TW202228714A - 一種水通道蛋白抑制劑的藥物組合物及其製備方法 - Google Patents
一種水通道蛋白抑制劑的藥物組合物及其製備方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202228714A TW202228714A TW110128921A TW110128921A TW202228714A TW 202228714 A TW202228714 A TW 202228714A TW 110128921 A TW110128921 A TW 110128921A TW 110128921 A TW110128921 A TW 110128921A TW 202228714 A TW202228714 A TW 202228714A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- trifluoromethyl
- phenyl
- bis
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229940121720 Aquaporin inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 82
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 168
- WSHXPHFIHYXZKC-UHFFFAOYSA-N [2-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]-4-chlorophenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WSHXPHFIHYXZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 23
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 21
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 16
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- CHILCFMQWMQVAL-UHFFFAOYSA-N N-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CHILCFMQWMQVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- MJWYQUNFZOGFNN-UHFFFAOYSA-N OP(O)(OC(C=C1)=C(CNC2=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C2)C=C1Cl)=O Chemical compound OP(O)(OC(C=C1)=C(CNC2=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C2)C=C1Cl)=O MJWYQUNFZOGFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 26
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 108010063290 Aquaporins Proteins 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 7
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 206010063036 Spinal cord oedema Diseases 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 4
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical group NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Chemical group 0.000 description 3
- 206010033712 Papilloedema Diseases 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- YCICLRBTJMLLGG-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1Cl YCICLRBTJMLLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBAMTDMNXVSCRU-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BBAMTDMNXVSCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009447 Cardiac Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008284 inappropriate ADH syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000005486 microgravity Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 2
- 229920002120 photoresistant polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000011899 Aquaporin 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010036221 Aquaporin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000012002 Aquaporin 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010036280 Aquaporin 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034388 Mountain sickness acute Diseases 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBZRKFSEENTOCH-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.FC(C=1C=C(C=C(C1)C(F)(F)F)NC(=O)C1=CC=CC(=C1)Cl)(F)F Chemical compound P(=O)(O)(O)O.FC(C=1C=C(C=C(C1)C(F)(F)F)NC(=O)C1=CC=CC(=C1)Cl)(F)F FBZRKFSEENTOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005735 Water intoxication Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000018315 acute mountain sickness Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本發明係關於一種水通道蛋白抑制劑的藥物組合物及其製備方法。所述藥物組合物包含2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑化物、和葡甲胺。本發明的水通道蛋白抑制劑的藥物組合物及其製備方法工藝簡單,操作性強,利於工業化生產,而且產品穩定性好,降解雜質含量明顯較少,保證了藥效的發揮。
Description
本發明涉及藥物製劑領域,具體而言涉及一種水通道蛋白抑制劑的藥物組合物及其製備方法。
水通道蛋白是作為水通道使用以調節水進出細胞的細胞膜蛋白。儘管通過細胞膜可以進行一定程度的水的被動的擴散或滲透,但是水的快速和選擇性輸送進出細胞涉及水通道蛋白。這些水通道蛋白選擇性地引導水分子進出細胞,同時阻斷離子和其它溶質的通過,由此保持細胞的膜電位。水通道蛋白實際上存在於所有的生命形式中,從細菌到植物,再到動物。在人體中,它們遍佈全身體內的細胞。
水通道蛋白抑制劑,例如AQP4和/或AQP2的抑制劑,可用於治療或控制水失調疾病,例如水腫(更具體地說大腦和脊髓的水腫)、低鈉血症、和過量的流體保留,以及疾病例如癲癇、視網膜缺血和其它眼部疾病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注損傷、心肌梗死、心肌缺氧,充血性心臟衰竭、膿毒病、和視神經脊髓炎、以及偏頭痛。
WO2013169939揭示作為水通道蛋白抑制劑的N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基-苯甲醯胺(結構如式(II)所示),式(I)(結構如下)為式(II)的前驅藥(prodrug)。該化合物可以治療或控制由水通道蛋白介導的選自細胞毒性腦水腫(cytotoxic brain edema)、脊髓水腫(spinal cord edema)、視網膜水腫(retinal edema)、視神經水腫(optic nerve edema)、心臟水腫(cardiac edema)、視神經脊髓炎(optic neuromyelitis)、低鈉血症(hyponatremia)、視網膜缺血(retinal ischemia)和過量液體滯留(excessive fluid retention)的疾病。
式(I)化合物需製備成液體製劑進行靜脈注射或輸注以實現快速起效。然而,需改善式(I)化合物之溶解度以促成提供式(II)化合物之治療有效量的注射。而式(I)化合物之鹽類具有較佳之溶解度,甚至於固體亦能回復成N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(式(II)化合物)。WO2015069956顯示式(I)化合物或其鹽的凍乾粉,甚至於固體時回物成式(II)化合物(每天約1%或5天1%)。亟需解決藥物溶解度和穩定性問題,以提供滿足臨床用藥需求的藥物組合物。
本發明提供一種藥物組合物,所述藥物組合物包含2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸(式(I))或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑化物、和葡甲胺(亦稱作N-甲基-D-葡糖胺)。
在一些實施方案中,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸與葡甲胺的重量比為1:0.2至4。在一些實施方案中,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸與葡甲胺的重量比為1:0.4至2。在一些實施方案中,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸與葡甲胺的重量比為1:0.6至1。
在一些實施方案中,所述藥物組合物為注射用藥物組合物。
在一些實施方案中,所述藥物組合物為凍乾藥物組合物。
在一些實施方案中,本發明的藥物組合物進一步包含凍乾賦形劑(lyophilization excipient)。
在一些實施方案中,所述凍乾賦形劑選自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖的一者或混合物。在一些實施方案中,所述凍乾賦形劑選自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖和海藻糖的一者或混合物。在一些
實施方案中,所述凍乾賦形劑選自蔗糖、乳糖、和海藻糖的一者或混合物。
在一些實施方案中,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸與凍乾賦形劑的重量比為1:1至10。在一些實施方案中,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸與凍乾賦形劑的重量比為1:2.5至7.5。在一些實施方案中,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸與凍乾賦形劑的重量比為1:5。
視需要,本發明的藥物組合物進一步包含pH調節劑。本發明的pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸鹽緩衝液的一者或混合物。在一些實施方案中,本發明的pH調節劑選自鹽酸或檸檬酸。
在一些實施方案中,本發明的藥物組合物pH為7.5至9.5。在一些實施方案中,本發明的藥物組合物pH為8.0至9.0。在一些實施方案中,本發明的藥物組合物pH為約8.5。
在一些實施方案中,本發明提供一種藥物組合物,所述藥物組合物包含2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑化物、葡甲胺、凍乾賦形劑和pH調節劑。
視需要,本發明的藥物組合物進一步包括注射用水。
在一些實施方案中,本發明提供一種上述藥物組合物的製備方法,包括:
a)取處方量60%至90%的注射用水,降溫至15℃至25℃,加入葡甲胺溶解至澄清,緩慢加入2-{[3,5雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑化物。
b)視需要,加入其它組分;
c)添加注射用水至處方量;
d)視需要,過濾滅菌並冷凍乾燥步驟(c)製得的產品。
在一些實施方案中,步驟(a)係降溫至20℃。
在一些實施方案中,步驟(b)中其它組分選自凍乾賦形劑、pH調節劑。
在一些實施方案中,步驟(d)中冷凍乾燥過程如下:(1)-50℃保溫2至6小時(h);(2)升溫至-20℃至-10℃,保溫20至40h;(3)升溫至20至30℃,保溫10至30h。在一些實施方案中,步驟(3)中升溫至25℃。
在一些實施方案中,步驟(d)中冷凍乾燥過程如下:(1)降溫至-50℃;(2)升溫至-15℃;(3)降溫至-50℃;(4)真空乾燥;(5)降溫至-10℃;(6)提高溫度至-5℃;及(7)於真空下提高溫度至25℃。
在一些實施方案中,步驟(d)中冷凍乾燥過程如下:(1)於2至6h內(如4h內)降溫(如隔板溫度)至-40℃至-60℃(如-50℃);(2)-40℃至-60℃(如-50℃)下保持溫度(如隔板溫度)1至2h(如0.5h);(3)提升(如迅速地提升)溫度(如隔板溫度)至-20℃至-10℃(如-15℃);(4)-20℃至-10℃(如-15℃)下保持溫度1至3h(如2h);(5)降低(如迅速地降低)溫度(如層板溫度)至-40℃至-60℃(如-50℃);(6)-40℃至-60℃(如-50℃)下保持溫
度(如層板溫度)2至6h(如4h);(7)真空乾燥(如於0.2毫巴下達到真空);(8)於6至10h(如8h)內降溫(如隔板溫度)至-20℃至0℃(如-10℃);(9)-20℃至0℃(如-10℃)下保持溫度(如隔板溫度)8至12h(如10h);(10)於1至3h(如2h)內升溫至-10℃至0℃(如-5℃);(11)-10℃至0℃(如-5℃)下保持溫度(如隔板溫度)13至17h;(12)於4至8h(如6h)內在真空(如極真空)下提高溫度(如隔板溫度)至20℃至30℃(如25℃);及(13)20℃至30℃(如25℃)下保持溫度10至14h(如12h)。
在一些實施方案中,本文揭露之凍乾劑利用包含鈉及/或鉀(如包含氯化鈉(如0.9%NaCl)或包含氯化鈉及乳酸鈉或醋酸鈉(如乳酸林格氏液(Lactated Ringer’s)或醋酸林格氏液(Acetated Ringer’s)))或包含氯化鉀(如氯化鉀注射液)之水溶液復溶。與注射用水或葡萄糖進行復溶可能出現可見顆粒。
在一些實施方案中,本發明的“藥學上可接受的鹽’’選自鹼金屬鹽(例如鈉鹽,較佳為二鈉鹽)、有機鹼鹽(例如胺鹽,較佳為葡甲胺鹽)。
在一些實施方案中,本發明的“藥學上可接受的溶劑化物’’為水合物(例如二水合物)。
本發明中,當藥物組合物是固體形式(例如凍乾劑)時,所述pH指固體藥物組合物凍乾前溶液的pH值及/或復溶後的pH值。
本發明中,除特別說明外,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的
溶劑化物的重量均以2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸計。
糖(如海藻糖)能係以水合物形式提供。於本發明中,除特別說明外,糖(如蔗糖、乳糖、葡萄糖、或海藻糖)的重量均以水合物形式的糖計。
本發明提供能復溶為水溶液以用於靜脈注射或輸液的製劑,該人體可接受的製劑能快速起效,致式(I)化合物能由此使用於腦水腫領域之治療。同時,本發明式(I)化合物之組合物及其製備方法工藝簡單,操作性強,利於工業化生產,而且產品穩定性好,降解雜質(例如式(II)化合物)含量明顯較少,保證了藥效的發揮。舉例而言,相較於包含其他基團(如鈉鹽基或其他胺基(如精氨酸、賴氨酸和組氨酸))的組合物,本發明之包含葡甲胺的組合物較少由式(I)回復至(式II)形態。一般認為咸信某些基團能驅動單分子作用(unimolecular process)以致使式(I)化合物回復至式(II)型態,而不受任何具體理論束縛。式(II)具有不佳的水溶性(aqueous solubility),故即使其僅小量存在於注射液配方中亦能形成可見顆粒,使該配方無法使用。凍乾的含葡甲胺組合物具有較少雜質且該組合物復溶(reconstitution)後能適用於注射液。
本發明提供一種藥物組合物(組合物1a),其包含2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸(式I)或其藥學上可接受的鹽,或其藥學上可接受的溶劑化物,及葡甲胺。
本發明進一步提供一種固體凍乾藥物組合物(組合物1b),其包含2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸(式(I))之葡甲胺鹽:
本發明進一步提供組合物1a及1b如下:
2.1、組合物1a,其中,該組合物係固體凍乾藥物組合物。
2.2、組合物1a、1b、或1.1中任一者,其中,該藥學上可接受的鹽為2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽,即其中該藥學上可接受的鹽為:
。或如藥物組合物1a、1b、或1.1中任一者,其中,該組合物包含2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸、葡甲胺、及2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸之葡甲胺鹽(如2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽)的混合物。
2.3、組合物1a、1b、1.1或1.2中任一者,其中,該2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸(式I)與葡甲胺之重量比為1:0.2至4(如1:0.4至2、1:0.6至1)。或如組合物1a、1b、1.1或1.2中任一者,其中,葡甲胺的量係足以提供凍乾前及/或後之溶解組合物的pH值為7至10(如7.5至9.5、8至9、8.9至9、8.5至8.6、8.5)
2.4、組合物1a、1b、或1.1至1.3中任一者,其中,該2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸(式I)與葡甲胺之莫耳比為1:1至5(如1:2至5、1:2至4、1:2至3、1:2至2.5、1:2至2.3(如1:2.1至2.3)、1:2至2.2、1:2.1至2.2、1:2.2)。
2.5、組合物1a、1b、或1.1至1.3中任一者,其中,該2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸(式I)與質子化葡甲胺的之莫耳比為1:1至5(如1:2至5、1:2至4、1:2至3、1:2至2.5、1:2至2.3(如1:2.1至2.3)、1:2至2.2、1:2.1至2.2、1:2.2)。
2.6、組合物1a、1b、或1.1至1.5中任一者,其中,該組合物係用於復溶後之注射液(如用於靜脈注射及/或輸液)。
2.7、組合物1a、1b、或1.1至1.6中任一者,其中,該組合物進一步包含凍乾賦形劑。舉例而言,組合物1a、1b、或1.1至1.6中任一者,其中,該凍乾賦形劑為單醣、雙醣、及糖醇中一者或其混合物。舉例而言,組合物1a、1b、或1.1至1.6中任一者,其中,該凍乾賦形劑為雙醣或雙醣之混合物。
2.8、組合物1.7,其中,該凍乾賦形劑係選自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖和海藻糖的一者或混合物,其任一自由態或水合物型態。舉例而言,組合物1.7,其中,該凍乾賦形劑為於自由態或水合態(如二水合物)之海藻糖。舉例而言,組合物1.7,其中,該凍乾賦形劑為甘露醇。舉例而言,組合物1.7,其中,該凍乾賦形劑為蔗糖。舉例而言,組合物1.7,其中,該凍乾賦形劑為於自由態或水合態(如單水合物)之乳糖。
2.9、組合物1.8,其中,該凍乾賦形劑係選自蔗糖、乳糖、及海藻糖中一者或其組合物。
2.10、組合物1.8,其中,該凍乾賦形劑為蔗糖。
2.11、組合物1a、1b、或1.1至1.10中任一者,其中,該2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸(式I)與凍乾賦形劑之重量比為1:1至10(如1:2.5至7.5、1:2.5至5、1:5)。
2.12、組合物1a、1b、或1.1至1.11中任一者,其中,該組合物進一步包含pH調節劑。
2.13、組合物1.12,其中,該pH調節劑係選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、及磷酸鹽緩衝劑中一者或其組合物。
2.14、組合物1.12,其中,該pH調節劑係選自鹽酸與檸檬酸。
2.15、組合物1a、1b、或1.1至1.14中任一者,其中,該組合物之pH值為7至10(如7.5至9.5、8至9、8.2至9、8.5至8.6、8.5)。
2.16、組合物1a、1b、或1.1至1.15中任一者,其中,溶液中之該組合物於凍乾前之pH值為7至10(如7.5至9.5、8至9、8.2至9、8.5至8.6、8.5)。
2.17、組合物1a、1b、或1.1至1.16中任一者,其中,該組合物於復溶後之pH值為7至10(如7.5至9.5、8至9、8.2至9、8.5至8.6、8.5)。
2.18、組合物1a、1b、或1.1至1.17中任一者,其中,該組合物係以一包含鈉及/或鉀(如包含氯化鈉(如0.9%氯化鈉注射液,或包含氯化鈉及乳酸鈉或醋酸鈉(如乳酸林格氏液或醋酸林格氏液),或包含氯化鉀(如氯化鉀注射液)))之水溶液進行復溶。
2.19、組合物1a、1b、或1.1至1.18中任一者,其中,該組合物係白色塊狀。
2.20、組合物1a、1b、或1.1至1.19中任一者,其中,該組合物置於常溫下6個月後(如於25℃±2℃下6個月後)包含 1% w/w之式(II)化合物,如置於常溫下6個月後(如於25℃±2℃下6個月後)包含 0.8% w/w之式(II)化合物,如置於常溫下6個月後(如於25℃±2℃下6個月後)包含 0.6% w/w之式(II)化合物,如置於常溫下6個月後(如於25℃±2℃下6個月後)包含 0.5% w/w之式(II)化合物。
2.21、組合物1a、1b、或1.1至1.20中任一者,其中,該組合物置於常溫下6個月後(如於25℃±2℃下6個月後)包含 2% w/w之總雜質,如置於常溫下6個月後(如於25℃±2℃下6個月後)包含 1% w/w之總雜質,如置於常溫下6個月後(如於25℃±2℃下6個月後)包含
0.6% w/w之總雜質,置於常溫下6個月後(如於25℃±2℃下6個月後)包含 0.5% w/w之總雜質。
2.22、組合物1a、1b、或1.1至1.21中任一者,其中,該組合物置於2℃-8℃下6個月後包含 1% w/w之式(II)化合物,如置於2℃-8℃下6個月後包含 0.5% w/w之式(II)化合物,置於2℃-8℃下6個月後包含 0.2% w/w之式(II)化合物,置於2℃-8℃下6個月後包含 0.1% w/w之式(II)化合物。
2.23、組合物1a、1b、或1.1至1.22中任一者,其中,該組合物置於2℃-8℃下6個月後包含 2% w/w之總雜質,如置於2℃-8℃下6個月後包含 0.5% w/w之總雜質,置於2℃-8℃下6個月後包含 0.2% w/w之總雜質,置於2℃-8℃下6個月後包含 0.1% w/w之總雜質。
2.24、組合物1a、1b、或1.1至1.23中任一者,其中,該組合物具有 3% w/w之水,如 2% w/w之水 1.5% w/w之水(如置於25℃±2℃下6個月後及/或2℃-8℃下6個月後)。水之含量例如以卡爾費修庫倫法分析(coulometric Karl Fisher analysis)測量。
2.25、組合物1a、1b、或1.1至1.24中任一者,其中,該組合物於復溶前(如於凍乾前溶液)及/或後符合美國藥典USP<788>(U.S.Pharmacopeia)<788>)及/或中國藥典2020年四部通則<0903>(ChP(Pharmacopeia of the People’s Republic of China)2020 Part 4<0903>)之規範。
2.26、組合物1a、1b、或1.1至1.25中任一者,其中,於凍乾前及/或復溶後呈現於受測單位(如 10個單位受測)之顆粒平均數在每毫升中
不超過25個等於或大於10μm之顆粒且在每毫升中不超過3個等於或大於25μm之顆粒,如測試具有標稱容積等於或大於100mL之容器所供應之製劑(如靜脈輸液或注射用溶液)(例如具有標稱容積大於100mL之容器所供應之製劑)。該呈現於單位之顆粒平均量能藉由美國藥典USP<788>所述之光阻計數法測定(光阻計數法能藉由如AccuSizer® SIS系統或HIAC Royco顆粒計數儀實施)。受測單位之顆粒數能提供統計上準確之評估。
2.27、組合物1a、1b、或1.1至1.26中任一者,其中,於凍乾前及/或復溶後呈現於受測單位(如 10個單位受測)之顆粒平均數在每容器中不超過6000個等於或大於10μm之顆粒且在每容器中不超過600個等於或大於25μm之顆粒,如測試具有標稱容積等於或小於100mL之容器所供應之製劑(如靜脈輸液或注射用溶液)(例如具有標稱容積小於100mL之容器所供應之製劑)。該呈現於單位之顆粒平均量能藉由美國藥典USP<788>所述之光阻計數法測定(光阻計數法能藉由如AccuSizer® SIS系統或HIAC Royco顆粒計數儀實施)。受測單位之顆粒數能提供統計上準確之評估。
2.28、組合物1a、1b、或1.1至1.27中任一者,其中,於凍乾前及/或復溶後呈現於受測單位(如 10個單位受測)之顆粒平均數在每毫升中不超過12個等於或大於10μm之顆粒且在每毫升中不超過2個等於或大於25μm之顆粒,如測試具有標稱容積等於或大於100mL之容器所供應之製劑(如靜脈輸液或注射用溶液)(例如具有標稱容積大於100mL之容器所供應之製劑)。該呈現於單位之顆粒平均量能
藉由美國藥典USP<788>所述之顯微鏡計數法測定。受測單位之顆粒數能提供統計上準確之評估。
2.29、組合物1a、1b、或1.1至1.28中任一者,其中,於凍乾前及/或復溶後呈現於受測單位(如 10個單位受測)之顆粒平均數在每容器中不超過3000個等於或大於10m之顆粒且在每容器中不超過300個等於或大於25μm之顆粒,如測試具有標稱容積等於或小於100mL之容器所供應之製劑(如靜脈輸液或注射用溶液)(例如具有標稱容積小於100mL之容器所供應之製劑)。該呈現於單位之顆粒平均量能藉由美國藥典USP<788>所述之顯微鏡計數法測定。受測單位之顆粒數能提供統計上準確之評估。
2.30、組合物1a、1b、或1.1至1.29中任一者,其中,於凍乾前及/或復溶後其標準濁度單位(nephelometric turbidity units;NTU))為<2.2NTU,如 2,如 1。NTU能使用懸浮物測量計或散射測濁計測量取得。組合物1a、1b、或1.1至1.29中任一者,其中,該溶液相比於濁度標準液(如0.5濁度標準液)為清澈。
2.31、組合物1a、1b、或1.1至1.30中任一者,其中,該組合物係凍乾自一水溶液(如注射用水,如注射用滅菌水)。組合物1a、1b、或1.1至1.30中任一者,其中,該組合物係凍乾自一大致上不含(如無添加)有機溶劑(如第三丁醇)之水溶液。
2.32、組合物1a、1b、或1.1至1.31中任一者,其中,該組合物於復溶前係大致上不含鈉與鉀離子。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.31中任一者,其中,該組合物不含有可偵測之鈉或鉀離子。例如,組合
物1a、1b、或1.1至1.31中任一者,其中,該組合物包含小於10ppm(如小於5ppm,如小於1ppm)之鈉及/或鉀離子。
2.33、組合物1a、1b、或1.1至1.32中任一者,其中,該組合物不與鈉鹽(如NaOH、NaH2PO4、Na2HPO4、或Na3PO4)或鉀鹽(如KOH、KH2PO4、K2HPO4、及K3PO4)一同製得。
2.34、組合物1a、1b、或1.1至1.33中任一者,其中,該組合物大致上不含磷酸鈉(即NaH2PO4、Na2HPO4、及Na3PO4),及磷酸鉀(即KH2PO4,K2HPO4、及K3PO4)。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.33中任一者,其中,該組合物不含有可偵測之磷酸鈉(即NaH2PO4,Na2HPO4、及Na3PO4)或磷酸鉀(即KH2PO4,K2HPO4、及K3PO4)。
2.35、組合物1a、1b、或1.1至1.34中任一者,其中,該組合物不與磷酸鈉(即,NaH2PO4、Na2HPO4、及Na3PO4)或磷酸鉀(即KH2PO4,K2HPO4、及K3PO4)一同製得。
2.36、組合物1a、1b、或1.1至1.35中任一者,其中,該組合物於復溶前及/或後大致上不含多醣。本處使用之術語“多醣”意旨由醣苷鍵所連接之10個或以上的單醣殘基鏈。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.35中任一者,其中,該組合物於復溶前及/或後大致上不含聚葡萄糖。
2.37、組合物1a、1b、或1.1至1.36中任一者,其中,該組合物於復溶前及/或大致上不含環糊精(即由(α-1,4)-連接的α-D-吡喃葡萄糖組成的環狀寡醣)。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.36中任一者,其中,該組合物於復溶前及/後大致上不含羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊精(即,磺丁基醚-β-環糊精鈉)。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.36中任一者,其中,該組合物於復溶前及/後不含有可偵測之環
糊精(如羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊精(如磺丁基醚-β-環糊精鈉))。
2.38、組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))或其藥學上可接受的鹽,或其藥學上可接受之溶劑化物、葡甲胺、及單醣(如葡萄糖)。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽及單醣(如葡萄糖)。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽及葡萄糖。或,例如,組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯、葡甲胺、及2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯之葡甲胺鹽(如2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽)及單醣(如葡萄糖)。
2.39、組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))或其藥學上可接受的鹽,或其藥學上可接受的溶劑化物、葡甲胺、及雙醣(如蔗糖、乳糖或海藻糖中一者或組合)。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽及雙醣(如蔗糖、乳糖或海藻糖中一者或組合)。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽及蔗糖。或,例
如,組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽及乳醣。或,例如,組合物1a、1b、或1.1至1.38中任一者,其中,該組合物基本上包括2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽及海藻糖。或,例如,組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯、葡甲胺、2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯之葡甲胺鹽(如2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽)及雙醣(如蔗糖、乳糖或海藻糖中一者或組合)。
2.40、組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))或其藥學上可接受的鹽,或其藥學上可接受的溶劑化物、葡甲胺、及醣醇(如甘露醇)。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽及醣醇(如甘露醇)。例如,組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽及甘露醇。或,例如,組合物1a、1b、或1.1至1.37中任一者,其中,該組合物基本上包括2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯、葡甲胺、及2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯之葡甲胺鹽(如2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基磷酸酯雙葡甲胺鹽)及醣醇(如甘露醇)。
2.42、組合物1a、1b、或1.1至1.41中任一者,其中,於凍乾前及/或復溶後各測試樣品包含 3微小可見外來顆粒(如點、小於2mm之短纖維、及塊)。微小可見外來顆粒能以澄清度檢測儀(如YB-2澄清度檢測儀)測量。可見外來顆粒檢驗(包括測定微小可見外來顆粒)能以中國藥典2020年四部通則<0904>中所述完成。
2.43、組合物1a、1b、或1.1至1.42中任一者,其中,該組合物係以重量比例式(I):蔗糖:葡甲胺=1:5:0.9-1(如1:5:0.93)製得。例如,其中,該組合物係以100mg式(I)、500mg蔗糖、80mg葡甲胺、133mg含10%葡甲胺之水溶液、並以注射用水(如注射用滅菌水)補足至10mL製得。
本發明亦提供一種製備藥物組合物的方法(方法1a),該藥物組合物包含2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))或其藥學上可接受的鹽,或其藥學上可接受的溶劑化物、及葡甲胺。
本發明亦提供一種製備固體凍乾藥物組合物的方法(方法1b),該固體凍乾藥物組合物包含2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))的葡甲胺鹽:
例如,所提供為製備組合物1a、1b、或1.1至1.43之方法。
進一步提供方法1a及1b,如下:
2.1、方法1a或方法1b,其中,該藥物組合物為組合物1a、1b、或1.1至1.43中任一者。
2.2、方法1a、1b、或1.1,其中,2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))為結晶型,例如,如美國專利申請案第2019/0185496號中所述,該案全體於此納入本文作為參考。例如,其中,2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))為水合物結晶型(如N型)或如美國專利申請案第2019/0185496號所述之非溶劑化物、非水合物結晶型。
2.3、方法1a、1b、1.1、或1.2,其中,水(如注射用,如注射用滅菌水)係冷卻至15℃至25℃(如至20℃)。
2.4、方法1.3,其中,葡甲胺係加入至水中(如加入至水中並溶解至澄清)
2.5、方法1.3或1.4,其中,2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))或其藥學上可接受之鹽係加入至水中,例如方法1.3或1.4,其中,2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))係加入至水中。
2.6、方法1a、1b、或1.1至1.5中任一者,其中,2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))與葡甲胺混合。
2.7、方法1a、1b、或1.1至1.6中任一者,其中,2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))與葡甲胺之重量比例為1:0.2至4,如1:0.4至2,如1:0.6至1。
2.8、方法1a、1b、或1.1至1.7中任一者,其中,2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))與葡甲胺之重量比例為1:1至5,如1:2至5,如1:2至4,如1:2至3,如1:2至2.5,如1:2至2.3(如1:2.1至2.3),如1:2至2.2,如1:2.1至2.2,如1:2.2。
2.9、方法1a、1b、或1.1至1.8中任一者,其中,2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯與凍乾賦形劑混合。
2.10、方法1.3至1.9中任一者,其中,凍乾賦形劑係加入至水中。
2.11、方法1.9或1.10,其中,該凍乾賦形劑係選自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖和海藻糖的一者或混合物、其任一自由態或水合物型態。例如,方法1.9或1.10,其中,該凍乾賦形劑為自由態或水合物型態(如二水合物)之海藻糖。例如,方法1.9或1.10,其中,該凍乾賦形劑為甘露醇。例如,方法1.9或1.10,其中,該凍乾賦形劑為蔗糖。例如,方法1.9或1.10,其中,該凍乾賦形劑為自由態或水合物(如單水合物)型態之乳糖。
2.12、方法1.9至1.11中任一者,其中,該凍乾賦形劑係選自蔗糖、乳糖、及海藻糖的一者或混合物。
2.13、方法1.9至1.12中任一者,其中,該凍乾賦形劑為蔗糖。
2.14、方法1.9至1.13中任一者,其中,2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))與凍乾賦形劑之重量比例為1:1至10,如1:2.5至7.5,如1:5。
2.15、方法1a、1b、或1.1至1.14中任一者,其中,2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯與pH調節劑混合。
2.16、方法1.3至1.15中任一者,其中,pH調節劑係加入至水中。
2.17、方法1.15或1.16,其中,該pH調節劑係選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸和磷酸鹽緩衝液中一者或其組合。
2.18、方法1.15至1.17中任一者,其中,該pH調節劑係選自鹽酸與檸檬酸。
2.19、方法1a、1b、或1.1至1.18中任一者,其中,該組合物之pH值(如該水溶液組合物)為7至10,如7.5至9.5,如8至9,如8.2至9,如8.5至8.6,如8.5。
2.20、方法1a、1b、或1.1至1.19中任一者,其中,該方法包含過濾(如滅菌過濾)該2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯與葡甲胺(及視需要的凍乾賦形劑和與pH調節劑)之混合物。
2.21、方法1a、1b、或1.1至1.20中任一者,其中,該方法包含滅菌該2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯與葡甲胺(及視需要的凍乾賦形劑和與pH調節劑)之混合物。
2.22、方法1a、1b、或1.1至1.21中任一者,其中,該方法包含凍乾該2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯與葡甲胺(及視需要的凍乾賦形劑和與pH調節劑)之混合物。
2.23、方法1.22,其中,該凍乾過程如下:
(1).定溫於-50℃ 2至6小時;
(2).升溫至-20至-10℃並定溫20至40小時;
(3).升溫至20至30℃(如25℃)並定溫10至30小時。
2.24、方法1.22或1.23,其中,該凍乾過程如下:(1)降溫至-50℃;(2)增溫至-15℃;(3)降溫至-50℃;(4)真空乾燥;(5)降溫至-10℃;(6)升溫至-5℃;及(7)於真空下升溫至25℃。
2.25、方法1.22至1.24中任一者,其中,該凍乾過程如下:(1)於2至6小時內降溫(如隔板溫度)至-40至-60℃(如-50℃);(2)於-40至-60℃(如-50℃)下保持溫度(如隔板溫度)1至2小時(如0.5小時);(3)(如迅速地)增加溫度(如隔板溫度)至-20至-10℃(如-15℃);(4)於-20至-10℃下保持溫度1至3小時(如2小時);(5)(如迅速地)降低溫度(如層板溫度)至-40至-60℃(如-50℃);(6)於-40至-60℃(如-50℃)下保持溫度(如層板溫度)2至6小時(如4小時);(7)真空乾燥(如達低於0.2mbar真空);(8)於6至10小時內降溫(如隔板溫度)至-20至-0℃(如-10℃);(9)保溫(如隔板溫度)於-20至-0℃(如-10℃)8至12小時(如10小時);(10)於1至3小時(如2小時)內升溫至-10至0℃(如-5℃);(11)於-10至0℃(如-5℃)下保持溫度(如隔板溫度)13至17小時(如15小時);(12)在4至8小時(如6小時)內
於真空(如極真空)下升高溫度(如隔板溫度)至20℃至30℃(如25℃);及(13)保溫於20℃至30℃(如25℃)10至14小時(12小時)。
2.26、方法1.22至1.25中任一者,其中,該凍乾過程如下:
(1)於4小時內降低隔板溫度至-50℃並保溫0.5小時;
(2)增加隔板溫度至-15℃並保溫2小時;
(3)降低層板溫度至-50℃並保溫4小時;
(4)真空泵浦至低於0.2mbar之真空;
(5)於8小時內降低隔板溫度至-15℃並保溫10小時;
(6)於2小時內提升隔板溫度至-5℃並保溫15小時;及
(7)在真空(如極真空)下於6小時內提升隔板溫度至25℃並保溫於25℃中乾燥12小時。
2.27、方法1.1至1.26中任一者,其中,該組合物係以重量比例式(I):蔗糖:葡甲胺=1:5:0.9-1(如1:5:0.93)製得。例如,其中,該組合物於凍乾前係以100mg式(I)、500mg蔗糖、80mg葡甲胺、133mg含10%葡甲胺之水溶液、並以注射用水(如注射用滅菌水)補足至10mL製得。
本發明亦提供治療或控制由水通道蛋白介導之疾病或病症的方法(方法2),如水不平衡疾病或病症及其他疾病,如,水腫,例如腦或脊髓水腫,例如腦水腫,例如頭部外傷引起的腦水腫、缺血性中風、神經膠質瘤、腦膜炎、急性高山病、癲癇發作、感染、代謝紊亂、缺氧(包括全身缺氧和心臟驟停引起的缺氧)、水中毒、肝功能衰竭、肝性腦病、糖尿病酮症酸中毒、膿腫、子癇、克雅氏病、腦狼瘡、微重力及/或輻射
暴露,或侵入性中樞神經系統手術,例如神經外科、血管內凝塊去除、脊髓穿刺、動脈瘤修復或深部腦刺激,或例如,脊髓外傷引起的脊髓水腫,例如脊髓壓迫;或者視神經水腫,例如微重力及/或輻射暴露引起的視神經水腫;或者視網膜水腫;或者肺水腫;或者低鈉血症或體液滯留過多,例如由心力衰竭(HF)、肝硬化、腎病、抗利尿激素分泌不當綜合徵(SIADH)或***症治療引起;或者卵巢過度刺激綜合徵;或者癲癇、視網膜缺血或與眼內壓和/或組織水合異常相關的其他眼部疾病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注損傷、心肌梗塞、心肌缺氧、充血性心力衰竭、敗血症、視神經脊髓炎或膠質母細胞瘤;或者纖維肌痛;或者多發性硬化症;或者偏頭痛;或者治療或預防移植排斥、抑制移植生物材料的排斥或控制移植後的水腫;或者為了在心臟手術期間保護心臟在有需要的患者(例如,人類)中,其中,該方法包括向患者施用復溶的藥物組合物,該組合物包含2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))或其藥學上可接受的鹽,或其藥學上可接受的溶劑化物,和葡甲胺。例如,其中,該方法包括向患者施用復溶的藥物組合物,該組合物包含2-(((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫鹽(式(I))的藥學上可接受的鹽。例如,其中,該方法包括向患者施用從組合物1a、1b或1.1至1.43中的任一個所復溶之溶液。
本發明進一步提供方法2如下:
2.1、方法2,其中,該疾病或病症係記載於美國專利案第9,994,514、9,573,885、及9,949,991號以及美國專利申請案第2018/0042873號中任一者。
2.2、方法2或2.1,其中,該疾病或病症為腦水腫。
2.3、方法2、2.1、或2.2中任一者,其中,該疾病或病症為細胞毒性(或細胞性)腦水腫。
2.4、方法2.3,其中,該細胞毒性腦水腫係起因於中風(例如缺血性中風)、閉合性頭部外傷、外傷性腦損傷或缺氧。
2.5、方法2.4,其中,該細胞毒性腦水腫係起因於缺血性中風。
2.6、方法2.4,其中,該細胞毒性腦水腫係起因於缺氧。
2.7、方法2.6,其中,該缺氧係起因於中風、心臟驟停、窒息或其他氧氣供應或大腦血流中斷。
2.8、方法2或2.1,其中,該疾病或病症係脊髓水腫。
2.9、方法2.8,其中,該脊髓水腫係起因於脊髓外傷(如脊髓壓迫)。
2.10、方法2或2.1至2.9中一者,其中,該復溶溶液係由組合物1a、1b或1.1至1.43中的任一者復溶所獲得。
本發明進一步提供一種復溶藥物組合物,其包含2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))或其藥學上可接受的鹽,或其藥學上可接受的溶劑化物及葡甲胺,其用於治療本文內所提之任一疾病或病症之用途,例如,用於前述任一方法之用途,例如,用於方法2或2.1至2.10中任一者之用途。例如,其中,該復溶藥物組合物係獲得自組合物1a、1b或1.1至1.43中的任一個。例如,本發明進一步提供為包含2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))之藥學上可接受的鹽之復溶藥物組合物以用於治療本文內所提之任一疾病或病症之用途,例如用於前述任一方法之用途,例如用於方法2或
2.1至2.10中任一者之用途。例如,其中,該復溶藥物組合物係獲得自組合物1a、1b或1.1至1.43中的任一者。
本發明進一步提供組合物1a、1b或1.1至1.43中任一者於藥劑之製造,例如包含2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))或其藥學上可接受的鹽,或其藥學上可接受的溶劑化物、及葡甲胺之復溶藥物組合物之製造,以用於前述任一方法之用途,例如,用於方法2或2.1至2.10中任一者之用途。例如,本發明進一步提供組合物1a、1b或1.1至1.43中任一者於藥劑之製造,例如包含2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)氨基甲醯基)-4-氯苯基磷酸二氫酯(式(I))之藥學上可接受的鹽之復溶藥物組合物之製造,以用於前述任一方法之用途,例如用於方法2或2.1至2.10中任一者。
下面通過具體實施例進一步描述本發明,但所述的實施例僅用於舉例說明本發明而不是限定本發明。
實施例1凍乾組合物
取處方量60至70%的注射用水,在20℃左右溫度加入處方量的葡甲胺、精氨酸、賴氨酸、或磷酸氫二鈉/氫氧化鈉,攪拌至溶解完全,加入處方量的式(I)化合物,攪拌至溶解完全。加入處方量的甘露醇,攪拌至完全溶解。
補水定容至處方量,繼續攪拌20分鐘,經過0.22μm過濾器除菌過濾後灌裝、半壓塞、凍乾。
取上述樣品進行含量、有關物質檢查,並測定濁度值,檢測方法如下:
(1)含量及有關物質檢測:採用高效液相色譜法(HPLC)測定,用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑(Agilent Eclipse plusC18,150×4.6mm,3.5μm
或效能相當的色譜柱);以0.01mol/L乙酸胺溶液為流動相A,以乙腈為流動相B,進行梯度洗脫。
(2)澄清度:採用濁度儀進行檢測(HACH型號:TU5200),取本品溶液進行檢測,與0.5號標準濁度液(濁度數值範圍為1.6至2.2NTU)比較,如小於0.5號濁度標準液數值,則為澄清溶液。
(3)水分:採用卡爾費修水分測定儀(Karl Fischer moisture analyzer),控制環境濕度低於30%,取本品1瓶,稱取總重;開蓋後立即倒入水分儀進行測定,再稱取空瓶重量,測定水分的結果。
結果如表2所示。
實施例2凍乾組合物
取處方量60至70%的注射用水,在20℃左右溫度加入處方量的葡甲胺,攪拌至溶解完全,加入處方量的式(I)化合物,攪拌至溶解完全。
補水定容至處方量,繼續攪拌20min,經過0.22μm過濾器除菌過濾後灌裝、半壓塞、凍乾。
取上述樣品進行含量、有關物質檢查,並測定濁度值,結果如表4所示。
實施例3凍乾組合物
取處方量70-80%的注射用水,在20℃左右溫度加入處方量的葡甲胺,攪拌至溶解完全,加入處方量的式(I)化合物,攪拌至溶解完全,再加入處方量的凍乾賦形劑,攪拌至完全溶解。
上述溶液加入注射用水定容至處方量,繼續攪拌20min,經過0.2μm過濾器除菌過濾後灌裝、半壓塞、凍乾。
取上述樣品進行含量、有關物質檢查,並測定濁度值,結果如表6所示。
實施例4凍乾組合物
取處方量80%的注射用水,在20℃左右溫度加入處方量的葡甲胺,攪拌至溶解完全,加入處方量的式(I)化合物,攪拌至溶解完全,再加入處方量的蔗糖,攪拌至完全溶解。
上述溶液用10%葡甲胺溶液調節pH至8.5至9,補水定容至處方量,繼續攪拌20分鐘,經過0.2μm過濾器除菌過濾後灌裝、半壓塞、凍乾。
凍乾過程:
預凍:設定隔板溫度在4h內降至-50℃,保溫0.5h,然後將隔板溫度快速升至-15℃,保溫2h,再將隔板溫度快速降至-50℃,保溫4h,使樣品完全凍結。開啟真空泵浦抽至低於0.2mbar真空,開始昇華。
昇華階段:設置隔板溫度在8h內升溫至-10℃,保溫10h,再將隔板溫度在2h內升至-5℃,保溫約15h。
二次乾燥:於極真空下設置隔板溫度在6h內升溫至25℃,繼續25℃保溫乾燥約12h。
取上述樣品進行含量、有關物質檢查,並測定濁度值,結果見表8。
實施例5
實施例6凍乾組合物
實施例7
實施例8
含組胺酸、精胺酸、及離胺酸之凍乾製劑於25℃下10天後變為混濁。
含第三丁醇之樣品於凍乾後變為混濁且復溶後pH值降低。
實施例9
復溶溶劑
Claims (18)
- 一種藥物組合物,所述藥物組合物包含2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑化物、和葡甲胺。
- 如請求項如請求項1所述的藥物組合物,其中,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸與葡甲胺的重量比為1:0.2至4。
- 如請求項如請求項2所述的藥物組合物,其中,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸與葡甲胺的重量比為1:0.4至2。
- 如請求項如請求項3所述的藥物組合物,其中,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸與葡甲胺的重量比為1:0.6至1。
- 如請求項如請求項1至4中任一項所述的藥物組合物,其中,所述的藥物組合物為注射用藥物組合物,較佳為凍乾藥物組合物。
- 如請求項如請求項1至5中任一項所述的藥物組合物,進一步包含凍乾賦形劑。
- 如請求項如請求項6所述的藥物組合物,其中,所述凍乾賦形劑選自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖的一者或混合物。
- 如請求項7所述的藥物組合物,其中,所述凍乾賦形劑選自蔗糖、乳糖、海藻糖的一者或混合物。
- 如請求項6至8任一項所述的藥物組合物,其中,2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸與凍乾賦形劑的重量比為1:1至10,較佳為1:2.5至7.5,更佳為1:5。
- 如請求項1至9中任一項所述的藥物組合物,進一步包含pH調節劑。
- 如請求項10所述的藥物組合物,其中,所述pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸鹽緩衝液的一者或混合物。
- 如請求項1至11中任一項所述的藥物組合物,其中,pH為7.5至9.5,較佳為pH為8.0至9.0,更較佳為pH為約8.5。
- 一種藥物組合物,所述藥物組合物包含2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-4-氯苯基二氫磷酸或其藥學上可接受的鹽、或其藥學上可接受的溶劑化物、葡甲胺、凍乾賦形劑和pH調節劑。
- 如請求項14或15所述的製備方法,其中,步驟(b)中其它組分選自凍乾賦形劑、pH調節劑。
- 如請求項14至17所述的製備方法,其中,步驟(d)中冷凍乾燥過程如下:(1)-50℃保溫2至6h;(2)升溫至-20℃至-10℃,保溫20至40h;(3)升溫至20至30℃,保溫10至30h。
- 如請求項17所述的製備方法,其中,步驟(3)中升溫至25℃。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010779964.6 | 2020-08-05 | ||
CN202010779964 | 2020-08-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202228714A true TW202228714A (zh) | 2022-08-01 |
Family
ID=80120008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW110128921A TW202228714A (zh) | 2020-08-05 | 2021-08-05 | 一種水通道蛋白抑制劑的藥物組合物及其製備方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230293556A1 (zh) |
EP (1) | EP4192442A1 (zh) |
JP (1) | JP2023536509A (zh) |
KR (1) | KR20230137284A (zh) |
CN (1) | CN117337182A (zh) |
AU (1) | AU2021323181A1 (zh) |
BR (1) | BR112023002129A2 (zh) |
CA (1) | CA3187716A1 (zh) |
IL (1) | IL300341A (zh) |
MX (1) | MX2023001493A (zh) |
TW (1) | TW202228714A (zh) |
WO (1) | WO2022028459A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112014027983B1 (pt) | 2012-05-08 | 2022-05-24 | Aeromics, Inc | Uso de inibidores de aquaporina seletivos |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1658855B (zh) * | 2002-06-06 | 2010-04-28 | 株式会社医药分子设计研究所 | O-取代羟基芳基衍生物 |
US9316633B2 (en) * | 2006-11-16 | 2016-04-19 | The Regents Of The University Of California | Methods for identifying inhibitors of solute transporters |
BR112014027983B1 (pt) * | 2012-05-08 | 2022-05-24 | Aeromics, Inc | Uso de inibidores de aquaporina seletivos |
CN112402434A (zh) * | 2013-11-06 | 2021-02-26 | 埃罗米克斯公司 | 新配方 |
AU2014362255B2 (en) * | 2013-12-13 | 2019-08-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels |
CN109475516A (zh) * | 2016-05-13 | 2019-03-15 | 埃罗米克斯公司 | 晶体 |
-
2021
- 2021-08-04 WO PCT/CN2021/110506 patent/WO2022028459A1/en active Application Filing
- 2021-08-04 CN CN202180057413.1A patent/CN117337182A/zh active Pending
- 2021-08-04 CA CA3187716A patent/CA3187716A1/en active Pending
- 2021-08-04 MX MX2023001493A patent/MX2023001493A/es unknown
- 2021-08-04 IL IL300341A patent/IL300341A/en unknown
- 2021-08-04 BR BR112023002129A patent/BR112023002129A2/pt unknown
- 2021-08-04 JP JP2023508083A patent/JP2023536509A/ja active Pending
- 2021-08-04 US US18/040,618 patent/US20230293556A1/en active Pending
- 2021-08-04 KR KR1020237007248A patent/KR20230137284A/ko unknown
- 2021-08-04 EP EP21852147.4A patent/EP4192442A1/en active Pending
- 2021-08-04 AU AU2021323181A patent/AU2021323181A1/en active Pending
- 2021-08-05 TW TW110128921A patent/TW202228714A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL300341A (en) | 2023-04-01 |
CN117337182A (zh) | 2024-01-02 |
AU2021323181A1 (en) | 2023-03-23 |
US20230293556A1 (en) | 2023-09-21 |
WO2022028459A1 (en) | 2022-02-10 |
CA3187716A1 (en) | 2022-02-10 |
BR112023002129A2 (pt) | 2023-04-18 |
KR20230137284A (ko) | 2023-10-04 |
JP2023536509A (ja) | 2023-08-25 |
EP4192442A1 (en) | 2023-06-14 |
MX2023001493A (es) | 2023-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100824554B1 (ko) | 주사제로 유용한 피페라실린 및 타조박탐을 함유하는조성물 | |
AU2018229750B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising selexipag | |
CA3040342A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
JP6182262B2 (ja) | 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物 | |
WO2000072873A1 (en) | Freeze dried hgf preparations | |
KR20090004867A (ko) | 신규 에포프로스테놀 제형 및 이의 제조방법 | |
US20080103121A1 (en) | Cephalosporin derivative formulation | |
CA3147328A1 (en) | Anti-il-23p19 antibody formulations | |
JP5750680B2 (ja) | 5α−アンドロスタン−3β,5,6β−トリオール注射剤及びその調製方法 | |
TW202228714A (zh) | 一種水通道蛋白抑制劑的藥物組合物及其製備方法 | |
EP3402463A1 (en) | Formulations of vancomycin | |
US20230068866A1 (en) | Daptomycin formulation | |
AU2016364380B2 (en) | Formulations for intravenous injection of danirixin | |
RU2803937C2 (ru) | Состав для парентерального введения, содержащий сипонимод | |
WO2017198224A1 (zh) | 一种瑞马***的药物组合物 | |
EP4342453A1 (en) | Eye drop composition for treating dry eye syndrome containing recoflavone and method for preparing same | |
US20130131089A1 (en) | Dosage forms of elinogrel and methods of injectable administration thereof | |
RU2014050C1 (ru) | Офтальмологическое средство и способ его получения | |
WO2011137459A1 (en) | Dosage forms of elinogrel and methods of injectable administration thereof | |
TW202404594A (zh) | 醫藥組合物 | |
CA2799489A1 (en) | An injectable dosage form of flupirtine | |
CZ20003208A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující inhibitor fosfolipázy [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyll-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]acetát sodný |