JP2024038447A - Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】 本開示は、アミン置換複素環化合物及びその誘導体に関するところのものである。本開示は、これらの化合物を含有する医薬組成物ならびに本明細書に開示されるアミン置換複素環化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することにより、障害(例えば、癌)を処置する方法にも関するところのものである。本開示は、研究または他の非治療目的のためのこのような化合物の使用にも関するものである。驚くべきことに、本発明によれば、当業者が従来技術から容易に予想することができなかった顕著な効果が達成される。【選択図】 なし
Description
関連出願
本出願は、2017年10月17日に出願された米国仮特許出願第62/573,442号明細書、2018年6月7日に出願された同第62/681,804号明細書、2018年10月16日に出願された同第62/746,252号明細書及び2018年10月16日に出願された同第62/746,495号明細書の利益及びそれらに対する優先権を主張し、そのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、2017年10月17日に出願された米国仮特許出願第62/573,442号明細書、2018年6月7日に出願された同第62/681,804号明細書、2018年10月16日に出願された同第62/746,252号明細書及び2018年10月16日に出願された同第62/746,495号明細書の利益及びそれらに対する優先権を主張し、そのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に援用される。
タンパク質リジン残基のメチル化は、真核細胞内の重要なシグナル伝達機構であり、ヒストンリジンのメチル化状態は、エピジェネティックな遺伝子調節に関して多くのタンパク質及びタンパク質複合体によって認識されるシグナルをコードする。
ヒストンのメチル化は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(HMT)によって触媒され、HMTは、様々なヒトの疾患に関与している。HMTは、遺伝子発現を活性化又は抑制する役割を担うことができ、特定のHMT(例えば、真正染色質ヒストン-リジンN-メチルトランスフェラーゼ2又はEHMT2、G9aとも呼ばれる)は、腫瘍抑制タンパク質などの多くの非ヒストンタンパク質をメチル化し得る(例えば、Liu et al.,Journal of Medicinal Chemistry 56:8931-8942,2013及びKrivega et al.,Blood 126(5):665-672,2015を参照されたい)。
2つの関連するHMT、EHMT1及びEHMT2は、過剰発現されるか、又は鎌状赤血球貧血(例えば、Renneville et al.,Blood 126(16):1930-1939、2015を参照されたい)及び増殖性疾患(例えば、癌)及び他の血液疾患などの疾患及び障害に役割を担う。
一態様において、本開示は、特に、以下の式(I)、(II)及び(III):
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであ
り、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH、C1~C6アルキル又は(C1~C6アルキル)-RS3であり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換された
C1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであ
り、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH、C1~C6アルキル又は(C1~C6アルキル)-RS3であり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換された
C1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
一態様において、本開示は、特に、以下の式(I)、(II)及び(III):
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アル
キニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカ
ーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アル
キニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカ
ーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
式(I)~(III)の化合物のサブセットは、式(I-1)、(I-2)、(II-1)、(II-2)、(III-1)及び(III-2):
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式(I-1)及び(I-2)の化合物のサブセットは、式(I-1d)、(I-2d)、(I-1e)、(I-2e)、(I-1f)及び(I-2f):
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式(I-1)及び(I-2)の化合物のサブセットは、式(I-1g)、(I-2g)、(I-1h)、(I-2h)、(I-1i)及び(I-2i):
のもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物の1つ又は複数は、1つ又は複数のHMT(例えば、EHMT1及び/又はEHMT2)の阻害剤である。いくつかの実施形態において、化合物の1つ又は複数は、約1μM以下、約500nM以下、約200nM以下、約100nM以下又は約50nM以下の酵素阻害IC50値を有する1つ又は複数のHMT(例えば、EHMT1及び/又はEHMT2)の阻害剤である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物の1つ又は複数は、約100nM以上、1μM以上、10μM以上、100μM以上又は1000μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物の1つ又は複数は、約1mM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物の1つ又は複数は、1μM以上、2μM以上、5μM以上又は10μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害し、ここで、このキナーゼは、以下:AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK及びSrcの1つ又は複数である。
本明細書では、1つ又は複数の薬学的に許容される担体及び本開示の化合物の1つ又は複数を含む医薬組成物も提供される。
本開示の別の態様は、1つ又は複数のHMT(例えば、EHMT1及び/又はEHMT2)を阻害する方法を特徴とする。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体又はこの化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、1つ又は複数のHMT(例えば、EHMT1及び/又はEHMT2)の活性に関連する1つ又は複数の障害を有し、それにより1つ又は複数のHMT(例えば、EHMT1及び/又はEHMT2)の阻害から恩恵を受ける。いくつかの実施形態において、対象は、EHMTに媒介される障害を有する。いくつかの実施形態において、対象は、EHMT1及びEHMT2の一方又は両方の活性によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害又は状態を有する。
本開示の別の態様は、EHMTに媒介される障害を予防又は処置する方法を特徴とする。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体又はこの化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む。EHMTに媒介される障害は、EHMT1又はEHMT2又はその両方の活性によって少なくとも部分的に媒介される疾病、障害又は状態である。いくつかの実施形態では、EHMTに媒介される障害は、血液疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、EHMTに媒介される障害は、増殖性疾患(例えば、白血病、肝細胞癌、前立腺癌及び肺癌などの癌)、依存症(例えば、コカイン依存症)及び精神遅滞から選択される。
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置又は予防を、本明細書に記載されたまま提供するための化合物の使用並びにこのような状態を処置又は予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。この処置は、ヒト又はげっ歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。本明細書に記載の方法は、EHMTに媒介される障害を処置又は予防するための好適な候補を特定するのに使用され得る。例
えば、本開示は、EHMT1又はEHMT2又はその両方の阻害剤を特定する方法も提供する。
えば、本開示は、EHMT1又はEHMT2又はその両方の阻害剤を特定する方法も提供する。
いくつかの実施形態において、EHMTに媒介される疾患又は障害は、1つ又は複数のHMT(例えば、EHMT1及び/又はEHMT2)による遺伝子サイレンシングに関連する障害を含む。いくつかの実施形態において、EHMTに媒介される疾患又は障害は、EHMT2による遺伝子サイレンシングに関連する血液疾患又は血液障害である。
いくつかの実施形態において、方法は、1つ又は複数のHMT(例えば、EHMT1及び/又はEHMT2)による遺伝子サイレンシングに関連する疾患又は障害を有する対象に治療有効量の本開示の1つ又は複数の化合物を投与する工程を含み、化合物は、1つ又は複数のHMT(例えば、EHMT1及び/又はEHMT2)のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それにより疾患又は障害を処置する。
いくつかの実施形態では、血液疾患又は障害は、鎌状赤血球貧血及びβ-サラセミアからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、血液疾患又は障害は、血液癌である。
いくつかの実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)又は慢性リンパ球性白血病(CLL)である。
いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象からの血液細胞を含むサンプル中の1つ以上のHMT(例えば、EHMT1及び/又はEHMT2)によるヒストンメチル化の程度を検出するためのアッセイを行う工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、ヒストン基質中のH3-K9のメチル化を検出するためのアッセイを行う工程は、標識されたメチル基の組み込みを測定することを含む。
いくつかの実施形態では、標識されたメチル基は、同位体で標識されたメチル基である。
いくつかの実施形態では、ヒストン基質中のH3-K9のメチル化を検出するためのアッセイを行う工程は、ヒストン基質を、ジメチル化H3-K9に特異的に結合する抗体と接触させることを含む。
本開示のさらに別の態様は、H3-K9の、ジメチル化H3-K9への転化を阻害する方法を特徴とする。この方法は、変異型EHMT、野生型EHMT又はその両方を、H3-K9を含むヒストン基質及び有効量の本開示の化合物と接触させる工程を含み、ここで、この化合物は、EHMTのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによりH3-K9のジメチル化H3-K9への転化を阻害する。
さらに別の態様において、本開示は、EHMT1及びEHMT2の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、本明細書に開示される化合物を特徴とする。
さらに別の態様において、本開示は、EHMTに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、本明細書に開示される化合物を特徴とする。
さらに別の態様において、本開示は、血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、本明細書に開示される化合物を特徴とする。
さらに別の態様において、本開示は、癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、本明細書に開示される化合物を特徴とする。
さらに別の態様において、本開示は、EHMT1及びEHMT2の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、本開示の化合物の使用を特徴とする。
さらに別の態様において、本開示は、EHMTに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、本開示の化合物の使用を特徴とする。
さらに別の態様において、本開示は、血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、本開示の化合物の使用を特徴とする。
さらに別の態様において、本開示は、癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、本開示の化合物の使用を特徴とする。
さらに、本明細書に記載の化合物又は方法は、研究目的(例えば、エピジェネティックな酵素の研究)及び他の非治療目的に使用され得る。
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、すべて本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本開示の実施又は試験において、本明細書に記載されたものと類似又は同等の方法及び材料を使用し得るが、好適な方法及び材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法及び例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。化学構造と本明細書に開示される化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本開示は、新規なアミン置換複素環化合物、この化合物を作製するための合成方法、それらを含有する医薬組成物及びこの化合物の様々な使用を提供する。
一態様において、本開示は、特に、以下の式(I)、(II)及び(III):
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アル
キニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH、C1~C6アルキル又は(C1~C6アルキル)-RS3であり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカ
ーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アル
キニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH、C1~C6アルキル又は(C1~C6アルキル)-RS3であり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカ
ーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
一態様において、本開示は、以下の式(I)、(II)及び(III):
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであ
り、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換された
C1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
のいずれかの化合物、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X8は、NR13又はCR11R12であり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであ
り、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;
R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換された
C1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I)のもの及びその互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、X1がNであり、X2がCHであり、X3がNであり、X4がCCH3であり、X5がCHであり、X6がCHであり、R1がHであり、R7が
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
いくつかの実施形態において、X1がNであり、X2がCHであり、X3がNであり、X4がCCH3であり、X5がCHであり、X6がCHであり、R1がHであり、R7が
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、Cl、Br、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、Cl、Br、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
いくつかの実施形態において、X1がNであり、X2がCHであり、X3がNであり、X4がCCH3であり、X5がCHであり、X6がCHであり、R1がHであり、R7が
からなる群から選択され、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がClである場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ
若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
からなる群から選択され、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がClである場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ
若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
いくつかの実施形態において、X1がNであり、X2がCHであり、X3がNであり、X4がCCH3であり、X5がCHであり、X6がCHであり、R1がHであり、R7が
からなる群から選択され、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がClである場合、R15は、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
からなる群から選択され、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がClである場合、R15は、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の化合物:
の1つ又は複数ではない。
の1つ又は複数ではない。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(II)のもの及びその互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、X5がCHであり、X7がCHであり、R7が
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、R10が
であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、R10が
であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
いくつかの実施形態において、X5がCHであり、X7がCHであり、R7が
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、R10が
であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、Cl、Br、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、R10が
であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、Cl、Br、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
いくつかの実施形態において、化合物は、
ではない。
ではない。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(III)のもの及びその互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、X5がCHであり、X8がCR11R12であり、ここで、R11及びR12が、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成し、R7が
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
いくつかの実施形態において、X5がCHであり、X8がCR11R12であり、R11及びR12が、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成し、R7が
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、Cl、Br、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
であり、R8及びR9の一方がHであり、且つ他方がCH3であり、及びR14がOCH3である場合、R15は、H、Cl、Br、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
いくつかの実施形態において、化合物は、
ではない。
ではない。
いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも1つは、ハロである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも1つは、Fである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも1つは、Clである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも1つは、Brである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の1つは、ハロである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の1つは、Fである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の1つは、Clである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の1つは、Brである。いくつかの実施形態において、R14は、ハロである。いくつかの実施形態において、R14は、Fである。いくつかの実施形態において、R14は、Clである。いくつかの実施形態において、R14は、Brである。いくつかの実施形態において、R15は、ハロである。いくつかの実施形態において、R15は、Fである。いくつかの実施形態において、R15は、Clである。いくつかの実施形態において、R15は、Brである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の両方は、ハロである。
いくつかの実施形態において、R14及びR15の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6である。
いくつかの実施形態において、R14及びR15の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は-OR6であり、ここで、R6は、ハロ又はシアノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態において、R14及びR15の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル又は-OR6であり、ここで、R6は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R14は、ハロであり、且つR15は、H、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル又は-OR6であり、ここで、R6は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R14は、ハロであり、且つR15は、Hである。いくつかの実施形態において、R14は、ハロであり、且つR15は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R14は、ハロであり、且つR15は、C3~C8シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R14は、ハロであり、且つR15は、-OR6であり、ここで、R6は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R15は、ハロであり、R14は、H、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル又は-OR6であり、ここで
、R6は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R15は、ハロであり、R14は、Hである。いくつかの実施形態において、R15は、ハロであり、R14は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R15は、ハロであり、R14は、C3~C8シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R15は、ハロであり、R14は、-OR6であり、ここで、R6は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、-CH3、シクロプロピル又は-OCH3である。
、R6は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R15は、ハロであり、R14は、Hである。いくつかの実施形態において、R15は、ハロであり、R14は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R15は、ハロであり、R14は、C3~C8シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R15は、ハロであり、R14は、-OR6であり、ここで、R6は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、-CH3、シクロプロピル又は-OCH3である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I-1)、(I-2)、(II-1)、(II-2)、(III-1)及び(III-2):
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、
NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アル
ケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され、及び
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル又はハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキルである。
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
X1は、N又はCR2であり;
X2は、N又はCR3であり;
X3は、N又はCR4であり;
X4は、N又はCR5であり;
X5、X6及びX7のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
R1は、H又はC1~C4アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルコキシル、C6~C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6~C10アリール、C3~C8シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C1~C6アルコキシル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル及びC2~C6アルキニルは、それぞれハロ、ORa又はNRaRbの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Ra及びRbのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R6は、-Q1-T1であり、ここで、Q1は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT1は、H、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1は、C3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びRS1は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、Rc及びRdのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり;
R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、
NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ3は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT3は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORe、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg及びNRfC(O)Rgからなる群から選択されるか;又は-Q3-T3は、オキソであり;
それぞれのReは、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルであり、
Rf及びRgのそれぞれは、独立に-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、ハロ、ORm1、NRm1Rm2、NRm1C(O)Rm2、C(O)NRm1Rm2、C(O)Rm1、C(O)ORm1、NRm1C(O)ORm2、OC(O)NRm1Rm2、S(O)2Rm1、S(O)2NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソであり;R8は、H又はC1~C6アルキルであり;
R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi又はRS2であり、ここで、Rh及びRiのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS2は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ5は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT5は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アル
ケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択され、Rj及びRkのそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q5-T5は、オキソであり;
R10は、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C(O)NRjRk又はNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され、及び
R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル又はハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I-1)及び(I-2)のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、X1、X2、X3及びX4の少なくとも1つは、Nである。いくつかの実施形態において、X1及びX3は、Nである。いくつかの実施形態において、X1及びX3は、Nであり、X2は、CR3であり、且つX4は、CR5である。
いくつかの実施形態において、
は、
である。
は、
である。
いくつかの実施形態において、
は、
である。
は、
である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I-1a)、(I-2a)、(1-1b)、(I-2b)、(I-1c)及び(I-2c):
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、R3及びR5の多くとも1つは、Hではない。いくつかの実施形態において、R3及びR5の少なくとも1つは、Hではない。いくつかの実施形態において、R3は、H又はハロである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I-1d)、(I-2d)、(I-1e)、(I-2e)、(I-1f)及び(I-2f):
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、R4及びR5の多くとも1つは、Hではない。いくつかの実施形態において、R4及びR5の少なくとも1つは、Hではない。いくつかの実施形態において、R4は、H、C1~C6アルキル又はハロである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I-1g)、(I-2g)、(I-1h)、(I-2h)、(I-1i)及び(I-2i):
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、R2及びR5の多くとも1つは、Hではない。いくつかの実施形態において、R2及びR5の少なくとも1つは、Hではない。いくつかの実施形態において、R2は、H、C1~C6アルキル又はハロである。いくつかの実施形態において、R5は、C1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(II-1)及び(II-2)のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、X5、X6及びX7のそれぞれは、CHである。いくつかの実施形態において、X5、X6及びX7の少なくとも1つは、Nである。いくつかの実施形態において、X5、X6及びX7の多くとも1つは、Nである。
いくつかの実施形態において、R10は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された4員~7員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R10は、炭素-炭素結合を介して式(II-1)又は(II-2)の二環式基に結合されている。いくつかの実施形態において、R10は、炭素-窒素結合を介して式(II-1)又は(II-2)の二環式基に結合されている。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(III-1)及び(III-2)のいずれかのもの、その互変異性体並びにこの化合物及び互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、4員~7員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6
アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換される。
アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC4~C8シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、X5及びX6のそれぞれは、CHである。いくつかの実施形態において、X5及びX6のそれぞれは、Nである。いくつかの実施形態において、X5及びX6の一方はCHであり、他方はCHである。
いくつかの実施形態において、R6は-Q1-T1であり、ここで、Q1は結合又は1つ又は複数のハロで任意選択的に置換されたC1~C6アルキレンリンカーであり、T1はH、ハロ、シアノ又はRS1であり、ここで、RS1はC3~C8シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、RS1は、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、NRcRd又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R6は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R6は、-CH3である。
いくつかの実施形態において、R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT2は、C(O)NReRfである。
いくつかの実施形態において、Q2は、結合である。いくつかの実施形態において、Reは、Hである。
いくつかの実施形態において、Rfは、-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、NRm1Rm2又はRS3であり、ここで、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH、C1~C6アルキル又は-(C1~C6アルキル)-RS3であり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Rfは、-Q6-T6であり、ここで、Q6は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン若しくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びT6は、H、NRm1Rm2又はRS3であり、Rm1及びRm2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであり、及びRS3は、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテ
ロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換される。
ロアリールであり、及びRS3は、1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、T6は、非芳香族環と縮合された5員又は6員アリール又はヘテロアリール環を含む8員~12員二環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、T6は、非芳香族環と縮合された5員又は6員アリール又はヘテロアリール環を含む8員~12員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員又は6員アリール又はヘテロアリール環は、Q2に結合されている。いくつかの実施形態において、T6は、5員~10員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、T6は、それぞれ1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換される、
及びその互変異性体から選択され、ここで、X8は、NH、O又はSであり、X9、X10、X11及びX12のそれぞれは、独立にCH又はNであり、及びX9、X10、X11及びX12の少なくとも1つは、Nであり、及び環Aは、C5~C8シクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~8員ヘテロシクロアルキルである。
及びその互変異性体から選択され、ここで、X8は、NH、O又はSであり、X9、X10、X11及びX12のそれぞれは、独立にCH又はNであり、及びX9、X10、X11及びX12の少なくとも1つは、Nであり、及び環Aは、C5~C8シクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~8員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、T6は、それぞれ1つ又は複数の-Q7-T7で任意選択的に置換される、
及びその互変異性体から選択される。
及びその互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態において、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C
8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソである。
8シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORn1、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、S(O)2Rn1、NRn1Rn2、OC(O)NRn1Rn2、NRn1C(O)ORn2、C(O)NRn1Rn2及びNRn1C(O)Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルであるか;又は-Q7-T7は、オキソである。
いくつかの実施形態において、それぞれのQ7は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C3アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT7は、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル及びNRn1Rn2からなる群から選択され、Rn1及びRn2のそれぞれは、独立にH又はC1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態において、R7は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、R7は、-Q2-T2であり、ここで、Q2は、結合或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン又はC2~C6アルキニレンリンカーであり、及びそれぞれのT2は、独立にH、ORe、ORf、NReRf、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R7は、
であり、式中、T2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NReRf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2Rc、C1~C6アルコキシル又はNRcRdの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、R7は、
であり、式中、T2は、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシル又はC1~C6アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換された5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルである。
であり、式中、T2は、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシル又はC1~C6アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換された5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R7は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、R7は、OReである。
いくつかの実施形態において、R7は、ORfである。
いくつかの実施形態において、R7は、O-Q6-NRm1Rm2である。いくつかの実施形態において、R7は、O-Q6-NH-(C1~C6アルキル)-RS3である。
いくつかの実施形態において、R7は、-CH2-T2であり、ここで、T2は、H、ハロ、シアノ、ORe、ORf、C(O)Rf、NR7Rf、C(O)NReRf、NReC(O)Rf、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2Rc、C1~C6アルコキシル
又はNRcRdの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換される。
又はNRcRdの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、R7は、-CH2-OR8である。
いくつかの実施形態において、R7は、-CH2-NR7R8である。
いくつかの実施形態において、R7は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、R7は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、R7は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、R7は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、R7は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、R7は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、R7は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、R8及びR9の少なくとも一方は、Hである。いくつかの実施形態において、R8及びR9のそれぞれは、Hである。いくつかの実施形態において、R8は、Hである。
いくつかの実施形態において、R9は、-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキレンリンカーであり、及びT4は、H、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh又はRS2であり、ここで、RS2は、C3~C8シクロアルキル又は4員~7員ヘテロシクロアルキルであり、及びRS2は、1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Q5のそれぞれは、独立に結合又はC1~C3アルキレンリンカーである。
いくつかの実施形態において、T5のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRjRk、C(O)NRjRk及びNRjC(O)Rkからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、R9はC1~C3アルキルである。
いくつかの実施形態において、R14は、H、ハロ又はC1~C6アルキルである。
いくつかの態様において、本開示は、式(IA)又は(IIA):
の化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R8は、C1~C6アルキルであり、
R5は、C1~C6アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立にC1~C6アルキルであるか、又はR11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC3~C12シクロアルキルを形成し;
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC1~C6アルコキシルであり;及び
R7は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R7Sの1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR7Sは、独立にCOOH、オキソ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、C1~C6アルキル又はNR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換され;R7Sa及びR7Sbは、それぞれ独立にH又はC1~C6アルキルであるか、又はR7Sa及びR7Sbは、それらが結合されている窒素原子と一緒にC3~C6ヘテロシクロアルキルを形成する。
の化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R8は、C1~C6アルキルであり、
R5は、C1~C6アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立にC1~C6アルキルであるか、又はR11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC3~C12シクロアルキルを形成し;
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC1~C6アルコキシルであり;及び
R7は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R7Sの1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR7Sは、独立にCOOH、オキソ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、C1~C6アルキル又はNR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換され;R7Sa及びR7Sbは、それぞれ独立にH又はC1~C6アルキルであるか、又はR7Sa及びR7Sbは、それらが結合されている窒素原子と一緒にC3~C6ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(IA)又は(IIA)のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
R8は、C1~C6アルキルであり、
R5は、C1~C6アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立にC1~C6アルキルであるか、又はR11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC3~C12シクロアルキルを形成し;
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC1~C6アルコキシルであり;及び
R7は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R7Sの1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR7Sは、独立にC1~C6アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、NR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換され;R7Sa及びR7Sbは、それぞれ独立にH又はC1~C6アルキルであるか、又はR7Sa及びR7Sbは、
それらが結合されている窒素原子と一緒にC3~C6ヘテロシクロアルキルを形成する。
R8は、C1~C6アルキルであり、
R5は、C1~C6アルキルであり、
R11及びR12は、それぞれ独立にC1~C6アルキルであるか、又はR11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC3~C12シクロアルキルを形成し;
R14及びR15は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC1~C6アルコキシルであり;及び
R7は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R7Sの1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR7Sは、独立にC1~C6アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、NR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換され;R7Sa及びR7Sbは、それぞれ独立にH又はC1~C6アルキルであるか、又はR7Sa及びR7Sbは、
それらが結合されている窒素原子と一緒にC3~C6ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、R8は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、R8は、メチルである。
いくつかの実施形態において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R5は、メチルである。いくつかの実施形態において、R5は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態において、R11及びR12は、それぞれ独立にC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R11及びR12は、それぞれ独立にメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル又はヘキシルである。いくつかの実施形態において、R2a及びR2bのそれぞれは、独立にメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC3~C12シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。いくつかの実施形態において、R11及びR12は、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成する。
いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも1つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも1つは、F又はClである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも1つは、Fである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも1つは、Clである。
いくつかの実施形態において、R14は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、R14は、F又はClである。いくつかの実施形態において、R14は、Fである。いくつかの実施形態において、R3は、Clである。
いくつかの実施形態において、R15は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、R15は、F又はClである。いくつかの実施形態において、R15は、Fである。いくつかの実施形態において、R15は、Clである。
いくつかの実施形態において、R14及びR15の一方は、ハロゲンであり、且つ他方は、H又はC1~C6アルコキシルである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも一方は、F又はClであり、且つ他方は、H又はC1~C6アルコキシルである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも一方は、F又はClであり、且つ他方は、Hである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の少なくとも一方は、F又はClであり、且つ他方はメトキシである。
いくつかの実施形態において、R14は、ハロゲンであり、且つR15は、H又はC1~C6アルコキシルである。いくつかの実施形態において、R14は、F又はClであり、且つR15は、H又はC1~C6アルコキシルである。いくつかの実施形態において、R14は、F又はClであり、且つR15は、Hである。いくつかの実施形態において、R14は、F又はClであり、且つR15は、メトキシである。
いくつかの実施形態において、R15は、ハロゲンであり、且つR14は、H又はC1~C6アルコキシルである。いくつかの実施形態において、R15は、F又はClであり、且つR14は、H又はC1~C6アルコキシルである。いくつかの実施形態において、
R15は、F又はClであり、且つR14は、Hである。いくつかの実施形態において、R15は、F又はClであり、且つR14は、メトキシである。
R15は、F又はClであり、且つR14は、Hである。いくつかの実施形態において、R15は、F又はClであり、且つR14は、メトキシである。
いくつかの実施形態において、R14及びR15の両方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、R14及びR15は、それぞれ独立にF又はClである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の両方は、Fである。いくつかの実施形態において、R14は、Fであり、且つR15は、Clである。いくつかの実施形態において、R15は、Fであり、且つR14は、Clである。いくつかの実施形態において、R14及びR15の両方は、Clである。
いくつかの実施形態において、R7は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり、ここで、5員~10員ヘテロアリールは、R7Sの1つ又は複数で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、R7は、3個のNを含む5員ヘテロアリールであり、ここで、5員ヘテロアリールは、R7Sの1つ又は複数で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、R7は、
であり、式中、nは、0、1又は2である。
であり、式中、nは、0、1又は2である。
いくつかの実施形態において、R7は、
であり、式中、nは、0、1又は2である。
であり、式中、nは、0、1又は2である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(IAa)又は(IIAa):
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(IAb)又は(IIAb):
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、nは、0又は1である。いくつかの実施形態において、nは、0である。いくつかの実施形態において、nは、1である。
いくつかの実施形態において、R7は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R7Sの1つ又は複数で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、COOHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、オキソである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、C1~C6ハロアルキル(例えば、少なくとも1つのHがハロゲン(例えば、F、Cl、Br又はI)で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンタル(pental)又はヘキシル))で
ある。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、CH2F、CHF2又はCF3である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、CF3である。
ある。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、CH2F、CHF2又はCF3である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、CF3である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、オキソ又はNR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、1つのオキソ及び1つのNR7SaR7Sbで置換されたC1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、NR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、NR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。
である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、オキソ、C1~C6アルキル又はNR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換された4員~12員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、C1~C6アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換された4員~12員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、NR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換された4員~12員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、NR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換された5員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、NR7SaR7Sbの1つ又は複数で任意選択的に置換されたピロリジニルである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sはピロリジニルである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。
である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR7Sは、
である。
いくつかの実施形態において、R7Sa及びR7Sbの両方は、Hである。いくつかの実施形態において、R7Sa及びR7Sbの一方は、Hであり、且つ他方は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R7Sa及びR7Sbの一方は、Hであり、且つ他方はメチルである。いくつかの実施形態において、R7Sa及びR7Sbの両方は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R7Sa及びR7Sbの両方は、メチルである。
いくつかの実施形態において、R7Sa及びR7Sbは、それらが結合されている窒素原子と一緒にC3~C6ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、R7Sa及びR7Sbは、それらが結合されている窒素原子と一緒にC4ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、R7Sa及びR7Sbは、それらが結合されている窒素原子と一緒に、
を形成する。
を形成する。
いくつかの実施形態において、R7は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、化合物は、表1及び表1Aに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、表1に列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、表1の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、表1Aに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物の1つ又は複数は、約100nM以上、約1μM以上、約10μM以上、約100μM以上又は約1000μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する。
いくつかの実施形態において、化合物の1つ又は複数は、約1mM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する。
いくつかの実施形態において、1つ又は複数の化合物は、1μM以上、2μM以上、5μM以上又は10μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害し、このキナーゼは、以下:AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK及びSrcの1つ又は複数である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物の1つ又は複数は、EHMT1の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の1つ又は複数は、EHMT2の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の1つ又は複数は、EHMT1及びEHMT2の阻害剤である。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医
薬組成物を提供する。
薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本開示は、1つ又は複数のHMTを阻害する(例えば、EHMT1及びEHMT2の一方又は両方を阻害する)方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、対象は、EHMTに媒介される障害(例えば、EHMT1に媒介される障害、EHMT2に媒介される障害又はEHMT1/2に媒介される障害)を有する。いくつかの実施形態において、対象は、血液障害を有する。いくつかの実施形態において、対象は、癌を有する。
さらに別の態様において、本開示は、血液障害を(例えば、EHMT1及びEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって)予防又は処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、血液障害は、鎌状赤血球貧血又はβサラセミアである。
いくつかの実施形態において、血液障害は、血液癌である。
さらに別の態様において、本開示は、癌を(例えば、EHMT1及びEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって)処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍又は血液癌である。いくつかの実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)又は慢性リンパ性白血病(CLL)である。いくつかの実施形態において、リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病、又は骨髄異形成症候群(MDS)である。
いくつかの実施形態において、投与される化合物は、EHMT1の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、投与される化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、投与される化合物は、EHMT1及びEHMT2の阻害剤である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表1及び表1Aに列挙される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表1に列挙される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の表1Aに列挙される化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及びこの互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号1、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A1である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A2、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A2である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A2S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A2Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A2R、その互変異性体、その薬
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A2Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A3、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A3である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A4、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A4である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A4S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A4Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A4R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A4Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A5、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A5である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A6、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A6である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A7、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A7である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A8、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A8である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A9、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A9である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A10、その互変異性体、その薬
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A10である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A11、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A11である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A12、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A12である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A13、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A13である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A14、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A14である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A15、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A15である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A16、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A16である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A17、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A17である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A18、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A18である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A19、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A19である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A20、その互変異性体、その薬
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A20である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A21、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A21である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A22、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A22である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A23、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A23である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A24、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A24である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A25、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A25である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A26、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A26である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A27、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A27である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A27S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A27Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A27R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A27Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A28、その互変異性体、その薬
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A28である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A28S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A28Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A28R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A28Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A29、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A29である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A30、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A30である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A31、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A31である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A31S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A31Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A31R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A31Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A32、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A32である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A33、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A33である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A33S、その互変異性体、その
薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A33Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A33R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A33Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A34、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A34である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A35、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A35である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A35S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A35Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A35R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A35Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A36、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A36である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A37、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A37である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A38、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A38である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A39、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A39である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A39S、その互変異性体、その
薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A39Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A39R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A39Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A40、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A40である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A40S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A40Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A40R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A40Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A41、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A41である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A41S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A41Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A41R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A41Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A42、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A42である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A43、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A43である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A43S、その互変異性体、その
薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A43Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A43R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A43Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A44、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A44である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A45、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A45である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A46、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A46である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A46S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A46Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A46R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A46Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A47、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A47である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A48、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A48である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A49、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A49である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A50、その互変異性体、その薬
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A50である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A51、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A51である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A52、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A52である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A52S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A52Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A52R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A52Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A53、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A53である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A53S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A53Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A53R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A53Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A54、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A54である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A55、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A55である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A56、その互変異性体、その薬
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A56である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A57、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A57である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A58、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A58である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A59、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A59である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A59S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A59Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A59R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A59Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A60、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A60である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A61、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A61である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A62、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A62である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A63、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A63である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A64、その互変異性体、その薬
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A64である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A65、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A65である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A66、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A66である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A67、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A67である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A68、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A68である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A69、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A69である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A70、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A70である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A71、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A71である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A72、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A72である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A72S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A72Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A72R、その互変異性体、その
薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A72Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A73、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A73である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A73S、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A73Sである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A73R、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A73Rである。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A74、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A74である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A75、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A75である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A76、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又はこの互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号A76である。
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「C1、C2、C3、C4、C5又はC6アルキル」又は「C1~C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5又はC6直鎖(線状)飽和脂肪族炭化水素基及びC3、C4、C5又はC6分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、C1~C6アルキルは、C1アルキル基、C2アルキル基、C3アルキル基、C4アルキル基、C5アルキル基及びC6アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチル又はn-ヘキシルなど1~6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは6個以下の炭素原子(例えば、直鎖のC1~C6、分岐鎖のC3~C6)を有し、別の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは4個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、3~30個の炭素原子(例えば、C3~C12、C3~C10又はC3~C8)を有する飽和又は不飽和の、非芳香族炭化水素単環又は多環(例えば、縮合環、架橋環又はスピロ環)系を指す。シクロア
ルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル及びアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル及びアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される、1つ又は複数のヘテロ原子(O、N、S、P又はSeなど)、例えば1又は1~2又は1~3又は1~4又は1~5又は1~6個のヘテロ原子又は例えば1、2、3、4、5又は6個のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は不飽和の非芳香族の、3~8員単環系、7~12員二環系(縮合環、架橋環又はスピロ環)又は11~14員三環系(縮合環、架橋環又はスピロ環)を指す。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、1-オキサスピロ[4.5]デカニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、3’H-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-イソベンゾフラン]-イル、7’H-スピロ[シクロヘキサン-1,5’-フロ[3,4-b]ピリジン]-イル、3’H-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-フロ[3,4-c]ピリジン]-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾリル、3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-メチル-2-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-メチル-2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。多環式非芳香環の場合、環の1つのみが非芳香族(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル又は2,3-ジヒドロインドール)である必要がある。ヘテロシクロアルキル基の例として、以下に限定されるものではないが、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピニル及び5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-4(1H)-オンがさらに挙げられる。
「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル又は炭化水素骨格の1つ若しくは複数の炭素上の1つ若しくは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」又は「アルキレンリンカー」は、C1、C2、C3、C4、C5又はC6直鎖(線状)飽和二価脂肪族炭化水素基及びC3、C4、C5又はC6分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、C1~C6アルキレンリンカーは、C1アルキレンリンカー基、C2アルキレンリンカー基、C3アルキレンリンカー基、C4アルキレンリンカー基、C5アルキレンリンカー基及びC6アルキレンリンカー基を含むことを意図している。アルキレンリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル(-CH2-)、エチル(-CH2CH2-)、n-プロピル(-CH2CH2CH2-)、i-プロピル(-CHCH3CH2-)、n-ブチル(-CH2CH2CH2CH2-)、s-ブチル(-CHCH3CH2CH2-)、i-ブチル(-C(CH3)2CH2-)、n-ペンチル(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、s-ペンチル(-CHCH3CH2CH2CH2-)又はn-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)など1~6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも1つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル)及び分岐アルケニル基を含む。
ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルケニル基はその骨格に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖に対してC2~C6、分岐鎖に対してC3~C6)を有する。「C2~C6」という用語は、2~6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「C3~C6」という用語は、3~6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル又は1つ若しくは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つ又は複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能で
あるが、少なくとも1つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル)及び分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルキニル基はその骨格に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖に対してC2~C6、分岐鎖に対してC3~C6)を有する。「C2~C6」という用語は、2~6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「C3~C6」という用語は、3~6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用する場合、「C2~C6アルケニレンリンカー」又は「C2~C6アルキニレンリンカー」は、C2、C3、C4、C5又はC6鎖(直鎖又は分岐)二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、C2~C6アルケニレンリンカーは、C2、C3、C4、C5及びC6アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
あるが、少なくとも1つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル)及び分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖又は分岐アルキニル基はその骨格に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖に対してC2~C6、分岐鎖に対してC3~C6)を有する。「C2~C6」という用語は、2~6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「C3~C6」という用語は、3~6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用する場合、「C2~C6アルケニレンリンカー」又は「C2~C6アルキニレンリンカー」は、C2、C3、C4、C5又はC6鎖(直鎖又は分岐)二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、C2~C6アルケニレンリンカーは、C2、C3、C4、C5及びC6アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル又は1つ若しくは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つ若しくは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
他の任意選択的に置換された部分(例えば任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール)は、非置換部分及び1つ又は複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルとして、1つ又は複数のアルキル基で置換されているもの、例えば2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジニル及び2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
「アリール」は、1つ又は複数の芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系又は多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ナフタレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、環構造に1~4個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」又は「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される1つ又は複数のヘテロ原子、例えば1個若しくは1~2個若しくは1~3個若しくは1~4個若しくは1~5個若しくは1~6個のヘテロ原子又は例えば1個、2個、3個、4個、5個若しくは6個のヘテロ原子とからなる安定な5員、6員若しくは7員単環式又は7員、8員、9員、10員、11員若しくは12員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、或いは置換されていなくてもよい(すなわちN又はRがH若しくは定義された他の置換基であるNR)。窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る(すなわちN→O及びS(O)p、式中、p=1又は2)。芳香族複素環のS原子及びO
原子の総数は、1以下である点に留意されたい。
原子の総数は、1以下である点に留意されたい。
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及び同種のものが挙げられる。
さらに、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば三環式、二環式アリール基及びヘテロアリール基、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環は、1つ又は複数の環位置(例えば、環形成炭素又はNなどのヘテロ原子)において上記のような置換基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分で置換され得る。アリール及びヘテロアリール基はさらに、多環式系(例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル、例えばベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)を形成するように、芳香族でない脂環式環又は複素環式環と縮合又は架橋し得る。
本明細書で使用する場合、「炭素環(carbocycle)」又は「炭素環(carbocyclic ring)」は、そのいずれもが飽和、不飽和又は芳香族であり得る、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式又は三環式環を含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキル及びアリールを含む。例えば、C3~C14炭素環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個又は14個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル及びテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、例えば[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン及び[4.4.0]ビシクロデカン及び[2.2.2]ビシクロオクタンがある。架橋環は、1個又は複数個の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一実施形態では、架橋環は、1個又は2個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、その環について記載された置換基も架橋上に存在し得る。さらに縮合環(例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル)及びスピロ環も含まれる。
本明細書で使用する場合、「複素環」又は「複素環基」には、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えば、N、O及びSから選択される1-4ヘテロ原子)を含む任意の環状構造(飽和、不飽和又は芳香族)が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン及びテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル(例えば、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾール5(4H)-オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル及びキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の1つ又は複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、且つ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソ又はケト(すなわち=O)である場合、原子上の2個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する2つの環原子間に形成される二重結合(例えば、C=C、C=N又はN=N)である。「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること及び有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
置換基との結合が、環内の2つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のいずれの原子にも結合し得る。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基はその式のいずれの原子を介しても結合し得る。置換基及び/又は可変基の組み合
わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
任意の可変基(例えば、R)が、ある化合物の任意の構成要素又は式に2回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、例えば、ある基が0~2のR部分で置換されているように示される場合、その基は、最大2つのR部分で任意選択的に置換され得、各存在時のRは、Rの定義から独立に選択される。さらに、置換基及び/又は可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、-OH又は-O-を有する基を含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシル」という用語は、1つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシルをいう。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物及び部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
「カルボキシル」という用語は、-COOH又はそのC1~C6アルキルエステルをいう。
「アシル」は、アシルラジカル(R-C(O)-)又はカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、1つ又は複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリール又は芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、1つ又は複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換及び
非置換アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分又は芳香族複素環部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
非置換アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分又は芳香族複素環部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
「エーテル」又は「アルコキシ」という用語は、2個の炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物又は部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素又はヘテロ原子を含む化合物又は部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物又は部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族部分若しくは芳香族複素環部分などの基で置換され得る。
「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物及び部分を含む。
「チオエーテル」という用語は、2個の炭素原子又はヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル及びアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケ
ニル基又はアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
ニル基又はアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
本明細書で使用する場合、「アミン」又は「アミノ」は、NH2をいう。「アルキルアミノ」は、-NH2の窒素が少なくとも1つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、-NH2の窒素が2つのアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ及びジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも1つ又は2つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」及び「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリール及びアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」又は「アリールアミノアルキル」は、少なくとも1つのアルキル基及び少なくとも1つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
「アミド」又は「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物又は部分を含む。この用語は、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分又はヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」及び「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分及びアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環などの置換基で置換され得る。アミド基上の置換基はさらに置換され得る。
窒素を含む本開示の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤(例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)及び/又は過酸化水素)を用いた処理によりN-オキシドに変換され得る。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価及び構造が許容される場合、図示した化合物及びそのN-オキシド誘導体(N→O又はN+-O-と表記することがある)の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、N-ヒドロキシ化合物又はN-アルコキシ化合物に変換され得る。例えば、N-ヒドロキシ化合物は、酸化剤、例えばm-CPBAによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価及び構造が許容される場合、図示した化合物とそのN-ヒドロキシ(すなわちN-OH)誘導体及びN-アルコキシ(すなわちN-OR(式中、Rは置換若しくは非置換C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、3~14員炭素環又は3~14員複素環である))誘導体との両方を包含する。
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、場合によっては特定の異性体を表すが
、本開示は、幾何異性体、不斉炭素をベースとした光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含み、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。さらに、結晶多形が、式によって表される化合物について存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物又はその無水物若しくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
、本開示は、幾何異性体、不斉炭素をベースとした光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含み、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。さらに、結晶多形が、式によって表される化合物について存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物又はその無水物若しくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序又はその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
同一でない4つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。2つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、或いは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置(R又はS)により特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelogに従いランク付けされる。(Cahn et al.,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385;errata 511;Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,413;Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612;Cahn et al.,Experientia 1956,12,81;Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合又はシクロアルキルリンカー(例えば、1,3-シルコブチル)の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シス及びトランス又はカーン-インゴルド-プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側又は反対側にあることを示すZ及びEにより、その名称により区別される。
本開示の化合物は、異なるキラル異性体又は幾何異性体として図示し得ることが理解されるであろう。さらに、化合物がキラル異性体型又は幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきであり、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。
さらに、こうした構造及び本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック(atropic)異性体を含み、すべてのアトロピック異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。「アトロピック(atropic)異性体」は、2つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の1種である。アトロピック(atropic)異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きい基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック(atropic)異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、2つのアトロピック(atropic)異性体の混合物を分離することが可能になっている。
「互変異性体」は、2つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の1つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒及びpHを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、2つが一般に観察される。ケト-エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基(-CHO)が同じ分子のヒドロキシ基(-OH)の1つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式(環状)形態が生じた結果として起こる。
一般的な互変異性のペアとして、ケトン-エノール、アミド-ニトリル、ラクタム-ラクチム、複素環における(例えば、グアニン、チミン及びシトシンなどの核酸塩基における)アミド-イミド酸互変異性、イミン-エナミン及びエナミン-エナミンがある。ラクタム-ラクチム互変異性の例は、以下に示されるとおりである。
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。特定の互変異性体が、他のものより高い活性レベルを有し得ることが理解されるであろう。
「結晶多形」、「多形」又は「結晶形態」という用語は、化合物(又はその塩若しくは溶媒和物)が、すべて同じ元素組成を有する異なる結晶充填配置(crystal packing arrangement)で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性及び溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度及び他の要因が、ある結晶形態を優位にさせ得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
本明細書に記載のいずれかの式の化合物は、化合物自体並びに該当する場合、それらの塩及びそれらの溶媒和物を含む。塩は、例えば、アニオンと、置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基(例えば、アミノ)との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン及び酢酸イオン(例えば、トリフルオロ酢酸イオン)が挙げられる。「薬学的に許容さ
れるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩は、カチオンと、置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基(例えば、カルボン酸イオン)との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。
れるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩は、カチオンと、置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基(例えば、カルボン酸イオン)との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。
加えて、本開示の化合物、例えば化合物の塩は、水和若しくは非水和(無水)形態で存在しても、或いは他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」は、化学量論量或いは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は1つの物質分子と1つ又は複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をH2Oとして維持する。
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる(異なる元素の原子による1つの原子の置き換え、又は特定の官能基の存在、又は別の官能基による1つの官能基の置き換えのように)化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能及び外観が類似又は同様であるが、構造又は起源が類似又は同様でない化合物である。
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。例えば、式(II)で表される化合物はすべて、置換複素環化合物であり、共通のコアとして式(II)を有する。
「生物学的等価体」という用語は、ある原子又は原子団と、別の概ね類似した原子又は原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにするか又は位相幾何学をベースにし得る。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート及びホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996を参照されたい。
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウム及びジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてC-13及びC-14がある。
本明細書で使用する場合、「A、B又はCの1つ又は複数」、「1つ又は複数のA、B又はC」、「A、B及びCの1つ又は複数」、「1つ又は複数のA、B及びC」、「A、B及びCからなる群から選択される」、「A、B及びCから選択される」などの表現は、同義的に使用され、これらはすべて、特に規定されない限り、A、B及び/又はC、すなわち1つ又は複数のA、1つ又は複数のB、1つ又は複数のC又はそれらの任意の組合せからなる群からの選択を指す。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の合成方法を提供する。本開示は、
以下のスキーム及び実施例に示されるものに従った本開示の様々な開示化合物の合成の詳細な方法も提供する。
以下のスキーム及び実施例に示されるものに従った本開示の様々な開示化合物の合成の詳細な方法も提供する。
本明細書全体を通して、組成物は、特定の成分を有する(having)、含む(including)又は含む(comprising)と記載されている場合、組成物は、記載されている成分から本質的になるか又はそれからなることも考えられる。同様に、方法又はプロセスが、特定のプロセス工程を有する(having)、含む(including)又は含む(comprising)と記載されている場合、プロセスはまた、記載されているプロセス工程から本質的になるか又はそれからなる。さらに、本発明が動作可能なままである限り、工程の順序又はいくつかの動作を行う順序は重要でないことが理解されるべきである。さらに、2つ以上の工程又は動作を同時に行うことができる。
本開示の合成方法は、幅広い官能基を許容し得るため、様々な置換された出発材料が使用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後に又は終わり近くに所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに転化することが望ましいことがある。
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、又は本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順を用いることにより、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、又は容易に調製される中間体から、様々な方法で調製され得る。有機分子の調製並びに官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献から又は当該技術分野における標準的なテキストから得ることができる。いずれか1つ又はいくつかの出典に限定されないが、参照により本明細書に援用するSmith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley&Sons:New
York,2001;Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons:New York,1999;R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);及びL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)などの古典的なテキストが、当業者に公知の有機合成の広く認められている有用な参照テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を、限定せずに例示するように設計されている。
York,2001;Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons:New York,1999;R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);及びL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)などの古典的なテキストが、当業者に公知の有機合成の広く認められている有用な参照テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を、限定せずに例示するように設計されている。
本開示の化合物は、当業者に周知の様々な方法によって好都合に調製され得る。本明細書に記載の式のいずれかを有する本開示の化合物は、市販の出発材料又は文献の手順を用いて調製され得る出発材料から、以下のスキーム1~4に示される手順に従って調製され得る。特に規定されない限り、スキーム1~4中のある変数(R6及びR7など)は、本明細書に記載の任意の式において定義されるとおりである。
当業者は、本明細書に記載の反応順序及び合成スキームの間、保護基の導入及び除去などのいくつかの工程の順序が変更され得ることを認識するであろう。
当業者は、いくつかの基が、保護基の使用による反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基は、分子中の同様の官能基を区別するのにも使用され得る
。保護基のリスト並びにこれらの基を導入及び除去する方法は、Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons:New York,1999に見出され得る。
。保護基のリスト並びにこれらの基を導入及び除去する方法は、Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons:New York,1999に見出され得る。
好ましい保護基として、以下のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ヒドロキシル部分の場合:TBS、ベンジル、THP、Ac
カルボン酸の場合:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンの場合:Cbz、BOC、DMB
ジオールの場合:Ac(×2)TBS(×2)又は一緒になる場合、アセトニド
チオールの場合:Ac
ベンズイミダゾールの場合:SEM、ベンジル、PMB、DMB
アルデヒドの場合:ジ-アルキルアセタール、例えばジメトキシアセタール又はジエチルアセチル。
ヒドロキシル部分の場合:TBS、ベンジル、THP、Ac
カルボン酸の場合:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンの場合:Cbz、BOC、DMB
ジオールの場合:Ac(×2)TBS(×2)又は一緒になる場合、アセトニド
チオールの場合:Ac
ベンズイミダゾールの場合:SEM、ベンジル、PMB、DMB
アルデヒドの場合:ジ-アルキルアセタール、例えばジメトキシアセタール又はジエチルアセチル。
本明細書に記載の反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が示されていない場合、反応から生成され得る考えられるすべての立体異性体を意味することが理解される。当業者は、反応が、ある異性体を優先的に得るように最適化され得るか、又は新しいスキームが、単一の異性体を生成するように考案され得ることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取HPLC、分取キラルHPLC又は分取SFCなどの技術が、異性体を分離するのに使用され得る。
以下の略語が、本明細書全体を通して使用され、以下に定義される。
ACN:アセトニトリル
Ac:アセチル
AcOH:酢酸
AlCl3:塩化アルミニウム
BINAP:(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)
t-BuOK:カリウムt-ブトキシド
tBuONa又はt-BuONa:ナトリウムt-ブトキシド
br:ブロード
BOC:tert-ブトキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
CDCl3CHCl3:クロロホルム
CH2Cl2:ジクロロメタン
CH3CN:アセトニトリル
CsCO3:炭酸セシウム
CH3NO3:ニトロメタン
d:二重項
dd:二重項の二重項
dq:四重項の二重項
DCE:1,2ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
Δ:熱
δ:化学シフト
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMB:2,4ジメトキシベンジル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO-d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EA又はEtOAc:酢酸エチル
ES:エレクトロスプレー
Et3N:トリエチルアミン
equiv:当量
g:グラム
h:時間
H2O:水
HCl:塩化水素又は塩酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
IPA:イソプロピルアルコール
i-PrOH:イソプロピルアルコール
J:NMR結合定数
K2CO3:炭酸カリウム
HI:ヨウ化カリウム
KCN:シアン化カリウム
LCMS又はLC-MS:液体クロマトグラフィー質量スペクトル
M:モル濃度
m:多重項
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
mL:ミリリットル
mm:ミリメートル
mmol:ミリモル
mol:モル
[M+1]:分子イオン+1つの質量単位
m/z:質量/電荷比
m-CPBA:メタ-クロロ過安息香酸
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MeI:ヨウ化メチル
min:分
μm:ミクロン
MsCl:塩化メシル
MW:マイクロ波照射
N:直鎖
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH3:アンモニア
NaBH(AcO)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaI:ヨウ化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4HCO3:炭酸水素アンモニウム
nm:ナノメートル
NMP:N-メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
Pd/C:パラジウム炭素
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PMB:パラメトキシベンジル
ppm:百万分率
POCl3:塩化ホスホリル
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
PTSA:パラ-トルエンスルホン酸
p-TsOH:パラ-トルエンスルホン酸
RT:保持時間
rt:室温
s:一重項
t:三重項
t-BuXPhos:2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’、4’、6’-トリイソプロピルビフェニル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TfO:トリフレート
THP:テトラヒドロピラン
TsOH:トス酸
UV:紫外線
ACN:アセトニトリル
Ac:アセチル
AcOH:酢酸
AlCl3:塩化アルミニウム
BINAP:(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)
t-BuOK:カリウムt-ブトキシド
tBuONa又はt-BuONa:ナトリウムt-ブトキシド
br:ブロード
BOC:tert-ブトキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
CDCl3CHCl3:クロロホルム
CH2Cl2:ジクロロメタン
CH3CN:アセトニトリル
CsCO3:炭酸セシウム
CH3NO3:ニトロメタン
d:二重項
dd:二重項の二重項
dq:四重項の二重項
DCE:1,2ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
Δ:熱
δ:化学シフト
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMB:2,4ジメトキシベンジル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO-d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EA又はEtOAc:酢酸エチル
ES:エレクトロスプレー
Et3N:トリエチルアミン
equiv:当量
g:グラム
h:時間
H2O:水
HCl:塩化水素又は塩酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
IPA:イソプロピルアルコール
i-PrOH:イソプロピルアルコール
J:NMR結合定数
K2CO3:炭酸カリウム
HI:ヨウ化カリウム
KCN:シアン化カリウム
LCMS又はLC-MS:液体クロマトグラフィー質量スペクトル
M:モル濃度
m:多重項
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
mL:ミリリットル
mm:ミリメートル
mmol:ミリモル
mol:モル
[M+1]:分子イオン+1つの質量単位
m/z:質量/電荷比
m-CPBA:メタ-クロロ過安息香酸
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MeI:ヨウ化メチル
min:分
μm:ミクロン
MsCl:塩化メシル
MW:マイクロ波照射
N:直鎖
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH3:アンモニア
NaBH(AcO)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaI:ヨウ化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4HCO3:炭酸水素アンモニウム
nm:ナノメートル
NMP:N-メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
Pd/C:パラジウム炭素
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PMB:パラメトキシベンジル
ppm:百万分率
POCl3:塩化ホスホリル
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
PTSA:パラ-トルエンスルホン酸
p-TsOH:パラ-トルエンスルホン酸
RT:保持時間
rt:室温
s:一重項
t:三重項
t-BuXPhos:2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’、4’、6’-トリイソプロピルビフェニル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TfO:トリフレート
THP:テトラヒドロピラン
TsOH:トス酸
UV:紫外線
スキーム1は、一般的な経路に従った3-アミノベンズアミド化合物C1の合成を示す。置換された3-アミノ安息香酸は、有機溶媒(例えば、DMF)中でジアルキルアミンB1及び塩基(例えば、DIEA)及びペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)と混合される。得られた反応混合物を、3-アミノベンズアミド化合物C1が得られるまで室温で撹拌する。
スキーム2は、一般的な経路に従った3-アミノベンズアミド化合物C1の合成を示す。ジアルキルアミンB2を有機溶媒(例えば、THF)中で混合し、強塩基(例えば、LiHMDS)で処理する。得られたリチウム化アミンB2を0℃未満に冷却し、次に有機溶媒(例えば、THF)中、酸塩化物A2で処理して所望の3-アミノベンズアミドC1を得る。
スキーム3は、一般的な経路に従った3-アミノベンジルアミン化合物C3の合成を示す。安息香酸メチル誘導体A3を有機溶媒(例えば、THF)中で混合し、LAHで処理して対応するメチルアルコールを生成する。得られたアルコールを酸化試薬(例えば、MnO2)で処理して、ベンズアルデヒド中間体B3を得る。中間体B3を有機溶媒(例えば、THF)に吸収させ、次に還元剤(例えば、NaH(OAc)3)の存在下でジアルキルアミンC3で処理して、タイプD3のベンジルアミン化合物を得る。
スキーム4は、一般的な経路に従った3-(3-アミノプロプ-1-イン-1-イル)アニリン化合物C4の合成を示す。プロパルギルアミンB4を有機溶媒(例えば、DMSO)中でヨードベンゼンA4と混合し、CuI、Pdカップリング試薬(例えば、Pd(PPh3)Cl2)及び塩基(例えば、TEA)で処理する。反応完了後、カラムクロマトグラフィーにより、所望の3-(3-アミノプロプ-1-イン-1-イル)アニリン化合物C4を得る。
当業者は、上記のスキームにおいて、工程の多くの順序が取り換え可能であることを認識するであろう。
本開示の化合物は、KMT1C(リジンメチルトランスフェラーゼ1C)としても知られているG9a又はEHMT2(真正染色質ヒストンメチルトランスフェラーゼ2)又はその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、EHMT2が役割を担う特定の状態、疾患及び障害を処理又は予防するための候補である。本開示は、ヒストン又は他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態及び疾患を処置するための方法を提供し、ここで、前記メチル化状態は、EHMT2の活性によって少なくとも部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、したがって、メチル化によって活性化される標的遺伝子及び/又はメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物若しくは立体異性体を投与することを含む。
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置又は予防を、本明細書に記載されたまま提供するための化合物の使用並びにこのような状態を処置又は予防す
るための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。処置は、ヒト又はげっ歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。
るための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。処置は、ヒト又はげっ歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。
さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてヒストンH3(H3K9)におけるリジン9のジメチル化を触媒するEHMT2の活性を調節する方法に関する。例えば、この方法は、変異型EHMT2を発現する癌を有する対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物は、EHMT2のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それにより癌を処置する。
例えば、EHMT2に媒介される癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌及び肺癌からなる群から選択される。
例えば、本明細書に開示される化合物は、癌を処置するのに使用され得る。例えば、癌は、血液癌である。
例えば、癌は、脳及び中枢神経系(CNS)癌、頭頸部癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、乳癌及び前立腺癌からなる群から選択される。好ましくは、それを必要とする対象は、脳及びCNS癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び/又は肉腫を有していたか、有しているか、又はそれに罹患しやすい対象である。例示的な脳及び中枢CNS癌としては、髄芽腫、乏突起膠腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫及び松果体芽細胞腫が挙げられる。例示的な卵巣癌としては、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌及び卵巣漿液性腺癌が挙げられる。例示的な膵臓癌としては、膵管腺癌及び膵内分泌腫瘍が挙げられる。例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫及び特定不能(NOS)肉腫が挙げられる。或いは、本開示の化合物によって処置される癌は、非NHL癌である。
例えば、癌は、急性骨髄性白血病(AML)又は慢性リンパ球性白血病(CLL)、髄芽腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、卵巣漿液性腺癌、膵管腺癌、膵内分泌腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、星細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、脊索腫、性腺外胚細胞腫瘍、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫及び特定不能(NOS)肉腫からなる群から選択される。好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、髄芽腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、膵管腺癌、悪性ラブドイド腫瘍、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、類上皮肉腫、腎髄様癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫及び/又はNOS肉腫である。
例えば、癌は、リンパ腫、白血病又は黒色腫である。例えば、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及びバーキットリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である。好ましくは、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。或いは、白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病又は混合系統白血病である。
例えば、EHMT2に媒介される障害は、血液学的疾患である。
本開示の化合物は、EHMT2又はその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示は、ヒストン又は他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態及び疾患を処置するための方法も提供し、ここで、前記メチル化状態は、EHMT2の活性によって少なくとも部分的に媒介される。本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、特定の条件、疾患及び障害を処置又は予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節は、したがって、メチル化によって活性化される標的遺伝子及び/又はメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「対象」は、「それを必要とする対象」と同義であり、両方とも、EHMT2に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害を有する対象又は一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い対象を指す。「対象」には、哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒト又は適切な非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ又はブタであり得る。対象は、鳥類又は家禽でもあり得る。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。それを必要とする対象は、癌又は前癌性状態を有すると以前に診断又は特定されている対象であり得る。それを必要とする対象は、癌又は前癌性状態を有する(例えば、それに罹患している)対象でもあり得る。或いは、それを必要とする対象は、一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い対象(すなわち一般集団と比較してそうした障害を発症しやすい対象)であり得る。それを必要とする対象は、前癌性状態を有し得る。それを必要とする対象は、難治性又は耐性癌(すなわち処置に反応しないか、又は処置に依然として反応していない癌)を有し得る。対象は、処置の初期に耐性である場合もあり、又は処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、少なくとも1つの従来療法を受けた。好ましい実施形態では、対象は、癌又は癌状態を有する。例えば、癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌及び肺癌である。
本明細書で使用する場合、「候補化合物」は、その化合物が、研究者又は臨床医が探し求めている細胞、組織、系、動物又はヒトに所望の生物学的又は医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを判定するために、1つ又は複数のインビトロ又はインビボでの生物学的アッセイで既に試験された又はこれから試験される、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形若しくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形若しくは溶媒和物である。生物学的又は医学的応答は、癌の処置であり得る。生物学的又は医学的応答は、細胞増殖性疾患の処置又は予防であり得る。生物学的応答又は効果は、インビトロで又は動物モデルにおいて起こる細胞増殖又は成長の変化並びにインビトロで観察可能な他の生物学的変化も含み得る。インビトロ又はインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ及び本明細書に記載のアッセイなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
例えば、使用され得るインビトロでの生物学的アッセイは、(1)ヒストン基質(例えば、ヒトヒストンH3残基1~15を表す単離ヒストンサンプル又は単離ヒストンペプチド)を組み換えEHMT2酵素と混合する工程と;(2)本開示の化合物をこの混合物に加える工程と;(3)非放射性及び3H-標識S-アデノシルメチオニン(SAM)を加えて、反応を開始させる工程と;(4)過剰な量の非放射性SAMを加えて、反応を停止させる工程と;(4)組み込まれていない遊離3H-SAMを洗い落とす工程と;(5)
当該技術分野において公知の任意の方法によって(例えば、PerkinElmer TopCountプレートリーダーによって)3H-標識ヒストン基質の量を検出する工程とを含む。
当該技術分野において公知の任意の方法によって(例えば、PerkinElmer TopCountプレートリーダーによって)3H-標識ヒストン基質の量を検出する工程とを含む。
例えば、使用され得るインビトロでの試験は、(1)癌細胞(例えば、乳癌細胞)を本開示の化合物で処理する工程と;(2)一定期間にわたって細胞をインキュベートする工程と;(3)細胞を固定する工程と;(4)細胞を、ジメチル化ヒストン基質に結合する一次抗体で処理する工程と;(5)細胞を二次抗体(例えば、赤外色素にコンジュゲートされる抗体)で処理する工程と;(6)当該技術分野において公知の任意の方法によって(例えば、Licor Odyssey Infrared Scannerによって)結合抗体の量を検出する工程とを含む。
本明細書で使用する場合、「処置すること」又は「処置する」は、疾患、状態若しくは障害に対応することを目的とする患者の管理及びケアを指し、且つ疾患、状態若しくは障害の症状又は合併症を緩和するため、又は疾患、状態若しくは障害を根絶するための本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形若しくは溶媒和物の投与を含む。「処置する」という用語は、インビトロ又は動物モデルにおける細胞の処理も含み得る。
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形若しくは溶媒和物は、関連する疾患、状態若しくは障害を予防するために使用することができるか又は使用し得るか、又はこのような目的のための好適な候補を特定するために使用することができるか又は使用し得る。本明細書で使用する場合、「予防すること」、「予防する」又は「から保護すること」は、このような疾患、状態若しくは障害の症状又は合併症の発症を低減又は根絶することを指す。
当業者は、本明細書で考察した公知の技術又は均等な技術の詳細な説明に関する一般的な参考テキストを参照し得る。こうしたテキストとして、Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005);Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000);Coligan et al.,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,N.Y.;Enna et al.,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley&Sons,N.Y.;Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)が挙げられる。さらに、これらのテキストが本開示の態様の製造又は使用の際に参照し得ることは、言うまでもない。
本明細書で使用する場合、「併用療法」又は「共同療法」は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形若しくは溶媒和物及びこれらの治療剤の共同作用からの有益な効果を与えることを意図された特定の処置計画の一環としての少なくとも第2の薬剤の投与を含む。組合せの有益な効果として、治療剤の組合せから生じる薬物動態学的又は薬力学的共同作用が含まれるが、これに限定されるものではない。
本開示は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤又はキャリアと組み合わされた、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を含む医薬組成物も提供する。
「医薬組成物」は、本開示の化合物を対象への投与に好適な形態で含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ又はバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分(例えば、開示された化合物又はその塩、水和物、溶媒和物又は異性体の製剤)の量は、有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢及び状態によって投薬量を日常的に変える必要があり得ることを理解するであろう。投薬量は、投与経路によっても異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内及び同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤及び吸入薬が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリア及び必要とされる任意の防腐剤、バッファー又は噴霧剤と混合される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、キャリア及び/又は剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット/リスク比に見合ってヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、且つ一般に安全で無毒性であり、生物学的にも或いは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途の他、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の1種及び2種以上の両方を含む。
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、例えば静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与(例えば、吸入)、経皮投与(局所)及び経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途又は皮下用途に使用される溶液又は懸濁液として、以下の成分:無菌希釈液、例えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒;抗菌薬、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム;キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;バッファー、例えばアセテート、シトレート又はホスフェート及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はブドウ糖を挙げることができる。pHは、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラス若しくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジ又はマルチドーズバイアルに封入され得る。
本発明の化合物又は医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで対象に投与することができる。例えば、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射するか、血流中若しくは体腔に注射するか、又は経口投与するか、又はパッチを用いて経皮適用し得る。選択される用量は、効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況(例えば、癌、前癌及び同種のもの)及び患者の健康について、好ましくは処置中及び処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患又は状態を処置、軽減又は予防する、或いは検出可能な治療効果又は阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。対象の正確な有効量は、対象の体重、大きさ及び健康;その状態の性質及び程度;並び
に投与のために選択した治療法又は併用療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能及び判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患又は状態は、癌である。別の態様では、処置対象の疾患又は状態は、細胞増殖性障害である。
に投与のために選択した治療法又は併用療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能及び判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患又は状態は、癌である。別の態様では、処置対象の疾患又は状態は、細胞増殖性障害である。
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ又は動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ若しくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を判定するのにも使用され得る。次いで、こうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量及び経路を判定することができる。治療/予防有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、例えばED50(集団の50%で治療効果のある用量)及びLD50(集団の50%致死用量)により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療係数であり、LD50/ED50比で表すことができる。好ましいのは、大きい治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性及び投与経路によってこの範囲内で変わり得る。
投薬量及び投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れ得る因子として、病状の重症度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性並びに治療に対する忍容性/反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度によって3~4日毎、毎週或いは2週に1回投与され得る。
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法において、例えば従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセス又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤及び/又は助剤を含む1種又は複数の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化され得る。言うまでもなく、適切な製剤は、選択された投与経路によって異なる。
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液(水溶性の場合)又は分散液及び必要に応じて調製される無菌注射用溶液又は分散液のための無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF,Parsippany,N.J.)又はリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)が挙げられる。すべての場合において、組成物は、無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール並びに同種のもの)及びこれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合、必要とされる粒度の維持により、且つ界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール及び同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、多価アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール並びに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることにより行うことができる。
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した1つの成分又は成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いてろ過滅菌を行うことにより調製するこ
とができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒及び上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及びフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との事前に滅菌ろ過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
とができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒及び上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及びフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との事前に滅菌ろ過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入されるか、又は錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態で使用し得る。経口組成物は、洗口剤として使用される液体キャリアを用いても調製され得、液体キャリア中の化合物は、経口適用し、すすいで吐き出すか又は飲み込む。薬学的に適合する結合剤及び/又は補助剤を組成物の一部として含め得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤及び同種のものは、性質の類似した以下の成分又は化合物:バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴム又はゼラチン;賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Primogel又はコーンスターチ;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はSterotes;流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン;又は着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料のいずれかを含み得る。
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含む加圧容器若しくはディスペンサー又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によるものでもあり得る。経粘膜又は経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は、一般に当該技術分野において公知であり、例えば経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲル又はクリームに製剤する。
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例えばインプラント及びマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用し得る。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料は、Alza Corporation及びNova Pharmaceuticals,Inc.から市販品として入手することもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む)も薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
投与のしやすさ及び投薬量の均一性のため、経口又は非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の対象に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴及び達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
治療用途では、本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重及び臨床状態並び
に療法を行う臨床医又は開業医の経験及び判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させ、且つ好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与又は連続投与で約0.01mg/kg/日~約5000mg/kg/日の範囲であり得る。好ましい態様では、投薬量は、約1mg/kg/日~約1000mg/kg/日の範囲であり得る。一態様では、用量は、約0.1mg/日~約50g/日;約0.1mg/日~約25g/日;約0.1mg/日~約10g/日;約0.1mg~約3g/日;又は約0.1mg~約1g/日の範囲であり得る(投与は、kg単位の患者の体重、m2単位の体表面積及び年齢に応じて調整され得る)。医薬剤の有効量は、臨床医又は他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定され得る。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。退縮は、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が対象又は細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
に療法を行う臨床医又は開業医の経験及び判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させ、且つ好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与又は連続投与で約0.01mg/kg/日~約5000mg/kg/日の範囲であり得る。好ましい態様では、投薬量は、約1mg/kg/日~約1000mg/kg/日の範囲であり得る。一態様では、用量は、約0.1mg/日~約50g/日;約0.1mg/日~約25g/日;約0.1mg/日~約10g/日;約0.1mg~約3g/日;又は約0.1mg~約1g/日の範囲であり得る(投与は、kg単位の患者の体重、m2単位の体表面積及び年齢に応じて調整され得る)。医薬剤の有効量は、臨床医又は他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定され得る。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。退縮は、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が対象又は細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パック又はディスペンサーに含められ得る。
本開示の組成物は、さらに塩を形成することができる。こうした形態のすべても、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲内にあることを意図している。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩及び同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そうした従来の無毒性塩として、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び一般に存在するアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸及び同種のものが挙げられる。本開示は、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンに置き換えられている場合、或いは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン及び同種のものと配位している場合に形成される塩も包含する。塩形態において、化合物対塩のカチオン又はアニオンの比は、1:1であり得るか、又は1:1以外の任意の割当量、例えば3:1、2:1、1:2又は1:3であり得ることが理解される。
薬学的に許容される塩への言及のすべてには、同じ塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態(溶媒和物)又は結晶形態(多形)が含まれることを理解すべきである。
本開示の化合物は、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとして調製することもできる。例えば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えばメチル、エチル又は他のエステルに変換し得る。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、例えばアセテート、プロピオネート又は他のエステルに変換し得る。
本化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内及び非経口で投与される。一実施形態では、化合物は、経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態;処置対象の状態の重症度;投与経路;患者の腎機能及び肝機能;並びに利用される個々の化合物又はその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師又は獣医師であれば、その状態の進行を予防、防止又は停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
開示した本開示の化合物の製剤及び投与のための技術は、Remington:the
Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリア又は希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤又は希釈薬及び無菌水溶液又は有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリア又は希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤又は希釈薬及び無菌水溶液又は有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
本明細書に使用されるパーセンテージ及び比率のすべては、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴及び利点は、様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を実施する際に有用な様々な要素及び方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている開示を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本開示を実施するのに有用な他の要素及び方法を特定し、利用することができる。
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、簡潔にするために1つの特定の立体配置で描かれ得る。このような特定の立体配置は、本開示を1つ又は別の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体に限定するものと解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体の混合物を除外もしないが;所与の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体が別の異性体、互変異性体、位置異性体又は立体異性体より高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
上述される方法によって設計、選択及び/又は最適化される化合物は、生成されると、化合物が生物学的活性を有するかどうか決定するために、当業者に公知の様々なアッセイを用いて特性評価され得る。例えば、分子は、以下に限定されるものではないが、それらが、予測される活性、結合活性及び/又は結合特異性を有するかどうか決定するための後述されるアッセイを含む従来のアッセイによって特性評価され得る。
さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイを用いた分析を迅速化することができる。結果として、当該技術分野において公知の技術を用いて、本
明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker;及び米国特許第5,763,263号明細書に記載されている。ハイスループットアッセイは、以下に限定されるものではないが、後述されるものを含む1つ又は複数の異なるアッセイ技術を用いることができる。
明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker;及び米国特許第5,763,263号明細書に記載されている。ハイスループットアッセイは、以下に限定されるものではないが、後述されるものを含む1つ又は複数の異なるアッセイ技術を用いることができる。
本明細書に引用する刊行物及び特許文献のすべては、そうした刊行物又は文献を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物及び特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることを認めることを意図するものではなく、その内容又は日付について何ら承認することにならない。これまで、本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができることと、前述の記載及び下記の例が説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないこととを認識するであろう。
実施例1:化合物1の合成
2-N-[4-ブロモ-3-([[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ]メチル)フェニル]-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン:
工程1:5-アミノ-2-ブロモ安息香酸メチルの合成:
100mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル(2g、7.69mmol、1.00当量)、エタノール(24mL)、水(8mL)、Fe(1.3g、3.00当量)、NH4Cl(1.25g、23.37mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1.77g(粗製)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.806min;LCMS53:m/z=230[M+1]。
2-N-[4-ブロモ-3-([[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ]メチル)フェニル]-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン:
工程1:5-アミノ-2-ブロモ安息香酸メチルの合成:
100mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル(2g、7.69mmol、1.00当量)、エタノール(24mL)、水(8mL)、Fe(1.3g、3.00当量)、NH4Cl(1.25g、23.37mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1.77g(粗製)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.806min;LCMS53:m/z=230[M+1]。
工程2:2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチルの合成:
100mLの丸底フラスコに、5-アミノ-2-ブロモ安息香酸メチル(1.77g、7.69mmol、1.10当量)、2-クロロ-N,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(1.1g、6.98mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(1.20g、10.62mmol、1.50当量)、イソプロパノール(30mL)を入れた。得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、2.5g(粗製)の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.039min;LCMS53:m/z=351[M+1]。
100mLの丸底フラスコに、5-アミノ-2-ブロモ安息香酸メチル(1.77g、7.69mmol、1.10当量)、2-クロロ-N,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(1.1g、6.98mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(1.20g、10.62mmol、1.50当量)、イソプロパノール(30mL)を入れた。得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、2.5g(粗製)の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.039min;LCMS53:m/z=351[M+1]。
工程3:(2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)メタノール)の合成:
100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)中、2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチル(1.28g、3.64mmol、1.00当量)の溶液を入れた。続いて、LAH(417mg、10.99mmol、3.00当量)を0°Cで少しずつ加えた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1g(85%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
LC-MS-PH-EPI-K-1122-3:(ES,m/z):RT=0.954min;LCMS53:m/z=325[m+1]+。
100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)中、2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチル(1.28g、3.64mmol、1.00当量)の溶液を入れた。続いて、LAH(417mg、10.99mmol、3.00当量)を0°Cで少しずつ加えた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1g(85%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
LC-MS-PH-EPI-K-1122-3:(ES,m/z):RT=0.954min;LCMS53:m/z=325[m+1]+。
工程4:2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアルデヒドの合成:
100mLの丸底フラスコに、(2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)メタノール(960mg、2.97mmol、1.00当量)、MnO2(1.162g、13.37mmol、5.00当量)、クロロホルム(10mL))を入れた。得られた溶液を油浴中で、70℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、400mg(42%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS-PH-EPI-K-1122-4:(ES,m/z):RT=1.033min;LCMS53:m/z=321[m+1]+。
100mLの丸底フラスコに、(2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)メタノール(960mg、2.97mmol、1.00当量)、MnO2(1.162g、13.37mmol、5.00当量)、クロロホルム(10mL))を入れた。得られた溶液を油浴中で、70℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、400mg(42%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS-PH-EPI-K-1122-4:(ES,m/z):RT=1.033min;LCMS53:m/z=321[m+1]+。
工程5:2-N-[4-ブロモ-3-([[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ]メチル)フェニル]-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン塩酸塩の合成:
25mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアルデヒド(400mg、1.25mmol、1.00当量)、NaBH(OAc)3(5mL)、DCE(285mg、2.88mmol、2.00当量)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(1.06g、9.28mmol、4.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた溶液を、攪拌しながら、25℃でさらに2時間反応させた。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、X Select CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%HCl)及びACN(3.0%ACNから7分で14.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、233.4mg(41%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
25mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアルデヒド(400mg、1.25mmol、1.00当量)、NaBH(OAc)3(5mL)、DCE(285mg、2.88mmol、2.00当量)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(1.06g、9.28mmol、4.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた溶液を、攪拌しながら、25℃でさらに2時間反応させた。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、X Select CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%HCl)及びACN(3.0%ACNから7分で14.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、233.4mg(41%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
実施例2:化合物2の合成
2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-N-(オキセタン-3-イルメチル)ベンズアミド:
工程1:2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル
]アミノ]-N-(オキセタン-3-イルメチル)ベンズアミドの合成:
8mLの丸底フラスコに、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸(100mg、0.34mmol、1.00当量)、オキセタン-3-イルメタンアミン(32mg、0.37mmol、1.30当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(1g、13.68mmol、40.05当量)、DIEA(129mg、1.00mmol、1.30当量)、HATU(175mg、0.46mmol、1.30当量)を入れた。得られた溶液を25℃で10時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O/ACN(2:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、56mg(44%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-N-(オキセタン-3-イルメチル)ベンズアミド:
工程1:2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル
]アミノ]-N-(オキセタン-3-イルメチル)ベンズアミドの合成:
8mLの丸底フラスコに、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸(100mg、0.34mmol、1.00当量)、オキセタン-3-イルメタンアミン(32mg、0.37mmol、1.30当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(1g、13.68mmol、40.05当量)、DIEA(129mg、1.00mmol、1.30当量)、HATU(175mg、0.46mmol、1.30当量)を入れた。得られた溶液を25℃で10時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O/ACN(2:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、56mg(44%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
実施例3:化合物11の合成
2-N-[4-シクロプロピル-3-([[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ]メチル)フェニル]-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成
工程1:2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチルの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された30mLの密封管に、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチル(1g、3.26mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(421mg、4.90mmol、1.50当量)、Pd(OAc)2(36.6mg、0.16mmol、0.05当量)、PCy3-HBF4(121mg、0.10当量)、K3PO4(2.08g、9.80mmol、3.00当量)、トルエン(12mL)、水(1.2mL)を入れた。得られた溶液を80℃で22時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH3CN/H2O(0.05%TFA)(1/1)を使用してシリカゲルカラムに通した。これにより、0.66g(65%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.061min;m/z=313[m+1]+。
2-N-[4-シクロプロピル-3-([[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ]メチル)フェニル]-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成
工程1:2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチルの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された30mLの密封管に、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチル(1g、3.26mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(421mg、4.90mmol、1.50当量)、Pd(OAc)2(36.6mg、0.16mmol、0.05当量)、PCy3-HBF4(121mg、0.10当量)、K3PO4(2.08g、9.80mmol、3.00当量)、トルエン(12mL)、水(1.2mL)を入れた。得られた溶液を80℃で22時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、CH3CN/H2O(0.05%TFA)(1/1)を使用してシリカゲルカラムに通した。これにより、0.66g(65%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.061min;m/z=313[m+1]+。
工程2:(2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)メタノールの合成
50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(15mL)中、2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチル(610mg、1.95mmol、1.00当量)の溶液を入れた。続いて、LAH(223mg、5.88mmol、3.00当量)を0℃で少しずつ加えた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、0.5g(90%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.964min;m/z=285[M
+1]。
50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(15mL)中、2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチル(610mg、1.95mmol、1.00当量)の溶液を入れた。続いて、LAH(223mg、5.88mmol、3.00当量)を0℃で少しずつ加えた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、0.5g(90%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.964min;m/z=285[M
+1]。
工程3:2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアルデヒドの合成:
100mLの丸底フラスコに、(2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)メタノール(500mg、1.76mmol、1.00当量)、MnO2(765mg、8.80mmol、5.00当量)、クロロホルム(8mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、70℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(60%)が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS-PH-EPI-K-1154-3:(ES,m/z):RT=1.034min;LCMS15:m/z=283[m+1]+
100mLの丸底フラスコに、(2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)メタノール(500mg、1.76mmol、1.00当量)、MnO2(765mg、8.80mmol、5.00当量)、クロロホルム(8mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、70℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(60%)が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS-PH-EPI-K-1154-3:(ES,m/z):RT=1.034min;LCMS15:m/z=283[m+1]+
工程4:2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]安息香酸メチルの合成:
25mLの丸底フラスコに、2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアルデヒド(300mg、1.06mmol、1.00当量)、DCE(5mL)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(242mg、2.12mmol、1.20当量)、NaBH(OAc)3(902mg、4.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた溶液を、攪拌しながら、25℃でさらに1時間反応させた。固体を濾別した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(10.0%ACNから8分で25.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、130.1mg(25%)の標題化合物が白色の固体のトリフルオロ酢酸として得られた。
25mLの丸底フラスコに、2-シクロプロピル-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアルデヒド(300mg、1.06mmol、1.00当量)、DCE(5mL)、2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-アミン(242mg、2.12mmol、1.20当量)、NaBH(OAc)3(902mg、4.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた溶液を、攪拌しながら、25℃でさらに1時間反応させた。固体を濾別した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(10.0%ACNから8分で25.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、130.1mg(25%)の標題化合物が白色の固体のトリフルオロ酢酸として得られた。
実施例4:化合物12の合成
2-N-(4-クロロ-3-[[(ピラジン-2-イル)アミノ]メチル]フェニル)-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
工程1:2-N-(4-クロロ-3-[[(ピラジン-2-イル)アミノ]メチル]フェニル)-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された25mLの丸底フラスコに、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアミド(100mg、0.34mmol、1.00当量)、Xantphos(8mg、0.07mmol、0.20当量)、Pd2(dba)3(7mg、0.03mmol、0.10当量)、Cs2CO3(200mg、0.68mmol、2.00当量)、DMSO(5mL)、2-ブロモピラジン(55mg、0.35mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で、80℃で8時間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm
、5μm;移動相、水(10MMOL/L NH4HCO3)及びACN(25.0%ACNから7分で45.0%まで);検出器、UV 254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、15.2mg(12%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
2-N-(4-クロロ-3-[[(ピラジン-2-イル)アミノ]メチル]フェニル)-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
工程1:2-N-(4-クロロ-3-[[(ピラジン-2-イル)アミノ]メチル]フェニル)-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された25mLの丸底フラスコに、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアミド(100mg、0.34mmol、1.00当量)、Xantphos(8mg、0.07mmol、0.20当量)、Pd2(dba)3(7mg、0.03mmol、0.10当量)、Cs2CO3(200mg、0.68mmol、2.00当量)、DMSO(5mL)、2-ブロモピラジン(55mg、0.35mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で、80℃で8時間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm
、5μm;移動相、水(10MMOL/L NH4HCO3)及びACN(25.0%ACNから7分で45.0%まで);検出器、UV 254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、15.2mg(12%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
実施例5:化合物14の合成
2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-N-(1,3-オキサゾール-4-イル)ベンズアミドの合成:
工程1:tert-ブチルN-[(2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)カルボニル]-N-(1,3-オキサゾール-4-イル)カルバメートの合成:
20mLのバイアルに、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]塩化ベンゾイル(50mg、0.16mmol、1.00当量)、LiHMDS(0.3mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、tert-ブチルN-(1,3-オキサゾール-4-イル)カルバメート(60mg、0.33mmol、2.03当量)を入れた。得られた溶液を-78℃で5時間撹拌した。次に、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(80%)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、75mgの標題化合物が黄色の固体として得られた。
2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-N-(1,3-オキサゾール-4-イル)ベンズアミドの合成:
工程1:tert-ブチルN-[(2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)カルボニル]-N-(1,3-オキサゾール-4-イル)カルバメートの合成:
20mLのバイアルに、2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]塩化ベンゾイル(50mg、0.16mmol、1.00当量)、LiHMDS(0.3mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、tert-ブチルN-(1,3-オキサゾール-4-イル)カルバメート(60mg、0.33mmol、2.03当量)を入れた。得られた溶液を-78℃で5時間撹拌した。次に、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(80%)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、75mgの標題化合物が黄色の固体として得られた。
工程2:2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-N-(1,3-オキサゾール-4-イル)ベンズアミドの合成
20mLのバイアルに、tert-ブチルN-[(2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)カルボニル]-N-(1,3-オキサゾール-4-イル)カルバメート(60mg、0.13mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(4mL)、ジクロロメタン(4mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5umC-0013;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNを16.0%まで);検出器、UV 254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、12.3mg(20%)の標題化合物が白色の固体のフッ化トリフルオロアセチルとして得られた。
20mLのバイアルに、tert-ブチルN-[(2-クロロ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)カルボニル]-N-(1,3-オキサゾール-4-イル)カルバメート(60mg、0.13mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(4mL)、ジクロロメタン(4mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5umC-0013;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNを16.0%まで);検出器、UV 254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、12.3mg(20%)の標題化合物が白色の固体のフッ化トリフルオロアセチルとして得られた。
実施例6:化合物18の合成
2-シクロプロピル-N-(2-メトキシエチル)-5-((4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミドの合成:
工程1:2-シクロプロピル-N-(2-メトキシエチル)-5-((4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミドの合成:
25mLの丸底フラスコに、2-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアミド(216mg、0.62mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(106mg、1.23mmol、2.00当量)、K3PO4(460mg、2.17mmol、3.50当量)、トルエン(4mL)、水(0.8mL)、PCy3-HBF4(91mg、0.40当量)、Pd(OAc)2(28mg、0.12mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液をN2下で、115℃で1.2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O/ACN(2:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、31.1mg(14%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
2-シクロプロピル-N-(2-メトキシエチル)-5-((4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミドの合成:
工程1:2-シクロプロピル-N-(2-メトキシエチル)-5-((4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミドの合成:
25mLの丸底フラスコに、2-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンズアミド(216mg、0.62mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(106mg、1.23mmol、2.00当量)、K3PO4(460mg、2.17mmol、3.50当量)、トルエン(4mL)、水(0.8mL)、PCy3-HBF4(91mg、0.40当量)、Pd(OAc)2(28mg、0.12mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液をN2下で、115℃で1.2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O/ACN(2:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、31.1mg(14%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
実施例7:化合物28の合成
2-N-[4-メトキシ-3-[3-(ピペラジン-1-イル)プロプ-1-イン-1-イル]フェニル]-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
工程1:tert-ブチル4-[3-(2-メトキシ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)プロプ-2-イン-1-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアルに、2-N-(3-ヨード-4-メトキシフェニル)-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(150mg、0.41mmol、1.00当量)、tert-ブチル4-(プロプ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.36mmol、0.88当量)、CuI(30mg、0.16mmol、0.39当量)、Pd(PPh3)Cl2(161mg)、TEA(141mg、1.39mmol、3.44当量)、DMSO(8mL)を入れた。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、90mg(48%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.975min,m/z=467[M+1]。
2-N-[4-メトキシ-3-[3-(ピペラジン-1-イル)プロプ-1-イン-1-イル]フェニル]-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
工程1:tert-ブチル4-[3-(2-メトキシ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)プロプ-2-イン-1-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアルに、2-N-(3-ヨード-4-メトキシフェニル)-4-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(150mg、0.41mmol、1.00当量)、tert-ブチル4-(プロプ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.36mmol、0.88当量)、CuI(30mg、0.16mmol、0.39当量)、Pd(PPh3)Cl2(161mg)、TEA(141mg、1.39mmol、3.44当量)、DMSO(8mL)を入れた。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、90mg(48%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.975min,m/z=467[M+1]。
工程2:tert-ブチル4-[3-(2-メトキシ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)プロプ-2-イン-1-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの合成:
20mLのバイアルに、tert-ブチル4-[3-(2-メトキシ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]プロプ-2-イン-1-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.15mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(3mL)、ジクロロメタン(3mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5umC-0013;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから16.0%まで);検出器、UV 254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、27.5mg(50%)の標題化合物が黄色の固形物として得られた。
20mLのバイアルに、tert-ブチル4-[3-(2-メトキシ-5-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]プロプ-2-イン-1-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.15mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(3mL)、ジクロロメタン(3mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5umC-0013;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから16.0%まで);検出器、UV 254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、27.5mg(50%)の標題化合物が黄色の固形物として得られた。
他の化合物を同様の方法で合成し、特徴付けデータを以下の表2に列挙する。
実施例8:化合物A2R及びA2S:(S)-5’-クロロ-N-メチル-6’-(4-(ピロリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミン及び(R)-5’-クロロ-N-メチル-6’-(4-(ピロリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:
tert-ブチル2-[1-[5-クロロ-2-メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3-インドール]-6-1]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成:窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された40mLの丸底フラスコに、6-ブロモ-5-クロロ-N-メチルスピロ[シクロブタン-1,3-インドール]-2-アミン(300mg、1.00mmol、1.00当量)、
tert-ブチル2-エチニルピロリジン-1-カルボキシレート(393mg、2.01mmol、2.00当量)、NaN3(131mg、2.02mmol、2.00当量)、CuI(38mg、0.20mmol、0.20当量)、NaAsc(60mg、0.30当量)、炭酸ナトリウム(205mg、1.93mmol、3.00当量)、DMSO(20mL)、水(4mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、110℃で48時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を100mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):逆相カラム、C18;移動相、メタノール:H2O=0からメタノールに増加:30分以内にH2O=80%;検出器、UV 254nmを用いたフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、150mg(33%)の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.42min,m/z=457.07[M+1]。
tert-ブチル2-[1-[5-クロロ-2-メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3-インドール]-6-1]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシレートの合成:窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された40mLの丸底フラスコに、6-ブロモ-5-クロロ-N-メチルスピロ[シクロブタン-1,3-インドール]-2-アミン(300mg、1.00mmol、1.00当量)、
tert-ブチル2-エチニルピロリジン-1-カルボキシレート(393mg、2.01mmol、2.00当量)、NaN3(131mg、2.02mmol、2.00当量)、CuI(38mg、0.20mmol、0.20当量)、NaAsc(60mg、0.30当量)、炭酸ナトリウム(205mg、1.93mmol、3.00当量)、DMSO(20mL)、水(4mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、110℃で48時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を100mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):逆相カラム、C18;移動相、メタノール:H2O=0からメタノールに増加:30分以内にH2O=80%;検出器、UV 254nmを用いたフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、150mg(33%)の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.42min,m/z=457.07[M+1]。
tert-ブチル(S)-2-(1-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(R)-2-(1-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成:tert-ブチル2-[1-[5-[クロロ-2-メチルアミノ]スピロ[シクロブタン-1,3-インドール]-6-l]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート(トリフルオロ酢酸塩、40mg)を以下の条件:カラム、CHIRALPAK IG-3、0.46×5cm;3μm;移動相、Hex(0.1%DEA):EtOH=70:30;流量:1.0ml/分;検出器、254/220nmを用いたキラル分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、20mgの標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
(S)-5’-クロロ-N-メチル-6’-(4-(ピロリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミン及び(R)-5’-クロロ-N-メチル-6’-(4-(ピロリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:25mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(2S)-2-[1-[5-クロロ-2-メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3-インドール]-6-l]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート又はtert-ブチル(R)-2-(1-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(20mg、0.31mmol、1当量)、ジクロロメタン(5mL)、2,2,2-トリフルオロ酢酸(28mg、0.29mmol、3.00当量)のいずれかを入れた。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、10.4mg(81%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
実施例9:化合物A3:N2-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-[4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル)-N4,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:
2-ブロモ-3-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼンの合成:100mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(4g、16.81mmol、1.00当量)、メタノール(50mL)、30%MeONa(2.34g、MeOH溶液)を入れた。得られた溶液を0℃で3時間撹拌した。次に、200mLの水を加えて反応を停止させた。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、1.57g(37%)の標題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:H-NMR:1H NMR(300MHz、Chloroform-d)δ8.15(dd、J=9.4、8.3Hz、1H)、6.82(dd、J=9.4、1.7Hz、1H)、4.05(s、3H)。
2-ブロモ-3-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼンの合成:100mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(4g、16.81mmol、1.00当量)、メタノール(50mL)、30%MeONa(2.34g、MeOH溶液)を入れた。得られた溶液を0℃で3時間撹拌した。次に、200mLの水を加えて反応を停止させた。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、1.57g(37%)の標題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:H-NMR:1H NMR(300MHz、Chloroform-d)δ8.15(dd、J=9.4、8.3Hz、1H)、6.82(dd、J=9.4、1.7Hz、1H)、4.05(s、3H)。
3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシアニリンの合成:100mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-3-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(1.57g、6.28mmol、1.00当量)、Fe(1.76g)、NH4Cl(1.76g、32.90mmol、5.24当量)、エタノール(50mL)、水(15mL)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。固体を濾別した。次に、100mLの水を加えて反応を停止させた。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、1.2g(87%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.856min,m/z=373[M+1]。
tert-ブチルN-[[1-(3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メチル]-N-メチルカルバメートの合成:40mLの丸底フラスコに、3-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシアニリン(300mg、1.36mmol、1.00当量)、tert-ブチルN-メチル-N-(プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(360mg、2.13mmol、1.56当量)、NaN3(177mg、2.72mmol、2.00当量)、NaAsc(80mg)、DMSO(15mL)、CuI(52mg、0.27mmol、0.20当量)、炭酸ナトリウム(288mg、2.72mmol、1.99当量)、水(3mL)を入れた。得られた溶液を100℃で48時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):逆相カラム、C18、移動相、H2O:CH3CN=1:1;検出器、UV 254nmを用いたフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、200mg(42%)の標題化合物が褐色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.138min,m/z=352[M+1]。
tert-ブチルN-[[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]メチル]-N-メチルカルバメートの合成:20mLの丸底フラスコに、tert-ブチルN-[[1-(3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール]-4-イル]メチル]-N-メチルカルバメート(200mg、0.57mmol、1.00当量)、2-クロロ-N,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(90mg、0.57mmol、1.00当量)、IPA(8mL)、トリフルオロ酢酸(195mg、1.73mmol、3.02当量)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、200mg(74%)の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.12min,m/z=473[M+1]。
N2-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-[4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル)-N4,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:20mLの丸底フラスコに、tert-ブチルN-[[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メチル]-N-メチルカルバメート(200mg、0.42mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(8mL)、トリフルオロ酢酸(3mL)を入れた。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)及びメタノール(6.0%メタノールから7分で28.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、74.7mg(36%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
実施例10:化合物A8:N2-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-[4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル)-N4-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:
2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-オールの合成:40mLの丸底フラスコに、4-メチル-3-オキソペンタン酸メチル(1g、6.94mmol、1.00当量)、t-BuOK(4.3g)、塩酸グアニジン(789mg、8.26mmol、1.19当量)、メタノール(20mL)を入れた。得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈した。溶液のpH値を6mol/L HCl(aq)で5に調整した。固体を濾過により収集した。これにより、500mg(89%)の標題化合物が淡褐色の油として得られた。分析データ
:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.401min,m/z=154[M+1]。
2-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4-オールの合成:40mLの丸底フラスコに、4-メチル-3-オキソペンタン酸メチル(1g、6.94mmol、1.00当量)、t-BuOK(4.3g)、塩酸グアニジン(789mg、8.26mmol、1.19当量)、メタノール(20mL)を入れた。得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈した。溶液のpH値を6mol/L HCl(aq)で5に調整した。固体を濾過により収集した。これにより、500mg(89%)の標題化合物が淡褐色の油として得られた。分析データ
:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.401min,m/z=154[M+1]。
4-クロロ-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの合成:20mlの丸底フラスコに、2-アミノ-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-4-オール(300mg、1.96mmol、1.00当量)、POCl3(5mL)を入れた。得られた溶液を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(89%)の標題化合物が淡褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.042min,m/z=172[M+1]。
6-イソプロピル-N4-メチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:40mLの丸底フラスコに、4-クロロ-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(200mg、1.17mmol、1.00当量)、CsF(500mg)、MeNH2-THF(3mL)、DMSO(1mL)を入れた。得られた溶液を100℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、130mg(67%)のN4-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンがオフホワイトの固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.781min,m/z=167[M+1]。
エチル1-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-[[4-(メチルアミノ)-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:40mLの丸底フラスコに、エチル1-(3-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(134mg、0.39mmol、1.00当量)、N4-メチル-2-(プロパン-2-イル)ピリミジン-4,6-ジアミン(130mg、0.78mmol、2.00当量)、Cs2CO3(381mg、1.17mmol、2.99当量)、3rd-Brettphos(35mg)、DMSO(10mL)を入れた。得られた溶液を120℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、100mg(60%)の標題化合物が淡黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.063min,m/z=429[M+1]。
[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-[[4-(メチルアミノ)-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル]メタノールの合成:40mLの丸底フラスコに、エチル1-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-[[4-(メチルアミノ)-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(90mg、0.21mmol、1.00当量)、LiAlH4(24mg、0.63mmol、3.01当量)、テトラヒドロフラン(3mL)を入れた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。次に、水酸化ナトリウム(aq)を加えて反応を停止させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、70mg(86%)の標題化合物が淡黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.648min,m/z=387[M+1]。
N2-[3-[4-(クロロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロ-4-メトキシフェニル]-N4-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの合成:50mLの丸底フラスコに、[1-(2-フルオロ-6-メトキ
シ-3-[[4-(メチルアミノ)-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール(70mg、0.18mmol、1.00当量)、塩化チオニル(2mL)、ジクロロメタン(2mL)を入れた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、75mgの標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.067min,m/z=405[M+1]。
シ-3-[[4-(メチルアミノ)-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール(70mg、0.18mmol、1.00当量)、塩化チオニル(2mL)、ジクロロメタン(2mL)を入れた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、75mgの標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.067min,m/z=405[M+1]。
N2-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-[4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル)-N4-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:20mLの丸底フラスコに、N2-[3-[4-(クロロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロ-4-メトキシフェニル]-N4-メチル-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(70mg、0.17mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(75mg、0.54mmol、3.14当量)、MeNH2-THF(2mL)、ACN(3mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから8分で17.0%まで);検出器、UV 220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、24.8mg(28%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
実施例11:化合物A9:N2-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]142イリジン(142yridine)-1-イル)フェニル)-N4,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:
1-[1-(3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オンの合成:20mLのバイアルに、1-[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オン(400mg、1.20mmol、1.00当量)、Fe(390mg)、NH4Cl(398mg、7.44mmol、6.22当量)、水(2mL)、エタノール(10mL)を入れた。得られた溶液を80℃で1.5時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、150mg(41%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.832min,m/z=305[M+1]。
1-[1-(3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オンの合成:20mLのバイアルに、1-[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オン(400mg、1.20mmol、1.00当量)、Fe(390mg)、NH4Cl(398mg、7.44mmol、6.22当量)、水(2mL)、エタノール(10mL)を入れた。得られた溶液を80℃で1.5時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、150mg(41%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.832min,m/z=305[M+1]。
1-[2-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オンの合成:20mLのバイアルに、1-[2-(3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オン(150mg、0.49mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(163mg、1.44mmol、2.93当量)、IPA(5mL)、2-クロロ-N,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(78mg、0.49mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件:カラム、C18;移動相、ACN/H2O(30%)を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、105mg(50%)の標題化合物が白色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.674min,m/z=426[M+1]。
N2-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-[1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]フェニル)-N4,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:20mLのバイアルに、1-[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オン(108mg、0.25mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(54mg、1.35mmol、5.32当量)、エタノール(5mL)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5μm;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)及びACN(8.0%ACNから10分で28.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、次にトリフルオロ酢酸(31mg、0.27mmol、1当量)を加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、104.7mg(83%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
実施例12:化合物A10:5’-クロロ-N-メチル-6’-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:
tert-ブチル2-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレートの合成:20mLの丸底フラスコに、(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)ボロン酸(200mg、0.76mmol、1.00当量)、tert-ブチル2-ブロモ-4H、5H、6H、7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキシレート(340mg、1.13mmol、1.49当量)、Pd2(dba)3(80mg、0.09mmol、0.12当量)、BuPAd2(80mg)、K3PO4(500mg、2.36mmol、3.12当量)、ジオキサン(10mL)、水(2mL)を
入れた。得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル;移動相、H2O/CAN=100/0が10分以内にH2O/ACN=3/5に増加;検出器、UV 254nmを用いたフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、270mg(81%)のtert-ブチル2-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレートが淡黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.131min,m/z=442[M+1]。
tert-ブチル2-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレートの合成:20mLの丸底フラスコに、(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)ボロン酸(200mg、0.76mmol、1.00当量)、tert-ブチル2-ブロモ-4H、5H、6H、7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキシレート(340mg、1.13mmol、1.49当量)、Pd2(dba)3(80mg、0.09mmol、0.12当量)、BuPAd2(80mg)、K3PO4(500mg、2.36mmol、3.12当量)、ジオキサン(10mL)、水(2mL)を
入れた。得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル;移動相、H2O/CAN=100/0が10分以内にH2O/ACN=3/5に増加;検出器、UV 254nmを用いたフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、270mg(81%)のtert-ブチル2-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレートが淡黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.131min,m/z=442[M+1]。
5’-クロロ-N-メチル-6’-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル2-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(250mg、0.57mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(2mL)、ジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから7分で19.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、52mg(20%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
実施例13:化合物A11:5’-クロロ-N-メチル-6’-(4-((メチルアミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:
tert-ブチル((1-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)(メチル)カルバメートの合成:40mLのバイアルに、SM(400mg、1.34mmol、1.00当量)、tert-ブチルN-メチル-N-(プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(476mg、2.81mmol、2.11当量)、NaN3(183mg、2.81mmol、2.11当量)、NaAsc(84mg)、CuI(54mg、0.28mmol、0.21当量)、NaCO3(298mg)、DMSO(10mL)、水(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、100℃で12時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5μm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから10分で23.0%まで);検出器、UV 220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、70mg(12%)の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.10min,m/z=431[M+1]。
tert-ブチル((1-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)(メチル)カルバメートの合成:40mLのバイアルに、SM(400mg、1.34mmol、1.00当量)、tert-ブチルN-メチル-N-(プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(476mg、2.81mmol、2.11当量)、NaN3(183mg、2.81mmol、2.11当量)、NaAsc(84mg)、CuI(54mg、0.28mmol、0.21当量)、NaCO3(298mg)、DMSO(10mL)、水(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、100℃で12時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5μm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから10分で23.0%まで);検出器、UV 220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、70mg(12%)の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.10min,m/z=431[M+1]。
5’-クロロ-N-メチル-6’-(4-((メチルアミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:25mLの丸底フラスコに、SM(70mg、0.16mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(3mL)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、48.5mg(67%)の標題化合物が褐色の半固体として得られた。
実施例14:化合物A12:5’-クロロ-N-メチル-6’-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]145イラジン(145yrazine)-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:
5’-クロロ-N-メチル-6’-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]145イラジン(145yrazine)-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:20mLの丸底フラスコに、5’-クロロ-N-メチル-6’-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミン(40mg、0.12mmol、1.00当量)、NaBH3CN(25mg、0.40mmol、3.40当量)、HCHO(2mL)、メタノール(2mL)を入れた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから7分で23.0%まで);検出器、UV
220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、18mg(33%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
5’-クロロ-N-メチル-6’-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]145イラジン(145yrazine)-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:20mLの丸底フラスコに、5’-クロロ-N-メチル-6’-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミン(40mg、0.12mmol、1.00当量)、NaBH3CN(25mg、0.40mmol、3.40当量)、HCHO(2mL)、メタノール(2mL)を入れた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから7分で23.0%まで);検出器、UV
220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、18mg(33%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
実施例15:化合物A13:N2-(2,4-ジクロロ-3-(4-((メチルアミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-N4,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
N-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミドの合成:250mLの丸底フラスコに、2,6-ジクロロアニリン(20g、123.45mmol、1当量)、DMAP(3.0g、24.69mmol、0.20当量)及びDCM(100mL)を室温で加えた。次に、得られた混合物を0℃まで冷却した。攪拌した混合物に、Ac2O(37.8g、370.35mmol、3.00当量)を0℃で10分かけて少しずつ加えた。次に、得られた混合物を40℃で一晩撹拌した。得られた混合物をEAで抽出した。有機層を組み合わせ、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、PE/EtOAc(90/10)で溶出して標題化合物(12g、47.64%)をオフホワイトの固体として得た。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.839min,m/z=204[M+H]
N-(2,6-ジクロロ-3-ニトロフェニル)アセトアミドの合成:250mLの丸底フラスコに、N-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド(12g、58.809mmol、1当量)及びH2SO4(100mL)を0℃で加えた。上記の混合物に、HNO3(11.12g、176.427mmol、3当量)を0℃で30分かけて滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた混合物を水に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機層を組み合わせ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標題化合物(12g、81.93%)がオフホワイトの固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.728min,m/z=249[M+1]。
2,6-ジクロロ-3-ニトロアニリンの合成:20mLの封管に、N-(2,6-ジクロロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(6g、29.42mmol、1当量)及びHCl/ジオキサン(8mL)を室温で加えた。得られた混合物を100℃で48時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、PE/EtOAc(90/10)で溶出して標題化合物(4.8g、96%)を淡黄色の固体として得た。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.939min
2-アジド-1,3-ジクロロ-4-ニトロベンゼンの合成:500mLの三口丸底フラスコに、2,6-ジクロロ-3-ニトロアニリン(4.3g、20.772mmol、1当量)及びHCl/H2O(1:1、60mL)を室温で加えた。次に、得られた混合物を-5℃まで冷却した。上記の混合物に、-5℃で15分かけてNaNO2(1.72g、24.926mmol、1.2当量)を少しずつ加えた。次に、得られた混合物に、NaN3(1.62g、24.926mmol、1.2当量)を-5℃で30分かけて少しずつ加えた。次に、得られた混合物を-5℃で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、水で洗浄した。これにより、(4g、83%)が淡黄色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.070min。
[[1-(2,6-ジクロロ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メチル](メチル)アミンの合成:40mLの丸底フラスコに、2-アジド-1,3-ジクロロ-4-ニトロベンゼン(600mg、2.575mmol、1当量)、メチル(プロプ-2-イン-1-イル)アミン(266.93mg、3.862mmol、1.5当量)、CuSO4.5H2O(125mg、0.5mmol、0.2当量)及びt-BuOH/H2O(5:1、24mL)を室温で加えた。次に、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOHで洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標題化合物(700mg、90%)が赤色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.610min,m/z=302[M+1]。
N-[[1-(2,6-ジクロロ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メチル]-N-メチルアセトアミドの合成:50mLの丸底フラスコに、[[1-(2,6-ジクロロ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メチル](メチル)アミン(700mg、2.317mmol、1当量)、Et3N(703.36mg、6.951mmol、3当量)及びDCM(3mL)を室温で加えた。次に、得られた混合物を0℃に冷却した。上記の混合物に、Ac2O(473.07mg、4.634mmol、2当量)を0℃で15分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。得られた混合物をDCMで抽出し、有機層を組み合わせ、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標題化合物(770mg、97%)が淡黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.829min,m/z=344[M+1]。
N-[[1-(3-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メチル]-N-メチルアセトアミドの合成:40mLの丸底フラスコに、N-[[1-(2,6-ジクロロ-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メチル]-N-メチルアセトアミド(770mg、2.238mmol、1当量)、Fe(624.74mg、11.187mmol、5当量)、NH4Cl(46.63mg、0.872mmol、10当量)及びEtOH/H2O(5:1、20mL)を室温で加えた。得られた混合物を80℃で30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標題化合物(700mg、100%)が赤色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.004min,m/z=314[M+1]。
N-[[1-(2,6-ジクロロ-3-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メチル]-N-メチルアセトアミドの合成:40mLの丸底フラスコに、N-[[1-(3-アミノ-2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メチル]-N-メチルアセトアミド(360mg、1.146mmol、1当量)、2-クロロ-N,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(541.77mg、3.438mmol、3当量)、Cs2CO3(1.12g、3.438mmol、3当量)、3rd-Brettphos(207.75mg、0.229mmol、0.2当量)及びDMSO(10mL)を室温で加えた。次に、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。得られた混合物をEAで抽出した。有機層を組み合わせ、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、PE/EtOAc(60:40)で溶出して標題化合物(400mg、80%)を褐色の固体として得た。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.905min,m/z=435[M+1]。
N2-(2,4-ジクロロ-3-[4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル)-N,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(HCl塩)の合成:40mLの丸底フラスコに、N-[[1-(2,6-ジクロロ-3-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メチル]-N-メチルアセトアミド(200mg、0.459mmol、1当量)、HCl(5mL)及びAcOH(5mL)を室温で加えた。得られた溶液を100℃で8時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5μm;移動相、水(10MMOL/L NH4HCO3)及びACN(17%PhaseBから7分
間で45%まで);検出器、UV 220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、30.0mg(15%)の標題化合物が淡褐色の固体として得られた。
間で45%まで);検出器、UV 220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、30.0mg(15%)の標題化合物が淡褐色の固体として得られた。
実施例16:化合物A14:N2-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-[5-[(メチルアミノ)メチル]-1,2-オキサゾール-3-イル]フェニル)-N4,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:
2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチルの合成:250mLの丸底フラスコに、2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸メチル(2g、9.21mmol、1.00当量)、メタノール(100mL)、MeONa-MeOH(1.7g)を入れた。得られた溶液を水/氷浴中で、0℃で30分間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、920mg(44%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.23min,m/z=230.21[M+1]。
2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチルの合成:250mLの丸底フラスコに、2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸メチル(2g、9.21mmol、1.00当量)、メタノール(100mL)、MeONa-MeOH(1.7g)を入れた。得られた溶液を水/氷浴中で、0℃で30分間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、920mg(44%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.23min,m/z=230.21[M+1]。
2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロベンズアルデヒドの合成:窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された250mLの三口丸底フラスコに、2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチル(1.3g、5.67mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)、DIBAL-H(25mL、5.00当量)を入れた。得られた溶液を液体窒素浴中で、-78℃で1時間撹拌した。次に、35mLのNH4Cl(aq)を添加して反応を停止させた。得られた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を3×500mLのH2Oで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、500mg(44%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.80min,m/z=200.01[M+1]。
(E)-N-[(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)メチリデン]ヒドロキシルアミンの合成:100mLの丸底フラスコに、2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロベンズアルデヒド(600mg、3.01mmol、1.00当量)、炭酸ナトリウム(384mg、3.62mmol、1.20当量)、エタノール(5mL)、水(25mL)、ヒドロキシルアミン(250mg、7.57mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を20℃で12時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、500mg(77%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.12min,m/z=215.00[M+1]。
(Z)-2-フルオロ-N-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-ニトロベンゼン-1-カ
ルボンイミドイルクロリドの合成:50mLの丸底フラスコに、(E)-N-[(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)メチリデン]ヒドロキシルアミン(500mg、2.33mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、NCS(404mg、3.03mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で、40℃で2時間撹拌した。得られた溶液を100mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を2×100mLのH2Oで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(52%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.80min,m/z=200.01[M+1]。
ルボンイミドイルクロリドの合成:50mLの丸底フラスコに、(E)-N-[(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)メチリデン]ヒドロキシルアミン(500mg、2.33mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、NCS(404mg、3.03mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で、40℃で2時間撹拌した。得られた溶液を100mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を2×100mLのH2Oで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(52%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.80min,m/z=200.01[M+1]。
tert-ブチルN-[[3-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル]メチル]-N-メチルカルバメートの合成:20mLの丸底フラスコに、(Z)-2-フルオロ-N-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-ニトロベンゼン-1-カルボンイミドイルクロリド(300mg、1.21mmol、1.00当量)、重炭酸ナトリウム(305mg、3.63mmol、3.00当量)、tert-ブチルN-メチル-N-(プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(204mg、1.21mmol、1.00当量)、PhMe(10mL)を入れた。得られた溶液を20℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、100mg(22%)の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.36min,m/z=382.10[M+1]。
N-[[3-(3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル]メチル]-N-メチルカルバメートの合成:20mLの丸底フラスコに、tert-ブチルN-[[3-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル]メチル]-N-メチルカルバメート(80mg、0.21mmol、1.00当量)、Fe(80mg、5.00当量)、NH4Cl(157mg、2.94mmol、10.00当量)、エタノール(5mL)、水(0.5mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、80℃で10分間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、40mg(54%)の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.79min,m/z=352.20[M+1]。
N2-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-[5-[(メチルアミノ)メチル]-1,2-オキサゾール-3-イル]フェニル)-N4,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:40mLのバイアルに、tert-ブチルN-[[3-(3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-1,2-オキサゾール-5-イル]メチル]-N-メチルカルバメート(40mg、0.11mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(38.6mg、0.34mmol、3.00当量)、IPA(2mL)、2-クロロ-N,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(11mg、0.07mmol、0.60当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(40mg)を以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから7分で18.0%まで);検出器、UV 220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、12.8mg(23%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
実施例17:化合物A15:5’-クロロ-6’-(4-((メチルアミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:
tert-ブチル((1-(2’-アミノ-5’-クロロスピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)(メチル)カルバメートの合成:40mLのバイアルに、SM(400mg、1.40mmol、1.00当量)、tert-ブチルN-メチル-N-(プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(476mg、2.81mmol、2.01当量)、NaN3(183mg、2.81mmol、2.01当量)、NaAsc(84mg)、NaCO3(298mg)、CuI(54mg、0.28mmol、0.20当量)、DMSO(10mL)、水(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、100℃で72時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相:メタノール/H2O=1/1を用いてフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、60mg(10%)の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.85min,m/z=417[M+1]。
tert-ブチル((1-(2’-アミノ-5’-クロロスピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)(メチル)カルバメートの合成:40mLのバイアルに、SM(400mg、1.40mmol、1.00当量)、tert-ブチルN-メチル-N-(プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(476mg、2.81mmol、2.01当量)、NaN3(183mg、2.81mmol、2.01当量)、NaAsc(84mg)、NaCO3(298mg)、CuI(54mg、0.28mmol、0.20当量)、DMSO(10mL)、水(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、100℃で72時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相:メタノール/H2O=1/1を用いてフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、60mg(10%)の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.85min,m/z=417[M+1]。
5’-クロロ-6’-(4-((メチルアミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:50mLの丸底フラスコに、SM(60mg、0.14mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(3mL)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、32.5mg(52%)の標題化合物(トリフルオロ酢酸塩)が褐色の油として得られた。
実施例18:化合物A17:6’-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-5’-クロロ-N-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:
エチル1-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:40mLの丸底フラスコに、SM(800mg、3.02mmol、1.00当量)、エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(507mg、3.62mmol、1.20当量)、Cu(OAc)2(181mg、1.00mmol、0.33当量)、TEA(9
15mg、9.04mmol、2.99当量)、NMP(8mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、80℃で6時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、移動相、メタノール/H2O=1:1を用いてフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、100mg(9%)の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.83min,m/z=359[M+1]。
エチル1-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成:40mLの丸底フラスコに、SM(800mg、3.02mmol、1.00当量)、エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(507mg、3.62mmol、1.20当量)、Cu(OAc)2(181mg、1.00mmol、0.33当量)、TEA(9
15mg、9.04mmol、2.99当量)、NMP(8mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で、80℃で6時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、移動相、メタノール/H2O=1:1を用いてフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、100mg(9%)の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.83min,m/z=359[M+1]。
(1-(5’-クロロ-2’-(メチルアミノ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-6’-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノールの合成:50mLの丸底フラスコに、SM(80mg、0.22mmol、1.00当量)、DIBAL-H(1.1mL)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を液体窒素浴中で、-78℃で1時間撹拌した。次に、MeOHの添加により反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、移動相、メタノール/H2O=1:1を用いたフラッシュ分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、50mg(71%)の標題化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.86min,m/z=317[M+1]。
5’-クロロ-6’-(4-(クロロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:50mLの丸底フラスコに、SM(50mg、0.16mmol、1.00当量)、塩化チオニル(94mg)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、30mg(57%)の標的化合物が褐色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.81min,m/z=335[M+1]。
6’-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-5’-クロロ-N-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:50mLの丸底フラスコに、SM(50mg、0.15mmol、1.00当量)、アゼチジン(43mg、0.75mmol、5.05当量)、カリウムメタンペルオキソエートカリウム(103mg、0.74mmol、4.96当量)、ACN(10mL)、ジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5μm;移動相、水(0.05%TFA)及びACN(5.0%ACNから10分で23.0%まで);検出器、UV 220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、25.9mg(37%)の標題化合物が褐色の油として得られた。
実施例19:化合物A19:N2-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル)フェニル)-N4,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンの合成:
(3E)-1-アセチル-3-[(ジメチルアミノ)メチリデン]ピペリジン-4-オンの合成:40mLのバイアルに、1-アセチルピペリジン-4-オン2g(14.17mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)、DMF-DMA(1.5g)を入れた。得られた溶液を80℃で6時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ACN/H2O(10%)を含むC18カラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、5g(粗)の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.392min,m/z=197[M+1]。
(3E)-1-アセチル-3-[(ジメチルアミノ)メチリデン]ピペリジン-4-オンの合成:40mLのバイアルに、1-アセチルピペリジン-4-オン2g(14.17mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)、DMF-DMA(1.5g)を入れた。得られた溶液を80℃で6時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ACN/H2O(10%)を含むC18カラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、5g(粗)の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.392min,m/z=197[M+1]。
1-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オンの合成:100mLの丸底フラスコに、(2,6-ジフルオロフェニル)ヒドラジン(1.1g、7.63mmol、1.50当量)、(3E)-1-アセチル-3-[(ジメチルアミノ)メチリデン]ピペリジン-4-オン(1g、5.10mmol、1.00当量)、TEA(1.5g、14.82mmol、2.91当量)、メタノール(20mL)を入れた。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ACN/H2O(30%)を用いてC18カラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、1.5g(粗)の標題化合物が黄色の油として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.725min,m/z=278[M+1]。
1-[2-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オンの合成:25mLの丸底フラスコに、1-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オン(380mg、1.37mmol、1.00当量)、硫酸(8mL)、HNO3(190mg)を入れた。得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、350mg(79%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.858min,m/z=323[M+1]。
1-[2-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オンの合成:25mLの丸底フラスコに、1-[2-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4、3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オン(350mg、1.09mmol、1.00当量)、MeONa(175mg)、メタノール(10mL)を入れた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次に氷水でクエンチした。水層をEtOEtで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(5%)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、105mg(29%)が黄色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z)
:RT=0.848min,m/z=335[M+1]。
:RT=0.848min,m/z=335[M+1]。
1-[2-(3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オンの合成:8mLのバイアルに、1-[2-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-ニトロフェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オン(110mg、0.33mmol、1.00当量)、Zn(110mg)、AcOH(3mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、130mgの標題化合物が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.832min,m/z=305[M+1]。
1-[2-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オンの合成:8mLのバイアルに、1-[2-(3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オン(80mg、0.26mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(105mg、0.93mmol、3.53当量)、IPA(3mL)、2-クロロ-N,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(55mg、0.35mmol、1.33当量)を入れた。得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件:カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN/H2O(30%)を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、54mg(48%)の標題化合物が白色の固体として得られた。分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.674min,m/z=426[M+1]。
N2-(2-フルオロ-4-メトキシ-3-[2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]フェニル)-N4,6-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン(トリフルオロ酢酸塩)の合成:20mLのバイアルに、1-[2-(2-フルオロ-6-メトキシ-3-[[4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]エタン-1-オン(150mg、0.353mmol、1当量)及びNaOH(110mg、2.750mmol、7.80当量)、EtOH(3mL、0.065mmol、0.18当量)及びH2O(0.6mL、0.033mmol、0.09当量)を室温で加えた。得られた混合物を空気雰囲気下で、80℃で一晩撹拌した。濾過後に濾液を収集し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5μm;移動相、水(10MMOL/L NH4HCO3)及びACN(8.0%ACNから10分で28.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、トリフルオロ酢酸(31mg、0.27mmol、1当量)をこの化合物に加えた。1時間撹拌した後、溶液を真空下で濃縮した。これにより、47.7mg(27.20%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
実施例20:生物活性アッセイ
材料及び機器:
Vivaによって合成された組み換え精製ヒトEHMT2 913-1193(55μM)をすべての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された。ストレプトアビジンフラッシュプレート及びシールをPerkinElmerから購入し、384ウェルV底
ポリプロピレンプレートをGreinerから購入した。3H-標識S-アデノシルメチオニン(3H-SAM)を80 Ci/mmolの比放射能でAmerican Radiolabeled Chemicalsから入手した。非標識SAM及びS-アデノシルホモシステイン(SAH)をそれぞれAmerican Radiolabeled Chemicals及びSigma-Aldrichから入手した。フラッシュプレートを、0.1%のTweenを含むBiotek ELx-405中で洗浄した。384ウェルフラッシュプレート及び96ウェルフィルタ結合プレートをTopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。化合物の連続希釈をFreedom EVO(Tecan)で行い、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物をMultidrop Combi(Thermo Scientific)によって加えた。
材料及び機器:
Vivaによって合成された組み換え精製ヒトEHMT2 913-1193(55μM)をすべての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された。ストレプトアビジンフラッシュプレート及びシールをPerkinElmerから購入し、384ウェルV底
ポリプロピレンプレートをGreinerから購入した。3H-標識S-アデノシルメチオニン(3H-SAM)を80 Ci/mmolの比放射能でAmerican Radiolabeled Chemicalsから入手した。非標識SAM及びS-アデノシルホモシステイン(SAH)をそれぞれAmerican Radiolabeled Chemicals及びSigma-Aldrichから入手した。フラッシュプレートを、0.1%のTweenを含むBiotek ELx-405中で洗浄した。384ウェルフラッシュプレート及び96ウェルフィルタ結合プレートをTopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。化合物の連続希釈をFreedom EVO(Tecan)で行い、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物をMultidrop Combi(Thermo Scientific)によって加えた。
MDA-MB-231細胞株をATCC(Manassas,VA,USA)から購入した。RPMI/Glutamax培地、ペニシリン-ストレプトマイシン、熱不活性化ウシ胎仔血清及びD-PBSをLife Technologies(Grand Island,NY,USA)から購入した。Odysseyブロッキングバッファー、800CWヤギ抗マウスIgG(H+L)抗体及びLicor Odyssey Infrared ScannerをLicor Biosciences(Lincoln,NE,USA)から購入した。H3K9me2マウスモノクローナル抗体(Cat #1220)をAbcam(Cambridge,MA,USA)から購入した。16%のパラホルムアルデヒドをElectron Microscopy Sciences(Hatfield,PA,USA)から購入した。MDA-MB-231細胞を完全増殖培地(10%のv/vの熱不活性化ウシ胎仔血清が補充されたRPMI)中で維持し、5%のCO2下で、37℃で培養した。UNC0638をSigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)から購入した。
ヒストンペプチド基質についてのEHMT2酵素アッセイのための一般的な手順。
試験化合物の10点曲線を、2.5mMから開始して、DMSO中の連続3倍希釈を用いてFreedom EVO(Tecan)において行った(化合物の最終的な最高濃度は、50μMであり、DMSOは、2%であった)。阻害剤希釈系列の1μLのアリコートを、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)にスポットした。100%の阻害対照は、1mMの最終濃度の製品阻害剤S-アデノシルホモシステイン(SAH、Sigma-Aldrich)からなっていた。化合物を、1倍アッセイバッファー(20mMのビシン[pH7.5]、0.002%のTween 20、0.005%のウシ皮膚ゼラチン及び1mMのTCEP)中の1ウェル当たり40μLの0.031nMのEHMT2(組み換え精製ヒトEHMT2 913-1193、Viva)と共に30分間インキュベートした。アッセイバッファー、3H-SAM(3H-標識S-アデノシルメチオニン、American Radiolabeled Chemicals、80 Ci/mmolの比放射能)、非標識SAM(American Radiolabeled Chemicals)及びC末端ビオチンを含むヒストンH3残基1~15を表すペプチド(C末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された)を含む、1ウェル当たり10μLの基質混合物を加えて、反応を開始させた(両方の基質が、「平衡条件」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれらのそれぞれのKm値で最終反応混合物中に存在していた)。反応物を室温で60分間インキュベートし、1ウェル当たり10μLの400μMの非標識SAMでクエンチし、次に384ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート(PerkinElmer)に移し、60分後に0.1%のTweenでBiotek ELx-405ウェルウォッシャーに
おいて洗浄した。384ウェルフラッシュプレートをTopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。
試験化合物の10点曲線を、2.5mMから開始して、DMSO中の連続3倍希釈を用いてFreedom EVO(Tecan)において行った(化合物の最終的な最高濃度は、50μMであり、DMSOは、2%であった)。阻害剤希釈系列の1μLのアリコートを、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)にスポットした。100%の阻害対照は、1mMの最終濃度の製品阻害剤S-アデノシルホモシステイン(SAH、Sigma-Aldrich)からなっていた。化合物を、1倍アッセイバッファー(20mMのビシン[pH7.5]、0.002%のTween 20、0.005%のウシ皮膚ゼラチン及び1mMのTCEP)中の1ウェル当たり40μLの0.031nMのEHMT2(組み換え精製ヒトEHMT2 913-1193、Viva)と共に30分間インキュベートした。アッセイバッファー、3H-SAM(3H-標識S-アデノシルメチオニン、American Radiolabeled Chemicals、80 Ci/mmolの比放射能)、非標識SAM(American Radiolabeled Chemicals)及びC末端ビオチンを含むヒストンH3残基1~15を表すペプチド(C末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された)を含む、1ウェル当たり10μLの基質混合物を加えて、反応を開始させた(両方の基質が、「平衡条件」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれらのそれぞれのKm値で最終反応混合物中に存在していた)。反応物を室温で60分間インキュベートし、1ウェル当たり10μLの400μMの非標識SAMでクエンチし、次に384ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート(PerkinElmer)に移し、60分後に0.1%のTweenでBiotek ELx-405ウェルウォッシャーに
おいて洗浄した。384ウェルフラッシュプレートをTopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。
MDA-MB-231 HEK9me2インセルウェスタンアッセイ(in-cell Western Assay)のための一般的な手順。
化合物(100nL)を384ウェル細胞プレートに直接加えた。MDA-MB-231細胞(ATCC)を、1ウェル当たり50μLで、ポリ-D-リジン被覆384ウェル細胞培養プレートへの1ウェル当たり3,000個の細胞の濃度において、アッセイ培地(10% v/vの熱不活性化ウシ胎仔血清及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies)が補充されたRPMI/Glutamax)中に播種した。プレートを37℃、5%のCO2で48時間にわたってインキュベートした(BD Biosciences 356697)。プレートを室温で30分間インキュベートし、次に37℃、5%のCO2でさらに48時間インキュベートした。インキュベーション後、PBS中の1ウェル当たり50μLの8%のパラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)をプレートに加え、室温で20分間インキュベートした。プレートをBiotek 406プレートウォッシャーに移し、1ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液(0.3%のTriton X-100(v/v)を含む1×PBS)で2回洗浄した。次に、1ウェル当たり60μLのOdysseyブロッキングバッファー(Licor Biosciences)を各プレートに加え、室温で1時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:800に希釈された20μLのモノクローナル一次抗体α-H3K9me2(Abcam)を加え、プレートを4℃で一晩(16時間)インキュベートした。プレートを1ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回洗浄した。次に、1ウェル当たり20μLの二次抗体を加え(1:500
800CWロバ抗マウスIgG(H+L)抗体(Licor Biosciences)、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:1000 DRAQ5(Cell Signaling Technology))、室温で1時間インキュベートした。プレートを1ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回、次に1ウェル当たり100μLの水で2回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に700nm及び800nmの波長で積分強度を測定するLicor Odyssey Infrared Scanner(Licor Biosciences)で撮像した。Both 700及び800チャネルの両方を走査した。
化合物(100nL)を384ウェル細胞プレートに直接加えた。MDA-MB-231細胞(ATCC)を、1ウェル当たり50μLで、ポリ-D-リジン被覆384ウェル細胞培養プレートへの1ウェル当たり3,000個の細胞の濃度において、アッセイ培地(10% v/vの熱不活性化ウシ胎仔血清及び1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies)が補充されたRPMI/Glutamax)中に播種した。プレートを37℃、5%のCO2で48時間にわたってインキュベートした(BD Biosciences 356697)。プレートを室温で30分間インキュベートし、次に37℃、5%のCO2でさらに48時間インキュベートした。インキュベーション後、PBS中の1ウェル当たり50μLの8%のパラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)をプレートに加え、室温で20分間インキュベートした。プレートをBiotek 406プレートウォッシャーに移し、1ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液(0.3%のTriton X-100(v/v)を含む1×PBS)で2回洗浄した。次に、1ウェル当たり60μLのOdysseyブロッキングバッファー(Licor Biosciences)を各プレートに加え、室温で1時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:800に希釈された20μLのモノクローナル一次抗体α-H3K9me2(Abcam)を加え、プレートを4℃で一晩(16時間)インキュベートした。プレートを1ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回洗浄した。次に、1ウェル当たり20μLの二次抗体を加え(1:500
800CWロバ抗マウスIgG(H+L)抗体(Licor Biosciences)、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:1000 DRAQ5(Cell Signaling Technology))、室温で1時間インキュベートした。プレートを1ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回、次に1ウェル当たり100μLの水で2回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に700nm及び800nmの波長で積分強度を測定するLicor Odyssey Infrared Scanner(Licor Biosciences)で撮像した。Both 700及び800チャネルの両方を走査した。
阻害率%の計算。
まず、各ウェルの比率を下式によって求めた。
まず、各ウェルの比率を下式によって求めた。
各プレートは、DMSOのみの処理(最小阻害)の14の対照ウェル及び対照化合物UNC0638(バックグラウンドウェル)で処理された最大阻害のための14の対照ウェル(バックグラウンドウェル)を含んでいた。
各ウェルについての比率値の平均を計算し、それを用いて、プレートにおいて各試験ウェルについての阻害率パーセントを求めた。対照化合物を、1μMから開始する合計で10の試験濃度についてDMSO中で3倍に連続希釈した。阻害率パーセントを以下のとおりに計算した。
化合物の1つの濃度について3通りのウェルを用いて、IC50曲線を作成した。IC50は、測定されたメチル化が、用量反応曲線から内挿した際に50%阻害される、化合物の濃度である。以下の式により、非線形回帰(可変傾き-4パラメータフィットモデル)を用いてIC50値を計算した。
式中、トップは、100%で固定され、ボトムは、0%に固定され、[I]=阻害剤の濃度であり、IC50=半数阻害濃度であり、n=ヒル傾きである。
式中、トップは、100%で固定され、ボトムは、0%に固定され、[I]=阻害剤の濃度であり、IC50=半数阻害濃度であり、n=ヒル傾きである。
IC50値は、以下の表3(表中、「A」は、IC50<100nMを意味し;「B」は、100nM~1μMの範囲のIC50を意味し;「C」は、1μM超~10μMの範囲のIC50を意味し;「D」は、IC50>10μMを意味する)及び以下の表3A(表中、「A」は、IC50<10nMを意味し;「B」は、10nM~100nMの範囲のIC50を意味し;「C」は、100nM超~1μMの範囲のIC50を意味し;「D」は、IC50>1μMを意味する)に列挙されている。
本発明は、その趣旨又は本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため、本発明の範囲は、本明細書の本文ではなく、添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等な範囲に属するすべての変更形態をその範囲内に包含することを意図している。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(I)、(II)又は(III):
(式中、
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
X 5 、X 6 及びX 7 のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X 8 は、NR 13 又はCR 11 R 12 であり;
R 1 は、H又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 6 ~C 10 アリール、OH、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C(O)OR a 、OC(O)R a 、OC(O)NR a R b 、NR a C(O)OR b 、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 6 は、-Q 1 -T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1 は、H、ハロ、シアノ又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ
原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R c 、-C(O)OR c 、-SO 2 R c 、-SO 2 N(R c ) 2 、-NR c C(O)R d 、-C(O)NR c R d 、-NR c C(O)OR d 、-OC(O)NR c R d 、NR c R d 又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R c 及びR d のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン又はC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR e R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q 3 -T 3 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 3 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 3 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR e 、OR f 、C(O)R f 、C(O)OR f 、OC(O)R f 、S(O) 2 R f 、NR f R g 、OC(O)NR f R g 、NR f C(O)OR g 、C(O)NR f R g 及びNR f C(O)R g からなる群から選択されるか;又は-Q 3 -T 3 は、オキソであり;
それぞれのR e は、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルであり、
R f 及びR g のそれぞれは、独立に-Q 6 -T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、ハロ、OR m1 、NR m1 R m2 、NR m1 C(O)R m2 、C(O)NR m1 R m2 、C(O)R m1 、C(O)OR m1 、NR m1 C(O)OR m2 、OC(O)NR m1 R m2 、S(O) 2 R m1 、S(O) 2 NR m1 R m2 又はR S3 であり、ここで、R m1 及びR m2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S3 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR n1 、C(O)R n1 、C(O)OR n1 、OC(O)R n1 、S(O) 2 R n1 、NR n1 R n2 、OC(O)NR n1 R n2 、NR n1 C(O)OR n2 、C(O)NR n1 R n2 及びNR n1 C(O)R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 7 -T 7 は、オキソであり;
R 8 は、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 9 は、-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル
若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4 は、H、ハロ、OR h 、NR h R i 、NR h C(O)R i 、C(O)NR h R i 、C(O)R h 、C(O)OR h 、NR h C(O)OR i 、OC(O)NR h R i 、S(O) 2 R h 、S(O) 2 NR h R i 又はR S2 であり、ここで、R h 及びR i のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S2 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の-Q 5 -T 5 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 5 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 5 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR j 、C(O)R j 、C(O)OR j 、OC(O)R j 、S(O) 2 R j 、NR j R k 、OC(O)NR j R k 、NR j C(O)OR k 、C(O)NR j R k 及びNR j C(O)R k からなる群から選択され、R j 及びR k のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 5 -T 5 は、オキソであり;
R 10 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C(O)NR j R k 又はNR j C(O)R k で任意選択的に置換され;
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R 13 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
(項2)
式(I)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1に記載の化合物。
(項3)
X 1 がNであり、X 2 がCHであり、X 3 がNであり、X 4 がCCH 3 であり、X 5 がCHであり、X 6 がCHであり、R 1 がHであり、R 7 が
であり、R 8 及びR 9 の一方がHであり、且つ他方がCH 3 であり、及びR 14 がOCH 3 である場合、R 15 は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、上記項1に記載の化合物。
(項4)
X 1 がNであり、X 2 がCHであり、X 3 がNであり、X 4 がCCH 3 であり、X 5 がCHであり、X 6 がCHであり、R 1 がHであり、R 7 が
からなる群から選択され、R 8 及びR 9 の一方がHであり、且つ他方がCH 3 であり、及びR 14 がClである場合、R 15 は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、上記項1に記載の化合物。
(項5)
式(II)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項6)
X 5 がCHであり、X 7 がCHであり、R 7 が
であり、R
8
及びR
9
の一方がHであり、且つ他方がCH
3
であり、R
10
が
であり、及びR 14 がOCH 3 である場合、R 15 は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、上記項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項7)
式(III)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項8)
X 5 がCHであり、X 8 がCR 11 R 12 であり、ここで、R 11 及びR 12 が、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成し、R 7 が
であり、R 8 及びR 9 の一方がHであり、且つ他方がCH 3 であり、及びR 14 がOCH 3 である場合、R 15 は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、上記項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
(項9)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、ハロである、上記項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
(項10)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Fである、上記項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
(項11)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Clである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
(項12)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Brである、上記項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
(項13)
R 14 及びR 15 の1つは、ハロである、上記項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
(項14)
R 14 及びR 15 の1つは、Fである、上記項1~13のいずれか一項に記載の化合物
。
(項15)
R 14 及びR 15 の1つは、Clである、上記項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
(項16)
R 14 及びR 15 の1つは、Brである、上記項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
(項17)
R 14 は、ハロである、上記項1~16のいずれか一項に記載の化合物。
(項18)
R 14 は、Fである、上記項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
(項19)
R 14 は、Clである、上記項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
(項20)
R 14 は、Brである、上記項1~19のいずれか一項に記載の化合物。
(項21)
R 15 は、ハロである、上記項1~20のいずれか一項に記載の化合物。
(項22)
R 15 は、Fである、上記項1~21のいずれか一項に記載の化合物。
(項23)
R 15 は、Clである、上記項1~22のいずれか一項に記載の化合物。
(項24)
R 15 は、Brである、上記項1~23のいずれか一項に記載の化合物。
(項25)
R 14 及びR 15 の両方は、ハロである、上記項1~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項26)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、上記項1~25のいずれか一項に記載の化合物。
(項27)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、ハロ又はシアノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~26のいずれか一項に記載の化合物。
(項28)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項29)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~28のいずれか一項に記載の化合物。
(項30)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、Hである、上記項1~29のいずれか一項に記載の化合物。
(項31)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~30のいずれか一項に記載の化合物。
(項32)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、C 3 ~C 8 シクロアルキルである、上記項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
(項33)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~32のいずれか一項に記載の化合物。
(項34)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項35)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、Hである、上記項1~34のいずれか一項に記載の化合物。
(項36)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~35のいずれか一項に記載の化合物。
(項37)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、C 3 ~C 8 シクロアルキルである、上記項1~36のいずれか一項に記載の化合物。
(項38)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項39)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、-CH 3 、シクロプロピル又は-OCH 3 である、上記項1~38のいずれか一項に記載の化合物。
(項40)
式(I-1)、(I-2)、(II-1)、(II-2)、(III-1)又は(III-2):
(式中、
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
X 5 、X 6 及びX 7 のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
R 1 は、H又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 6 ~C 10 アリール、OH、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C(O)OR a 、OC(O)R a 、OC(O)NR a R b 、NR a C(O)OR b 、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 6 は、-Q 1 -T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1 は、H、ハロ、シアノ又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R c 、-C(O)OR c 、-SO 2 R c 、-SO 2 N(R c ) 2 、-NR c C(O)R d 、-C(O)NR c R d 、-NR c C(O)OR d 、-OC(O)NR c R d 、NR c R d 又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R c 及びR d のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR e R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q 3 -T 3 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 3 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 3 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR e 、OR f 、C(O)R f 、C(O)OR f 、OC(O)R f 、S(O) 2 R f 、NR f R g 、OC(O)NR f R g 、NR f C(O)OR g 、C(O)NR f R g 及びNR f C(O)R g からなる群から選択されるか;又は-Q 3 -T 3 は、オキソであり;
それぞれのR e は、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルであり、
R f 及びR g のそれぞれは、独立に-Q 6 -T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、ハロ、OR m1 、NR m1 R m2 、NR m1 C(O)R m2 、C(O)NR m1 R m2 、C(O)R m1 、C(O)OR m
1 、NR m1 C(O)OR m2 、OC(O)NR m1 R m2 、S(O) 2 R m1 、S(O) 2 NR m1 R m2 又はR S3 であり、ここで、R m1 及びR m2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S3 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR n1 、C(O)R n1 、C(O)OR n1 、OC(O)R n1 、S(O) 2 R n1 、NR n1 R n2 、OC(O)NR n1 R n2 、NR n1 C(O)OR n2 、C(O)NR n1 R n2 及びNR n1 C(O)R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 7 -T 7 は、オキソであり;R 8 は、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 9 は、-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4 は、H、ハロ、OR h 、NR h R i 、NR h C(O)R i 、C(O)NR h R i 、C(O)R h 、C(O)OR h 、NR h C(O)OR i 、OC(O)NR h R i 、S(O) 2 R h 、S(O) 2 NR h R i 又はR S2 であり、ここで、R h 及びR i のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S2 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の-Q 5 -T 5 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 5 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 5 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR j 、C(O)R j 、C(O)OR j 、OC(O)R j 、S(O) 2 R j 、NR j R k 、OC(O)NR j R k 、NR j C(O)OR k 、C(O)NR j R k 及びNR j C(O)R k からなる群から選択され、R j 及びR k のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 5 -T 5 は、オキソであり;
R 10 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C(O)NR j R k 又はNR j C(O)R k で任意選択的に置換され;及び
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若
しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル又はハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキルである)
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~39のいずれか一項に記載の化合物。
(項41)
式(I-1)又は(I-2)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項40に記載の化合物。
(項42)
X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 の少なくとも1つは、Nである、上記項1~41のいずれか一項に記載の化合物。
(項43)
X 1 及びX 3 は、Nである、上記項1~42のいずれか一項に記載の化合物。
(項44)
X 1 及びX 3 は、Nであり、X 2 は、CR 3 であり、且つX 4 は、CR 5 である、上記項1~43のいずれか一項に記載の化合物。
(項45)
は、
である、上記項1~44のいずれか一項に記載の化合物。
(項46)
は、
である、上記項1~45のいずれか一項に記載の化合物。
(項47)
式(I-1a)、(I-2a)、(1-1b)、(I-2b)、(I-1c)又は(I-2c):
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~46のいずれか一項に記載の化合物。
(項48)
R 3 及びR 5 の多くとも1つは、Hではない、上記項1~47のいずれか一項に記載の化合物。
(項49)
R 3 及びR 5 の少なくとも1つは、Hではない、上記項1~48のいずれか一項に記載の化合物。
(項50)
R 3 は、H又はハロである、上記項1~49のいずれか一項に記載の化合物。
(項51)
式(I-1d)、(I-2d)、(I-1e)、(I-2e)、(I-1f)又は(I-2f):
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~50のいずれか一項に記載の化合物。
(項52)
R 4 及びR 5 の多くとも1つは、Hではない、上記項1~51のいずれか一項に記載の化合物。
(項53)
R 4 及びR 5 の少なくとも1つは、Hではない、上記項1~52のいずれか一項に記載の化合物。
(項54)
R 4 は、H、C 1 ~C 6 アルキル又はハロである、上記項1~53のいずれか一項に記載の化合物。
(項55)
式(I-1g)、(I-2g)、(I-1h)、(I-2h)、(I-1i)又は(I-2i):
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~54のいずれか一項に記載の化合物。
(項56)
R 2 及びR 5 の多くとも1つは、Hではない、上記項1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項57)
R 2 及びR 5 の少なくとも1つは、Hではない、上記項1~56のいずれか一項に記載の化合物。
(項58)
R 2 は、H、C 1 ~C 6 アルキル又はハロである、上記項1~57のいずれか一項に記載の化合物。
(項59)
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~58のいずれか一項に記載の化合物。
(項60)
式(II-1)又は(II-2)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項40に記載の化合物。
(項61)
X 5 、X 6 及びX 7 のそれぞれは、CHである、上記項1~60のいずれか一項に記載の化合物。
(項62)
X 5 、X 6 及びX 7 の少なくとも1つは、Nである、上記項1~61のいずれか一項に記載の化合物。
(項63)
X 5 、X 6 及びX 7 の多くとも1つは、Nである、上記項1~62のいずれか一項に記載の化合物。
(項64)
R 10 は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された4員~7員ヘテロシクロアルキルである、上記項1~63のいずれか一項に記載
の化合物。
(項65)
R 10 は、炭素-炭素結合を介して式(II-1)又は(II-2)の二環式基に結合されている、上記項1~64のいずれか一項に記載の化合物。
(項66)
R 10 は、炭素-窒素結合を介して式(II-1)又は(II-2)の二環式基に結合されている、上記項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
(項67)
式(III-1)又は(III-2)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項40に記載の化合物。
(項68)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換される、上記項1~67のいずれか一項に記載の化合物。
(項69)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されるC 4 ~C 8 シクロアルキルを形成する、上記項1~68のいずれか一項に記載の化合物。
(項70)
X 5 及びX 6 のそれぞれは、CHである、上記項1~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項71)
X 5 及びX 6 のそれぞれは、Nである、上記項1~70のいずれか一項に記載の化合物。
(項72)
X 5 及びX 6 の一方は、CHであり、且つ他方は、CHである、上記項1~71のいずれか一項に記載の化合物。
(項73)
R 6 は、-Q 1 -T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又は1つ若しくは複数のハロで任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレンリンカーであり、T 1 は、H、ハロ、シアノ又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、NR c R d 又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換される、上記項1~72のいずれか一項に記載の化合物。
(項74)
R 6 は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~73のいずれか一項に記載の化合物。
(項75)
R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~74のいずれか一項に記載の化合物。
(項76)
R 6 は、-CH 3 である、上記項1~75のいずれか一項に記載の化合物。
(項77)
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリ
ンカーであり、及びT 2 は、C(O)NR e R f である、上記項1~76のいずれか一項に記載の化合物。
(項78)
Q 2 は、結合である、上記項1~77のいずれか一項に記載の化合物。
(項79)
R e は、Hである、上記項1~78のいずれか一項に記載の化合物。
(項80)
R f は、-Q 6 -T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、NR m1 R m2 又はR S3 であり、ここで、R m1 及びR m2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S3 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換される、上記項1~79のいずれか一項に記載の化合物。
(項81)
T 6 は、非芳香族環と縮合された5員又は6員アリール又はヘテロアリール環を含む8員~12員二環式ヘテロシクロアルキルである、上記項1~80のいずれか一項に記載の化合物。
(項82)
T 6 は、非芳香族環と縮合された5員又は6員アリール又はヘテロアリール環を含む8員~12員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員又は6員アリール又はヘテロアリール環は、Q 2 に結合されている、上記項1~81のいずれか一項に記載の化合物。
(項83)
T 6 は、5員~10員ヘテロアリールである、上記項1~82のいずれか一項に記載の化合物。
(項84)
T 6 は、それぞれ1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換される、
及びその互変異性体から選択され、ここで、X 8 は、NH、O又はSであり、X 9 、X 10 、X 11 及びX 12 のそれぞれは、独立にCH又はNであり、及びX 9 、X 10 、X 1
1 及びX 12 の少なくとも1つは、Nであり、及び環Aは、C 5 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~8員ヘテロシクロアルキルである、上記項1~83のいずれか一項に記載の化合物。
(項85)
T 6 は、それぞれ1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換される、
及びその互変異性体から選択される、上記項1~84のいずれか一項に記載の化合物。
(項86)
それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR n1 、C(O)R n1 、C(O)OR n1 、OC(O)R n1 、S(O) 2 R n1 、NR n1 R n2 、OC(O)NR n1 R n2 、NR n1 C(O)OR n2 、C(O)NR n1 R n2 及びNR n1 C(O)R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 7 -T 7 は、オキソである、上記項1~85のいずれか一項に記載の化合物。
(項87)
それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル及びNR n1 R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~86のいずれか一項に記載の化合物。
(項88)
R 7 は、
である、上記項1~87のいずれか一項に記載の化合物。
(項89)
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は
複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン又はC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びそれぞれのT 2 は、独立にH、OR e 、OR f 、NR e R f 、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルである、上記項1~88のいずれか一項に記載の化合物。
(項90)
R 7 は、
であり、式中、T 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR e R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 ハロアルキル、-SO 2 R c 、C 1 ~C 6 アルコキシル又はNR c R d の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルで任意選択的に置換される、上記項1~89のいずれか一項に記載の化合物。
(項91)
R 7 は、
であり、式中、T 2 は、ハロ、ヒドロキシル、C 1 ~C 6 アルコキシル又はC 1 ~C 6 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換された5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルである、上記項1~90のいずれか一項に記載の化合物。
(項92)
R 7 は、
である、上記項1~91のいずれか一項に記載の化合物。
(項93)
R 7 は、OR e である、上記項1~92のいずれか一項に記載の化合物。
(項94)
R 7 は、OR f である、上記項1~93のいずれか一項に記載の化合物。
(項95)
R 7 は、-CH 2 -T 2 であり、ここで、T 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR 7 R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 ハロアルキル、-SO 2 R c 、C 1 ~C 6 アルコキシル又はNR c R d の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換さ
れる、上記項1~94のいずれか一項に記載の化合物。
(項96)
R 7 は、-CH 2 -OR 8 である、上記項1~95のいずれか一項に記載の化合物。
(項97)
R 7 は、-CH 2 -NR 7 R 8 である、上記項1~96のいずれか一項に記載の化合物。
(項98)
R 7 は、
である、上記項1~97のいずれか一項に記載の化合物。
(項99)
R 7 は、
である、上記項1~98のいずれか一項に記載の化合物。
(項100)
R 7 は、
である、上記項1~99のいずれか一項に記載の化合物。
(項101)
R 7 は、
である、上記項1~100のいずれか一項に記載の化合物。
(項102)
R 7 は、
である、上記項1~101のいずれか一項に記載の化合物。
(項103)
R 7 は、
である、上記項1~102のいずれか一項に記載の化合物。
(項104)
R 8 及びR 9 の少なくとも一方は、Hである、上記項1~103のいずれか一項に記載の化合物。
(項105)
R 8 及びR 9 のそれぞれは、Hである、上記項1~104のいずれか一項に記載の化合物。
(項106)
R 8 は、Hである、上記項1~105のいずれか一項に記載の化合物。
(項107)
R 9 は、-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレンリンカーであり、及びT 4 は、H、ハロ、OR h 、NR h R i 、NR h C(O)R i 、C(O)NR h R i 、C(O)R h 、C(O)OR h 又はR S2 であり、ここで、R S2 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は4員~7員ヘテロシクロアルキルであり、及びR S2 は、1つ又は複数の-Q 5 -T 5 で任意選択的に置換される、上記項1~106のいずれか一項に記載の化合物。
(項108)
それぞれのQ 5 は、独立に結合又はC 1 ~C 3 アルキレンリンカーである、上記項1~107のいずれか一項に記載の化合物。
(項109)
それぞれのT 5 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、OR j 、C(O)R j 、C(O)OR j 、NR j R k 、C(O)NR j R k 及びNR j C(O)R k からなる群から選択される、上記項1~108のいずれか一項に記載の化合物。
(項110)
R 9 は、C 1 ~C 3 アルキルである、上記項1~109のいずれか一項に記載の化合物。
(項111)
R 14 は、H、ハロ又はC 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~110のいずれか一項に記載の化合物。
(項112)
式(IA)又は(IIA):
(式中、
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 11 及びR 12 は、それぞれ独立にC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC 3 ~C 12 シクロアルキルを形成し;
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルコキシルであり;及び
R 7 は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR 7S は、独立にオキソ、C 1 ~C 6 アルキル又は4員~12
員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、C 1 ~C 6 アルキル又はNR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換され;R 7Sa 及びR 7Sb は、それぞれ独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 7Sa 及びR 7Sb は、それらが結合されている窒素原子と一緒にC 3 ~C 6 ヘテロシクロアルキルを形成する)
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~111のいずれか一項に記載の化合物。
(項113)
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 11 及びR 12 は、それぞれ独立にC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC 3 ~C 12 シクロアルキルを形成し;
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルコキシルであり;及び
R 7 は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR 7S は、独立にC 1 ~C 6 アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、NR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換され;R 7Sa 及びR 7Sb は、それぞれ独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 7Sa 及びR 7Sb は、それらが結合されている窒素原子と一緒にC 3 ~C 6 ヘテロシクロアルキルを形成する、上記項1~112のいずれか一項に記載の化合物。
(項114)
R 8 は、メチルである、上記項1~113のいずれか一項に記載の化合物。
(項115)
R 5 は、イソプロピルである、上記項1~114のいずれか一項に記載の化合物。
(項116)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC 3 ~C 12 シクロアルキルを形成する、上記項1~115のいずれか一項に記載の化合物。
(項117)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成する、上記項1~116のいずれか一項に記載の化合物。
(項118)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、ハロゲンである、上記項1~117のいずれか一項に記載の化合物。
(項119)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Fである、上記項1~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項120)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Clである、上記項1~119のいずれか一項に記載の化合物。
(項121)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、メトキシである、上記項1~120のいずれか一項に記載の化合物。
(項122)
R 14 及びR 15 の一方は、F又はClであり、且つ他方は、メトキシである、上記項1~121のいずれか一項に記載の化合物。
(項123)
R 7 は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員~10員ヘテロアリールは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換される、上記項1~122のいずれか一項に記載の化合物。
(項124)
R 7 は、
であり、式中、nは、0、1又は2である、上記項1~123のいずれか一項に記載の化合物。
(項125)
式(IAa)又は(IIAa):
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~124のいずれか一項に記載の化合物。
(項126)
式(IAb)又は(IIAb):
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~125のいずれか一項に記載の化合物。
(項127)
R 7 は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換される、上記項1~126のいずれか一項に記載の化合物。
(項128)
少なくとも1つのR 7S は、COOHである、上記項1~127のいずれか一項に記載の化合物。
(項129)
少なくとも1つのR 7S は、オキソである、上記項1~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項130)
少なくとも1つのR 7S は、C 1 ~C 6 ハロアルキルである、上記項1~129のいずれか一項に記載の化合物。
(項131)
少なくとも1つのR 7S は、CF 3 である、上記項1~130のいずれか一項に記載の化合物。
(項132)
少なくとも1つのR 7S は、オキソ又はNR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~131のいずれか一項に記載の化合物。
(項133)
少なくとも1つのR 7S は、オキソ、C 1 ~C 6 アルキル又はNR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換された4員~12員ヘテロシクロアルキルである、上記項1~132のいずれか一項に記載の化合物。
(項134)
R 7 は、
である、上記項1~133のいずれか一項に記載の化合物。
(項135)
表1及び表1Aに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、上記項1~134のいずれか一項に記載の化合物。
(項136)
表1に列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、上記項1~135のいずれか一項に記載の化合物。
(項137)
表1Aに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、上記項1~136のいずれか一項に記載の化合物。
(項138)
化合物番号A50である、上記項1~137のいずれか一項に記載の化合物。
(項139)
化合物番号A51である、上記項1~138のいずれか一項に記載の化合物。
(項140)
化合物番号A52である、上記項1~139のいずれか一項に記載の化合物。
(項141)
化合物番号A53である、上記項1~140のいずれか一項に記載の化合物。
(項142)
化合物番号A54である、上記項1~141のいずれか一項に記載の化合物。
(項143)
化合物番号A55である、上記項1~142のいずれか一項に記載の化合物。
(項144)
化合物番号A70である、上記項1~143のいずれか一項に記載の化合物。
(項145)
化合物番号A71である、上記項1~144のいずれか一項に記載の化合物。
(項146)
化合物番号A72である、上記項1~145のいずれか一項に記載の化合物。
(項147)
化合物番号A73である、上記項1~146のいずれか一項に記載の化合物。
(項148)
化合物番号A74である、上記項1~147のいずれか一項に記載の化合物。
(項149)
化合物番号A75である、上記項1~148のいずれか一項に記載の化合物。
(項150)
約100nM以上、1μM以上、10μM以上、100μM以上又は1000μM以上の酵素阻害IC 50 値でキナーゼを阻害する、上記項1~149のいずれか一項に記載の化合物。
(項151)
約1mM以上の酵素阻害IC 50 値でキナーゼを阻害する、上記項1~150のいずれか一項に記載の化合物。
(項152)
1μM以上、2μM以上、5μM以上又は10μM以上の酵素阻害IC 50 値でキナーゼを阻害し、ここで、前記キナーゼは、以下:AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK及びSrcの1つ又は複数である、上記項1~151のいずれか一項に記載の化合物。
(項153)
上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
(項154)
EHMT1及びEHMT2の一方又は両方を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項155)
前記対象は、EHMTに媒介される障害を有する、上記項154に記載の方法。
(項156)
前記対象は、血液障害を有する、上記項154又は155に記載の方法。
(項157)
前記対象は、癌を有する、上記項154~156のいずれか一項に記載の方法。
(項158)
EHMTに媒介される障害を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項159)
血液障害を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、
上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項160)
癌を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項161)
前記血液障害は、鎌状赤血球貧血又はβ-サラセミアである、上記項154~160に記載の方法。
(項162)
前記血液障害は、血液癌である、上記項154~161のいずれか一項に記載の方法。
(項163)
前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍又は血液癌である、上記項154~162のいずれか一項に記載の方法。
(項164)
前記血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)又は慢性リンパ性白血病(CLL)である、上記項154~163のいずれか一項に記載の方法。
(項165)
前記リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、上記項154~164のいずれか一項に記載の方法。
(項166)
前記癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病、又は骨髄異形成症候群(MDS)である、上記項154~165のいずれか一項に記載の方法。
(項167)
前記化合物は、EHMT1の選択的阻害剤である、上記項154~166のいずれか一項に記載の方法。
(項168)
前記化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である、上記項154~167のいずれか一項に記載の方法。
(項169)
前記化合物は、EHMT1及びEHMT2の阻害剤である、上記項154~168のいずれか一項に記載の方法。
(項170)
EHMT1及びEHMT2の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項171)
EHMTに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項172)
血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項173)
癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項174)
EHMT1及びEHMT2の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項175)
EHMTに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項176)
血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項177)
癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項1)
式(I)、(II)又は(III):
(式中、
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
X 5 、X 6 及びX 7 のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
X 8 は、NR 13 又はCR 11 R 12 であり;
R 1 は、H又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 6 ~C 10 アリール、OH、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C(O)OR a 、OC(O)R a 、OC(O)NR a R b 、NR a C(O)OR b 、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 6 は、-Q 1 -T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1 は、H、ハロ、シアノ又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ
原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R c 、-C(O)OR c 、-SO 2 R c 、-SO 2 N(R c ) 2 、-NR c C(O)R d 、-C(O)NR c R d 、-NR c C(O)OR d 、-OC(O)NR c R d 、NR c R d 又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R c 及びR d のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン又はC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR e R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q 3 -T 3 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 3 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC1~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 3 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR e 、OR f 、C(O)R f 、C(O)OR f 、OC(O)R f 、S(O) 2 R f 、NR f R g 、OC(O)NR f R g 、NR f C(O)OR g 、C(O)NR f R g 及びNR f C(O)R g からなる群から選択されるか;又は-Q 3 -T 3 は、オキソであり;
それぞれのR e は、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルであり、
R f 及びR g のそれぞれは、独立に-Q 6 -T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、ハロ、OR m1 、NR m1 R m2 、NR m1 C(O)R m2 、C(O)NR m1 R m2 、C(O)R m1 、C(O)OR m1 、NR m1 C(O)OR m2 、OC(O)NR m1 R m2 、S(O) 2 R m1 、S(O) 2 NR m1 R m2 又はR S3 であり、ここで、R m1 及びR m2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S3 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR n1 、C(O)R n1 、C(O)OR n1 、OC(O)R n1 、S(O) 2 R n1 、NR n1 R n2 、OC(O)NR n1 R n2 、NR n1 C(O)OR n2 、C(O)NR n1 R n2 及びNR n1 C(O)R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 7 -T 7 は、オキソであり;
R 8 は、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 9 は、-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル
若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4 は、H、ハロ、OR h 、NR h R i 、NR h C(O)R i 、C(O)NR h R i 、C(O)R h 、C(O)OR h 、NR h C(O)OR i 、OC(O)NR h R i 、S(O) 2 R h 、S(O) 2 NR h R i 又はR S2 であり、ここで、R h 及びR i のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S2 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の-Q 5 -T 5 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 5 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 5 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR j 、C(O)R j 、C(O)OR j 、OC(O)R j 、S(O) 2 R j 、NR j R k 、OC(O)NR j R k 、NR j C(O)OR k 、C(O)NR j R k 及びNR j C(O)R k からなる群から選択され、R j 及びR k のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 5 -T 5 は、オキソであり;
R 10 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C(O)NR j R k 又はNR j C(O)R k で任意選択的に置換され;
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され;
R 13 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり;及び
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である)
の化合物若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
(項2)
式(I)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1に記載の化合物。
(項3)
X 1 がNであり、X 2 がCHであり、X 3 がNであり、X 4 がCCH 3 であり、X 5 がCHであり、X 6 がCHであり、R 1 がHであり、R 7 が
であり、R 8 及びR 9 の一方がHであり、且つ他方がCH 3 であり、及びR 14 がOCH 3 である場合、R 15 は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、上記項1に記載の化合物。
(項4)
X 1 がNであり、X 2 がCHであり、X 3 がNであり、X 4 がCCH 3 であり、X 5 がCHであり、X 6 がCHであり、R 1 がHであり、R 7 が
からなる群から選択され、R 8 及びR 9 の一方がHであり、且つ他方がCH 3 であり、及びR 14 がClである場合、R 15 は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、上記項1に記載の化合物。
(項5)
式(II)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項6)
X 5 がCHであり、X 7 がCHであり、R 7 が
であり、及びR 14 がOCH 3 である場合、R 15 は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、上記項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項7)
式(III)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項8)
X 5 がCHであり、X 8 がCR 11 R 12 であり、ここで、R 11 及びR 12 が、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成し、R 7 が
であり、R 8 及びR 9 の一方がHであり、且つ他方がCH 3 であり、及びR 14 がOCH 3 である場合、R 15 は、H、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、上記項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
(項9)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、ハロである、上記項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
(項10)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Fである、上記項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
(項11)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Clである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
(項12)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Brである、上記項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
(項13)
R 14 及びR 15 の1つは、ハロである、上記項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
(項14)
R 14 及びR 15 の1つは、Fである、上記項1~13のいずれか一項に記載の化合物
。
(項15)
R 14 及びR 15 の1つは、Clである、上記項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
(項16)
R 14 及びR 15 の1つは、Brである、上記項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
(項17)
R 14 は、ハロである、上記項1~16のいずれか一項に記載の化合物。
(項18)
R 14 は、Fである、上記項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
(項19)
R 14 は、Clである、上記項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
(項20)
R 14 は、Brである、上記項1~19のいずれか一項に記載の化合物。
(項21)
R 15 は、ハロである、上記項1~20のいずれか一項に記載の化合物。
(項22)
R 15 は、Fである、上記項1~21のいずれか一項に記載の化合物。
(項23)
R 15 は、Clである、上記項1~22のいずれか一項に記載の化合物。
(項24)
R 15 は、Brである、上記項1~23のいずれか一項に記載の化合物。
(項25)
R 14 及びR 15 の両方は、ハロである、上記項1~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項26)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 である、上記項1~25のいずれか一項に記載の化合物。
(項27)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、ハロ又はシアノの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~26のいずれか一項に記載の化合物。
(項28)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~27のいずれか一項に記載の化合物。
(項29)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~28のいずれか一項に記載の化合物。
(項30)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、Hである、上記項1~29のいずれか一項に記載の化合物。
(項31)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~30のいずれか一項に記載の化合物。
(項32)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、C 3 ~C 8 シクロアルキルである、上記項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
(項33)
R 14 は、ハロであり、且つR 15 は、-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~32のいずれか一項に記載の化合物。
(項34)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~33のいずれか一項に記載の化合物。
(項35)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、Hである、上記項1~34のいずれか一項に記載の化合物。
(項36)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~35のいずれか一項に記載の化合物。
(項37)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、C 3 ~C 8 シクロアルキルである、上記項1~36のいずれか一項に記載の化合物。
(項38)
R 15 は、ハロであり、且つR 14 は、-OR 6 であり、ここで、R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項39)
R 14 及びR 15 の一方は、ハロであり、且つ他方は、H、-CH 3 、シクロプロピル又は-OCH 3 である、上記項1~38のいずれか一項に記載の化合物。
(項40)
式(I-1)、(I-2)、(II-1)、(II-2)、(III-1)又は(III-2):
(式中、
X 1 は、N又はCR 2 であり;
X 2 は、N又はCR 3 であり;
X 3 は、N又はCR 4 であり;
X 4 は、N又はCR 5 であり;
X 5 、X 6 及びX 7 のそれぞれは、独立にN又はCHであり;
R 1 は、H又はC 1 ~C 4 アルキルであり;
R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 のそれぞれは、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 6 ~C 10 アリール、OH、NR a R b 、C(O)NR a R b 、NR a C(O)R b 、C(O)OR a 、OC(O)R a 、OC(O)NR a R b 、NR a C(O)OR b 、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル及びC 2 ~C 6 アルキニルは、それぞれハロ、OR a 又はNR a R b の1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R a 及びR b のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 6 は、-Q 1 -T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 1 は、H、ハロ、シアノ又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R c 、-C(O)OR c 、-SO 2 R c 、-SO 2 N(R c ) 2 、-NR c C(O)R d 、-C(O)NR c R d 、-NR c C(O)OR d 、-OC(O)NR c R d 、NR c R d 又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、ここで、R c 及びR d のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR e R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数の-Q 3 -T 3 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 3 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 3 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR e 、OR f 、C(O)R f 、C(O)OR f 、OC(O)R f 、S(O) 2 R f 、NR f R g 、OC(O)NR f R g 、NR f C(O)OR g 、C(O)NR f R g 及びNR f C(O)R g からなる群から選択されるか;又は-Q 3 -T 3 は、オキソであり;
それぞれのR e は、独立にH或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルであり、
R f 及びR g のそれぞれは、独立に-Q 6 -T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、ハロ、OR m1 、NR m1 R m2 、NR m1 C(O)R m2 、C(O)NR m1 R m2 、C(O)R m1 、C(O)OR m
1 、NR m1 C(O)OR m2 、OC(O)NR m1 R m2 、S(O) 2 R m1 、S(O) 2 NR m1 R m2 又はR S3 であり、ここで、R m1 及びR m2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S3 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR n1 、C(O)R n1 、C(O)OR n1 、OC(O)R n1 、S(O) 2 R n1 、NR n1 R n2 、OC(O)NR n1 R n2 、NR n1 C(O)OR n2 、C(O)NR n1 R n2 及びNR n1 C(O)R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 7 -T 7 は、オキソであり;R 8 は、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 9 は、-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 4 は、H、ハロ、OR h 、NR h R i 、NR h C(O)R i 、C(O)NR h R i 、C(O)R h 、C(O)OR h 、NR h C(O)OR i 、OC(O)NR h R i 、S(O) 2 R h 、S(O) 2 NR h R i 又はR S2 であり、ここで、R h 及びR i のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S2 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S2 は、1つ又は複数の-Q 5 -T 5 で任意選択的に置換され、ここで、それぞれのQ 5 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 5 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR j 、C(O)R j 、C(O)OR j 、OC(O)R j 、S(O) 2 R j 、NR j R k 、OC(O)NR j R k 、NR j C(O)OR k 、C(O)NR j R k 及びNR j C(O)R k からなる群から選択され、R j 及びR k のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 5 -T 5 は、オキソであり;
R 10 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル及び4員~12員ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1つ又は複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C(O)NR j R k 又はNR j C(O)R k で任意選択的に置換され;及び
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換され、
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロ、シアノ、ハロ若しくはシアノの1つ若
しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルケニル、ハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 2 ~C 6 アルキニル又はハロ若しくはシアノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 3 ~C 8 シクロアルキルである)
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~39のいずれか一項に記載の化合物。
(項41)
式(I-1)又は(I-2)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項40に記載の化合物。
(項42)
X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 の少なくとも1つは、Nである、上記項1~41のいずれか一項に記載の化合物。
(項43)
X 1 及びX 3 は、Nである、上記項1~42のいずれか一項に記載の化合物。
(項44)
X 1 及びX 3 は、Nであり、X 2 は、CR 3 であり、且つX 4 は、CR 5 である、上記項1~43のいずれか一項に記載の化合物。
(項45)
は、
である、上記項1~44のいずれか一項に記載の化合物。
(項46)
は、
である、上記項1~45のいずれか一項に記載の化合物。
(項47)
式(I-1a)、(I-2a)、(1-1b)、(I-2b)、(I-1c)又は(I-2c):
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~46のいずれか一項に記載の化合物。
(項48)
R 3 及びR 5 の多くとも1つは、Hではない、上記項1~47のいずれか一項に記載の化合物。
(項49)
R 3 及びR 5 の少なくとも1つは、Hではない、上記項1~48のいずれか一項に記載の化合物。
(項50)
R 3 は、H又はハロである、上記項1~49のいずれか一項に記載の化合物。
(項51)
式(I-1d)、(I-2d)、(I-1e)、(I-2e)、(I-1f)又は(I-2f):
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~50のいずれか一項に記載の化合物。
(項52)
R 4 及びR 5 の多くとも1つは、Hではない、上記項1~51のいずれか一項に記載の化合物。
(項53)
R 4 及びR 5 の少なくとも1つは、Hではない、上記項1~52のいずれか一項に記載の化合物。
(項54)
R 4 は、H、C 1 ~C 6 アルキル又はハロである、上記項1~53のいずれか一項に記載の化合物。
(項55)
式(I-1g)、(I-2g)、(I-1h)、(I-2h)、(I-1i)又は(I-2i):
のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~54のいずれか一項に記載の化合物。
(項56)
R 2 及びR 5 の多くとも1つは、Hではない、上記項1~55のいずれか一項に記載の化合物。
(項57)
R 2 及びR 5 の少なくとも1つは、Hではない、上記項1~56のいずれか一項に記載の化合物。
(項58)
R 2 は、H、C 1 ~C 6 アルキル又はハロである、上記項1~57のいずれか一項に記載の化合物。
(項59)
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~58のいずれか一項に記載の化合物。
(項60)
式(II-1)又は(II-2)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項40に記載の化合物。
(項61)
X 5 、X 6 及びX 7 のそれぞれは、CHである、上記項1~60のいずれか一項に記載の化合物。
(項62)
X 5 、X 6 及びX 7 の少なくとも1つは、Nである、上記項1~61のいずれか一項に記載の化合物。
(項63)
X 5 、X 6 及びX 7 の多くとも1つは、Nである、上記項1~62のいずれか一項に記載の化合物。
(項64)
R 10 は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された4員~7員ヘテロシクロアルキルである、上記項1~63のいずれか一項に記載
の化合物。
(項65)
R 10 は、炭素-炭素結合を介して式(II-1)又は(II-2)の二環式基に結合されている、上記項1~64のいずれか一項に記載の化合物。
(項66)
R 10 は、炭素-窒素結合を介して式(II-1)又は(II-2)の二環式基に結合されている、上記項1~65のいずれか一項に記載の化合物。
(項67)
式(III-1)又は(III-2)のもの若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項40に記載の化合物。
(項68)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換される、上記項1~67のいずれか一項に記載の化合物。
(項69)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されるC 4 ~C 8 シクロアルキルを形成する、上記項1~68のいずれか一項に記載の化合物。
(項70)
X 5 及びX 6 のそれぞれは、CHである、上記項1~69のいずれか一項に記載の化合物。
(項71)
X 5 及びX 6 のそれぞれは、Nである、上記項1~70のいずれか一項に記載の化合物。
(項72)
X 5 及びX 6 の一方は、CHであり、且つ他方は、CHである、上記項1~71のいずれか一項に記載の化合物。
(項73)
R 6 は、-Q 1 -T 1 であり、ここで、Q 1 は、結合又は1つ若しくは複数のハロで任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレンリンカーであり、T 1 は、H、ハロ、シアノ又はR S1 であり、ここで、R S1 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、及びR S1 は、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、オキソ、NR c R d 又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換される、上記項1~72のいずれか一項に記載の化合物。
(項74)
R 6 は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~73のいずれか一項に記載の化合物。
(項75)
R 6 は、C 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~74のいずれか一項に記載の化合物。
(項76)
R 6 は、-CH 3 である、上記項1~75のいずれか一項に記載の化合物。
(項77)
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリ
ンカーであり、及びT 2 は、C(O)NR e R f である、上記項1~76のいずれか一項に記載の化合物。
(項78)
Q 2 は、結合である、上記項1~77のいずれか一項に記載の化合物。
(項79)
R e は、Hである、上記項1~78のいずれか一項に記載の化合物。
(項80)
R f は、-Q 6 -T 6 であり、ここで、Q 6 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン若しくはC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びT 6 は、H、NR m1 R m2 又はR S3 であり、ここで、R m1 及びR m2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであり、及びR S3 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル又は5員~10員ヘテロアリールであり、及びR S3 は、1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換される、上記項1~79のいずれか一項に記載の化合物。
(項81)
T 6 は、非芳香族環と縮合された5員又は6員アリール又はヘテロアリール環を含む8員~12員二環式ヘテロシクロアルキルである、上記項1~80のいずれか一項に記載の化合物。
(項82)
T 6 は、非芳香族環と縮合された5員又は6員アリール又はヘテロアリール環を含む8員~12員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員又は6員アリール又はヘテロアリール環は、Q 2 に結合されている、上記項1~81のいずれか一項に記載の化合物。
(項83)
T 6 は、5員~10員ヘテロアリールである、上記項1~82のいずれか一項に記載の化合物。
(項84)
T 6 は、それぞれ1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換される、
及びその互変異性体から選択され、ここで、X 8 は、NH、O又はSであり、X 9 、X 10 、X 11 及びX 12 のそれぞれは、独立にCH又はNであり、及びX 9 、X 10 、X 1
1 及びX 12 の少なくとも1つは、Nであり、及び環Aは、C 5 ~C 8 シクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~8員ヘテロシクロアルキルである、上記項1~83のいずれか一項に記載の化合物。
(項85)
T 6 は、それぞれ1つ又は複数の-Q 7 -T 7 で任意選択的に置換される、
(項86)
それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、OR n1 、C(O)R n1 、C(O)OR n1 、OC(O)R n1 、S(O) 2 R n1 、NR n1 R n2 、OC(O)NR n1 R n2 、NR n1 C(O)OR n2 、C(O)NR n1 R n2 及びNR n1 C(O)R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか;又は-Q 7 -T 7 は、オキソである、上記項1~85のいずれか一項に記載の化合物。
(項87)
それぞれのQ 7 は、独立に結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシの1つ若しくは複数でそれぞれ任意選択的に置換されたC 1 ~C 3 アルキレンリンカーであり、及びそれぞれのT 7 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル及びNR n1 R n2 からなる群から選択され、R n1 及びR n2 のそれぞれは、独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~86のいずれか一項に記載の化合物。
(項88)
R 7 は、
である、上記項1~87のいずれか一項に記載の化合物。
(項89)
R 7 は、-Q 2 -T 2 であり、ここで、Q 2 は、結合或いはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ又はC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ又は
複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレン、C 2 ~C 6 アルケニレン又はC 2 ~C 6 アルキニレンリンカーであり、及びそれぞれのT 2 は、独立にH、OR e 、OR f 、NR e R f 、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルである、上記項1~88のいずれか一項に記載の化合物。
(項90)
R 7 は、
であり、式中、T 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR e R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 ハロアルキル、-SO 2 R c 、C 1 ~C 6 アルコキシル又はNR c R d の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルで任意選択的に置換される、上記項1~89のいずれか一項に記載の化合物。
(項91)
R 7 は、
であり、式中、T 2 は、ハロ、ヒドロキシル、C 1 ~C 6 アルコキシル又はC 1 ~C 6 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換された5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルである、上記項1~90のいずれか一項に記載の化合物。
(項92)
R 7 は、
である、上記項1~91のいずれか一項に記載の化合物。
(項93)
R 7 は、OR e である、上記項1~92のいずれか一項に記載の化合物。
(項94)
R 7 は、OR f である、上記項1~93のいずれか一項に記載の化合物。
(項95)
R 7 は、-CH 2 -T 2 であり、ここで、T 2 は、H、ハロ、シアノ、OR e 、OR f 、C(O)R f 、NR 7 R f 、C(O)NR e R f 、NR e C(O)R f 、C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 6 ~C 10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、C 3 ~C 12 シクロアルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 ハロアルキル、-SO 2 R c 、C 1 ~C 6 アルコキシル又はNR c R d の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルの1つ又は複数で任意選択的に置換さ
れる、上記項1~94のいずれか一項に記載の化合物。
(項96)
R 7 は、-CH 2 -OR 8 である、上記項1~95のいずれか一項に記載の化合物。
(項97)
R 7 は、-CH 2 -NR 7 R 8 である、上記項1~96のいずれか一項に記載の化合物。
(項98)
R 7 は、
である、上記項1~97のいずれか一項に記載の化合物。
(項99)
R 7 は、
である、上記項1~98のいずれか一項に記載の化合物。
(項100)
R 7 は、
である、上記項1~99のいずれか一項に記載の化合物。
(項101)
R 7 は、
である、上記項1~100のいずれか一項に記載の化合物。
(項102)
R 7 は、
である、上記項1~101のいずれか一項に記載の化合物。
(項103)
R 7 は、
である、上記項1~102のいずれか一項に記載の化合物。
(項104)
R 8 及びR 9 の少なくとも一方は、Hである、上記項1~103のいずれか一項に記載の化合物。
(項105)
R 8 及びR 9 のそれぞれは、Hである、上記項1~104のいずれか一項に記載の化合物。
(項106)
R 8 は、Hである、上記項1~105のいずれか一項に記載の化合物。
(項107)
R 9 は、-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC 1 ~C 6 アルコキシルの1つ若しくは複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキレンリンカーであり、及びT 4 は、H、ハロ、OR h 、NR h R i 、NR h C(O)R i 、C(O)NR h R i 、C(O)R h 、C(O)OR h 又はR S2 であり、ここで、R S2 は、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は4員~7員ヘテロシクロアルキルであり、及びR S2 は、1つ又は複数の-Q 5 -T 5 で任意選択的に置換される、上記項1~106のいずれか一項に記載の化合物。
(項108)
それぞれのQ 5 は、独立に結合又はC 1 ~C 3 アルキレンリンカーである、上記項1~107のいずれか一項に記載の化合物。
(項109)
それぞれのT 5 は、独立にH、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、OR j 、C(O)R j 、C(O)OR j 、NR j R k 、C(O)NR j R k 及びNR j C(O)R k からなる群から選択される、上記項1~108のいずれか一項に記載の化合物。
(項110)
R 9 は、C 1 ~C 3 アルキルである、上記項1~109のいずれか一項に記載の化合物。
(項111)
R 14 は、H、ハロ又はC 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~110のいずれか一項に記載の化合物。
(項112)
式(IA)又は(IIA):
(式中、
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 11 及びR 12 は、それぞれ独立にC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC 3 ~C 12 シクロアルキルを形成し;
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルコキシルであり;及び
R 7 は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR 7S は、独立にオキソ、C 1 ~C 6 アルキル又は4員~12
員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、C 1 ~C 6 アルキル又はNR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換され;R 7Sa 及びR 7Sb は、それぞれ独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 7Sa 及びR 7Sb は、それらが結合されている窒素原子と一緒にC 3 ~C 6 ヘテロシクロアルキルを形成する)
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~111のいずれか一項に記載の化合物。
(項113)
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 5 は、C 1 ~C 6 アルキルであり、
R 11 及びR 12 は、それぞれ独立にC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC 3 ~C 12 シクロアルキルを形成し;
R 14 及びR 15 は、それぞれ独立にH、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルコキシルであり;及び
R 7 は、5員~10員ヘテロアリール又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員~10員ヘテロアリール又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換され;それぞれのR 7S は、独立にC 1 ~C 6 アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C 1 ~C 6 アルキル又は4員~12員ヘテロシクロアルキルは、NR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換され;R 7Sa 及びR 7Sb は、それぞれ独立にH又はC 1 ~C 6 アルキルであるか、又はR 7Sa 及びR 7Sb は、それらが結合されている窒素原子と一緒にC 3 ~C 6 ヘテロシクロアルキルを形成する、上記項1~112のいずれか一項に記載の化合物。
(項114)
R 8 は、メチルである、上記項1~113のいずれか一項に記載の化合物。
(項115)
R 5 は、イソプロピルである、上記項1~114のいずれか一項に記載の化合物。
(項116)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にC 3 ~C 12 シクロアルキルを形成する、上記項1~115のいずれか一項に記載の化合物。
(項117)
R 11 及びR 12 は、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロブチルを形成する、上記項1~116のいずれか一項に記載の化合物。
(項118)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、ハロゲンである、上記項1~117のいずれか一項に記載の化合物。
(項119)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Fである、上記項1~118のいずれか一項に記載の化合物。
(項120)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、Clである、上記項1~119のいずれか一項に記載の化合物。
(項121)
R 14 及びR 15 の少なくとも1つは、メトキシである、上記項1~120のいずれか一項に記載の化合物。
(項122)
R 14 及びR 15 の一方は、F又はClであり、且つ他方は、メトキシである、上記項1~121のいずれか一項に記載の化合物。
(項123)
R 7 は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員~10員ヘテロアリールは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換される、上記項1~122のいずれか一項に記載の化合物。
(項124)
R 7 は、
であり、式中、nは、0、1又は2である、上記項1~123のいずれか一項に記載の化合物。
(項125)
式(IAa)又は(IIAa):
のもの、その互変異性体、その薬学的に許容される塩又は前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、上記項1~124のいずれか一項に記載の化合物。
(項126)
式(IAb)又は(IIAb):
(項127)
R 7 は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記4員~12員ヘテロシクロアルキルは、R 7S の1つ又は複数で任意選択的に置換される、上記項1~126のいずれか一項に記載の化合物。
(項128)
少なくとも1つのR 7S は、COOHである、上記項1~127のいずれか一項に記載の化合物。
(項129)
少なくとも1つのR 7S は、オキソである、上記項1~128のいずれか一項に記載の化合物。
(項130)
少なくとも1つのR 7S は、C 1 ~C 6 ハロアルキルである、上記項1~129のいずれか一項に記載の化合物。
(項131)
少なくとも1つのR 7S は、CF 3 である、上記項1~130のいずれか一項に記載の化合物。
(項132)
少なくとも1つのR 7S は、オキソ又はNR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換されたC 1 ~C 6 アルキルである、上記項1~131のいずれか一項に記載の化合物。
(項133)
少なくとも1つのR 7S は、オキソ、C 1 ~C 6 アルキル又はNR 7Sa R 7Sb の1つ又は複数で任意選択的に置換された4員~12員ヘテロシクロアルキルである、上記項1~132のいずれか一項に記載の化合物。
(項134)
R 7 は、
である、上記項1~133のいずれか一項に記載の化合物。
(項135)
表1及び表1Aに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、上記項1~134のいずれか一項に記載の化合物。
(項136)
表1に列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、上記項1~135のいずれか一項に記載の化合物。
(項137)
表1Aに列挙された化合物、その互変異性体、その薬学的に許容される塩及び前記互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される、上記項1~136のいずれか一項に記載の化合物。
(項138)
化合物番号A50である、上記項1~137のいずれか一項に記載の化合物。
(項139)
化合物番号A51である、上記項1~138のいずれか一項に記載の化合物。
(項140)
化合物番号A52である、上記項1~139のいずれか一項に記載の化合物。
(項141)
化合物番号A53である、上記項1~140のいずれか一項に記載の化合物。
(項142)
化合物番号A54である、上記項1~141のいずれか一項に記載の化合物。
(項143)
化合物番号A55である、上記項1~142のいずれか一項に記載の化合物。
(項144)
化合物番号A70である、上記項1~143のいずれか一項に記載の化合物。
(項145)
化合物番号A71である、上記項1~144のいずれか一項に記載の化合物。
(項146)
化合物番号A72である、上記項1~145のいずれか一項に記載の化合物。
(項147)
化合物番号A73である、上記項1~146のいずれか一項に記載の化合物。
(項148)
化合物番号A74である、上記項1~147のいずれか一項に記載の化合物。
(項149)
化合物番号A75である、上記項1~148のいずれか一項に記載の化合物。
(項150)
約100nM以上、1μM以上、10μM以上、100μM以上又は1000μM以上の酵素阻害IC 50 値でキナーゼを阻害する、上記項1~149のいずれか一項に記載の化合物。
(項151)
約1mM以上の酵素阻害IC 50 値でキナーゼを阻害する、上記項1~150のいずれか一項に記載の化合物。
(項152)
1μM以上、2μM以上、5μM以上又は10μM以上の酵素阻害IC 50 値でキナーゼを阻害し、ここで、前記キナーゼは、以下:AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK及びSrcの1つ又は複数である、上記項1~151のいずれか一項に記載の化合物。
(項153)
上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
(項154)
EHMT1及びEHMT2の一方又は両方を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項155)
前記対象は、EHMTに媒介される障害を有する、上記項154に記載の方法。
(項156)
前記対象は、血液障害を有する、上記項154又は155に記載の方法。
(項157)
前記対象は、癌を有する、上記項154~156のいずれか一項に記載の方法。
(項158)
EHMTに媒介される障害を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項159)
血液障害を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、
上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項160)
癌を予防又は処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項161)
前記血液障害は、鎌状赤血球貧血又はβ-サラセミアである、上記項154~160に記載の方法。
(項162)
前記血液障害は、血液癌である、上記項154~161のいずれか一項に記載の方法。
(項163)
前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍又は血液癌である、上記項154~162のいずれか一項に記載の方法。
(項164)
前記血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)又は慢性リンパ性白血病(CLL)である、上記項154~163のいずれか一項に記載の方法。
(項165)
前記リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、上記項154~164のいずれか一項に記載の方法。
(項166)
前記癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病、又は骨髄異形成症候群(MDS)である、上記項154~165のいずれか一項に記載の方法。
(項167)
前記化合物は、EHMT1の選択的阻害剤である、上記項154~166のいずれか一項に記載の方法。
(項168)
前記化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である、上記項154~167のいずれか一項に記載の方法。
(項169)
前記化合物は、EHMT1及びEHMT2の阻害剤である、上記項154~168のいずれか一項に記載の方法。
(項170)
EHMT1及びEHMT2の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項171)
EHMTに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項172)
血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項173)
癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うのに使用するための、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物。
(項174)
EHMT1及びEHMT2の一方又は両方の阻害を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項175)
EHMTに媒介される障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項176)
血液障害の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項177)
癌の予防又は処置を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、上記項1~152のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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