；およびタンパク質：１００～１７５ｍｇ／ｍＬ。
中心点製剤：２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５ｍＭのＭｅｔ、５０μＭのＤＴＰＡ、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０、ｐＨ６．０。
ヒスチジン緩衝剤は製剤において重要である－緩衝剤としてスクシネートを使用する同一ｐＨの製剤は十分な安定性を実証しなかった（表９１）。ヒスチジンは、より高い濃度で安定性の増大を示す安定化効果を有する。この研究では、最大１００ｍＭのヒスチジンを研究した（表８７）が、より高いヒスチジン濃度も、同様に安定であると予想される。低ヒスチジン濃度で、安定性は低下する。特に、１０ｍＭ未満のヒスチジン濃度で、ＨＭＷ％は増大する。ＨＭＷ種形成を最小にすることにおいて１５～１００ｍＭの間の範囲が重要である。
ｐＨ範囲も重要である－６．５のｐＨを超えるより高いｐＨは、安定性に関してＨＭＷの増大を示す（表８５）。
スクロースの不在下ではＮｉｖｏは、わずかに高いレベルのＨＭＷ形成をもたらす（表８９）。１０～４００ｍＭの間のスクロースは、良好な安定性を実証する。
０～０．１％の間のここで研究したＰＳ８０レベルは、ＮｉｖｏをＨＭＷ形成から保護した（表９０）。代替界面活性剤：ＰＳ２０（０．０５％ｗ／ｖ）およびポロキサマー（０．２ｍｇ／ｍＬ）は、ＨＭＷ形成に対するＮｉｖｏの良好な保護を実証した（表８１）。
０～５，０００Ｕ／ｍＬの間の範囲の酵素の添加は、Ｎｉｖｏの安定性に影響を及ぼさない（表８０）。
この報告は、２つの抗酸化物質の必要性を実証する。キレート化剤（ＤＴＰＡ）に加えて１つの犠牲的薬剤（Ｍｅｔ）が必要である。特にこれらの２つの抗酸化物質は、その代替賦形剤よりも良好に作用する（表８２）。選択された賦形剤の優位性を確認するために、代替酸化剤の性能はより高い濃度で試験されている。５ｍＭのＭｅｔを１０ｍＭのＴｒｐと置き換えることは、ＲＴ／ＲＬ両条件下ならびにＭＰＬストレス条件下でより高いＨＭＷをもたらす。５０μＭのＤＴＰＡを１００μＭのＥＤＴＡと置き換えることは、ＲＴ／ＲＬ条件下では同等に挙動するが、加速された熱条件下およびＭＰＬストレス条件下ではより高いＨＭＷ種形成を示す。組み合わされた製剤は、酸化保護を有し、ＭＰＬストレスに対して保護するために窒素ヘッドスペースを必要としない（表９１）。
１０～２００μＭの間のＤＴＰＡレベルは、同等の安定性を実証した（表８３）。１０μＭの最低濃度でＤＴＰＡを有することは、重要であるが、より高いレベルのＤＴＰＡは、Ｎｉｖｏの安定性を増大しない。
Ｍｅｔの増大は、１～２０ｍＭレベルの範囲内で許容できる安定性を実証した（表８４）。Ｍｅｔの場合には、統計モデルを構築し、ＭＰＬストレス条件については、線形回帰が有意であるとわかった（上記）。これは、Ｍｅｔを有することの明確な利益があることおよびより高い濃度のＭｅｔが、ＭＰＬストレスに対して都合がよいことを示した。
順位序列
両抗酸化物質を有する利益がモニタリングによって実証された：ＳＥＣおよびｉＣＩＥＦによるＮｉｖｏの安定性、酵素活性に注目することによるｒＨｕＰＨ２０の安定性およびＰＳ８０レベルに注目することによるＰＳ８０の安定性。研究のこのパートは、両抗酸化物質（両方対１つのみ対なし）の必要性に焦点を当てた試料のサブセットに焦点を当てた。これらの品質特性、製剤性能および順位序列の各々について、最良の製剤から最悪（上から下までの）製剤が、表９３において表にされている。
ＳＥＣによるＮｉｖｏ安定性は、酸化ストレス（ＭＰＬ）に応じてＨＭＷ増大を示す。ＨＭＷの増大は、抗酸化物質の存在によって最小になる。ＭｅｔおよびＤＴＰＡの組合せは、ＤＴＰＡ単独を上回るより良好な安定性を実証し、これは、ＤＴＰＡもＭｅｔも有さない製剤よりも優れていた、Ｍｅｔより優れていた。これらの結果は、研究１と一致する。
電荷バリアント（上記）は、酸性種％増大がＤＴＰＡなしＭｅｔなしを用いた場合に最高であることを示す。Ｍｅｔ単独を有することによって、熱（３５℃）および酸化（ＭＰＬ）ストレスの両条件についてわずかに遅い速度の増大が示される。熱ストレス条件下でＤＴＰＡ単独を有するこは、ＤＴＰＡおよびＭｅｔの両方を有することと同等であるが、ＭＰＬ条件下では、両方対ＤＴＰＡ単独を用いた場合にわずかな利益が観察される。
ｒＨｕＰＨ２０酵素活性は、熱および酸化ストレスの両方に応じて低下する。製剤組成利益は、酸化ストレス（ＭＰＬ）について最良に観察できる。酵素活性は、ＭｅｔおよびＤＴＰＡ両方の存在で最良に保存された。ＤＴＰＡ単独に対して酵素活性の測定可能な低下があり、これは、Ｍｅｔ単独に対して測定可能な低下を有しており、これは、ＭｅｔもＤＴＰＡも有さないことに対して測定可能な低下を有していた。この挙動は、熱ストレス（３５℃）条件についてと一致するが、ＤＴＰＡ単独と両方（ＤＴＰＡおよびＭｅｔ）の間の相違は小さかった。
キレート化剤（ＤＴＰＡ）を有する条件についてＰＳ８０保護が観察された。Ｍｅｔは、ＰＳ８０を分解から保護しなかった。
製剤の種々の組合せを用いて酸化ストレス（ＭＰＬ－３０℃での熱ストレスに加えて金属、過酸化物および３日の光の組合せ）を調査することから得られた重要な結果は、５０μＭのＤＴＰＡおよび５ｍＭのＭｅｔの両方を有する製剤において利益があったことを示す。これらの抗酸化物質のうち１つのみを用いる安定性は、キレート化剤および犠牲的抗酸化物質の両方を有することよりもあまり優れていなかった。これらの結果は、研究１の結果と一致した。
結果－研究３
この研究では、目的は、異なるパッケージング構成成分（事前充填シリンジおよびパッチポンプ）中の分子の挙動を理解することであった。さらに、この製剤の利益を観察できる範囲を決定するために、元のものに対して数種の製剤組成変動があった。これらは以下を含む：
ｉ．１５～１００ｍＭのヒスチジン範囲。研究２は、１０ｍＭの低ヒスチジン濃度でＨＭＷの増大を示した。
ｉｉ．最大５，０００Ｕ／ｍＬのみを対象とした研究２に対して、０～１０，０００Ｕ／ｍＬより広い酵素レベル。
ｉｉｉ．１００～２００ｍｇ／ｍＬのより広いタンパク質濃度。研究２は最大１５０ｍｇ／ｍＬを対象とした。
この研究はまた、酵素が製剤に存在しない場合においてこれらの確認製剤範囲を使用した：ｐＨ：５．２～６．５ Ｈｉｓ；ヒスチジン：１５～１００ｍＭ；ＤＴＰＡ：１０～２００μＭ（代替：１００μＭのＥＤＴＡ）；Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替：１０ｍＭ Ｔｒｙｐ）；ＰＳ８０：０．０１～０．１％ｗ／ｖ（代替：ＰＳ２０およびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）；糖：１０～４００ｍＭのスクロース（代替：１０％のソルビトールおよびトレハロース）；タンパク質：１００～２００ｍｇ／ｍＬ；および一次パッケージング：バイアル、ＰＦＳおよびパッチポンプ。
この研究では、ソルビトールおよびトレハロースを、研究２では失われていたＴＦＦ緩衝剤に正確に添加したということは留意されたい。ＨＭＷ形成に影響を及ぼさない酵素のために、これらの結果は、同様に酵素とともにこれらの代替糖を用いた挙動を理解するために利用されるであろう。
これは、４６種の製剤をもたらし、ここで、研究２と同様に、製剤を、標的組成ですべての他の因子を用い、１度に１つの変数を研究した。この研究では、１２０ｍｇ／ｍＬでバイアルおよびパッチポンプを主に研究し、ＰＦＳは、１５０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ標的濃度であった。標的製剤組成は以下であった：２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０および空気ヘッドスペース。中心点条件および５０μＭのＤＴＰＡを有しＭｅｔのない条件についての設計において、２連の独立した製剤調製物があったことに留意されたい。
この研究では、研究３からの微粒子データがないために、ＳＥＣを使用してＮｉｖｏの安定性を調査し、微粒子分析を選択時点について行った（ＭＰＬ ３Ｍ、ＲＴ３０ ３Ｍ、５Ｃ ６Ｍおよび２５Ｃ ６Ｍ）。
サイズ排除クロマトグラフィー
サイズ排除クロマトグラフィーは、ニボルマブの安定性をモニタリングするために使用される主なツールであった。
再現性および酵素の影響
研究２のために行ったように中心点条件および０ Ｍｅｔ条件のために、設計に２連の独立した製剤調製物を含めたが、研究３のためには、製剤は、酵素を含まなかった。２種の製剤についてストレスおよび時点別のＳＥＣによる最終ＨＭＷが、表９４において研究２および３の両方について表にされている。このデータは、研究２および３にわたる、ならびに研究内の独立調製物にわたる再現性を示す。データは一貫して互いに０．１ＨＭＷ％内である。

この研究ならびに研究２（表８０）は、研究した全酵素レベル（０～１０，０００Ｕ／ｍＬ）にわたって、酵素を有するまたは有さないＮｉｖｏ安定性に影響はないことを示す（表９５）。研究３を通じて、酵素を用いて、および用いずに試験した２連の組成物がある。これらの結果は極めて一致しており（表９５、表９６、表９７、表９８、表９９、表１００、図２５Ａおよび図２５Ｂ）、これによって、本発明者らは酵素を用いておよび用いずに条件にわたって学習したことを確信的に解釈することが可能になる。
一次パッケージング
この研究は３つの異なる種類の一次パッケージング：バイアル、事前充填シリンジおよびパッチポンプを評価した。種々の一次パッケージングのデータは、中心点製剤組成：２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０中、１２０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度について表９６に示されている。一次パッケージングの差によるＨＭＷ形成における相違はなかった。
ＰＦＳ組成による何らかの責任があるか否かを理解するために、２つの追加の条件を試験した：１ｐｐｍのタングステン（Ｗ）添加および標準のＢＤ Ｎｅｏｐａｃｋシリンジにおいて見られる２倍のシリコンオイルととものＢＤ Ｎｅｏｐａｃｋ シリンジ中への充填を用いるもの。２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭ ＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０を用い、やはり１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、そのストレス条件の最後の時点での高分子量値が、表９７において表にされている。ＨＭＷの増大は、タングステンまたはシリコンオイルのために検出されなかった。
タンパク質濃度
一次パッケージングおよび酵素レベルは、上記で論じたようにＨＭＷ形成に影響を及ぼさない。 １００～２００ｍｇ／ｍＬのさまざまなタンパク質濃度で中心点製剤組成でパッケージングおよび酵素レベルにわたるＨＭＷ形成が、表９８において一緒に表にされた。中心点製剤組成は、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０を含む。タンパク質濃度が高いほどより高いＨＭＷ形成を示し、より高いタンパク質濃度での他の研究および研究２からのデータと一致した（表８８）。
代替賦形剤
研究３では、２５０ｍＭ（８．６％）スクロースの代替糖として、２つの代替糖：１０％のソルビトールおよび１０％のトレハロースを研究した。結果は、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０の代替界面活性剤、０．０５％ｗ／ｖ ＰＳ２０および０．２ｍｇ／ｍＬのポロキサマーの使用からの結果とともに研究し、表９９に表にされている。これらの結果は、研究２対研究３に対して表にされ、ここでの相違は、研究２は２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有し、研究３は、ｒＨｕＰＨ２０を有していなかったことである。他の賦形剤は、標的組成でであり： １２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５０μＭのＤＴＰＡ、５ｍＭのＭｅｔ、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０の標的製剤組成を用いた。研究２における試料の調製の際に、代替賦形剤のためにトレハロースおよびソルビトールを有する製剤について誤りがあり、そのため酵素を用いるデータは示されていない。
代替賦形剤として、ＰＳ８０を安定性への最小の影響しか伴わずにＰＳ２０またはポロキサマーによって置き換えることができる。これらの結果は、２つの研究にわたって一致する。
緩衝剤としてヒスチジンを有することは、Ｎｉｖｏ安定性にとって重要であり、スクシネートと置き換えることはできない。スクシネート緩衝剤を用いた場合、研究されたすべての熱ストレス条件（５℃ ６Ｍ、２５℃ ６Ｍおよび３５℃ ３Ｍ）にわたってＨＭＷ種の実質的な増大があり、これは、２つの研究にわたってやはり一致した。
糖データは、スクロースが、ソルビトールまたはトレハロースに対して優れた安定化効果を有することを示唆する。
５０μＭのＤＴＰＡの代替キレート剤として、１００μＭのＥＤＴＡを研究２において行ったように研究した。ＤＴＰＡはより良好なキレート化剤であり、そのため、ここではより高いレベルのＥＤＴＡを研究した。同様に、５ｍＭのメチオニンの代替犠牲的薬剤として、１０ｍＭのトリプトファンを研究した。キレート剤および犠牲的酸化剤の添加は酸化からの保護に影響を及ぼし得るので、これらを熱および酸化ストレス両条件下で研究した。これらの代替賦形剤を使用するＳＥＣによる最終ＨＭＷは、研究２および３両方のそのストレス条件の最終時点について表１００において表にされており、ここでの相違は、研究２は２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有し、研究３は、ｒＨｕＰＨ２０を有していなかったことである。製剤組成は、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０を含んでいた。
２つの研究からの結果は、互いに同等であった。例外は、０ ＤＴＰＡおよび０ Ｍｅｔを有する条件であり、これでは、この自己触媒性ＨＷＭ増大がどれほど迅速に生じるのかにおいてより高い変動性があった。ＭＰＬストレスを用いて３ヶ月後の表にされたＨＭＷ％値は、２つの研究にわたってＤＴＰＡを有することの独特の利益およびＥＤＴＡと比較して優れたキレート剤であることを明確に示した。同様に、データは、ＭｅｔがＴｒｐよりも優れていることを示した。ＨＭＷ％増大は、５ｍＭのＭｅｔおよび５０μＭのＤＴＰＡを用いて製剤化された場合に最良に制御された。これらの結果は、３つの研究にわたって呼応していた。
これらの研究は、Ｎｉｖｏ安定性へのＭｅｔおよびＤＴＰＡの両方と組み合わせたヒスチジンおよびスクロースの独特な有益な効果を示した。
賦形剤範囲
研究２と同様に、研究３において種々の賦形剤範囲を研究した。これらの結果は、Ｍｅｔ濃度の影響が増大した濃度とともに有益な効果を有していた研究２における重要な知見によって実証されるように、研究２の結果と一致して、呼応していた。３つの研究すべてにわたる結果は、図２５Ａに示されている。研究１は、０および５ｍＭのＭｅｔ値のみを評価し、研究２は、酵素を用いる条件に焦点を当て、研究３は、酵素を用いない条件に焦点を当てた。この実施例を通じて、酵素はＮｉｖｏ安定性に影響を及ぼさないことおよびこの知見は再度ここで実証されたことが実証された。
３つの研究すべてを用いる回帰プロットが図２５Ｂに示されている。３つの研究は、互いに極めて良好に重なり合っていた。０～５ｍＭのメチオニン効果の線形近似が、中心点組成：１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、５０μＭのＤＴＰＡ、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ｗ／ｖのＰＳ８０、ｐＨ６．０で０．１９ＨＭＷ％であった。
研究２および３では、安定性が最良に維持された製剤組成範囲は以下のとおりであった：ｐＨ：５．２～６．５ Ｈｉｓ；ヒスチジン：１５～１００ｍＭ；ＤＴＰＡ：１０～２００μＭ（代替：１００μＭのＥＤＴＡ）；Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替：１０ｍＭのＴｒｐ）；ｒＨｕＰＨ２０：０～５，０００Ｕ／ｍＬ；ＰＳ８０：０．０１～０．１％ｗ／ｖ（代替：ＰＳ２０ ０．０５％ｗ／ｖおよびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）；糖：１０～４００ｍＭのスクロース；タンパク質：１００～１７５ｍｇ／ｍＬ；および一次パッケージング：バイアル、ＰＦＳ、パッチポンプ。
中心点製剤は以下であった：２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を有する、１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５ｍＭのＭｅｔ、５０μＭのＤＴＰＡ、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０、ｐＨ６．０。
この製剤のｐＨ範囲は重要であった。６．５のｐＨを超えると、ＨＭＷの増大が観察され、これは研究２および３の両方にわたって一致した。データに基づいてｐＨ６に近づく製剤化が勧められた。
緩衝剤としてのヒスチジンは、製剤において重要であり、安定化効果を有していた。研究２および３からのデータは一致していた。緩衝剤としてのスクシネートは、十分な安定性を実証しなかった。より低いヒスチジン濃度は、より高いＨＭＷ形成につながった。１５ｍＭのヒスチジンレベルに近づくと、安定性が低下する崖があった。この研究では、最大１００ｍＭのヒスチジンを研究したが、より高い濃度が安定であると予想される。
０～１０，０００Ｕ／ｍＬの間の酵素範囲を研究したが、Ｎｉｖｏの安定性に影響を及ぼさなかった。これは研究２および３にわたって一致していた。
０～０．１％ｗ／ｖの間のＰＳ８０レベルが、ＮｉｖｏをＨＭＷ形成から保護した。代替界面活性剤ＰＳ２０（０．０５％ｗ／ｖ）およびポロキサマー（０．２ｍｇ／ｍＬ）は、ＨＭＷ形成に対するＮｉｖｏの良好な保護を実証した。
１０～４００ｍＭの間のスクロースレベルを有するＮｉｖｏは、良好な安定性を実証した。代替賦形剤としてトレハロースおよびソルビトールが、保存の際にスクロースと比較して、より高いＨＭＷ形成を示した。
一次パッケージングによる安定性への影響がないことが、試験されたバイアル、ＰＦＳおよびパッチポンプにわたって観察された。
ＤＴＰＡは、１０～２００μＭ ＤＴＰＡの間の濃度範囲で、同一の安定性を示した。低い１０μＭのレベルでの存在でさえ、Ｎｉｖｏを保護するのに十分であった。研究２および３の両方にわたって濃度依存は観察されなかった。
Ｍｅｔレベルの増大は、１～２０ｍＭのＭｅｔの範囲内で許容できる安定性を実証した。結果は、研究にわたって一致していた（図２５Ｂ）。Ｍｅｔの場合には、統計モデルが構築された。ＭＰＬストレス条件について、研究２および３の両方について線形回帰が有意であるとわかった。これは、Ｍｅｔを有することの明確な利益があることおよびより高い濃度のＭｅｔがＭＰＬストレスに対して都合がよいことを示した。
微粒子
研究２は、微粒子分析を含まなかった。研究３では、微粒子分析は選択時点（ＭＰＬ ３Ｍ、ＲＴ３０ ３Ｍ、５℃ ６Ｍおよび２５℃ ６Ｍ）について行った。１つの試料が微粒子カウントの増大を有していた：緩衝剤としてのヒスチジンをスクシネートと置き換えた試料－製剤２５。２５Ｃで６ヶ月間のＨＭＷは、６５２７個の粒子／ｍＬ≧１０μｍを示した。残りの試料は、ＵＳＰ＜７８８＞粒子仕様限界より十分に低い１３０個未満の粒子／ｍＬ≧１０μｍを有していた。これらのデータは、すべての他の製剤構成成分が存在している場合でさえ、緩衝剤としてスクシネートに切り替えることに関して懸念を示した。
結論－研究３
研究３では、バイアルに加えて異なるパッケージング成分（事前充填シリンジおよびパッチポンプ）を研究し、製剤を用いて上手く機能することを確認した。
研究はまた、安定性が最良に維持される全範囲を理解することを目的とした。見出された範囲（研究２および３の組合せから）は、以下のとおりである：ｐＨ：５．２～６．５ Ｈｉｓ；ヒスチジン：１５～１００ｍＭ；ＤＴＰＡ：１０～２００μＭ（代替：１００μＭのＥＤＴＡ）；Ｍｅｔ：１～２０ｍＭ（代替：１０ｍＭのＴｒｐ）；ｒＨｕＰＨ２０：０～５，０００Ｕ／ｍＬ；ＰＳ８０：０．０１～０．１％ｗ／ｖ（代替：ＰＳ２０ ０．０５％ｗ／ｖおよびポロキサマー０．２ｍｇ／ｍＬ）；糖：１０～４００ｍＭのスクロース；タンパク質：１００～１７５ｍｇ／ｍＬ；および一次パッケージング：バイアル、ＰＦＳ、パッチポンプ。これらの範囲は、酵素を用いない試料についてと同一であった。
中心点製剤は以下であった：バイアルについて１２０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏおよびＰＦＳについて１５０ｍｇ／ｍＬのＮｉｖｏ、両方とも、２，０００Ｕ／ｍＬ ｒＨｕＰＨ２０を有する、２０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのスクロース、５ｍＭのＭｅｔ、５０μＭのＤＴＰＡ、０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含有する。
この製剤のｐＨ範囲は重要であった。６．５のｐＨを超えると、ＨＭＷの増大が観察された。緩衝剤としてのヒスチジンは、製剤において重要であり、安定化効果を有していた。ヒスチジン濃度が低いほど、より高いＨＭＷ形成につながった。１５ｍＭのヒスチジンレベルに近づくと、安定性が低下する崖があった。この研究では、最大１００ｍＭのヒスチジンを研究したが、より高い濃度が安定であると予想される。ＤＴＰＡの存在は、Ｎｉｖｏ安定性の維持において重要であったが、濃度依存は観察されなかった。Ｍｅｔの増大は、Ｎｉｖｏのより高い保護を実証した。Ｍｅｔを有することの明確な利益があり、より高い濃度のＭｅｔがＭＰＬストレスに対して都合がよい。
緩衝剤としてのスクシネートは、Ｎｉｖｏの十分な安定性を実証せず、可溶性凝集体（ＳＥＣによるＨＭＷの増大）および不溶性凝集体（ＭＦＩによる粒子）の両方を形成した。スクロースの代替分解防止剤、トレハロースおよびソルビトールは、保存の際により高いＨＭＷ形成を示した。ＥＤＴＡは、ＤＴＰＡより優れておらず、Ｔｒｙｐは、より高い濃度ででさえＭｅｔより優れていなかった。これらの研究は、ＭｅｔおよびＤＴＰＡの両方と組み合わせたヒスチジンおよびスクロースの、Ｎｉｖｏ安定性を改善するための独特の有益な効果を示した。
［実施例６］
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法および分子動力学（ＭＤ）を使用したニボルマブ－賦形剤相互作用の調査
ＮＭＲ実験およびコンピュータによるモデリングを実施して、ニボルマブ－賦形剤相互作用を研究した。両アプローチによって、優先的なタンパク質－糖相互作用があることが確認され、マンニトール、トレハロース、グリシン、ソルビトールまたはスクシネートを上回るスクロースのより強力な結合挙動が示される。結果は、タンパク質製剤における糖の役割についての重要な分子機序を示す可能性がある。
タンパク質製剤を安定化するために糖が使用され、タンパク質凝集体の形成を妨げる。この実施例の目的は、安定化の機序のより良好な理解であり、一部の糖が他のものよりも何故良好に作用するのかを決定し、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および分子動力学（ＭＤ）法の組合せを使用して製剤選択に役立つ。ＳＴＤ（飽和移動差）ＮＭＲ実験をタンパク質－リガンド相互作用および結合を測定するために取り入れた［参照によりその全文で本明細書に組み込まれる、Angulo J. et al., Chem. Eur. J., 16:7803-7812(2010)を参照されたい］。
ＳＴＤ ＮＭＲ実験を、ＮＥＯ ７００ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光器で、パルスシーケンスｓｔｄｄｉｆｆを使用して２８３ＫでＩＣＯＮＮＭＲにおけるＮＭＲデータ獲得を使用して実施した。３～４．５秒のリサイクルディレイを使用した。賦形剤グリシン、マンニトール、スクロース、トレハロース、ソルビトールおよびスクシネートを有するニボルマブ試料（２１．３ｍｇ／ｍｌの濃度）でＮＭＲ実験を実施して、各糖のニボルマブとの結合効率を利用した。一連の賦形剤濃度で実験を行い、賦形剤とタンパク質の相互作用が特異的か否かを評価するために、差スペクトルの積分ピークの強度をミカエリス・メンテン方程式にフィッティングした。特異的相互作用は差スペクトルのシグナルの飽和効果をもたらす。
分子動力学（ＭＤ）は、分子間の相互作用を原子レベルでシミュレートするためのコンピュータ内でのアプローチである。ここで、１つのニボルマブＦａｂ群、ヒスチジン緩衝剤（１５ｍＭ当量）および賦形剤分子（およそ１９０ｍＭ当量）を含有するシミュレーションを設定した。各賦形剤分子を別個のシミュレーションで研究した。ＭＯＥ ２０１９．０１０１ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ２０１９．０１０１；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．、カナダ、モントリオール、２０１７）を使用してシミュレーション細胞を設定し、ＮＡＭＤ ２．１２［Phillips, J. C. et al., J. Comp. Chem、26:1781-1802(2005)］を使用してシミュレーションを実行した。
ＭＤ結果をまず、どれほどの賦形剤分子がＦａｂ群のいずれかの原子から水素結合距離内（＜２Ａ）にあったかをカウントすることによって分析した。賦形剤の堅く結合された相互作用ポーズを、より軽く結合されたものと区別するために、クラスタリング分析を実施して、各別個の賦形剤の同様の結合ポーズをグループ分けし、シミュレーションによってそれらのポーズが占有される頻度をランク付けした。
ＳＴＤ ＮＭＲ結果は、スクロースが最小のＫｄ（解離定数）値を有することを示し、トレハロース、グリシンおよびマンニトール、ソルビトールおよびスクシネートに対してニボルマブｍＡｂへの最強の相互作用を示した（図２６）。
図２７は、ＭＤシミュレーションの最後の８ｎｓの間のニボルマブＦａｂ群の２Å内の糖分子の平均数を示す。異なる賦形剤間で有意差が見られ、スクロース分子は最も相互作用し、グリシンが最も相互作用しない。相互作用数の全体的な傾向は、スクロース＞マンニトール＝トレハロース＞グリシンである。スクロース分子は、グリシンより５倍よりも多くより頻繁に、最もに次ぐ相互作用数を有するマンニトールよりもおよそ５０％より多く相互作用する。定性的に、これらの結果は、ＮＭＲの結果と呼応するが、ＳＴＤ－ＮＭＲ実験は相互作用の数だけでなく結合の強さにも敏感であるため、本発明者らはクラスタリング分析を用いてＭＤの相互作用の強さをさらに探索した。
図２８Ａ～２８Ｃは、クラスタリング分析によって各賦形剤について同定された独特の結合部位の位置を示す。視覚的に、賦形剤間の相違は明確であり、ソルビトール（図２８Ｂ）およびグリシン（図２８Ａ）よりも、マンニトール（図２８Ｃ）、トレハロース（図２８Ｅ）およびスクロース（図２８Ｄ）についてかなり大きな数の結合部位を有し図２７における傾向に対応する。図２９Ａ～２９Ｂは、各賦形剤について同定された独特の部位の数を示し、図２９Ａは、弱く～中程度に結合され、図２９Ｂは、強く結合される部位である。シミュレーションにおいて、スクロース、トレハロースおよびソルビトールのみが強く結合される部位を有し、トレハロースおよびソルビトールは、１つのこのような部位を有し、スクロースは、７つを有する。これらの部位のさらなる分析によって、これらの強力に結合されたポーズでは、タンパク質と賦形剤分子の間に３～４つの水素結合が形成されることが示され、これらのポーズが高度に都合がよく、ＳＴＤ－ＮＭＲ結果によって同定された交換部位の良好な候補であり得ることが検証された。強く結合されたトレハロースおよびソルビトール部位は、Ｆａｂの定常ドメイン中にあり、ヒンジ領域に近く、ここでは、全ｍＡｂにおいて結合を妨げるであろうさらなる立体的相互作用があり得るということが注目される。
ＮＭＲ結果は、グリシン、マンニトール、スクロース、トレハロース、ソルビトールおよびスクシネートとの比較において、スクロースのみがニボルマブと強力に相互作用／結合することを示唆する。ＭＤ結果は、研究されたすべての糖がある程度相互作用し、優先度：スクロース＞マンニトール≧トレハロース＞グリシン＞ソルビトールを有する。ＭＤクラスター分析は、スクロースおよびトレハロースのみが、Ｆａｂ上に露出した残基との非特異的および特異的相互作用によって安定化される強力な結合相互作用を有することを示す。スクロースのみの強い結合部位の観察結果は、ＮＭＲ観察結果およびＭＤ結果と相関し、したがって、スクロースの差次的挙動［Kamerzell, T.J. et al., Advanced Drug Delivety Reviews, 63:1118-1159(2011)］によって、タンパク質を安定化する良好な賦形剤になる。スクロース結合部位のより大きな全体数は、スクロースが、試験された分子の最良の凝集阻害を示す理由を説明できる。
［実施例７］
ニボルマブととものさらなるヒアルロニダーゼ酵素の分析
ニボルマブ皮下製剤は、ヒアルロニダーゼ酵素（ｒＨｕＰＨ２０）を含む。現在の研究では、ニボルマブの適合性およびｒＨｕＰＨ２０の代替アナログが評価される。代替酵素バリアントを、現在の製剤組成：２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ６．０）、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％ポリソルベート８０、５ｍＭのメチオニン、５０μＭのペンテト酸および２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０における１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブで安定性（例えば、５℃、２５℃または３５℃で）に置く。
ｒＨｕＰＨ２０の種々の代替アナログは、ニボルマブ皮下製剤との組合せについて評価される。検討される例としての代替アナログには限定されるものではないが、配列番号５～２６４に示されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を有する酵素が含まれる。例えば、配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有するｒＨｕＰＨ２０の代替アナログを、現在の製剤組成：２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ６．０）、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％のポリソルベート８０、５ｍＭのメチオニン、５０μＭのペンテト酸、およびｒＨｕＰＨ２０（例えば、２０００Ｕ／ｍＬ）中の１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブで安定性に置き、ｒＨｕＰＨ２０は、配列番号９２で示されるアミノ酸配列を有する。別の例では、配列番号２６４に示されるアミノ酸配列を有するｒＨｕＰＨ２０の代替アナログを現在の製剤組成：２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ６．０）、２５０ｍＭのスクロース、０．０５％のポリソルベート８０、５ｍＭのメチオニン、５０μＭのペンテト酸およびｒＨｕＰＨ２０（例えば、２０００Ｕ／ｍＬ）中の１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブで安定性に置き、ｒＨｕＰＨ２０は、配列番号２６４で示されるアミノ酸配列を有する。
以下は、各時点について測定される：ｐＨ、タンパク質濃度およびＳＥＣ。選択試料を粒子状物質（ＨＩＡＣを使用）および酵素活性について試験する。ＰＳ－８０分析ならびにＣＤ－ＳＤＳおよびｉＣｉＥＦによる分析のために十分な試料が維持され、必要に応じて試験される。各時点について、分析のために６ｍＬを調製する。
合計２２バイアルに試料あたり３ｍＬを充填して、１１時点を網羅する。これは、０．２２μＭのＰＥＳフィルターを使用する濾過の際の喪失を考慮して８０ｍＬの製剤を用いて試料を調製することによって行う。濾過された薬物製品を、脱パイロジェン処理された３ｃｃバイアル（Ｓｃｈｏｔｔ １型ガラス）中に充填し、オートクレーブ処理した１３ｍｍのＤａｉｋｙｏ栓（Ｄ－２１－７Ｓ、Ｆｌｕｏｒｏｔｅｃコーティングされた血清）を用いて栓をする。バイアルを圧着し、垂直位置で安定性に置く。

Claims (167)

  1. （ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合する抗体（「抗ＰＤ－１抗体」）、（ｉｉ）エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素、および（ｉｉｉ）少なくとも２種の抗酸化物質を含む医薬組成物。
  2. ２種の抗酸化物質のうちの少なくとも１種が、メチオニン、トリプトファン、およびヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、または他の犠牲的物質からなる群から選択される犠牲的抗酸化物質である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 少なくとも２種の抗酸化物質のうちの少なくとも１種が、金属イオンキレート剤を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 金属イオンキレート剤が、ペンテト酸（「ＤＴＰＡ」）およびＥＤＴＡから選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 少なくとも２種の抗酸化物質が、メチオニン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡからなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 少なくとも２種の抗酸化物質が、（ｉ）メチオニンおよびＤＴＰＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 少なくとも１種の抗酸化物質が、少なくとも約１～約２０ｍＭのメチオニンを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 少なくとも１種の抗酸化物質が、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 少なくとも１種の抗酸化物質が、約５ｍＭのメチオニンを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 少なくとも１種の抗酸化物質が、少なくとも約１０μＭ～約２００μＭのＤＴＰＡを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 少なくとも１種の抗酸化物質が、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 少なくとも１種の抗酸化物質が、約５０μＭのＤＴＰＡを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 約１２０ｍｇ／ｍＬまたは約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 少なくとも約５Ｕ～少なくとも約１００，０００Ｕのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 少なくとも約５Ｕ、少なくとも約１０Ｕ、少なくとも約２０Ｕ、少なくとも約３０Ｕ、少なくとも約４０Ｕ、少なくとも約５０Ｕ、少なくとも約７５Ｕ、少なくとも約１００Ｕ、少なくとも約２００Ｕ、少なくとも約３００Ｕ、少なくとも約４００Ｕ、少なくとも約５００Ｕ、少なくとも約７５０Ｕ、少なくとも約１０００Ｕ、少なくとも約２０００Ｕ、少なくとも約３０００Ｕ、少なくとも約４０００Ｕ、少なくとも約５０００Ｕ、少なくとも約６０００Ｕ、少なくとも約７０００Ｕ、少なくとも約８０００Ｕ、少なくとも約９０００Ｕ、少なくとも約１０，０００Ｕ、少なくとも約２０，０００Ｕ、少なくとも約３０，０００Ｕ、少なくとも約４０，０００Ｕ、少なくとも約５０，０００Ｕ、少なくとも約６０，０００Ｕ、少なくとも約７０，０００Ｕ、少なくとも約８０，０００Ｕ、少なくとも約９０，０００Ｕ、または少なくとも約１００，０００Ｕのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 約２０，０００Ｕのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 少なくとも約５００Ｕ／ｍＬ～少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 少なくとも約１５００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１６００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１７００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１８００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約１９００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２０００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２１００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２２００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２３００Ｕ／ｍＬ、少なくとも約２４００μＭ、少なくとも約２５００μＭ、少なくとも約３０００μＭ、少なくとも約３５００μＭ、少なくとも約４０００μＭ、少なくとも約４５００Ｕ／ｍＬ、または少なくとも約５０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 約２０００Ｕ／ｍＬのエンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヘキソサミニドβ（１－４）または（１－３）連結においてヒアルロン酸を切断する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヒアルロニダーゼＰＨ－２０（ＨｕＰＨ２０）、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、またはＨＹＡＬＰＳ１の触媒ドメインを含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、配列番号１のアミノ酸３６～４９０と少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ヒアルロニダーゼを含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、その任意の変異体、および任意のアイソフォームからなる群から選択されるヒアルロニダーゼを含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ｒＨｕＰＨ２０またはその断片を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む改変されたヒアルロニダーゼを含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、ＨｕＰＨ２０、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４、ＨＹＡＬＰＳ１、またはその断片からなる群から選択される野生型ヒアルロニダーゼと比べて、アルファ－ヘリックス領域における１つもしくは複数のアミノ酸置換、（ｉｉ）リンカー領域における１つもしくは複数のアミノ酸置換、（ｉｉｉ）１つもしくは複数のＮ末端および／もしくはＣ末端アミノ酸の欠失、または（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）の任意の組合せを含む改変されたヒアルロニダーゼを含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  30. エンドグリコシダーゼヒドロラーゼ酵素が、改変されたｒＨｕＰＨ２０を含み、改変されたｒＨｕＰＨ２０は、
    ｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０と比べて、アルファ－ヘリックス領域、リンカー領域、またはアルファ－ヘリックス領域およびリンカー領域の両方における１つまたは複数のアミノ酸置換；
    ｉｉ．野生型ｒＨｕＰＨ２０と比べて、１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸、１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸、または１つもしくは複数のＮ末端アミノ酸および１つもしくは複数のＣ末端アミノ酸の欠失；あるいは
    ｉｉｉ．（ｉ）および（ｉｉ）の両方
    を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  31. 張度調整剤および／または安定剤をさらに含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  32. 張度調整剤および／または安定剤が、糖類、アミノ酸、ポリオール、塩、またはその組合せを含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 張度調整剤および／または安定剤が、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、またはその任意の組合せを含む、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
  34. 張度調整剤が、スクロースを含む、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  35. 少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  36. 少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１１０ｍＭ、少なくとも約１２０ｍＭ、少なくとも約１３０ｍＭ、少なくとも約１４０ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約１６０ｍＭ、少なくとも約１７０ｍＭ、少なくとも約１８０ｍＭ、少なくとも約１９０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、少なくとも約２１０ｍＭ、少なくとも約２２０ｍＭ、少なくとも約２３０ｍＭ、少なくとも約２４０ｍＭ、少なくとも約２５０ｍＭ、少なくとも約２６０ｍＭ、少なくとも約２７０ｍＭ、少なくとも約２８０ｍＭ、少なくとも約２９０ｍＭ、少なくとも約３００ｍＭ、少なくとも約３１０ｍＭ、少なくとも約３２０ｍＭ、少なくとも約３３０ｍＭ、少なくとも約３４０ｍＭ、少なくとも約３５０ｍＭ、少なくとも約３６０ｍＭ、少なくとも約３７０ｍＭ、少なくとも約３８０ｍＭ、少なくとも約３９０ｍＭ、少なくとも約４００ｍＭ、少なくとも約４１０ｍＭ、少なくとも約４２０ｍＭ、少なくとも約４３０ｍＭ、少なくとも約４４０ｍＭ、少なくとも約４５０ｍＭ、少なくとも約４６０ｍＭ、少なくとも約４７０ｍＭ、少なくとも約４８０ｍＭ、少なくとも約４９０ｍＭ、または少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、請求項１から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  37. 約２５０ｍＭのスクロースを含む、請求項１から３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  38. 緩衝化剤をさらに含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  39. 緩衝化剤が、ヒスチジン、スクシネート、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 緩衝化剤が、ヒスチジンを含む、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
  41. 少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１から４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  42. 少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約３５ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約４５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  43. 約２０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  44. 界面活性物質をさらに含む、請求項１から４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. 界面活性物質が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 界面活性物質が、ポリソルベート８０を含む、請求項４４または４５に記載の医薬組成物。
  47. 少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ～少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  48. 少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０６％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０７％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０８％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０９％ｗ／ｖ、または少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  49. 約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項１から４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  50. （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および
    （ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１から２７および３１から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  51. （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１から２７および３１から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  52. （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および
    （ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１から２７および３１から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  53. （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１から２７および３１から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  54. 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、セミプリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ－０４２、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－０００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ササンリマブ、およびその任意の組合せから選択される、請求項１から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  55. 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブである、請求項１から６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  56. 抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項１から６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  57. （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および
    （ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１から２７および３１から５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  58. （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１から２７および３１から５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  59. （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および
    （ｇ）約０．０１８２ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１から２７および３１から５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  60. （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；および
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０
    を含む、請求項１から２７および３１から５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  61. （ａ）約６７２ｍｇのニボルマブ；
    （ｂ）約８．６８ｍｇのヒスチジン；
    （ｃ）約１１．８ｍｇのヒスチジンＨＣｌ Ｈ２Ｏ；
    （ｄ）約４７９ｍｇのスクロース；
    （ｅ）約２．８０ｍｇのポリソルベート８０；
    （ｆ）約０．１１０ｍｇのペンテト酸；
    （ｇ）約４．１８ｍｇのメチオニン；
    （ｈ）約０．１０２ｍｇのｒＨｕＰＨ２０
    を含み、（ａ）～（ｈ）は、少なくとも約５．６ｍＬの最終容量に水中で再構成される、請求項１から２７および３１から５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  62. 約５．２～約６．８のｐＨを含む、請求項１から６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  63. 約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、または約６．８のｐＨを含む、請求項１から６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  64. 約６．０のｐＨを含む、請求項１から６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  65. 第２の治療剤をさらに含む、請求項１から６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  66. 第２の治療剤が、抗体である、請求項６５に記載の医薬組成物。
  67. 第２の治療剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項６６に記載の医薬組成物。
  68. チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＮＫＧ２ａ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＩＬ－１０抗体、抗ＩＬ－８抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ、またはその任意の組合せである、請求項６７に記載の医薬組成物。
  69. （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および
    （ｈ）抗ＣＴＬＡ－４抗体
    を含む、請求項１から２７および３１から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  70. （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および
    （ｈ）抗ＣＴＬＡ－４抗体
    を含む、請求項１から２７および３１から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  71. （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および
    （ｈ）抗ＬＡＧ－３抗体
    を含む、請求項１から２７および３１から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  72. （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および
    （ｈ）抗ＬＡＧ－３抗体
    を含む、請求項１から２７および３１から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  73. （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および
    （ｈ）抗ＴＩＭ３抗体
    を含む、請求項１から２７および３１から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  74. （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬのニボルマブ；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン；
    （ｇ）約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０；および
    （ｈ）抗ＴＩＭ３抗体
    を含む、請求項１から２７および３１から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  75. 請求項１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、バイアル。
  76. 請求項１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、シリンジ。
  77. 請求項１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、自動注射器。
  78. 請求項１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、着用可能なポンプ。
  79. プランジャーをさらに含む、請求項７６に記載のシリンジ。
  80. 請求項１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置する方法。
  81. 医薬組成物が、皮下投与される、請求項８０に記載の方法。
  82. 疾患または障害が、感染性疾患である、請求項８０または８１に記載の方法。
  83. 疾患または障害が、がんである、請求項８０または８１に記載の方法。
  84. がんが、扁平上皮癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化管がん、腎がん、明細胞癌、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、ホルモン抵抗性前立腺腺癌、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、神経膠芽腫、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸癌、頭頸部がん、胃のがん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門領域のがん、精巣がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、直腸がん、小児期の固形腫瘍、尿管のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによって誘導されるものを含めた環境誘導性がん、ウイルス関連がんまたはウイルス起源のがん［例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶに関連するまたはそれを起源とする腫瘍）］、およびその任意の組合せから選択される、請求項８３に記載の方法。
  85. ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体（それぞれ「抗ＰＤ－１抗体」または「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」）を含む医薬組成物の有効用量を対象に皮下投与することを含む、それを必要とする対象を処置する方法であって；有効用量は１回または複数の皮下単位用量を含み、皮下単位用量の少なくとも１回は、約５ｍＬ未満、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約３ｍＬ未満、または約２．５ｍＬ未満の総容量を有し；有効用量は、少なくとも約２５０ｍｇ～少なくとも約２４００ｍｇの抗体を含む、方法。
  86. 医薬組成物が、ヒアルロニダーゼを含まない、請求項８５に記載の方法。
  87. 有効用量が、２回以上の皮下単位用量を含み、２回以上の皮下単位用量は同時にまたは続いて投与される、請求項８５または８６に記載の方法。
  88. ２回以上の皮下単位用量が、皮下投与され、２回以上の皮下単位用量のそれぞれが、２回以上の皮下単位用量の間の約１０分間、約１５分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約９時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間の間隔内に投与される、請求項８７に記載の方法。
  89. 有効用量が、約１、２、３、または４週間ごとに投与される、請求項１から８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 抗体が、抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 抗体の有効用量が、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ～約６００ｍｇの抗体である、請求項８５から９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 抗体の有効用量が、ほぼ毎週投与される約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである、請求項８５から９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 抗体の有効用量が、ほぼ毎週投与される約３００ｍｇである、請求項１から９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 抗体の有効用量が、約３００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む、請求項９３に記載の方法。
  95. 抗体の有効用量が、約２ｍＬの総投与容量で約３００ｍｇの単回の皮下単位用量を含む、請求項９３または９４に記載の方法。
  96. 抗体の有効用量が、（ｉ）２回の皮下単位用量のそれぞれが約１５０ｍｇの抗体を含む、２回の皮下単位用量；または（ｉｉ）３回の皮下単位用量のそれぞれが約１００ｍｇの抗体を含む、３回の皮下単位用量を含む、請求項９３に記載の方法。
  97. （ｉ）２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回が、約５ｍＬ未満の総容量で約１５０ｍｇの抗体を含み、（ｉｉ）３回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回が、約２ｍＬの総容量で約１００ｍｇの抗体を含む、請求項９６に記載の方法。
  98. （ｉ）２回の皮下単位用量が、対象の２箇所の異なる身体的場所に投与される、または（ｉｉ）３回の皮下単位用量のうちの少なくとも２回が、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される、請求項９６または９７に記載の方法。
  99. 抗体の有効用量が、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ～約９００ｍｇである、請求項８５から９０のいずれか一項に記載の方法。
  100. 抗体の有効用量が、約２週間ごとに投与される約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、または約９００ｍｇである、請求項９９に記載の方法。
  101. 抗体の有効用量が、約２週間ごとに投与される約６００ｍｇである、請求項９９または１００に記載の方法。
  102. 抗体の有効用量が、単回の皮下単位用量を含む、請求項１０１に記載の方法。
  103. 抗体の有効用量が、２、３、または少なくとも４回の皮下単位用量を含む、請求項１０１に記載の方法。
  104. 抗体の有効用量が、２回の皮下単位用量を含み、２回の皮下単位用量のそれぞれは約３００ｍｇの抗体を含む、請求項１０１または１０３に記載の方法。
  105. ２回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回が、約２ｍＬの総容量で約３００ｍｇの抗体を含む、請求項１０４に記載の方法。
  106. 皮下単位用量の少なくとも２回が、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される、請求項１０３から１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 抗体の有効用量が、約４週間ごとに投与される約９００ｍｇ～約１５００ｍｇである、請求項８５から９０のいずれか一項に記載の方法。
  108. 抗体の有効用量が、約４週間ごとに投与される約９００、約９５０、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、または約１５００ｍｇである、請求項１０７に記載の方法。
  109. 抗体の有効用量が、約４週間ごとに投与される約１２００ｍｇである、請求項１０７または１０８に記載の方法。
  110. 抗体の有効用量が、２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量を含む、請求項１０７から１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 抗体の有効用量が、４回の皮下単位用量を含み、４回の皮下単位用量のそれぞれが、約３００ｍｇの抗体を含む、請求項１０７から１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. ４回の皮下単位用量のうちの少なくとも１回が、約２ｍＬの総容量で約３００ｍｇの抗体を含む、請求項１１１に記載の方法。
  113. 皮下単位用量の少なくとも２回が、対象の少なくとも２箇所の異なる身体的場所に投与される、請求項１１０から１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. ２、３、４、６、または少なくとも８回の皮下単位用量が、同日に投与される、請求項１１０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 抗体が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、請求項８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
  116. 抗体の有効用量が、約２週間ごとに投与される約９００ｍｇ～約１８００ｍｇの抗体である、請求項１１５に記載の方法。
  117. 抗体の有効用量が、約２週間ごとに投与される約９００、約９５０、約１０００、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１５００ｍｇである、請求項１１５または１１６に記載の方法。
  118. 抗体の有効用量が、約２週間ごとの約１２００ｍｇである、請求項１１５から１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、セミプリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ－０４２、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－０００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＫＮ０３５、ササンリマブ、およびその任意の組合せからなる群から選択される抗体を含む、請求項８５から１１４のいずれか一項に記載の方法。
  120. 抗ＰＤ－１抗体が、ヒトＰＤ－１への結合をニボルマブと交差競合する、請求項８５から１１４のいずれか一項に記載の方法。
  121. 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブを含む、請求項１１９に記載の方法。
  122. 抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブを含む、請求項１１９に記載の方法。
  123. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＣＫ－３０１、およびその任意の組合せからなる群から選択される抗体を含む、請求項８５から８９および９１から１１８のいずれか一項に記載の方法。
  124. 対象が、がんに罹患している、請求項８５から１２３のいずれか一項に記載の方法。
  125. がんが、扁平上皮癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化管がん、腎がん、明細胞癌、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、ホルモン抵抗性前立腺腺癌、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、神経膠芽腫、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸癌、頭頸部がん、胃のがん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門領域のがん、精巣がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、直腸がん、小児期の固形腫瘍、尿管のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストによって誘導されるものを含めた環境誘導性がん、ウイルス関連がんまたはウイルス起源のがん［例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶに関連するまたはそれを起源とする腫瘍）］、およびその任意の組合せからなる群から選択される、請求項１２４に記載の方法。
  126. 医薬組成物が、自動注射器を使用して投与される、請求項８５から１２５のいずれか一項に記載の方法。
  127. 医薬組成物が、着用可能なポンプを使用して投与される、請求項８５から１２５のいずれか一項に記載の方法。
  128. 医薬組成物が、約１０分間未満の間、皮下注入によって対象に投与される、請求項８５から１２７のいずれか一項に記載の方法。
  129. 医薬組成物が、約５分間未満の間、皮下注入によって対象に投与される、請求項８５から１２８のいずれか一項に記載の方法。
  130. 医薬組成物が、少なくとも２種の抗酸化物質をさらに含む、請求項８５から１２９のいずれか一項に記載の方法。
  131. 少なくとも２種の抗酸化物質が、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、アスコルビン酸、グリシン、ＤＴＰＡ、およびＥＤＴＡから選択される、請求項１３０に記載の方法。
  132. 少なくとも２種の抗酸化物質が、（ｉ）メチオニンおよびＥＤＴＡ、または（ｉｉ）メチオニンおよびＤＴＰＡを含む、請求項１３０または１３１に記載の方法。
  133. 少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１～約２０ｍＭのメチオニンを含む、請求項１３０から１３２のいずれか一項に記載の方法。
  134. 少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約３．５ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約４．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約５．５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約６．５ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約７．５ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約８．５ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約９．５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約１６ｍＭ、少なくとも約１７ｍＭ、少なくとも約１８ｍＭ、少なくとも約１９ｍＭ、または少なくとも約２０ｍＭのメチオニンを含む、請求項１３０から１３３のいずれか一項に記載の方法。
  135. 少なくとも２種の抗酸化物質が、約５ｍＭのメチオニンを含む、請求項１３０から１３４のいずれか一項に記載の方法。
  136. 少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１０μＭ～約２００μＭのＤＴＰＡを含む、請求項１３０から１３５のいずれか一項に記載の方法。
  137. 少なくとも２種の抗酸化物質が、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約１５μＭ、少なくとも約２０μＭ、少なくとも約２５μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約３５μＭ、少なくとも約４０μＭ、少なくとも約４５μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約５５μＭ、少なくとも約６０μＭ、少なくとも約６５μＭ、少なくとも約７０μＭ、少なくとも約７５μＭ、少なくとも約８０μＭ、少なくとも約８５μＭ、少なくとも約９０μＭ、少なくとも約９５μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約１１０μＭ、少なくとも約１２０μＭ、少なくとも約１３０μＭ、少なくとも約１４０μＭ、少なくとも約１５０μＭ、少なくとも約１６０μＭ、少なくとも約１７０μＭ、少なくとも約１８０μＭ、少なくとも約１９０μＭ、または少なくとも約２００μＭのＤＴＰＡを含む、請求項１３０から１３６のいずれか一項に記載の方法。
  138. 少なくとも２種の抗酸化物質が、約５０μＭのＤＴＰＡを含む、請求項１３０から１３７のいずれか一項に記載の方法。
  139. 医薬組成物が、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項８５から１３８のいずれか一項に記載の方法。
  140. 医薬組成物が、少なくとも約１３５ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項８５から１３９のいずれか一項に記載の方法。
  141. 医薬組成物が、少なくとも約１０８ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１３２ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項８５から１４０のいずれか一項に記載の方法。
  142. 医薬組成物が、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項８５から１４１のいずれか一項に記載の方法。
  143. 医薬組成物が、約１２０ｍｇ／ｍＬまたは約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項８５から１４２のいずれか一項に記載の方法。
  144. 医薬組成物が、張度調整剤および／または安定剤をさらに含む、請求項８５から１４３のいずれか一項に記載の方法。
  145. 張度調整剤および／または安定剤が、糖類、アミノ酸、ポリオール、塩、またはその組合せを含む、請求項１４４に記載の方法。
  146. 張度調整剤および／または安定剤が、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、グリセロール、グリシン、ロイシン、イソロイシン、塩化ナトリウム、プロリン、アルギニン、ヒスチジン、およびその任意の組合せからなる群から選択される、請求項１４４または１４５に記載の方法。
  147. 張度調整剤が、スクロースを含む、請求項１４４から１４６のいずれか一項に記載の方法。
  148. 医薬組成物が、少なくとも約１０ｍＭ～少なくとも約５００ｍＭのスクロースを含む、請求項８５から１４７のいずれか一項に記載の方法。
  149. 医薬組成物が、約２５０ｍＭのスクロースを含む、請求項８５から１４８のいずれか一項に記載の方法。
  150. 医薬組成物が、緩衝化剤をさらに含む、請求項８５から１４９のいずれか一項に記載の方法。
  151. 緩衝化剤が、ヒスチジン、スクシネート、トロメタミン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムから選択される、請求項１５０に記載の方法。
  152. 緩衝化剤が、ヒスチジンを含む、請求項１５０または１５１に記載の方法。
  153. 医薬組成物が、少なくとも約５ｍＭ～少なくとも約１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項８５から１５２のいずれか一項に記載の方法。
  154. 医薬組成物が、約２０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項８５から１５３のいずれか一項に記載の方法。
  155. 医薬組成物が、界面活性物質をさらに含む、請求項８５から１５４のいずれか一項に記載の方法。
  156. 界面活性物質が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８からなる群から選択される、請求項１５５に記載の方法。
  157. 界面活性物質が、ポリソルベート８０を含む、請求項１５５または１５６に記載の方法。
  158. 医薬組成物が、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ～少なくとも約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項８５から１５７のいずれか一項に記載の方法。
  159. 医薬組成物が、約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む、請求項８５から１５８のいずれか一項に記載の方法。
  160. 医薬組成物が、
    （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン
    を含む、請求項８５から１１４、１１９から１２２、および１２４から１５９のいずれか一項に記載の方法。
  161. 医薬組成物が、
    （ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン
    を含む、請求項８５から１１４、１１９から１２２、および１２４から１５９のいずれか一項に記載の方法。
  162. 医薬組成物が、約５．２～約６．８のｐＨを含む、請求項８５から１６１のいずれか一項に記載の方法。
  163. 医薬組成物が、約６．０のｐＨを含む、請求項８５から１６２のいずれか一項に記載の方法。
  164. 請求項８５から１６３のいずれか一項に記載の方法における使用のための医薬組成物。
  165. （ａ）約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＰＤ－１抗体；
    （ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）約２５０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０；
    （ｅ）約５０μＭのペンテト酸；および
    （ｆ）約５ｍＭのメチオニン
    を含む、単位用量。
  166. 請求項１６５に記載の単位用量を含む、自動注射器。
  167. 請求項１６５に記載の単位用量を含む、着用可能なデバイス。
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