JP2024028805A - がん処置のための坑il-8抗体及び坑pd-1抗体を用いる組合せ治療 - Google Patents
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Abstract
【課題】がん、例えば進行固形腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。【解決手段】抗PD-1抗体と組合せて抗IL-8抗体を使用して、特定のレベルの血清IL-8を有する患者における腫瘍(例えば、進行固形腫瘍)の臨床処置のための方法が提供される。【選択図】なし
Description
いくつかの免疫チェックポイント経路阻害剤の開発における最近の進歩は、がんを処置するための新しい免疫療法アプローチを提供する。これらの新しい部類の阻害剤である抗体には、例えば、細胞毒性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)に結合して阻害するイピリムマブ(ipilimumab、YERVOY(登録商標))、及びProgrammed Death-1(PD-1)受容体に特異的に結合し、阻害性PD-1/PD-1リガンド経路をブロックするニボルマブ及びペンブロリズマブ(以前はラムブロリズマブ、USAN Council Statement、2013)が含まれる。しかしながら、これらの薬剤の驚くべき成功にもかかわらず、がん患者の特定の集団では、これらの抗体による処置に不応性であるか、又は再発する。したがって、この患者集団を標的とする新規治療が望まれる。
本明細書では、抗IL-8抗体を抗PD-1抗体と組合せて投与することにより、がん、例えば進行固形腫瘍を有する対象を処置する方法が提供される。
一態様では、ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法が本明細書において提供され、前記方法は、前記対象に、
(a)配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む、抗IL-8抗体、及び
(b)配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号18に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む、抗PD-1抗体
のそれぞれの有効量を投与することを含む。
一態様では、ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法が本明細書において提供され、前記方法は、前記対象に、
(a)配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む、抗IL-8抗体、及び
(b)配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号18に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む、抗PD-1抗体
のそれぞれの有効量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、前記方法は、少なくとも1つの投与サイクルを含み、ここで、前記サイクルは4週間又は28日の期間であり、ここで、前記少なくとも1つのサイクルのそれぞれについて、抗IL-8抗体の1つの用量は、2400mg、1200mg又は600mgの固定量で、又は約2400mg、約1200mg又は約600mgの固定量で投与され、及び抗PD-1抗体の1つの用量は、240mg、360mg又は480mgの用量で、又は約240mg、約360mg又は約480mgの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体は、以下の用量で投与される:(a)2400mgの抗IL-8抗体、及び240mg、360mg又は480mgの抗PD-1抗体;(b)1200mgの抗IL-8抗体、及び240mg、360mg又は480mgの抗PD-1抗体;又は(c)600mgの抗IL-8抗体、及び240mg、360mg又は480mgの抗PD-1抗体。いくつかの実施形態において、処置は、最大26のサイクルからなる。いくつかの実施形態において、抗IL-8抗体、又は抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体は、各サイクルの1日目に投与される。
いくつかの実施形態において、対象のベースラインの血清ILー8レベルは、定量下限を上回り、例えばELISA(たとえばサンドイッチELISA)で評価して、例えば少なくとも10pg/mL、9pg/mL、8pg/mL、7pg/mL、6pg/mL、5pg/mL、4pg/mL、3pg/mL、2pg/mL又は1pg/mLである。いくつかの実施形態において、対象のベースラインの血清ILー8レベルは、>10pg/mLである。いくつかの実施形態において、対象のベースラインの血清ILー8レベルは、>5pg/mLである。いくつかの実施形態において、がんは、抗PD-1又は抗PD-L1治療後に進行又は再発したものである。
いくつかの実施形態において、抗IL-8抗体、又は抗IL8抗体及び抗PD-1抗体は、静脈内投与用に(一緒に又は別々に)処方される。いくつかの実施形態において、抗IL-8抗体は、抗PD-1抗体の投与前に、例えば、抗PD-1抗体の投与前の約30分以内に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、腫瘍サイズの減少、経時的な転移病変数の減少、完全寛解、部分応答及び安定した疾患から選択される少なくとも1つの治療効果をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、場合により別の治療又はプラセボと比較して、長期生存、例えば増悪無しの生存又は全生存期間から選択される少なくとも1つの治療効果をもたらす。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、固形腫瘍(例えば、転移性、再発性、及び/又は切除不能な腫瘍)を処置するために用いられ、それは、黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、膵管腺がん及び肝細胞がんからなる群より選択されるがんと関連する。
いくつかの実施形態において、抗IL-8抗体は、配列番号1~3及び4~6に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域CDRをそれぞれ含み;配列番号7及び8に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列をそれぞれ含み;又は配列番号9及び10に記載の重鎖及び軽鎖配列をそれぞれ含む。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、配列番号11~13及び14~16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域CDRをそれぞれ含み;配列番号17及び18に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列をそれぞれ含み;又は配列番号19及び20に記載の重鎖及び軽鎖配列をそれぞれ含む。
別の態様では、ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法が本明細書で提供される。前記方法は、(i)ヒト対象におけるベースラインの血清ILー8レベルを決定すること;(ii)前記ヒト対象が少なくとも5pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する場合、前記対象に、配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン含む抗IL-8抗体、並びに(b)配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号18に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗PD-1抗体のそれぞれの有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ヒト対象は少なくとも10pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する。いくつかの実施形態において、ヒト対象は10pg/mL~50pg/mL、10pg/mL~25pg/mL、又は23pg/mL若しくはそれ未満のベースラインの血清ILー8レベルを有する。別の態様では、抗PD-1抗体を含有する治療に対する固形腫瘍を有するヒト対象の応答の可能性を特定する方法が、本明細書で提供される。前記方法は、前記ヒト対象のベースラインの血清ILー8レベルを決定することを含み、ここで、ベースラインの血清IL-9レベルが10pg/mL~50pg/mLである場合、前記ヒト対象は前記治療に対して応答する可能性が高い。いくつかの実施形態において、ベースラインの血清IL-9レベルが10pg/mL~25pg/mLである場合、ヒト対象は前記治療に対して応答する可能性が高い。いくつかの実施形態において、ベースラインの血清IL-9レベルが23pg/mL又はそれ未満である場合、ヒト対象は前記治療に対して応答する可能性が高い。
別の態様では、ヒト対象の固形腫瘍を処置するためのキットが本明細書で提供される。前記キットは、配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗IL-8抗体の用量、並びに配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号18に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗PD-1抗体の用量、並びに使用説明書を含む。いくつかの実施形態において、キット中の抗IL-8抗体は、配列番号1~3及び4~6に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域CDRをそれぞれ含み、及びキット内の抗PD-1抗体は、配列番号11~13及び14~16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域CDRをそれぞれ含む。
(詳しい説明)
血清IL-8の特定のベースラインレベルを有する患者において抗IL-8抗体(例えばHuMax-IL8)及び抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)を用いてがんを治療する方法が、本明細書で提供される。
血清IL-8の特定のベースラインレベルを有する患者において抗IL-8抗体(例えばHuMax-IL8)及び抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)を用いてがんを治療する方法が、本明細書で提供される。
(定義)
本説明をより容易に理解できるようにするために、特定の用語をまず定義する。更なる定義を詳細な説明全体を通じて記載する。
本説明をより容易に理解できるようにするために、特定の用語をまず定義する。更なる定義を詳細な説明全体を通じて記載する。
本明細書で使用される用語「IL-8」はインターロイキン-8を示し、それは当技術分野で好中球活性化タンパク質、好中球走化性因子及びT細胞走化性因子とも称される。当該用語はまた、細胞によって天然に発現されるか又はIL-8遺伝子を用いてトランスフェクトされた細胞によって発現される任意の変異体又はアイソフォームを示し、それらを含む。
本明細書で使用される用語「抗体」は、抗体全体及びその任意の抗原結合断片(即ち「抗原結合部分」)又は一本鎖を含む。「抗体」は、1つの実施形態において、ジスルフィド結合によって相互に接続された少なくとも2つの重(H)鎖及び2つの軽(L)鎖を含む糖タンパク質又はその抗原結合部分を示す。各重鎖は重鎖可変領域(本明細書ではVHと略す)及び重鎖定常領域で構成される。特定の天然抗体では、重鎖定常領域は3つのドメイン、CH1、CH2及びCH3で構成される。天然に存在する特定の抗体では、各軽鎖は軽鎖可変領域(本明細書ではVLと略す)及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、1つのドメインCLで構成される。VH領域及びVL領域は相補性決定領域(CDR)と称される超可変性の領域にさらに細分化され、それらはフレームワーク領域(FR)と称されるより保存された領域によって散在されている。各VH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRで構成され、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンが宿主組織又は因子、例えば免疫系のさまざまな細胞(例えばエフェクター細胞)及び古典的補体システムの第一成分(Clq)などに結合することを媒介し得る。
抗体は典型的には10-5~10-11M又はそれ未満の解離定数(KD)で反映される高い親和性でもって、その同族の抗原に特異的に結合する。約10-4Mを超えるいずれかのKDは一般に非特異的結合を示すと見做される。本明細書中で用いられるように、抗原に「特異的に結合する」抗体は、その抗原及び実質的に同一の抗原に高い親和性でもって結合するが、無関係の抗原には高い親和性でもって結合しない抗体を示し、該高い親和性は、10-7M又はそれ未満のKD、好ましくは10-8M又はそれ未満のKD、さらにより好ましくは5×10-9M又はそれ未満のKD、最も好ましくは10-8M~10-10M又はそれ未満のKDを有することを意味する。抗原が所定の抗原と高度の配列同一性を示す場合、例えば所定の抗原の配列に対して少なくとも80%、少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも97%又は更により好ましくは少なくとも99%の配列同一性を示す場合、抗原は所定の抗原と「実質的に同一」である。
免疫グロブリンは、広く知られているアイソタイプのいずれに由来してもよく、該アイソタイプにはIgA、分泌型IgA、IgG及びIgMが含まれるが、これらに限定されない。IgGアイソタイプは、特定の種ではサブクラスに分けられる:ヒトではIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4、並びにマウスではIgG1、IgG2a、IgG2b及びIgG3。免疫グロブリン、例えばIgG1がいくつかのアロタイプに存在し、それらは最大で数個のアミノ酸が互いに異なる。「抗体」は例として天然に存在する抗体及び天然に存在しない抗体の両方;モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体;キメラ抗体及びヒト化抗体;ヒト抗体及び非ヒト抗体;完全合成抗体;並びに一本鎖抗体を含む。抗体は、抗体多量体(又は多量体抗体)、例えば二量体、三量体、四量体、五量体及び六量体の一部であってよい。
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性及び親和性を示す抗体、又はすべての抗体が特定のエピトープに対して単一の結合特異性及び親和性を示す抗体の組成物を示す。従って、用語「ヒトモノクローナル抗体」は、単一の結合特異性を示し、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び任意の定常領域を有する抗体又は抗体組成物を示す。1つの実施形態において、ヒトモノクローナル抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子及び軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物から、例えばトランスジェニックマウスから得られ、不死化細胞に融合されるB細胞を含むハイブリドーマによって産生される。
「ヒト」抗体(HuMAb)は、フレームワーク及びCDR領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を示す。さらに、抗体が定常領域を含む場合、その定常領域もまたヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本明細書に記載する抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えばインビトロにてランダム若しくは部位特異的変異誘発によって、又はインビボでの体細胞変異によって導入される変異)を含んでよい。しかしながら、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種、例えばマウスの生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト」抗体及び「完全ヒト」抗体は同義語として用いられる。
「ヒト化」抗体は、非ヒト抗体のCDRドメインの外側のアミノ酸の幾つか、ほとんど又はすべてがヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置換されている抗体を示す。抗体のヒト化型に関する1つの実施形態において、CDRドメインの外側のアミノ酸の幾つか、ほとんど又はすべてがヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されているが、1つ又は複数のCDR領域内の幾つか、ほとんど又はすべてのアミノ酸は変化していない。特定の抗原に結合する抗体の能力を無効にしない限り、アミノ酸の少ない付加、欠失、挿入、置換又は変更は許容される。「ヒト化」抗体はオリジナル抗体の抗原特異性と類似する抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域がある種に由来し、その定常領域が他の種に由来する抗体を示し、例えば、可変領域がマウス抗体に由来し、その定常領域がヒト抗体に由来する抗体を示す。
本明細書で使用される「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及びIgE抗体)を示す。
本明細書で使用される「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を示すことを意図する。
「Programmed Death-1(PD-1)」は、CD28ファミリーに属する免疫抑制受容体を示す。PD-1は、in vivoにて以前に活性化されたT細胞上に主として発現され、2つのリガンドであるPD-L1及びPD-L2に結合する。
本明細書で使用される用語「PD-1」は、ヒトPD-1(hPD-1)、hPD-1の変異体、アイソフォーム及び種ホモログ、並びにhPD-1と共通する少なくとも1つのエピトープを有するアナログを含む。完全なhPD-1配列はGenBankアクセッション番号U64863のもとで見出すことができる。
本明細書で使用される用語「PD-1」は、ヒトPD-1(hPD-1)、hPD-1の変異体、アイソフォーム及び種ホモログ、並びにhPD-1と共通する少なくとも1つのエピトープを有するアナログを含む。完全なhPD-1配列はGenBankアクセッション番号U64863のもとで見出すことができる。
「Programmed Deathリガンド-1(PD-L1)」は、PD-1に結合するとT細胞の活性化及びサイトカイン分泌を下方制御するPD-1の2つの細胞表面糖タンパク質リガンドの1つ(もう1つはPD-L2)である。本明細書で使用される用語「PD-L1」は、ヒトPD-L1(hPD-L1)、hPD-L1の変異体、アイソフォーム及び種ホモログ、並びにhPD-L1と共通する少なくとも1つのエピトープを有するアナログを含む。完全なhPD-L1配列はGenBankアクセッション番号Q9NZQ7のもとで見出すことができる。
本明細書で使用される用語「特異的な結合」、「選択的な結合」、「選択的に結合する」及び「特異的に結合する」は所定の抗原上のエピトープに結合する抗体を示す。典型的には、抗体は(i)例えば所定の抗原をアナライトとして及び抗体をリガンドとして用いるBIACORE2000装置における表面プラズモン共鳴(SPR)技術又は抗体の抗原陽性細胞への結合に関するスキャッチャード分析によって決定される場合に、およそ10-7M未満、例えばおよそ10-8M未満、10-9M未満若しくは10-10M未満又はさらに低い平衡解離定数(KD)でもって結合し、且つ(ii)所定の抗原又は密接に関連する抗原以外の非特異的抗原(例えばBSA、カゼイン)への結合に関する親和性よりも少なくとも2倍大きい親和性でもって所定の抗原に結合する。
本明細書に記載される配列の「保存的配列修飾」、即ちヌクレオチド配列によってコードされる又はアミノ酸配列を含む抗体の抗原への結合を無効にしない配列修飾もまた提供される。そのような保存的配列修飾は、保存的ヌクレオチド及びアミノ酸置換、並びにヌクレオチド及びアミノ酸の付加及び欠失を含む。例えば、修飾は、当技術分野で公知の標準的な技術、例えば部位特異的変異誘発及びPCR媒介型の変異誘発によって配列に導入することができる。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されているものを含む。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸(例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖を有するアミノ酸(例えばアスパラギン酸、グルタミン酸など)、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸(例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、非極性側鎖を有するアミノ酸(例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、β分岐側鎖を有するアミノ酸(例えばスレオニン、バリン、イソロイシン)及び芳香族側鎖を有するアミノ酸(例:チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)が含まれる。抗原結合を消失させないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を同定する方法は、当技術分野で周知である(例えばBrummell et al., Biochem. 32:1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); and Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)を参照)。
ポリペプチドに関し、用語「実質的な相同性」は、2つのポリペプチド又はその指定された配列が最適に整列され及び比較された場合に、適切なアミノ酸の挿入又は削除を含め、アミノ酸の少なくとも約80%にて、通常はアミノ酸の少なくとも約90%~95%にて及びより好ましくは少なくとも約98%~99.5%にて同一であることを指す。
2つの配列間の同一性パーセントは、2つのシーケンスの最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮する、前記配列で共有される同一の位置の数の関数である(即ち、相同性%=同一の位置の数/位置の総数×100)。配列の比較及び2つの配列間の同一性パーセントの決定は、以下の非限定的な実施例に記載されるように、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。
2つのヌクレオチド間又はアミノ酸配列間の同一性パーセントはまた、PAM120ウェイト残基表、ギャップ長ペナルティ12及びギャップペナルティ4を用い、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組込まれたE.Meyers及びW.Miller(CABIOS、4:11-17(1989))のアルゴリズムを使用して決定することができる。更に2つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Blossum62マトリックス又はPAM250マトリックスのいずれか、及びギャップウェイト16、14、12、10、8、6又は4、及び鎖長ウェイト1、2、3、4、5又は6を用い、GCGソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comにて入手可能)中のGAPプログラムに組み込まれたNeedleman及びWunsch(J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970))アルゴリズムを使用して決定することができる。
本明細書に記載する核酸配列及びタンパク質配列はさらに、例えば関連する配列を同定するために、公共のデータベースに対して検索を行うための「クエリ配列」として用いることができる。このような検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のNBLAST及びXBLASTプログラム(バージョン2.0)を使用して実行することができる。BLASTヌクレオチド検索は、NBLASTプログラム、スコア=100、ワードレングス=12を用いて実行して、本明細書に記載の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得ることができる。BLASTタンパク質検索は、XBLASTプログラム、スコア=50、ワードレングス=3を用いてで実行して、本明細書に記載のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップのあるアラインメントを取得するために、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402に記載のギャップドBLASTを利用することができる。BLASTプログラム及びギャップドBLASTプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム(例えばXBLAST及びNBLAST)の既定のパラメータを用いることができる。www.ncbi.nlm.nih.govを参照のこと。
本明細書で使用される「投与する」は当業者に公知の様々な方法及び送達システムのいずれかを用いて、治療薬を含む組成物を対象に物理的に、例えば静脈内に導入することを指す。本明細書に記載の抗体の投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄又は他の非経口投与経路、例えば注射又は注入による投与経路が含まれる。本明細書で使用される語句「非経口投与」は、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、限定するものではないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、リンパ内、病巣内、間接内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内への注入及び注入、並びにin vivoエレクトロポレーションが含まれる。或いは本明細書に記載の抗体は、局所、表皮又は粘膜投与経路などの非腸管外経路を介して、例えば鼻腔内、経口、経膣、直腸、舌下又は局所に投与することができる。投与はまた、例えば1回、複数回、及び/又は1つ又は複数の長期間にわたって実施することができる。
本明細書で使用される「がん」は、体内での異常な細胞の制御されない増殖により特徴付けられる広範の疾患群を指す。制御されていない細胞***は、隣接する組織に侵入する悪性腫瘍又は細胞の形成をもたらす可能性があり、リンパ系又は血流を通じて身体の離れた部分に転移する可能性がある。
本明細書で使用される用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、疾患に関連する症状、合併症、状態又は生化学的兆候の進行、発症、重症度又は再発を逆転させ、緩和し、改善し、阻害し又は減速させ或いは又は防止することを目的として対象に対して行われる又は対象に活性剤を投与する任意のタイプの介入又はプロセスを指す。処置は、疾患を有する対象又は疾患を有さない対象(例えば予防のため)であり得る。
用語「有効用量」又は「有効投与量」は、所望の効果を達成する又は少なくとも部分的に達成するのに十分な量として定義される。薬物又は治療剤の「治療上の有効量」又は「治療上の有効投与量」は、単独で又は他の治療剤と組合せて用いた場合に、病徴の重症度の低下、疾患の無い期間の頻度及び期間の増加、又は疾患の苦痛による欠陥又は障害の防止によって明示される疾患の退行を促進する薬物の任意の量である。薬物の治療上の有効量又は投薬量には「予防上の有効量」又は「予防上の有効投薬量」が含まれ、それは、単独で又は他の治療剤と組合せて疾患を発症するリスクのある又は疾患の再発を被るリスクのある対象に投与した場合に、疾患の発症又は再発を阻害する任意の量である。疾患の退縮を促進し又は疾患の発症若しくは再発を阻害する治療薬の能力は、当業者には公知のさまざまな方法を用いて、例えば臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、又はインビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって、評価することができる。
例として、抗がん剤は、対象においてがん退縮を促進する薬物である。好ましい実施形態において、薬物の治療上の有効量はがんが消失するまでがん退縮を促進する。「がん退縮を促進する」は、薬物の有効量を、単独で又は抗腫瘍剤と組合せて投与することが、結果として、腫瘍の成長又はサイズの減少を、腫瘍の壊死を、少なくとも1つの病徴の重症度の低下を、病徴の無い期間の頻度及び期間の増加を、疾患の苦痛による欠陥又は障害の防止を、或いはそうでなければ患者における病徴の改善をもたらすことを意味する。更に、処置に関する用語「有効」及び「有効性」は薬理学上の有効性及び生理学上の安全性の両方を含む。薬理学上の有効性は、患者においてがん退縮を促進する、及び/又は患者の生存、例えば増悪無しの生存期間又は全生存期間を延長する、薬物の能力を指す。生理学上の安全性は、毒性のレベル又は薬物の投与に起因する細胞、臓器及び/又は生物レベルでの他の生理学的悪影響(悪影響)を指す。
腫瘍の処置の例として、薬物の治療上の有効量又は投与量は、好ましくは細胞増殖又は腫瘍増殖を、未治療の対象と比較して少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、更により好ましくは少なくとも約60%、及び更により好ましくは少なくとも約80%阻害する。最も好ましい実施形態において、薬物の治療上の有効量又は投薬量は、細胞増殖又は腫瘍増殖を完全に阻害する、即ち好ましくは細胞増殖又は腫瘍増殖を100%阻害する。腫瘍増殖を阻害する化合物の能力は、以下に記載されるアッセイを用いて評価することができる。或いは、組成物のこの特性は細胞増殖を阻害する化合物の能力を調べることによって評価することができ、そのような阻害は当業者には公知のアッセイによってインビトロにて測定することができる。本明細書に記載の他の好ましい実施形態において、腫瘍の退縮が観察され、少なくとも約20日間、より好ましくは少なくとも約40日間又は更により好ましくは少なくとも約60日間続き得る。
用語「患者」は、予防上又は治療上の処置を受けるヒト及び他の哺乳動物対象を含む。
本明細書で使用される用語「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。例えば本明細書に記載の方法及び組成物は、がんを有する対象を処置するために用いることができる。
本明細書で使用される用語「約」は値の±10%までの数で定義される範囲内にある任意の値を指す。
坑IL-8抗体
本明細書に記載の方法での使用に好適な抗IL-8抗体はモノクローナル抗体であってよい。そのような抗体の抗原結合断片もまた使用することができる。本明細書に記載の方法で使用できる例示的な抗IL-8抗体又はその抗原結合断片は、米国特許第7,282,568号(その内容は参照により本明細書に組込まれる)に開示されたものを含むが、これらに限定されない。他の技術的に認識されている抗IL-8抗体もまた、例えば特許出願公開に開示されている抗IL8抗体、例えば国際公開第2009026117号、国際公開第2013166099号、国際公開第2014149733号、国際公開第2015017146号、国際公開第2015010100号、国際公開第2013106489号、国際公開第2013106485号、米国特許第5831032号、国際公開第2006113643号、米国特許第20050142136号、国際公開第2002077172号、国際公開第199858671号、国際公開第2003080117号、国際公開第200009560号、国際公開第199602576号、国際公開第1996022785号、国際公開第1997001354号、国際公開第199837200号、及び国際公開第199937779号(参照により本明細書に組込まれる)に開示されている抗IL8抗体も用いることができる。また、IL-8への結合について、当技術分野で認識されている抗IL-8抗体のいずれかと競合する抗体も本明細書に記載の方法での使用に関して考慮される。
本明細書に記載の方法での使用に好適な抗IL-8抗体はモノクローナル抗体であってよい。そのような抗体の抗原結合断片もまた使用することができる。本明細書に記載の方法で使用できる例示的な抗IL-8抗体又はその抗原結合断片は、米国特許第7,282,568号(その内容は参照により本明細書に組込まれる)に開示されたものを含むが、これらに限定されない。他の技術的に認識されている抗IL-8抗体もまた、例えば特許出願公開に開示されている抗IL8抗体、例えば国際公開第2009026117号、国際公開第2013166099号、国際公開第2014149733号、国際公開第2015017146号、国際公開第2015010100号、国際公開第2013106489号、国際公開第2013106485号、米国特許第5831032号、国際公開第2006113643号、米国特許第20050142136号、国際公開第2002077172号、国際公開第199858671号、国際公開第2003080117号、国際公開第200009560号、国際公開第199602576号、国際公開第1996022785号、国際公開第1997001354号、国際公開第199837200号、及び国際公開第199937779号(参照により本明細書に組込まれる)に開示されている抗IL8抗体も用いることができる。また、IL-8への結合について、当技術分野で認識されている抗IL-8抗体のいずれかと競合する抗体も本明細書に記載の方法での使用に関して考慮される。
1つの実施形態において、抗IL-8抗体又はその抗原結合部分は、米国特許第7,282,568号に開示される10F8(HuMax-IL8とも称される)であってよい。従って、1つ実施形態において、抗IL-8抗体又はその抗原結合断片は、配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、並びに配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む。
別の実施形態において、抗IL-8抗体又はその抗原結合断片は、配列番号1~3に記載の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3配列、並びに配列番号4~6に記載の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3配列を含む。
特定の実施形態において、抗IL-8抗体は、以下の特徴の1つ又は複数を有する:
(a)IL-8のその受容体(CXCR1及びCXCR2)への結合を阻害する;
(b)IL-8誘発性の炎症促進効果を阻害する;
(c)IL-8誘発性の好中球に関する走化活性を阻害する;
(d)IL-8誘発性のカルシウム流入を阻害する;
(e)IL-8誘発性の好中球上の接着分子の発現レベルの変化を阻害する;
(f)IL-8誘導性のCD11b(Mac-1)の発現増加を阻害し、IL-8誘発性の好中球上のL-セレクチンの発現減少を阻害する;
(g)ヒトGRO-アルファ、ヒトGRO-ベータ、ヒトIP-10及びヒトNAP-2からなる群より選択される関連するケモカインと交差反応しない;
(h)IL-8を含む複数の走化因子を含有する生物体液によって誘発される走化性を有意に阻害する。
(a)IL-8のその受容体(CXCR1及びCXCR2)への結合を阻害する;
(b)IL-8誘発性の炎症促進効果を阻害する;
(c)IL-8誘発性の好中球に関する走化活性を阻害する;
(d)IL-8誘発性のカルシウム流入を阻害する;
(e)IL-8誘発性の好中球上の接着分子の発現レベルの変化を阻害する;
(f)IL-8誘導性のCD11b(Mac-1)の発現増加を阻害し、IL-8誘発性の好中球上のL-セレクチンの発現減少を阻害する;
(g)ヒトGRO-アルファ、ヒトGRO-ベータ、ヒトIP-10及びヒトNAP-2からなる群より選択される関連するケモカインと交差反応しない;
(h)IL-8を含む複数の走化因子を含有する生物体液によって誘発される走化性を有意に阻害する。
別の実施形態では、抗IL-8抗体又はその抗原結合断片は、配列番号7に記載の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8に記載の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
別の実施形態では、抗IL-8抗体又はその抗原結合断片は、配列番号9に示される配列を含む重鎖、及び配列番号10に示される配列を含む軽鎖を含む。
特定の実施形態では、抗IL-8抗体は、配列番号7及び8に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列それぞれと少なくとも85%、90%、95%、98%又は99%同一である重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。
特定の実施形態では、抗IL-8抗体は、配列番号9及び10に記載の重鎖及び軽鎖配列それぞれと少なくとも85%、90%、95%、98%又は99%同一である重鎖及び軽鎖配列を含む。
特定の実施形態では、抗IL-8抗体はIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌型IgA、IgD及びIgEから選択されるアイソタイプである。
特定の実施形態では、抗IL-8抗体は、抗体の機能的又は薬物動態学的特性(例えば、減少又は増加したC1q結合性、補体依存性毒性(CDC)、FcγR結合、抗体依存性細胞毒性(ADCC)及びFcRn結合)を変更するための1つ又は複数の当技術分野で認識される改変を含むFc領域を有する。
抗体及びその抗原結合断片は、当技術分野で周知のハイブリドーマ及び組換え手順、例えば米国特許第4,376,110号;第5,427,098号;第5,508,717号;第5,780,279号;第5,571,698号;第6,040,136号;第7,427,665号;第7,435,412号;第7,408,041号、Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495-497;Harlow and Lane, Antibodies: a Laboratory Manual (1988) Cold Spring Harbor;Smith et al., Science 1985;225:1315-7;Parmley and Smith Gene 1988;73:305-18;De La Cruz et al., JBC 1988;263:4318-22;David et al., Cancer Metastasis Rev 1999;18:421-5;Taylor et al., Nucleic Acids research 1992;20:6287-95;Tomizuka et al., PNAS 2000;97:722-7(上記それぞれの内容は参照により本明細書に組込まれる)に記載されているものを使用して得ることができる。例えば、本明細書に記載の抗体は、抗体タンパク質をコードする第2のDNA配列に適切なリーディングフレームにて連結されたシグナルペプチドをコードする第1のDNA配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む1つ又は複数の発現カセットを含有する発現ベクターを用いて形質転換された、宿主細胞(例えば大腸菌、又はCHO細胞、NS/0細胞、HEK293細胞、植物細胞、真菌、酵母細胞などの真核細胞)を培養することにより産生することができる。その後、抗体タンパク質を収集し、分離することができる。HuMAbマウスなどのトランスジェニックマウスを使用してヒトIL-8抗体(例えば10F8)を産生する詳細な方法は、米国特許第7,282,568号に広く記載されており、その全内容は参照により本明細書に組込まれる。
坑PD-1及びPD-L1抗体
抗IL-8抗体は、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体とともに投与され得る。PD-1は、活性型T及びB細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。PD-1は、CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1、BTLAを含む受容体のCD28ファミリーのメンバーである。PD-1に関する2つの細胞表面糖タンパク質リガンドとして、Programmed Deathリガンド-1(PD-L1)及びProgrammed Deathリガンド-2(PD-L2)が特定され、それらは抗原提示細胞及び多くのヒトのがんにて発現され、PD-1に結合するとT細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方調節することが示されている。PD-1/PD-L1相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介する。
抗IL-8抗体は、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体とともに投与され得る。PD-1は、活性型T及びB細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。PD-1は、CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1、BTLAを含む受容体のCD28ファミリーのメンバーである。PD-1に関する2つの細胞表面糖タンパク質リガンドとして、Programmed Deathリガンド-1(PD-L1)及びProgrammed Deathリガンド-2(PD-L2)が特定され、それらは抗原提示細胞及び多くのヒトのがんにて発現され、PD-1に結合するとT細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方調節することが示されている。PD-1/PD-L1相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介する。
高い親和性でもってPD-1に特異的に結合するHuMAbは米国特許第8,008,449号及び第8,779,105号に開示されている。他の抗PD-1モノクローナル抗体は、例えば米国特許第6,808,710号、第7,488,802号、第8,168,757号及び第8,354,509号、並びにPCT公開番号第2012/145493号に記載されている。米国特許第8,008,449号に開示された抗PD-1 HuMAbのそれぞれは、下記特徴の1つ又は複数を示すことが実証されている:(a)Biacoreバイオセンサーシステムを使用した表面プラズモン共鳴により決定されるように、1×10-7M又はそれ未満のKDでもってヒトPD-1に結合する;(b)ヒトCD28、CTLA-4又はICOSに実質的に結合しない;(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞の増殖を増加させる;(d)MLRアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる;(e)MLRアッセイにおいてIL-2分泌を増加させる;(f)ヒトPD-1及びカニクイザルPD-1に結合する;(g)PD-L1及び/又はPD-L2のPD-1への結合を阻害する;(h)抗原特異的記憶応答を刺激する;(i)抗体応答を刺激する;及び(j)in vivoでの腫瘍細胞の成長を阻害する。本発明に有用な抗PD-1抗体は、ヒトPD-1に特異的に結合し、上記特徴の少なくとも1つ、好ましくは少なくとも5つを示す抗体を含む。
1つの実施形態では、抗PD-1抗体はニボルマブである。ニボルマブ(「オプディボ(登録商標)」としても知られている;以前は5C4、BMS-936558、MDX-1106又はONO-4538と称されていた)は、完全ヒトIgG4(S228P)PD-1免疫チェックポイント阻害剤又はPD-1リガンド(PD-L1及びPD-L2)との相互作用を選択的に防止し、それにより抗腫瘍T細胞機能の下方制御をブロックする抗体である(米国特許第8,008,449号;Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。ニボルマブは、BMS-936558、MDX-1106ONO-4538又はそのCAS登録番号946414-94-4とも称され、国際公開第2006/121168号(参照により全体として及びあらゆる目的のために本明細書に組込まれる)において抗体5C4として開示されている。ニボルマブは、PD-1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体であり、配列番号17として提供される重鎖可変領域及び配列番号18として提供される軽鎖可変領域を含む。ニボルマブはまた、配列番号17のアミノ酸24~34を有する重鎖CDR1、配列番号17のアミノ酸50~56を有する重鎖CDR2、及び配列番号17のアミノ酸89~97を有する重鎖CDR3を含み;並びに配列番号18のアミノ酸31~35を有する軽鎖CDR1;配列番号18のアミノ酸50~66を有する軽鎖CDR2、及び配列番号18のアミノ酸99~102を有する軽鎖CDR3を含む抗体として記載され得る。ニボルマブの重鎖及び軽鎖配列は、配列番号19及び20に記載されている。また、配列番号17及び18で示される重鎖及び軽鎖可変領域配列とそれぞれ少なくとも85%、90%、95%、98%又は99%同一である重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD-1抗体が考えられる。特定の実施形態では、抗PD-1抗体は、配列番号19及び20で示される重鎖及び軽鎖配列とそれぞれ少なくとも85%、90%、95%、98%又は99%同一である重鎖及び軽鎖配列を含む。ニボルマブの医薬組成物は、ニボルマブ及び1つ又は複数の希釈剤、ビヒクル及び/又は賦形剤を含むすべての医薬上許容される組成物を含む。ニボルマブはI.V.により投与することができる。
1つの実施形態では、抗PD-1抗体はペンブロリズマブ(pembrolizumab)である。ペンブロリズマブ(「KEYTRUDA(登録商標)」としても知られている、ラムブロリズマブ(lambrolizumab)及びMK-3475)は、ヒト細胞表面受容体PD-1(programmed death-1又はprogrammed cell death-1)に対するヒト化モノクローナルIgG4抗体である。ペンブロリズマブは、例えば米国特許第8,354,509号及び第8,900,587号に記載され;またhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(最終アクセス日:2014年12月14日)も参照のこと。ペンブロリズマブは、再発又は難治性黒色腫の処置に関してFDAにより承認されている。
他の実施形態では、抗PD-1抗体は、モノクローナル抗体であるMEDI0608(以前はAMP-514)である。MEDI0608は、例えば米国特許第8,609,089B2号又はhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス日:2014年12月14日)に記載されている。
幾つかの実施形態では、抗PD-1抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるピジリズマブ(Pidilizumab、CT-011)であり、それは米国特許第8,686,119B2号又は国際公開第2013/014668A1号に記載されている。PD-01結合に関するCT-011の特異性には疑問がある。
開示された組成物に有用な抗PD-1抗体はまた、ヒトPD-1に特異的に結合し、且つヒトPD-1への結合に関してニボルマブと競合又は交差競合する単離された抗体(例えば米国特許第8,008,449号及び第8,779,105号;国際公開第2013/173223号を参照のこと)又は他の抗PD-1抗体も含む。
開示された組成物における使用に好適な抗PD-1抗体は、PD-1に高い特異性と親和性でもって結合し、PD-L1及び/又はPD-L2の結合をブロックし、且つPD-1シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示した組成物又は方法のいずれにおいても、抗PD-1「抗体」はPD-1受容体に結合し、リガンド結合を阻害するにあたって及び免疫系を上方制御するにあたって抗体全体のものと同様の機能特性を示す抗原結合部分又は断片を含む。特定の実施形態では、抗PD-1抗体又はその抗原結合部分はヒトPD-1への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施形態では、抗PD-1抗体又はその抗原結合部分は、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒトモノクローナル抗体、若しくはその一部である。特定の実施形態では、抗体はヒト化抗体である。他の実施形態では、抗体はヒト抗体である。IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプの抗体を用いることができる。
特定の実施形態では、抗PD-1抗体又はその抗原結合部分は、ヒトIgG1又はIgG4アイソタイプである重鎖定常領域を含む。特定の他の実施形態では、抗PD-1抗体のIgG4重鎖定常領域又はその抗原結合部分の配列は、ヒンジ領域のセリン残基をIgG1アイソタイプ抗体の対応する位置で通常見られるプロリン残基で置き換えるS228P変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、内因性IgG4抗体とのFabアーム交換を防止し、他方で野生型IgG4抗体に関連するFc受容体の活性化に対する低い親和性を維持する(Wang et al., 2014)。さらに他の実施形態では、抗体はヒトカッパ又はラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施形態では、抗PD-1抗体又はその抗原結合部分はモノクローナル抗体又はその抗原結合部分である。抗PD-1抗体の投与を含む、本明細書に記載したいずれかの治療方法の特定の実施形態では、抗PD-1抗体はニボルマブである。他の実施形態では、抗PD-1Abはペンブロリズマブである。他の実施形態では、抗PD-1抗体は米国特許第8,008,449号に記載のヒト抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3及び5F4から選択される。さらに他の実施形態では、抗PD-1Abは、MEDI0608(以前はAMP-514)、AMP-224又はピジリズマブ(CT-011)である。
特定の実施形態では、抗IL-8抗体と共に投与される抗体は抗PD-L1抗体である。抗PD-1及び抗PD-L1は同じシグナル伝達経路を標的とし、臨床試験で種々のがんに同様のレベルの有効性を奏することが示されているため、抗PD-L1抗体を、本明細書に開示したいずれかの治療方法又は組成物におけるPD-1抗体に置き換えることができる。1つの実施形態では、抗PD-L1抗体は、BMS-936559(以前は12A4又はMDX-1105)(例えば米国特許第7,943,743号;国際公開第2013/173223号を参照)、又はPCT公開第07/005874号及び米国特許第7,943,743号に記載されている3G10、12A4、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7及び13G4のCDR又は可変領域を含む抗体である。特定の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MEDI4736(抗B7-H1としても知られている)、MPDL3280A(RG7446、アテゾリズマブ(atezolizumab)及びTECENTRIQとしても知られる)、MSB0010718C(国際公開第2013/79174号)、又はrHigM12B7である。国際公開第2013/173223号、国際公開第2011/066389号、国際公開第2012/145493号、米国特許第7,635,757号及び第8,217,149号、ならびに米国特許公開第2009/145493号に開示されているいずれの抗PD-L1抗体も使用することができる。これらの抗体のいずれかと同じエピトープと競合する及び/又は結合する抗PD-L1抗体も、本明細書に記載した処置に用いることができる。
したがって、一般的に、本明細書に記載した方法に使用することができるPD-1/PD-L1アンタゴニスト剤は、以下の刊行物、国際公開第2009/014708号、国際公開第03/099196号、国際公開第2009/114335号及び国際公開第2011/161699号のいずれかに記載されている、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテロジルマブ(atelozilumab)、デュルバルマブ(durvalumab)、REGN2810、PDR001、AMP-514(MEDI0608)、AMP-224、BGB-A317又はPD-1又はPD-L1アンタゴニストを含む。
医薬組成物
薬学上許容される担体と一緒に又は別々に製剤化された、抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)と組合せた抗IL-8抗体を含む組成物、例えば医薬組成物が、さらに提供される。本明細書で使用するように「医薬上許容される担体」には、生理学上適合性のあるいずれか及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、及びその他が含まれる。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は表皮投与(例えば注射又は注入による)に好適である。
薬学上許容される担体と一緒に又は別々に製剤化された、抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)と組合せた抗IL-8抗体を含む組成物、例えば医薬組成物が、さらに提供される。本明細書で使用するように「医薬上許容される担体」には、生理学上適合性のあるいずれか及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、及びその他が含まれる。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は表皮投与(例えば注射又は注入による)に好適である。
本明細書に記載の医薬化合物は、1つ又は複数の医薬上許容される塩を含み得る。「医薬上許容される塩」は、親化合物の所望の生物活性を保持し、且つ望ましくない毒物学上の影響を与えない塩を示す(例えば、Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照)。そのような塩の例は酸付加塩及び塩基付加塩を含む。酸付加塩は、無毒な無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸及びその他に由来するもの、並びに無毒な有機酸、例えば脂肪族モノ-及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸及びその他に由来するものを含む。塩基付加塩は、アルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びその他に由来するもの、並びに無毒な有機アミン、例えばN、N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン及びその他に由来するものを含む。
本明細書に記載の医薬組成物はまた、医薬上許容される抗酸化剤を含んでよい。医薬上許容される抗酸化剤の例には、(1)水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及びその他;(2)油溶性抗酸化剤、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロール及びその他;及び(3)金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸及びその他。
本明細書に記載の医薬組成物に使用できる好適な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含んでよい。微生物の存在の防止は、上記の滅菌手順により、及び様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及びその他を含めることの両方により確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム及びその他を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることにより、注射可能な医薬形態の吸収を長引かせることができる。
医薬上許容される担体は、無菌注射溶液又は分散液の即時調製のための無菌水溶液又は分散液及び無菌粉末を含む。医薬上活性な物質に関するそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において公知である。従来の媒体又は薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、それらの使用が本明細書に記載の医薬組成物において考えられる。医薬組成物は防腐剤を含んでもよく、又は防腐剤を欠いてもよい。補助的な活性化合物を組成物に組み込むことができる。
治療用組成物は、典型的には製造及び保管の条件下で無菌且つ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は高濃度の薬物に好適な規則的な構造体として処方することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール及びその他)、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、又は塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒に、以上に列挙した成分の1つ又は組合せとともに組み込むことによって、必要に応じて滅菌精密濾過によって調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒及び本明細書に列挙されたものからの必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥(凍結乾燥)であり、これにより、以前に無菌濾過された溶液から活性成分及び任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
がんの処置方法/処置プロトコル
本明細書で提供されるのは、抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体を含む併用療法を用いてがん(例えば進行固形腫瘍)を有する対象を処置する方法であって、ここで、前記対象におけるベースラインの血清ILー8レベルが定量下限(LLOQ)を上回る、方法である。血清IL-8レベルは、当技術分野で公知の標準的なアッセイ、例えばIL-8の単量体及び二量体型の両方を検出する市販のELISA(例えば、ヒトIL-8 ELISAセット;BD Bioescience Pharmingen)を使用して検出できる。幾つかの実施形態では、対象は例えばELISA(例えば、サンドイッチELISA)により評価されるように、少なくとも10pg/ml、9pg/mL、8pg/mL、7pg/mL、6pg/mL、5pg/mL、4pg、3pg/mL、2pg/mL若しくは1pg/mLの又はそれらを超えるベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象はベースラインの血清ILー8レベルが>10pg/mlである。
本明細書で提供されるのは、抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体を含む併用療法を用いてがん(例えば進行固形腫瘍)を有する対象を処置する方法であって、ここで、前記対象におけるベースラインの血清ILー8レベルが定量下限(LLOQ)を上回る、方法である。血清IL-8レベルは、当技術分野で公知の標準的なアッセイ、例えばIL-8の単量体及び二量体型の両方を検出する市販のELISA(例えば、ヒトIL-8 ELISAセット;BD Bioescience Pharmingen)を使用して検出できる。幾つかの実施形態では、対象は例えばELISA(例えば、サンドイッチELISA)により評価されるように、少なくとも10pg/ml、9pg/mL、8pg/mL、7pg/mL、6pg/mL、5pg/mL、4pg、3pg/mL、2pg/mL若しくは1pg/mLの又はそれらを超えるベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象はベースラインの血清ILー8レベルが>10pg/mlである。
特定の実施形態では、抗IL-8抗体は、がん、例えば進行性固形腫瘍を有する被験体に、抗PD-1抗体との併用療法として、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、又は3000mgの抗IL-8抗体の均一用量にて毎週1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、又は8週間に1回、投与することができる。処置は、例えば2週間サイクル又は4週間サイクル、例えば4週間サイクル1回、4週間サイクル2回、4週間サイクル3回、4週間サイクル4回、4週間サイクル5回、4週間サイクル6回又はそれを越えて、例えば4週間サイクルを最大26回にて投与することができる。特定の実施形態では、1サイクルは28日長である。
特定の実施形態では、坑IL-8抗体及び坑PD-1抗体は各サイクルの第1日目に投与することができる。
幾つかの実施形態では、抗PD-1抗体は、例えば100-500mg、200mg-500mg、300-500mg、400-500mg、450-500mg、460-490mg、470-490mg、240mg、360mg、又は480mgの均一用量にて投与することができる。
例示的な併用療法は抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体を含む。特定の実施形態では、抗IL-8抗体を最初に投与し、その後にPD-1抗体を投与することができる。例えば、抗IL-8抗体を60~120分の期間注入し、その後に抗PD-1抗体を30~60分の期間にわたって注入することによって投与することができる。特定の実施形態では、抗PD-1抗体を30~60分の期間の注入し、その後に抗IL-8抗体を60~120分の期間にわたって注入することによって投与することができる。
1つの実施形態では、抗IL-8抗体は、120分間の注入によって2400mg又は約2400mgの均一用量にて投与することができる。他の実施形態では、抗IL-8抗体は、60分間の注入によって1200mg又は約1200mgの均一用量にて投与することができる。他の実施形態では、抗IL-8抗体は、60分間の注入によって600mg又は約600mgの均一用量にて投与することができる。幾つかの実施形態では、抗PD-1抗体は、30分間の注入によって480mg又は約480mgの均一用量にて投与することができる。
1つの実施形態では、抗IL-8抗体(例えば10F8又はHuMax-IL8)を120分間の注入によって2400mg又は約2400mgの均一用量にて投与し、その後に30分の観察期間が続き、次で抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)を480mgの均一用量にて30分間の点滴によって投与することができる。
1つの実施形態では、抗IL-8抗体(例えば10F8又はHuMax-IL8)を60分間の注入によって1200mg又は約1200mgの均一用量にて投与し、その後に30分の観察期間が続き、次いで抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)を480mgの均一用量にて30分間の点滴によって投与することができる。
1つの実施形態では、抗IL-8抗体(例えば10F8又はHuMax-IL8)を60分間の注入によって600mg又は約600mgの均一用量にて投与し、その後に30分の観察期間が続き、次いで抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)を480mgの均一用量にて30分間の点滴によって投与することができる。
特定の実施形態では、抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体は同時に投与されてよく、及び一緒に処方されてよい。
例示的な併用療法は、ニボルマブと組合せて抗IL-8抗体を投与することを含む。ニボルマブは、2~4週間ごとに240mg、360mg、又は480mgの均一用量にて投与することができる。
注入による投与のための抗IL-8抗体(例えば10F8又はHuMax-IL8)は、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml以上の製剤として提供されてもよい。特定の実施形態では、抗IL-8抗体は20mg/mlの製剤として提供されてもよい。
注入による投与のための抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)は、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml又はそれを超える製剤として提供されてもよい。特定の実施形態では、抗PD-1抗体は10mg/mlの製剤として提供されてもよい。
例示的な併用治療は、進行性固形腫瘍を有する対象に、600mgの均一用量の抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)を480mgの均一用量にて投与することを含み、それらは例えば30~60分にわたる1回又は2回のIV注入としてそれぞれ2週間又は4週間ごとに一緒に又は別々に投与される。
処置は、進行性固形腫瘍を有する対象に、1200mgの均一用量の抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体を480mgの均一用量にて投与することを含み、それらは例えば30~60分にわたる1回又は2回のIV注入としてそれぞれ2週間又は4週間ごとに一緒に又は別々に投与される。
処置は、進行性固形腫瘍を有する対象に、2400mgの均一用量の抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体を480mgの均一用量にて投与することを含み、それらは例えば30~120分にわたる1回又は2回のIV注入としてそれぞれ2週間又は4週間ごとに一緒に又は別々に投与される。
検出可能なレベルの血清IL-8を有するヒト対象における固形腫瘍(例えば進行性固形腫瘍)を処置するための適切なプロトコルは、例えば、以下のそれぞれの有効量を対象に投与することを含む:
(a)配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗IL-8抗体、並びに
(b)配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号18に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗PD-1抗体。
(a)配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗IL-8抗体、並びに
(b)配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号18に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗PD-1抗体。
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも1つの投与サイクルを含んでよい。幾つかの実施形態では、少なくとも1回の投与サイクルは、1週間又は7日、2週間又は14日、3週間又は21日、4週間又は28日、5週間又は35日、或いは6週間又は42日の期間であってよい。幾つかの実施形態では、少なくとも1サイクルのそれぞれについて、抗IL-8抗体の1回の用量は、100mg~10,000mg、200mg~400mg、400mg~600mg、600mg~800mg、800mg~1000mg、1000mg~1200mg、1200mg~1400mg、1400mg~1600mg、1600mg~1800mg、1800mg~2000mg、2000mg~2200mg、2200mg~2400mg、2400mg~3000mg、3000mg~3600mg、又は3600mg~5000mgの範囲の固定用量にて投与されてよい。幾つかの実施形態では、抗IL-8抗体の1回の用量は600mg、1200mg又は2400mgの固定用量にて、或いは約600mg、1200mg又は2400mgの固定用量にて投与されてよい。幾つかの実施形態では、抗PD-1抗体の1回の用量は120mg~600mg、240mg~360mg、又は360~480mgの範囲の用量にて投与されてよい。幾つかの実施形態では、抗PD-1抗体の1回の用量は120mg、240mg、360mg又は480mgの均一用量にて、或いは約120mg、240mg、360mg又は480mgの均一用量にて投与されてよい。
幾つかの実施形態では、処置は最大13サイクルからなる。幾つかの実施形態では、処置は最大26サイクルからなる。幾つかの実施形態では、処置は最大52サイクルからなる。
特定の実施形態では、患者におけるがんは、抗PD-1又は抗PD-L1治療後に進行し又は再発したものである。従って、幾つかの実施形態では、抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体は、処置の第2選択(例えば、最初の若しくは第一の治療後、例えば再発後及び/又は第一の処置が失敗した後、例えば第一選択のPD-(L)1処置後)として登用してもよい。
幾つかの実施形態では、抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体は、以下の用量にて投与することができる:
(a)2400mgの抗IL-8抗体及び240 mg、360 mg又は480 mgの抗PD-1抗体;
(b)1200 mgの抗IL-8抗体及び240 mg、360 mg又は480 mgの抗PD-1抗体;或いは
(c)600mgの抗IL-8抗体及び240 mg、360 mg、又は480 mgの抗PD-1抗体。
(a)2400mgの抗IL-8抗体及び240 mg、360 mg又は480 mgの抗PD-1抗体;
(b)1200 mgの抗IL-8抗体及び240 mg、360 mg又は480 mgの抗PD-1抗体;或いは
(c)600mgの抗IL-8抗体及び240 mg、360 mg、又は480 mgの抗PD-1抗体。
幾つかの実施形態では、抗IL-8及び/又は抗PD-1抗体の用量は、時間とともに変化してもよい。例えば、抗IL-8及び/又は抗PD-1抗体は、最初に高用量で投与され、時間とともに低減されてもよい。他の実施形態では、抗IL-8及び/又は抗PD-1抗体は、最初は低用量で投与され、時間とともに増加されてもよい。
他の態様では、本発明は、抗PD-1抗体を抗PD-L1又は抗PD-L2抗体によって置き換えられた又はと組合せた前記実施形態のいずれかを特徴とする。
特定の実施形態では、抗IL-8抗体は、配列番号1に記載の配列を含む重鎖可変領域CDR1、配列番号2に記載の配列を含む重鎖可変領域CDR2、配列番号3に記載の配列を含む重鎖可変領域CDR3、配列番号4に記載の配列を含む軽鎖可変領域CDR1、配列番号5に記載の配列を含む軽鎖可変領域CDR2、及び配列番号6に記載の配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。特定の実施形態では、抗IL-8抗体は、配列番号7及び8に記載の配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗IL-8抗体は、配列番号9及び10に記載の配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖配列を含む。特定の実施形態では、抗IL-8抗体は、配列番号7及び8に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列それぞれと少なくとも85%、90%、95%、98%又は99%同一である重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。特定の実施形態では、抗IL-8抗体は、配列番号9及び10に記載の重鎖及び軽鎖配列それぞれと少なくとも85%、90%、95%、98%又は99%同一である重鎖及び軽鎖配列を含む。
特定の実施形態では、抗PD-1抗体は、配列番号11~13に記載の配列をそれぞれ含む重鎖可変領域CDR1、CDR2及びCDR3、並びに配列番号14~16に記載の配列をそれぞれ含む軽鎖可変領域CDR1、CDR2及びCDR3を含む。特定の実施形態では、抗PD-1抗体は、配列番号17及び18に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列をそれぞれ含む。特定の実施形態では、抗PD-1抗体は、配列番号19及び20に記載の重鎖及び軽鎖配列をそれぞれ含む。特定の実施形態では、抗PD-1抗体は、配列番号17及び18に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列それぞれと少なくとも85%、90%、95%、98%又は99%同一である重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。特定の実施形態では、抗PD-1抗体は、配列番号19及び20に記載の重鎖及び軽鎖配列それぞれと少なくとも85%、90%、95%、98%又は99%同一である重鎖及び軽鎖配列を含む。
特定の実施形態では、抗IL-8抗体は、黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎細胞がん(RCC)、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、結腸直腸がん(CRC)、膵管腺がん(PDA)及び肝細胞がん(HCC)からなる群より選択されるがんに関連する固形腫瘍を有する対象に投与することができる。
幾つかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、扁平上皮NSCLC、扁平上皮以外のNSCLC、腎細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、膵管腺がん、及び肝細胞がん、食道がん、胃がん(gastric cancer)、直腸がん、頭頸部の扁平上皮細胞がん(SCCHN)、小細胞肺がん(SCLC)、前立腺がん、例えば転移性去勢抵抗性前立腺がん(mCRPC)又は去勢感受性前立腺がん(CSPC)、多形神経膠芽腫(GBM)、膀胱がん、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、頭頸部がん、膵臓がん(PAC)、肝臓がん、ヘパトーマ、胃がん(stomach cancer)、腎臓がん、大腸がん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー(sinonasal natural killer)、皮膚がん、骨がん、乳がん、子宮頸がん、頸部の癌腫(carcinoma of the cervix)、子宮がん、輸卵管の癌腫(carcinoma of the fallopian tubes)、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮内膜の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、肛門部の癌腫、精巣がん、胃腸がん、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、尿管のがん、陰茎のがん、腎盤のがん腫、下垂体腺腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮細胞がん、小児の固形腫瘍、環境に起因するがん、ウイルス関連のがん、ウイルス起源のがん、及びこれらのがんのいずれかの組合せから選択され得る。特定の実施形態では、がんは、進行性のがん、切除不能のがん、転移性のがん、難治性のがん及び/又は再発性のがんである。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法を、血液悪性腫瘍であるがんを処置するために用いることができる。血液悪性腫瘍は、2つの主要な血球系統、即ち骨髄細胞株(顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を生成する)又はリンパ球細胞株(B、T、NK及びプラズマ細胞)から派生した液体腫瘍、例えばすべてのタイプの白血病、リンパ腫及び骨髄腫を含む。本併用療法を用いて処置され得る血液悪性腫瘍は、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症(MGUS)、進行性の血液悪性腫瘍、転移性の血液悪性腫瘍、難治性の血液悪性腫瘍及び/又は再発性の血液悪性腫瘍、並びに前記血液悪性腫瘍のいずれかの組合せから選択されるがんを含む。幾つかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性白血病、慢性白血病、リンパ球性(リンパ芽球性)白血病及び/又は骨髄性白血病、例えばALL、AML、CLL及びCML;リンパ腫、例えばHL、NHL、そのうち約85%がB細胞リンパ腫であるリンパ腫、例えばびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫(粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、結節辺縁帯B細胞リンパ腫及び脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫)、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL;Waldenstromのマクログロブリン血症(WM)としても知られている)、有毛細胞リンパ腫及び原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、T細胞リンパ腫であるNHL、例えば前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病(T-Lbly/T-ALL)、末梢T細胞リンパ腫、例えば皮膚T細胞リンパ腫(CTLC、即ち菌状息肉腫、セザリー症候群及びその他)、成人T細胞リンパ腫/白血病、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫鼻腔型、腸症関連腸T細胞リンパ腫(EATL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)及び詳細不明の末梢T細胞リンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管T細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患、真の組織球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、びまん性組織球性リンパ腫(DHL)、免疫芽細胞性大細胞リンパ腫及び前駆Bリンパ芽球性リンパ腫;骨髄腫、例えば多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫(無痛性骨髄腫としても知られている)、意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症(MGUS)、孤立性形質細胞腫、IgG骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌型骨髄腫及びアミロイドーシス;並びに前記血液悪性腫瘍のいずれかの組合せから選択されるがんである。本方法はまた、進行性の血液悪性腫瘍、転移性の血液悪性腫瘍、難治性の血液悪性腫瘍、及び/又は再発性の血液悪性腫瘍の処置にも適用可能である。
幾つかの実施形態では、腫瘍は転移性である。幾つかの実施形態では、腫瘍は再発性である。幾つかの実施形態では、腫瘍は切除不能である。幾つかの実施形態では、腫瘍は転移性、再発性及び/又は切除不能である。
幾つかの実施形態では、対象は非小細胞肺がん(NSCLC)、頭頸部扁平上皮細胞がん(HNSCC)、黒色腫、膀胱がん、膵臓がん、胃がん、結腸がん、腎細胞がん(RCC)、小細胞肺がん(SCLC)、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、結腸大腸がん(CRC)、肝細胞がん(HCC)、中皮腫、前立腺がん、例えば転移性去勢抵抗性前立腺がん(mCRPC)又は去勢感受性前立腺がん(CSPC)、多発性骨髄腫及び前記がんの組合せから選択されるがんを有する。幾つかの実施形態では、対象はNSCLC、黒色腫、RCC、TNBC、CRC、HCC、膵臓がん及び前記がんの組合せから選択されるがんを有する。幾つかの実施形態では、対象はNSCLC、黒色腫、RCC及び前記がんの組合せから選択されるがんを有する。幾つかの実施形態では、対象は前立腺がん、例えば転移性去勢抵抗性前立腺がん(mCRPC)又は去勢感受性前立腺がん(CSPC)を有する。
幾つかの実施形態では、抗IL-8抗体は、抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)と組合せて投与することができる。幾つかの実施形態では、抗IL-8抗体は、RECIST v1.1に従って測定可能な疾患及び0又は1のEastern Cooperative Oncology Group Performance Statusを用いた進行性(転移性、再発性及び/又は切除不能)である固形腫瘍の組織学的又は細胞学的な確認と共に、対象において抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)と組合せて投与することができる。
固形腫瘍、例えばNSCLCなどの進行性固形腫瘍を有する対象が抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)との併用療法としての抗IL-8抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は組織学的又は細胞学的に確認された、扁平上皮又は扁平上皮以外のいずれかの組織学である進行性(即ち切除不能又は転移性)NSCLCを有している;対象は抗PD-(L)1治療(単剤療法又は併用療法の一部として投与される)中又は治療後3か月以内のいずれかにおいて、放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有する;対象は抗PD-(L)1処置と併用処置との間に全身療法が介入されなかった;対象はPD-(L)1ステータスが文書化されている;対象は再発又は転移性の背景でプラチナベースの化学療法を受けている;対象は既知のEGFR及びALKステータスを有している;及び/又は、対象は遺伝的変化を有する場合、対象は承認された治療に対して以前に進行性又は不耐性を有する。
固形腫瘍、例えばRCC(例えば澄明細胞成分を有する)などの進行固形腫瘍を有する対象が、抗PD-1(例えばニボルマブ)との併用療法として抗IL-8抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は抗PD-(L)1治療(単独療法又は併用療法の一部として投与される)中又は治療後3か月以内のいずれかにおいて放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有する;対象は抗PD-(L)1処置と併用処置との間に全身療法が介入されなかった;及び/又は、対象は進行性又は転移性の背景において、少なくとも1つであるが2つを超えない以前の抗血管新生治療レジメン(ベバシズマブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びチボザニブを含むが、これらに限定されない)を受けたことがある。
固形腫瘍、例えば黒色腫などの進行固形腫瘍を有する対象が、抗PD-1又は抗PD-L1抗体、例えばニボルマブとの併用療法として抗IL-8抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は米国がん合同委員会(American Joint Committee on Cancer)の病期分類システム(staging system)で指定されるように、切除不能なステージIII又はステージIVの黒色腫を有する;対象は文書化されたPD-L1ステータスを有する;対象は抗PD-(L)1単剤療法中又は療法後3カ月以内或いは抗PD-(L)1成分の坑CTLA-4を含むがこれに限定されない他の薬剤との併用療法後のいずれかにおいて放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有する;及び/又は、対象は既知のBRAF(V600)突然変異ステータスを有する。
固形腫瘍、例えばトリプルネガティブ乳がん(TNBC)などの進行性固形腫瘍を有する対象が抗PD-1又は抗PD-1、例えばニボルマブとの併用療法として抗IL-8抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は組織学上文書化され、局所的に進行性であり、切除不能又は転移性のTNBCを有する;対象はエストロゲン受容体/プロゲステロン受容体及びHER2のネガティブなステータスを有する、及び/又は対象は少なくとも1ラインの標準的な治療時に又は治療後に、放射線療法上文書化された進行を有するか、又は該治療に不耐性である(若しくはその候補ではない)。
固形腫瘍、例えば結腸直腸がん(CRC)などの進行固形腫瘍を有する対象が抗PD-1又は抗PD-、例えばニボルマブとの併用療法として抗IL-8抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は組織学上文書化され、局所的に進行性であり、切除不能又は転移性のCRCを有する:対象は既知のマイクロサテライト不安定性ステータス(MSS)(例えば免疫組織化学(IHC)によるMLH1、MSH2、MSH6及びPMS2の発現、又はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるマイクロサテライトマーカーの不安定性の欠如)を有する;対象は少なくとも1ラインの標準的な治療時に又は治療後に、放射線療法上文書化された進行を有するか、又は該治療に不耐性である(若しくはその候補ではない)。
固形腫瘍、例えば膵管がん(PDC)などの進行固形腫瘍を有する対象が抗PD-1又は抗PD、例えばニボルマブとの併用療法として抗IL-8抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は組織学的上文書化され、局所的に進行性であり、切除不能又は転移性のPDCを有する;及び/又は、対象は少なくとも1ラインの標準的な治療時に又は治療後に、放射線療法上文書化された進行を有するか、又は該治療に不耐性である(若しくはその候補ではない)。
固形腫瘍、例えば肝細胞がん(HCC)などの進行固形腫瘍を有する対象が抗PD-1又は抗PD、例えばニボルマブとの併用療法として抗IL-8抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象は切除術又は肝移植に不適格な組織学上文書化されたHCCを有する;HCCの局所領域の治療後に進行した対象は、ベースラインスキャンの少なくとも4週間前に、HCCの局所領域の治療を終えている;対象は、以前の局所治療のすべての急性毒性作用が米国国立がん研究所(NCI)のCommon Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)v4.03グレード>1と決められるか、又は不可逆的であると見做される;対象は以前に進行性疾患に罹患していたか、又は少なくとも1ラインの治療法に不耐性であったか若しくはソラフェニブを用いた処置を拒絶した;対象はチャイルドピュークラスA(6ポイント又はそれ未満)を有する;対象はB型肝炎表面抗原、B型肝炎表面抗体、B型肝炎コア抗体、B型肝炎デオキシリボ核酸(DNA)PCR、C型肝炎抗体、及びC型肝炎リボ核酸(RNA)PCRの既知のステータスを有する;B型肝炎を有する対象は、<100IU/mLのB型肝炎のDNAウイルス量を有し、且つ抗ウイルス治療中である;B型肝炎を有する対象はC型肝炎又はD型肝炎に同時に感染していない;HCV感染を有する対象は抗ウイルス治療中である。
本明細書に記載の方法の特定の実施形態では、対象は、抗PD-1又は抗PD-L1抗体、例えばニボルマブ及び抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブとの併用療法として、抗IL-8抗体を用いて処置されてよい。
本明細書に記載の方法の特定の実施形態では、対象は、LLOQを上回る血清IL-8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、例えばサンドイッチELISAによって評価されるように、ベースラインの血清ILー8レベル>10pg/mlを有する。幾つかの実施形態では、対象は、>0.1pg/mL、>1pg/mL、>2pg/mL、>3pg/mL、>4pg/mL、>5pg/ml、>6pg/ml、>7pg/ml、>8pg/ml、>9pg/ml、>10pg/ml、>11pg/ml、>12pg/ml、>13pg/ml、>14pg/ml、>15pg/ml、>16pg/ml、>17pg/ml、>18pg/ml、>19pg/ml、>20pg/ml、>21pg/ml、>22pg/ml、>23pg/ml、>24pg/ml、>25pg/ml、>26pg/ml、>27pg/ml、>28pg/ml、>29pg/ml、>30pg/ml、>31pg/ml、>32pg/ml、>33pg/ml、>34pg/ml、>35pg/ml、>40pg/ml、>45pg/ml又は>50pg/mlのベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも1pg/ml、2pg/ml、3pg/ml、4pg/ml、5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、8pg/ml、9pg/ml、10pg/ml、11pg/ml、12pg/ml、13pg/ml、14pg/ml、15pg/ml、16pg/ml、17pg/ml、18pg/ml、19pg/ml、20pg/ml、21pg/ml、22pg/ml、23pg/ml、24pg/ml、25pg/ml、26pg/ml、27pg/ml、28pg/ml、29pg/ml、30pg/ml、31pg/ml、32pg/ml、33pg/ml、34pg/ml、35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml、50pg/ml、55pg/ml、60pg/ml、65pg/ml、70pg/ml、75pg/ml又は80pg/mlのベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも10pg/ml、11pg/ml、12pg/ml、13pg/ml、14pg/ml、15pg/ml、16pg/ml、17pg/ml、18pg/ml、19pg/ml、20pg/ml、21pg/ml、22pg/ml、23pg/ml、24pg/ml、25pg/ml、26pg/ml、27pg/ml、28pg/ml、29pg/ml又は30pg/mlのベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも20pg/ml、21pg/ml、22pg/ml、23pg/ml、24pg/ml又は25pg/mlのベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも26pg/ml、27pg/ml、28pg/ml、29pg/ml又は30pg/mlのベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、15pg/ml、16pg/ml、17pg/ml、18pg/ml、19pg/ml、20pg/ml、21pg/ml、22pg/ml、23pg/ml、24pg/ml、25pg/ml、26pg/ml、27pg/ml、28pg/ml、29pg/ml、30pg/ml、32pg/ml、34pg/ml、36pg/ml、38pg/ml、40pg/ml、42pg/ml、44pg/ml、46pg/ml、48pg/ml又は50pg/mlのベースラインの血清ILー8レベル若しくはそれ未満のベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、23pg/ml、24pg/ml、25pg/ml、26pg/ml、27pg/ml、28pg/ml、29pg/ml又は30pg/mlのベースラインの血清ILー8レベル若しくはそれ未満のベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、23pg/mlのベースラインの血清ILー8レベル若しくはそれ未満のベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、1-300pg/ml、5-300pg/ml、5-150pg/ml、10~150pg/ml、10~120pg/ml、10~100pg/ml、10~80pg/ml、10~60pg/ml、10~40pg/ml、10~30pg/ml又は10~20pg/mlのベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、10~30pg/ml、10~25pg/ml、10~23pg/ml、10~20pg/ml、10~15pg/ml、12~30pg/ml、12~25pg/ml、12~23pg/ml、12~20pg/ml、12~15pg/ml、15~30pg/ml、15~25pg/ml、15~23pg/ml、20~30pg/ml、25~35pg/ml、30~40pg/ml、35~45pg/ml、15~20pg/ml、20~25pg/ml、25~30pg/ml、30~35pg/ml又は35~50pg/mlのベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、10~15pg/ml、10~16pg/ml、10~17pg/ml、10~18pg/ml、10~19pg/ml、10~20pg/ml、10~21pg/ml、10~22pg/ml、10~23pg/ml、10~24pg/ml、10~25pg/ml、15~18pg/ml、15~20pg/ml、15~23,pg/ml、15~25pg/ml、18~20pg/ml、18~23pg/ml、18~25pg/ml、20~22pg/ml、22~24pg/ml、24~26pg/ml、26~28pg/ml又は28~30pg/mlのベースラインの血清ILー8レベル若しくはそれ未満のベースラインの血清ILー8レベルを有する。幾つかの実施形態では、対象は、10~50pg/ml、10~40pg/ml、10~30pg/ml、10~25pg/ml、10~23pg/ml又は10~20pg/mlのベースラインの血清ILー8レベルを有する。
特定の実施態様において、対象は、>10pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する;1)好中球≧1,500μ/L、2)血小板≧80×103/μL、及び3)ヘモグロビン≧8g/dLとして定義される適当な血液学的機能を有する;
1)ALT及びAST≦3×正常なULN限界(ULN)、2)総ビリルビン≦1.5×ULN(正常な直接ビリルビンを有しており、ギルバート症候群を有する対象を除く)、3)プロトロンビン時間-国際標準化比(time-international normalized ratio)≦2.3又はHCCを有する対象のコントロールを上回るプロトロンビン時間≦6秒、4)(a)血清アルブミン≧2.8g/dL、(b)総ビリルビン≦3mg/dL、(c)AST及びALT≦5×HCCを有する対象についての協会のULNによって文書化された適切な肝機能、として定義される適切な肝機能を有する;正常な甲状腺機能を有する又はホルモン補充にて安定している;及び/又は血清クレアチニン≦1.5×ULN又はクレアチニンクリアランス(CrCl)≧40ml/分(以下のCockcroft-Gault式を使用して測定)を有する:女性のCrCl=(140-年齢)×重量(kg)×0.85 72×血清クレアチニン(mg/dL)男性のCrCl=(140-年齢)×重量(kg)×1.00 72×血清クレアチニン(mg/dL)。
1)ALT及びAST≦3×正常なULN限界(ULN)、2)総ビリルビン≦1.5×ULN(正常な直接ビリルビンを有しており、ギルバート症候群を有する対象を除く)、3)プロトロンビン時間-国際標準化比(time-international normalized ratio)≦2.3又はHCCを有する対象のコントロールを上回るプロトロンビン時間≦6秒、4)(a)血清アルブミン≧2.8g/dL、(b)総ビリルビン≦3mg/dL、(c)AST及びALT≦5×HCCを有する対象についての協会のULNによって文書化された適切な肝機能、として定義される適切な肝機能を有する;正常な甲状腺機能を有する又はホルモン補充にて安定している;及び/又は血清クレアチニン≦1.5×ULN又はクレアチニンクリアランス(CrCl)≧40ml/分(以下のCockcroft-Gault式を使用して測定)を有する:女性のCrCl=(140-年齢)×重量(kg)×0.85 72×血清クレアチニン(mg/dL)男性のCrCl=(140-年齢)×重量(kg)×1.00 72×血清クレアチニン(mg/dL)。
本明細書に記載の処置を受ける患者は、実施例1に記載の1つ又は複数の包含的な基準を有する患者であるか、実施例1に記載の1つ又は複数の排他的な基準を有さない患者であってもよい。
固形腫瘍、例えば進行性固形腫瘍、例えば黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎細胞がん(RCC)、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、結腸直腸がん(CRC)、膵管腺がん(PDA)及び肝細胞がん(HCC)を有する対象が、抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)との併用療法として抗IL-8抗体を用いて処置される特定の実施形態では、対象が脳転移を制御している可能性がある(即ち放射線及び/又は外科的処置後少なくとも4週間(又は臨床的に介入が示されていない場合は4週間の観察)にX線撮影上の進行がなく、及び少なくとも2週間ステロイドがなく、並びに新たな若しくは進行性の神経学的兆候及び症状がない)ことを除いて、対象は、未知又は疑わしい原発性CNS悪性腫瘍を有するか又は唯一の疾患部位としてCNS転移を伴った腫瘍を有する。
抗PD-1抗体(例えばニボルマブ)、及び場合により抗CTLA-4抗体(例えばイピリムマブ)と組合せた抗IL-8抗体(例えば10F8又はHuMax-IL8)の抗腫瘍活性は、プラセボを用いて処置された対象に対し、全生存期間の増加によって証明され得る。処置の有効性は、客観的奏効率(ORR)を測定することによって決定することができる。ORR及び対応するクロッパー及びピアソン法による両側の正確な95%信頼区間を決定することができる。応答の中間持続時間及び対応する両側の95%信頼区間を決定することができる。応答期間は、カプラン-マイヤー法を使用して分析することができ、対応する両側95%CIはブルックマイヤー及びクロウリー法を使用して分析することができる。
結果
標的病変に関し、治療に対する応答には以下が含まれ得る:
標的病変に関し、治療に対する応答には以下が含まれ得る:
非標的病変に関し、治療に対する応答には以下が含まれ得る:
本明細書に開示した方法に従って処置される対象は、好ましくは、がんの少なくとも1つの兆候において改善を経験している。1つの実施形態では、改善は、測定可能な腫瘍病変の量及び/又はサイズの減少によって測定される。他の実施形態では、病変は、胸部X線又はCT若しくはMRIフィルム上で測定することができる。他の実施形態では、細胞学又は組織学を用いて、治療に対する応答性を評価することができる。
1つの実施形態では、処置される対象は、完全寛解(CR)、部分応答(PR)、安定した疾患(SD)、免疫関連の完全寛解(irCR)、免疫関連の部分応答(irPR)、又は免疫関連の安定した疾患(irSD)を示す。他の実施形態では、処置される患者は、腫瘍の縮小及び/又は成長速度の低下、即ち腫瘍成長の抑制を経験している。他の実施形態では、望ましくない細胞増殖が低減又は阻害されている。さらに他の実施形態では、以下のうちの1つ又は複数が生じ得る:がん細胞の数が減少し得る;腫瘍のサイズが小さくなり得る;末梢臓器へのがん細胞の浸潤が、阻害され、妨害され、遅延され、又は停止され得る;腫瘍の転移が遅延され、又は阻害され得る;腫瘍の成長が阻害され得る;腫瘍の再発が防止され又は遅延され得る;がんに関連する症状の1つ又は複数がある程度緩和され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、場合により他の治療又はプラセボと比較して、延長された生存、例えば増悪無しの生存又は全生存期間から選択される少なくとも1つの治療効果をもたらす。
他の実施形態では、本明細書に提供された方法のいずれか従う、有効量の抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体、ならびに場合により抗CTLA-4抗体の投与は、腫瘍サイズの減少、時間の経過とともに現れる転移性病変の数の減少、完全寛解、部分寛解、又は安定した病変からなる群より選択される少なくとも1つの治療効果をもたらす。さらに他の実施形態では、処置方法は、抗IL-8抗体又は抗PD-1抗体単独によって達成される利益よりも優れた相当する臨床的利益率(CBR=CR+PR+SD≧6ヶ月)をもたらす。さらに他の実施形態では、臨床的有益率の改善は、抗IL-8抗体又は抗PD-1抗体単独と比較して、約20%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又はそれを超える。
キット
本明細書に記載の方法での使用に適した治療上の有効量にて、抗IL-8抗体、例えば10F8又はHuMax-IL8、及び抗PD-1抗体、並びに薬学上許容される担体を含有する医薬組成物を含むキットもまた、本明細書にて提供される。幾つかの実施形態では、キットは、抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブをさらに含む。キットは、場合により、例えば、医療関係者(例えば、医師、看護師又は患者)がキットに含められた組成物を、がん(例えば固形腫瘍)を有する患者に投与することを可能にする、投与スケジュールを含む説明書を含んでよい。キットは注射器を含んでもよい。
本明細書に記載の方法での使用に適した治療上の有効量にて、抗IL-8抗体、例えば10F8又はHuMax-IL8、及び抗PD-1抗体、並びに薬学上許容される担体を含有する医薬組成物を含むキットもまた、本明細書にて提供される。幾つかの実施形態では、キットは、抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブをさらに含む。キットは、場合により、例えば、医療関係者(例えば、医師、看護師又は患者)がキットに含められた組成物を、がん(例えば固形腫瘍)を有する患者に投与することを可能にする、投与スケジュールを含む説明書を含んでよい。キットは注射器を含んでもよい。
場合により、キットは、上記の方法に従って単回投与するための有効量の抗IL-8抗体又は抗PD-1抗体をそれぞれが含む単回投与医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物を投与するために必要な装置又は器具もキットに含まれ得る。例えば、キットは、ある量の抗IL-8又は抗PD-1抗体を含有する1つ又は複数のプレフィルド注射器を提供し得る。
1つの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ヒト対象における固形腫瘍を処置するためのキットであり、前記キットは以下を含む:
(a)ある用量の、配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、ならびに配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗IL-8抗体;
(b)ある用量の、配列番号9に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、ならびに配列番号10に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗PD-1抗体;及び
(c)本明細書に記載の方法において抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体を使用することに関する説明書。
(a)ある用量の、配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、ならびに配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗IL-8抗体;
(b)ある用量の、配列番号9に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、ならびに配列番号10に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗PD-1抗体;及び
(c)本明細書に記載の方法において抗IL-8抗体及び抗PD-1抗体を使用することに関する説明書。
本開示は、以下の実施例によってさらに説明され、それらはさらなる限定と解釈されるべきではない。本出願を通じて引用されるすべての図及びすべての参考文献、Genbank配列、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組込まれる。
[実施例]
実施例1: 進行性固形腫瘍を有する患者における第1b/2相試験
進行性固形腫瘍を有する患者において、抗IL-8抗体(HuMax-IL8)及び抗PD-1抗体(ニボルマブ)の第1b/2相試験を実施し、2つの治療薬を併用処置として投与することの有効性を実証する。
実施例1: 進行性固形腫瘍を有する患者における第1b/2相試験
進行性固形腫瘍を有する患者において、抗IL-8抗体(HuMax-IL8)及び抗PD-1抗体(ニボルマブ)の第1b/2相試験を実施し、2つの治療薬を併用処置として投与することの有効性を実証する。
試験対象集団
対象は、少なくとも年齢が18歳以上であり、且つ固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)v1.1に従って組織学的又は細胞学的に確認された進行性(即ち転移性、再発性、及び/又は切除不能)の固形腫瘍を測定可能な疾患とともに有する必要があり、並びに生検のためにアクセス可能な少なくとも1つの病変を有する必要がある。対象は、ベースラインに検出可能な血清レベルのIL-8を有する必要がある。
対象は、少なくとも年齢が18歳以上であり、且つ固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)v1.1に従って組織学的又は細胞学的に確認された進行性(即ち転移性、再発性、及び/又は切除不能)の固形腫瘍を測定可能な疾患とともに有する必要があり、並びに生検のためにアクセス可能な少なくとも1つの病変を有する必要がある。対象は、ベースラインに検出可能な血清レベルのIL-8を有する必要がある。
目的
主たる目的は、進行性固形腫瘍を有する対象において、ニボルマブと組合せて投与されるHuMax-IL8の安全性、忍容性及びDLTを特徴付けること、及びRP2Dを決定することである。
主たる目的は、進行性固形腫瘍を有する対象において、ニボルマブと組合せて投与されるHuMax-IL8の安全性、忍容性及びDLTを特徴付けること、及びRP2Dを決定することである。
二次的な目的は、進行性固形腫瘍を有する対象におけるニボルマブと組合せたHuMax-IL8の予備的な有効性を評価すること、進行性固形腫瘍を有する対象におけるニボルマブと組合せて投与されたHuMax-IL8のPK及び免疫原性を特徴付けること、及びベースラインでの血清IL-8レベル(即ちスクリーニング)及び処置時のIL-8レベルの変化を評価することを含む。
探索の目的は、MDSCを測定すること、MDSCの経時的変化及び応答と関連する変化を評価すること、腫瘍及び末梢血における選択されたバイオマーカー測定を特徴付けることを含み、並びに、ニボルマブと組合せたHuMax-IL8を投与する処置前と処置後の抗腫瘍活性との潜在的な関連性を探索すること、HuMax-IL8血清PK、安全性、有効性及び臨床バイオマーカー間の関連性を探索すること、ニボルマブと組合せたHuMax-IL8を用いて処置された対象におけるPFS及びOSを評価すること、HuMax-IL8と組合せて投与した場合のニボルマブのPK及び免疫原性を特徴づけること、及びQTc間隔におけるHuMax-IL8の潜在的な影響を評価することを含む。
試験デザイン
これは、検出可能なレベルの血清IL-8を有する進行性固形腫瘍(即ち転移性、再発性及び/又は切除不能)を有する対象における、ニボルマブと組合せて投与されるHuMax-IL8の第1b/2相の非盲検試験である。本試験は2つパートで構成さる。第一のパートは、安全性評価の導入、その後に無作為化用量発見フェーズ(randomized dose-finding phase)を含む。第二のパートは、用量展開フェーズ(dose expansion phase)を含む。
これは、検出可能なレベルの血清IL-8を有する進行性固形腫瘍(即ち転移性、再発性及び/又は切除不能)を有する対象における、ニボルマブと組合せて投与されるHuMax-IL8の第1b/2相の非盲検試験である。本試験は2つパートで構成さる。第一のパートは、安全性評価の導入、その後に無作為化用量発見フェーズ(randomized dose-finding phase)を含む。第二のパートは、用量展開フェーズ(dose expansion phase)を含む。
パート1:安全性評価の導入及び無作為化用量発見フェーズ
ニボルマブと組合せたHuMax-IL8の安全性を、抗PD-(L)1治療時に進行した又は治療後に再発した難治性黒色腫非小細胞肺がん(NSCLC)又は腎細胞癌(RCC)を有する対象において評価する。安全性評価の導入(パート1A)は、4週ごと(Q4W)に均一用量480mgのニボルマブを組合せた均一用量2,400mgのHuMax-IL8を受ける対象のコホートから始める。わずかに高用量(2週間ごと[Q2W]に32mg/kg又は2,560mgを投与される;一月当たり総用量64mg/kg又は5,120mg)のHuMax-IL8単剤療法は、安全であり忍容性が高いことを示した。安全性は、ベイジアンロジスティック回帰モデル-コピュラ法(Bayesian Logistic Regression Model-Copula method)の使用及び最初の4名の参加者に関する利用可能な安全性データの評価に基づいて確認する。最初の4名の参加者の臨床安全性評価、用量制限毒性(DLT)及び利用可能なデータの全体を概観した後に、無作為化用量発見フェーズ(パート1B)を開始する。最大56名までの追加対象をパート1Bに登録し、HuMax-IL8の推奨フェーズ2用量(RP2D)を決定する。対象をコホートB1、B2及びB3にそれぞれ1:1:1の比率で割り当てることで、約20名の対象が各コホートにて並行して処置される。各コホートの投与量は以下のとおりである:
・コホートB1: 2,400 mgのBMS-986253及び480 mgのニボルマブ、Q4W
・コホートB2: 1,200 mgのBMS-986253及び480 mgのニボルマブ、Q4W
・コホートB3: 600 mgのBMS-986253及び480 mgのニボルマブ、Q4W
ニボルマブと組合せたHuMax-IL8の安全性を、抗PD-(L)1治療時に進行した又は治療後に再発した難治性黒色腫非小細胞肺がん(NSCLC)又は腎細胞癌(RCC)を有する対象において評価する。安全性評価の導入(パート1A)は、4週ごと(Q4W)に均一用量480mgのニボルマブを組合せた均一用量2,400mgのHuMax-IL8を受ける対象のコホートから始める。わずかに高用量(2週間ごと[Q2W]に32mg/kg又は2,560mgを投与される;一月当たり総用量64mg/kg又は5,120mg)のHuMax-IL8単剤療法は、安全であり忍容性が高いことを示した。安全性は、ベイジアンロジスティック回帰モデル-コピュラ法(Bayesian Logistic Regression Model-Copula method)の使用及び最初の4名の参加者に関する利用可能な安全性データの評価に基づいて確認する。最初の4名の参加者の臨床安全性評価、用量制限毒性(DLT)及び利用可能なデータの全体を概観した後に、無作為化用量発見フェーズ(パート1B)を開始する。最大56名までの追加対象をパート1Bに登録し、HuMax-IL8の推奨フェーズ2用量(RP2D)を決定する。対象をコホートB1、B2及びB3にそれぞれ1:1:1の比率で割り当てることで、約20名の対象が各コホートにて並行して処置される。各コホートの投与量は以下のとおりである:
・コホートB1: 2,400 mgのBMS-986253及び480 mgのニボルマブ、Q4W
・コホートB2: 1,200 mgのBMS-986253及び480 mgのニボルマブ、Q4W
・コホートB3: 600 mgのBMS-986253及び480 mgのニボルマブ、Q4W
パート1Aの安全導入コホートが、無作為化用量発見フェーズを開始する前にBMS-986253の低用量(1,200mg)の評価を推奨する場合、4名の対象のコホートを480mgのニボルマブと組合せたBMS-986253(1,200mg)Q4Wにて処置する。臨床的安全性評価後に安全性の懸念がない場合、対象をコホートB2及びB3にそれぞれ1:1の比率で無作為に割り付けることで、約20名の対象がコホートB2及びB3にて結局は処置される。RP2Dは、安全且つ最も生物学的に活性な用量を定義するために、パート1A及び1Bで評価された用量範囲から利用可能なデータの全体に基づいて決定される。
パート2:用量展開フェーズ
パート1からRP2Dを決定した後に、用量展開フェーズ(パート2)を開始して、特定の患者集団における追加の安全性、忍容性、予備的有効性、薬物動態(PK)及び薬力学(PD)情報を収集する。抗PD-(L)1難治性黒色腫、RCC又はNSCLCを有する対象、並びに以前の治療が失敗した進行性トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、膵管腺がん又はHCCを有する対象を最大7名まで独立したコホートに登録する。各抗PD-(L)1難治性コホートは、ニボルマブと組合せたHuMax-IL8のRP2Dにて処置された最大40名の対象で構成され、各シグナル探求コホート(signal seeking cohort)は、ニボルマブと組合せたHuMax-IL8のRP2Dにて処置された最大20名の対象で構成される。定量下限を超える血清Il-8を有する対象は、腫瘍タイプに基づいて各コホートの1つに登録される。
パート1からRP2Dを決定した後に、用量展開フェーズ(パート2)を開始して、特定の患者集団における追加の安全性、忍容性、予備的有効性、薬物動態(PK)及び薬力学(PD)情報を収集する。抗PD-(L)1難治性黒色腫、RCC又はNSCLCを有する対象、並びに以前の治療が失敗した進行性トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、膵管腺がん又はHCCを有する対象を最大7名まで独立したコホートに登録する。各抗PD-(L)1難治性コホートは、ニボルマブと組合せたHuMax-IL8のRP2Dにて処置された最大40名の対象で構成され、各シグナル探求コホート(signal seeking cohort)は、ニボルマブと組合せたHuMax-IL8のRP2Dにて処置された最大20名の対象で構成される。定量下限を超える血清Il-8を有する対象は、腫瘍タイプに基づいて各コホートの1つに登録される。
処置
HuMax-IL8を、ニボルマブと組合せて、1サイクルの処置期間として定義されるQ4W(又は28日)に1回投与する。すべての対象は、最長104週(2年間)(それぞれ28日間の26サイクルに対応する)又は疾患の進行性、処置に対する不耐性、中止基準を満たす又は同意の取消しまで処置される。
HuMax-IL8を、ニボルマブと組合せて、1サイクルの処置期間として定義されるQ4W(又は28日)に1回投与する。すべての対象は、最長104週(2年間)(それぞれ28日間の26サイクルに対応する)又は疾患の進行性、処置に対する不耐性、中止基準を満たす又は同意の取消しまで処置される。
以下のように用量を投与する:安全性評価導入フェーズ(パート1A)では、開始用量2,400mgのHuMax-IL8を、480mgのニボルマブと組合せてQ4Wにて投与する。用量2,400mgが不耐性である場合は、より低用量のHuMax-IL8(1,200mg)が480mgのニボルマブと組合せて投与される。試験の無作為化用量発見フェーズ(パート1B)では、HuMax-IL8を480mgのニボルマブと組合せた最大3つの用量レベル(2,400mg、1,200mg又は600mg)を並行して評価する。パート1Bで評価されたより最高用量は、安全性評価フェーズ(パート1A)で決定された認容される用量を超えないであろう。用量展開フェーズ(パート2)では、用量はパート1で決定されたRP2Dになるであろう。試験処置を表1に示し、用量及びスケジュールを表2及び3に要約する。
*1200mgのための注入時間は、体重が<35kgの対象を除いて60分であろう;体重が<35kgの場合、注入時間は120分であろう。
対象が基準を満す限り、前記対象は進行性を超えて処置されてよい。HuMax-IL8は、無作為化スケジュールに基づいて、推奨時間かけて最初に静脈内(IV)注入される。30分の観察期間が、HuMax-IL8注入の後に続く。次いで、ニボルマブを30分かけて注入する。60分の観察期間が、ニボルマブ注入の後に続く。
追跡
・ 安全性追跡期間: 試験処置の完了時に又は処置を中止する決定がされた際に、すべての対象は安全追跡期間に入る。処置終了(EOT)訪問の後に、すべての対象は、試験処置の最後の投与から少なくとも100日間、何らかの新たな有害事象(AE)について評価される。追跡訪問は、最終投与後30日、60日及び100日(各訪問について±7日)に又は中止日(±7日)に行う。すべての対象は新たな抗がん治療が開始されたか否かにかかわらず、3回の臨床安全性追跡訪問を完了することが要求される。
・ 応答追跡期間: EOT訪問の時に又は試験処置中止の時に、すべての対象は、その後の腫瘍に対する治療が開始されるまで、12週間ごと(Q12W)に放射線学上及び臨床上の腫瘍評価を受ける。その後の治療を受けていない対象は、試験処置の中止/EOT訪問後の最初の1年間、腫瘍評価スキャンをQ12Wにて受け続ける。追跡の最初の年の後、訪問は、標準治療ガイドラインに従って最低6か月ごとに最長2年間、試験処置の最後の投与後までである。継続的な臨床的利益があり、且つその後の治療を受けない対象についての放射線学上の評価は、前記対象が生存追跡期間を終了した後も、収集され続けることができる。
・ 生存追跡期間: 安全追跡期間と並行して、すべての対象は生存追跡期間を開始する。対象は、Q12W(EOTから)にて2年間、或いは死亡、追跡の喪失、同意の撤回、又は試験の結論のいずれか早い方まで追跡される。応答追跡期間及び生存追跡期間は、2年の追跡期間中に同時に生じる。
・ 安全性追跡期間: 試験処置の完了時に又は処置を中止する決定がされた際に、すべての対象は安全追跡期間に入る。処置終了(EOT)訪問の後に、すべての対象は、試験処置の最後の投与から少なくとも100日間、何らかの新たな有害事象(AE)について評価される。追跡訪問は、最終投与後30日、60日及び100日(各訪問について±7日)に又は中止日(±7日)に行う。すべての対象は新たな抗がん治療が開始されたか否かにかかわらず、3回の臨床安全性追跡訪問を完了することが要求される。
・ 応答追跡期間: EOT訪問の時に又は試験処置中止の時に、すべての対象は、その後の腫瘍に対する治療が開始されるまで、12週間ごと(Q12W)に放射線学上及び臨床上の腫瘍評価を受ける。その後の治療を受けていない対象は、試験処置の中止/EOT訪問後の最初の1年間、腫瘍評価スキャンをQ12Wにて受け続ける。追跡の最初の年の後、訪問は、標準治療ガイドラインに従って最低6か月ごとに最長2年間、試験処置の最後の投与後までである。継続的な臨床的利益があり、且つその後の治療を受けない対象についての放射線学上の評価は、前記対象が生存追跡期間を終了した後も、収集され続けることができる。
・ 生存追跡期間: 安全追跡期間と並行して、すべての対象は生存追跡期間を開始する。対象は、Q12W(EOTから)にて2年間、或いは死亡、追跡の喪失、同意の撤回、又は試験の結論のいずれか早い方まで追跡される。応答追跡期間及び生存追跡期間は、2年の追跡期間中に同時に生じる。
試験処置
対象は、選択されたIV用量のHuMax-IL8をニボルマブと組合せてQ4Wにて投与される。用量は以下のように決定する:
・ 安全性評価導入フェーズ(パート1A)では、開始用量である2,400mgのHuMax-IL8を、480mgのニボルマブと組合せてQ4Wにて投与する。用量2,400mg不耐性であると判断されると、次に、より低用量のHuMax-IL8(1,200mg)と480mgのニボルマブを組合せて評価されるであろう。
・ 試験の無作為化用量発見フェーズ(パート1B)では、最大3つの用量レベルのHuMax-IL8(2,400mg、1,200mg又は600mg)と480mgのニボルマブを組合せて並行して評価する。パート1Bで評価された最用量は、安全性評価フェーズ(パート1A)で決定された認容用量を超えない。
・ 用量展開フェーズ(パート2)では、用量はパート1で決定されたRP2Dとするであろう。試験中の任意の時点で、必要に応じて、中程度の用量又はより短い投与スケジュールが評価され得る。
対象は、選択されたIV用量のHuMax-IL8をニボルマブと組合せてQ4Wにて投与される。用量は以下のように決定する:
・ 安全性評価導入フェーズ(パート1A)では、開始用量である2,400mgのHuMax-IL8を、480mgのニボルマブと組合せてQ4Wにて投与する。用量2,400mg不耐性であると判断されると、次に、より低用量のHuMax-IL8(1,200mg)と480mgのニボルマブを組合せて評価されるであろう。
・ 試験の無作為化用量発見フェーズ(パート1B)では、最大3つの用量レベルのHuMax-IL8(2,400mg、1,200mg又は600mg)と480mgのニボルマブを組合せて並行して評価する。パート1Bで評価された最用量は、安全性評価フェーズ(パート1A)で決定された認容用量を超えない。
・ 用量展開フェーズ(パート2)では、用量はパート1で決定されたRP2Dとするであろう。試験中の任意の時点で、必要に応じて、中程度の用量又はより短い投与スケジュールが評価され得る。
組入れ基準
1.標的集団
対象は、RECIST v1.1に従って測定可能な疾患を伴う進行性(転移性、再発性及び/又は切除不能)固形腫瘍の組織学的又は細胞学的確認が必要である。対象は、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Statusが0又は1であることが必要である。原発性CNS腫瘍を有する対象又はCNS転移を唯一の活性疾患部位として有する対象を除き、以下の腫瘍組織像が許可される:
i)非小細胞肺がん
1. 扁平上皮又は扁平上以外の皮組織のいずれかの組織学的又は細胞学的に確認された進行性(切除不能又は転移性)NSCLC
2. (単剤療法として又は併用療法の一部として投与される)抗PD-(L)1治療中又は治療後3か月以内のいずれかにおいて放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有していた必要がある。抗PD-(L)1処置と登録との間に、全身療法を介在させることは許可されない。
3. PD-(L)1ステータスは、可能であれば文書化されている必要がある。PD-(L)1ステータスも、必須の前処理生検から取得された組織を用いて再テストされる。
4. 対象は、再発性又は転移性の状況でプラチナベースの化学療法を受けている必要がある。
5. 上皮成長因子受容体及び未分化リンパ腫キナーゼのステータスがわかっている必要がある。ROS及びKRASの変異ステータスは、可能であれば文書化されているべきである。遺伝的改変であって、それに特異的な認可された治療法がある該遺伝的改変を有する対象について、事前の進行又はその治療へ不耐性が必要である。
1.標的集団
対象は、RECIST v1.1に従って測定可能な疾患を伴う進行性(転移性、再発性及び/又は切除不能)固形腫瘍の組織学的又は細胞学的確認が必要である。対象は、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Statusが0又は1であることが必要である。原発性CNS腫瘍を有する対象又はCNS転移を唯一の活性疾患部位として有する対象を除き、以下の腫瘍組織像が許可される:
i)非小細胞肺がん
1. 扁平上皮又は扁平上以外の皮組織のいずれかの組織学的又は細胞学的に確認された進行性(切除不能又は転移性)NSCLC
2. (単剤療法として又は併用療法の一部として投与される)抗PD-(L)1治療中又は治療後3か月以内のいずれかにおいて放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有していた必要がある。抗PD-(L)1処置と登録との間に、全身療法を介在させることは許可されない。
3. PD-(L)1ステータスは、可能であれば文書化されている必要がある。PD-(L)1ステータスも、必須の前処理生検から取得された組織を用いて再テストされる。
4. 対象は、再発性又は転移性の状況でプラチナベースの化学療法を受けている必要がある。
5. 上皮成長因子受容体及び未分化リンパ腫キナーゼのステータスがわかっている必要がある。ROS及びKRASの変異ステータスは、可能であれば文書化されているべきである。遺伝的改変であって、それに特異的な認可された治療法がある該遺伝的改変を有する対象について、事前の進行又はその治療へ不耐性が必要である。
ii)澄明細胞成分を含む腎細胞がん。
1. (単剤療法として又は併用療法の一部として投与される)抗PD-(L)1治療中又は治療後3か月以内のいずれかにおいて放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有していた必要がある。この試験では、抗PD-(L)1処置と登録との間に、全身療法を介在させることは許可されない。
2. 高度又は転移性の設定で、少なくとも1つか2つを超えない抗血管新生療法レジメン(ベバシズマブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びチボザニブを含むが、これらに限定されない)を以前に受けていた必要がある。
1. (単剤療法として又は併用療法の一部として投与される)抗PD-(L)1治療中又は治療後3か月以内のいずれかにおいて放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有していた必要がある。この試験では、抗PD-(L)1処置と登録との間に、全身療法を介在させることは許可されない。
2. 高度又は転移性の設定で、少なくとも1つか2つを超えない抗血管新生療法レジメン(ベバシズマブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びチボザニブを含むが、これらに限定されない)を以前に受けていた必要がある。
iii)黒色腫
1. 米国がん合同委員会の病期分類システムで指定されている、組織学的に確認された切除不能なステージIII又はステージIVの黒色腫。
2. PD-L1ステータスは、可能であれば文書化されている必要がある。PD-L1ステータスも、必須の前処理生検から取得された組織を用いて再テストされる。
3. 抗PD-(L)1単剤療法中又は治療後3か月以内のいずれか或いは抗PD-(L)1コンポーネントと限定するものではないが坑CTLA-4を含む他の薬剤との併用療法後に、放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有していた必要がある。対象はそれらの疾患のために他の全身療法を受けていてもよいが、単独又は併用療法での抗PD-(L)1が、投与された最新の治療である必要がある。(4)BRAF(V600)変異のステータスは分かっている必要がある。このコホートでは、BRAF変異の対象及び野生型の対象の両方が許容される。
1. 米国がん合同委員会の病期分類システムで指定されている、組織学的に確認された切除不能なステージIII又はステージIVの黒色腫。
2. PD-L1ステータスは、可能であれば文書化されている必要がある。PD-L1ステータスも、必須の前処理生検から取得された組織を用いて再テストされる。
3. 抗PD-(L)1単剤療法中又は治療後3か月以内のいずれか或いは抗PD-(L)1コンポーネントと限定するものではないが坑CTLA-4を含む他の薬剤との併用療法後に、放射線学上文書化された進行性又は再発性疾患を有していた必要がある。対象はそれらの疾患のために他の全身療法を受けていてもよいが、単独又は併用療法での抗PD-(L)1が、投与された最新の治療である必要がある。(4)BRAF(V600)変異のステータスは分かっている必要がある。このコホートでは、BRAF変異の対象及び野生型の対象の両方が許容される。
iv)展開コホートのみ:
1. 対象は、以下の組織学の組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性のがんであり、標準的な治療が存在する場合には少なくとも1ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療に不耐性である(若しくは候補とならない)がんを有する必要がある。対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
1. 対象は、以下の組織学の組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性のがんであり、標準的な治療が存在する場合には少なくとも1ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療に不耐性である(若しくは候補とならない)がんを有する必要がある。対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
v)トリプルネガティブ乳がん
1. 組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性のTNBC。
2. エストロゲン受容体/プロゲステロン受容体及びHER2のステータスが、ネガティブと文書化され、確認されている必要がある。
3. 放射線治療上文書化された、少なくとも1ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療に不耐性である(若しくは候補とならない)必要がある。
4. 対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
1. 組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性のTNBC。
2. エストロゲン受容体/プロゲステロン受容体及びHER2のステータスが、ネガティブと文書化され、確認されている必要がある。
3. 放射線治療上文書化された、少なくとも1ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療に不耐性である(若しくは候補とならない)必要がある。
4. 対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
vi)結腸直腸がん
1. 組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性のCRC
2. マイクロサテライト不安定性ステータス(MSS)を文書化する必要がある。MSI対象だけがこのコホートで許可される。注:MSSは免疫組織化学(IHC)によるMLH1、MSH2、MSH6及びPMS2の発現、又はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるマイクロサテライトマーカーの不安定性の欠如として定義される。
3. 放射線学上文書化された、少なくとも1ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療後に不耐性である(若しくは候補とならない)必要がある。
4. 対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
1. 組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性のCRC
2. マイクロサテライト不安定性ステータス(MSS)を文書化する必要がある。MSI対象だけがこのコホートで許可される。注:MSSは免疫組織化学(IHC)によるMLH1、MSH2、MSH6及びPMS2の発現、又はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるマイクロサテライトマーカーの不安定性の欠如として定義される。
3. 放射線学上文書化された、少なくとも1ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療後に不耐性である(若しくは候補とならない)必要がある。
4. 対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
vii)膵管腺がん
1. 組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性
2. 放射線学上文書化された、少なくとも1ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療後に不耐性である(若しくは候補とならない)必要がある。
3. 対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
1. 組織学上文書化された局所進行性、切除不能又は転移性
2. 放射線学上文書化された、少なくとも1ラインの標準的な治療中又は治療後に進行している、又は前記治療後に不耐性である(若しくは候補とならない)必要がある。
3. 対象はまた、他のすべての潜在的に有効な治療が考慮される必要がある。
viii)肝細胞がん
1. 切除技術又は肝移植に不適格な、組織学上文書化されたHCCを有する対象の場合。局所領域治療後に進行した対象の場合、HCCのための局所領域治療は、ベースラインスキャンの少なくとも4週間前に完了している必要がある。以前の局所治療のすべての急性毒性作用は、米国国立がん研究所(NCI)のCommon Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)v4.03グレード>1と決められるか、又は不可逆であると見做される。
2. 放射線診断を受けた対象はスクリーニングに登録されてよいが、試験治療の開始前に組織学的確認が必須である。
3. 以前の進行性疾患、又は少なくとも1ラインの治療法に不耐性であったか若しくはソラフェニブを用いた処置を拒否した
4. チャイルドピュークラスA(6ポイント又はそれ未満)
5. B型肝炎表面抗原、B型肝炎表面抗体、B型肝炎コア抗体、B型肝炎デオキシリボ核酸(DNA)PCR、C型肝炎抗体及びC型肝炎リボ核酸(RNA)PCRのテスト結果が必要である。
6. B型肝炎に感染している対象の場合、B型肝炎のDNAウイルス量は<100IU/ mLで、対象は抗ウイルス治療中である必要がある。
7. B型肝炎に感染している対象の場合、C型肝炎又はD型肝炎との同時感染はない(D型肝炎抗体テストが必要である)
8. C型肝炎ウイルス(HCV)を有する対象の場合、検出可能なHCV RNA及び陽性抗体タイターによって定義される活動性のHCV感染は、抗ウイルス治療中であれば登録され得る。検出不能なHCV RNA及び陽性抗体タイターによって証明される、解決されたHCV感染を登録され得る。HCVの抗ウイルス治療中の対象は、許可され、及び試験中も処置が継続される必要がある。スクリーニング時に抗ウイルス治療を受けていない活動性のHCVを有する対象は、試験に登録できない。
9. 他の腫瘍タイプは、科学的根拠に基づいて展開時に検討され、その後の修正によって試験に追加できる。
1. 切除技術又は肝移植に不適格な、組織学上文書化されたHCCを有する対象の場合。局所領域治療後に進行した対象の場合、HCCのための局所領域治療は、ベースラインスキャンの少なくとも4週間前に完了している必要がある。以前の局所治療のすべての急性毒性作用は、米国国立がん研究所(NCI)のCommon Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)v4.03グレード>1と決められるか、又は不可逆であると見做される。
2. 放射線診断を受けた対象はスクリーニングに登録されてよいが、試験治療の開始前に組織学的確認が必須である。
3. 以前の進行性疾患、又は少なくとも1ラインの治療法に不耐性であったか若しくはソラフェニブを用いた処置を拒否した
4. チャイルドピュークラスA(6ポイント又はそれ未満)
5. B型肝炎表面抗原、B型肝炎表面抗体、B型肝炎コア抗体、B型肝炎デオキシリボ核酸(DNA)PCR、C型肝炎抗体及びC型肝炎リボ核酸(RNA)PCRのテスト結果が必要である。
6. B型肝炎に感染している対象の場合、B型肝炎のDNAウイルス量は<100IU/ mLで、対象は抗ウイルス治療中である必要がある。
7. B型肝炎に感染している対象の場合、C型肝炎又はD型肝炎との同時感染はない(D型肝炎抗体テストが必要である)
8. C型肝炎ウイルス(HCV)を有する対象の場合、検出可能なHCV RNA及び陽性抗体タイターによって定義される活動性のHCV感染は、抗ウイルス治療中であれば登録され得る。検出不能なHCV RNA及び陽性抗体タイターによって証明される、解決されたHCV感染を登録され得る。HCVの抗ウイルス治療中の対象は、許可され、及び試験中も処置が継続される必要がある。スクリーニング時に抗ウイルス治療を受けていない活動性のHCVを有する対象は、試験に登録できない。
9. 他の腫瘍タイプは、科学的根拠に基づいて展開時に検討され、その後の修正によって試験に追加できる。
2.物理的及び研究室テストの所見
対象は、以下を有する必要がある:
i)ベースラインの血清ILー8レベル>10pg/mL
ii)以下で定義される十分な血液学的機能:
1. 好中球≧1,500μ/L
2. 血小板≧80×103/μL(このレベルを達成するための輸血は、最初の試験処置投与から2週間以内は許可されない)
3. ヘモグロビン≧8g/dL(このレベルを達成するための輸血は、最初の試験処置投与から2週間以内は許可されない)
iii)適切な肝機能
1. アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≦3×正常値の上限(ULN)
2.総ビリルビン≦1.5×ULN(ギルバート症候群に罹患し、正常な直接ビリルビンを有する対象を除く)
3.特にHCCを有する参加者の場合:
・ プロトロンビンの時間-国際標準化比≦2.3又はプロトロンビン時間≦6秒(コントロールを上回る時間)
・ (a)血清アルブミン≧2.8g/dL;(b)総ビリルビン≦3mg/dL;(c)AST及びALT≦5×協会のULN、によって示される適切な肝機能。
対象は、以下を有する必要がある:
i)ベースラインの血清ILー8レベル>10pg/mL
ii)以下で定義される十分な血液学的機能:
1. 好中球≧1,500μ/L
2. 血小板≧80×103/μL(このレベルを達成するための輸血は、最初の試験処置投与から2週間以内は許可されない)
3. ヘモグロビン≧8g/dL(このレベルを達成するための輸血は、最初の試験処置投与から2週間以内は許可されない)
iii)適切な肝機能
1. アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≦3×正常値の上限(ULN)
2.総ビリルビン≦1.5×ULN(ギルバート症候群に罹患し、正常な直接ビリルビンを有する対象を除く)
3.特にHCCを有する参加者の場合:
・ プロトロンビンの時間-国際標準化比≦2.3又はプロトロンビン時間≦6秒(コントロールを上回る時間)
・ (a)血清アルブミン≧2.8g/dL;(b)総ビリルビン≦3mg/dL;(c)AST及びALT≦5×協会のULN、によって示される適切な肝機能。
試験評価
安全性評価: 安全性評価は、AEレポートと、酸素飽和度、心電図、身体検査及び研究室テストを含むバイタルサインとの結果に基づく。AEは、最新バージョンのMedical Dictionary for Regulatory Activitiesを用いて暗号化され、観察されたAEの発生率を表にし、潜在的な意義及び臨床的重要性についてレビューされる。AEは、試験中及びニボルマブと組合せたHuMax-IL8の最後の投薬後100日の間、継続的に評価される。AE及び研究室テストは両方とも、米国国立がん研究所のCommon Terminology Criteria for Adverse Events v4.03を用いて等級付けされる。
安全性評価: 安全性評価は、AEレポートと、酸素飽和度、心電図、身体検査及び研究室テストを含むバイタルサインとの結果に基づく。AEは、最新バージョンのMedical Dictionary for Regulatory Activitiesを用いて暗号化され、観察されたAEの発生率を表にし、潜在的な意義及び臨床的重要性についてレビューされる。AEは、試験中及びニボルマブと組合せたHuMax-IL8の最後の投薬後100日の間、継続的に評価される。AE及び研究室テストは両方とも、米国国立がん研究所のCommon Terminology Criteria for Adverse Events v4.03を用いて等級付けされる。
PK評価: HuMax-IL8及びニボルマブのPKは、単回及び複数回用量の投与にわたる血清濃度、対、時間のデータから得られる。評価されるPKパラメータには、観察された最大血漿中濃度(Cmax)、観察された最大血清中濃度の時間(Tmax)、血清濃度-時間曲線下面積(AUC)であって、時間0から最後の定量可能な濃度の時間までの該面積(AUC(0-T))、1回投与間隔のAUC(AUC(TAU))、投与間隔の最後に観察された血清濃度(Ctau)、観察されたトラフ血清濃度(これには投与前濃度[C0]及びCtauが含まれる)(Ctroough)、全身クリアランス(CLT)、安定状態での投与間隔にわたる平均血清濃度(Css-avg)、AUC及びCmaxの累積インデックス(AI)及び終末排出半減期(T-HALF)が含まれる。各対象のPKパラメータ値は、検証済みPK分析プログラムによる非コンパートメント法によって導出される。実際の時間が最終分析に用いられる。
免疫原性評価: HuMax-IL8又はニボルマブ抗薬物抗体についての血清サンプルを、指定された時点ですべての対象から収集する。各処置群の対象から収集したサンプルを、検証済みイムノアッセイによってHuMax-IL8/ニボルマブのADAの展開(development)について評価するであろう。サンプルはまた、HuMax-IL8/ニボルマブに対するADA応答を中和するために分析される。PK又はバイオマーカー評価用に指定された血清サンプルはまた、必要に応じて(例えば、完全な免疫原性評価又は疑わしい免疫原性関連AEの追跡のために不十分な容量)免疫原性分析に用いてもよい。
バイオマーカー評価: ベースラインのバイオマーカー測定値、及び処置時の末梢血、血清及び腫瘍サンプルのバイオマーカー測定値を用いて、処置と関連したPDマーカーを特定する。作用機序に関連する追加のバイオマーカー、安全バイオマーカー、及びニボルマブと組合せたHuMax-IL8への応答との関連性を探索する。
・血清ベースのバイオマーカー: HuMax-IL8は循環IL-8に結合して中和し、及びin vivoでの血清IL-8レベルを大幅に低下させる。従って、血清IL-8の定量は、参加者を選択する目的だけでなく、処置中に、HuMax-IL8による循環IL-8への結合及び中和を確認するためのPDマーカーとしても使用できる。加えて、処置中の血清サンプルを用い、炎症性サイトカイン/ケモカインの変化を定量化して、参加者の免疫応答に対する処置の影響を確認し、及び細胞毒性T細胞応答を評価することができる。全血を用い、MDSCの絶対数及び循環T細胞の活性化状態に対する治療の影響を検証済みのフローサイトメトリーに基づくアッセイを使用して評価することができる。
・血清ベースのバイオマーカー: HuMax-IL8は循環IL-8に結合して中和し、及びin vivoでの血清IL-8レベルを大幅に低下させる。従って、血清IL-8の定量は、参加者を選択する目的だけでなく、処置中に、HuMax-IL8による循環IL-8への結合及び中和を確認するためのPDマーカーとしても使用できる。加えて、処置中の血清サンプルを用い、炎症性サイトカイン/ケモカインの変化を定量化して、参加者の免疫応答に対する処置の影響を確認し、及び細胞毒性T細胞応答を評価することができる。全血を用い、MDSCの絶対数及び循環T細胞の活性化状態に対する治療の影響を検証済みのフローサイトメトリーに基づくアッセイを使用して評価することができる。
・腫瘍ベースのバイオマーカー: PD目的で探索される腫瘍ベースのバイオマーカーには、限定するものではないが、腫瘍内の好中球及び多形核MDSC集団に対する処置の影響を確認するためのIHCによるCD15の発現が含まれる。加えて、腫瘍は、腫瘍内の一般的な免疫応答に対する処置の影響を評価するために用いることができる。これに対処するためのバイオマーカーには、限定するものではないが、処置中のCD8、PD-1、PD-(L)1及びFoxP3細胞集団の変化(IHC経由のすべて)が含まれる。腫瘍組織における遺伝子発現プロファイリング及びT細胞受容体シーケンシングもまた、免疫細胞の活性化に対する処置の影響を評価するために用いることができる。IL-8は、がん細胞におけるEMT表現型を誘導して維持することができ、及び内皮細胞の成長を刺激することができ、かくして、血管新生を促進する。従って、腫瘍サンプル中のEMT及び内皮細胞に対する処置の影響を評価する。これを評価するためのバイオマーカーには、限定するものではないが、E-カドヘリン、ビメンチン、及びCD31(それぞれ上皮細胞、間葉細胞、及び内皮細胞のマーカー)の発現における変化が含まれる。
・予測バイオマーカー: IL-8の血清レベルに加えて、分子ベースのバイオマーカー(スクリーニングで得られた腫瘍サンプルにおける腫瘍変異負荷及び遺伝子発現プロファイリングを含むが、これらに限定されない)を遡及的に探索して、参加者の応答との関連性を評価する。スクリーニングで得られた腫瘍サンプルにおける免疫細胞マーカーの発現の遡及的分析を実施して、処置に対する応答との関連性を評価することもできる。これらのマーカーには、限定するものではないが、CD15、CD8、PD-1、PD-(L)1及びFoxP3が含まれる。
有効性評価: ニボルマブと組合せたHuMax-IL8の抗腫瘍活性の有効性評価は、ベースライン及び8週間(±1週)ごとに、コンピューター断層撮影及び/又は磁気共鳴画像法を適宜使用するRECIST v1.1を用いた、腫瘍測定に基づく。
実施例2. 血清IL-8とがん免疫療法に対する応答との関連
ベースラインIL-8と、全奏効率(ORR)、全生存期間(OS)、増悪無しの生存期間(PFS)含む臨床的有効性エンドポイントとの関係を探索するために、以下の4つの臨床試験のデータを用いた探索的分析を実施した:
(1) 試験CA209-067、これは、未治療の切除不能な黒色腫又は転移性黒色腫を有する成人対象における、ニボルマブ単剤療法(NIVO)又はニボルマブとイピリムマブとの併用(NIVO+IPI)とイピリムマブ単剤療法(IPI)の第3相の無作為二重盲検試験である。Larkin et al., New England Journal of Medicine. 2015 Jul 2;373(1):23-34を参照のこと。約900名の対象を、3つの処置アーム、即ちイピリムマブ単剤療法、ニボルマブ単剤療法及びニボルマブとイピリムマブとの組合せに対して比率1:1:1にて無作為に割り付けた。
ベースラインIL-8と、全奏効率(ORR)、全生存期間(OS)、増悪無しの生存期間(PFS)含む臨床的有効性エンドポイントとの関係を探索するために、以下の4つの臨床試験のデータを用いた探索的分析を実施した:
(1) 試験CA209-067、これは、未治療の切除不能な黒色腫又は転移性黒色腫を有する成人対象における、ニボルマブ単剤療法(NIVO)又はニボルマブとイピリムマブとの併用(NIVO+IPI)とイピリムマブ単剤療法(IPI)の第3相の無作為二重盲検試験である。Larkin et al., New England Journal of Medicine. 2015 Jul 2;373(1):23-34を参照のこと。約900名の対象を、3つの処置アーム、即ちイピリムマブ単剤療法、ニボルマブ単剤療法及びニボルマブとイピリムマブとの組合せに対して比率1:1:1にて無作為に割り付けた。
(2) 試験CA209-025、これは、以前に処置を受けた腎細胞がんを有する患者においてニボルマブとエベロリムスとを比較した、無作為非盲検第3相試験である。Motzer et al., New England Journal of Medicine. 2015 Nov 5;373(19):1803-13を参照のこと。1つ又は2つの抗血管新生治療レジメンを伴う処置を以前に受けていた進行性澄明細胞がんを有する総数821名の患者を、ニボルマブを体重1キログラムあたり3mgにて2週間ごとに静脈内投与する、又はエベロリムス錠剤10mgを1日1回経口投与するに、無作為に(1:1の比率で)割当てる。
(3) CA209-017試験、これは、非小細胞肺がんの扁平上皮サブタイプを有する患者においてドセタキセルと比較したニボルマブの有効性及び安全性を評価する、無作為非盲検国際第3相試験である。Brahmer et al., New England Journal of Medicine. 2015 Jul 9;373(2):123-35を参照のこと。約272人の患者を、ニボルマブを体重1kgあたり3mgの用量にて2週間ごとに受ける、又はドセタキセルを体表面積1平方メートルあたり75mgの用量にて3週間ごとに受ける、に無作為に割当てた。
(4) CA209-057試験、これは、プラチナベースのダブレット化学療法中又は療法後に進行した非扁平上皮の非小細胞肺がん(NSCLC)を有する患者を、ニボルマブを体重1kgあたり3mgの用量にて2週間ごとに投与する、又はドセタキセルを体表面積1平方メートルあたり75mgの用量にて3週間ごとに投与するに割当てた、無作為非盲検国際第3相試験である。Borghaei et al., New England Journal of Medicine. 2015 Oct 22;373(17):1627-39を参照のこと。
血清IL-8をイムノアッセイによって測定した。ベースラインIL-8の四分位数による全生存期間のカプラン・マイヤー曲線分析を、各研究について及び4つの試験全体で組合せたニボルマブベースの治療すべてについて実施した。時間依存的な受信者動作特性(ROC)曲線分析(Heagerty and Saha, Biometrics. 2000;56(2):337-44)は、各試験について及び4つの試験全体で組合せたNIVO-ベースの治療すべてについて実施した。ROC曲線を用いて、応答に関連するIL-8カットオフを決定した。追加の腫瘍及び末梢相関マーカーを評価した。
CA209-067について、上記のカプラン・マイヤー曲線及びROC曲線に加えて以下の分析を実施した:
(a) ベースライン腫瘍負荷(標的病変直径のベースライン合計によって測定)及びベースラインIL-8の散布図。
(b) ORRに関するROC曲線分析。
(c) OS(12か月)に加えてPFS(6か月)の時間依存的ROC曲線分析。
(d) ベースラインの腫瘍、ベースラインのIL-8、及び他のベースラインの共変量(ベースラインのPD-L1ステータスを含む)について調節するOSのCox比例ハザードモデル。回帰分析に関して、適切な場合はいつでもベースラインのIL-8値及び腫瘍負荷を対数変換した。
(a) ベースライン腫瘍負荷(標的病変直径のベースライン合計によって測定)及びベースラインIL-8の散布図。
(b) ORRに関するROC曲線分析。
(c) OS(12か月)に加えてPFS(6か月)の時間依存的ROC曲線分析。
(d) ベースラインの腫瘍、ベースラインのIL-8、及び他のベースラインの共変量(ベースラインのPD-L1ステータスを含む)について調節するOSのCox比例ハザードモデル。回帰分析に関して、適切な場合はいつでもベースラインのIL-8値及び腫瘍負荷を対数変換した。
さらに、CA209-067については、ベースラインのIL-8情報に加えて、ベースライン後のIL-8、IL-8のベースラインからの変化(対数スケールでの)及び抗腫瘍活性の関連性もまた、ROC曲線及びKM曲線を用いて調査した。
血清IL-8レベルの四分位階級化(quartile stratification)は、ベースラインでのIL-8の上昇が短いOSと関連することを示した(図1~5:Q1が血清IL-8ベースラインレベルによる最も低い四分位数である)。プールされた試験データからのニボルマブベースの治療に関するROC分析は、23pg/mLをがん免疫療法から利益を得る可能性がより高い患者を増やすのに用いることができるIL-8閾値として特定した(図6)。黒色腫を有する患者における詳細な分析は、ベースラインIL-8とOSとの相関が、ベースライン腫瘍負荷又はPD-L1腫瘍発現とは無関係であることを示した。絶対的ベースライン及びベースライン後のIL-8レベルは、ベースラインからの変化よりも、OS、PFS及びORRとより強く関連していた。
血清IL-8とニボルマブベースの治療に対する応答との関連性は、IL-8が、がん免疫療法から利益を享受できる患者を選択するのに臨床上有用なバイオマーカーとして機能し得ること;ベースラインでのIL-8が上昇した患者のIL-8中和が、抗PD-1治療に対する感受性を回復させ得ることを示唆する。
実施例3. 血清IL-8はがん免疫療法に対する応答性に関するバイオマーカーとして機能し得る
ニボルマブ(NIVO)ベースの治療を受けた患者における臨床効果及びバイオマーカーを用いた血清IL-8レベルの全腫瘍(pan-tumor)のマルチ試験の遡及的関連分析(retrospective association analysis)を以下のように実施した。
ニボルマブ(NIVO)ベースの治療を受けた患者における臨床効果及びバイオマーカーを用いた血清IL-8レベルの全腫瘍(pan-tumor)のマルチ試験の遡及的関連分析(retrospective association analysis)を以下のように実施した。
9つの試験及び複数の腫瘍タイプにわたる2,140名の患者由来の末梢血及び腫瘍サンプルを分析した(表4)。血清IL-8レベルは、ベースライン時及び治療時に、ヒト多検体プロファイル(MAP)イムノアッセイプラットフォーム(ミリアドRBM)を用いて測定した。血清IL-8に関するベースラインからベースライン後の測定までの変化を算出した。検証を実施し、血清IL-8に関するすべての値(ベースライン、7週目、ベースラインからの変化、対数値、四分位グループ)が正しく導出されており、及び分析が再現可能であることを確認した。ベースラインの血清IL-8値は、複数の試験からプールされ、三分位値(検証されていないデータ)又は四分位値(検証されたデータ)範囲に階層化された。
1L = 第1ライン; 2L = 第2ライン; 3L = 第3ライン; 4L = 第4ライン; IPI = イピリムマブ; OS = 全生存期間; PD = 薬物動力学; RCC = 腎細胞がん; ROC = 受信者動作特性
ROC分析: Youdenインデックス(感度+特異度-1)を用いて、12ヶ月のOSに基づいて、NIVOベースの治療に対する応答者を非応答者から分けるための血清IL-8閾値レベルを決定した。
腫瘍負荷及び腫瘍PD-L1発現を説明するIL-8/OS相関のモデリング分析: OSについてのコックス比例ハザードモデルが、ベースラインIL-8レベル、ベースライン腫瘍負荷、及び調節されたベースライン腫瘍PD-L1発現を用いて、個々の試験のために、並びにNIVOベースの治療を受けた患者からのプールされたデータのために開発された。
遺伝子発現分析: 遺伝子発現データ(HTG EdgeSeq [HTG Molecular Diagnostics, Inc又はRNAシーケンシング)を、ベースラインの血清サンプル取得前のスクリーニング時に得られたアーカイブ生検又は生検から生成した。患者データを最適なIL-8閾値に基づいて二分した。
統計分析: カプラン・マイヤー分析は図7~9のデータに対して行った。ピアソン相関係数は、図12について表示されたベースラインの血清IL-8レベルと他のベースラインバイオマーカー測定値との間で計算した。シグネチャー・スコアは、各サンプルについて全遺伝子に関して標準化した値の中央値zスコアを用いて遺伝子のリストに基づいて計算した。図13におけるP値は、ウェルチt検定を用いてIL-8を二分された変数として処理することによって計算した。P値<0.05を有意であると見做した。
結果:
予備的な全腫瘍分析は、ベースラインでの血清IL-8が上昇した患者がより不良な結果となることを示した。1,551名の患者由来のプールされた未検証のベースラインの血清IL-8レベルの最初のクロストライアル分析は、ベースラインでのIL-8レベルがより高い患者では、NIVO含有治療による利益の低下を示した(図7)。血清IL-8の三分位範囲への階級化(stratification)は、ベースラインの血清IL-8とOSとの間に逆相関があることを示した。検証済みの全腫瘍分析は、ベースラインでの血清IL-8レベルが上昇した患者において低下した生存率を確認した。RCC、黒色腫及び扁平上皮及び扁平上皮以外のNSCLCに及ぶ4つの第3相試験(CheckMate試験-017、-057、-067、-025)において、NIVOベースの治療を受けた1,344名の患者からプールされたデータの分析により、ベースラインでの上昇したIL-8レベルがOSの低下と関連することが確認された(図8)。図8のプールされたNIVOの各第3相試験内での腫瘍タイプによる分析は、ベースラインでの血清IL-8レベルが上昇した患者における低下した生存率を示した(図9)。図8のプールされたNIVOの各第3相試験内でのベースラインの血清IL-8レベルの分析は、低下したOSとの強い関連性を示し、及びこのOSとベースラインの血清IL-8レベルとの関連性が、腫瘍負荷及び腫瘍PD-L1発現と無関係であることを示した;P<0.001(図9)。
予備的な全腫瘍分析は、ベースラインでの血清IL-8が上昇した患者がより不良な結果となることを示した。1,551名の患者由来のプールされた未検証のベースラインの血清IL-8レベルの最初のクロストライアル分析は、ベースラインでのIL-8レベルがより高い患者では、NIVO含有治療による利益の低下を示した(図7)。血清IL-8の三分位範囲への階級化(stratification)は、ベースラインの血清IL-8とOSとの間に逆相関があることを示した。検証済みの全腫瘍分析は、ベースラインでの血清IL-8レベルが上昇した患者において低下した生存率を確認した。RCC、黒色腫及び扁平上皮及び扁平上皮以外のNSCLCに及ぶ4つの第3相試験(CheckMate試験-017、-057、-067、-025)において、NIVOベースの治療を受けた1,344名の患者からプールされたデータの分析により、ベースラインでの上昇したIL-8レベルがOSの低下と関連することが確認された(図8)。図8のプールされたNIVOの各第3相試験内での腫瘍タイプによる分析は、ベースラインでの血清IL-8レベルが上昇した患者における低下した生存率を示した(図9)。図8のプールされたNIVOの各第3相試験内でのベースラインの血清IL-8レベルの分析は、低下したOSとの強い関連性を示し、及びこのOSとベースラインの血清IL-8レベルとの関連性が、腫瘍負荷及び腫瘍PD-L1発現と無関係であることを示した;P<0.001(図9)。
ROC曲線分析は、4つの第3相試験(CheckMate試験-017、-057、-067、-025)からの検証済みのプールされたベースラインの血清IL-8データに加えて、OS、PFS又はORRを用いて実行した(図10)。OS ROC分析は、ベースラインの血清IL-8レベル23pg/mLがNIVOベースの治療に応答する可能性が高い患者(≦23pg/mL)を応答する可能性が低い患者(>23pg/mL)から分けるための閾値として特定した。CheckMate-067データのOS ROC分析を適用し、ベースライン、7週目及びベースラインからの変化でのOSと血清IL-8レベルとの相対的な関連性を評価した(図11)。ベースライン時のIL-8レベル又は7週目の治療中のIL-8レベルは、黒色腫を有する患者においてベースラインのIL-8からの変化よりもOSとでより関連が強かった。
末梢免疫細胞サブセット及び確立された免疫遺伝子シグネチャーを、6つのNIVO試験全体での進行性がんを有する患者におけるベースラインの血清IL-8レベルと比較した(図12)。腫瘍タイプにわたり、腫瘍性CXCL8 mRNAと血清IL-8レベルとの間に正の相関が観察された。黒色腫を有する患者における相関分析を、IL-8レベル(≦23pg/mL又は>23pg/mL)で二分されたベースラインの血清IL-8データを用いて実施した。腫瘍性CXCL8 mRNAとベースラインの血清IL-8レベルとの間に正の相関が観察された(図13、パネルA)。血清IL-8レベルは、T細胞及びIFN-γ炎症性遺伝子シグネチャーと負の相関を示した(図13、パネルB)。NIVOベースの治療に対する臨床応答は、ベースラインの血清IL-8が≦23pg/mLの患者で高まっていた(図13)。
この試験は、ベースラインの血清IL-8が免疫抑制性腫瘍微小環境(tumor microenvironment)の代用マーカーとして機能し得ることを示し、及び抗IL8抗体と抗PD-1抗体との組合せが、ベースラインでのIL-8が上昇したがん患者において有効であり得ることを示した。
均等物
当業者は、本明細書に開示された特定の実施形態の多くの均等物を認識し、又は通常を越えない実験を用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、添付した特許請求の範囲に包含されることが意図される。
当業者は、本明細書に開示された特定の実施形態の多くの均等物を認識し、又は通常を越えない実験を用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、添付した特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (52)
- ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に
(a)配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む、抗IL-8抗体、及び
(b)配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号18に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む、抗PD-1抗体
の各々の有効量を投与することを含む、方法。 - 前記方法が少なくとも1つの投与サイクルを含み、前記サイクルが2週間又は14日の期間である、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が少なくとも1つの投与サイクルを含み、前記サイクルが4週間又は28日の期間である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのサイクルのそれぞれについて、前記抗IL-8抗体の1つの用量が600mg~2400mg、600mg~1200mg、1200~2400mg、600mg~800mg、800mg~1000mg、1000mg~1200mg、1200mg~1400mg、1400mg~1600mg、1600mg~1800mg、1800mg~2000mg、2000mg~2200mg又は2200mg~2400mgの範囲の固定用量で投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのサイクルのそれぞれについて、前記抗IL-8抗体の1つの用量が2400mg、1200mg又は600mgの固定用量で、或いは約2400mg、約1200mg又は約600mgの固定用量で投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのサイクルのそれぞれについて、前記抗PD-1抗体の1つの用量が240mg、360mg又は480mgの用量で、或いは約240mg、約360mg又は約480mgの用量で投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象におけるベースラインの血清ILー8レベルが定量下限を上回る、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象におけるベースラインの血清ILー8レベルが>10pg/mLである、請求項7に記載の方法。
- 前記対象におけるベースラインの血清ILー8レベルが10pg/mL~100pg/mLである、請求項7に記載の方法。
- 前記対象におけるベースラインの血清ILー8レベルが10pg/mL~50pg/mLである、請求項7に記載の方法。
- 前記対象におけるベースラインの血清ILー8レベルが10pg/mL~30pg/mLである、請求項7に記載の方法。
- 前記対象におけるベースラインの血清ILー8レベルが10pg/mL~23pg/mLである、請求項7に記載の方法。
- がんが、抗PD-1又は抗PD-L1治療後に進行又は再発した、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗IL-8抗体及び前記抗PD-1抗体が以下の用量で投与される、請求項1~13のいずれか一項記載の方法:
(a)2400mgの抗IL-8抗体、及び240mg、360mg又は480mgの抗PD-1抗体;
(b)1200mgの抗IL-8抗体、及び240mg、360mg又は480mgの抗PD-1抗体;又は
(c)600mgの抗IL-8抗体、及び240mg、360mg又は480mgの抗PD-1抗体。 - 前記抗IL-8抗体、又は前記抗IL8抗体及び前記抗PD-1抗体が静脈内投与用に処方される、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗IL-8抗体及び前記抗PD-1抗体が一緒に処方される、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗IL-8抗体及び前記抗PD-1抗体が別々に処方される、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が最大13又は26までのサイクルからなる、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗IL-8抗体、又は前記抗IL-8抗体及び前記抗PD-1抗体が、各サイクルの1日目に投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗IL-8抗体が前記抗PD-1抗体の投与前に投与される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗IL-8抗体が前記抗PD-1抗体の投与前の約30分以内に投与される、請求項20記載の方法。
- 前記処置が、腫瘍サイズの減少、経時的な転移性病変数の減少、完全寛解、部分応答、及び安定した疾患から選択される少なくとも1つの治療効果をもたらす、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、膵管腺がん、前立腺がん、及び肝細胞がんからなる群より選択されるがんに関連する、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が転移性である、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が再発性である、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍が切除不能である、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗IL-8抗体が配列番号1~3及び4~6に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域CDRをそれぞれ含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗IL-8抗体が配列番号7及び8に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列をそれぞれ含む、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗IL-8抗体が配列番号9及び10に記載の重鎖及び軽鎖配列をそれぞれ含む、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体が配列番号11~13及び14~16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域CDRをそれぞれ含む、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体が配列番号17及び18に記載の重鎖及び軽鎖可変領域配列をそれぞれ含む、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体が配列番号19及び20に記載の重鎖及び軽鎖配列をそれぞれ含む、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象における固形腫瘍を処置するためのキットであって、配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗IL-8抗体の用量、並びに配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号18に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む抗PD-1抗体の用量、並びに使用説明書を含む、キット。
- 前記抗IL-8抗体が配列番号1~3及び4~6に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域CDRをそれぞれ含む、請求項33記載のキット。
- 前記抗PD-1抗体が配列番号11~13及び14~16に記載のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域CDRをそれぞれ含む、請求項33又は34に記載のキット。
- ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に
(a)配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む、抗IL-8抗体、
(b)配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号18に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む、抗PD-1抗体
の各々の有効量を投与することを含み、
ここで、前記ヒト対象は、少なくとも10pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する、方法。 - 前記ヒト対象が5pg/mL~100pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する、請求項36記載の方法。
- 前記ヒト対象が10pg/mL~50pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する、請求項37記載の方法。
- 前記ヒト対象が10pg/mL~30pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する、請求項37記載の方法。
- 前記ヒト対象が10pg/mL~23pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する、請求項37記載の方法。
- ヒト対象における固形腫瘍を処置する方法であって、前記方法は、
(i) 前記ヒト対象におけるベースラインの血清ILー8レベルを決定すること;
(ii) 前記ヒト対象が少なくとも5pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する場合、前記対象に
(a)配列番号7に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号8に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む、抗IL-8抗体、並びに
(b)配列番号17に記載の配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメイン、及び配列番号18に記載の配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及びCDR3ドメインを含む、抗PD-1抗体
の各々の有効量を投与することを含む、方法。 - 前記ヒト対象が少なくとも10pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する、請求項41に記載の方法。
- 前記ヒト対象が10pg/mL~50pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する、請求項41に記載の方法。
- 前記ヒト対象が10pg/mL~25pg/mLのベースラインの血清ILー8レベルを有する、請求項41に記載の方法。
- 前記ヒト対象が23pg/mL又はそれ未満のベースラインの血清ILー8レベルを有する、請求項41に記載の方法。
- 抗PD-1抗体を含有する治療に対する固形腫瘍を有するヒト対象の応答の可能性を特定する方法であって、
前記ヒト対象のベースラインの血清ILー8レベルを決定することを含み、
ここで、前記ベースラインの血清IL-9レベルが10pg/mL~50pg/mLである場合、前記ヒト対象は前記治療に対して応答する可能性が高い、方法。 - 前記ベースラインの血清IL-9レベルが10pg/mL~25pg/mLである場合、前記ヒト対象が前記治療に対して応答する可能性が高い、請求項46に記載の方法。
- 前記ベースラインの血清IL-9レベルが23pg/mL又はそれ未満である場合、前記ヒト対象が前記治療に対して応答する可能性が高い、請求項46に記載の方法。
- 前記対象に有効量の抗CTLA-4抗体を投与することをさらに含む、請求項1~32及び36~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CTLA-4抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブ(tremelimumab)から選択される、請求項49に記載の方法。
- 坑CTLA-4抗体をさらに含む、請求項33~35のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗CTLA-4抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、請求項51に記載のキット。
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