JP2023500575A

JP2023500575A - 癌を治療するためのＰＤ－１アンタゴニスト、ＶＥＧＦＲ／ＦＧＦＲ／ＲＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、及びＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の組合せ

Info

Publication number: JP2023500575A
Application number: JP2022520800A
Authority: JP
Inventors: 陽一小澤; 泰博船橋; 悠加藤
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2019-10-29
Filing date: 2020-10-28
Publication date: 2023-01-10
Also published as: US20220409724A1; AU2020374883A1; BR112022007971A2; BR112022007971A8; WO2021086909A1; CA3155672A1; CN115023227A; MX2022005056A; TW202137984A; EP4051278A1; KR20220092540A

Abstract

本開示は、プログラム死１受容体（ＰＤ－１）のアンタゴニスト、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及び（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）又はその薬学的に許容できる塩を含む併用療法、及び癌の治療のための上記併用療法の使用を記載する。【選択図】図１１

Description

癌の治療に有用な併用療法が開示される。プログラム死１（ＰＤ－１）タンパク質のアンタゴニストであるレンバチニブ、マルチ受容体チロシンキナーゼ（マルチＲＴＫ）阻害剤又はその薬学的に許容できる塩、及びＣＢＰとβ－カテニン間の相互作用を阻害するＣＢＰ／β－カテニン阻害剤阻害剤であるＥ７３８６、又はその薬学的に許容できる塩を含む併用療法が開示される。また、抗ＰＤ－１抗体、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩の組合せを含有する腫瘍治療剤が開示される。

ＰＤ－１は、免疫調節、及び末梢性寛容の維持における重要なプレイヤーとして認識されている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ－、Ｂ－、及びナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）－細胞において適度に発現され、そしてリンパ球、単球、及び骨髄細胞でのＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によって上方制御される（１）。

ＰＤ－１についての２つの公知のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）が、種々の組織に生じるヒト癌において発現される。例えば卵巣、腎臓、大腸、膵臓、肝臓の癌及びメラノーマの大きなサンプルセットにおいて、ＰＤ－Ｌ１発現が、悪い予後と相関し、そして以降の治療に拘らず、全生存期間を引き下げることが示された（２～１３）。同様に、腫瘍浸潤リンパ球でのＰＤ－１発現が、乳癌及びメラノーマにおいて、機能不全Ｔ細胞をマークすることが（１４～１５）、そして腎癌において、悪い予後と相関することが（１６）見出された。ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞が、ＰＤ－１発現Ｔ細胞と相互作用して、Ｔ細胞活性化及び免疫監視の回避を減弱することによって、腫瘍に対する免疫応答の障害に寄与することが提唱されている。したがって、ＰＤ－１受容体又はＰＤ－Ｌ１リガンドに対する抗体が、それらの間での結合を阻害して、腫瘍細胞に及ぼす免疫作用を増大させることができる（２３）。

ＰＤ－１と、そのリガンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の一方又は双方との相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体が、ＦＤＡによって使用について承認されており、そして更なるモノクローナル抗体が、癌を治療するために臨床開発中である。そのような抗体は、他の承認されたか、又は実験的な癌治療、例えば、放射線、外科手術、化学療法剤、標的治療、腫瘍において調節不全である他のシグナル伝達経路を阻害する剤、及び他の免疫増強剤と組み合わせて投与されれば、有効性が増強されるかもしれないと提唱されている。

ペムブロリズマブは、抗ＰＤ－１抗体であり、米国において、いくつかの腫瘍型の治療用の単剤療法、又は特定の他の剤との組合せとして承認されている。当該腫瘍型として、メラノーマ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、頭頚部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性癌、胃癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、及び子宮内膜癌が挙げられる。

チロシンキナーゼは、成長因子シグナル伝達の調節に関係しているので、癌治療にとって重要な標的である。レンバチニブは、腫瘍増殖に関係する他の血管新生促進経路関連ＲＴＫ及び発癌経路関連ＲＴＫ（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体ＰＤＧＦＲα；ＫＩＴ；及びＲＥＴプロトオンコジーン（ＲＥＴ）が挙げられる）に加えて、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体（ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、及びＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４））、並びに線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体ＦＧＦＲ１、２、３、及び４のキナーゼ活性を選択的に阻害する経口受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である。特に、レンバチニブは、Ｘ線結晶構造分析により確認されるように、ＶＥＧＦＲ２への新しい結合モード（Ｖ型）を有し、そして動態解析に従って、キナーゼ活性の迅速且つ有力な阻害を示す。

レンバチニブの化学名は４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドであり、以下の構造を有する：

レンバチニブメシル酸塩は、米国において、少なくとも（ａ）局所的に再発するか、又は転移性の進行性放射性ヨウ素難治性分化甲状腺癌の患者の治療のために、（ｂ）エベロリムスと組み合わせて、１回の以前の抗血管形成治療後の進行型腎細胞癌（ＲＣＣ）の患者の治療のために、（ｃ）切除不能肝細胞癌（ＨＣＣ）の患者の第一選択治療のために、そして（ｄ）ペムブロリズマブと組み合わせて、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）でもミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）でもない進行型子宮内膜癌の、以前の全身治療の後に疾患が進行して、根治的外科手術も放射線も受けられない患者の治療のために承認されている。レンバチニブメシル酸塩は、更なる腫瘍型のための単剤療法、又は抗ＰＤ－１抗体との併用療法としての使用について臨床試験中である。更なる腫瘍型として、膀胱癌、メラノーマ、頭頚部扁平上皮細胞癌、尿路上皮癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌（ＣＲＣ）、神経膠芽腫、及び胆道癌が挙げられる。

一部の癌細胞は、Ｗｎｔシグナルによって活性化されるβ－カテニンを有することが観察されている。Ｗｎｔシグナル経路の阻害剤が、抗癌剤として研究されている；しかしながら、どれも実用に至っていない。

抗癌剤として臨床開発中のＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、ヒトにおいて、他の機構を有する従来のＷｎｔ阻害剤よりも毒性が少ない（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３１巻、２０１３年（別冊；要約２５０１頁））。その機構として、ＣＢＰ（ＣＲＥＢ結合タンパク質）とβ－カテニン間の結合の阻害の後に、ＣＢＰへの類似性が高いＰ３００が、ＣＢＰの代わりにβ－カテニンに結合し、そしてそのような変化が癌増殖を抑制して、分化を誘導すると考えられている（ＴｈｅＥＭＢＯＪｏｕｒｎａｌ２０１３年、３２巻：１９７７～１９８９頁）。

胆管癌の主要な経路は、Ｗｎｔ－β－カテニン経路による腫瘍増殖であり得ることが示されている；ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤であるＩＣＧ－００１は、腫瘍増殖を抑制することができる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１５年３月２日；１２５巻（３号）：１２６９～８５頁．ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ７６４５２）。

従来のＷｎｔ阻害剤は、Ｗｎｔリガンドの産生を阻害し、受容体の機能をブロックし、且つβ－カテニンの分解を促進する等の機構に基づいて、シグナルをブロックする。そのような機構のため、毒性問題が、前臨床研究及び臨床治験において出現し、そして開発は、ほとんどの場合、中断されてきた。Ｗｎｔシグナル伝達経路は、高度に保存された経路であり、障害と関連しており、且つβ－カテニンが関与する。Ｗｎｔ／β－カテニン経路は、正常な発生にとって重要である。理論によって拘束されないが、ＣＢＰ／β－カテニン結合は、Ｗｎｔシグナル伝達を引き下げると考えられているが、ｐ３００／β－カテニンは、Ｗｎｔシグナル伝達を活性化すると考えられている。

さらに、β－カテニンはまた、Ｔ細胞の分化を抑制することによってＴ細胞の活性化を抑制することが公知である（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１年；１８６巻：７８４～７９０頁）。したがって、ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、Ｔ細胞の分化及びＴ細胞の活性化を促進すると考えられている。

化学名が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドであるＥ７３８６は、潜在的なＣＢＰ／β－カテニン阻害剤であり、以下の構造を有する：

Ｅ７３８６は、単独で（米国特許第１０，２５９，８１７号及び米国特許第９，１７４，９９８号）、又は抗ＰＤ－１抗体との併用療法（米国特許出願公開第２０１８／０１８５３９５号）により、若しくはレンバチニブとの併用療法（カナダ国特許出願公開第３０４４６５８号）により、抗腫瘍効果を示すことができる。

一般に、腫瘍治療剤は多くの場合、個々に投与される場合に、患者の全員に有効であるわけではない。ゆえに、そのような治療剤の治癒率を、治療剤を組み合わせることによって上昇させる試みがなされてきた（２２）。

本明細書中で開示されるように、（ｉ）アテゾリズマブでないＰＤ－１アンタゴニスト、（ｉｉ）レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及び（ｉｉｉ）Ｅ７３８６又はその薬学的に許容できる塩の組合せの投与が、予想外に優れた抗腫瘍効果を達成する。

個体において癌を治療する方法であって、個体に、アテゾリズマブでないＰＤ－１アンタゴニスト、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩を含む併用療法を施すことを含む方法が提供される。一部の例において、個体はヒトである。癌は、固形腫瘍、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メラノーマ、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮体癌、尿路上皮癌、及び頭頚部扁平上皮細胞癌であってもよい。癌は、進行型の癌であっても転移性の癌であってもよい。

上記方法のＰＤ－１アンタゴニストは、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片であってもよい。一部の例において、アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。アンタゴニストは、ペムブロリズマブであってもニボルマブであってもよい。

一部の例において、上記方法のＰＤ－１アンタゴニストは、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、又はニボルマブ、好ましくはペムブロリズマブである。ペムブロリズマブの投与は、一部の治療計画において、レンバチニブ若しくはその薬学的に許容できる塩、及び／又はＥ７３８６若しくはその薬学的に許容できる塩の投与の後に起こってもよい。一部の例において、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、ペムブロリズマブ及び／若しくはＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩の後に投与される。

癌と診断されたヒト個体を治療する方法であって、個体に少なくとも２４週間、併用療法を施すことを含む方法が提供される。併用療法は、ペムブロリズマブ、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩を含む。レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、レンバチニブとして各々、２４ｍｇ、２０ｍｇ、１８ｍｇ、１２ｍｇ、又は８ｍｇの１日用量にて投与されてもよく、そしてペムブロリズマブは、２００ｍｇＱ３Ｗ又は４００ｍｇＱ６Ｗの用量にて投与されてもよい。Ｅ７３８６又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり約０．０１～１０００ｍｇ／個体の体重ｋｇに及ぶ用量で投与することができる。

癌を治療するための、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩との組合せに使用される、ＰＤ－１アンタゴニストを含む薬剤が提供される。

また、癌を治療するための、ＰＤ－１アンタゴニスト、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩との組合せに使用される、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む薬剤が提供される。

また、癌を治療するための、ＰＤ－１アンタゴニスト、及びレンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用される、Ｅ７３８６又はその薬学的に許容できる塩を含む薬剤が提供される。

また、癌を治療するための治療組合せの使用が提供され、治療組合せは、ＰＤ－１アンタゴニスト、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩を含む。

また、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与される場合の、個体において癌を治療するための薬剤の製造におけるＰＤ－１アンタゴニストの使用が提供される。また、ＰＤ－１アンタゴニスト、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与される場合の、個体において癌を治療するための薬剤の製造におけるレンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。また、ＰＤ－１アンタゴニスト、及びレンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与される場合の、個体において癌を治療するための薬剤の製造におけるＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。

また、個体において癌を治療するための薬剤の製造における、ＰＤ－１アンタゴニスト、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩の使用が提供される。前記薬剤は、キットを含むことができ、そしてまた、キットは、個体において癌を治療するために、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせてＰＤ－１アンタゴニストを用いるための説明書を含む添付文書を含む。

治療法、薬剤、及び使用の全てにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を阻害し、そして好ましくは、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ２の結合をも阻害する。上述の治療法、薬剤、及び使用の一部において、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１に、又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合して、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合をブロックするモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。例えば、ＰＤ－１アンタゴニストは、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり得、重鎖及び軽鎖は、図６に示されるアミノ酸配列（配列番号２１及び配列番号２２）を含む。また、抗ＰＤ－１抗体、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩の併用を含み得る、腫瘍を治療する方法が提供される。

併用療法、治療法、薬剤、及び使用の一部において、個体はヒトであり、癌は固形腫瘍であり、一部の例において、固形腫瘍は、腎細胞癌（ＲＣＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メラノーマ、膀胱癌、尿路上皮癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮体癌、及び頭頚部扁平上皮細胞癌、又は本明細書中で開示されるあらゆる癌である。

また、癌が、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の一方又は双方の発現について陽性反応を示すならば、併用療法、治療法、薬剤、及び使用のいずれも利用することができる。さらに他の例において、癌は、ＰＤ－Ｌ１発現を上昇させている。

併用療法、治療法、薬剤、及び使用の一部において、個体はヒトであり得、癌は、ヒトＰＤ－Ｌ１について陽性反応を示し、腎細胞癌（ＲＣＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メラノーマ、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮体癌、及び頭頚部扁平上皮細胞癌からなる群から選択される。一実施形態において、膀胱癌は、尿路上皮癌である。

図１は、例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体についての軽鎖ＣＤＲ及び重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号１～６）を示す。図２は、別の例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体についての軽鎖ＣＤＲ及び重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号７～１２）を示す。図３は、例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体についての重鎖可変領域及び全長重鎖のアミノ酸配列（配列番号１３及び配列番号１４）を示す。図４は、例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体についての代替の軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１５～１７）を示す。図５Ａは、例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体についての代替の軽鎖のアミノ酸配列を示しており、Ｋ０９Ａ－Ｌ－１１軽鎖及びＫ０９Ａ－Ｌ－１６軽鎖についてのアミノ酸配列（それぞれ配列番号１８及び１９）を示す。図５Ｂは、例示的な抗ＰＤ－１モノクローナル抗体についての代替の軽鎖のアミノ酸配列を示しており、Ｋ０９Ａ－Ｌ－１７軽鎖についてのアミノ酸配列（配列番号２０）を示す。図６は、ペムブロリズマブについての重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２１及び２２）を示す。図７は、ニボルマブについての重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２３及び２４）を示す。図８は、３重薬物治療薬組合せの各々の単剤療法、２薬物治療（レンバチニブ＋Ｅ７３８６、及びペムブロリズマブ＋レンバチニブ）、及び３重薬物治療（Ｅ７３８６＋レンバチニブ＋ペムブロリズマブ）の、マウスにおけるインビボ治療についてのデータを示す。平均±ＳＥとして示す。^＊：Ｐ＜０．０５、^＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１（Ｌｏｇ変換した値を用いる、反復測定されるＤｕｎｎｅｔの多重比較による、３重組合せに対して）。レンバチニブは、レンバチニブメシル酸塩である。図９は、図８に示す各群の、２９日目の相対腫瘍体積を示す。データを、平均±ＳＥとして示す。図１０Ａは、実施例２に記載する研究に使用したマウス細胞株、培地、動物系統、及び条件を要約する。図１０Ｂは、実施例２に記載する研究に使用したマウス細胞株、培地、動物系統、及び条件を要約する。図１０Ｃは、実施例２に記載する研究に使用したマウス細胞株、培地、動物系統、及び条件を要約する。図１１は、実施例２に記載する研究において得たデータを示す。ＬＥＮ＝レンバチニブ。ＰＤ－１Ａｂ及びＰＤ－１＝抗ＰＤ－１抗体。ＬＥＮ／ＰＤ－１＝レンバチニブ及び抗ＰＤ－１抗体。Ｅ７８３８６＝（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド。Ｅ７３８６／ＬＥＮ＝Ｅ７３８６及びレンバチニブ。Ｅ７３８６／ＬＥＮＰＤ－１＝Ｅ７３８６、レンバチニブ、及び抗ＰＤ－１抗体。図１２Ａ～図１２Ｇは、実施例２に記載するように定義される最良平均応答（％）を示すウォーターフォールグラフを示す。各図において、細胞株をデータについて示す。水平のドット黒色線は、ＳＤ及びＰＲ（それぞれ上部の線及び下部の線）を示す。ＳＤ＝安定、ＰＲ＝部分奏功。図１２Ａは、治療なしデータを示す。図１２Ｂは、抗ＰＤ－１抗体（Ａｂ）についてのデータを示す。図１２Ｃは、２５ｍｇ／ｋｇでのＥ７３８６についてのデータを示す。図１２Ｄは、１０ｍｇ／ｋｇでのレンバチニブについてのデータを示す。図１２Ｅは、Ｅ７３８６及びレンバチニブの組合せについてのデータを示す。図１２Ｆは、レンバチニブ及び抗ＰＤ－１抗体の組合せについてのデータを示す。図１２Ｇは、Ｅ７３８６、レンバチニブ、及び抗ＰＤ－１抗体の組合せについてのデータを示す。

略語。詳細な説明及び実施例の全体を通して、以下の略語を用いる：
ＢＯＲ最良総合効果
ＢＩＤ１日に２回の１回用量
ＣＢＰＣＲＥＢ結合タンパク質
ＣＢＲ臨床的有用率
ＣＤＲ相補性決定領域
ＣＨＯチャイニーズハムスター卵巣
ＣＲ完全奏効
ＣＲＣ大腸癌
ＤＣＲ病勢コントロール率
ＤＦＳ無病生存率
ＤＬＴ用量制限毒性
ＤＯＲ奏功期間
ＤＳＤＲ持続的安定率
ＦＦＰＥホルマリン固定、パラフィン包埋
ＦＲフレームワーク領域
ＨＣＣ肝細胞癌
ＩｇＧ免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ免疫組織化学又は免疫組織化学的
ｉｒＲＣ免疫関連応答基準
ＩＶ静脈
ＭＣＣメルケル細胞癌
ＭＴＤ最大耐量
ＮＣＢＩ国立生物工学情報センター
ＮＣＩ国立癌研究所
ＮＫＴナチュラルキラーＴ細胞
ＮＳＣＬＣ非小細胞肺癌
ＯＲＲ奏効率
ＯＳ全生存期間
ＰＤ進行性疾患
ＰＤ－１プログラム細胞死１
ＰＤ－Ｌ１プログラム細胞死１リガンド１、別名Ｂ７－Ｈ１
ＰＤ－Ｌ２プログラム細胞死１リガンド２、別名Ｂ７－ＤＣ
ＰＦＳ無増悪生存
ＰＲ部分奏効
Ｑ２Ｗ２週毎の１回用量
Ｑ３Ｗ３週毎の１回用量
ＱＤ１日あたり１回用量
ＲＣＣ腎細胞癌
ＲＥＣＩＳＴ固形腫瘍における応答評価基準
ＲＴＫ受容体チロシンキナーゼ
ＳＣＬＣ小細胞肺癌
ＳＤ安定
ＶＥＧＦ血管内皮成長因子
ＶＨ免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域

定義。方法、組成物、及び使用がより容易に理解され得るように、特定の技術用語及び科学用語を以下で具体的に定義する。本明細書において他の場所で特に定義されない限り、本明細書中で用いられる他の全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。

数値的に定義済みのパラメータ（例えば、ＰＤ－１アンタゴニストである（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）若しくはその薬学的に許容できる塩、又はレンバチニブ若しくはその薬学的に許容できる塩の用量、或いは本明細書中に記載される併用療法による治療時間の長さ）を修飾するのに用いられる場合の「約」は、パラメータが、当該パラメータについて明示される数値の１０％未満又は当該値の１０％超程度も変動し得ることを意味する。例えば、約２０ｍｇの用量は、１８ｍｇ～２２ｍｇの間で変動してもよい。

「好ましくは」は、より所望される選択を意味する。例えば、数値的に定義されているパラメータを修飾するのに用いられる場合、「好ましくは」は、好ましいパラメータが、当該パラメータについての別の値に勝る結果の向上をもたらすことを示す。この「好ましくは」の意味は、米国外でのみ当てはまる。米国について、「好ましくは」を用いるあらゆる文は、あたかも当該用語が存在しないが如く読まれるべきである。

添付の特許請求の範囲を含む、本明細書中で用いられる単語の単数形、例えば「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないと述べていない限り、対応する複数の参照を含む。

動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は生体液に使用される「投与」及び「処置」は、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官、又は生体液への外因性医薬、治療薬、診断薬、又は組成物の接触を指す。細胞の処置は、細胞への試薬の接触、及び流体（流体は、細胞と接触している）への試薬の接触を包含する。また、「投与」及び「処置」は、例えば細胞の、試薬、診断、結合化合物による、又は別の細胞によるインビトロ処置及びエクスビボ処置を意味する。用語「対象」は、あらゆる生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、及びウサギ）、最も好ましくはヒトを含む。

本明細書中で用いられる用語「抗体」は、所望の生物学的活性又は結合活性を示す抗体のあらゆる形態を指す。ゆえに、当該用語は、最も広い意味で用いられて、具体的には、以下に限定されないが、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体が挙げられる）、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、ヒト化、完全ヒト抗体、キメラ抗体、及びラクダ化単一ドメイン抗体をカバーする。「親抗体」は、意図する使用のための抗体の修飾、例えばヒト治療薬としての使用のための抗体のヒト化の前の、抗原への免疫系の曝露によって得られる抗体である。

一般に、基本的な抗体構造単位は、テトラマーを含む。各テトラマーは、ポリペプチド鎖の２つの同一の対を含み、各対は、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主に担う、約１００～１１０個以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を定義し得る。典型的には、ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖と分類される。さらに、ヒト重鎖は典型的に、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイプシロンと分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥと定義する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域及び定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって結合されており、重鎖もまた、約１０個超のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。全般的に、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ第７章（Ｐａｕｌ，Ｗ．編、第２版、ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年）参照。

各軽鎖／重鎖対の可変領域は、抗体結合部位を形成する。ゆえに、一般に、インタクト抗体は２つの結合部位を有する。二機能抗体又は二重特異性抗体を除いて、２つの結合部位は、一般に、同じである。

典型的には、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる、重鎖及び軽鎖双方の可変ドメインは、３つの超可変領域を含み、これらは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する。ＣＤＲは、通常、フレームワーク領域によってアラインされて、特定のエピトープへの結合を可能にする。一般に、Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインは双方とも、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割当ては、通常、ＳＥＱＵＥＮＣＥＳＯＦＰＲＯＴＥＩＮＳＯＦＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬＩＮＴＥＲＥＳＴ、Ｋａｂａｔら；ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；第５版；ＮＩＨ出版番号９１～３２４２（１９９１年）；Ｋａｂａｔ（１９７８年）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２号：１～７５頁；Ｋａｂａｔら（１９７７年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２号：６６０９～６６１６頁；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８７年）ＪＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：９０１～９１７頁、又はＣｈｏｔｈｉａら（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ３４２巻：８７８～８８３頁の定義に従う。

本明細書中で用いられる用語「超可変領域」は、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基（すなわち、軽鎖可変ドメインにおけるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、並びに重鎖可変ドメインにおけるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３）を含む。Ｋａｂａｔら（１９９１年）ＳＥＱＵＥＮＣＥＳＯＦＰＲＯＴＥＩＮＳＯＦＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬＩＮＴＥＲＥＳＴ、第５版、ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（配列によって抗体のＣＤＲ領域を定義する）参照；また、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（１９８７年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：９０１～９１７頁（構造によって抗体のＣＤＲ領域を定義する）参照。本明細書中で用いられる用語「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、ＣＤＲ残基と本明細書中で定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を指す。

本明細書中で用いられる「可変領域」又は「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変的であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。「可変領域」又は「Ｖ領域」は、軽鎖においてＫａｂａｔ残基１０９に、そして重鎖において１１３にまで及ぶ。

特に明記しない限り、本明細書中で用いられる「抗体断片」又は「抗原結合断片」は、抗体の抗原結合断片、すなわち、全長抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片、例えば、１つ又は複数のＣＤＲ領域を保持する断片を指す。抗体結合断片の例として、以下に限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子、例えばｓｃ－Ｆｖ；抗体断片から形成されるナノボディ及び多特異性抗体が挙げられる。

指定された標的タンパク質に「特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較して、当該標的に対する優先的な結合を示す抗体であるが、この特異性は、絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、その結合が、例えば偽陽性等の不所望の結果をもたらすことなく、サンプルにおける標的タンパク質の存在の決定因子であるならば、その意図された標的に「特異的である」と考えられる。抗体又はその結合断片は、標的タンパク質に、非標的タンパク質との親和性よりも少なくとも２倍大きな、好ましくは少なくとも１０倍大きな、より好ましくは少なくとも２０倍大きな、最も好ましくは少なくとも１００倍大きな親和性で結合することとなる。本明細書中で用いられる抗体は、所与のアミノ酸配列、例えば成熟ヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するが、当該配列を欠くタンパク質に結合しないならば、当該配列を含むポリペプチドに特異的に結合すると言われる。

「キメラ抗体」は、重鎖及び／又は軽鎖の部分が、特定の種（例えばヒト）に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか、又は相同である一方、鎖（複数可）の残りが、別の種（例えばマウス）に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、並びに、所望の生物活性を示す限り、そのような抗体の断片における対応する配列と同一であるか、又は相同である抗体を指す。

「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、又はマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生されるならば、マウス炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」は、マウス免疫グロブリン配列又はラット免疫グロブリン配列のみをそれぞれ含む抗体を指す。

「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えばマウス）抗体及びヒト抗体由来の配列を含有する抗体の形態を指す。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むこととなり、超可変ループの全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに相当し、そしてＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である。また、ヒト化抗体は、任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部を含む。親の齧歯類抗体からヒト化抗体を区別するのに必要な場合、接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」、又は「ｈ」が、抗体クローン表示に加えられる。齧歯類抗体のヒト化形態は、通常、親の齧歯類抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を増大させるための、ヒト化抗体の安定性を増大させるための、又は他の理由のための特定のアミノ酸置換が含まれてもよい。

「単離した抗体」及び「単離した抗体断片」は、精製状況を指し、そのような文脈において、命名された分子は、他の生体分子、例えば、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、又は他の材料、例えば細胞残渣及び増殖培地から実質的に遊離していることを意味する。通常、用語「単離した」は、そのような材料が、本明細書中に記載される結合化合物の実験的又は治療的使用に実質的に干渉する量で存在しない限り、そのような材料の完全な不在を指すことも、水、バッファ、又は塩の不在を指すことも意図されない。

本明細書中で用いられる「Ｋａｂａｔ」は、ＥｌｖｉｎＡ．Ｋａｂａｔ（（１９９１年）ＳＥＱＵＥＮＣＥＳＯＦＰＲＯＴＥＩＮＳＯＦＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬＩＮＴＥＲＥＳＴ、第５版、ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．）によって創始された免疫グロブリンアラインメント及びナンバリング系を意味する。

本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」若しくは「Ｍａｂ」は、実質的に均一な抗体の集団を指す。すなわち、当該集団を含む抗体分子は、微量で存在する可能性がある、天然に存在する変異を除いて、アミノ酸配列が同一である。これに対し、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は典型的に、可変ドメイン、特にＣＤＲ内に様々なアミノ酸配列を有する多数の様々な抗体を含み、これらは多くの場合、様々なエピトープに特異的である。修飾子「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体の性質を示し、特定のいずれかの方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきでない。例えば、治療法、薬剤、及び開示される使用に従って用いられることとなるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５年）Ｎａｔｕｒｅ２５６巻：４９５頁によって最初に記載されるハイブリドーマ法よって製造されてもよいし、組換えデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）法によって製造されてもよい（例えば米国特許第４，８１６，５６７号参照）。また、「モノクローナル抗体」は、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５２巻：６２４～６２８頁及びＭａｒｋｓら（１９９１年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２巻：５８１～５９７頁に記載される技術を用いて、ファージ抗体ライブラリから単離されてもよい。例えば、Ｐｒｅｓｔａ（２００５年）Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６巻：７３１頁も参照。

本明細書中で用いられる「ＣＤＲ」又は「ＣＤＲｓ」は、特に明記しない限り、Ｋａｂａｔナンバリング系を用いて定義される、免疫グロブリン可変領域の相補性決定領域（複数可）を意味する。

本明細書中に記載される併用療法等の治療計画により治療された癌患者に言及する場合の「抗腫瘍応答」は、少なくとも１つのポジティブな治療効果、例えば、癌細胞数の引下げ、腫瘍サイズの引下げ、末梢器官中への癌細胞浸潤速度の引下げ、腫瘍転移速度若しくは腫瘍成長速度の引下げ、又は無増悪生存を意味する。癌におけるポジティブな治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０巻：１Ｓ～１０Ｓ頁（２００９年）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、前掲参照）。一部の例において、本明細書中に記載される併用療法に対する抗腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準（固形腫瘍における応答評価基準）、二次元ｉｒＲＣ（免疫関連応答基準）、又は一次元ｉｒＲＣを用いて評価される。一部の例において、抗腫瘍応答は、ＳＤ、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、又はＤＦＳのいずれかである。

「二次元ｉｒＲＣ」は、ＷｏｌｃｈｏｋＪＤら、「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｅｔｈｅｒａｐｙａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｃｒｉｔｅｒｉａ」、ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１５巻（２３号）：７４１２～７４２０頁（２００９年）に記載される基準のセットを指す。これらの基準は、標的病変の二次元腫瘍測定値を利用し、当該測定値は、各病変の最長径及び最長垂直径を乗算（ｃｍ^２）することによって得られる。

「生物学的治療剤」は、腫瘍の維持及び／若しくは成長を支持するか、又は抗腫瘍免疫応答を抑制するあらゆる生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達をブロックする生体分子、例えば抗体又は融合タンパク質を意味する。生物学的治療剤のクラスとして、以下に限定されないが、ＶＥＧＦ、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の成長因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ－４０Ｌ、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ－４０、４－１ＢＢ、及びＩＣＯＳに対する抗体が挙げられる。

用語「癌」、「癌性」、「腫瘍」、又は「悪性」は、典型的には無秩序な細胞成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。癌の例として、以下に限定されないが、腎細胞癌（ＲＣＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メラノーマ、膀胱癌、例えば尿路上皮癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮体癌、及び頭頚部扁平上皮細胞癌が挙げられる。癌の別の特定の例として、腎細胞癌（ＲＣＣ）が挙げられる。癌の更なる特定の例として、腎明細胞癌が挙げられる。癌は原発性癌であり得るが、転移性疾患（例えば、リンパ障害又は他の器官障害）が挙げられる癌病期分類において、進行型である可能性が高い。開示される治療法、薬剤、及び開示される使用に従って治療され得る癌として、試験される組織サンプルにおけるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の一方又は双方の高い発現によって特徴付けられる癌が挙げられる。

「ＣＢＲ」又は「臨床的有用率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋持続性のあるＳＤを意味する。

「化学療法剤」は、癌の治療において有用な化合物である。本明細書中に記載される治療的組合せ並びにその方法及び使用と組み合わせて用いることができる化学療法剤のクラスとして、以下に限定されないが：アルキル化剤、代謝拮抗薬、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ（表皮成長因子受容体）阻害剤、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）阻害剤、並びに異常な細胞増殖又は腫瘍成長に関係している遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。本明細書中で開示される治療法に有用な化学療法剤として、細胞増殖抑制剤及び／又は細胞毒性剤が挙げられる。

本明細書中で用いられる「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、ＪＭＢ２７３巻：９２７～９４８頁（１９９７年）に記載される抗体ナンバリング系を意味する。

「含むこと（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「で構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄｏｆ）」は、明らかな文言又は必須の含意に起因する、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、包括的な意味で、すなわち、明示される特徴の存在を指定するが、開示される治療法、薬剤、及び開示される使用のいずれの操作又は有用性をも物質的に増強し得る更なる特徴の存在又は追加を排除しないために用いられる。

「保存的修飾バリアント」又は「保存的置換」は、タンパク質におけるアミノ酸の、類似した特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格高次構造、及び剛性その他）を有する他のアミノ酸による、タンパク質の生物活性又は他の所望される特性、例えば抗原親和性及び／又は特異性を変更することなく、変化を頻繁に生じさせることができるような置換を指す。当業者であれば、一般に、ポリペプチドの必須ではない領域における単一のアミノ酸置換が、生物活性を実質的に変更しないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７年）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＧｅｎｅ、ＴｈｅＢｅｎｊａｍｉｎ／ＣｕｍｍｉｎｇｓＰｕｂ．Ｃｏ．、２２４頁（第４版）参照）。また、構造的に、又は機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物活性を損なう可能性は低い。例示的な保存的置換を、以下の表１に示す。

本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して用いられる「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」、及び変形、例えば「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」又は「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」は、記載されるあらゆる要素又は要素の群の包含を、そして指定された投薬計画、方法、又は組成物の基本的な特性又は新規の特性を物質的に変えない、記載される要素と類似するか、又は異なる性質の、他の要素の任意選択の包含を示す。非限定の例として、記載されるアミノ酸配列から本質的になるＰＤ－１アンタゴニストはまた、結合化合物の特性に物質的に影響を与えない１つ又は複数のアミノ酸残基の置換を含む１つ又は複数のアミノ酸を含んでもよい。

「ＤＣＲ」又は「病勢コントロール率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤを意味する。

「診断抗ＰＤ－Ｌモノクローナル抗体」は、特定の哺乳動物細胞の表面に発現される指定されたＰＤ－Ｌ（ＰＤ－Ｌ１又はＰＤＬ２）の成熟形態に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ－Ｌは、リーダーペプチドとも称される前分泌リーダー配列を欠いている。用語「ＰＤ－Ｌ」及び「成熟ＰＤ－Ｌ」は、本明細書中で互換的に用いられており、特に明記しない限り、又は文脈から容易に明らかなように、同じ分子を意味することが理解されるであろう。

本明細書中で用いられる診断抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ又は抗ｈＰＤ－Ｌ１ｍＡｂは、成熟ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を指す。成熟ヒトＰＤ－Ｌ１分子は、以下の配列のアミノ酸１９～２９０からなる：
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET（配列番号２５）。

ＦＦＰＥ腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現のＩＨＣ検出のための診断ｍＡｂとして有用な診断抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂの具体例が、抗体２０Ｃ３及び抗体２２Ｃ３であり、これらは２０１３年１２月１８日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１３／０７５９３２号（２０１４年６月２６日に国際公開第２０１４／１０００７９号として公開）に記載されている。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現のＩＨＣ検出に有用であることが報告されている別の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９巻：３４６２～３４７３頁（２０１３年））が、ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；カタログ番号１００８４－Ｒ０１５）から公的に入手可能なウサギ抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂである。

「ＤＳＤＲ」又は「持続的安定率」は、≧２３週間のＳＤを意味する。

本明細書中で用いられる「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除く免疫グロブリン可変領域を意味する。

「相同性」は、２つのポリペプチド配列が最適にアラインされた場合の、当該２つのポリペプチド配列間の配列類似性を指す。２つの比較される配列の双方における位置が、同じアミノ酸モノマーサブユニットによって占められている場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲ内の位置がアラニンによって占められているならば、２つのＡｂは、その位置にて相同である。相同性のパーセントは、２つの配列によって共有される相同位置の数を、比較される位置の総数で割った値×１００である。例えば、配列が最適にアラインされた場合に、２つの配列内の位置の１０個のうち８つがマッチするか、又は相同であるならば、２つの配列は８０％相同である。通常、２つの配列が、最大のパーセント相同性を与えるようにアラインされた場合に、比較はなされる。例えば、比較は、米国国立医学図書館の登録商標であるＢａｓｉｃＬｏｃａｌＡｌｉｇｎｍｅｎｔＳｅａｒｃｈＴｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ（登録商標））アルゴリズムによって実行することができ、アルゴリズムのパラメータは、各参照配列の全長にわたって、各配列間で最も大きなマッチを与えるように選択される。

以下の代表的な参考文献が、配列分析に多くの場合用いられるＢＬＡＳＴ（登録商標）アルゴリズムに関係する：ＢＬＡＳＴＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９０年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５巻：４０３～４１０頁；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら（１９９３年）ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ．３：２６６～２７２頁；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら（１９９６年）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６巻：１３１～１４１頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９７年）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２５巻：３３８９～３４０２頁；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら（１９９７年）ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ．７巻：６４９～６５６頁；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９３年）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７巻：１４９～１６３頁；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら（１９９４年）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０巻：６７～７０頁；ＡＴＬＡＳＯＦＰＲＯＴＥＩＮＳＥＱＵＥＮＣＥＡＮＤＳＴＲＵＣＴＵＲＥ（１９７８年）５巻、別冊３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、３４５～３５２頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣにおけるＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳＣＯＲＩＮＧＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、「Ａｍｏｄｅｌｏｆｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙｃｈａｎｇｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓ．」；ＡＴＬＡＳＯＦＰＲＯＴＥＩＮＳＥＱＵＥＮＣＥＡＮＤＳＴＲＵＣＴＵＲＥ（１９７８年）５巻、別冊３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、３５３～３５８頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣにおけるＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら、「Ｍａｔｒｉｃｅｓｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｎｇｄｉｓｔａｎｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．（１９９１年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９巻：５５５～５６５頁；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら（１９９１年）Ｍｅｔｈｏｄｓ３巻：６６～７０頁；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら（１９９２年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９巻：１０９１５～１０９１９頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９３年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０～３００頁；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら（１９９０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７巻：２２６４～２２６８頁；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０巻：５８７３～５８７７頁；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら、（１９９４年）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２～２０３９頁；及びＴＨＥＯＲＥＴＩＣＡＬＡＮＤＣＯＭＰＵＴＡＴＩＯＮＡＬＭＥＴＨＯＤＳＩＮＧＥＮＯＭＥＲＥＳＥＡＲＣＨ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ編）、（１９９７年）１～１４頁、Ｐｌｅｎｕｍ、ＮｅｗＹｏｒｋにおけるＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｄｉｓｔｉｎｃｔｌｏｃａｌａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」。

本明細書中に記載される併用療法による治療に対する特定の抗腫瘍応答を指す場合の「非レスポンダー患者」は、患者が抗腫瘍応答を示さなかったことを意味する。

「ＯＲＲ」又は「奏効率」は、場合によってはＣＲ＋ＰＲを指し、ＯＲＲ_{（ｗｅｅｋ２４）}は、ペムブロリズマブと組み合わせたレンバチニブメシル酸塩による治療の２４週後のコホートにおける各患者にｉｒＲＥＣＩＳＴを用いて測定されるＣＲ及びＰＲを指す。

「患者」又は「対象」又は「個体」は、治療が所望される、又は臨床治験、疫学的研究に参加している、又は対照として用いられる単一のあらゆる対象を指し、ヒト、並びに哺乳動物の獣医学的患者、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコが挙げられる。

ＰＤ－１アンタゴニスト。抗ＰＤ１アンタゴニストは、以下の通りである。「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、癌細胞において発現されるＰＤ－Ｌ１の、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はＮＫＴ細胞）において発現されるＰＤ－１への結合をブロックし、そして好ましくは、癌細胞において発現されるＰＤ－Ｌ２の、免疫細胞発現ＰＤ－１への結合をもブロックするあらゆる化合物又は生体分子を意味する。ＰＤ－１及びそのリガンドについての代替の名前又は同義語として、以下が挙げられる：ＰＤ－１についてのＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９、及びＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてのＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈ；並びにＰＤ－Ｌ２についてのＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及びＣＤ２７３。ヒト個体が治療されることになる治療法、薬剤、及び開示される使用のいずれにおいても、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１の、ヒトＰＤ－１への結合をブロックし、好ましくは、ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２双方の、ヒトＰＤ－１への結合をブロックする。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５にそれぞれ見出すことができる。ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体アテゾリズマブでない。

治療法、薬剤、及び開示される使用のいずれにおいても有用なＰＤ－１アンタゴニストとして、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片が挙げられる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であってもよく、ヒト定常領域を含んでもよい。ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましくは、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の例において、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ｓｃＦｖ、及びＦｖ断片からなる群から選択される。

ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド１０断片、ＰＤ－１ペプチド、又はＰＤ－１エピトープに結合し、且つＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２間の相互作用をブロックするあらゆるモノクローナル抗体を用いることができる。一部の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチド、又はＰＤ－１エピトープに結合し、且つＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１間の相互作用をブロックする。他の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチド、又はＰＤ－１エピトープに結合し、且つＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２間の相互作用をブロックする。さらに他の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチド、又はＰＤ－１エピトープに結合し、且つＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１間の相互作用、及びＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２間の相互作用をブロックする。

また、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ＰＤ－Ｌ１２０ポリペプチド断片、ＰＤ－Ｌ１ペプチド、又はＰＤ－Ｌ１エピトープに結合し、且つＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１間の相互作用をブロックするあらゆるモノクローナル抗体を用いることができる。

特定の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ（米国特許第７，３３２，５８２号）、ＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅＬＬＣ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）、ＰＤＲ００１（米国特許第２５９，６８３，０４８号）、ＢＧＢ－Ａ３１７（米国特許第８，７３５，５５３号）、及びＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）からなる群から選択される。

一実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はペムブロリズマブである。別の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はニボルマブである。別の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はセミプリマブである。さらに別の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はピディリズマブである。一実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＡＭＰ－５１４である。別の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＰＤＲ００１である。さらに別の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＢＧＢ－Ａ３１７である。さらに別の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＭＧＡ０１２である。

ヒトＰＤ－１に結合し、且つ治療法、薬剤、及び開示される使用に有用なｍＡｂの例が、米国特許第７４８８８０２号、米国特許第７５２１０５１号、米国特許第８００８４４９号、米国特許第８３５４５０９号、及び米国特許第８１６８７５７号；国際公開第２００４／００４７７１号、国際公開第２００４／０７２２８６号、及び国際公開第２００４／０５６８７５号、並びに米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号に記載されている。治療法、薬剤、及び開示される使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な具体的な抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂとして、以下が挙げられる：ペムブロリズマブ（別名ＭＫ－３４７５）、ヒト化ＩｇＧ４ｍＡｂ（構造は、ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２７巻、２号、１６１～１６２頁（２０１３年）に記載されており、図６に示される重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列を含む）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ヒトＩｇＧ４ｍＡｂ（構造は、ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２７巻、１号、６８～６９頁（２０１３年）に記載されており、図７に示される重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列を含む）、ピディリズマブ、ヒト化モノクローナル抗体、ＡＭＰ－２２４、及びＡＭＰ－５１４；ヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６、及びｈ４０９Ａ１７（国際公開第２００８／１５６７１２号に記載されている）、並びにＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅによって開発されている）。

ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、且つ治療法、薬剤、及び開示される使用に有用なｍＡｂの例が、国際公開第２０１３／０１９９０６号、国際公開第２０１０／０７７６３４Ａ１号、及び米国特許第８３８３７９６号に記載されている。治療法、薬剤、及び開示される使用にＰＤ－１アンタゴニストとして有用な具体的な抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂとして、ＢＭＳ－９３６５５９、セミプリマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、並びに国際公開第２０１３／０１９９０６号の配列番号２４及び配列番号２１のそれぞれ重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。

治療法、薬剤、及び開示される使用のいずれにも有用な他のＰＤ－１アンタゴニストとして、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域等の定常領域に融合するＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質が挙げられる。ＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシン分子の例が、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されている。本明細書中に記載される治療法、薬剤、及び使用にＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質として、ＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質であり、且つヒトＰＤ－１に結合するＡＭＰ－２２４（別名Ｂ７－ＤＣＩｇ）が挙げられる。

治療法、薬剤、及び開示される使用は、（ａ）軽鎖ＣＤＲ配列番号１、２、及び３、並びに重鎖ＣＤＲ配列番号４、５、及び６；又は（ｂ）軽鎖ＣＤＲ配列番号７、８、及び９、並びに重鎖ＣＤＲ配列番号１０、１１及び１２を含むモノクローナル抗体又はその抗原結合断片となるＰＤ－１アンタゴニストを想定する。

治療法、薬剤、及び開示される使用は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、且つ（ａ）配列番号１３又はそのバリアントを含む重鎖可変領域、並びに（ｂ）配列番号１５又はそのバリアント；配列番号１６又はそのバリアント；及び配列番号１７又はそのバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体又はその抗原結合断片となるＰＤ－１アンタゴニストを想定する。重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において最大１７個の保存的アミノ酸置換を有する、好ましくは、フレームワーク領域において１０、９、８、７、６、又は５つ未満の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列と同一である。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において最大５つの保存的アミノ酸置換を有する、好ましくは、フレームワーク領域において４、３、又は２つ未満の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列と同一である。

治療法、薬剤、及び開示される使用のいずれのためのＰＤ－１アンタゴニストも、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体であり得、（ａ）配列番号１４を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号１８、配列番号１９、又は配列番号２０を含む軽鎖を含む。

治療法、薬剤、及び開示される使用は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、且つ（ａ）配列番号１４を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号１８を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体となるＰＤ－１アンタゴニストを想定する。

以下の表２は、治療法、薬剤、及び開示される使用に用いられる例示的な抗ＰＤ－１ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを示しており、配列は図１～図５Ｂに示す。

本明細書中で用いられる「ＰＤ－Ｌ１」又は「ＰＤ－Ｌ２」の発現は、細胞表面での指定されたＰＤ－Ｌタンパク質の、又は細胞若しくは組織での指定されたＰＤ－ＬｍＲＮＡの、検出可能なあらゆるレベルの発現を意味する。ＰＤ－Ｌタンパク質発現は、診断ＰＤ－Ｌ抗体により、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイで、又はフローサイトメトリーによって検出され得る。これ以外にも、腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌタンパク質発現は、所望のＰＤ－Ｌ標的、例えば、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディなど）を用いる陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージングによって検出され得る。ＰＤ－ＬｍＲＮＡ発現を検出且つ測定する技術として、ＲＴ－ＰＣＲ及びリアルタイム定量ＲＴ－ＰＣＲが挙げられる。

腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイによりＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量化するいくつかのアプローチが記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ら、ＰＮＡＳ１０１巻（４９号）：１７１７４～１７１７９頁（２００４年）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６６巻：３３８１～３３８５頁（２００６年）；Ｇａｄｉｏｔ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ１１７巻：２１９２～２２０１頁（２０１１年）；Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ．ら、ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ４巻：１２７～３７頁（２０１２年）；及びＴｏｐｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ら、ＮｅｗＥｎｇ．ＪＭｅｄ．３６６巻（２６号）：２４４３～２４５４頁（２０１２年）参照。

一アプローチとして、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性又は陰性の単純なバイナリエンドポイントを使用した。陽性結果を、細胞－表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞のパーセンテージを単位として定義する。総腫瘍細胞の少なくとも１％、好ましくは５％であると、腫瘍組織切片をＰＤ－Ｌ１発現について陽性とカウントする。

別のアプローチにおいて、腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現を、腫瘍細胞において、そしてリンパ球を主に含む浸潤免疫細胞において定量化する。膜染色を示す腫瘍細胞及び浸潤免疫細胞のパーセンテージを、＜５％、５～９％、及びそこから１０％の増分で１００％までと別々に定量化する。腫瘍細胞について、ＰＤ－Ｌ１発現を、スコアが＜５％スコアであれば陰性と、そしてスコアが≧５％であれば陽性とカウントする。膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することによって求められる、調整炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として、免疫浸潤物におけるＰＤ－Ｌ１発現を報告する。半定量的測定値は、何もない（０）、軽度（１のスコア、リンパ球が稀）、中程度（２のスコア、リンパ組織球性凝集体による腫瘍の限局的浸潤）、又は重度（３のスコア、びまん性浸潤）と等級分けする。ＡＩＳが≧５であれば、腫瘍組織切片を、免疫浸潤物によるＰＤ－Ｌ１発現について陽性とカウントする。

ＰＤ－ＬｍＲＮＡ発現のレベルを、ユビキチンＣ等の、定量的ＲＴ－ＰＣＲに頻繁に用いられる１つ又は複数の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較してもよい。

一部の例において、悪性細胞、及び／又は腫瘍内の浸潤免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１発現（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）のレベルを、適切な対照によるＰＤ－Ｌ１発現（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）のレベルとの比較に基づいて、「過剰発現」又は「上昇」と判定する。例えば、対照ＰＤ－Ｌ１タンパク質又はｍＲＮＡ発現レベルは、同じ型の非悪性細胞において、又はマッチする正常組織（すなわち非悪性組織）由来の切片において定量化されるレベルであってもよい。腫瘍サンプルにおけるＰＤ－Ｌ１発現は、好ましくは、サンプル中のＰＤ－Ｌ１タンパク質（及び／又はＰＤ－Ｌ１ｍＲＮＡ）が、対照中よりも少なくとも１０％、２０％、又は３０％大きければ、上昇と判定される。

「ペムブロリズマブバイオシミラー」は、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ｄ．ｂ．ａ．ＭｅｒｃｋＳｈａｒｐａｎｄＤｏｈｍｅ（ＭＳＤ）以外の実体によって製造されるバイオ製品を意味し、ペムブロリズマブバイオシミラーとして売買するために、どこの国の規制機関によっても承認されている。ペムブロリズマブバイオシミラーは、原薬として、ペムブロリズマブと同じアミノ酸配列を有するペムブロリズマブバリアント又は抗体を含む場合がある。

本明細書中で用いられる「ペムブロリズマブバリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側における位置にて３、２、又は１つの保存的アミノ酸置換を、そして重鎖ＣＤＲの外側に位置する６、５、４、３、２、又は、１つの保存的アミノ酸置換を有することを除いて、ペムブロリズマブ内と同一の重鎖配列及び軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味する。例えば、バリアント位置は、ＦＲ領域及び／又は定常領域内に位置する。言い換えると、ペムブロリズマブ及びペムブロリズマブバリアントは、同一のＣＤＲ配列を含むが、全長軽鎖及び重鎖配列内のそれぞれ３つ以下又は６つ以下の他の位置にて保存的アミノ酸置換を有することに起因して、互いと異なる。ペムブロリズマブバリアントは、以下の特性に関して、ペムブロリズマブと実質的に同じである：ＰＤ－１への結合親和性、並びにＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の各々の結合をブロックする能力。

患者／癌／応答の定義。本明細書中で用いられる「ＲＥＣＩＳＴ１．１応答基準」は、必要に応じて、応答が測定されている文脈に基づいて、標的病変又は標的外病変についてＥｉｓｅｎｈａｕｅｒＥ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ４５巻：２２８～２４７頁（２００９年）に示される定義を意味する。

本明細書中に記載する併用療法による治療に対する特定の抗腫瘍応答に言及する場合の「レスポンダー患者」は、患者が抗腫瘍応答を示したことを意味する。

「持続応答」は、治療剤、又は本明細書中に記載される併用療法による治療の停止後の持続する治療効果を意味する。一部の例において、持続応答は、治療期間と少なくとも同じ、又は治療期間よりも少なくとも１．５、２．０、２．５、若しくは３倍長い期間を有する。

「組織切片」は、組織サンプルの単一の部分又はピース、例えば、正常な組織の、又は腫瘍のサンプルから切断した組織の薄いスライスを指す。

本明細書中で用いられる癌を「治療する」又は「治療すること」は、ＰＤ－１アンタゴニスト、レンバチニブ、又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩の併用療法を、癌を有するか、又は癌と診断される対象に施して、少なくとも１つのポジティブな治療効果、例えば、癌細胞数の引下げ、腫瘍サイズの引下げ、末梢器官中への癌細胞浸潤速度の引下げ、又は腫瘍転移若しくは腫瘍成長の速度の引下げを達成することを意味する。癌におけるポジティブな治療効果を、いくつかの方法で測定することできる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０巻：１Ｓ～１０Ｓ頁（２００９年）参照）。例えば、腫瘍成長阻害に関して、ＮＣＩ基準に従って、Ｔ／Ｃ≦４２％が、抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％を、高い抗腫瘍活性レベルと考える（Ｔ／Ｃ（％）＝治療のメジアン腫瘍体積／対照のメジアン腫瘍体積×１００である）。一部の例において、本明細書中に記載される併用療法に対する応答が、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準又はｉｒＲＣ（二次元又は一次元）、並びにレンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）又はその薬学的に許容できる塩、及びＰＤ－１アンタゴニストの組合せによって達成される治療を用いて評価され、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、及びＯＳのいずれかである。「腫瘍進行までの時間」とも称されるＰＦＳは、癌が成長しない治療の間と当該治療の後の時間の長さを示し、そして患者がＣＲ又はＰＲを経験した時間の量、及び患者がＳＤを経験した時間の量を含む。ＤＦＳは、患者が疾患のないままである、治療の間と当該治療の後の時間の長さを指す。ＯＳは、未経験の、又は未治療の個体又は患者と比較した、平均余命の延長を指す。場合によっては、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩の組合せ、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）又はその薬学的に許容できる塩、及びＰＤ－１アンタゴニストに対する応答が、ＲＥＣＩＳＴ１．１応答基準を用いて評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ、及びＯＳのいずれかである。癌患者を治療するのに有効な、開示される組合せについての治療計画は、患者の疾患状態、年齢、及び体重、並びに対象において抗癌応答を誘発する治療の能力等の要因に従って変動し得る。治療法、薬剤、及び開示される使用は、対象毎にポジティブな治療効果を達成するのに有効でなくてもよく、当該技術において公知のあらゆる統計学的検定、例えば、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定、ｃｈｉ^２検定、ＭａｎｎａｎｄＷｈｉｔｎｅｙに従うＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定、及びＷｉｌｃｏｘｏｎ検定によって決定される、対象の統計学的に有意な数において有効であるべきである。

用語「治療計画」、「投与プロトコール」、及び「投与計画」は、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）又はその薬学的に許容できる塩、及びＰＤ－１アンタゴニストの組合せにおける、各治療剤の投与の用量及びタイミングを指すのに互換的に用いられる。

癌と診断され、又は癌を有する疑いがある対象に用いられる「腫瘍」は、あらゆるサイズの悪性の、又は潜在的に悪性の新生物又は組織塊を指し、原発腫瘍及び二次新生物が挙げられる。固形腫瘍は、嚢胞も液体領域も通常含有しない、組織の異常な増殖又は塊である。固形腫瘍の様々な型が、固形腫瘍を形成する細胞の型について命名される。固形腫瘍の例として、肉腫、癌腫、及びリンパ腫がある。

「腫瘍量（ｔｕｍｏｒｌｏａｄ）」とも称される「腫瘍組織量（ｔｕｍｏｒｂｕｒｄｅｎ）」は、体中に分配される腫瘍物質の総量を指す。腫瘍組織量は、リンパ節及び骨髄を含む体中の、癌細胞の総数又は腫瘍（複数可）の総サイズを指す。腫瘍組織量は、当該技術において公知の種々の方法によって、例えば、対象からの除去と同時に、例えばキャリパーを使用して、又は体内で、撮像技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、若しくは核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンを用いながら、腫瘍（複数可）の寸法を測定することによって、求めることができる。

用語「腫瘍サイズ」は、腫瘍の全長及び幅として測定することができる腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、当該技術において公知の種々の方法によって、例えば、対象からの除去と同時に、例えばキャリパーを使用して、又は体内で、撮像技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴ、若しくはＭＲＩスキャンを用いながら、腫瘍（複数可）の寸法を測定することによって、求めることができる。

「一次元ｉｒＲＣ」は、ＮｉｓｈｉｎｏＭ，Ｇｉｏｂｂｉｅ－ＨｕｒｄｅｒＡ，ＧａｒｇａｎｏＭ，ＳｕｄａＭ，ＲａｍａｉｙａＮＨ，ＨｏｄｉＦＳ．「ＤｅｖｅｌｏｐｉｎｇａＣｏｍｍｏｎＬａｎｇｕａｇｅｆｏｒＴｕｍｏｒＲｅｓｐｏｎｓｅｔｏＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄＲｅｓｐｏｎｓｅＣｒｉｔｅｒｉａｕｓｉｎｇＵｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ」、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１３年、１９巻（１４号）：３９３６～３９４３頁）に記載される基準のセットを指す。これらの基準は、各病変の最長径（ｃｍ）を利用する。

「マルチＲＴＫ阻害剤」は、以下のＲＴＫの少なくとも各々の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性を阻害する小分子化合物を意味する：（ｉ）ＶＥＧＦＲ２、並びに（ｉｉ）ＦＧＦＲ１、２、３、及び４からなる群から選択される少なくとも１つのＦＧＦＲ。例示的なマルチＲＴＫ阻害剤は、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩である。

β－カテニンは、Ｗｎｔシグナル伝達のメディエータとして機能し、転写因子Ｔｃｆ／Ｌｅｆ（Ｔ細胞因子／リンパ球増強因子）に結合し、Ｗｎｔシグナル伝達に関与する種々の遺伝子（サイクリンＤ１、Ｃ－Ｍｙｃ、その他）の発現を促進し、且つ細胞の増殖及び分化を制御する（Ｈｅら、１９９８年Ｓｃｉｅｎｃｅ２８１巻：１５０９～１５１２頁；Ｋｏｌｌｉｇｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９巻：５６９６～５７０６頁、１９９９年；Ｃｒａｗｆｏｒｄら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８巻：２８８３～２８９１頁、１９９９年；Ｓｈｔｕｔｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１１巻：５５２２～５５２７頁、１９９９年；Ｔｅｔｓｕ及びＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、１９９９年Ｎａｔｕｒｅ、３９８巻：４２２～４２６頁）。

ＣＢＰ（環状ＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質）は、ＣＲＥＢ結合ドメイン内のβ－カテニンと直接相互作用して、Ｔｃｆ／Ｌｅｆの転写活性化を促進する（Ｋｅｎ－ＩｃｈｉＴａｋｅｍａｒｕ及びＲａｎｄａｌｌＴ．Ｍｏｏｎ、２０００年、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４９巻（２号）：２４９～２５４頁）。ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、ＣＢＰとカテニン、特にβ－カテニン間の相互作用を阻害する限り、特に制限されず、β－カテニン及びＣＢＰの結合が阻害される結果として、β－カテニン複合体による遺伝子発現が抑制される実施形態が好ましい。

ＣＢＰ／β－カテニンの阻害は、それ自体公知の結合アッセイ（ラジオバインディングアッセイその他）、リポーターアッセイ法、並びに他のインビトロアッセイ及びインビボアッセイ等によって測定することができる。阻害は、国際公開第２００９／１４８１９２号に記載されるリポーターアッセイ法によってＷｎｔシグナル伝達の遺伝子発現を測定することによって確認することができる。

本発明のＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、先で定義される通りである限り、特に制限されない。本発明のＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、好ましくは、ＣＢＰ／β－カテニン阻害活性を有するα－ヘリックス模倣化合物であり、その例として、国際公開第２００３／０３１４４８号、国際公開第２００４／０９３８２８号、国際公開第２００５／１１６０３２号、国際公開第２００９／１４８１９２号、国際公開第２０１０／０４４４８５号、国際公開第２０１０／１２８６８５号、及び国際公開第２０１２／１１５２８６号等に記載されるようなα－ヘリックス模倣化合物及びその薬学的に許容できる塩が挙げられる。例示的なＣＢＰ／β－カテニン阻害剤として、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）が挙げられる。

本明細書中で開示される併用療法におけるＰＤ－１アンタゴニスト、レンバチニブ、及びＥ７３８６の各々が、標準的な医薬業務に従って、単独で、又は治療剤、並びに１つ若しくは複数の薬学的に許容できるキャリア、賦形剤、及び希釈剤を含む薬剤／製剤（本明細書中で医薬組成物とも称される）により投与されてもよい。各治療剤は、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、抗ＰＤ－１抗体、及び／又はＥ７３８６若しくはその薬学的に許容できる塩を製剤化することによって調製され得、同時に投与されても別々に投与されてもよい。さらに、製剤を、単一のパッケージ内に配置して、いわゆるキット製剤を提供してもよい。

レンバチニブ又は薬学的に許容できる塩を、参考文献１７に記載される方法によって生成することができる。薬学的に許容できる塩の例として、無機酸による塩、有機酸による塩、無機塩基による塩、有機塩基による塩、及び酸性又は塩基性のアミノ酸による塩が挙げられる。無機酸による塩の好ましい例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等による塩が挙げられる。有機酸による塩の好ましい例として、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸等による塩が挙げられる。無機塩基による塩の好ましい例として、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩及びカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩；アルミニウム塩；及びアンモニウム塩が挙げられる。有機塩基による塩の好ましい例として、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、及びＮ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等による塩が挙げられる。酸性アミノ酸による塩の好ましい例として、アスパラギン酸及びグルタミン酸等による塩が挙げられる。塩基性アミノ酸による塩の好ましい例として、アルギニン、リシン、及びオルニチン等による塩が挙げられる。より好ましい薬学的に許容できる塩が、有機酸による塩であり、とりわけ好ましい薬学的に許容できる塩が、メタンスルホン酸による塩である。

本明細書中で開示される併用療法におけるＰＤ－１アンタゴニスト、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩は、同時に（すなわち、同じ薬剤により）投与されても、並行して（すなわち、投与された一方の薬剤の直ぐ後に他方が、あらゆる順序で別々に）投与されても、あらゆる順序で連続して投与されてもよい。連続投与は、併用療法における治療剤が、異なる剤型である（一方の剤がタブレット又はカプセルであり、別の剤が滅菌液体である）場合、並びに／又は異なる投与スケジュールで投与される、例えば、少なくとも毎日投与される化学療法薬、及びより低い頻度で、例えば、毎週１回、２週毎に１回、又は３週毎に１回投与される生物学的治療薬である場合、特に有用である。

一部の例において、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、ＰＤ－１アンタゴニスト及び／又はＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の投与の前に投与される一方、他の例において、マルチＲＴＫ阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト及び／又はＥ７３８６若しくはその薬学的に許容できる塩の投与の後に投与される。

一部の例において、併用療法における治療剤の少なくとも１つが、剤が同じ癌を治療する単剤療法として用いられる場合に典型的に使用される同じ投薬計画（治療の用量、頻度、及び期間）を用いて投与される。他の例において、患者は、剤が単剤療法として用いられる場合よりも低い総量、例えば、より少ない用量、より頻度が低い用量、及び／又はより短い治療期間の、併用療法における治療剤の少なくとも１つを受ける。

本明細書中で開示される併用療法における各小分子治療剤は、固体製剤、例えば、錠剤、顆粒、細粒、粉末、若しくはカプセルの形態で、又は液体、ゼリー、若しくはシロップ等の形態で経口投与することができる。本明細書中で開示される併用療法における各小分子治療剤は、非経口的に投与されてもよく、静脈、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所、及び経皮投与経路が挙げられる。

本明細書中で開示される併用療法は、腫瘍を除去する外科手術の前に、又はその後に用いられてもよく、そして放射線治療の前に、その間に、又はその後に用いられてもよい。

一部の例において、本明細書中で開示される併用療法は、生物学的治療剤又は化学療法剤で以前に治療されていない、すなわち治療未経験の患者に投与される。他の例において、併用療法は、生物学的治療剤又は化学療法剤による以前の治療の後の持続応答を達成できなかった（すなわち、治療経験がある）患者に施される。

本明細書中で開示される併用療法は、触診によって、又は当該技術において周知の撮像技術、例えば、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、超音波、若しくはコンピュータＸ線体軸断層撮影（ＣＡＴ）スキャンによって見出されるほど十分に大きい腫瘍を治療するのに典型的に用いられる。

本明細書中で開示される併用療法は、好ましくは、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性反応を示す癌を有するヒト患者に投与される。ＰＤ－Ｌ１発現は、好ましくは、診断抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を用いて、患者から除去された腫瘍サンプルのＦＦＰＥ又は凍結組織切片のＩＨＣアッセイによって検出される。典型的には、患者の医師は、ＰＤ－１アンタゴニスト、Ｅ７３８６又はその薬学的に許容できる塩、及びレンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩による治療の開始の前に、患者から除去した腫瘍組織サンプルにおけるＰＤ－Ｌ１発現を判定するように診断試験をオーダーすることとなるが、医師は、治療の開始の後に何時でも、例えば治療サイクルの完了の後に、最初の、又は以降の診断試験をオーダーすることができると想定される。

本明細書中で開示される併用療法についての投薬計画（本明細書中で投与計画とも称される）の選択は、実体の血清又は組織ターンオーバー速度、病徴のレベル、実体の免疫原性、及び治療されることとなる個体における標的細胞、組織、又は器官のアクセシビリティが挙げられるいくつかの要因によって決まる。好ましくは、投薬計画は、副作用の許容可能なレベルと矛盾せずに、患者に送達される各治療剤の量を最大にする。したがって、組合せにおける各々の生物学的治療剤及び化学療法剤の用量及び投与頻度は、部分的に、特定の治療剤、治療されることとなる癌の重症度、及び患者特性によって決まる。抗体、サイトカイン、及び小分子の適切な用量を選択するガイダンスが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６年）ＡＮＴＩＢＯＤＹＴＨＥＲＡＰＹ、ＢｉｏｓＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１年）ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，ＣＹＴＯＫＩＮＥＳＡＮＤＡＲＴＨＲＩＴＩＳ、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３年）ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳＡＮＤＰＥＰＴＩＤＥＴＨＥＲＡＰＹＩＮＡＵＴＯＩＭＭＵＮＥＤＩＳＥＡＳＥＳ、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３年）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８巻：６０１～６０８頁；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９年）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１巻：１９６６～１９７３頁；Ｓｌａｍｏｎら（２００１年）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４巻：７８３～７９２頁；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２巻：６１３～６１９頁；Ｇｈｏｓｈら（２００３年）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８巻：２４～３２頁；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００年）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３巻：１５９４～１６０２頁；ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ ＤＥＳＫＲＥＦＥＲＥＮＣＥ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）；ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓＣｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）参照。適切な投薬計画の決定は、例えば、治療に影響を与えることが、又は治療に影響を与えることが予測されることが当該技術において公知であるか、又は疑われるパラメータ又は因子を用いて、臨床医によってなされてもよく、そして例えば、患者の病歴（例えば、以前の治療）、治療されることとなる癌の型及び病期、並びに併用療法における治療剤の１つ又は複数に対する応答のバイオマーカーに依存する。

本明細書中で開示される併用療法における生物学的治療剤（すなわち、ＰＤ－１アンタゴニスト、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩）は、持続性点滴によって投与されても、例えば、毎日、１日おき、１週あたり３回、又は毎週、２週、３週、毎月、隔月その他の間隔をおいた用量によって投与されてもよい。総毎週用量は、通常、少なくとも０．０５μｇ／体重ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上である。例えば、Ｙａｎｇら（２００３）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９巻：４２７～４３４頁；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２）ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６巻：１６９２～１６９８頁；Ｌｉｕら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７巻：４５１～４５６頁；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２００３）ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２巻：１３３～１４４頁参照。セミプリマブ－ｒｗｌｃ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））は、別のＰＤ－１アンタゴニストであり、静脈内に投与することができ、３５０ｍｇが、３週毎に１回（Ｑ３Ｗ）、３０分にわたって投与される。

レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩の用量は、病徴の程度、患者の年齢、性別、及び体重、投与の感度、経路、時間の差異、投与の間隔、並びに／又は医薬調合のタイプその他に応じて、適切に選択され得る。典型的には、経口投与が成人（６０ｋｇの体重）に実行される場合に、用量は、１日あたり１～６００ｍｇ、好ましくは５～４００ｍｇ、より好ましくは５～２００ｍｇである。用量は、１回で投与されてもよいし、１日あたり２～３回与えられる、より小用量に分けられてもよい。

抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂを、併用療法におけるＰＤ－１アンタゴニストとして使用する一部の例において、投与計画は、治療経過の全体を通じて、約１４日（±２日）、又は約２１日（±２日）、又は約３０日（±２日）の間隔で、１、２、３、５、又は１０ｍｇ／ｋｇの用量にて抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂを投与することを含む。抗ＰＤ－１抗体の投薬量は、上記と同様にして適切に選択することができる。典型的には、静脈内投与が大人（６０ｋｇの体重）に実行される場合に、用量は、６週サイクルで３週毎に１回（合計２用量）のスケジュールに関して、２ｍｇ／ｋｇとなり得る。抗体は、適切な間隔にて１～１０サイクル投与することができる。

併用療法におけるＰＤ－１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂを使用する他の例において、投与計画は、患者内用量漸増による約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでの用量にて抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂを投与することを含む。用量間の間隔は、例えば、第１の用量と第２の用量との間で約３０日（±２日）、第２の用量と第３の用量との間で約１４日（±２日）と、次第に短くすることができる。特定の実施形態において、第２の用量以降の用量について、投与間隔は約１４日（±２日）となる。

特定の例において、対象に、本明細書中に記載されるＰＤ－１アンタゴニストのいずれかを含む薬剤の静脈内（ＩＶ）点滴を施すことができる。

併用療法におけるＰＤ－１アンタゴニストは好ましくは、場合によってはニボルマブであり、１ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１０ｍｇＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、及び１０ｍｇＱ３Ｗからなる群から選択される用量にて静脈内に投与される。また、ＰＤ－１アンタゴニストは、３５０ｍｇＱ３Ｗの用量にて静脈内に投与されるセミプリマブ－ｒｗｌｃであってもよい。

併用療法におけるＰＤ－１アンタゴニストは好ましくは、場合によってはペムブロリズマブ、ペムブロリズマブバリアント、又はペムブロリズマブバイオシミラーであり、１ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１０ｍｇＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、１０ｍｇＱ３Ｗからなる群から選択される用量、及びこれらの用量のいずれかのフラット用量当量、すなわち、２００ｍｇＱ３Ｗ及び４００ｍｇＱ６Ｗ等にて、液体薬剤により投与される。一部の例において、ペムブロリズマブが、１０ｍＭヒスチジンバッファｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体薬剤として与えられる。

一部の例において、ペムブロリズマブの選択された用量は、２５～４０分、又は約３０分の期間にわたって、ＩＶ注入によって投与される。

レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩（例えばレンバチニブメシル酸塩）及びＣＢＰ／β－カテニン阻害剤（例えばＥ７３８６）と組み合わせたペムブロリズマブにとって最適な用量は、これらの剤の一方又は双方の用量漸増又は用量減少によって特定され得る。一部の例において、併用療法は、ペムブロリズマブがＩＶによって２００ｍｇＱ３Ｗ（又はＩＶによって４００ｍｇＱ６Ｗ）にて投与される２１日治療サイクルを含み、ＣＢＰ／カテニン阻害剤であるレンバチニブメシル酸塩が、（ａ）１日あたり２４ｍｇが経口的に、（ｂ）１日あたり２０ｍｇが経口的に、又は（ｃ）１日あたり１４ｍｇが経口的に、レンバチニブとして各々投与される。

患者は最初に、ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤の１日量である、２００ｍｇのＩＶによるペムブロリズマブＱ３Ｗ（又は４００ｍｇのＩＶによるＱ６Ｗ）、及び１日あたり２４ｍｇ（レンバチニブとして）のレンバチニブメシル酸塩で経口的に、少なくとも１つのＤＬＴが観察されるまで治療することができ、そしてその後、レンバチニブメシル酸塩の投薬量は、１日あたり２０又は１４ｍｇ（各々レンバチニブとして）まで引き下げることができる一方、ペムブロリズマブ用量は、２００ｍｇのペムブロリズマブＱ３Ｗ（又は４００ｍｇのＩＶによるＱ６Ｗ）にて続けることができ、ＣＢＰ／β－カテニン阻害剤は、同じ１日投薬量にて続けることもできるし、引き下げることもできる。

投与計画の例として、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、２１日サイクルにおいて、日々、おおよそ同じ時間に、水と共に１日１回経口投与することができ、食物はあってもなくてもよい。レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、４ｍｇ及び１０ｍｇ（各々レンバチニブとして）カプセルとして提供することができる。各サイクルの１日目（Ｄ１）に、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、ペムブロリズマブ投与及び／又はＥ７３８６若しくはその薬学的に許容できる塩の投与の完了後のおおよそ１時間以内に投与することができる。ペムブロリズマブは、防腐剤のない白色～オフホワイト色の滅菌凍結乾燥粉末として単回使用バイアル内に提供されてもよい。各バイアルは、静注用に復元且つ希釈することができる。復元された溶液の各々２ｍＬが、おおよそ５０ｍｇのペムブロリズマブを含有してもよい。一部の例において、ペムブロリズマブは、静注のために希釈を必要とする、防腐剤のない、澄明～僅かに乳白色の、無色～僅かに黄色の滅菌溶液として提供されてもよい。各バイアルは、４ｍＬの溶液中に１００ｍｇのペムブロリズマブを含有してもよい。溶液の各々１ｍＬが、２５ｍｇのペムブロリズマブを含有してもよい。ペムブロリズマブは、３０分の静注、Ｑ３Ｗ（例えば２５分～４０分）としての２００ｍｇの用量として投与されてもよい。

経口固体製剤が調製される場合、薬学的に許容できるビヒクル、並びに、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、及び／又は香味剤その他が、従来の方法に従って、主な構成要素、すなわち、式（Ｉ）によって表される化合物又はその薬学的に許容できる塩であるＣＢＰ／β－カテニン阻害剤及び／又は抗ＰＤ－１抗体に加えられてから、タブレット、顆粒、細粒、粉末、又はカプセル等が調製されてもよい。ビヒクルの例として、ラクトース、コーンスターチ、白糖、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロース、及び二酸化ケイ素が挙げられる。結合剤の例として、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。潤滑剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びシリカが挙げられる。着色剤の例として、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、及びリボフラビンが挙げられる。香味剤の例として、ココア粉末、アスコルビン酸、酒石酸、ペパーミント油、ボルネオール、及びシナモン粉末が挙げられる。これらのタブレット及び顆粒は、必要とされる場合にコーティングされてもよい。

一部の例において、患者は、少なくとも２４週間、例えば、８つの３週サイクルの間、併用療法で治療される。一部の例において、併用療法による治療は、患者がＰＤ又はＣＲの証拠を示すまで続く。

一部の例において、患者は、腎細胞癌（ＲＣＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メラノーマ、膀胱癌、尿路上皮癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮体癌、又は頭頚部扁平上皮細胞癌と診断されたならば、本明細書中で開示される併用療法による治療に選択した。

癌のための「治療薬」又は「併用療法」は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＰＤ－１抗体）、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩を含む。薬物は、３つの薬物の各々が別個になるように、且つ別々に、又は３つの薬物のうちの２つの組合せで、又は全体として、所望の投与、例えば、経口、経鼻、粘膜、直腸、膣、局所、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、及び筋肉内投与に適した方法によって投与されるように、製剤化されてもよい。

免疫チェックポイント阻害剤、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩の組合せを含有する、癌のための併用療法の治療的に有効な量の用量の決定及びその投与のタイミングは、十分に当業者の知識の範囲内である。例えば、最初の有効な量は、細胞培養又は他のインビトロアッセイから想定することができる。用量は、細胞培養アッセイ及び／又は動物モデルによって決定して、循環系濃度又は組織濃度、例えばＩＣ_５０濃度を生じさせるように設定することができる。

投与方法は、治療及び治療薬下の状態に依存して選択される。免疫チェックポイント阻害剤、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩を、種々の方法によって投与することができる。例えば、構成要素の１つ又は複数を、以下の経路のいずれかを介して対象に投与することができる：皮下、静脈、腹腔内、筋肉内、及び全身投与、並びに、場合によっては、特定の器官又は腫瘍等中への直接注入。免疫チェックポイント阻害剤、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩を、本明細書中に記載されるように、単一の経路又は同時のいくつかの経路を介して、同時に、又は連続して投与することができる。

Ｅ７３８６又はその薬学的に許容できる塩は、とりわけ、治療指標及び処方医師の判断に応じて、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり数回、又はさらに、１日あたり複数回投与されてもよい。

治療効果を与えるのに必須の、免疫チェックポイント阻害剤、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩の量を、特定の対象についての従来の手続きに従って、実験に基づいて決定することができる。通常、治療の目的のために投与される場合は薬理的に有効な用量の細胞が与えられる。「薬理的に有効な量」又は「薬理的に有効な用量」は、所望の生理学的効果をもたらすのに十分な、又は所望の結果を達成することができる、例えば、障害又は疾患等の１つ又は複数の病徴又は徴候を引き下げるか、又は除去して、特定の障害又は疾患状態を治療する量を指す。

併用療法は、免疫チェックポイント阻害剤、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩、及びＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩の組合せであってよく、これらは、他の癌治療、例えば、外科的切除、放射線治療、化学療法、免疫治療、及び支持治療（例えば、鎮痛薬、利尿、抗利尿、抗ウイルス薬、抗生物質、栄養補助剤、貧血治療、血液凝固治療、骨治療、並びに精神病理学的治療及び心理学的治療）とさらに組み合わせることができる。

以下に記載される例示的な特定の治療法、薬剤、及び使用が挙げられる、本明細書中で開示されるこれらの態様及び他の態様は、本明細書中に含有される教示から明らかとなろう。

特定の治療法、薬剤、及び使用
［１］ヒト対象において癌を治療する方法であって、個体に：
（ｉ）プログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）のアンタゴニストと；
（ｉｉ）構造：

を有するレンバチニブ、又はその薬学的に許容できる塩と；
（ｉｉｉ）構造：

を有する（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）、又はその薬学的に許容できる塩と
を含む併用療法を施すことを含み、
ＰＤ－１アンタゴニストはアテゾリズマブでない、方法。
［２］癌は固形腫瘍である、［１］の方法。
［３］癌は：腎細胞癌（ＲＣＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メラノーマ、膀胱癌、乳癌、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される、［１］の方法。
［４］癌はＲＣＣである、［１］の方法。
［５］ＰＤ－１アンタゴニストは、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、［１］～［４］のいずれか１つの方法。
［６］ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である、［１］～［５］のいずれかの方法。
［７］ＰＤ－１アンタゴニストは、ペムブロリズマブ又はニボルマブである、［１］～［６］のいずれかの方法。
［８］ＰＤ－１アンタゴニストはペムブロリズマブである、［１］～［７］のいずれか１つの方法。
［９］レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、毎日投与され；且つペムブロリズマブは、３週毎に１回投与される、［１］～［８］のいずれか１つの方法。
［１０］レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、２４ｍｇ、２０ｍｇ、１８ｍｇ、１２ｍｇ、又は８ｍｇの１日用量にて投与され；且つペムブロリズマブは、３週毎に１回、成人について２００ｍｇ、又は小児について２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）の用量にて投与される、［９］の方法。
［１１］レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、レンバチニブメシル酸塩であり；且つＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩は、Ｅ７３８６である、［１］～［１０］のいずれかの方法。
［１２］癌を治療するための医薬組成物であって、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）又はその薬学的に許容できる塩を含み、Ｅ７３８６又はその薬学的に許容できる塩は、（ａ）レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩；及び（ｂ）抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与される、医薬組成物。
［１３］癌を治療するための医薬組成物であって、抗ＰＤ－１抗体を含み、抗ＰＤ－１抗体は、（ａ）レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩；及び（ｂ）（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与される、医薬組成物。
［１４］レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む、癌を治療するための医薬組成物であって、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、（ａ）（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）又はその薬学的に許容できる塩；及び（ｂ）抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与される、医薬組成物。
［１５］レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、レンバチニブメシル酸塩であり；且つＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩は、Ｅ７３８６である、［１２］～［１４］のいずれかの医薬組成物。
［１６］癌は固形腫瘍である、［１２］～［１５］のいずれかの医薬組成物。
［１７］癌は：腎細胞癌（ＲＣＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メラノーマ、膀胱癌、尿路上皮癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮体癌、及び頭頚部扁平上皮細胞癌からなる群から選択される、［１２］～［１５］のいずれかの医薬組成物。
［１８］癌はＲＣＣである、［１７］の医薬組成物。
［１９］ＰＤ－１アンタゴニストは、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、［１２］～［１８］のいずれかの医薬組成物。
［２０］ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である、［１２］～［１８］のいずれかの医薬組成物。
［２１］ＰＤ－１アンタゴニストは、ペムブロリズマブ又はニボルマブである、［１２］～［２０］のいずれかの医薬組成物。
［２２］ＰＤ－１アンタゴニストはペムブロリズマブである、［１２］～［２１］のいずれかの医薬組成物。
［２３］レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、毎日投与され；且つＰＤ－１アンタゴニストは、ペムブロリズマブであり、３週毎に１回投与される、［１２］～［２２］のいずれかの医薬組成物。
［２４］レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、２４ｍｇ、２０ｍｇ、１８ｍｇ、１２ｍｇ、又は８ｍｇの１日用量にて投与され；且つペムブロリズマブは、３週毎に１回、成人について２００ｍｇ、又は小児について２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）の用量にて投与される、［２３］の医薬の組成物。
［２５］レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、レンバチニブメシル酸塩であり；且つＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩は、Ｅ７３８６である、［１２］～［２４］のいずれかの医薬組成物。
［２６］癌の治療用の薬剤の製造のための、［１２］～［２５］のいずれかの医薬組成物の使用。
［２７］癌の治療に使用される、［１２］～［２５］のいずれかの医薬組成物。

一般的な方法。分子生物学における標準的な方法が、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ、及びＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２年及び１９８９年第２版、２００１年第３版）ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ，ＡＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹＭＡＮＵＡＬ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ及びＲｕｓｓｅｌｌ（２００１年）ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ、第３版、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｗｕ（１９９３年）ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＮＴＤＮＡ、２１７巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）に記載されている。また、標準的な方法が、Ａｕｓｂｅｌら（２００１年）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、１～４巻、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹに示されており、これは、細菌細胞におけるクローニング及びＤＮＡ変異誘発（１巻）、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング（２巻）、複合糖質及びタンパク質発現（３巻）、並びにバイオインフォマティクス（４巻）を解説している。

免疫沈降、クロマトグラフィ、電気泳動、遠心分離、及び結晶化が挙げられるタンパク質精製の方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００年）ＣＵＲＲＥＮＴＰＲＯＴＯＣＯＬＳＩＮＰＲＯＴＥＩＮＳＣＩＥＮＣＥ、１巻、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００年）ＣｕｒｒｅｎｔＰＲＯＴＯＣＯＬＳＩＮＰＲＯＴＥＩＮＳＣＩＥＮＣＥ、２巻、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１年）ＣＵＲＲＥＮＴＰＲＯＴＯＣＯＬＳＩＮＭＯＬＥＣＵＬＡＲＢＩＯＬＯＧＹ、３巻、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ、１６．０．５～１６．２２．１７頁；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１年）ＰＲＯＤＵＣＴＳＦＯＲＬＩＦＥＳＣＩＥＮＣＥＲＥＳＥＡＲＣＨ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；４５～８９頁；ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ（２００１年）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．、３８４～３９１頁参照）。ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の生成、精製、及びフラグメンテーションが記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１年）ＣＵＲＲＥＮＴＰＲＯＴＣＯＬＳＩＮＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ、１巻、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ（１９９９年）ＵＳＩＮＧＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ、ＮＹ；ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ、前掲）。リガンド／受容体相互作用を特徴付ける標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）ＣＵＲＲＥＮＴＰＲＯＴＯＣＯＬＳＩＮＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ、４巻、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ参照）。

モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体を調製することができる（例えば、Ｓｈｅｐｅｒｄ及びＤｅａｎ（編）（２０００年）ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ及びＤｕｂｅｌ（編）（２００１年）ＡｎｔｉｂｏｄｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、ＮｅｗＹｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９８８年）ＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ、ＮＹ、１３９～２４３頁；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５巻：６２０５頁；Ｈｅら（１９９８年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０巻：１０２９頁；Ｔａｎｇら（１９９９年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４巻：２７３７１～２７３７８頁；Ｂａｃａら（１９９７年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２巻：１０６７８～１０６８４頁；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ３４２巻：８７７～８８３頁；Ｆｏｏｔｅ及びＷｉｎｔｅｒ（１９９２年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４巻：４８７～４９９頁；米国特許第６，３２９，５１１号参照）。

抗体ヒト化の代替法として、ファージで提示されるヒト抗体ライブラリ又はトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリを用いるものがある（Ｖａｕｇｈａｎら（１９９６年）ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４巻：３０９～３１４頁；Ｂａｒｂａｓ（１９９５年）ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１巻：８３７～８３９頁；Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７年）ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ１５巻：１４６～１５６頁；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＣｈａｍｅｓ（２０００年）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ２１巻：３７１～３７７頁；Ｂａｒｂａｓら（２００１年）ＰｈａｇｅＤｉｓｐｌａｙ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ；Ｋａｙら（１９９６年）ＰｈａｇｅＤｉｓｐｌａｙｏｆＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｉｎｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ；ｄｅＢｒｕｉｎら（１９９９年）ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７巻：３９７～３９９頁）。

抗原の精製は、抗体の生成に必須でない。注目する抗原を有する細胞により動物を免疫化することができる。続いて、免疫化された動物から脾細胞を単離することができ、そして脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させて、ハイブリドーマを生成することができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ７巻：２８３～２９０頁；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１３巻：２３３～２４２頁；Ｐｒｅｓｔｏｎら、前掲；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７～５１６４頁参照）。

抗体は、例えば、低分子薬物、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲートさせることができる。抗体は、治療、診断、キット、又は他の目的に有用であり、例えば、色素、放射性同位体、酵素、又は金属、例えば金コロイドにカップリングされた抗体が挙げられる（例えば、ＬｅＤｏｕｓｓａｌら（１９９１年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６巻：１６９～１７５頁；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１～３８９８頁；Ｈｓｉｎｇ及びＢｉｓｈｏｐ（１９９９年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２巻：２８０４～２８１１頁；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８巻：８８３～８８９頁参照）。

蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）が挙げられるフローサイトメトリーの方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら（１９９４年）ＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｒｙＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒａｃｔｉｃｅ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１年）ＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｒｙ、第２版；Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３年）ＰｒａｃｔｉｃａｌＦｌｏｗＣｙｔｏｍｅｔｒｙ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ参照）。例えば診断試薬として用いられる、核酸プライマー及びプローブが挙げられる核酸、ポリペプチド、並びに抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が利用可能である（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓｙ（２００３年）カタログ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３年）カタログ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。

免疫系の組織学の標準的な方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６年）ＨｕｍａｎＴｈｙｍｕｓ：ＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄＰａｔｈｏｌｏｇｙ、ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００年）ＣｏｌｏｒＡｔｌａｓｏｆＨｉｓｔｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、ａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ、ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２年）ＢａｓｉｃＨｉｓｔｏｌｏｇｙ：ＴｅｘｔａｎｄＡｔｌａｓ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ参照）。

例えば、抗原断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位、及び配列アラインメントを決定するための、ソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、ＶｅｃｔｏｒＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；ＧＣＧＷｉｓｃｏｎｓｉｎＰａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃＣｏｒｐ．、ＣｒｙｓｔａｌＢａｙ、Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００年）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ１６巻：７４１～７４２頁；Ｍｅｎｎｅら（２０００年）ＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓＮｏｔｅ１６巻：７４１～７４２頁；Ｗｒｅｎら（２００２年）Ｃｏｍｐｕｔ．ＭｅｔｈｏｄｓＰｒｏｇｒａｍｓＢｉｏｍｅｄ．６８巻：１７７～１８１頁；ｖｏｎＨｅｉｊｎｅ（１９８３年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３巻：１７～２１頁；ｖｏｎＨｅｉｊｎｅ（１９８６年）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１４巻：４６８３～４６９０参照）。

表３は、配列表における配列の簡単な説明を示す。

実施例１：
Ｅ７３８６、レンバチニブ、及び抗ＰＤ－１抗体の３重組合せによる抗腫瘍効果
１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及びペニシリン／ストレプトマイシン（それぞれ１００単位／ｍＬ）を含有するイーグル最小必須培地（Ｅ－ＭＥＭ）を用いて、マウス腎細胞癌細胞株ＲＡＧ（ＡＴＣＣナンバー：ＣＣＬ－１４２）を培養した。トリプシン－ＥＤＴＡを用いて、対数関数的に増殖する細胞をフラスコから収集した。細胞の懸濁液を遠心分離して、上清を除去した。次に、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を用いて、２．５×１０^７細胞／ｍＬの濃度を有する細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、７週齢のマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールス・リバー株式会社）の各々の体の右外側部に、０．１ｍＬの用量にて皮下移植した。移植の８日後に、電子デジタルキャリパー（Ｄｉｇｉｍａｔｉｃ（商標）Ｃａｌｉｐｅｒ；株式会社ミツトヨ）を用いて、注目する腫瘍の短径及び長径を測定した。以下の式を用いて、腫瘍体積ＴＶ及びＲＴＶを算出した。
ＥＱ．１：腫瘍体積ＴＶ（ｍｍ^３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２。
ＥＱ．２：相対腫瘍体積ＲＴＶ＝ｎ日目のＴＶ／１日目のＴＶ。

投与の第１日目の腫瘍体積に基づいて、腫瘍体積の平均値がほとんど同じになるようなグループ化を実行した。レンバチニブの１ｍｇ／ｍｌ溶液を、３ｍＭＨＣｌを用いて調製して、２８日間、１日１回、０．２ｍＬ／マウス体重２０ｇの用量にて経口投与した。ＰＢＳで希釈した、１．０ｍｇ／ｍＬの抗マウスＰＤ－１抗体（Ｃｌｏｎｅ：ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ、カタログ＃：ＢＥ０１４６）を含有する０．２ｍＬの投与サンプルを、１週あたり２回、合計８回（１日目、４日目、８日目、１１日目、１５日目、１８日目、２２日目、及び２５日目（１日目に対するグループ化設定の日））、（２００μｇ／マウスの投薬量にて）腹膜内投与した。Ｅ７３８６の２．５ｍｇ／ｍｌ溶液を、０．１ＭＨＣｌを用いて調製して、２８日間、１日１回、０．２ｍＬ／マウス体重２０ｇの用量にて経口投与した。対照群には何も投与しなかった。８頭のマウスを含む各群を用いて、実験を行った。１週あたり２回（１日目、４日目、８日目、１１日目、１５日目、１８日目、２２日目、２５日目、及び２９日目）、各腫瘍体積（ＴＶ）を、対照群、レンバチニブ投与群、抗マウスＰＤ－１抗体投与群、レンバチニブ＋抗マウスＰＤ－１抗体投与群、Ｅ７３８６＋レンバチニブ投与群、及び３重組合せ群について判定した。腫瘍体積を対数変換することによって得た値を用いて、反復測定されるＤｕｎｎｅｔの多重比較による統計分析を実行した。Ｅ７３８６は、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである。

皮下（ｓ．ｃ．）ＲＡＧ移植モデルにおいて、Ｅ７３８６、レンバチニブ、及び抗マウスＰＤ－１抗体の３重組合せは、２重組合せ（すなわち、レンバチニブ＋抗ＰＤ－１抗体の組合せ、又はレンバチニブ＋Ｅ７３８６の組合せ）、又は単剤療法として単独で投与される場合の各剤のいずれよりも有意に高い抗腫瘍効果を示した。例えば、２９日目に、３重組合せ群は、対照群及びＥ７３８６群と比較して、腫瘍体積が２００分の１未満であった。３重組合せは、レンバチニブ群及び抗ＰＤ－１抗体群と比較して、腫瘍体積がそれぞれ３０分の１未満及び１２０分の１未満であった。また、３重組合せ群は、レンバチニブ＋抗ＰＤ－１抗体組合せ群及びＥ７３８６＋レンバチニブ組合せ群と比較して、腫瘍体積がそれぞれ９分の１未満及び１７分の１未満であった。

ＣＲ率の態様において、３重組合せ群（レンバチニブ、ペムブロリズマブ、及びＥ７３８６）で観察される率は、他の治療群で観察される率よりも優れていた（ＣＲ率：対照群、レンバチニブ群、抗ＰＤ－１抗体群、Ｅ７３８６群、レンバチニブ＋抗ＰＤ－１抗体群、Ｅ７３８６＋レンバチニブ群、及び３重組合せ群における８頭のマウスのうち、それぞれ０、０、２、１、４、１、及び７頭）。

腫瘍体積の経日変化を、表４に示す。また、各群の投与の間の腫瘍体積変化の時間過程、及び２９日目の相対腫瘍体積を、図８及び図９にそれぞれ示す。

実施例２：
Ｅ７３８６、レンバチニブ、及び抗ＰＤ－１抗体の３重組合せによる抗腫瘍効果
種々の培地を用いて、マウス細胞株（図１０Ａ～図１０Ｃ、列Ａ参照）を培養した。トリプシン－ＥＤＴＡを用いて、対数関数的に増殖する細胞をフラスコから収集した。細胞の懸濁液を遠心分離して、上清を除去した。次に、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を用いて、特定の細胞濃度（図１０Ａ～図１０Ｃ、列Ｂ参照）を有する細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、７週齢の免疫コンピテントマウス（図１０Ａ～図１０Ｃ、列Ｃ参照）の各々の体の右外側部に、０．１ｍＬの用量にて皮下移植した。

移植の数日後（図１０Ａ～図１０Ｃ、列Ｄ参照）、電子デジタルキャリパー（Ｄｉｇｉｍａｔｉｃ（商標）Ｃａｌｉｐｅｒ；株式会社ミツトヨ）を用いて、動物の腫瘍の短径及び長径を測定した。以下の式を用いて、腫瘍体積ＴＶ及びＲＴＶを算出した。
ＥＱ．１：腫瘍体積ＴＶ（ｍｍ^３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２。
ＥＱ．２：相対腫瘍体積ＲＴＶ＝ｎ日目のＴＶ／１日目のＴＶ。

投与の第１日目の腫瘍体積に基づいて、腫瘍体積の平均値がほとんど同じになるようなグループ化を実行した。レンバチニブの１ｍｇ／ｍｌ溶液を、３ｍＭＨＣｌを用いて調製して、２８日間、１日１回、０．２ｍＬ／マウス体重２０ｇの用量にて経口投与した。ＰＢＳで希釈した、１．０ｍｇ／ｍＬの抗マウスＰＤ－１抗体（Ｃｌｏｎｅ：ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ、カタログ＃：ＢＥ０１４６）を含有する０．２ｍＬの投与サンプルを、１週あたり２回、３又は４週間（図１０Ａ～図１０Ｃ、列Ｅ参照）、（２００μｇ／マウスの投薬量にて）腹膜内投与した。Ｅ７３８６の２．５ｍｇ／ｍｌ溶液を、０．１ＭＨＣｌを用いて調製して、３又は４週間（図１０Ａ～図１０Ｃ、列Ｅ参照）、１日１回、０．２ｍＬ／マウス体重２０ｇの用量にて経口投与した。対照群には何も投与しなかった。８頭のマウスを含む各群を用いて、実験を行った。３又は４週間（図１０Ａ～図１０Ｃ、列Ｅ参照）、１週あたり２回、各腫瘍体積（ＴＶ）を、対照群、レンバチニブ投与群、抗マウスＰＤ－１抗体投与群、レンバチニブ＋抗マウスＰＤ－１抗体投与群、Ｅ７３８６＋レンバチニブ投与群、及び３重併用療法群について判定した。腫瘍体積を対数変換することによって得た値を用いて、反復測定されるＤｕｎｎｅｔの多重比較による統計分析を実行した。Ｅ７３８６は、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである。

図１１及び図１２Ａ～図１２Ｇに示すように、Ｅ７３８６、レンバチニブ、及び抗マウスＰＤ－１抗体の３重併用療法は、２重組合せ（すなわち、レンバチニブ＋抗ＰＤ－１抗体の組合せ、又はレンバチニブ＋Ｅ７３８６の組合せ）、又は単剤療法として単独で投与される場合の各剤のいずれよりも高い抗腫瘍効果を示した。

時間ｔでの相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を、以下の式に従って算出した：
ＥＱ．３：ＲＴＶ＝ＴＶ_ｔ／ＴＶ_{ｉｎｉｔｉａｌ}×１００％。

発明者らは、最良平均応答（ＢｅｓｔＡｖｇＲｅｓｐｏｎｓｅ）を、ｔ≧８ｄ間の（ＲＴＶ－１００％）（ＥＱ．４）の平均の最小値と定義した。この測定基準は、応答の速度、強度、及び持続性の、単一の値への組合せを捕捉する。応答（ｍＲＥＣＩＳＴ）の基準は、ＲＥＣＩＳＴ基準から応用して、以下のように定義した（この順序で用いた）：ｍＣＲ、ＢｅｓｔＡｖｇＲｅｓｐｏｎｓｅ≦９５％；ｍＰＲ、ＢｅｓｔＡｖｇＲｅｓｐｏｎｓｅ≦５０％；ｍＳＤ、ＢｅｓｔＡｖｇＲｅｓｐｏｎｓｅ＜３０％；ｍＰＤ、他にカテゴリー化されず。

参考文献
1. Sharpe, A.H, Wherry, E.J., Ahmed R.,and Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands inregulating autoimmunity and infection. Nature Immunology (2007); 8:239-245.
2. Dong H et al. Tumor-associated B7-H1promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med.2002 Aug;8(8):793-800.
3. Yang et al. PD-1 interactioncontributes to the functional suppression of T-cell responses to human uvealmelanoma cells in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jun;49(6 (2008): 49:2518-2525.
4. Ghebeh et al. The B7-H1 (PD-L1) Tlymphocyte-inhibitory molecule is expressed in breast cancer patients withinfiltrating ductal carcinoma: correlation with important high-risk prognosticfactors. Neoplasia (2006) 8: 190-198.
5. Hamanishi J et al. Programmed celldeath 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognosticfactors of human ovarian cancer. Proceeding of the National Academy of Sciences(2007): 104: 3360-3365.
6. Thompson RH et al. Significance ofB7-H1 overexpression in kidney cancer. Clinical genitourin Cancer (2006): 5:206-211.
7. Nomi, T. Sho, M., Akahori, T., et al.Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death- 1 ligand/programmeddeath-1 pathway in human pancreatic cancer. Clinical Cancer Research(2007);13:2151-2157.
8. Ohigashi Y et al. Clinicalsignificance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand 2expression in human esophageal cancer. Clin. Cancer Research (2005): 11:2947-2953.
9. Inman et al. PD-L1 (B7-H1) expressionby urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata:associations with localized stage progression. Cancer (2007): 109: 1499-1505.
10. Shimauchi T et al. Augmentedexpression of programmed death-1 in both neoplasmatic and nonneoplastic CD4+T-cells in adult T-cell Leukemia/ Lymphoma. Int. J. Cancer (2007):121:2585-2590.
11. Gao et al. Overexpression of PD-L1significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrencein human hepatocellular carcinoma. Clinical Cancer Research (2009) 15: 971-979.
12. Nakanishi J. Overexpression of B7-H1(PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosisin human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. (2007) 56: 1173-1182.
13. Hino et al. Tumor cell expression ofprogrammed cell death-1 is a prognostic factor for malignant melanoma. Cancer(2010): 00: 1-9.
14. Ghebeh H. Foxp3+ tregs andB7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumor tissues of high-risk breastcancer patients: implication for immunotherapy. BMC Cancer. 2008 Feb 23; 8: 57.
15. Ahmadzadeh M et al. Tumorantigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1and are functionally impaired. Blood (2009) 114: 1537-1544.
16. Thompson RH et al. PD-1 is expressedby tumor infiltrating cells and is associated with poor outcome for patientswith renal carcinoma. Clinical Cancer Research (2007) 15: 1757-1761.
17. US Patent Application PublicationNo. 2018-0185395.
18. Canadian Application No. 3 044 658.
19. U.S. Patent 9,174,998.
20. U.S. Patent 10,259,817.
21. Keiichi Tamai, et al., “Suppressiveexpression of CD274 increases tumorigenesis and cancer stem cell phenotypes incholangiocarcinoma,” Cancer Sci. 105(6): 667-674, 2014.
Anthony B. El-Khoueiry, et al., “A phaseI first-in-human study of PRI-724 in patients (pts) with advanced solid tumors,” J.Clin. Oncol. 31(15_supple(May 20,2013)): abstr 2501.
22. Renee van Amerongen, et al., “Breakthe loop, escape the cycle?” The EMBO Journal 2013, 32: 1977-1989.

本明細書中で引用した全ての参考文献は、個々の刊行物、データベースエントリ（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列又はＧｅｎｅＩＤエントリ）、特許出願、又は特許が具体的に、且つ個々に参照により組み込まれると示されているのと同程度に、参照により組み込まれる。参照による組込みのこの陳述は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（１）に従って、個々の刊行物、データベースエントリ（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列又はＧｅｎｅＩＤエントリ）、特許出願、又は特許のいずれにも関係することが出願人によって意図されており、これらは各々、たとえそのような引用が参照による組込みの専用の陳述に近接していないとしても、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（２）に従って明らかに識別される。もしあれば、本明細書内の参照による組込みの専用の陳述の包含は、参照による組込みのこの一般的な陳述を、いかなる形であれ弱めない。本明細書中での参考文献の引用は、参考文献が、関連する先行技術であるという承認として意図されないし、これらの刊行物又は文献の内容又は日付に関して、いかなる承認も構成しない。

［配列表の参照］
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出した配列表を含有する。当該配列表は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。２０２０年１０月２７日に作成した前記ＡＳＣＩＩのコピーは、２１３５９７＿０００５＿００＿ＳＴ２５と命名し、サイズは３１，５１７バイトである。

［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許仮出願第６２／９２７，３３４号及び米国特許仮出願第６２／９２７，５７６号の優先権及び利益を主張する。これらの仮出願は双方とも、２０１９年１０月２９日に出願されており、それらの内容は、全体が本明細書中に組み込まれる。

Claims

ヒト対象の癌を治療する方法であって、個体に：
（ｉ）プログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）のアンタゴニストと；
（ｉｉ）構造：

を有するレンバチニブ、又はその薬学的に許容できる塩と；
（ｉｉｉ）構造：

を有する（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）、又はその薬学的に許容できる塩と
を含む併用療法を施すことを含み、
ＰＤ－１アンタゴニストはアテゾリズマブでない、方法。
前記癌が固形腫瘍である、請求項１に記載の方法。
前記癌が：腎細胞癌（ＲＣＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メラノーマ、膀胱癌、尿路上皮癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮体癌、及び頭頚部扁平上皮細胞癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記癌がＲＣＣである、請求項１に記載の方法。
前記ＰＤ－１アンタゴニストが、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
前記ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
前記ＰＤ－１アンタゴニストが、ペムブロリズマブ又はニボルマブである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
前記ＰＤ－１アンタゴニストがペムブロリズマブである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩が、毎日投与され；且つペムブロリズマブが、３週毎に１回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩が、２４ｍｇ、２０ｍｇ、１８ｍｇ、１２ｍｇ、又は８ｍｇの１日用量にて投与され；且つペムブロリズマブが、３週毎に１回、成人対象について２００ｍｇ、又は小児対象について２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）の用量にて投与される、請求項９に記載の方法。
レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩が、レンバチニブメシル酸塩であり；且つＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩が、Ｅ７３８６である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
癌を治療するための医薬組成物であって、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）又はその薬学的に許容できる塩を含み、Ｅ７３８６又はその薬学的に許容できる塩は、（ａ）レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩；及び（ｂ）抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与される、医薬組成物。
癌を治療するための医薬組成物であって、抗ＰＤ－１抗体を含み、抗ＰＤ－１抗体は、（ａ）レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩；及び（ｂ）（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与される、医薬組成物。
癌を治療するための医薬組成物であって、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩を含み、レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、（ａ）（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（Ｅ７３８６）又はその薬学的に許容できる塩；及び（ｂ）抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与される、医薬組成物。
レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩が、レンバチニブメシル酸塩であり；且つＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩が、Ｅ７３８６である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記癌が固形腫瘍である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記癌が：腎細胞癌（ＲＣＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メラノーマ、膀胱癌、尿路上皮癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮体癌、及び頭頚部扁平上皮細胞癌からなる群から選択される、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記癌がＲＣＣである、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記ＰＤ－１アンタゴニストが、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＰＤ－１アンタゴニストが、ペムブロリズマブ又はニボルマブである、請求項１２～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＰＤ－１アンタゴニストがペムブロリズマブである、請求項１２～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩が、毎日投与され；且つ前記ＰＤ－１アンタゴニストが、ペムブロリズマブであり、３週毎に１回投与される、請求項１２～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩が、２４ｍｇ、２０ｍｇ、１８ｍｇ、１２ｍｇ、又は８ｍｇの１日用量にて投与され；且つペムブロリズマブが、３週毎に１回、成人対象について２００ｍｇ、又は小児対象について２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）の用量にて投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩が、レンバチニブメシル酸塩であり；且つＥ７３８６又はその薬学的に許容できる塩が、Ｅ７３８６である、請求項１２～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
癌の治療用の薬剤の製造のための、請求項１２～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
癌の治療に使用される、請求項１２～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法、キット、又は使用。
レンバチニブ又はその薬学的に許容できる塩が、毎日投与され；且つ前記ＰＤ－１アンタゴニストが、ペムブロリズマブであり、６週毎に１回投与される、請求項１２～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。