KR101682417B1 - 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Abstract

본 발명은 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애, 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 식도염, 또는 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법{Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof}
본 발명은 신규의 5-HT4 수용체 효능제(agonist)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 5-HT4 수용체 효능제의 활성을 갖는 신규의 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 중추 신경계와 말초 신경계 모두에서 신체 전체를 통해 광범위하게 분포되어 있는 신경전달물질이다. 인체에 존재하는 세로토닌은 95%가 소화관에서 발견되며 나머지 5%는 뇌에서 발견된다. 세로토닌 수용체는 장신경, 장크롬친화성 세포, 소화관 평활근, 면역조직 등에 존재하고 있으며, 세로토닌 수용체 아형에는 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7이 있다. 이러한 다양한 수용체와 세로토닌과의 상호작용은 다양한 생리학적 기능과 연결되어 있으며, 특정 세로토닌 수용체 아형을 표적으로 하는 치료제 개발에 실질적인 관심이 있어 왔다. 구체적으로, 5-HT4 수용체들의 규명 및 이들과 상호작용하는 약제학적 물질의 확인이 최근 중요한 활동의 핵심이 되고 있다(Langlois and Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344).
현재까지 연구결과, 5-HT4 수용체 효능제는 위장관 운동장애의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 위장관 운동장애가 발생할 경우, 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 변비, 소화불량, 위 배출 지연증(delayed gastric emptying), 역류성식도염(gastroesophageal reflux disease, GERD), 위마비증, 수술후 장폐색증(post-operative ileus), 가성 장 폐색증(intestinal pseudo-obstruction), 및 약물로-유도된 통과 지연증(drug-induced delayed transit) 등의 증상이 나타날 수 있다.
대표적인 5-HT4 수용체 효능제(agonist)는 아미노구아니딘 유도체인 테가세로드(Tegaserod, US5510353), 벤조퓨란 카복스아마이드 유도체인 프루칼로프라이드(Prucalopride, EP0445862), 벤즈아마이드 유도체인 시사프라이드(Cisapride, US4962115), 모사프라이드(Mosapride, EP0243959) 등이 개시된 바 있다. 이들 화합물은 위장관 운동을 자극하는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 다양한 다이아미노피리미딘 유도체가 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기한 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위장관 운동장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한, 상기 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 화합물 즉, 다이아미노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5-HT4 수용체 효능제로서 작용함으로써, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료, 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 식도염, 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬(alkyl)"은 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 "알콕시(alkoxy) 또는 알킬옥시(alkyloxy)"는 히드록시 기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C1-C6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 "알켄일(alkenyl)"은 2중 결합을 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C2-6 알켄일은 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등을 지칭한다.
또한, 용어 "알카인일(alkynyl)"은 3중 결합을 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C2-6 알카인일"은 에타인일, 프로파인일, 부타인일, 펜타인일, 헥사인일 등을 지칭한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112011013813428-pat00001
식 중,
R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알카인일, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시, C1-5 알킬싸이오, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬술폰일아미노, C1-5 알킬카보닐아미노, C1-5 알콕시카보닐, 아미노술폰일, 아미노카보닐 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는
피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사졸일, 싸이아졸일, 퓨란일, 피롤일, 싸이오펜일, 나프틸, 인단일, 퀴놀린일, 퀴놀린온일, 크롬엔온일, 다이하이드로인돌온일, 아이소인돌-1,3-다이온일, 다이하이드로벤조이미다졸온일, 벤조옥사졸온일, 벤조퓨란일, 벤조싸이오펜일, 벤조[d][1,3]다이옥솔일, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 인돌일, 인돌린일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 및 인다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(단, 상기 헤테로 아릴기는 아미노, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 할로겐, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 아세틸, 및 C1-5 알킬술폰일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다)이고,
R2 및 R3 는, 서로 독립적으로, 하이드록시 또는 C1-5 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기이고,
R4는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기이거나; 또는 페닐 혹은 C3-6 사이클로알킬기로 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일기이다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R2 및 R3는 바람직하게는 에틸기일 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 탄소를 포함하는 치환기를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 치환기에 따라 이중결합시스(cis) 또는 트란스(trans) 구조의 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 시스 및 트란스 구조의 기하 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 달리 표기하지 않는 한, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 술폰산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글라이콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메테인술폰산, 타르타르산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 퓨마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 염은 자유 염기 형태의 화학식 1의 화합물을 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산 또는 유기산과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 혼합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 4의 화합물을 메틸화하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 5의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 6의 화합물을 할로겐화하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 7의 화합물을 R2R3-NH와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다:
Figure 112011013813428-pat00002
식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이다.
상기 화학식 2 및 3의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 염기 및 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등일 수 있으며, 상기 용매는 물 등의 수성 용매일 수 있다. 또한 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물의 메틸화는 아이오도메테인 등의 메틸화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 메틸화는 염기 및 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등일 수 있으며, 상기 용매는 물 등의 수성 용매일 수 있다. 또한 상기 메틸화는 실온 또는 가온 조건에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물과 R1-NH2와의 반응은, 용매 비존재하에서 혹은 다이글라임 등의 용매 존재하에서, 수행될 수 있다. 또한 상기 반응은 140℃∼180℃에서 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물의 할로겐화는 포스포러스 옥시클로라이드 등의 할로겐화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 할로겐화는 100℃ 이상의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 상기 할로겐화는 촉매량의 N,N-다이메틸아닐린 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물과 R2R3-NH와의 반응은 무수 테트라하이드로퓨란, 알코올 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에서 수행되거나, 혹은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물은 또한 화학식 2의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112011013813428-pat00003
식 중, R1 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 8의 화합물은 공지의 방법(예를 들어, EP0560726 등)을 응용하여 용이하게 제조할 수 있다. 화학식 2의 화합물과 화학식 8의 화합물과의 반응은 염기 및 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 등일 수 있으며, 상기 용매는 알코올 등을 포함한다. 또한 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 할로겐화하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 9의 화합물을 R2R3-NH와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 10의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다:
Figure 112011013813428-pat00004
식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이다.
상기 화학식 4의 화합물의 할로겐화는 포스포러스 옥시클로라이드 등의 할로겐화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 할로겐화는 100℃ 이상의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 상기 할로겐화는 촉매량의 N,N-다이메틸아닐린 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 9의 화합물과 R2R3-NH와의 반응은 무수 테트라하이드로퓨란, 알코올, 클로로포름, 다이클로로메테인 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 실온 또는 가온 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 10의 화합물과 R1-NH2와의 반응은 알코올, 톨루엔, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 팔라듐 등의 금속 촉매와 리간드 및 탄산세슘 등의 염기 존재하에서 수행되거나, 혹은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 9의 화합물은 또한 화학식 11의 화합물과 R4-Q와 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure 112011013813428-pat00005
식 중, R4 및 X는 상기에서 정의한 바와 동일하며, Q는 MgX, 보론산(B(OH)2) 또는 보론산 피나콜 에스터이다.
화학식 11의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 화학식 11의 화합물과 R4-Q와의 반응은 무수 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리돈, 1,4-다이옥산 등의 유기용매 중에서, 실온 또는 가온 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 팔라듐 또는 철 등의 금속 촉매, 리간드 및 포타슘 포스페이트 등의 염기 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 12의 화합물을 R2R3-NH와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 13의 화합물을 산화시켜 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 14의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 15의 화합물을 R4-Q와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다:
Figure 112011013813428-pat00006
식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이고; Q는 MgX, 보론산(B(OH)2) 또는 보론산 피나콜 에스터이다.
화학식 12의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 상기 화학식 12의 화합물과 R2R3-NH와의 반응은 무수 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매 중에서, 실온 또는 가온 조건에서, 수행될 수 있다.
상기 화학식 13의 화합물을 산화는 유기 또는 무기 산화제를 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 옥손 등의 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 산화반응은 알코올 등의 유기용매 중에서, 저온에서, 수행될 수 있다.
상기 화학식 14의 화합물과 R1-NH2와의 반응은 무수 톨루엔, 알코올 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 또한 상기 반응은 가온 조건에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 15의 화합물과 R4-Q와의 반응은 무수 1,4-다이옥산 등의 유기용매 중에서, 실온 또는 가온 조건에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 팔라듐 등의 금속 촉매, 리간드 및 포타슘 포스페이트 등의 염기 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 반응속도 및/또는 수율을 향상시키기 위하여, 상기 반응은 마이크로웨이브(300-600W) 하에서 수행될 수 있다.
본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 위장관 운동 장애는 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 식도염, 당뇨병성 위무력증 등과 같은 소화기계 질환을 포함한다. 상기 변비는 만성변비, 만성특발성변비, 마약성 진통제 유발성 만성변비 등을 포함한다. 또한, 상기 소화불량은 기능성 소화불량을 포함한다.
상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
본 발명은 또한, 위장관 운동장애, 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 식도염, 당뇨병성 위무력증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 위장관 운동장애, 예를 들어 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 식도염, 당뇨병성 위무력증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 위장관 운동장애의 치료방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
참조예 1. 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민
<단계 1> 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘
6-프로필-2-싸이오우라실(17.7g, 0.1mol)에 포스포러스 옥시클로라이드(100ml)를 실온에서 천천히 첨가한 후, 110℃에서 24 시간 동안 환류교반시켰다. 반응용액을 얼음물에 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 다이클로로메테인으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=50/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 10.3g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.16(s, 1H), 2.73(t, 2H), 1.78(m, 2H), 0.99(t, 3H)
<단계 2> 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-프로필피리미딘(5g, 26.2mmol)을 클로로포름(10ml)에 용해시키고 0℃에서 다이에틸아민(5.5ml, 52.3mmol)을 첨가한 후, 실온에서 철야 교반시켰다. 반응 용매을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 3g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.09(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.52(t, 2H), 1.69(q, 2H), 1.19(t, 6H), 0.96(t, 3H)
참조예 2. 1-메틸-1H-인돌-6-아민
<단계 1> 1-메틸-6-나이트로-1H-인돌
6-나이트로인돌(200mg, 1.23mmol)를 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2ml)에 용해시킨 후, 0℃에서 60% 소듐하이드라이드(71mg, 1.85mmol)와 아이오도메테인(92μl, 1.48mmol)을 첨가시켰다. 반응용액을 실온에서 철야교반한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출액을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과 및 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 미황색 고체상의 표제화합물 210mg을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제반응없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 1-메틸-1H-인돌-6-아민
단계 1에서 제조한 1-메틸-6-나이트로-1H-인돌(210mg, 1.19mmol)에 메탄올 수용액(1:1; 5ml)을 첨가시켰다. 현탁용액에 철(25mg)과 염화암모늄(127mg, 2.38mmol)을 첨가시킨 후, 4시간 동안 환류교반시켰다. 반응용액을 실온까지 식힌 후, 탄산나트륨 수용액을 첨가시키고 30분간 교반시켰다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 미황색 오일상의 표제화합물 100mg을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제반응없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 3. 1-에틸-1H-인돌-6-아민
6-나이트로인돌과 아이오도에테인을 사용하여 참조예 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 150mg을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제반응없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 4. 7-아미노인돌
7-나이트로인돌(200mg, 1.2mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란 혼합액(2ml)에 용해시킨 후, 팔라듐/차콜(200mg, 10wt%)을 첨가시켰다. 반응용액을 실온에서 30 bar의 수소기류하에서 3시간 동안 교반시킨 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 감압 농축하여 미황색 고체상의 표제화합물 150mg을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제반응없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 5. 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민
5-나이트로-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하여 참조예 4와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 150mg을 제조하였다. 이 화합물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 6. 2,3-다이메틸벤조퓨란-5-아민
<단계 1> 3-(4-나이트로펜옥시)-뷰탄-2-온
4-나이트로페놀(2g, 14.4mmol), 탄산칼륨(6g, 43.2mmol), 및 포타슘 아이오다이드(40mg)의 혼합물에 아세톤(16ml)과 3-클로로-2-뷰탄온(1.75ml, 17.3mmol)을 첨가시키고, 10시간 동안 환류교반시켰다. 반응용액을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드로 여과하고 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 2.1g을 제조하였다.
<단계 2> 2,3-다이메틸-5-나이트로벤조퓨란
단계 1에서 제조한 3-(4-나이트로페녹시)-뷰탄-2-온(2.1g, 0.01mol)을 톨루엔(20ml)에 용해시킨 후, 폴리인산(50g)을 첨가한 후, 100℃에서 5시간 동안 환류교반시키고 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물에 가하고 다이에틸 에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 1.8g을 제조하였다.
<단계 3> 2,3-다이메틸벤조퓨란-5-아민
단계 2에서 제조한 2,3-다이메틸-5-나이트로벤조퓨란을 사용하여 참조예 4와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 1.5g을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제반응없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 7. 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민
<단계 1> 2-(메틸싸이오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온
6-프로필-2-싸이오우라실(25.0g, 0.15mol), 수산화나트륨(5.9g, 0.15mol), 아이오도메테인(10.2ml, 0.17mol), 및 증류수(300ml)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고 진공 건조하여 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(25.0g).
<단계 2> 2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온
단계 1에서 제조한 2-(메틸싸이오)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(3.7g, 0.02mol)과 4-플루오로아닐린(6.7g, 0.06mol)의 혼합물을 160℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에탄올(50ml)와 차콜(1g)을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 얻어진 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 에탄올(20ml)를 가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 회색 고체를 여과하여 3g의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.70-7.50(m, 2H), 7.07(t, 2H), 5.75(s, 1H), 2.43(t, 2H), 1.70(q, 2H), 0.98(t, 3H)
<단계 3> 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6- 프로필피리미딘-2-아민
단계 2에서 제조한 2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4(3H)-온(2.2g, 8.9mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(1.5ml, 16.2mmol)에 가한 후, 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH9로 염기화하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체상의 표제화합물 2.2g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.65-7.50(m, 2H), 7.03(t, 2H), 6.63(s, 1H), 2.60(t, 2H), 1.75(q, 2H), 0.99(t, 3H)
참조예 8. 4-뷰틸-6-클로로-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민
<단계 1> 6-뷰틸-2-싸이옥소-2,3-다이하이드로피리미딘-4(1H)-온
싸이오우레아(2.4g, 31.5mmol), 탄산칼륨(5.5g, 39.5mmol), 3-옥소헵탄산 에틸 에스터(6.8g, 39.5mmol), 및 증류수(4ml)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물(6ml)과 진한 염산(6ml)을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하여 얻은 잔사를 n-헥산으로 씻어주고, 생성된 백색 고체를 여과하고 진공 건조하여 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(1g).
<단계 2> 6-뷰틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4(3H)-온
단계 1에서 제조한 6-뷰틸-2-싸이옥소-2,3-다이하이드로피리미딘-4(1H)-온(0.4g, 2.2mmol), 수산화나트륨(0.1g, 2.2mmol), 아이오도메테인(0.15ml, 2.4mmol) 및 증류수(3ml)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고 진공 건조하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(0.2g).
<단계 3> 6-뷰틸-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온
단계 2에서 제조한 6-뷰틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4(3H)-온(0.16g, 0.81mmol)과 4-플루오로아닐린(0.28g, 2.5mmol)의 혼합물을 160℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(3ml)를 가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하여 0.2g의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.70-7.50(m, 2H), 7.07(t, 2H), 5.75(s, 1H), 2.46(t, 2H), 1.70-1.60(m, 2H), 1.39(q, 2H), 0.95(t, 3H)
<단계 4> 4-뷰틸-6-클로로-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민
단계 3에서 제조한 6-뷰틸-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온(0.2g, 0.8mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(1.5ml, 16.2mmol)에 가한 후, 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH9로 염기화하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 0.17g의 황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.65-7.50(m, 2H), 7.09(brs, 1H), 7.03(t, 2H), 6.63(s, 1H), 2.62(t, 2H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.40(q, 2H), 0.95(t, 3H)
참조예 9. 4-클로로-6-에틸-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민
<단계 1> 6-에틸-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘-4-올
에틸프로피오닐 아세테이트(1.03ml, 7.18mmol), N-(4-플루오로페닐)구아니딘 카보네이트(1g, 6.53mmol), 소듐 메톡사이드(0.39g, 7.18mmol), 및 에탄올(30ml)의 혼합물을 철야 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 물에 녹인 후 1N 염산 수용액으로 pH4까지 산성화하여 얻어진 백색 고체를 여과하고 진공 건조하여 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(0.82g).
<단계 2> 4-클로로-6-에틸-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민
단계 1에서 제조한 6-에틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-피리미딘-4-올(0.82g, 3.52mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(1.5ml, 16.2mmol)에 가한 후, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음물에 가하고, 수산화칼륨을 사용하여 pH9로 염기화하였다. 수층을 다이클로로메테인으로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하여 432.2mg의 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.18(m, 2H), 7.08(m, 2H), 6.63(s, 1H), 2.61(m, 2H), 1.23(t, 3H)
참조예 10. 5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-나이트로-2-벤즈이미다졸린온(100mg, 0.56mmol), 팔라듐/차콜(10mg, 10wt%), 및 메탄올/에틸 아세테이트(3/0.5ml)의 혼합물을 수소기류 하에서 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=30/1)로 정제하여 85mg의 적색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.80(d, 1H), 6.52-6.47(m, 2H)
참조예 11. N 1 ,N 1 -다이메틸벤젠-1,3-다이아민
N,N-다이메틸-3-나이트로아닐린을 사용하여 참조예 10과 동일한 방법으로 황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다(수율: 81%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.00(t, 1H), 6.18(d, 1H), 6.07(m, 2H), 3.55(brs, NH), 2.87(s, 6H)
참조예 12. 2,5-다이아미노벤조나이트릴
5-나이트로안트라닐로나이트릴을 사용하여 참조예 10과 동일한 방법으로 황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다(수율: 98%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.79(d, 1H), 6.72(s, 1H), 6.61(d, 1H), 4.01(brs, NH), 3.45(brs, NH)
참조예 13. 6-아미노인돌린-2-온
<단계 1> tert-뷰틸 4-플루오로-3-나이트로페닐카바메이트
다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.36g, 15.4mmol), 피리딘(1.6ml, 32.0mmol), 및 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘을 4-플루오로-3-나이트로아닐린(2g, 12.8mmol)의 테트라하이드로퓨란(50ml) 용액에 실온에서 가하고 철야 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 희석시켜 소금물로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조하여 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=20/1)로 정제하여 갈색 오일상의 표제화합물 3.08g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.15(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.61(brs, NH), 1.53(s, 9H)
<단계 2> 다이메틸 2-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-나이트로페닐]말로네이트
다이메틸 말로네이트(3.02ml, 26.4mmol)의 다이메틸술폭사이드(10ml) 용액을 소듐 하이드라이드(1.06g, 26.4mmol, 60wt%)의 다이메틸술폭사이드(20ml) 용액에 15-20℃를 유지하면서 적가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 1에서 제조한 tert-뷰틸 4-플루오로-3-나이트로페닐카바메이트(3.08g, 12.0mmol)의 다이메틸술폭사이드(10ml) 용액을 실온에서 적가하고 80-90℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 1N 염산 수용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 소금물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하여 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 황색 오일상의 표제화합물 2.4g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.20(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.79(s, 1H), 5.25(s, 1H), 3.79(s, 6H), 1.53(s, 9H)
<단계 3> 메틸 2-(4-아미노-2-나이트로페닐)아세테이트
2N 수산화나트륨(14ml, 28mmol)을 단계 2 에서 제조한 다이메틸 2-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-나이트로페닐]말로네이트(2.35g, 6.38mmol)의 메탄올(12ml) 용액에 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 6N 염산 수용액으로 산성화(pH3) 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 얻어진 추출액을 최초 부피의 1/4 정도가 되도록 감압 농축한 다음, 철야 환류 교반한 후 감압 농축하였다. 얻어진 미황색 고체를 메탄올(20ml)에 녹인 후 진한 황산(0.1ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 다시 철야 환류 교반한 후, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH5로 조절하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 잔사를 물에 녹인 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압 농축한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 0.9g의 황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.40(s, 1H), 7.08(d, 1H), 6.84(d, 1H), 3.95(brs, NH), 3.88(s, 2H), 3.70(s, 3H)
<단계 4> 6-아미노인돌린-2-온
팔라듐/차콜(108mg, 10wt%)을 단계 3에서 제조한 메틸 2-(4-아미노-2-나이트로페닐)아세테이트(885.9mg, 4.22mmol)의 메탄올(20ml) 용액에 가하고 수소기류 하에서 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과한 후 감압 농축한 잔사를 10% 염산 수용액(5ml)과 혼합하여 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기화(pH5)하고, 다이클로로메테인으로 추출한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 황색 고체상의 표제화합물330mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.39(brs, NH), 6.98(d, 1H), 6.31(d, 1H), 6.22(s, 1H), 3.69(brs, NH), 3.43(s, 2H)
참조예 14. 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민
<단계 1> 2-(4-플루오로페닐아미노)-6-메틸피리미딘-4-올
에틸아세토 아세테이트(10g, 76.8mmol), N-(4-플루오로페닐)구아니딘(10.7g, 69.8mmol) 및 소듐 메톡사이드(4.2g, 7.18mmol)를 사용하여 참조예 9의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하여 다음 단계에서 사용하였다.(8.2g)
<단계 2> 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민
단계 1에서 제조한 2-(4-플루오로페닐아미노)-6-메틸피리미딘-4-올(8.2g, 37.4mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드(15.9ml, 172.0mmol)를 사용하여 참조예 9의 단계 2와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물 4.5g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57-7.54(m, 2H), 7.21(brs, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 6.64(s, 1H), 2.39(s, 3H)
참조예 15.(E)-2-클로로-N,N-다이에틸-6-스타이릴피리미딘-4-아민
<단계 1>(E)-2,4-다이클로로-6-스타이릴피리미딘
2,4,6-트라이클로로피리미딘(300mg, 1.63mmol)과 트랜스-2-페닐바이닐보론산(242mg, 1.63mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(34mg, 0.05mmol), 포타슘 포스페이트(692mg, 3.26mmol), 및 테트라하이드로퓨란(16ml)/물(2ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 에틸 에테르로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 추가 정제없이 다음 반응을 진행하였다(250mg).
<단계 2>(E)-2-클로로-N,N-다이에틸-6-스타이릴피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 (E)-2,4-다이클로로-6-스타이릴피리미딘(250mg, 1.0mmol)과 다이에틸아민(146mg, 2.0mmol)의 다이클로로메테인(3.3ml) 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=20/1)로 정제하여 무색 오일상의 표제화합물 240mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.79(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.39-7.26(m, 3H), 6.88(d, 1H), 6.23(s, 1H), 3.53(brs, 4H), 1.26-1.20(m, 6H)
참조예 16. 6-알릴-2-클로로-N,N-다이에틸피리미딘-4-아민
<단계 1> 4-알릴-2,6-다이클로로피리미딘
2,4,6-트라이클로로피리미딘과 알릴 보론산 피나콜 에스터를 사용하여 참조예 15의 단계 1과 동일한 방법으로 4-알릴-2,6-다이클로로피리미딘을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
<단계 2> 6-알릴-2-클로로-N,N-다이에틸피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 4-알릴-2,6-다이클로로피리미딘과 다이에틸아민을 사용하여 참조예 15의 단계 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
참조예 17. 2-클로로-N,N-다이에틸-6-아이소뷰틸피리미딘-4-아민
<단계 1> 2,4-다이클로로-6-아이소뷰틸피리미딘
2,4,6-트라이클로로피리미딘(220mg, 1.12mmol)과 아이론(III) 아세틸아세토네이트(22mg, 0.061mmol), 및 테트라하이드로퓨란(11ml)/N-메틸피롤리돈(0.9ml)의 혼합물에 아이소뷰틸마그네슘 브로마이드의 2.0M 에틸 에테르 용액(0.53ml, 1.06mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 1N 염산 수용액을 첨가하여 반응을 중지하였다. 반응혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 추가 정제없이 다음 반응을 진행하였다.(120mg)
<단계 2> 2-클로로-N,N-다이에틸-6-아이소뷰틸피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-아이소뷰틸피리미딘(120mg, 0.59mmol)과 다이에틸아민(65mg, 0.89mmol)의 클로르포름(2ml) 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=15/1)로 정제하여 무색 오일상의 표제화합물70mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.07(d, 1H), 3.50(brs, 4H), 2.42-2.40(m, 2H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.22-1.17(m, 6H), 0.95-0.92(m, 6H)
참조예 18. 2-클로로-N,N-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-4-아민
<단계 1> 2,4-다이클로로-6-펜에틸피리미딘
2,4,6-트라이클로로피리미딘과 펜에틸마그네슘 브로마이드의 2.0M 에틸 에테르 용액을 사용하여 참조예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 2,4-다이클로로-6-펜에틸피리미딘을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
<단계 2> 2-클로로-N,N-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-펜에틸피리미딘과 다이에틸아민을 사용하여 참조예 17의 단계2와 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제화합물110mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.28-7.17(m, 5H), 5.94(s, 1H), 3.43(brs, 4H), 3.01-2.98(m, 2H), 2.87-2.83(m, 2H), 1.12(t, 6H)
참조예 19. 2-클로로-N,N,6-트라이에틸피리미딘-4-아민
<단계 1> 2,4-다이클로로-6-에틸피리미딘
2,4,6-트라이클로로피리미딘과 에틸마그네슘 브로마이드의 1.0M 테트라하이드로퓨란 용액을 사용하여 참조예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 2,4-다이클로로-6-에틸피리미딘을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
<단계 2> 2-클로로-N,N,6-트라이에틸피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-에틸피리미딘과 다이에틸아민을 사용하여 참조예 17의 단계2와 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제화합물 145mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.11(s, 1H), 3.49(brs, 4H), 2.61-2.56(m, 2H), 1.26-1.14(m, 9H)
참조예 20. 2-클로로-N,N-다이에틸-6-아이소프로필피리미딘-4-아민
<단계 1> 2,4-다이클로로-6-아이소프로필피리미딘
2,4,6-트라이클로로피리미딘과 아이소프로필마그네슘 클로라이드의 2.0M 테트라하이드로퓨란 용액을 사용하여 참조예 17의 단계1과 동일한 방법으로 2,4-다이클로로-6-아이소프로필피리미딘을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
<단계 2> 2-클로로-N,N-다이에틸-6-아이소프로필피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-아이소프로필피리미딘과 다이에틸아민을 사용하여 참조예 17의 단계2와 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제화합물 75mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.10(s, 1H), 3.50(brs, 4H), 2.83-2.76(m, 1H), 1.25-1.17(m, 12H)
참조예 21. 6-뷰틸-2-클로로-N,N-다이에틸피리미딘-4-아민
<단계 1> 4-뷰틸-2,6-다이클로로피리미딘
2,4,6-트라이클로로피리미딘과 뷰틸마그네슘 클로라이드의 2.0M 테트라하이드로퓨란 용액을 사용하여 참조예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 4-뷰틸-2,6-다이클로로피리미딘을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
<단계 2> 6-뷰틸-2-클로로-N,N-다이에틸피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 4-뷰틸-2,6-다이클로로피리미딘과 다이에틸아민을 사용하여 참조예 17의 단계2와 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제화합물 42mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.09(s, 1H), 3.49(brs, 4H), 2.56-2.52(m, 2H), 1.69-1.61(m, 2H), 1.42-1.34(m, 2H), 1.22-1.17(m, 6H), 0.92(t, 3H)
참조예 22. 6-벤질-2-클로로-N,N-다이에틸피리미딘-4-아민
<단계 1> 4-벤질-2,6-다이클로로피리미딘
2,4,6-트라이클로로피리미딘과 벤질마그네슘 브로마이드의 1.0M 에틸 에테르 용액을 사용하여 참조예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 4-벤질-2,6-다이클로로피리미딘을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
<단계 2> 6-벤질-2-클로로-N,N-다이에틸피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 4-벤질-2,6-다이클로로피리미딘과 다이에틸아민을 사용하여 참조예 17의 단계2와 동일한 방법으로 무색 오일상의 표제화합물 90mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.22(m, 5H), 5.95(s, 1H), 3.90(s, 2H), 3.41(brs, 4H), 1.11(t, 6H)
참조예 23. 2-클로로-N,N-다이에틸-6-펜틸피리미딘-4-아민
<단계 1> 2,4-다이클로로-6-펜틸피리미딘
2,4,6-트라이클로로피리미딘과 펜틸마그네슘 클로라이드의 2.0M 테트라하이드로퓨란 용액을 사용하여 참조예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 2,4-다이클로로-6-펜틸피리미딘을 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
<단계 2> 2-클로로-N,N-다이에틸-6-펜틸피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 2,4-다이클로로-6-펜틸피리미딘과 다이에틸아민을 사용하여 참조예 17의 단계2와 동일한 방법으로 제조하여 추가의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
참조예 24. 6-클로로-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
<단계 1> 6-클로로-N,N-다이에틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4-아민
4,6-다이클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘(22.2g, 117mmol), 다이에틸아민(17.1g, 234mmol), 및 테트라하이드로퓨란(234ml)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과, 세척하여 26g의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.07(s, 1H), 3.49(brs, 4H), 2.49(s, 3H), 1.19(t, 6H)
<단계 2> 6-클로로-N,N-다이에틸-2-(메틸설핀일)피리미딘-4-아민
단계 1에서 제조한 6-클로로-N,N-다이에틸-2-(메틸싸이오)피리미딘-4-아민(10g, 43.2mmol)의 메탄올 혼합물(43ml)에 옥손(7.2g, 47.7mmol)의 수용액(43ml)을 0℃에서 적가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 감압 농축하고 다이클로로메테인을 가해 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 10g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.37(s, 1H), 3.73-3.39(m, 4H), 2.89(s, 3H), 1.28-1.21(m, 6H)
<단계 3> 6-클로로-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
단계 2에서 제조한 6-클로로-N,N-다이에틸-2-(메틸설핀일)피리미딘-4-아민(1g, 3.79mmol)과 4-플루오로아닐린(463mg, 4.17mmol)의 톨루엔(18.9ml)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 300W로 1시간 반응시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 550mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.53-7.49(m, 2H), 7.01-6.97(m, 2H), 6.84(brs, 1H), 5.92(s, 1H), 3.47(brs, 4H), 1.21(t, 3H)
실시예 1. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민(40mg, 0.18mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(1ml)에 용해시키고, 4-메톡시아닐린(31 ㎕, 0.27mmol)을 실온에서 첨가시킨 후, 130℃에서 철야 환류 교반시켰다. 반응용액을 실온까지 식힌 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(10ml)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 6.3mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.52(d, 2H), 6.84(d, 2H), 6.71(brs, 1H), 5.75(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.48(m, 4H), 2.44(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.19(m, 6H), 0.98(t, 3H)
실시예 2 내지 34
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민; 및 4-아미노벤조나이트릴, 3-플루오로아닐린, 3-(메틸싸이오)아닐린, 3-클로로아닐린, 2,5-다이클로로-1,4-페닐렌다이아민, o-아니시딘, 3-메톡시아닐린, 3-아미노벤조나이트릴, 4-클로로아닐린, p-나이트로아닐린, 2-플루오로-5-메틸아닐린, 2-플루오로-4-메틸아닐린, 5-플루오로-2-메틸아닐린, 3-플루오로-4-메틸아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)아닐린, 5-메톡시-2-메틸아닐린, 6-클로로-3-메톡시아닐린 염산염, 3-클로로-2-메틸아닐린, 2-아미노-3-나이트로페놀, 5-클로로-2-메틸아닐린, 3-아미노-4-클로로페놀, 2-클로로-4-메틸아닐린, 2-클로로-5-메틸아닐린, 2-클로로-4-아미노톨루엔, 4-(트라이플루오로메틸)아닐린, 3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 3-브로모아닐린, 2-아미노-4-클로로페놀, 3-아미노페놀, 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린, 3,4-다이플루오로아닐린, 또는 α-나프틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2 내지 34의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 2. N 2-(4-사이아노페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.76(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.11(brs, 1H), 5.86(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.48(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 20%)
실시예 3. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86(dd, 1H), 7.18(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.63(m, 1H), 5.81(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.46(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 35%)
실시예 4. N 4,N 4-다이에틸-N 2-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.84(s, 1H), 7.25-7.18(m, 2H), 6.84(m, 2H), 5.79(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.45(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 30%)
실시예 5. N 2-(3-클로로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(s, 1H), 7.15(m, 2H), 6.91(m, 2H), 5.80(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.46(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 45%)
실시예 6. N 2-(4-아미노-2,5-다이클로로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.02(brs, 1H), 6.81(s, 1H), 5.79(s, 1H), 3.83(brs, 2H), 3.50(m, 4H), 2.46(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 39%)
실시예 7. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.60(d, 1H), 7.47(brs, 1H), 6.96-6.84(m, 3H), 5.77(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.51(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.21(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 58%)
실시예 8. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.53(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.87(brs, 1H), 6.51(m, 1H), 5.78(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.51(m, 4H), 2.46(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.21(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 78%)
실시예 9. 3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.46(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.20(d, 1H), 6.93(s, 1H), 5.84(s, 1H), 3.52(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.25(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 52%)
실시예 10. N 2-(4-클로로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.84(brs, 1H), 5.79(s, 1H), 3.50(,m, 4H), 2.45(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 56%)
실시예 11. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 2H), 7.78(d, 2H), 7.25(brs, 1H), 5.89(s, 1H), 3.52(m, 4H), 2.49(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 28%)
실시예 12. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.46(d, 1H), 7.00(brs, 1H), 6.94-6.89(m, 1H), 6.65(m, 1H), 5.81(s, 1H), 3.52(m, 4H), 2.47(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.72(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 41%)
실시예 13. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.41(m, 1H), 6.92-6.85(m, 3H), 5.79(s, 1H), 3.49(m, 4H), 2.48(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.72(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 52%)
실시예 14. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.33(d, 1H), 7.04(m, 1H), 6.65(brs, 1H), 6.56(m, 1H), 5.81(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.47(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.72(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 50%)
실시예 15. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.76(d, 1H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.86(brs, 1H), 5.78(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 41%)
실시예 16. N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.92(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.29(d, 2H), 7.04(brs, 1H), 5.85(s, 1H), 3.52(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.22(m 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 55%)
실시예 17. N 4,N 4-다이에틸-N 2-[3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.85(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.01(brs, 1H), 6.71(s, 1H), 5.82(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.46(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.21(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 42%)
실시예 18. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(5-메톡시-2-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.61(brs, 1H), 6.46(d, 1H), 5.79(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.51(m, 4H), 2.47(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.74(m, 2H), 1.19(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 39%)
실시예 19. N 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.42(s, 1H), 7.31(brs, 1H), 7.20(d, 1H), 6.43(d, 1H), 5.83(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.52(m, 4H), 2.49(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.98(m, 3H); (수율: 45%)
실시예 20. N 2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 1H), 7.10-7.03(m, 2H), 6.59(brs, 1H), 5.79(s, 1H), 3.45(m, 4H), 4.46(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.17(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 48%)
실시예 21. 2-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-3-나이트로페놀
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.58(brs, 1H), 7.63(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.04(t, 1H), 5.82(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.49(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.97(t, 3H); (수율: 12%)
실시예 22. N 2-(5-클로로-2-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 7.03(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.65(brs, 1H), 5.81(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.47(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 30%)
실시예 23. 4-클로로-3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]페놀
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.28(s, 1H), 7.34(brs, 1H), 7.13(d, 1H), 6.70(m, 1H), 5.82(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.48(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.95(t, 3H); (수율: 42%)
실시예 24. N 2-(2-클로로-4-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.48(d, 1H), 7.19(brs, 1H), 7.16(s, 1H), 7.02(m, 1H), 5.80(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.47(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.73(m, 2H), 1.19(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 25%)
실시예 25. N 2-(2-클로로-5-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.54(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.68(m, 1H), 5.82(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.48(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.75(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 29%)
실시예 26. N 2-(3-클로로-4-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 7.12-7.06(m, 2H), 6.78(brs, 1H), 5.78(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 40%)
실시예 27. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.75(d, 2H), 7.51(d, 2H), 7.10(brs, 1H), 5.84(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.48(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.99(m, 3H); (수율: 35%)
실시예 28. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.34(m, 2H), 7.19(d, 1H), 7.07(brs, 1H), 5.82(s, 1H), 3.53(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(m, 3H); (수율: 32%)
실시예 29. N 2-(3-브로모페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.87(brs, 1H), 5.80(s, 1H), 3.52(m, 4H), 2.45(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.23(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 33%)
실시예 30. 4-클로로-2-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]페놀
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.01-6.90(m, 3H), 6.66(brs, 1H), 5.77(s, 1H), 3.48(m, 4H), 2.48(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.19(t, 6H), 0.96(t, 3H); (수율: 13%)
실시예 31. 3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]페놀
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.33(s, 1H), 7.10(m, 2H), 6.51(m, 1H), 5.76(s, 1H), 3.54(m, 4H), 2.53(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.24(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 62%)
실시예 32. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.66(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.85(brs, 1H), 5.80(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.46(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.21(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 14%)
실시예 33. N 2-(3,4-다이플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.96(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.82(brs, 1H), 5.81(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.46(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.21(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 70%)
실시예 34. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(나프탈렌-1-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.35(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.54(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.23(brs, 1H), 5.81(s, 1H), 3.43(m, 4H), 2.50(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.14(t, 6H), 1.01(t, 3H); (수율: 42%)
실시예 35. N 4 ,N 4 -다이에틸-6-프로필-N 2 -(피리딘-2-일)피리미딘-2,4-다이아민
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민(40mg, 0.18mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(0.8mg, 2mol%), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(3.1mg, 3mol%), 및 탄산세슘(117mg, 0.36mmol)의 무수 1,4-다이옥산(1ml)의 용액에 2-아미노피리딘(17mg, 0.18mmol)을 첨가시킨 후, 마이크로웨이브(600W)에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고 다이클로로메테인에 현탁시킨 다음, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 미황색 고체상의 표제화합물 7g을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.43(d, 1H), 8.22(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.53(brs, 1H), 6.83(m, 1H), 5.84(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.49(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.21(t, 6H), 0.99(t, 3H)
실시예 36 내지 70
참조예 1에서 제조한2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민; 및 3-아미노피리딘, 4-아미노피리딘, 2-아미노피라진, 3-아미노퀴놀린, 4-아미노피리미딘, 2,3,4-트라이플루오로아닐린, 2,6-다이플루오로아닐린, 4-클로로-2-플루오로아닐린, 2-아미노-4-메틸벤조나이트릴, 2-아미노벤조나이트릴, 4-플루오로-2-메틸아닐린, 2-메틸-3-나이트로아닐린, 2-아미노-3-피콜린, 4-(메틸싸이오)아닐린, 2,5-다이플루오로아닐린, 4-브로모아닐린, 2-아미노-5-메틸싸이아졸, 2-아미노-5-클로로피리딘, 6-아미노인돌, 5-아미노-2-메톡시피리딘, 2-아미노-4-클로로벤조나이트릴, 8-아미노퀴놀린, 2-아미노-4-메틸싸이아졸, 2-아미노-3-나이트로피리딘, 5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘, 6-아미노퀴놀린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 1,4-벤조다이옥산-6-아민, 3,4-(메틸렌다이옥시)아닐린, 4-메틸-3-나이트로아닐린, 3-아미노-4-피콜린, 5-아미노-2-피리딘 카보나이트릴, 3-아미노벤조산 에틸 에스터, 5-아미노-2-사이아노벤조트라이플루오라이드, 또는 4-아미노-1,2,4-트라이아졸을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 실시예 36 내지 70의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 36. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(피리딘-3-일)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.13(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.00(brs, 1H), 5.83(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.21(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 80%)
실시예 37. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(피리딘-4-일)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.39(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.26(brs, 1H), 5.87(s, 1H), 3.53(m, 4H), 2.49(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.23(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 41%)
실시예 38. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(피라진-2-일)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.77(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.54(brs, 1H), 5.89(s, 1H), 3.52(m, 4H), 2.50(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.23(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 52%)
실시예 39. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.89(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.55-7.48(m, 2H), 5.86(s, 1H), 3.56(m, 4H), 2.51(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.27(t ,6H), 1.01(t, 3H); (수율: 55%)
실시예 40. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(피리미딘-4-일)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.78(s, 1H), 8.47(d, 1H) 8.40(d, 1H), 7.82(brs, 1H), 5.91(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.52(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.20(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 75%)
실시예 41. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.27(m, 1H), 6.90(m, 2H), 5.84(s, 1H), 3.48(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.18(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 82%)
실시예 42. N 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.07(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.29(brs, 1H), 5.77(s, 1H), 3.34(m, 4H), 2.44(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.07(t, 6H), 0.97(t, 3H); (수율: 56%)
실시예 43. N 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.57(m, 1H), 7.07(m, 2H), 6.97(brs, 1H), 5.83(s, 1H), 3.49(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.21(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 11%)
실시예 44. 2-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-4-메틸벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.27(m, 1H), 6.76(d, 1H), 5.86(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.49(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.22(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 35%)
실시예 45. 2-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.73(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.31(brs, 1H), 6.96(m, 1H), 5.87(s, 1H), 3.49(m, 4H), 2.50(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.20(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 88%)
실시예 46. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.04(m, 1H), 6.86(m, 2H), 6.40(brs, 1H), 5.76(s, 1H), 3.44(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.72(m, 2H), 1.16(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 40%)
실시예 47. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.41(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.26(t, 1H), 6.65(brs, 1H), 5.83(s, 1H), 3.45(m, 4H), 2.47(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.17(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 53%)
실시예 48. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-메틸피리딘-2-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.23(m, 1H), 7.49(d, 1H), 6.99(m, 1H), 6.86(brs, 1H), 5.79(s, 1H), 3.37(m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.09(t, 6H), 0.96(t, 3H); (수율: 22%)
실시예 49. N 4,N 4-다이에틸-N 2-[4-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.58(d, 2H), 7.26(d, 2H), 6.84(brs, 1H), 5.78(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.47-2.43(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.20(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 30%)
실시예 50. N 2-(2,5-다이플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.48(m, 1H), 7.08(brs, 1H), 6.96(m, 1H), 6.52(m, 1H), 5.84(s, 1H), 3.52(m, 4H), 2.48(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.24(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 25%)
실시예 51. N 2-(4-브로모페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.53(d, 2H), 7.37(d, 2H), 6.82(brs, 1H), 5.79(s, 1H), 3.49(m, 4H), 2.45(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.20(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 42%)
실시예 52. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(5-메틸싸이아졸-2-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.06(s, 1H), 5.83(s, 1H), 3.57(brs, 4H), 2.51(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.74(m, 2H), 1.23(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 60%)
실시예 53. N 2-(5-클로로피리딘-2-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.44(d, 1H), 8.19(s, 1H), 7.64(brs, 1H), 7.56(d, 1H), 5.85(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.49(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.20(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 55%)
실시예 54. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.69(brs, 1H), 8.63(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.18(m, 1H), 6.47(m, 1H), 5.67(s, 1H), 3.53(brs, 4H), 2.52(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.24(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 10%)
실시예 55. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.27(d, 1H), 8.01(m, 1H), 6.70(d, 1H), 6.64(brs, 1H), 5.77(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.47(m, 4H), 2.45(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.18(t, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 36%)
실시예 56. 4-클로로-2-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.98(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.35(brs, 1H), 6.93(d, 1H), 5.89(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.50(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.23(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 15%)
실시예 57. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(퀴놀린-8-일)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.45(s, 1H), 8.91(d, 1H), 8.80(d, 1H), 8.10(m, 1H), 7.51(t, 1H), 7.41(m, 1H), 7.31(d, 1H), 5.84(s, 1H), 3.57(m, 4H), 2.54(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.26(m, 6H), 1.01(t, 3H); (수율: 35%)
실시예 58. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-메틸싸이아졸-2-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.58(brs, 1H), 6.35(s, 1H), 5.83(s, 1H), 3.56(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.74(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 63%)
실시예 59. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로피리딘-2-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.39(brs, 1H), 8.56(d, 1H), 8.43(d, 1H), 6.98(m, 1H), 5.96(s, 1H), 3.48(m, 4H), 2.52(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.17(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 21%)
실시예 60. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.80(d, 1H), 8.39(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.45(brs, 1H), 5.89(s, 1H), 3.51(m, 4H), 1.49(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.24(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 62%)
실시예 61. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(퀴놀린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.74(m, 1H), 8.47(d, 1H), 7.99(m, 2H), 7.67(dd, 1H), 7.32(m, 1H), 7.16(brs, 1H), 5.85(s, 1H), 3.56(m, 4H), 2.50(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.27(m, 6H), 1.01(t, 3H); (수율: 59%)
실시예 62. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.03(s, 1H), 7.39(m, 2H), 7.06(d, 1H), 5.82(s, 1H), 3.56(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.24(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 11%)
실시예 63. N 2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.39(s, 1H), 6.93(m, 1H), 6.76(m, 2H), 5.74(s, 1H), 4.23(m, 4H), 3.49(m, 4H), 2.44(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.97(t, 3H); (수율: 52%)
실시예 64. N 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.50(s, 1H), 6.82(m, 2H), 6.70(m, 1H), 5.91(s, 2H), 5.74(s, 1H), 3.48(m, 4H), 2.44(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 44%)
실시예 65. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.91(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.03(brs, 1H), 5.82(s, 1H), 3.54(m, 4H), 2.53(s, 3H), 2.64(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.24(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 23%)
실시예 66. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-메틸피리딘-3-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.41(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.47(brs, 1H), 5.81(s, 1H), 3.47(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.69(m, 2H), 1.18(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 32%)
실시예 67. 5-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]피콜리노나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.78(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.48(brs, 1H), 5.91(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.49(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 45%)
실시예 68. 에틸 3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조에이트
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.52(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.01(brs, 1H), 5.81(s, 1H), 4.38(m, 2H), 3.52(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.38(t, 2H), 1.20(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 85%)
실시예 69. 4-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.49(d, 1H), 5.90(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.48(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.24(m, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 22%)
실시예 70. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) d 9.29(s, 1H), 6.02(s, 1H), 3.53(m, 4H), 2.57(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.23(m, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 23%)
실시예 71. 3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 염산염
<단계 1>
3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 3-아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 254mg을 제조하였다.
<단계 2>
3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴 염산염
단계 1에서 제조한 3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴(100mg)을 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시킨 후, 0℃에서 염산가스를 첨가시켰다. 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 생성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한 후, 40 ℃에서 감압 건조하여 백색 고체상의 표제화합물 76mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 13.69(s, 1H), 11.14(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.43(m, 2H), 5.89(s, 1H), 3.74(m, 2H), 3.52(m, 2H), 2.66(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.35(m, 6H), 1.04(m, 3H)
실시예 72. N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민 염산염
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 4-클로로-3-나이트로아닐린을 사용하여 실시예 71과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 77mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.35(brs, 1H), 8.88(s, 1H), 7.50(m, 2H), 5.89(s, 1H), 3.79(brs, 2H), 3.53(brs, 2H), 2.65(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.32(t, 6H), 1.04(t, 3H)
실시예 73. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민(30mg, 0.13mmol), 5-아미노인다졸(35mg, 0.26mmol), 및 n-뷰탄올(1ml)의 혼합물을 철야 환류 교반시켰다. 반응용액을 실온까지 식힌 후, 반응용매를 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 미황색 고체상의 표제화합물 3.9mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.07(brs, 1H), 8.24(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.95(brs, 1H), 5.79(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.48(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.22(m, 6H), 1.00(t, 3H)
실시예 74 내지 95
참조예 1에서 제조한2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민; 및 6-아미노인다졸, 5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)벤조이미다졸, 5-아미노인돌, 6-아미노벤조싸이아졸, 7-아미노-2-메틸-4H-크롬엔-4-온, 5-아미노-2-메틸벤조싸이아졸 이염산염, 7-아미노-4-메틸쿠마린, 4-아미노인돌, 2-메톡시-5-나이트로아닐린, 2,5-다이메톡시아닐린, 4-아미노-2-나이트로페놀, 3-나이트로-1,2-페닐렌다이아민, 2-나이트로-1,4-페닐렌다이아민, 4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, (5-아미노-2-메톡시페닐)-카밤산 벤질에스터, m-톨루이딘, 5-아미노인단, 2-메틸-5-아미노인돌, 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린, 3-에타인일아닐린, 2,6-다이아미노톨루엔, 또는 4-아미노-2-나이트로벤조산을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 실시예 74 내지 95의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 74. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인다졸-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.85(brs, 1H), 8.32(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.08(brs, 1H), 7.03(d, 1H), 5.83(s, 1H), 3.55(m, 4H), 2.50(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.25(m, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 22%)
실시예 75. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일]피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.29(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.24(m, 1H), 7.01(m, 1H), 6.78(m, 1H), 5.34(s, 1H), 3.50(m, 4H), 2.48(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.96(t, 3H); (수율: 40%)
실시예 76. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-5-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.93(brs, 1H), 8.98(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.20(m, 2H), 6.42(s, 1H), 5.71(s, 1H), 3.49(m, 4H), 2.54(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 30%)
실시예 77. N 2-(벤조[d]싸이아졸-6-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.37(brs, 1H), 8.91(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.30(m, 1H), 5.86(s, 1H), 3.60(m, 4H), 2.62(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.27(m, 6H), 1.03(t, 3H); (수율: 78%)
실시예 78. 7-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-4H-크롬엔-4-온
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.21(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.27(m, 2H), 6.09(s, 1H), 5.88(s, 1H), 3.55(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.73(m, 2H), 1.25(m, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 66%)
실시예 79. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-5-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.27(brs, 1H), 8.42(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.49(d, 1H), 5.84(s, 1H), 3.60(m, 4H), 2.82(s, 3H), 2.61(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.28(m, 6H), 1.03(t, 3H); (수율: 70%)
실시예 80. 7-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-2H-크롬엔-2-온
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.50(brs, 1H), 8.08(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.32(m, 1H), 6.17(s, 1H), 5.94(s, 1H), 3.70(m, 4H), 2.64(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.84(m, 2H), 1.34(m, 6H), 1.03(t, 3H); (수율: 65%)
실시예 81. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-4-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.42(brs, 1H), 9.02(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.17(m, 1H), 7.10(m, 2H), 6.88(brs, 1H), 5.75(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.54(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.97(t, 3H); (수율: 60%)
실시예 82. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-메톡시-5-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.68(s, 1H), 7.85(m, 1H), 7.55(brs, 1H), 6.86(d, 1H), 5.84(s, 1H), 3.99(s, 3H), 3.60(brs, 4H), 2.49(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.26(m, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 32%)
실시예 83. N 2-(2,5-다이메톡시페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.85(b, 1H), 7.81(s, 1H), 6.81(m, 1H), 6.58(m, 1H), 5.80(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.70-3.50(m, 4H), 2.68(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.27(m, 6H), 1.02(m, 3H); (수율: 50%)
실시예 84. 4-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-나이트로페놀
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.00(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.07(d, 1H), 5.82(s, 1H), 3.57(m, 4H), 2.50(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.25(m, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 15%)
실시예 85. N 2-(2-아미노-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.03(d, 1H), 7.60(d, 1H), 6.68(m, 1H), 6.38(brs, 2H), 5.81(s, 1H), 3.39(m, 4H), 2.52(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.12(m, 6H), 1.0(t, 3H); (수율: 20%)
실시예 86. N 2-(4-아미노-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.54(brs, 1H), 8.93(s, 1H), 7.37(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.16(s, 2H), 5.81(s, 1H), 3.73(brs, 4H), 2.62(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.31(m, 6H), 1.03(t, 3H); (수율: 33%)
실시예 87. N 4,N 4-다이에틸-N 2-[4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.40(brs, 1H), 5.91(s, 1H), 3.53(m, 4H), 2.49(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 40%)
실시예 88. 벤질 5-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐카바메이트
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43-7.34(m, 6H), 7.29(m, 1H), 6.78(d, 1H), 5.74(s, 1H), 5.19(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.49(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.17(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 52%)
실시예 89. N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-m-톨릴피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.40(brs, 1H), 7.56(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.19(m, 1H), 6.83(d, 1H), 5.78(s, 1H), 3.53(brs, 4H), 2.53(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.25(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 85%)
실시예 90. N 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.35(brs, 1H), 7.59(s, 1H), 7.33(m, 1H), 7.12(m, 2H), 5.76(s, 1H), 3.52(brs, 4H), 2.88(m, 4H), 2.52(m, 2H), 2.07(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.23(m, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 45%)
실시예 91. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.85(brs, 1H), 8.06(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.26(s, 2H), 6.13(s, 1H), 5.73(s, 1H), 3.51(m, 4H), 2.53(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.21(m, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 64%)
실시예 92. N 4,N 4-다이에틸-N 2-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.49(brs, 1H), 8.36(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.10(t, 1H), 5.83(s, 3H), 3.54(m, 4H), 2.52(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.23(m, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 45%)
실시예 93. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-에타인일페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 7.92(brs, 1H), 7.45(d, 1H), 7.22(m, 1H), 7.11(m, 1H), 5.80(s, 1H), 3.52(m, 4H), 3.03(s, 1H), 2.50(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.24(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 49%)
실시예 94. N 2-(3-아미노-2-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.46(d, 1H), 6.98(t, 1H), 6.45(d, 1H), 5.75(s, 1H), 3.58(brs, 2H), 3.43(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.14(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 36%)
실시예 95. 뷰틸 4-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-나이트로벤조에이트
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(brs, 1H), 5.88(s, 1H), 4.28(m, 2H), 3.51(brs, 4H), 2.47(m, 2H), 1.73(m, 4H), 1.40(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.97(m, 6H); (수율: 35%)
실시예 96. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 참조예 2에서 제조한 1-메틸-1H-인돌-6-아민을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 22.4mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.91(brs, 1H), 7.91(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.42(d, 1H), 5.75(d, 1H), 3.74(s, 3H), 3.56(m, 4H), 2.55(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.25(m, 6H), 1.01(t, 3H)
실시예 97. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 참조예 3에서 제조한 1-에틸-1H-인돌-6-아민을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 3.8mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.21(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.01(m,1H), 6.79(brs, 1H), 6.90(d, 1H), 6.41(d, 1H), 5.77(s, 1H), 4.15(m, 2H), 3.56(m, 4H), 2.47(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.46(t, 3H), 1.23(m, 6H), 1.00(t, 3H)
실시예 98. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-7-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 참조예 4에서 제조한 7-아미노인돌을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 68.5mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.60(brs, 1H), 10.44(brs, 1H), 7.74(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.04(t, 1H), 6.51(m, 1H), 5.75(s, 1H), 3.48(m, 4H), 2.55(m, 2H), 1.79(m, 2H), 1.21(m, 6H), 0.98(t, 3H)
실시예 99. N 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 참조예 5에서 제조한 1H-벤조[d]이미다졸-5-아민을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 31.5mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.33(brs, 1H), 8.25(brs, 1H), 8.12(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.26(m, 1H), 5.75(s, 1H), 3.45(m, 4H), 2.49(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.15(m, 6H), 0.96(t, 3H)
실시예 100. N 2-(2,3-다이메틸벤조퓨란-5-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 참조예 6에서 제조한 2,3-다이메틸벤조퓨란-5-아민을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물 25.8mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.81(brs, 1H), 7.77(s, 1H), 7.34-7.25(m, 2H), 5.78(s, 1H), 3.56(m, 4H), 2.60(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.86(m, 2H), 1.25(m, 6H), 1.02(t, 3H)
실시예 101. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민 염산염
<단계 1> N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 6-아미노인돌을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 300mg을 제조하였다.
<단계 2> N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민 염산염
단계 1에서 제조한 N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민을 실시예 71의 단계 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 295mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 13.13(brs, 1H), 10.23(s, 1H), 9.00(brs, 1H), 7.74(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.30(m, 2H), 7.19(s, 1H), 6.46(s, 1H), 5.69(s, 1H), 3.67(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.53(m, 2H), 1.81(m, 4H), 1.26(t, 6H), 0.99(t, 3H)
실시예 102. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1-아이소뷰틸-1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
실시예 54에서 제조한 N 4 ,N 4 -다이에틸-N 2 -(1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민(30mg, 0.09mmol)를 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(1ml)에 용해시킨 후, 0℃에서 60% 소듐 하이드라이드(5.4mg, 0.14mmol)과 1-아이오도-2-메틸프로페인(16μl, 0.14mmol)을 첨가시켰다. 반응용액을 실온에서 철야교반한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출액을 소금물로 세척, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과 및 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=20/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 6.0mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 7.46(d, 1H), 6.97(m, 1H), 6.91(m, 2H), 6.40(s, 1H), 5.77(s, 1H), 3.87(d, 2H), 3.54(m, 4H), 2.47(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.23(m, 6H), 1.01(m, 3H), 0.92(m, 6H)
실시예 103. N 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민 염산염
실시예 99에서 제조한 N 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 71의 단계 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물 215mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.42(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 6.42(s, 1H), 3.74(m, 2H), 3.63(m, 2H), 2.68(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.27(m, 6H), 1.06(t, 3H)
실시예 104. N 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
실시예 62에서 제조한 N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민(20mg, 0.06mmol)을 메탄올(2ml)에 용해시킨 후, 팔라듐/차콜(25mg, 10wt%)을 첨가시켰다. 반응용액을 실온에서 30 bar의 수소기류하에서 3시간 동안 교반시킨 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 얻어진 여액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 5.7mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.31(dd, 1H), 6.88(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.76(brs, 1H), 5.77(s, 1H), 3.66(brs, 2H), 3.49(m, 4H), 2.44(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.21(m, 6H), 0.98(t, 3H)
실시예 105. N 2-(3-아미노-4-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
실시예 65에서 제조한 N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물 8.0mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.22(s, 1H), 6.93(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.77(brs, 1H), 5.75(s, 1H), 3.54(brs, 2H), 3.50(m, 4H), 2.44(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(t, 3H)
실시예 106. N 4-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트라이아민
실시예 86에서 제조한 N 2-(4-아미노-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물 5.9mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.17(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.63(d, 1H), 5.73(s, 1H), 3.50(m, 4H), 3.44(brs, 2H), 3.17(brs, 2H), 2.45(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.21(m, 6H), 0.98(t, 3H)
실시예 107. N 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
실시예 88에서 제조한 벤질 5-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐카바메이트를 사용하여 실시예 104와 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물 1.5mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.12(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.70(d, 1H), 5.73(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.51(m, 4H), 2.50(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.99(t, 3H)
실시예 108. 3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조산 염산염
실시예 68에서 제조한 에틸 3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조에이트(20mg, 0.06mmol)을 메탄올(1ml)에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액(1ml)을 첨가시켰다. 반응용액을 실온에서 5 시간 동안 교반시킨 후, 1N 염산 수용액(1ml)을 첨가하고 철야교반시켰다. 얻어진 고체를 여과, 세척 및 감압 건조하여 미황색 고체상의 표제화합물 7.5mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 13.59(brs, 1H), 10.77(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.42(t, 1H), 5.85(s, 1H), 3.80(m, 2H), 3.49(m, 2H), 2.66(t, 2H), 1.87(m, 2H), 1.30(m, 6H), 1.04(t, 3H)
실시예 109. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
참조예 7에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민(20mg, 0.08mmol)과 다이에틸아민(30mg, 0.41mmol)의 아이소프로판올(0.5ml)의 용액을 100에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 10.2mg의 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50(m, 2H), 6.97(t, 2H), 5.78(s, 1H), 3.60-3.40(m, 4H), 2.46(t, 2H), 1.71(q, 2H), 1.20(t, 6H), 0.98(t, 3H)
실시예 110 내지 115
참조예 7에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민; 및 다이메틸아민, 다이프로필아민, N-에틸뷰틸아민, 2-(메틸아미노)에탄올, 비스(2-메톡시에틸)아민, 또는 N-(2-메톡시에틸)에틸아민을 사용하여 실시예 109와 동일한 방법으로 실시예 110 내지 115의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 110. N 2-(4-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이메틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50(m, 2H), 6.98(t, 2H), 5.82(s, 1H), 3.09(s, 6H), 2.47(t, 2H), 1.72(q, 2H), 0.98(t, 3H); (수율: 72%)
실시예 111. N 2-(4-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이프로필-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50(m, 2H), 6.96(t, 2H), 5.75(s, 1H), 3.50-3.30(m, 4H), 2.44(t, 2H), 1.80-1.50(m, 6H), 1.05-0.90(m, 9H); (수율: 65%)
실시예 112. N 4-뷰틸-N 4-에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50(m, 2H), 6.96(t, 2H), 5.76(s, 1H), 3.60-3.40(m, 4H), 2.45(t, 2H), 1.80-1.50(m, 4H), 1.37(q, 2H), 1.18(t, 3H), 1.05-0.90(m, 6H); (수율: 52%)
실시예 113. 2-{[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일](메틸)아미노}에탄올
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50(m, 2H), 7.00(t, 2H), 6.72(brs, 1H), 5.85(s, 1H), 3.84(t, 2H), 3.74(t, 2H), 3.09(s, 3H), 2.48(t, 2H), 1.73(q, 2H), 0.99(t, 3H); (수율: 42%)
실시예 114. N 2-(4-플루오로페닐)-N 4,N 4-비스(2-메톡시에틸)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50(m, 2H), 6.97(t, 2H), 6.82(brs, 1H), 5.87(s, 1H), 3.70(brs, 4H), 3.57(t, 4H), 3.35(s, 6H), 2.45(t, 2H), 1.71(q, 2H), 0.98(t, 3H); (수율: 50%)
실시예 115. N 4-에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-N 4-(2-메톡시에틸)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50(m, 2H), 6.96(t, 2H), 6.83(brs, 1H), 5.82(s, 1H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.60-3.40(m, 4H), 3.36(s, 3H), 2.46(t, 2H), 1.71(q, 2H), 1.18(t, 3H), 0.88(t, 3H); (수율: 62%)
실시예 116. 2,2'-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일아제인다이일]다이에탄올 염산염
참조예 7에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2-아민(20mg, 0.08mmol)과 다이에탄올아민(30mg, 0.29mmol)의 아이소프로판올(0.5ml)의 용액을 100℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 얻은 화합물을 에틸 아세테이트(2ml)에 녹인후 염산가스를 첨가하여 6.8mg의 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.55-7.45(m, 2H), 6.99(t, 2H), 6.11(s, 1H), 4.00-3.50(m, 8H), 2.41(t, 2H), 1.71(q, 2H), 0.93(t, 3H)
실시예 117. 6-뷰틸-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
참조예 8에서 제조한 4-뷰틸-6-클로로-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민과 다이에틸아민을 사용하여 실시예 109와 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50(m, 2H), 6.96(t, 2H), 6.77(brs, 1H), 5.78(s, 1H), 3.48(q, 4H), 2.47(t, 2H), 1.66(q, 2H), 1.40(q, 2H), 1.19(t, 6H), 0.94(t, 3H); (수율: 72%)
실시예 118. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민 염산염
실시예 109에서 제조한 N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민(20mg, 0.08mmol)을 에틸 아세테이트(1ml)에 녹이고, 염산가스를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 10mg의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.55(brs, 1H), 7.65-7.55(m, 2H), 7.02(t, 2H), 5.81(s, 1H), 3.65(q, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 2.64(t, 2H), 1.87(q, 2H), 1.30-1.15(m, 6H), 1.03(t, 3H)
실시예 119. N 4,N 4,6-트라이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
참조예 9에서 제조한 4-클로로-6-에틸-N-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민(20mg, 0.08mmol)과 다이에틸아민(9.9㎕, 0.10mmol)의 아이소프로판올(0.5ml)의 용액을 100℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=40/1)로 정제하여 4.2mg의 미황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.43(m, 2H), 7.20(t, 2H), 6.38(s, 1H), 3.71(m, 4H), 2.61(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.25(t, 3H)
실시예 120 내지 137
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민; 및 4-아미노프탈로나이트릴, 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴, 3'-아미노아세트아닐라이드, 5-아미노-2-메틸벤조나이트릴, 3'-아미노-4'-메톡시아세트아닐라이드, 4-아미노-N-메틸프탈이미드, N-(3-아미노페닐)메테인술폰아마이드, 7-아미노-4-(트라이플루오로메틸)쿠마린, 7-아미노-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온, 3-(다이플루오로메톡시)아닐린, 3-(트라이플루오로메톡시)아닐린, p-톨루이딘, 4-아미노페놀 염산염, 2-(트라이플루오로메틸)-1,4-페닐렌다이아민, 5-아미노이사토익 안하이드라이드, 6-아미노-2-벤조옥사졸린온, 3-메틸-4-나이트로아닐린, 또는 1-아세틸-6-아미노인돌린을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 실시예 120 내지 137의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 120. 4-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)프탈로나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(brs, NH), 5.92(s, 1H), 3.53(m, 4H), 2.49(t, 2H), 1.73(m, 2H), 1.25(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 13%)
실시예 121. 5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.35(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.10(m, 1H), 5.85(s, 1H), 3.54(m, 4H), 2.53(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.26(m, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 81%)
실시예 122. N-[3-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)페닐]아세트아마이드
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.65(brs, NH), 8.32(s, 1H), 7.84(s, NH), 7.34(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.14(m, 1H), 5.74(s, 1H), 3.57(m, 4H), 2.51(t, 2H), 2.20(s, 3H), 1.77(q, 2H), 1.23(t, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 40%)
실시예 123. 5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.26(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.31(d, 1H), 6.11(s, 1H), 3.58(m, 4H), 2.53(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.73(m, 2H), 1.22(m, 6H), 1.01(t, 3H); (수율: 81%)
실시예 124. N-[3-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐]아세트아마이드
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 6.90(m, 2H), 5.94(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.58(m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.06(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.98(m, 3H); (수율: 12%)
실시예 125. 5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸아이소인돌-1,3-다이온
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.67(d, 1H), 6.04(s, 1H), 3.59(m, 4H), 3.09(s, 3H), 2.50(t, 2H), 1.73(m, 2H), 1.25(t, 5H), 0.99(t, 3H); (수율: 10%)
실시예 126. N-[3-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)페닐]메테인술폰아마이드
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.62(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.12(s, 1H), 3.62(m, 4H), 3.00(s, 3H), 2.54(t, 2H), 1.75(m, 2H), 1.21(t, 6H), 1.01(t, 3H); (수율: 35%)
실시예 127. 7-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-2H-크롬엔-2-온
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.32(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.45(d, 1H), 6.63(s, 1H), 6.08(s, 1H), 3.61(m, 4H), 3.52(t, 2H), 1.74(m, 2H), 1.26(t, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 11%)
실시예 128. 7-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.76(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.62(d, 1H), 6.32(s, 1H), 6.00(s, 1H), 3.59(m, 4H), 2.50(m, 2H+3H), 1.74(m, 2H), 1.21(m, 6H), 1.00(t, 3H); (수율: 10%)
실시예 129. N 2-(3-다이플루오로메톡시페닐)-N 4 ,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.6(brs, NH), 7.81(s, 1H), 7.28(m, 2H), 6.85(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 5.82(s, 1H), 3.60(m, 4H), 2.51(t, 2H), 1.83(m, 2H), 1.28(t, 6H), 1.02(t, 3H); (수율: 92%)
실시예 130. N 4 ,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(3-트라이플루오로메톡시페닐)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 7.91(brs, NH), 7.23-7.19(m, 2H), 6.82(d, 1H), 5.81(s, 1H), 3.54(m, 4H), 2.49(t, 2H), 1.72(m, 2H), 1.23(t, 6H), 0.99(t, 3H); (수율: 10%)
실시예 131. N 4 ,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-p-톨릴피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.30(brs, NH), 7.51(d, 2H), 7.10(d, 2H), 5.76(s, 1H), 3.56(m, 4H), 2.58(t, 2H), 2.32(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.26(t, 6H), 1.02(t, 3H); (수율: 12%)
실시예 132. 4-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)페놀
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.29(brs, NH), 7.21(d, 2H), 6.85(d, 2H), 5.74(s, 1H), 3.47(m, 4H), 2.55(t, 2H), 1.79(m, 2H), 1.18(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 55%)
실시예 133. N 2-(4-아미노-3-트라이플루오로메틸페닐)-N 4 ,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.24(brs, NH), 8.07(s, 1H), 7.30(m, 1H), 6.71(d, 1H), 5.76(s, 1H), 4.10(s, 2H), 3.54(m, 4H), 2.59(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.24(m, 6H), 1.01(m, 3H); (수율: 28%)
실시예 134. 뷰틸 2-아미노-5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조에이트
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.83(brs, NH), 8.12(s, 1H), 7.48(d, 1H), 6.65(d, 1H), 5.73(s, 1H), 5.57(brs, NH), 4.27(t, 2H), 3.51(m, 4H), 2.52(t, 2H), 1.73(m, 4H), 1.44(m, 2H), 1.17(m, 6H), 0.95(m, 6H); (수율: 11%)
실시예 135. 6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.23(brs, NH), 7.76(s, 1H), 7.10-7.02(m, 2H), 5.82(s, 1H), 3.57(m, 4H), 2.63(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.26(m, 6H), 1.02(m, 3H); (수율: 17%)
실시예 136. N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(3-메틸-4-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.76(brs, NH), 7.72(s, 1H), 7.56(d, 1H), 5.88(s, 1H), 3.55(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.51(t, 2H), 1.74(m, 2H), 1.25(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 90%)
실시예 137. 1-[6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)인돌린-1-일]에탄온
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.69(brs, NH), 8.75(s, 1H), 7.09(m, 2H), 5.79(s, 1H), 4.06(m, 2H), 3.64(m, 4H), 3.14(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.20(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.22(m, 6H), 1.01(t, 3H); (수율: 95%)
실시예 138. 5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 참조예 10에서 제조한 5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.34(s, 1H), 7.07(m, 2H), 6.23(s, 1H), 3.62(m, 4H), 2.58(t, 2H), 1.75(m, 2H), 1.22(m, 6H), 1.03(t, 3H); (수율: 10%)
실시예 139. N 2-(3-다이메틸아미노페닐)-N 4 ,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 참조예 11에서 제조한 N 1 ,N 1 -다이메틸벤젠-1,3-다이아민을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.22(s, 1H), 7.13(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.40(d, 1H), 5.76(s, 1H), 3.53(m, 4H), 2.95(s, 6H), 2.46(t, 2H), 1.72(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.96(t, 3H); (수율: 28%)
실시예 140. 2-아미노-5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민과 참조예 12에서 제조한 2,5-다이아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 미황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.25(brs, NH), 7.99(s, 1H), 7.35(d, 1H), 6.72(d, 1H), 5.79(s, 1H), 4.36(s, NH), 3.56(m, 4H), 2.59(t, 2H), 1.82(m, 2H), 1.28(m, 6H), 1.02(t, 3H); (수율: 16%)
실시예 141. 6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온 염산염
<단계 1> 6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온
참조예 1에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-프로필피리미딘-4-아민 과 참조예 13에서 제조한 6-아미노인돌린-2-온을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 적색 오일상의 표제화합물을 제조하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
<단계 2> 6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온 염산염
단계 1에서 제조한 6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온(20mg, 0.05mmol)을 에틸 아세테이트(1ml)에 용해한 후, 염산가스를 첨가하여 연적색 고체상의 표제화합물 5mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.26(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.06(d, 1H), 6.30(s, 1H), 3.64(m, 4H), 3.52(s, 2H), 3.61(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.24(t, 6H), 1.04(t, 3H)
실시예 142. N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(인돌린-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
실시예 137에서 제조한 1-[6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-인돌린-1-일]에탄온(188.1mg, 0.51mmol)과 6N 염산 수용액(1ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기화(pH9)하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=40/1)로 정제하여 연갈색 오일상의 표제화합물 117.7mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.89(s, 1H), 6.82(d, 1H), 5.74(s, 1H), 3.72(brs, NH), 3.52(m, 6H), 2.97(t, 2H), 2.44(t, 2H), 1.70(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.98(t, 3H)
실시예 143. 6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-1,1-다이메틸인돌리니움 아이오다이드
아이오도메테인(5.5㎕, 0.088mmol)을, 실시예 142에서 제조한 N 4 ,N 4 -다이에틸-N 2 -(인돌린-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민(23.9mg, 0.073mmol) 탄산칼륨(15.2mg, 0.11mmol), 및 N,N-다이메틸포름아마이드(0.3ml)의 혼합물에 가한 후, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응혼합물에 아이오도메테인(5.5㎕, 0.088mmol)과 탄산칼륨(15.2mg, 0.11mmol)를 추가로 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 다이클로로메테인에 용해한 후, 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 다시 감압 농축하여 미황색 오일상의 표제화합물 22.7mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.29(d, 2H), 5.87(s, 1H), 4.64(t, 2H), 3.82(s, 6H), 3.51(m, 4H), 3.39(t, 2H), 2.48(t, 2H), 1.72(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(t, 3H)
실시예 144. N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(1-메틸인돌린-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
아이오도메테인(5.4㎕, 0.087mmol)을, 실시예 142에서 제조한 N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(인돌린-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민(23.5mg, 0.073mmol), 촉매량의 포타슘 아이오다이드와 탄산칼륨(20.9mg, 0.15mmol), 및 N,N-다이메틸포름아마이드(0.3ml)의 혼합물에 가한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해한 후, 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 다시 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=70/1)로 정제하여 연갈색 오일상의 표제화합물 11.3mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.67(brs, NH), 7.15(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.75(s, 1H), 3.54(m, 4H), 3.30(t, 2H), 2.89(t, 2H), 2.76(s, 3H), 2.48(t, 2H), 1.73(m, 2H), 1.22(t, 6H), 0.99(t, 3H)
실시예 145. N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(1-메틸술폰일인돌린-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
메테인술폰일 클로라이드(6.7 ㎕, 0.087mmol)를 실시예 142에서 제조한 N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(인돌린-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민(23.5mg, 0.073mmol), 트라이에틸아민(15.1 ㎕, 0.108mmol), 및 다이클로로메테인(1ml)의 혼합물에 가한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 다이클로로메테인에 용해한 후, 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=70/1)로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물 20.4mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.58(brs, NH), 8.10(s, 1H), 7.10(m, 2H), 5.76(s, 1H), 3.99(t, 2H), 3.59(m, 4H), 3.08(t, 2H), 2.85(s, 3H), 2.56(t, 2H), 1.77(m, 2H), 1.23(t, 6H), 1.01(t, 3H)
실시예 146. N 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-N 4 ,N 4 -다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
실시예 136에서 제조한 N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(3-메틸-4-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민(80mg, 0.23mmol), 팔라듐/차콜(10mg, 10wt%), 및 메탄올(2ml)의 혼합물을 수소기류 하에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과한 여과액을 감압 농축한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=50/1)로 정제하여 미황색 고체상의 표제화합물 55.4mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.28(brs, NH), 7.33(s, 1H), 7.25(d, 1H), 6.61(d, 1H), 5.73(s, 1H), 3.52(m, 4H+NH), 2.55(t, 2H), 2.15(s, 3H), 1.83(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.99(t, 3H)
실시예 147. N 2-(4-다이메틸아미노-3-나이트로페닐)-N 4 ,N 4 -다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민
실시예 62에서 제조한 N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민(69.5mg, 0.20mmol), 다이메틸아민 염산염(49.0mg, 0.60mmol), 다이아이소프로필에틸아민(104.73㎕, 0.60mmol), 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1ml)의 혼합물을 100℃에서 철야 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=70/1)로 정제하여 적색 오일상의 표제화합물 35.1mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.17(d, 1H), 5.95(s, 1H), 3.57(m, 4H), 2.78(s, 6H), 2.46(t, 2H), 1.73(m, 2H), 1.20(m, 6H), 0.98(t, 3H)
실시예 148. N 4-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일)-N 1 ,N 1 -다이메틸벤젠-1,2,4-트라이아민
실시예 147에서 제조한 N 2-(4-다이메틸아미노-3-나이트로페닐)-N 4 ,N 4 -다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 146과 동일한 방법으로 황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.22(s, 1H), 6.91(m, 2H+NH), 5.74(s, 1H), 3.97(brs, NH), 3.52(m, 4H), 2.44(t, 2H), 1.70(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.98(t, 3H); (수율: 31%)
실시예 149. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2,4-다이아민
참조예 14에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(30mg, 0.13mmol), 다이에틸아민(18.4mg, 0.25mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민(65.7 ㎕, 0.38mmol)의 테트라하이드로퓨란(1ml)의 용액을 75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=50/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 20.5mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53(m, 2H), 7.00-6.94(m, 2H), 6.80(s, 1H), 5.79(s, 1H), 3.50-3.47(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.18(t, 6H)
실시예 150 내지 152
참조예 14에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민; 및 다이메틸아민의 2.0M 테트라하이드로퓨란 용액, N-메틸뷰틸아민, 또는 다이아이소뷰틸아민을 사용하여 실시예 149와 동일한 방법으로 실시예 150 내지 152의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 150. N 2-(4-플루오로페닐)-N 4,N 4,6-트라이메틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.58-7.55(m, 2H), 7.00-6.96(m, 2H), 6.83(brs, 1H), 5.83(s, 1H), 3.08(s, 6H), 2.26(s, 3H); (수율: 44%)
실시예 151. N 4-뷰틸-N 2-(4-플루오로페닐)-N 4,6-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.58-7.54(m, 2H), 7.00-6.94(m, 3H), 5.79(s, 1H), 3.48(brs, 2H), 3.03(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.60-1.54(m, 2H), 1.38-1.33(m, 2H), 0.96(t, 3H); (수율: 83%)
실시예 152. N 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N 4,N 4-다이아이소뷰틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57-7.53(m, 2H), 6.99-6.93(m, 3H), 5.77(s, 1H), 3.28(brs, 4H), 2.23(s, 3H), 2.17-2.08(m, 2H), 0.88(d, 12H); (수율: 77%)
실시예 153. N 4-뷰틸-N 4-에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2,4-다이아민
참조예 14에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민(30mg, 0.13mmol), N-에틸뷰틸아민(25.5 mg, 0.25mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민(65.7㎕, 0.38mmol)의 아이소프로판올(1ml)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 300W로 2시간 반응하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 오일상의 표제화합물 43.9mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57-7.53(m, 2H), 6.98-6.91(m, 3H), 5.77(s, 1H), 3.47-3.41(m, 4H), 2.24(s, 3H), 1.63-1.56(m, 2H), 1.39-1.34(m, 2H), 1.18(t, 3H), 0.96(t, 3H)
실시예 154 및 155
참조예 14에서 제조한 4-클로로-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2-아민 및 다이프로필아민 또는 다이아이소프로필아민을 사용하여 실시예 153와 동일한 방법으로 실시예 154 및 155의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 154. N 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N 2,N 2-다이프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57-7.53(m, 2H), 7.01(brs, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 5.76(s, 1H), 3.36(brs, 4H), 2.24(s, 3H), 1.68-1.58(m, 4H), 0.94(t, 6H); (수율: 99%)
실시예 155. N 2-(4-플루오로페닐)-N 4 ,N 4 -다이아이소프로필-6-메틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57-7.53(m, 2H), 7.01-6.95(m, 2H), 6.81(brs, 1H), 5.69(s, 1H), 4.55(brs, 1H), 3.94(brs, 1H), 2.24(s, 3H), 1.22(d, 12H); (수율: 21%)
실시예 156. (E)-N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-스타이릴피리미딘-2,4-다이아민
참조예 15에서 제조한 (E)-2-클로로-N,N-다이에틸-6-스타이릴피리미딘-4-아민(15mg, 0.05mmol)과 4-플루오로아닐린(6.4mg, 0.06mmol)의 n-뷰탄올(0.5ml)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 450W로 40분간 반응하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=100/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 15.5mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70(d, 1H), 7.63-7.56(m, 4H), 7.39-7.26(m, 3H), 7.00(dd, 2H), 6.89(d, 1H), 6.79(brs, 1H), 5.97(s, 1H), 3.53(d, 4H), 1.23(t, 6H)
실시예 157 내지 159
참조예 15에서 제조한 (E)-2-클로로-N,N-다이에틸-6-스타이릴피리미딘-4-아민 및 3-나이트로아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 또는 3-아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 156과 동일한 방법으로 실시예 157 내지 159의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 157. (E)-N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)-6-스타이릴피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.37(s, 1H), 7.86-7.78(m, 2H), 7.62-7.26(m, 8H), 6.91(d, 1H), 6.03(s, 1H), 3.58(brs, 4H), 1.27(t, 6H); (수율: 88%).
실시예 158. (E)-N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4 ,N 4-다이에틸-6-스타이릴피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.04(s, 1H), 7.89(brs, 1H), 7.80(d, 1H), 7.59-7.56(m, 2H), 7.39-7.26(m, 5H), 6.87(d, 1H), 6.02(s, 1H), 3.55(brs, 4H), 1.27(t, 6H); (수율: 78%).
실시예 159. (E)-3-[4-(다이에틸아미노)-6-스타이릴피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.38(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.67-7.58(m, 3H), 7.44-7.27(m, 5H), 6.79(d, 1H), 6.08(s, 1H), 3.60(brs, 4H), 1.34(t, 6H); (수율: 84%).
실시예 160 및 161
참조예 16에서 제조한 6-알릴-2-클로로-N,N-다이에틸피리미딘-4-아민; 및 4-플루오로페닐 또는 3-아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 156과 동일한 방법으로 실시예 160 및 161의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 160. 6-알릴-N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.58-7.54(m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.85(brs, 1H), 6.06-5.99(m, 1H), 5.79(s, 1H), 5.21-5.14(m, 2H), 3.48(m, 4H), 3.26(d, 2H), 1.19(t, 6H); (수율: 67%)
실시예 161. 3-[4-알릴-6-(다이에틸아미노)피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.20(d, 2H), 6.05-5.95(m, 1H), 5.86(s, 1H), 5.22-5.15(m, 2H), 3.52(brs, 4H), 3.28(d, 2H), 1.24(t, 6H); (수율: 34%)
실시예 162 내지 164
참조예 17에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-아이소뷰틸피리미딘-4-아민; 및 4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 또는 3-아미노벤조나이트릴을 사용하여 실시예 156과 동일한 방법으로 실시예 162 내지 164의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 162. N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-아이소뷰틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.58-7.55(m, 2H), 6.99-6.94(m, 2H), 6.87(brs, 1H), 5.75(s, 1H), 3.51-3.46(m, 4H), 2.34(d, 2H), 2.13-2.06(m, 1H), 1.20(t, 6H), 0.96(d, 6H); (수율: 63%)
실시예 163. N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-아이소뷰틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.02(dd, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.17-7.12(m, 2H), 5.82(s, 1H), 3.53(brs, 4H), 2.35(d, 2H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.23(t, 6H), 0.96(d, 6H); (수율: 62%)
실시예 164. 3-(4-다이에틸아미노-6-아이소뷰틸피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.45(dd, 1H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.02(brs, 1H), 5.81(s, 1H), 3.51(d, 4H), 2.36(d, 2H), 2.11-2.06(m, 1H), 1.25(t, 6H), 0.96(d, 6H); (수율: 63%)
실시예 165 내지 168
참조예 18에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-4-아민; 및 3-나이트로아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 4-플루오로-3-나이트로아닐린, 또는 2-클로로-4-아미노톨루엔을 사용하여 실시예 156과 동일한 방법으로 실시예 165 내지 168의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 165. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.19(d, 1H), 7.91(brs, 1H), 7.81(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.39(m, 1H), 7.30-7.17(m, 5H), 5.75(s, 1H), 3.54(brs, 4H), 3.06(dd, 2H), 2.84(dd, 2H), 1.21(t, 6H); (수율: 83%)
실시예 166. N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.92(d, 1H), 7.38-7.17 (m, 8H), 5.76(s, 1H), 3.48(brs, 4H), 3.01(dd, 2H), 2.80(dd, 2H), 1.18(t, 6H); (수율: 51%)
실시예 167. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.02(dd, 1H), 7.78(brs, 1H), 7.45-7.42(m, 1H), 7.30-7.13(m, 6H), 5.75(s, 1H), 3.51(brs, 4H), 3.04(dd, 2H), 2.82(dd, 2H), 1.19(t, 6H); (수율: 69%)
실시예 168. N 2-(3-클로로-4-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.14(brs, 1H), 8.05(s, 1H), 7.30-7.10(m, 7 H), 5.66(s, 1H), 3.48(brs, 4H), 3.06(dd, 2H), 2.84(dd, 2H), 2.32(s, 3H), 1.19(t, 6H); (수율: 54%)
실시예 169 내지 171
참조예 19에서 제조한 2-클로로-N,N,6-트라이에틸피리미딘-4-아민; 및 3-아미노벤조나이트릴, 3-나이트로아닐린, 또는 4-클로로-3-나이트로아닐린을 사용하여 실시예 156과 동일한 방법으로 실시예 169 내지 171의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 169. 3-[4-(다이에틸아미노)-6-에틸피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.45(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.32(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.10(brs, 1H), 5.85(d, 1H), 3.53(m, 4H), 2.54(m, 2H), 1.29-1.23 (m, 9H); (수율: 64%)
실시예 170. N 4,N 4,6-트라이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.19(d, 1H), 8.09(brs, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.39(dd, 1H), 5.86(s, 1H), 3.59(brs, 4H), 2.58(m, 1H), 1.32-1.25(m, 9H); (수율: 67%)
실시예 171. N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4,6-트라이에틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.89(d, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.17-7.12(m, 2H), 5.87(s, 1H), 3.54(brs, 4H), 2.54(m, 2H), 1.29-1.23(m, 9H); (수율: 74%)
실시예 172 내지 175
참조예 20에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-아이소프로필피리미딘-4-아민; 및 3-아미노벤조나이트릴, 3-나이트로아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 또는 4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 156과 동일한 방법으로 실시예 172 내지 175의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 172. 3-[4-(다이에틸아미노)-6-아이소프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.44(d, 1H), 8.01(brs, 1H), 7.54(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 5.86(s, 1H), 3.55(m, 4H), 2.82-2.75(m, 1H), 1.31-1.25(m, 12H); (수율: 60%)
실시예 173. N 4,N 4-다이에틸-6-아이소프로필-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.45(brs, 1H), 9.16(dd, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.43(dd, 1H), 5.90(s, 1H), 3.66(dd, 4H), 2.90-2.83(m, 1H), 1.40-1.28(m, 12H); (수율: 52%)
실시예 174. N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-아이소프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.44(brs, 1H), 8.89(s, 1H), 7.42(s, 2H), 5.88(s, 1H), 3.58(brs, 4H), 2.87-2.81(m, 1H), 1.35-1.25(m, 12H); (수율: 62%)
실시예 175. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.57(m, 2H), 6.99-6.95(m, 2H), 5.79(s, 1H), 3.53-3.48(m, 4H), 2.79-2.72(m, 1H), 1.28(d, 6H), 1.21(t, 6H); (수율: 70%)
실시예 176 내지 178
참조예 21에서 제조한 6-뷰틸-2-클로로-N,N-다이에틸피리미딘-4-아민; 및 3-아미노벤조나이트릴, 3-나이트로아닐린, 또는 4-클로로-3-나이트로아닐린을 사용하여 실시예 156과 동일한 방법으로 실시예 176 내지 178의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 176. 3-[4-뷰틸-6-(다이에틸아미노)피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.06(brs, 1H), 5.84(s, 1H), 3.52(m, 4H), 2.50(dd, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.43-1.37(m, 2H), 1.23(m, 6H), 0.95(t, 3H); (수율: 88%)
실시예 177. 6-뷰틸-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.19(s, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.17(brs, 1H), 5.85(s, 1H), 3.56(brs, 4H), 2.50(dd, 2H), 1.72-1.65(m, 2H), 1.44-1.36(m, 2H), 1.25(m, 6H), 0.95(t, 3H); (수율: 74%)
실시예 178. 6-뷰틸-N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.91(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.13(brs, 1H), 5.85(s, 1H), 3.51(brs, 4H), 2.49(dd, 2H), 1.71-1.63(m, 2H), 1.42-1.37(m, 2H), 1.22(m, 6H), 0.95(t, 3H); (수율: 67%)
실시예 179 내지 182
참조예 22에서 제조한 6-벤질-2-클로로-N,N-다이에틸피리미딘-4-아민; 및 3-아미노벤조나이트릴, 3-나이트로아닐린, 4-클로로-3-나이트로아닐린, 또는 4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 156과 동일한 방법으로 실시예 179 내지 182의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 179. 3-[4-벤질-6-(다이에틸아미노)피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.41(s, 1H), 7.46-7.19(m, 9H), 5.80(s, 1H), 3.84(s, 2H), 3.47(brs, 4H), 1.20(t, 6H); (수율: 78%)
실시예 180. 6-벤질-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.13(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.78(brs, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.38-7.24(m, 7 H), 5.80(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.53(brs, 4H), 1.21(t, 6H); (수율: 65%)
실시예 181. 6-벤질-N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.84(d, 1H), 7.34-7.21(m, 8H), 5.82(s, 1H), 3.84(s, 2H), 3.47(brs, 4H), 1.18(t, 6H); (수율: 51%)
실시예 182. 6-벤질-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.55-7.51(m, 2H), 7.31-7.22(m, 5H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.87(brs, 1H), 5.72(s, 1H), 3.43(brs, 4H), 1.14(t, 6H); (수율: 91%)
실시예 183. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-펜틸피리미딘-2,4-다이아민
참조예 23에서 제조한 2-클로로-N,N-다이에틸-6-펜틸피리미딘-4-아민; 및 4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 156과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.58-7.55(m, 2H), 6.99-6.94(m, 2H), 6.75(brs, 1H), 5.77(s, 1H), 3.51-3.46(m, 4H), 2.46(dd, 2H), 1.70-1.66(m, 2H), 1.37-1.33(m, 2H), 1.19(dd, 6H), 0.91(t, 3H); (수율: 74%)
실시예 184. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민
실시예 156에서 제조한 (E)-N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-스타이릴피리미딘-2,4-다이아민(10mg, 0.027mmol)과 팔라듐/차콜(1mg, 10 wt%)의 메탄올(1.0ml) 용액을 수소 하에서 1시간 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과한 후 여액을 감압 농축하여 백색 고체상의 표제화합물 9.1mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59-7.56(m, 3H), 7.30-7.21(m, 5H), 6.99(dd, 2H), 5.67(s, 1H), 3.45(m, 4H), 3.05(dd, 2H), 2.82(dd, 2H), 1.16(t, 6H)
실시예 185. N 2-(3-아미노페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민
실시예 157에서 제조한 (E)-N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)-6-스타이릴피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.67(brs, 1H), 7.30-7.18(m, 6H), 7.06(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 6.34(d, 1H), 5.66(s, 1H), 3.62(brs, 2H), 3.48(m, 4H), 3.05(dd, 2H), 2.82(dd, 2H), 1.18(t, 6H); (수율: 92%)
실시예 186. N 2-(3-아미노-4-클로로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민
실시예 158에서 제조한 (E)-N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4 ,N 4-다이에틸-6-스타이릴피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.34-7.17(m, 7 H), 7.11(d, 1H), 6.91-6.86(m, 1H), 5.69(s, 1H), 3.96(brs, 2H), 3.46(brs, 4H), 3.01(dd, 2H), 2.78(dd, 2H), 1.17(t, 6H); (수율: 47%)
실시예 187. 3-[4-(다이에틸아미노)-6-펜에틸피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴
실시예 159에서 제조한 (E)-3-[4-(다이에틸아미노)-6-스타이릴피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.35-7.17(m, 7 H), 7.07(brs, 1H), 5.75(s, 1H), 3.49(brs, 4H), 3.02(dd, 2H), 2.81(dd, 2H), 1.20(t, 6H); (수율: 83%)
실시예 188. N 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민
실시예 167에서 제조한 N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.30-7.18(m, 6H), 7.44(brs, 1H), 6.88-6.84(m, 2H), 5.68(s, 1H), 3.66(brs, 2H), 3.46(m, 4H), 3.02(dd, 2H), 2.79(dd, 2H), 1.17(t, 6H); (수율: 60%)
실시예 189. N 2-(3-아미노페닐)-N 4,N 4,6-트라이에틸피리미딘-2,4-다이아민
실시예 170에서 제조한 N 4,N 4,6-트라이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.25(d, 1H), 7.06(brs, 1H), 7.05(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.32(dd, 1H), 5.78(s, 1H), 3.61(brs 2H), 3.52(brs, 4H), 2.52(m, 2H), 1.28-1.15(m, 9H); (수율: 90%)
실시예 190. N 2-(3-아미노-4-클로로페닐)-N 4,N 4,6-트라이에틸피리미딘-2,4-다이아민
실시예 171에서 제조한 N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4,6-트라이에틸피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.36(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.76(brs, 1H), 5.79(s, 1H), 3.95(brs 2H), 3.50(dd, 4H), 2.51(m, 2H), 1.27-1.20(m, 9H); (수율: 30%)
실시예 191. N 2-(3-아미노페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-아이소프로필피리미딘-2,4-다이아민
실시예 173에서 제조한 N 4,N 4-다이에틸-6-아이소프로필-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.79(brs, 1H), 7.10-7.05(m, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.78(s, 1H), 3.65(brs, 2H), 3.55(brs, 4H), 2.84-2.80(m, 1H), 1.34-1.23(m, 12H); (수율: 88%)
실시예 192. N 2-(3-아미노페닐)-6-뷰틸-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민
실시예 177에서 제조한 6-뷰틸-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.25(s, 1H), 7.04(dd, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.91(d, 1H), 6.30(d, 1H), 5.76(s, 1H), 3.59(brs 2H), 3.51(brs, 4H), 2.47(dd, 2H), 1.69-1.63(m, 2H), 1.43-1.37(m, 2H), 1.22(t, 6H), 0.95(t, 3H); (수율: 85%)
실시예 193. N 2-(3-아미노-4-클로로페닐)-6-뷰틸-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민
실시예 178에서 제조한 6-뷰틸-N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.35(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.28(brs, 1H), 5.78(s, 1H), 3.95(brs 2H), 3.50(m, 4H), 2.47(dd, 2H), 1.68-1.62(m, 2H), 1.43-1.37(m, 2H), 1.22(t, 6H), 0.95(t, 3H); (수율: 31%)
실시예 194. N 2-(3-아미노페닐)-6-벤질-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민
실시예 180에서 제조한 6-벤질-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.32-7.20(m, 6H), 7.03(dd, 1H), 6.98(brs, 1H), 6.86(d, 1H), 6.30(d, 1H), 5.71(s, 1H), 3.84(s, 2H), 3.58(brs 2H), 3.45(brs, 4H), 1.17(t, 6H); (수율: 96%)
실시예 195. N 2-(3-아미노-4-클로로페닐)-6-벤질-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민
실시예 181에서 제조한 6-벤질-N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민을 사용하여 실시예 184와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.34-7.23(m, 6H), 7.07(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.75(brs, 1H), 5.74(s, 1H), 3.91(brs, 2H), 3.83(s, 2H), 3.45(m, 4H), 2.51(m, 2H), 1.15(t, 6H); (수율: 43%)
실시예 196. (E)-6-(3-사이클로펜틸프로펜-1-일)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
참조예 24에서 제조한 6-클로로-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민(10mg, 0.033mmol)과 트랜스-3-(사이클로펜틸)-1-프로페닐보론산(8.6mg, 0.036mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.0 mg, 0.001mmol), 포타슘 포스페이트(14mg, 0.066mmol), 및 1,4-다이옥산(0.3ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 550W로 30분간 반응하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=100/1)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 15.5mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56(m, 2H), 6.99-6.95(m, 2H), 6.90-6.84(m, 1H), 6.19(d, 1H), 5.80(s, 1H), 3.52-3.47(m, 4H), 2.24(dd, 2H), 1.98-1.57(m, 9H), 1.19(t, 6H)
실시예 197. (E)-6-(2-사이클로프로필바이닐)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
참조예 24에서 제조한 6-클로로-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민과 트랜스-2-사이클로프로필바이닐 보론산을 사용하여 실시예 196과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57-7.54(m, 2H), 6.98-6.94(m, 2H), 6.40-6.26(m, 2H), 5.76(s, 1H), 3.51-3.46(m, 4H), 1.60-1.56(m, 1H), 1.19(t, 6H) 0.90-0.85(m, 2H), 0.69-0.65(m, 2H); (수율: 75%)
시험예 1. 사람 5-HT4(a)가 발현된 CHO-K1 세포에서 효능제 평가 실험
사람 5-HT4(a)가 안정적으로 발현되는 CHO-K1세포는 Invitrogen사의 GeneBlAzer HTR4-CRE-bla CHO-K1 제품을 구입하여 사용하였다. 세포는 37℃ 및 5% CO2 조건에서 10% 소태아혈청(FBS), 25mM HEPES(pH7.4), 600ug/ml 히그로마이신 B(Hygromycin B), 0.1mM 비-필수아미노산(non-essential amino acids), 100 unit/ml 페니실린 및 100ug/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지 중에서 배양하였다. 세포의 계대배양은 일주일에 3회 실시하였으며, 최대 성장율이 80%를 넘지 않도록 하였다. 화합물 처리하기 전날에, 0.5% 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 수거한 후 1% FBS, 25mM HEPES, 0.1mM 비-필수아미노산이 보충된 DMEM을 사용하여 3.125 x 105 세포/ml로 희석하였다. 희석된 세포를 384-웰 플레이트내로 각각 32 ㎕씩 넣고(10,000세포/웰) 밤새 배양하였다. 시험물질과 대조약물로 사용될 화합물은 다양한 최종 약물처리 농도의 500X를 100% DMSO로 제작 후, 배지에 100배 희석한 후 처리하여, 최종 DMSO의 농도가 동일하게 1%가 되도록 하였다. 밤새 배양 후 세포 없는 대조군과 비 자극 대조군에는 1% DMSO가 포함된 배지 8 ㎕를 넣고, 나머지에는 배지로 100배 희석되어 1% DMSO가 포함된 대조약물과 시험물질을 각각 8 ㎕씩 넣었다. 배양기에서 5시간 배양 후 제작자(Invitrogen사)의 교시에 따라 제작된 기질용액을 넣고(8ul/웰), 어두운 곳에서 2시간 동안 추가 배양하였다. 균일시간 당 cAMP 농도 의존적으로 생성되는 베타-락타마아제(beta-lactamase)에 의한 분해산물의 형광 값에 기초하여 5-HT4 수용체 효능검출을 수행하였다. Genios Pro 형광검출기를 사용하여 410nm의 파장으로 흥분시킨 후 두 가지 분출 파장(파장1: 465nm, 파장2: 535nm)에서의 형광 값을 측정하였다. 데이터는 각 파장에서 웰의 형광 강도의 비율에 기초하여 분석하였다. 모든 플레이트에 대하여, 대조약물(Tegaserod)의 농도-반응성 곡선(1pM - 100nM)을 포함시겼다. 시험물질의 EC50값은 8개의 농도조건에서의 농도-반응성 값을 GraphPad Prism 프로그램의 비선형 회귀 분석에 의해 산출하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 EC50(nM) 실시예 EC50(nM)
9 0.24 147 0.22
16 0.31 161 0.35
54 0.04 163 0.4
65 0.11 164 0.43
72 0.34 169 0.45
86 0.029 171 0.48
99 0.11 176 0.12
101 0.071 178 0.32
104 0.039 179 0.16
105 0.19 180 0.3
107 0.38 181 0.38
121 0.136 190 0.031
123 0.076 193 0.03
133 0.2 194 0.22
140 0.076 195 0.092
142 0.22
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 5-HT4 수용체 효능제로서 우수한 활성을 가짐으로써, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112016090060488-pat00007

    식 중,
    R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C2-6 알카인일, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시, C1-5 알킬싸이오, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬술폰일아미노, C1-5 알킬카보닐아미노, C1-5 알콕시카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는
    피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸일, 싸이아졸일, 나프틸, 인단일, 퀴놀린일, 퀴놀린온일, 크롬엔온일, 다이하이드로인돌온일, 아이소인돌-1,3-다이온일, 다이하이드로벤조이미다졸온일, 벤조옥사졸온일, 벤조퓨란일, 벤조[d][1,3]다이옥솔일, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 인돌일, 인돌린일, 벤즈이미다졸일, 벤조싸이아졸일, 및 인다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(단, 상기 헤테로 아릴기는 사이아노, 나이트로, 할로겐, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 아세틸, 및 C1-5 알킬술폰일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다)이고,
    R2 및 R3 는, 서로 독립적으로, 하이드록시 또는 C1-5 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기이고,
    R4는 페닐로 선택적으로 치환된 C2-5 알킬기이거나; 또는 페닐 혹은 C3-6 사이클로알킬기로 선택적으로 치환된 C3-6 알켄일기이다.
  2. 제1항에 있어서, R2 및 R3 가 에틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-사이아노페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-[3-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-클로로페닐)- N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-아미노-2,5-다이클로로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-메톡시페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    N 2-(4-클로로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-[3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(5-메톡시-2-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    2-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-3-나이트로페놀;
    N 2-(5-클로로-2-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    4-클로로-3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]페놀;
    N 2-(2-클로로-4-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(2-클로로-5-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-클로로-4-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-브로모페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    4-클로로-2-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]페놀;
    3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]페놀;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3,4-다이플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(나프탈렌-1-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(피리딘-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(피리딘-3-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(피리딘-4-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(피라진-2-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(피리미딘-4-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(2,3,4-트라이플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(2,6-다이플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    2-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-4-메틸벤조나이트릴;
    2-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-메틸피리딘-2-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-[4-(메틸싸이오)페닐]-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(2,5-다이플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-브로모페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(5-메틸싸이아졸-2-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(5-클로로피리딘-2-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    4-클로로-2-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(퀴놀린-8-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-메틸싸이아졸-2-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로피리딘-2-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(퀴놀린-6-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-메틸-3-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-메틸피리딘-3-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    5-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]피콜리노나이트릴;
    에틸 3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조에이트;
    4-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인다졸-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일]피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-5-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(벤조[d]싸이아졸-6-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    7-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-4H-크롬엔-4-온;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-5-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    7-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-2H-크롬엔-2-온;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-4-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-메톡시-5-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(2,5-다이메톡시페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    4-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-나이트로페놀;
    N 2-(2-아미노-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-아미노-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-[4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    벤질 5-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐카바메이트;
    N 4,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-m-톨릴피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-에타인일페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노-2-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    뷰틸 4-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]-2-나이트로벤조에이트;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1H-인돌-7-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(2,3-다이메틸벤조퓨란-5-일)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(1-아이소뷰틸-1H-인돌-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노-4-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일)벤젠-1,2,4-트라이아민;
    N 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    3-[4-(다이에틸아미노)-6-프로필피리미딘-2-일아미노]벤조산;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이메틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이프로필-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4-뷰틸-N 4-에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    2-{[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일](메틸)아미노}에탄올;
    N 2-(4-플루오로페닐)-N 4,N 4-비스(2-메톡시에틸)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4-에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-N 4-(2-메톡시에틸)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    2,2'-[2-(4-플루오로페닐아미노)-6-프로필피리미딘-4-일아제인다이일]다이에탄올;
    6-뷰틸-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4,6-트라이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    4-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)프탈로나이트릴;
    5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로벤조나이트릴;
    N-[3-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)페닐]아세트아마이드;
    5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸벤조나이트릴;
    N-[3-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐]아세트아마이드;
    5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-2-메틸아이소인돌-1,3-다이온;
    N-[3-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)페닐]메테인술폰아마이드;
    7-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-4-트라이플루오로메틸-2H-크롬엔-2-온;
    7-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
    N 2-(3-다이플루오로메톡시페닐)-N 4 ,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4 ,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-(3-트라이플루오로메톡시페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4 ,N 4-다이에틸-6-프로필-N 2-p-톨릴피리미딘-2,4-다이아민;
    4-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)페놀;
    N 2-(4-아미노-3-트라이플루오로메틸페닐)-N 4 ,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    뷰틸 2-아미노-5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조에이트;
    6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(3-메틸-4-나이트로페닐)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    1-[6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)인돌린-1-일]에탄온;
    5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    N 2-(3-다이메틸아미노페닐)-N 4 ,N 4-다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    2-아미노-5-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(인돌린-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    6-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일아미노)-1,1-다이메틸인돌리니움 아이오다이드;
    N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(1-메틸인돌린-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(1-메틸술폰일인돌린-6-일)-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-N 4 ,N 4 -다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-다이메틸아미노-3-나이트로페닐)-N 4 ,N 4 -다이에틸-6-프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4-(4-다이에틸아미노-6-프로필피리미딘-2-일)-N1,N1-다이메틸벤젠-1,2,4-트라이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-플루오로페닐)-N 4,N 4,6-트라이메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4-뷰틸-N 2-(4-플루오로페닐)-N 4 ,6-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N 4,N 4-다이아이소뷰틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4-뷰틸-N 4-에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-N 2,N 2-다이프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이아이소프로필-6-메틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (E)-N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-스타이릴피리미딘-2,4-다이아민;
    (E)-N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)-6-스타이릴피리미딘-2,4-다이아민;
    (E)-N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4 ,N 4-다이에틸-6-스타이릴피리미딘-2,4-다이아민;
    (E)-3-[4-(다이에틸아미노)-6-스타이릴피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    6-알릴-N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    3-[4-알릴-6-(다이에틸아미노)피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-아이소뷰틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4 ,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-아이소뷰틸피리미딘-2,4-다이아민;
    3-(4-다이에틸아미노-6-아이소뷰틸피리미딘-2-일아미노)벤조나이트릴;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로-3-나이트로페닐)-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-클로로-4-메틸페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    3-[4-(다이에틸아미노)-6-에틸피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    N 4,N 4,6-트라이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4,6-트라이에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    3-[4-(다이에틸아미노)-6-아이소프로필피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    N 4,N 4-다이에틸-6-아이소프로필-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-아이소프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    3-[4-뷰틸-6-(다이에틸아미노)피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    6-뷰틸-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    6-뷰틸-N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    3-[4-벤질-6-(다이에틸아미노)피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    6-벤질-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(3-나이트로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    6-벤질-N 2-(4-클로로-3-나이트로페닐)-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    6-벤질-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-펜틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노-4-클로로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    3-[4-(다이에틸아미노)-6-펜에틸피리미딘-2-일아미노]벤조나이트릴;
    N 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-펜에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노페닐)-N 4,N 4,6-트라이에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노-4-클로로페닐)-N 4,N 4,6-트라이에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노페닐)-N 4,N 4-다이에틸-6-아이소프로필피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노페닐)-6-뷰틸-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노-4-클로로페닐)-6-뷰틸-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노페닐)-6-벤질-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    N 2-(3-아미노-4-클로로페닐)-6-벤질-N 4,N 4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민;
    (E)-6-(3-사이클로펜틸프로펜-1-일)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민; 및
    (E)-6-(2-사이클로프로필바이닐)-N 4,N 4-다이에틸-N 2-(4-플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 4의 화합물을 메틸화하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 5의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 6의 화합물을 할로겐화하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 7의 화합물을 R2R3-NH와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112011013813428-pat00008

    식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 제1항에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이다.
  5. 화학식 4의 화합물을 할로겐화하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 9의 화합물을 R2R3-NH와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 10의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112011013813428-pat00009

    식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 제1항에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이다.
  6. 화학식 12의 화합물을 R2R3-NH와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 13의 화합물을 산화시켜 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 14의 화합물을 R1-NH2와 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 15의 화합물을 R4-Q와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112011013813428-pat00010

    식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 제1항에서 정의한 바와 동일하며; X는 할로겐이고; Q는 MgX, 보론산(B(OH)2) 또는 보론산 피나콜 에스터이다.
  7. 치료학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 위장관 운동장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 위장관 운동장애가 5-HT4 수용체 효능화(agonizing)을 통하여 위장관 운동을 자극함으로써 치료되는 질환이고, 상기 질환이 역류성식도염(GERD), 변비, 과민성대장증후군, 소화불량, 수술 후 장폐색, 식도염, 또는 당뇨병성 위무력증인 약학 조성물:
    <화학식 1>
    Figure 112016090060488-pat00011

    식 중,
    R1은 하이드록시, 아미노, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 하이드록시카보닐, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C2-6 알카인일, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 C1-5 알콕시, C1-5 알킬싸이오, 모노 혹은 다이-C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬술폰일아미노, C1-5 알킬카보닐아미노, C1-5 알콕시카보닐, 및 벤질옥시카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된 페닐기; 또는
    피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸일, 싸이아졸일, 나프틸, 인단일, 퀴놀린일, 퀴놀린온일, 크롬엔온일, 다이하이드로인돌온일, 아이소인돌-1,3-다이온일, 다이하이드로벤조이미다졸온일, 벤조옥사졸온일, 벤조퓨란일, 벤조[d][1,3]다이옥솔일, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일, 인돌일, 인돌린일, 벤즈이미다졸일, 벤조싸이아졸일, 및 인다졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(단, 상기 헤테로 아릴기는 사이아노, 나이트로, 할로겐, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 아세틸, 및 C1-5 알킬술폰일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다)이고,
    R2 및 R3 는, 서로 독립적으로, 하이드록시 또는 C1-5 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기이고,
    R4는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬기이거나; 또는 페닐 혹은 C3-6 사이클로알킬기로 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일기이다.
  8. 제7항에 있어서, R2 및 R3 가 에틸기인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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