JP2023536509A - アクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents

アクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法 Download PDF

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Abstract

本願は、アクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法に関する。医薬組成物は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む。アクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法は、以下の利点を有する：プロセスが単純であり、操作性が高く、工業生産に貢献し、生成物の安定性が良好であり、医薬の有効性を保証する分解性不純物の含有量が明らかに少なくなる。

Description

本願は、医薬組成物の分野、特にアクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法に関する。
アクアポリンは、細胞内外への水の流れを媒介する分子水チャネルとして機能する細胞膜タンパク質である。細胞膜を横切る水の受動的拡散または浸透はある程度存在するが、細胞内外への水の迅速かつ選択的な輸送にはアクアポリンが関与する。これらの水チャネルは、細胞の内外に水分子を選択的に導き、同時に、イオンおよび他の溶質の通過を遮断し、これにより細胞の膜電位を維持する。アクアポリンは、細菌から植物、動物まで、事実上すべての生命体に見られる。ヒトでは、それらは全身の細胞に見られる。
アクアポリン阻害剤、例えばAQP4および／またはAQP2の阻害剤は、水不均衡の疾患、例えば浮腫(特に脳および脊髄の浮腫)、低ナトリウム血症および過剰な体液貯留、ならびに疾患、例えばてんかん、網膜虚血および他の眼疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、および視神経脊髄炎、ならびに片頭痛の処置または制御に有用であり得る。
WO2013169939は、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(式(II)で示される構造)をアクアポリン阻害剤として開示している。式(I)(下記に示す構造)は、式(II)のプロドラッグである。当該化合物は、細胞傷害性脳浮腫、脊髄浮腫、網膜浮腫、視神経浮腫、心臓性浮腫、視神経脊髄炎、低ナトリウム血症、網膜虚血、および過剰な体液貯留より選択されるアクアポリン介在性疾患を処置または制御できる。
Figure 2023536509000001
 式(I)
式(I)の化合物は、迅速な作用発現を達成するために、静脈内注射または点滴のための液体製剤として調製する必要がある。しかしながら、式(I)の水溶解度は、治療有効量の式(II)を提供する注射を可能にするために改善される必要がある。さらに、より可溶性である式(I)の塩は、固体状態であっても、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(式(II)の化合物)に戻ることができる。WO2015069956は、式(I)の特定の凍結乾燥塩が、固体状態であっても式(II)に戻ることを示している(1日当たり約1％または5日間で1％)。臨床医学の要件を満たす医薬組成物を提供するために、薬物の溶解性および安定性の問題を解決することが急務である。
Figure 2023536509000002
 式(II)
本願は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミン(N-メチル-D-グルカミンとも呼ばれる)を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比は、1：0.2～4である。いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比は、1：0.4～2である。いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比は、1：0.6～1である。
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、注射用医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、凍結乾燥医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、本願における医薬組成物は、凍結乾燥添加剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、凍結乾燥添加剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、グルコースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される。いくつかの実施態様において、凍結乾燥添加剤は、スクロース、ラクトースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される。
いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対凍結乾燥添加剤の重量比は、1：1～10である。いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対凍結乾燥添加剤の重量比は、1：2.5～7.5である。いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対凍結乾燥添加剤の重量比は、1：5である。
所望により、本願における医薬組成物は、pH調整剤をさらに含む。本願におけるpH調整剤は、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸およびリン酸緩衝液の1つまたは混合物より選択される。いくつかの実施態様において、本願におけるpH調整剤は、塩酸およびクエン酸より選択される。
いくつかの実施態様において、本願における医薬組成物のpHは、7.5～9.5である。いくつかの実施態様において、本願における医薬組成物のpHは、8.0～9.0である。いくつかの実施態様において、本願における医薬組成物のpHは、約8.5である。
いくつかの実施態様において、本願は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、メグルミン、凍結乾燥添加剤およびpH調整剤を含む、医薬組成物を提供する。
所望により、本願における医薬組成物は、注射用水をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本願は：
a)所定量の注射用水の60％～90％を取り、15℃～25℃に冷却し、メグルミンを加え、透明になるまで溶解させ、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物をゆっくり加える工程；
b)所望により、他の成分を加える工程；
c)所定量の注射用水を加える工程；
d)所望により、工程(c)で得られた生成物を滅菌ろ過し、凍結乾燥する工程
を含む、上記医薬組成物の製造方法を提供する。
いくつかの実施態様において、工程(a)は、20℃に冷却する。
いくつかの実施態様において、工程(b)における他の成分は、凍結乾燥添加剤およびpH調整剤より選択される。
いくつかの実施態様において、工程(d)の凍結乾燥プロセスは、次のとおりである：(1)-50℃に2～6時間保つ；(2)温度を-20℃～-10℃に上げて、20～40時間保つ；(3)温度を20～30℃に上げて、10～30時間保つ。いくつかの実施態様において、温度を工程(3)において25℃に上げる。
いくつかの実施態様において、工程(d)の凍結乾燥プロセスは、次のとおりである：(1)温度を-50℃に下げる；(2)温度を-15℃に上げる；(3)温度を-50℃に下げる；(4)真空を適用する；(5)温度を-10℃に下げる；(6)温度を-5℃に上げる；そして(7)真空下で温度を25℃に上げる。
いくつかの実施態様において、工程(d)の凍結乾燥プロセスは、次のとおりである：(1)温度(例えば棚温度)を-40℃～-60℃(例えば-50℃)に2～6時間以内(例えば4時間以内)で下げる；(2)温度(例えば棚温度)を-40℃～-60℃(例えば-50℃)にて1～2時間(例えば0.5時間)維持する；(3)温度(例えば棚温度)を-20℃～-10℃(例えば-15℃)に(例えば急速に)上げる；(4)温度を-20℃～-10℃にて1～3時間(例えば2時間)維持する；(5)温度(例えばスラブ温度)を-40℃～-60℃(例えば-50℃)に(例えば急速に)下げる；(6)温度(例えばスラブ温度)を-40℃～-60℃(例えば-50℃)にて2～6時間(例えば4時間)維持する；(7)真空を適用する(例えば0.2mbar未満の真空を達成する)；(8)温度(例えば棚温度)を-20℃～0℃(例えば-10℃)に6～10時間(例えば8時間)以内で下げる；(9)温度(例えば棚温度)を-20℃～0℃(例えば-10℃)にて8～12時間(例えば10時間)維持する；(10)温度を-10℃～0℃(例えば-5℃)に1～3時間(例えば2時間)以内で上げる；(11)温度(例えば棚温度)を-10℃～0℃(例えば-5℃)にて13～17時間(例えば15時間)維持する；(12)温度(例えば棚温度)を20℃～30℃(例えば25℃)に真空(例えば最大真空)下で4～8時間(例えば6時間)以内で上げる；および(13)温度を20℃～30℃(例えば25℃)にて10～14時間(例えば12時間)維持する。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の凍結乾燥製剤は、ナトリウムおよび／またはカリウムを含む水溶液(例えば塩化ナトリウムを含む水溶液、例えば0.9％NaClか、または塩化ナトリウムと乳酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを含む水溶液(例えば乳酸リンゲル液または酢酸リンゲル液)か、または塩化カリウムを含む水溶液(例えば塩化カリウム注射液)を含む)で再構成される。注射用水またはグルコースでの再構成は、可視粒子を生じ得る。
いくつかの実施態様において、本願における「医薬的に許容される塩」は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、好ましくは二ナトリウム塩)、有機塩基塩(例えばアンモニウム塩、好ましくはメグルミン塩)より選択される。
いくつかの実施態様において、本願における「医薬的に許容される溶媒和物」は、水和物(例えば二水和物)である。
本願において、医薬組成物が固体形態(例えば凍結乾燥製剤)であるとき、pHは、凍結乾燥前の固形医薬組成物の溶液のpH値、または再構成後のpH値を指す。
本願において、他に明記されない限り、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物の重量は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルの重量による。
糖類(例えばトレハロース)は、水和物形態で提供され得る。本願において、他に明記されない限り、糖(例えばスクロース、ラクトース、グルコースまたはトレハロース)の重量は、無水和物形態の糖の重量による。
本発明は、式(I)の化合物が脳浮腫の分野での処置に使用できるように、迅速に効果を発揮できる、静脈内注射または点滴のためにヒト身体に許容される液体に再構成できる製剤を提供する。同時に、本発明における式(I)の化合物の組成物およびその製造方法は、単純であり、操作性が優れ、工業生産に貢献し、生成物の安定性が良好であり、分解性不純物（例えば式(II)の化合物）の含有量が著しく少なく、薬効が確実に発揮される。例えば、ナトリウム塩塩基または他のアミン塩基(例えばアルギニン、リシンおよびヒスチジン)などの他の塩基を含む組成物と比較して、本明細書に開示のメグルミンを含む特定の組成物は、式(I)から式(II)への逆戻りが少ないことが示される。理論に拘束されるものではないが、いくつかの塩基は、式(I)が式(II)に戻る単分子プロセスを駆動し得ると考えられる。式(II)は水性溶解度が低く、それ故に注射用製剤中の少量でも可視粒子を生じ、製剤を使用不可能とし得る。メグルミンを使用すると、凍結乾燥組成物中の不純物が少なくなり、組成物は再構成後の注射に許容される。
リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む、医薬組成物(組成物1a)を提供する。
リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))：
Figure 2023536509000003
 のメグルミン塩を含む、固形凍結乾燥医薬組成物(組成物1b)をさらに提供する。
以下の組成物1aおよび1bをさらに提供する：
1.1. 組成物が、固形凍結乾燥医薬組成物である、組成物1a。
1.2. 医薬的に許容される塩が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩であり、すなわち、医薬的に許容される塩が：
Figure 2023536509000004
 である、組成物1a、1bまたは1.1のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル、メグルミン、およびリン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルのメグルミン塩(例えばリン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩)の混合物を含む、組成物1a、1bまたは1.1のいずれか。
1.3. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対メグルミンの重量比が、1：0.2～4、例えば1：0.4～2、例えば1：0.6～1である、組成物1a、1b、1.1または1.2のいずれか。あるいは、例えば、メグルミンの量が、7～10、例えば7.5～9.5、例えば8～9、例えば8.2～9、例えば8.5～8.6、例えば8.5の凍結乾燥前および／または後の溶解させた組成物のpHを提供するのに十分である、組成物1a、1b、1.1または1.2のいずれか。
1.4. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対メグルミンのモル比が、1：1～5、例えば1：2～5、例えば1：2～4、例えば1：2～3、例えば1：2～2.5、例えば1：2～2.3(例えば1：2.1～2.3)、例えば1：2～2.2、例えば1：2.1～2.2、例えば1：2.2である、組成物1a、1bまたは1.1～1.3のいずれか。
1.5. 脱プロトン化リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対脱プロトン化メグルミンのモル比が、1：1～5、例えば1：2～5、例えば1：2～4、例えば1：2～3、例えば1：2～2.5、例えば1：2～2.3(例えば1：2.1～2.3)、例えば1：2～2.2、例えば1：2.1～2.2、例えば1：2.2である、組成物1a、1bまたは1.1～1.3のいずれか。
1.6. 組成物が、再構成後の注射のため、例えば静脈内注射および／または点滴のためのものである、組成物1a、1bまたは1.1～1.5のいずれか。
1.7. 組成物が、凍結乾燥添加剤をさらに含む、組成物1a、1bまたは1.1～1.6のいずれか。例えば、凍結乾燥添加剤が、単糖、二糖および糖アルコールの1つまたは混合物である、組成物1a、1bまたは1.1～1.6のいずれか。例えば、凍結乾燥添加剤が、二糖または二糖類の混合物である、組成物1a、1bまたは1.1～1.6のいずれか。
1.8. 凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物形態のいずれかのスクロース、ラクトース、マンニトール、グルコースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、組成物1.7。例えば、凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物(例えば二水和物)形態のトレハロースである、組成物1.7。例えば、凍結乾燥添加剤が、マンニトールである、組成物1.7。例えば、凍結乾燥添加剤が、スクロースである、組成物1.7。例えば、凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物(例えば一水和物)形態のラクトースである、組成物1.7。
1.9. 凍結乾燥添加剤が、スクロース、ラクトースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、組成物1.8。
1.10. 凍結乾燥添加剤が、スクロースである、組成物1.8。
1.11. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対凍結乾燥添加剤の重量比が、1：1～10、例えば1：2.5～7.5、例えば1：2.5～5、例えば1：5である、組成物1a、1bまたは1.1～1.10のいずれか。
1.12. 組成物が、pH調整剤をさらに含む、組成物1a、1bまたは1.1～1.11のいずれか。
1.13. pH調整剤が、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸およびリン酸緩衝液の1つまたは混合物より選択される、組成物1.12。
1.14. pH調整剤が、塩酸およびクエン酸より選択される、組成物1.12。
1.15. 組成物のpHが、7～10、例えば7.5～9.5、例えば8～9、例えば8.2～9、例えば8.5～8.6、例えば8.5である、組成物1a、1bまたは1.1～1.14のいずれか。
1.16. 凍結乾燥前の溶液中の組成物のpHが、7～10、例えば7.5～9.5、例えば8～9、例えば8.2～9、例えば8.5～8.6、例えば8.5である、組成物1a、1bまたは1.1～1.15のいずれか。
1.17. 再構成後の組成物のpHが、7～10、例えば7.5～9.5、例えば8～9、例えば8.2～9、例えば8.5～8.6、例えば8.5である、組成物1a、1bまたは1.1～1.16のいずれか。
1.18. 組成物が、ナトリウムおよび／またはカリウムを含む水溶液(例えば塩化ナトリウムを含む水溶液、例えば0.9％塩化ナトリウム注射液、または塩化ナトリウムと乳酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを含む水溶液、例えば乳酸リンゲル液または酢酸リンゲル液か、または塩化カリウムを含む水溶液、例えば塩化カリウム注射液)で再構成される、組成物1a、1bまたは1.1～1.17のいずれか。
1.19. 組成物が、白色の塊である、組成物1a、1bまたは1.1～1.18のいずれか。
1.20. 組成物が、室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦1％w/wの式(II)の化合物、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦0.8％w/wの式(II)の化合物、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦0.6％w/wの式(II)の化合物、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦0.5％w/wの式(II)の化合物を含む、組成物1a、1bまたは1.1～1.19のいずれか。
1.21. 組成物が、室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦2％w/wの総不純物(式(II)の化合物を含む)、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦1％w/wの総不純物、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦0.6％w/wの総不純物、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦0.5％w/wの総不純物を含む、組成物1a、1bまたは1.1～1.20のいずれか。
1.22. 組成物が、2℃～8℃にて6か月後に≦1％w/wの式(II)の化合物、例えば2℃～8℃にて6か月後に≦0.5％w/wの式(II)の化合物、例えば2℃～8℃にて6か月後に≦0.2％w/wの式(II)の化合物、例えば2℃～8℃にて6か月後に≦0.1％w/wの式(II)の化合物を含む、組成物1a、1bまたは1.1～1.21のいずれか。
1.23. 組成物が、2℃～8℃にて6か月後に≦2％w/wの総不純物(式(II)の化合物を含む)、例えば2℃～8℃にて6か月後に≦0.5％w/wの総不純物、例えば2℃～8℃にて6か月後に≦0.2％w/wの総不純物、例えば2℃～8℃にて6か月後に≦0.1％w/wの総不純物を含む、組成物1a、1bまたは1.1～1.22のいずれか。
1.24. 組成物が、≦3％w/wの水、例えば≦2％w/wの水、例えば≦1.5％w/wの水(例えば25℃±2℃にて6か月後および／または2℃～8℃にて6か月後)を有する、組成物1a、1bまたは1.1～1.23のいずれか。水の量を、例えば電量カールフィッシャー分析により測定し得る。
1.25. 再構成前(例えば凍結乾燥前の溶液中)および／または後に、組成物が、USP(米国薬局方)<788>および／またはChP(中華人民共和国薬局方)2020 Part 4<0903>に適合する、組成物1a、1bまたは1.1～1.24のいずれか。
1.26. 凍結乾燥前および／または再構成後に、試験した単位(例えば≦10単位が試験され得る)中に存在する粒子の平均数が、例えば表示量が100mL以上である容器で供給される製剤(例えば非経腸点滴または注射用溶液)(例えば表示量が100mLを超える容器で供給される製剤)について、1mL当たり10以下のものが25個を超えない、かつ1mL当たり25以下のものが3個を超えない、組成物1a、1bまたは1.1～1.25のいずれか。単位中に存在する粒子の平均数は、USP(米国薬局方)<788>に記載の光遮蔽粒子計数法により決定し得る(光遮蔽粒子計数法は、AccuSizer(登録商標)SISシステムまたはHIAC Royco粒子カウンターにより実施し得る)。試験した単位の数は、統計的に適切な評価を提供することができる。
1.27. 凍結乾燥前および／または再構成後に、試験した単位(例えば≦10単位が試験され得る)中に存在する粒子の平均数が、例えば表示量が100mL以下である容器で供給される製剤(例えば非経腸点滴または注射用溶液)(例えば表示量が100mL未満である容器で供給される製剤)について、容器当たり10以下のものが6000個を超えない、かつ容器当たり25以下のものが600個を超えない、組成物1a、1bまたは1.1～1.26のいずれか。単位中に存在する粒子の平均数は、USP(米国薬局方)<788>に記載の光遮蔽粒子計数法により決定し得る(光遮蔽粒子計数法は、AccuSizer(登録商標)SISシステムまたはHIAC Royco粒子カウンターにより実施し得る)。試験した単位の数は、統計的に適切な評価を提供することができる。
1.28. 凍結乾燥前および／または再構成後に、試験した単位(例えば≦10単位が試験され得る)中に存在する粒子の平均数が、例えば表示量が100mL以上である容器で供給される製剤(例えば非経腸点滴または注射用溶液)(例えば表示量が100mLを超える容器で供給される製剤)について、1mL当たり10以下のものが12個を超えない、かつ1mL当たり25以下のものが2個を超えない、組成物1a、1bまたは1.1～1.27のいずれか。単位中に存在する粒子の平均数は、USP<788>に記載の顕微鏡粒子計数法により決定し得る。試験した単位の数は、統計的に適切な評価を提供することができる。
1.29. 凍結乾燥前および／または再構成後に、試験した単位(例えば≦10単位が試験され得る)中に存在する粒子の平均数が、例えば表示量が100mL以下である容器で供給される製剤(例えば非経腸点滴または注射用溶液)(例えば表示量が100mL未満である容器で供給される製剤)について、容器当たり10以下のものが3000個を超えない、かつ容器当たり25以下のものが300個を超えない、組成物1a、1bまたは1.1～1.28のいずれか。単位中に存在する粒子の平均数は、USP<788>に記載の顕微鏡粒子計数法により決定し得る。試験した単位の数は、統計的に適切な評価を提供することができる。
1.30. 凍結乾燥前および／または再構成後に、比濁法濁度単位(NTU)が、＜2.2NTU、例えば≦2、例えば≦1である、組成物1a、1bまたは1.1～1.29のいずれか。NTUは、比濁計または濁度計を用いて測定し得る。溶液が、標準濁度溶液(例えば0.5標準濁度溶液)と比較して透明である、組成物1a、1bまたは1.1～1.29のいずれか。
1.31. 組成物が、水溶液(例えば注射用水、例えば無菌注射用水)から凍結乾燥される、組成物1a、1bまたは1.1～1.30のいずれか。組成物が、有機溶媒(例えばt-ブチルアルコール)を実質的に含まない(例えば添加されたものを含まない)水溶液から凍結乾燥される、組成物1a、1bまたは1.1～1.30のいずれか。
1.32. 再構成前の組成物が、Na+およびK+イオンを実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1～1.31のいずれか。例えば、組成物が、検出可能なNa+またはK+イオンを全く含まない、組成物1a、1bまたは1.1～1.31のいずれか。例えば、組成物が、10ppm未満(例えば5ppm未満、例えば1ppm未満)のNa+および／またはK+イオンを含む、組成物1a、1bまたは1.1～1.31のいずれか。
1.33. 組成物が、ナトリウム塩(例えばNaOH、NaH2PO4、Na2HPO4またはNa3PO4)またはカリウム塩(例えばKOH、KH2PO4、K2HPO4およびK3PO4)を用いて製造されない、組成物1a、1bまたは1.1～1.32のいずれか。
1.34. 組成物が、リン酸ナトリウム(すなわちNaH2PO4、Na2HPO4およびNa3PO4)およびリン酸カリウム(すなわちKH2PO4、K2HPO4およびK3PO4)を実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1～1.33のいずれか。例えば、組成物が、検出可能なリン酸ナトリウム(すなわちNaH2PO4、Na2HPO4およびNa3PO4)またはリン酸カリウム(すなわちKH2PO4、K2HPO4およびK3PO4)を全く含まない、組成物1a、1bまたは1.1～1.33のいずれか。
1.35. 組成物が、リン酸ナトリウム(すなわちNaH2PO4、Na2HPO4およびNa3PO4)またはリン酸カリウム(すなわちKH2PO4、K2HPO4およびK3PO4)を用いて製造されない、組成物1a、1bまたは1.1～1.34のいずれか。
1.36. 再構成前および／または後の組成物が、多糖を実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1～1.35のいずれか。本明細書で用いる「多糖」は、グリコシド結合によって連結した10個以上の単糖残基の鎖を意味する。例えば、再構成前および／または後の組成物が、デキストランを実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1～1.35のいずれか。
1.37. 再構成前および／または後の組成物が、シクロデキストリン(すなわち(α-1、4)-結合α-D-グルコピラノースから構成される環状オリゴ糖)を実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1～1.36のいずれか。例えば、再構成前および／または後の組成物が、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(例えばスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンナトリウム)を実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1～1.36のいずれか。例えば、再構成前および／または後の組成物が、検出可能なシクロデキストリン(例えばヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(例えばスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンナトリウム))を全く含まない、組成物1a、1bまたは1.1～1.36のいずれか。
1.38. 組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、メグルミン、および単糖(例えばグルコース)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩および単糖(例えばグルコース)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩およびグルコースから本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル、メグルミンおよびリン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルのメグルミン塩(例えばリン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩)の混合物、および単糖(例えばグルコース)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。
1.39. 組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、メグルミン、および二糖(例えばスクロース、ラクトースまたはトレハロースの1つまたは混合物)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩および二糖(例えばスクロース、ラクトースまたはトレハロースの1つまたは混合物)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩およびスクロースから本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩およびラクトースから本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩およびトレハロースから本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.38のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル、メグルミンおよびリン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルのメグルミン塩(例えばリン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩)の混合物、および二糖(例えばスクロース、ラクトースまたはトレハロースの1つまたは混合物)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。
1.40. 組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、メグルミン、および糖アルコール(例えばマンニトール)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩および糖アルコール(例えばマンニトール)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩およびマンニトールから本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル、メグルミンおよびリン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルのメグルミン塩(例えばリン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩)の混合物、および糖アルコール(例えばマンニトール)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1～1.37のいずれか。
1.41. 構成が、180秒以内で再構成される、組成物1a、1bまたは1.1～1.40のいずれか。
1.42. 凍結乾燥前および／または再構成後に、各試験試料が、≦3個の小さな可視異物粒子(例えばスポット、2mm未満の短繊維およびブロック)を含む、組成物1a、1bまたは1.1～1.41のいずれか。小さな可視異物粒子は、透明度検出器(例えばYB-2透明度検出器)を用いて測定し得る。可視異物粒子試験(小さな可視異物粒子の決定を含む)は、ChP(中華人民共和国薬局方)2020 Part 4<0904>に記載の通り実施し得る。
1.43. 組成物が、式I：スクロース：メグルミンの重量比1：5：0.9～1(例えば1：5：0.93)から作られる、組成物1a、1bまたは1.1～1.42のいずれか。例えば、組成物は、100mgの式(I)、500mgのスクロース、80mgのメグルミン、133mgの10％メグルミン水溶液、および10mLにするのに適量の注射用水(例えば無菌注射用水)から作られる。
また、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む、医薬組成物(方法1a)の製造方法を提供する。
また、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))：
Figure 2023536509000005
 のメグルミン塩を含む、固形凍結乾燥医薬組成物の製造方法(方法1b)を提供する。
例えば、組成物1a、1bまたは1.1～1.43のいずれかの製造方法を提供する。
さらに、以下の方法1aおよび1bを提供する：
1.1. 医薬組成物が、組成物1a、1bまたは1.1～1.43のいずれかである、方法1aまたは方法1b。
1.2. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))が、例えば米国特許出願公開第2019/0185496号(出典明示によりその全体として本明細書の一部とする)に記載される、結晶形態である、方法1a、1bまたは1.1。例えば、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))は、米国特許出願公開第2019/0185496号に記載される、水和物結晶形態(例えばフォームN)または無溶媒和物、無水和物の結晶形態(例えばフォームB)である。
1.3. 水(例えば注射用水、例えば無菌注射用水)を15℃～25℃(例えば20℃)に冷却する、方法1a、1b、1.1または1.2のいずれか。
1.4. メグルミンを水に加える(例えば水に加え、透明になるまで溶解させる)、方法1.3。
1.5. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))またはその医薬的に許容される塩を水に加える、方法1.3または1.4。例えば、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))を水に加える、方法1.3または1.4。
1.6. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))を、メグルミンと混合する、方法1a、1bまたは1.1～1.5のいずれか。
1.7. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対メグルミンの重量比が、1：0.2～4、例えば1：0.4～2、例えば1：0.6～1である、方法1a、1bまたは1.1～1.6のいずれか。
1.8. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対メグルミンのモル比が、1：1～5、例えば1：2～5、例えば1：2～4、例えば1：2～3、例えば1：2～2.5、例えば1：2～2.3(例えば1：2.1～2.3)、例えば1：2～2.2、例えば1：2.1～2.2、例えば1：2.2である、方法1a、1bまたは1.1～1.7のいずれか。
1.9. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルを、凍結乾燥添加剤と混合する、方法1a、1bまたは1.1～1.8のいずれか。
1.10. 凍結乾燥添加剤を水に加える、方法1.3～1.9のいずれか。
1.11. 凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物形態のいずれかのスクロース、ラクトース、マンニトール、グルコースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、方法1.9または1.10。例えば、凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物(例えば二水和物)形態のトレハロースである、方法1.9または1.10。例えば、凍結乾燥添加剤が、マンニトールである、方法1.9または1.10。例えば、凍結乾燥添加剤が、スクロースである、方法1.9または1.10。例えば、凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物(例えば一水和物)形態のラクトースである、方法1.9または1.10。
1.12. 凍結乾燥添加剤が、スクロース、ラクトースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、方法1.9～1.11のいずれか。
1.13. 凍結乾燥添加剤が、スクロースである、方法1.9～1.12のいずれか。
1.14. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対凍結乾燥添加剤の重量比が、1：1～10、例えば1：2.5～7.5、例えば1：5である、方法1.9～1.13のいずれか。
1.15. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルを、pH調整剤と混合する、方法1a、1bまたは1.1～1.14のいずれか。
1.16. pH調整剤を水に加える、方法1.3～1.15のいずれか。
1.17. pH調整剤が、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸およびリン酸緩衝液の1つまたは混合物より選択される、方法1.15または1.16。
1.18. pH調整剤が、塩酸およびクエン酸より選択される、方法1.15～1.17のいずれか。
1.19. 組成物(例えば水性組成物)のpHが、7～10、例えば7.5～9.5、例えば8～9、例えば8.2～9、例えば8.5～8.6、例えば8.5である、方法1a、1bまたは1.1～1.18のいずれか。
1.20. 方法が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルおよびメグルミン(および所望により凍結乾燥添加剤および所望によりpH調整剤)の混合物をろ過する(例えば滅菌フィルター)工程を含む、方法1a、1bまたは1.1～1.19のいずれか。
1.21. 方法が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルおよびメグルミン(および所望により凍結乾燥添加剤および所望によりpH調整剤)の混合物を滅菌する工程を含む、方法1a、1bまたは1.1～1.20のいずれか。
1.22. 方法が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルおよびメグルミン(および所望により凍結乾燥添加剤および所望によりpH調整剤)の混合物を凍結乾燥する工程を含む、方法1a、1bまたは1.1～1.21のいずれか。
1.23. 凍結乾燥プロセスが、次のとおりである：
(1)-50℃にて2～6時間保つ；
(2)温度を-20℃～-10℃に上げ、20～40時間保つ；
(3)温度を20～30℃(例えば25℃)に上げ、10～30時間保つ、
方法1.22。
1.24. 凍結乾燥プロセスが、次のとおりである：(1)温度を-50℃に下げる；(2)温度を-15℃に上げる；(3)温度を-50℃に下げる；(4)真空を適用する；(5)温度を-10℃に下げる；(6)温度を-5℃に上げる；および(7)温度を25℃に真空下で上げる、方法1.22または1.23。
1.25. 凍結乾燥プロセスが、次のとおりである：(1)温度(例えば棚温度)を-40℃～-60℃(例えば-50℃)に2～6時間以内(例えば4時間以内)で下げる；(2)温度(例えば棚温度)を-40℃～-60℃(例えば-50℃)にて1～2時間(例えば0.5時間)維持する；(3)温度(例えば棚温度)を-20℃～-10℃(例えば-15℃)に(例えば急速に)上げる；(4)温度を-20℃～-10℃にて1～3時間(例えば2時間)維持する；(5)温度(例えばスラブ温度)を-40℃～-60℃(例えば-50℃)に(例えば急速に)下げる；(6)温度(例えばスラブ温度)を-40℃～-60℃(例えば-50℃)にて2～6時間(例えば4時間)維持する；(7)真空を適用する(例えば0.2mbar未満の真空を達成する)；(8)温度(例えば棚温度)を-20℃～0℃(例えば-10℃)に6～10時間(例えば8時間)以内で下げる；(9)温度(例えば棚温度)を-20℃～0℃(例えば-10℃)にて8～12時間(例えば10時間)維持する；(10)温度を-10℃～0℃(例えば-5℃)に1～3時間(例えば2時間)以内で上げる；(11)温度(例えば棚温度)を-10℃～0℃(例えば-5℃)にて13～17時間(例えば15時間)維持する；(12)温度(例えば棚温度)を20℃～30℃(例えば25℃)に真空(例えば最大真空)下で4～8時間(例えば6時間)以内で上げる；そして(13)温度を20℃～30℃(例えば25℃)にて10～14時間(例えば12時間)維持する、方法1.22～1.24のいずれか。
1.26. 凍結乾燥プロセスが、次のとおりである：
(1)棚温度を-50℃に4時間以内で下げ、温度を0.5時間維持する；
(2)棚温度を-15℃に上げ、温度を2時間維持する；
(3)スラブ温度を-50℃に下げ、温度を4時間維持する；
(4)真空ポンプで、0.2mbar未満の真空を達成する；
(5)棚温度を-10℃に8時間以内で下げ、温度を10時間維持する；
(6)棚温度を-5℃に2時間以内で上げ、温度を15時間維持する；そして
(7)棚温度を25℃に6時間以内で真空(例えば最大真空)下で下げ、温度を維持して25℃にて12時間乾燥する、
方法1.22～1.25のいずれか。
1.27. 組成物が、式I：スクロース：メグルミンの重量比1：5：0.9～1(例えば1：5：0.93)から作られる、方法1または1.1～1.26のいずれか。例えば、凍結乾燥前の組成物は、100mgの式(I)、500mgのスクロース、80mgのメグルミン、133mgの10％メグルミン水溶液、および10mLにするのに適量の注射用水(例えば無菌注射用水)から作られる。
また、処置を必要とする患者(例えばヒト)において、アクアポリンが介在する疾患または状態、例えば水不均衡の疾患または状態および他の疾患、例えば、
浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫、例えば頭部外傷、虚血性脳卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染症、代謝障害、低酸素症(一般的な全身性低酸素症および心停止による低酸素症を含む)、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、微小重力および／または放射線曝露、または侵襲的な中枢神経系処置、例えば脳神経外科、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激に起因する脳浮腫、または例えば脊髄外傷、例えば脊髄圧迫に起因する脊髄浮腫；または
視神経浮腫、例えば微小重力および／または放射線曝露に起因する視神経浮腫；または
網膜浮腫；または
肺浮腫；または
例えば心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)または不妊治療に起因する、低ナトリウム血症または過剰な体液貯留；または
卵巣過剰刺激症候群；または
てんかん、網膜虚血または眼圧および／または組織水和の異常に関連する他の眼疾患、心筋虚血、心筋虚血／再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎、または神経膠芽腫；または
線維筋痛症；または
多発性硬化症；または
片頭痛；または
移植拒絶反応の処置または予防、移植された生物学的材料の拒絶反応の抑制、または移植に起因する浮腫の制御
を処置または制御するか；または
心臓手術中の心臓の保護のための
方法であって、該方法が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む再構成された医薬組成物を患者に投与することを含む、方法(方法2)を提供する。例えば、方法は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))の医薬的に許容される塩を含む、再構成された医薬組成物を患者に投与することを含む。例えば、方法は、組成物1a、1bまたは1.1～1.43のいずれかから得られた再構成された溶液を患者に投与することを含む。
さらに、以下の方法2を提供する：
2.1. 疾患または状態が、米国特許第9,994,514号、第9,573,885号および第9,949,991号のいずれかならびに米国特許出願公開第2018/0042873号に記載のものである、方法2。
2.2. 疾患または状態が、脳浮腫である、方法2または2.1。
2.3. 疾患または状態が、細胞毒性(または細胞性)脳浮腫である、方法2、2.1または2.2のいずれか。
2.4. 細胞傷害性脳浮腫が、脳卒中(例えば虚血性脳卒中)、閉鎖性頭部外傷、外傷性脳損傷または低酸素症に起因する、方法2.3。
2.5. 細胞傷害性脳浮腫が、虚血性脳卒中に起因する、方法2.4。
2.6. 細胞傷害性脳浮腫が、低酸素症に起因する、方法2.4。
2.7. 低酸素症が、脳卒中、心停止、窒息、または脳への酸素供給または血流の他の中断に起因する、方法2.6。
2.8. 疾患または状態が、脊髄浮腫である、方法2または2.1。
2.9. 脊髄浮腫が、脊髄外傷、例えば脊髄圧迫に起因する、方法2.8。
2.10. 再構成された溶液が、組成物1a、1bまたは1.1～1.43のいずれかから得られる、方法2または2.1～2.9のいずれか。
また、本明細書に記載の疾患または状態のずれかの処置に用いるため、例えば上記方法のいずれかで用いるため、例えば方法2または2.1～2.10ののいずれかで用いるための、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩またはその医薬的に許容される溶媒和物およびメグルミンを含む、再構成された医薬組成物を提供する。例えば、再構成された医薬組成物は、組成物1a、1bまたは1.1～1.43のいずれかから得られる。また、例えば、本明細書に記載の疾患または状態のずれかの処置に用いるため、例えば上記方法のいずれかで用いるため、例えば方法2または2.1～2.10ののいずれかで用いるための、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))の医薬的に許容される塩を含む、再構成された医薬組成物を提供する。例えば、再構成された医薬組成物は、組成物1a、1bまたは1.1～1.43のいずれかから得られる。
また、上記方法のいずれかで用いるため、例えば方法2または2.1～2.10ののいずれかで用いるための、医薬の製造、例えば、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩またはその医薬的に許容される溶媒和物およびメグルミンを含む再構成された医薬組成物の製造における、組成物1a、1bまたは1.1～1.43のいずれかを提供する。また、例えば、上記方法のいずれかで用いるため、例えば方法2または2.1～2.10ののいずれかで用いるための、医薬の製造、例えばリン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))の医薬的に許容される塩を含む再構成された医薬組成物の製造における、組成物1a、1bまたは1.1～1.43のいずれかを提供する。
本発明の詳細な説明
本発明を、以下の具体的な実施例を通じてさらに説明するが、記載された実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明を限定するものではない。
実施例1 凍結乾燥組成物
Figure 2023536509000006
所定量のメグルミン、アルギニン、リシン、またはリン酸二水素ナトリウム/水酸化ナトリウムを、所定量の注射用水の60～70％に約20℃の温度にて加え、完全に溶解するまで撹拌し、完全に溶解するまで撹拌し、所定量の式(I)の化合物を加え、完全に溶解するまで撹拌する。所定量のマンニトールを加え、完全に溶解するまで撹拌する。
水を所定量まで補充し、20分間撹拌を続け、0.22μmフィルターでろ過滅菌し、充填し、半打栓し、凍結乾燥する。
上記試料を採取して、含有量および類縁物質を試験し、濁度値を測定する。試験方法は、次のとおりである：
(1)含有量および類縁物質の試験：高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤として(Agilent Eclipse plus C18、150×4.6mm、3.5μmまたは同等のクロマトグラフィーカラム)用いて；グラジエント溶出のために移動相Aに0.01mol/L酢酸アンモニウム溶液、移動相Bにアセトニトリルを用いて試験する。
(2)透明度：濁度計(HACHモデル：TU5200)を試験に使用し、製剤溶液を試験のために取り、0.5#標準濁度溶液(濁度値の範囲は1.6～2.2NTU)と比較し、濁度値が0.5#標準溶液より低い場合、製剤溶液は透明な溶液である。
(3)水分：カールフィッシャー水分計を用いて、環境の湿度を30％未満に制御し、本製剤のバイアル1本を取り、全重量を量る；ふたを開けてすぐに測定用水分計に注ぎ、その後空びんの重さを量り、水分を測定して計算する。
表2に結果を示す。
Figure 2023536509000007
実施例2 凍結乾燥組成物
Figure 2023536509000008
所定量のメグルミンを、所定量の注射用水の60～70％に約20℃の温度にて加え、完全に溶解するまで撹拌し、所定量の式(I)の化合物を加え、完全に溶解するまで撹拌する。
水を所定量まで補充し、20分間撹拌を続け、0.22μmフィルターでろ過滅菌し、充填し、半打栓し、凍結乾燥する。
上記試料を採取して、含有量および類縁物質を試験し、濁度値を測定する。
表4に結果を示す。
Figure 2023536509000009
実施例3 凍結乾燥組成物
Figure 2023536509000010
所定量のメグルミンを、所定量の注射用水の70～80％に約20℃の温度にて加え、完全に溶解するまで撹拌し、所定量の式(I)の化合物を加え、完全に溶解するまで撹拌し、その後、所定量の凍結乾燥添加剤を加え、完全に溶解するまで撹拌する。
水を所定量まで補充し、20分間撹拌を続け、0.22μmフィルターでろ過滅菌し、充填し、半打栓し、凍結乾燥する。
上記試料を採取して、含有量および類縁物質を試験し、濁度値を測定する。
表6に結果を示す。
Figure 2023536509000011
実施例4 凍結乾燥組成物
Figure 2023536509000012
所定量のメグルミンを、所定量の注射用水の80％に約20℃の温度にて加え、完全に溶解するまで撹拌し、所定量の式(I)の化合物を加え、完全に溶解するまで撹拌し、その後、所定量のスクロースを加え、完全に溶解するまで撹拌する。
上記溶液のpHを8.5～9に10％メグルミン溶液で調整し、水を所定量まで補充し、20分間撹拌を続け、0.2μmフィルターでろ過滅菌し、充填し、半打栓し、凍結乾燥する。
凍結乾燥プロセス：
予備凍結乾燥：棚温度を-50℃に4時間以内で上げ、温度を0.5時間維持し、その後急速に棚温度を-15℃に上げ、温度を2時間維持し、その後急速にスラブ温度を-50℃に下げ、温度を4時間維持して、完全な凍結生成物を得る。真空ポンプをオンにして、0.2mbar未満の真空を達成し、昇華が始まる。
昇華段階：棚温度を-10℃に8時間以内で上げ、そして温度を10時間維持し、その後棚温度を-5℃に2時間以内で上げ、温度を約15時間維持する。
二次乾燥：棚温度を25℃に6時間以内で最大真空下で上げ、温度を維持して、25℃にて約12時間乾燥する。
上記試料を採取して、含有量および類縁物質を試験し、濁度値を測定する。
表8に結果を示す。
Figure 2023536509000013
実施例5
Figure 2023536509000014
Figure 2023536509000015
実施例6 凍結乾燥組成物
Figure 2023536509000016
Figure 2023536509000017
実施例7
Figure 2023536509000018
実施例8
Figure 2023536509000019
Figure 2023536509000020
ヒスチジン、アルギニンおよびリシンを用いた凍結乾燥製剤は、25℃にて10日後濁る。
第3級ブチルアルコールを用いると、試料は凍結乾燥後濁り、再構成後pHは下がる。
実施例9 再構成溶媒
Figure 2023536509000021

Claims (20)

  1. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルまたはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む、医薬組成物。
  2. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比が、1：0.2～4である、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比が、1：0.4～2である、請求項2に記載の医薬組成物。
  4. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比が、1：0.6～1である、請求項3に記載の医薬組成物。
  5. 医薬組成物が、注射用医薬組成物、好ましくは凍結乾燥医薬組成物である、請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 凍結乾燥添加剤をさらに含む、請求項1～5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 凍結乾燥添加剤が、スクロース、ラクトース、マンニトール、グルコースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 凍結乾燥添加剤が、スクロース、ラクトースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
  9. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対凍結乾燥添加剤の重量比が、1：1～10、好ましくは1：2.5～7.5、より好ましくは1：5である、請求項6～8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. pH調整剤をさらに含む、請求項1～9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. pH調整剤が、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸およびリン酸緩衝液の1つまたは混合物より選択され、好ましくは塩酸またはクエン酸より選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. pHが、7.5～9.5であり、好ましくはpHが、8.0～9.0であり、より好ましくはpHが、約8.5である、請求項1～11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルまたはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、メグルミン、凍結乾燥添加剤およびpH調整剤を含む、医薬組成物。
  14. 医薬組成物が、室温で6か月後、≦1％のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを含む、請求項1～13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 組成物が≦3％w/wの水を有する、請求項1～14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. a)所定量の注射用水の60％～90％を取り、15℃～25℃に冷却し、メグルミンを加え、透明になるまで溶解させ、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物をゆっくり加える工程；
    b)所望により、他の成分を加える工程；
    c)所定量の注射用水を加える工程；
    d)所望により、工程(c)で得られた生成物を滅菌ろ過し、凍結乾燥する工程
    を含む、請求項1～13のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
  17. 工程(a)が、20℃に冷却する、請求項16に記載の方法。
  18. 工程(b)における他の成分が、凍結乾燥添加剤およびpH調整剤より選択される、請求項16または17に記載の方法。
  19. 工程(d)の凍結乾燥プロセスは、次のとおりである：(1)-50℃に2～6時間保つ；(2)温度を-20℃～-10℃に上げて、20～40時間保つ；(3)温度を20～30℃に上げて、10～30時間保つ、請求項16～18のいずれか一項に記載の方法。
  20. 温度を工程(3)において25℃に上げる、請求項19に記載の方法。
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