KR101461271B1 - 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 제제 - Google Patents

시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 제제 Download PDF

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Abstract

시베레스타트(sivelestat) 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 제제에 대해서, 저온에서의 용해액에의 용해성을 향상시키고 및/또는 수액과 배합하였을 때에 장시간 보존 하에 있어서도 배합 변화를 수반하지 않으며, 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 제제를 제공하는 것.
시베레스타트 나트륨염 및 그 수화물 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 제제는, 저온에서의 용해액에 대한 용해성이 향상된 제제이며, 또한 수액과의 배합 하, 장시간을 거쳐도 배합 변화를 수반하지 않고 징명한 용액 상태를 유지하는 제제로서, 의료 현장에서 매우 취급하기 쉬운 제제이다.

Description

시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 제제{FORMULATIONS FOR INJECTION CONTAINING SIVELESTAT SODIUM SALT OR HYDRATE THEREOF}
본 발명은, 하기 식 (I):
Figure 112012015117776-pat00001
로 표시되는 시베레스타트(sivelestat) 나트륨염 또는 그 수화물(이하, 본 발명 대상 화합물이라고 말하는 경우가 있음) 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 제제에 관한 것이다. 자세하게는, 저온에서도 우수한 용해성을 나타내며, 또한 수액과의 배합 하에, 장시간을 거쳐도 배합 변화를 수반하지 않고 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 주사용 제제에 관한 것이다.
본 발명 대상 화합물은 엘라스타제 저해 활성을 가지며, 전신성 염증 반응 증후군에 수반되는 급성 폐 장해를 개선하는 치료제로서 이용되고 있는 매우 유용한 화합물이다. 본 발명 대상 화합물의 투여 대상이 되는 위독한 상태에 있는 급성 폐 장해 환자는 긴급하게 처치를 받을 필요가 있기 때문에, 이용되는 치료제의 제제 형태로서는 주사제가 적합하며, 일본에서는, 1 바이알 중에 100 ㎎의 시베레스타트 나트륨 수화물과 200 ㎎의 D-만니톨 및 pH 조절제를 포함하는 주사용 동결 건조 제제가 「주사용 엘라스폴(Elaspol) 100」의 명칭으로 판매되고 있다.
주사제에는 몇 가지의 제형이 있지만, 가장 빈번히 이용되는 제형은 주사용 액상 제제와 주사용 동결 건조 제제이다. 주사용 액상 제제는, 주사제 성분이 미리 주사 가능한 액상의 매체에 용해된 상태로 제공되며, 사용 시에는 그대로, 혹은 적당한 수액 등에 희석 후, 주사액으로서 투여된다. 한편, 주사용 동결 건조 제제는, 주사제 성분이 동결 건조체라고 하는 고체의 상태로 제공되며, 사용 시에 용해액을 이용하여 일단 용해하여, 그 용액을 그대로, 혹은 적당한 수액 등에 희석 후, 주사액으로서 투여된다.
만약, 주사용 동결 건조 제제를 용해액에 용해하는 데 시간을 요하거나, 혹은 용해는 되었지만 그 용액을 수액과 혼합하였을 때에 백탁, 석출, 침전 등의 배합 변화를 일으킨 경우는, 신속하게 환자에게 투여할 수 없어, 환자의 용태가 일각을 다투는 경우에는 심각한 사태를 초래할 수 있다. 주사용 액상 제제의 경우에는, 용해액에 의해 용해하는 공정이 필요 없기 때문에 용해에 시간을 요하는 일은 없지만, 수액과의 혼합에 의한 백탁, 석출, 침전 등의 배합 변화의 문제는 주사용 동결 건조 제제의 경우와 마찬가지로 우려하여야 할 사항이다.
상기한 바와 같이, 본 발명 대상 화합물은 급성 폐 장해 환자에게 투여되는 약물이기 때문에, 그 주사용 동결 건조 제제는, 물(예컨대, 정제수, 주사용 증류수 및 멸균수 등), 생리 식염수 및 포도당액 등의 용해액에 용이하고도 신속하게 용해 가능하며, 나아가, 그 조제한 용액은 임의의 수액과 혼합하여도 배합 변화를 일으키지 않고, 징명한 용액 상태의 주사액을 조제할 수 있는 것이 요구되고 있다.
현재 판매되고 있는 본 발명 대상 화합물의 주사용 동결 건조 제제는, 지금까지 통상, 예컨대 실온이 약 15℃ 이상 약 35℃ 이하에서 취급되는 경우는 아무런 문제없이 취급하기 쉬운 제제이지만, 겨울철의 의료 현장 등, 실온이 약 15℃ 이하가 되는 조건 하에서는 용해액에 대한 용해성이 저하하는 경우가 있고, 덧붙여 수액의 배합에서는 혼합 후 pH값이 약 6 이하가 되면 석출하여 백탁이나 침전 등의 배합 변화를 발생시키는 경우도 있는 등, 해결하여야 할 과제를 갖고 있었다.
본 발명 대상 화합물은 공지의 화합물이며, 지금까지도 본 발명 대상 화합물에 관련된 다수의 문헌이 보고되어 있다.
예컨대, 일본 특허 공개 평성 3-20253호 공보에는, 본 발명 대상 화합물의 카르복실산체(프리체)인 하기 식 (II):
Figure 112012015117776-pat00002
로 표시되는 화합물이 실시예 2(63)에 기재되어 있다(특허문헌 1 참조).
또한, 일본 특허 공개 평성 5-194366호 공보에는, 그 나트륨염·4수화물에 상당하는 화합물이 실시예 3에 기재되고, 그 제조 방법 등에 대해서도 기재되어 있다(특허문헌 2 참조).
또한, 일본 특허 공개 제2002-80361호 공보에는, 인산3나트륨, 그 수화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨에서 선택되는 적어도 1종의 pH 조정제를 함유하는, N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 용액, 및 그것을 이용한 제제가 기재되어 있다(특허문헌 3 참조).
또한, 국제 공개 제2002/007724호 팜플렛에는, 물 및 에탄올의 혼합 용매에 용해시킨 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물을 동결 건조하는 동결 건조 제제의 제조 방법, 및 그 방법에 의해 고용량의 동결 건조 제제가 얻어지는 것이 기재되어 있다(특허문헌 4 참조).
그리고, 중국 특허 출원 공개 제1457772호 명세서에는, 활성 성분 시베레스타트와 충전 지지제, 가용화제 및 pH 조정제에 의해 제작된 무균 주사용 동결 건조 분말을 특징으로 하는, 급성 폐 손상, 급성 호흡 궁박 증후군을 치료하는 주사제가 기재되어 있다(특허문헌 5 참조).
그러나, 이들 선행 기술 문헌에는 본 발명 대상 화합물에 관한 기재가 있지만, 본 발명 대상 화합물을 유효 성분으로 하는 주사용 제제의 저온 하에서의 용해액에 대한 용해성이나, 수액과의 배합 변화에 대해서는 기재도 시사도 전혀 없다.
특허문헌 1: 일본 특허 공개 평성 3-20253호 공보 특허문헌 2: 일본 특허 공개 평성 5-194366호 공보 특허문헌 3: 일본 특허 공개 제2002-80361호 공보 특허문헌 4: 국제 공개 제2002/007724호 팜플렛 특허문헌 5: 중국 특허 출원 공개 제1457772호 명세서
종래 이용되어 온 본 발명 대상 화합물의 주사용 동결 건조 제제에는, 저온 하, 예컨대, 겨울철(실온이 약 15℃ 이하)의 의료 종사에 있어서, 용해액에 대한 용해성이 저하하는 경우가 있으며, 덧붙여 수액과의 배합 처방에 있어서 pH값이 약 6 이하가 된 경우에 백탁, 석출 및/또는 침전이 생기는 경우가 있다고 하는 문제점이 있었다.
본 발명의 과제는, 저온 하에서의 용해성이 개선되며 및/또는 수액과의 배합 변화를 일으키지 않고 징명한 주사액을 조제할 수 있는 주사용 제제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 제제가 목적을 달성하는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은,
(1) 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 제제,
(2) 탄산수소염을, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25 몰량 이상 함유하는 상기 (1)에 기재된 제제,
(3) 탄산수소염이, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼10 몰량의 탄산수소나트륨인 상기 (2)에 기재된 제제,
(4) 탄산수소염이, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소나트륨인 상기 (3)에 기재된 제제,
(5) 탄산수소염이 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨인 상기 (1)에 기재된 제제,
(6) 탄산수소염이 탄산수소나트륨인 상기 (5)에 기재된 제제,
(7) pH 조정제를 더 함유하며, 소망에 따라 부형제 및/또는 무기염을 함유하고 있어도 좋은 상기 (5)에 기재된 제제,
(8) pH 조정제가 수산화나트륨인 상기 (7)에 기재된 제제,
(9) 부형제가 만니톨인 상기 (7)에 기재된 제제,
(10) 무기염이 염화나트륨인 상기 (7)에 기재된 제제,
(11) 주사용 동결 건조 제제인 상기 (1)에 기재된 제제,
(12) 저온 가용성인 상기 (11)에 기재된 제제,
(13) 저온이 5℃∼15℃인 상기 (12)에 기재된 제제,
(14) 용해액이 물, 생리 식염수 및/또는 포도당액인 상기 (12)에 기재된 제제,
(15) 주사용 액상 제제인 상기 (1)에 기재된 제제,
(16) 주사용 동결 건조 제제를 용해액으로 용해한 용액인 상기 (15)에 기재된 제제,
(17) 주사용 동결 건조 제제를 용해액으로 용해한 용액을 저 pH 수액에 희석한 용액인 상기 (15)에 기재된 제제,
(18) 저 pH 수액이, 소리타(Solita) T3호, 소리타 T2호, 소리타 T1호, KNMG 3호, 피지오졸(Physiosol) 3호, 아크티트(Actit) 주사액 및/또는 빈(Veen) 3G 주사액인 상기 (17)에 기재된 제제,
(19) 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 용액인 상기 (15)에 기재된 제제,
(20) 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 용액의 용매가 물인 상기 (19)에 기재된 제제,
(21) 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소나트륨, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 4.3∼7.3 몰량의 만니톨, 및 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.27∼0.9 몰량의 염화나트륨을 함유하는 주사용 동결 건조 제제,
(22) 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 동결 건조 제제로서, 용해액과의 혼합 후의 액상 제제가 저온에서 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 제제,
(23) 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 액상 제제로서, 저 pH 수액과의 배합 후의 액상 제제가 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 제제,
(24) 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제로서, 용해액과의 혼합 후에 저온에서 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 제제를 제조하기 위해, 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 용액에 탄산수소염을 사용(첨가)하는 방법,
(25) 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 액상 제제로서, 저 pH 수액과의 배합 후에 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 제제를 제조하기 위해, 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 용액에 탄산수소염을 사용(첨가)하는 방법,
(26) 시베레스타트 나트륨 수화물 및 탄산수소염을 함유하는 용액을 이용하여 제조된 주사용 동결 건조 제제,
(27) 탄산수소염이 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨인 상기 (26)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(28) 탄산수소염이 시베레스타트 나트륨 수화물 1 몰에 대하여 0.25 몰∼1.2 몰량의 탄산수소나트륨인 상기 (27)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(29) 탄산수소염이 시베레스타트 나트륨 수화물 1 몰에 대하여 0.5 몰∼0.95 몰량의 탄산수소나트륨인 상기 (27)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(30) 탄산수소염이 시베레스타트 나트륨 수화물 1 몰에 대하여 0.25 몰∼1.2 몰량의 탄산수소칼륨인 상기 (27)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(31) 탄산수소염이 시베레스타트 나트륨 수화물 1 몰에 대하여 0.5 몰∼0.95 몰량의 탄산수소칼륨인 상기 (27)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(32) 부형제를 더 함유하는 용액을 이용하여 제조된 상기 (26)∼(31)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(33) 부형제가 당알코올인 상기 (32)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(34) 당알코올이, 만니톨, 크실리톨 및/또는 소르비톨인 상기 (33)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(35) 무기염을 더 함유하는 용액을 이용하여 제조된 상기 (26)∼(34)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(36) 무기염이 염화나트륨인 상기 (35)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(37) 시베레스타트 나트륨 수화물, 탄산수소염, 만니톨 및 염화나트륨을 함유하는 용액을 이용하여 제조된 주사용 동결 건조 제제,
(38) 탄산수소염이 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨인 상기 (37)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(39) 용액의 pH값이 7.5∼8.5인 상기 (26)∼(38)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(40) 용액의 용매가 물인 상기 (41)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(41) 용액의 pH값이 pH 조정제로 조정되는 상기 (39)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(42) pH 조정제가 수산화 알칼리 금속 및/또는 수산화 알칼리 토류 금속인 상기 (41)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(43) 수산화 알칼리 금속이 수산화나트륨인 상기 (42)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(44) 동결 건조 제제를 물에 용해하였을 때의 용액의 pH값이 7.5∼8.5인 상기 (26)∼(38)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(45) 시베레스타트 나트륨 수화물 100 ㎎을 함유하는 용액을 이용하여 제조된 동결 건조 제제당 저온에서 5 mL∼10 mL의 용해액으로 용해하였을 때에, 징명한 용액이 되는 상기 (26)∼(38)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(46) 저온이 5℃∼15℃인 상기 (45)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(47) 용해액이 물, 생리 식염수 및/또는 포도당액인 상기 (45)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(48) 시베레스타트 나트륨 수화물 100 ㎎을 함유하는 용액을 이용하여 제조된 주사용 동결 건조 제제당 물 10 mL로 용해한 용액에 60 mL∼85 mL의 저 pH 수액을 배합하였을 때에, 징명한 용액이 되는 상기 (26)∼(38)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(49) 저 pH 수액이, 소리타 T3호, 소리타 T2호, 소리타 T1호, KNMG 3호, 피지오졸 3호, 아크티트 주사액 및/또는 빈 3G 주사액인 상기 (48)에 기재된 주사용 동결 건조 제제,
(50) 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨을 함유하는 시베레스타트 나트륨 수화물의 수용액,
(51) 수용액의 pH값이 7.5∼8.5인 상기 (50)에 기재된 수용액, 및
(52) 상기 (50)에 기재된 수용액을 이용하여 제조된 제제 등에 관한 것이다.
시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 제제(이하, 「본 발명의 주사용 제제」라고 약기하는 경우가 있음)는, 용해액에 대하여 지금까지 없던 매우 우수한 용해성, 특히 저온, 특히 약 15℃ 이하에서 우수한 용해성을 가지며 및/또는, 수액, 특히 저 pH 수액(pH값이 약 7 이하인 수액: 예컨대, 소리타 T3호, 소리타 T2호, 소리타 T1호, KNMG 3호, 피지오졸 3호, 아크티트 주사액 및 빈 3G 주사액 등)과 배합하였을 때에, 나아가 혼합 후 장시간을 거쳐도 백탁, 석출, 침전 등의 배합 변화를 수반하지 않고 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 특징을 갖고 있다.
바꾸어 말하면, 본 발명의 주사용 제제는, 실온이 약 15℃∼약 35℃인 경우는 물론, 실온이 약 5℃∼약 15℃인 경우라도, 예컨대, 겨울철 등에 의료 행위를 실시하는 경우라도, 용해액에 용해하기 쉬우며, 매우 취급하기 쉬운 제제이다. 또한, 본 발명의 주사용 제제는, 상기 저 pH 수액 이외의 수액과의 배합에서는, 문제없이 배합 변화를 수반하지 않고 징명한 용액 상태를 유지하는 것은 물론이며, 나아가 저 pH 수액과의 배합에서도, 배합 변화를 수반하지 않고 징명한 용액 상태를 유지하며, 매우 취급하기 쉬운 제제이다.
따라서, 본 발명의 주사용 제제는, 저온에서도 위독한 상태에 있는 급성 폐 장해 환자를 긴급하게 처치할 때에, 신속하게 징명한 용액 상태의 주사액으로 조제할 수 있어 신속하게 환자에게 투여할 수 있거나, 혹은 장시간 두어도 배합 변화를 일으키지 않기 때문에 주사액의 상태로 보존할 수 있거나 하는 특징을 갖는, 의료 현장에서 매우 취급하기 쉬운 제제이다.
또한, 본 발명의 주사용 제제(특히, 주사용 동결 건조 제제)는, 용해액과의 용해 시에 있어서 시베레스타트의 안정성이 우수하다고 하는 특징을 갖고 있다. 구체적으로는, 용해액으로 용해하였을 때에 시베레스타트의 분해를 억제하여 순도의 저하를 방지할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명 대상 화합물은, 공지의 방법, 예컨대, 상기 특허문헌 1이나, 일본 특허 공개 평성 9-40692호 공보에 기재된 방법, 및 콤프리헨시브·오가닉·트랜스포메이션스(제2판)(Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed.) (Richard C. Larock 저, John Wiley & Sons Inc.(1999))에 기재된 방법 등을 적절하게 개량하고 조합함으로써 제조할 수 있다. 또한, 제조된 본 발명 대상 화합물은, 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에서의 증류, 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 또한, 상기 식 (II)로 표시된 본 발명 대상 화합물의 카르복실산체(프리체), 즉 시베레스타트도, 상기 본 발명 대상 화합물의 제조 방법에 준하여 제조하고 정제할 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명 대상 화합물은, 결정이어도, 무정형이어도, 또는 어떠한 형태의 고체(예컨대, 결정과 무정형의 임의 비율의 혼합물 등)여도 좋고, 혹은 본 발명 대상 화합물과 실질적으로 동등한 것이어도 좋다. 본 발명 대상 화합물과 실질적으로 동등한 것으로서는, 예컨대, 상기 식 (II)로 표시된 본 발명 대상 화합물의 카르복실산체(프리체)의 수용액에 대하여, 예컨대, 1 당량 이상의 나트륨 공여체(예컨대, 수산화나트륨 수용액, 수산화나트륨 등)를 첨가한 것, 상기 식 (II)로 표시된 본 발명 대상 화합물의 카르복실산체(프리체)에 대하여, 예컨대, 1 당량 이상의 수산화나트륨 수용액 등을 첨가한 것, 혹은 상기 식 (II)로 표시된 본 발명 대상 화합물의 카르복실산체(프리체)의 1 나트륨염에 물을 첨가한 것 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 주사용 제제에는, 주사용 동결 건조 제제와 주사용 액상 제제가 포함된다.
시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 제제, 즉 본 발명의 주사용 제제가 주사용 동결 건조 제제인 경우, 이하 단순히, 「본 발명의 주사용 동결 건조 제제」라고 약기하는 경우가 있다. 또한 마찬가지로, 본 발명의 주사용 제제가 주사용 액상 제제인 경우, 이하 단순히, 「본 발명의 주사용 액상 제제」라고 약기하는 경우가 있다.
본 발명에 있어서, 주사액이란, 그대로 생체에 주사하는 것이 가능한 액상의 조성물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 주사용 액상 제제란, 주사제 성분이 미리 주사 가능한 액상의 매체에 용해된 상태로 제공되는 제제를 의미하고, 사용 시에는 그대로 주사액으로서, 혹은 소망에 따라 적당한 수액 등에 희석 후, 주사액으로서 투여된다. 주사용 액상 제제는, 일반적으로 액상 제제로서 이용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, (a) 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염 등을 함유하는 주사용 동결 건조 제제를 제조할 때에 조정된 용액의 상태로 제공되는 제제, (b) 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염 등을 함유하는 주사용 동결 건조 제제가 용해액에 용해된 상태로 제공되는 제제, 및 (c) 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염 등을 함유하는 주사용 동결 건조 제제를 용해액으로 용해하고, 그 용액이 수액으로 희석된 상태로 제공되는 제제 등을 들 수 있다.
본 발명의 주사용 액상 제제의 용매로서는, 일반적으로 주사용 제제로서 이용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 있어서, 바람직한 본 발명의 주사용 액상 제제의 용매로서는, 물(예컨대, 주사용 증류수, 멸균수 및 정제수 등), 물 및 유기 용매(예컨대, 에탄올 등)의 혼합 용매 등이다. 보다 바람직하게는, 물이다.
본 발명에 있어서, 주사용 동결 건조 제제란, 주사제 성분이 동결 건조체라고 하는 고체의 상태로 제공되는 제제를 의미하고, 사용 시에는 용해액을 이용하여 일단 용해하며, 그 용액을 그대로 주사액으로서, 혹은 소망에 따라 적당한 수액 등에 희석 후, 주사액으로서 투여한다. 즉, 주사용 동결 건조 제제에 임의의 용해액을 첨가하여 용해한 것은, 주사용 액상 제제와 실질적으로 동등한 것이라고 할 수 있다.
본 발명의 용해액이란, 주사용 동결 건조 제제의 용기(예컨대, 바이알 등) 내에, 시린지 등을 이용하여 동결 건조체의 용해를 위해 소량(대략 10 mL 이하) 부가되는 액상의 매체를 가리키며, 구체적으로는, 물(예컨대, 정제수, 주사용 증류수 및 멸균수 등), 생리 식염수 및/또는 포도당액 등을 들 수 있다.
본 발명의 주사용 제제는, 저 pH가 아닌 수액과의 배합에서 배합 변화를 일으키지 않는 것은 물론이며, 저 pH 수액과의 배합에서도 우수한 용해성을 나타낸다. 즉, 이 「저 pH 수액 용해성」이란, 저 pH 수액과 혼합하여도 배합 변화를 일으키지 않고 징명한 용액 상태이며, 또한 그 상태를 장시간 유지할 수 있는 것을 의미한다. 자세하게는, 본 발명의 주사용 제제가 주사용 액상 제제인 경우에는, 그 제제가 각종 저 pH 수액과 혼합되었을 때에 배합 변화를 일으키지 않고 징명한 용액 상태이며, 또한 그 상태를 장시간, 바람직하게는 6시간∼24시간 유지할 수 있는 것을 의미하고, 본 발명의 주사용 제제가 주사용 동결 건조 제제인 경우에는, 그 제제에 용해액을 첨가하여 조제한 용액이 각종 저 pH 수액과 혼합되었을 때에 배합 변화를 일으키지 않고 징명한 용액 상태이며, 또한 그 상태를 장시간, 바람직하게는 6시간∼24시간 유지할 수 있는 것을 의미한다. 여기서, 저 pH 수액이란, pH가 약 7 이하, 바람직하게는 약 6 이하인 수액을 가리키며, 구체적으로는, 아크티트 주사액, 빈 3G 주사액, 키리트(kylit) 주사액 5％, 글리세올(Glyceol) 주사액, KN 1호, 소리타 T1호, 솔뎀(Soldem) 1, KN 3호, KNMG 3호, 소리타 T3호, 솔뎀 3A, 피지오졸 3호, 소리타 T2호, 저분자 덱스트란당 주사액 및 마르토스(Martos)-10 등을 들 수 있다.
본 발명의 주사용 동결 건조 제제는 저온 가용성이기도 하다. 이 「저온 가용성」이란, 저온 하에서 용해액에 대하여 우수한 용해성을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 주사용 동결 건조 제제는 저온 가용성이기 때문에, 저온 하, 바람직하게는 약 5℃ 이상 약 15℃ 이하에서 용해액을 첨가한 경우에도 신속히 용해 가능하며, 용이하게 용액을 조제할 수 있다.
본 발명에 있어서, 시베레스타트 나트륨염의 수화물로서는, 시베레스타트 나트륨염의 분자에 임의의 수의 수분자가 수화한 것이면 특별히 한정되지 않는다. 시베레스타트 나트륨염의 수화물로서는, 예컨대, 시베레스타트 나트륨염 1수화물, 시베레스타트 나트륨염 2수화물, 시베레스타트 나트륨염 3수화물, 시베레스타트 나트륨염 4수화물, 및 시베레스타트 나트륨염 5수화물이 바람직하고, 시베레스타트 나트륨염 4수화물이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 탄산수소염으로서는, 일반적으로 주사용 제제로서 이용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 탄산수소염으로서는, 예컨대, 탄산수소알칼리 금속염이 바람직하고, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 이들의 임의 비율의 혼합물이 특히 바람직하다. 탄산수소염은 무수물에 한정되지 않고 수화물로서 첨가하여도 상관없다.
탄산수소염의 함유량으로서는, 본 발명의 작용 효과를 발휘할 수 있는 범위이면 특별히 한정되지 않는다. 탄산수소염의 함유량의 하한은, 통상, 상술한 저 pH 수액 용해성 및/또는 저온 가용성의 작용 효과를 유효하게 발휘시키는 관점에서, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여, 약 0.25 몰 이상, 더욱 약 0.26 몰 이상, 더욱 약 0.3 몰 이상, 더욱 약 0.4 몰 이상, 특히 약 0.5 몰 이상이 바람직하다. 또한, 탄산수소염의 함유량의 상한은, 통상, 상기 작용 효과에 더하여 주사용 동결 건조 제제의 제제화의 용이성의 관점에서, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여, 약 10 몰 이하, 더욱 약 6 몰 이하, 더욱 약 4 몰 이하, 더욱 약 2 몰 이하, 더욱 약 1.5 몰 이하, 더욱 약 1.2 몰 이하, 더욱 약 1.06 몰 이하, 더욱 약 1.0 몰 이하, 더욱 약 0.98 몰 이하, 더욱 약 0.97 몰 이하, 더욱 약 0.96 몰 이하, 특히 약 0.95 몰 이하가 바람직하다.
구체적으로는, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여, 약 0.25 몰∼약 10 몰의 비율인 함유량이 바람직하다. 보다 바람직한 탄산수소염의 함유량은, 약 0.25 몰∼약 6 몰, 약 0.25 몰∼약 4 몰, 약 0.25 몰∼약 2 몰, 약 0.25 몰∼약 1.5 몰, 약 0.25 몰∼약 1.2 몰, 약 0.25 몰∼약 1.2 몰, 약 0.26 몰∼약 1.06 몰, 약 0.25 몰∼약 0.95 몰, 약 0.26 몰∼약 0.95 몰이다. 가장 바람직한 탄산수소염의 함유량의 범위는, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여, 약 0.5 몰∼약 0.95 몰의 비율이다.
본 발명의 주사용 제제에는, 필요에 따라, 부형제, pH 조정제 및/또는 무기염 등의 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 함유하여도 좋다. 또한, 그 외에도, 필요에 따라, 안정제, 무통화제, 완충제 및/또는 보존제 등의 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 함유하여도 좋다.
본 발명의 주사용 제제에 있어서, 필요에 따라 이용되는 부형제로서는, 일반적으로 주사용 제제의 부형제로서 이용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 부형제로서는, 예컨대, 포도당(글루코오스), 프룩토오스 및 이들의 임의 비율의 혼합물 등의 단당류, 예컨대, 젖당(락토오스), 맥아당(말토오스) 및 이들의 임의 비율의 혼합물 등의 2당류, 예컨대, 글리세롤 등의 다가 알코올류, 예컨대, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨 및 이들의 임의 비율의 혼합물 등의 당알코올, 예컨대, 덱스트란 40, 덱스트란 80 및 이들의 임의 비율의 혼합물 등의 덱스트란류, 및 이들 부형제의 혼합물 등이다. 보다 바람직하게는, 만니톨, 포도당, 젖당, 말토오스, 글리세린, 크실리톨, 소르비톨, 덱스트란 및 이들의 임의 비율의 혼합물 등이며, 더욱 바람직하게는, 예컨대, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨 및 이들의 임의 비율의 혼합물 등의 당알코올 등이고, 특히, 만니톨이 바람직하다. 부형제는, 무수물에 한정되지 않고, 수화물로서 첨가하여도 상관없다.
부형제의 함유량은 특별히 한정되지 않는다. 부형제의 함유량은, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여, 약 0.3 몰∼약 29 몰의 비율이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여, 약 0.6 몰∼약 23 몰의 비율이며, 더욱 바람직하게는, 약 1.45 몰∼약 14.5 몰의 비율이고, 특히 바람직하게는, 약 2.9 몰∼약 8.7 몰의 비율이며, 특히 바람직하게는, 약 4.3 몰∼약 7.3 몰의 비율이다. 상기 함유량의 범위이면, 주사용 동결 건조 제제로 하였을 때에 케이크형 동결 건조물의 조제가 용이해진다.
본 발명의 주사용 제제에 있어서, 필요에 따라 이용되는 무기염으로서는, 일반적으로 주사용 제제로서 이용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 무기염으로서는, 예컨대, 염화알칼리 금속염, 염화알칼리 토류 금속염, 브롬화알칼리 금속염, 브롬화알칼리 토류 금속염, 황산알칼리 금속염, 황산알칼리 토류 금속염 및 이들의 임의 비율의 혼합물 등이다. 바람직하게는, 예컨대, 염화알칼리 금속염, 염화알칼리 토류 금속염 및 이들의 임의 비율의 혼합물 등이며, 보다 바람직하게는, 예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 및 이들의 임의 비율의 혼합물이고, 특히, 염화나트륨이 바람직하다. 무기염은, 무수물에 한정되지 않고, 수화물로서 첨가하여도 상관없다.
무기염의 함유량은 특별히 한정되지 않는다. 무기염의 함유량은, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여, 약 0.045 몰∼약 4.5 몰의 비율이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여, 약 0.068 몰∼약 3.6 몰의 비율이고, 더욱 바람직하게는, 약 0.09 몰∼약 2.7 몰의 비율이며, 특히 바람직하게는, 약 0.18 몰∼약 1.8 몰의 비율이고, 특히 바람직하게는, 약 0.27 몰∼약 0.9 몰의 비율이다.
본 발명의 주사용 제제에 있어서, 필요에 따라 이용되는 pH 조정제로서는, 일반적으로 주사용 제제로서 이용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 pH 조정제로서는, 예컨대, 수산화알칼리 금속, 수산화알칼리 토류 금속 및 이들의 임의 비율의 혼합물 등의 무기 염기이다. 보다 바람직하게는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이들의 임의 비율의 혼합물 등의 무기 염기 등이며, 특히, 수산화나트륨이 바람직하다. 이들 pH 조정제는, 염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등의 1가의 알칼리 금속염, 칼슘염 등의 2가의 알칼리 토류 금속염 등)이나 그 수화물로서 첨가하여도 좋고, 또한, 수용액(예컨대, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화칼슘 수용액 등)으로서 첨가하여도 좋다.
본 발명의 주사용 제제가 주사용 액상 제제인 경우, 그 pH값은, 7.0∼8.5인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 7.5∼8.5이다.
본 발명의 주사용 제제가 주사용 동결 건조 제제인 경우, 그것을 용해액으로 용해한 용액의 pH값으로서는, 7.0∼8.5인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 7.5∼8.5이다.
본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법으로서는, 상기 탄산수소염(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 등을 첨가하거나 혼합하거나 하는 조작은, 실시예에 나타내는 방법 및 통상의 제제학적 방법에 따라 행해진다. 또한, 필요에 따라, 부형제(예컨대, 만니톨, 포도당, 젖당, 말토오스, 글리세린, 크실리톨, 소르비톨 및 덱스트란 등), pH 조정제(예컨대, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 등), 무기염(예컨대, 염화나트륨 등), 안정제, 무통화제, 완충제 및 보존제 등을 더욱 첨가하거나 혼합하거나 하는 조작은, 하기의 방법을 적절하게 조합한 방법, 실시예에 나타내는 방법, 및 통상의 제제학적 방법에 따라 행해진다.
본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법으로서는, 예컨대, 본 발명 대상 화합물과 탄산수소염을 각각 칭량하고 혼합한 후에 물에 용해하는 방법, 본 발명 대상 화합물을 함유하는 수용액에 칭량한 탄산수소염을 용해하는 방법, 탄산수소염을 함유하는 수용액에 칭량한 본 발명 대상 화합물을 용해하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명 대상 화합물을 함유하는 수용액과 탄산수소염을 함유하는 수용액을 각각 조제해 두고 나서, 이들 수용액을 혼합하여 조제하는 방법도 있다. 이들 이외의 조제 방법에서도, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염의 2성분을 함유하는 주사용 액상 제제이면, 어떠한 조작에 의한 방법이라도 좋다.
또한, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 pH 조정제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법으로서는, 예컨대, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염 및 pH 조정제를 각각 칭량하고, 혼합한 후에 물에 용해하는 방법, 본 발명 대상 화합물을 함유하는 수용액에 칭량한 탄산수소염 및 pH 조정제를 용해하는 방법, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염을 함유하는 수용액에 칭량한 pH 조정제를 용해하는 방법, 본 발명 대상 화합물 및 pH 조정제를 함유하는 수용액에 칭량한 탄산수소염을 용해하는 방법, 탄산수소염을 함유하는 수용액에 칭량한 본 발명 대상 화합물 및 pH 조정제를 용해하는 방법, 탄산수소염 및 pH 조정제를 함유하는 수용액에 칭량한 본 발명 대상 화합물을 용해하는 방법, pH 조정제를 함유하는 수용액에 칭량한 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염을 용해하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명 대상 화합물을 함유하는 수용액, 탄산수소염을 함유하는 수용액 및 pH 조정제를 함유하는 수용액을 각각 조제해 두고 나서, 이들 수용액을 혼합하여 조제하는 방법도 있다. 이들 이외의 조제 방법에 있어서도, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염 및 pH 조정제의 3성분을 함유하는 주사용 액상 제제이면, 어떠한 조작에 의한 방법이라도 좋다.
또한, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 무기염을 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법으로서는, 예컨대, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 pH 조정제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법과 동일하게 하여 pH 조정제 대신에 무기염을 이용하여 조제하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 이외의 조제하는 방법에 있어서도, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염 및 무기염의 3성분을 함유하는 주사용 액상 제제이면, 어떠한 조작에 의한 방법이라도 좋다.
또한, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 부형제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법으로서는, 예컨대, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 pH 조정제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법과 동일하게 하여 pH 조정제 대신에 부형제를 이용하여 조제하는 방법을 들 수 있다. 이들 이외의 조제하는 방법에 있어서도, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염 및 부형제의 3성분을 함유하는 주사용 액상 제제이면, 어떠한 조작에 의한 방법이라도 좋다.
또한, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 안정제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법으로서는, 예컨대, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 pH 조정제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법과 동일하게 하여 pH 조정제 대신에 안정제를 이용하여 조제하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 이외의 조제 방법에 있어서도, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염 및 안정제의 3성분을 함유하는 주사용 액상 제제이면, 어떠한 조작에 의한 방법이라도 좋다.
또한, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 무통화제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법으로서는, 예컨대, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 pH 조정제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법과 동일하게 하여 pH 조정제 대신에 무통화제를 이용하여 조제하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 이외의 조제 방법에 있어서도, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염 및 무통화제의 3성분을 함유하는 주사용 액상 제제이면, 어떠한 조작에 의한 방법이라도 좋다.
또한, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 완충제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법으로서는, 예컨대, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 pH 조정제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법과 동일하게 하여 pH 조정제 대신에 완충제를 이용하여 조제하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 이외의 조제 방법에 있어서도, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염 및 완충제의 3성분을 함유하는 주사용 액상 제제이면, 어떠한 조작에 의한 방법이라도 좋다.
또한, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 보존제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법으로서는, 예컨대, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염에 pH 조정제를 더 함유하는 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법과 동일하게 하여 pH 조정제 대신에 보존제를 이용하여 조제하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 이외의 조제 방법에 있어서도, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염 및 보존제의 3성분을 함유하는 주사용 액상 제제이면, 어떠한 조작에 의한 방법이라도 좋다.
본 발명의 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 용액을 조제하는 방법으로서는, 상기 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 방법을 적절하게 조합하여 조정하는 방법, 실시예에 나타내는 방법 및 통상의 제제학적 방법 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 방법으로서는, 상기한 방법에 의해 얻어진 본 발명의 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 용액을 이용하여, 통상의 제제학적 방법에 따라 동결 건조하여 제조할 수 있다.
본 발명의 주사용 동결 건조 제제를 용해할 때에 이용되는 용제로서는, 예컨대, 용해액 등을 들 수 있다. 용해액으로서는, 물(예컨대, 정제수, 주사용 증류수 및 멸균수 등), 생리 식염수, 포도당액(예컨대, 5％ 포도당액) 등을 들 수 있다. 이 방법에 의해 얻어진 주사액은 그대로 투여하여도 좋고, 더욱 적당한 수액 등에 희석한 후에 주사액으로서 투여하여도 좋다. 수액으로서는, 예컨대, 아크티트 주사액(코와; 규격 pH 4.3∼6.3; 아크티트는 코와의 등록 상표임) 및 빈 3G 주사액(코와; 규격 pH 4.3∼6.3; 빈은 코와의 등록 상표임)인 아세트산 유지액 등, 키리트 주사액 5％(오츠카 세야쿠 코죠; 규격 pH 4.5∼7.5; 키리트는 오츠카 세야쿠 코죠의 등록 상표임)인 크실리톨 주사액 등, 글리세올 주사액(츄가이 세야쿠; 규격 pH 3∼6; 글리세올은 츄가이 세야쿠의 등록 상표임)인 농축 글리세린·과당 주사액 등, KN 1호(오츠카 세야쿠 코죠; 규격 pH 4∼7.5), 소리타 T1호(아지노모토; 규격 pH 3.5∼6.5; 소리타는 아지노모토의 등록 상표임) 및 솔뎀 1(테루모; 규격 pH 4.5∼7; 솔뎀은 테루모의 등록 상표임)인 개시액 등, KN 3호(오츠카 세야쿠 코죠; 규격 pH 4∼7.5), KNMG 3호(오츠카 세야쿠 코죠; 규격 pH 3.5∼7; KNMG는 오츠카 세야쿠 코죠의 등록 상표임), 소리타 T3호(아지노모토; 규격 pH 3.5∼6.5; 소리타는 아지노모토의 등록 상표임), 솔뎀 3A(테루모; 규격 pH 5∼6.5; 솔뎀은 테루모의 등록 상표임) 및 피지오졸 3호(오츠카 세야쿠 코죠; 규격 pH 4∼5.2; 피지오졸은 오츠카 세야쿠 코죠의 등록 상표임)인 유지액 등, 소리타 T2호(아지노모토; 규격 pH 3.5∼6.5; 소리타는 아지노모토의 등록 상표임)인 탈수 보급액 등, 저분자 덱스트란당 주사액(오츠카 세야쿠 코죠; 규격 pH 3.5∼6.5)인 덱스트란 40·포도당 주사액 등 및 마르토스-10(오츠카 세야쿠 코죠; 규격 pH 4∼6; 마르토스는 오츠카 세야쿠 코죠의 등록 상표임)인 말토오스 주사액 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 액상 제제를 조제하는 온도는, 약 0℃ 이상 약 35℃ 이하이며, 보다 바람직하게는 3℃ 이상 35℃ 이하이고, 더욱 바람직하게는 3℃ 이상 30℃ 이하이며, 특히 바람직하게는 5℃ 이상 30℃ 이하이고, 특히 바람직하게는 5℃ 이상 27℃ 이하이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 액상 제제의 보존으로서, 그 자체를 주사액으로서 보존하여도 좋고, 더욱 그 주사액을 각종 수액에 첨가하여, 희석한 상태의 주사액으로서 보존하여도 좋다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 액상 제제는, 실온이 약 15℃ 이상 약 35℃ 이하에서는 물론, 실온이 약 5℃ 이상 약 15℃ 이하의 온도에서도, 아무런 문제없이 징명한 용액 상태를 유지한 채이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 액상 제제를 보존하는 온도는, 약 0℃ 이상 약 35℃ 이하이며, 보다 바람직하게는 3℃ 이상 35℃ 이하이고, 더욱 바람직하게는 3℃ 이상 30℃ 이하이며, 특히 바람직하게는 5℃ 이상 30℃ 이하이고, 특히 바람직하게는 5℃ 이상 27℃ 이하이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 액상 제제는, 각종 수액(예컨대, 소리타 T3호, 소리타 T2호, 소리타 T1호, KNMG 3호, 피지오졸 3호, 아크티트 주사액 및 빈 3G 주사액 등)과의 배합 처방에 대하여, 장시간을 거쳐도 징명한 용액 상태를 유지한 제제이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 동결 건조 제제를 주사액으로 하는 조제로서, 주사용 동결 건조 제제를 용해액에 용해하여 얻어진 용액을 주사액으로서 조제하여도 좋고, 더욱 그 주사액을 각종의 수액에 첨가하여, 희석한 상태의 용액을 주사액으로서 조제하여도 좋다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 동결 건조 제제는, 실온이 약 15℃ 이상 약 35℃ 이하에서는 물론, 실온이 약 5℃ 이상 약 15℃ 이하의 온도에서도, 아무런 문제없이 용해액(예컨대, 물, 생리 식염수, 및 포도당액 등)에 대하여 신속하게 징명하게 용해하고 그 징명한 용액 상태를 유지할 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 동결 건조 제제를 주사액으로 하는 조제의 온도는, 약 0℃ 이상 약 35℃ 이하이며, 보다 바람직하게는 3℃ 이상 35℃ 이하이고, 더욱 바람직하게는 3℃ 이상 30℃ 이하이며, 특히 바람직하게는 5℃ 이상 30℃ 이하이고, 특히 바람직하게는 5℃ 이상 27℃ 이하이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 동결 건조 제제는, 그 제제를 용해액으로 용해한 용액을 각종 수액(예컨대, 소리타 T3호, 소리타 T2호, 소리타 T1호, KNMG 3호, 피지오졸 3호, 아크티트 주사액 및 빈 3G 주사액 등)과 배합한 경우, 장시간을 거쳐도 징명한 용액 상태를 유지한 제제이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 동결 건조 제제를 주사액으로 조제한 후의 보존으로서, 주사용 동결 건조 제제를 용해액에 용해하여 얻어진 용액을 주사액으로서 보존하여도 좋고, 더욱 그 주사액을 각종의 수액에 첨가하여, 희석한 상태의 용액을 주사액으로서 보존하여도 좋다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 동결 건조 제제가 용해액으로 용해된 주사액, 혹은 용해액으로 용해된 용액이 더욱 수액으로 희석된 주사액은, 실온이 약 15℃ 이상 약 35℃ 이하에서는 물론, 실온이 약 5℃ 이상 약 15℃ 이하의 온도에서도, 아무런 문제없이 장시간을 거쳐도 징명한 용액 상태를 유지한 채이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 동결 건조 제제를 주사액으로 조제한 후에 보존하는 온도는, 약 0℃ 이상 약 35℃ 이하이며, 보다 바람직하게는 3℃ 이상 35℃ 이하이고, 더욱 바람직하게는 3℃ 이상 30℃ 이하이며, 특히 바람직하게는 5℃ 이상 30℃ 이하이고, 특히 바람직하게는 5℃ 이상 27℃ 이하이다.
본 발명에 있어서, 저온이란, 0℃ 이상 15℃ 이하인 것을 나타낸다. 보다 바람직하게는 3℃ 이상 15℃ 이하이며, 특히 바람직하게는 5℃ 이상 15℃ 이하이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 제제가 수액과의 배합 처방에 의해 장시간 두어도 배합 변화를 일으키지 않는 것에서의 장시간이란, 3시간∼72시간인 것을 나타낸다. 보다 바람직하게는 6시간∼72시간이며, 더욱 바람직하게는 6시간∼48시간이고, 특히 바람직하게는 6시간∼36시간이며, 특히 바람직하게는 6시간∼24시간이다.
본 발명에 있어서, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 제제로서, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염 및 pH 조정제의 3성분을 함유하는 주사용 제제가 바람직하고, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염, pH 조정제 및 부형제의 4성분을 함유하는 주사용 제제가 보다 바람직하며, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염, pH 조정제, 부형제 및 무기염의 5성분을 함유하는 주사용 제제가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염 및 수산화나트륨의 3성분을 함유하는 주사용 제제가 바람직하고, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염, 수산화나트륨 및 만니톨의 4성분을 함유하는 주사용 제제가 보다 바람직하며, 본 발명 대상 화합물, 탄산수소염, 수산화나트륨, 만니톨 및 염화나트륨의 5성분을 함유하는 주사용 제제가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물, 탄산수소나트륨, 만니톨 및 염화나트륨을 함유하는 주사용 동결 건조 제제가 특히 바람직하고, 각 성분의 함유량의 비율이, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여, 탄산수소나트륨이 0.25∼0.95 몰량, 만니톨이 4.3∼7.3 몰량 및 염화나트륨이 0.27∼0.9 몰량의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명의 주사용 제제는, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염을 함유하는 것이지만, 여기서 「함유한다」란, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염 이외에, 본 발명의 작용 효과에 악영향을 부여하지 않는 범위에서 다른 성분을 포함하고 있어도 좋다는 의미로 이용된다. 또한, 이 「함유한다」에는, 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염으로부터 기본적으로 이루어진다고 하는 것보다 한정적인 의미도 포함한다. 여기서 「로부터 기본적으로 이루어진다」란, 필수 성분인 본 발명 대상 화합물 및 탄산수소염을 주성분으로서 포함하고, 본 발명의 작용 효과에 악영향을 부여하지 않는 범위에서 다른 미량 성분을 포함하고 있어도 좋다는 의미로 이용된다. 상기 「함유한다」의 의미는, 본 명세서에 기재된 주사용 제제의 전부, 예컨대, 전술한 3성분을 함유하는 주사용 제제, 4성분을 함유하는 주사용 제제 및 5성분을 함유하는 주사용 제제 등 어느 경우에도 마찬가지로 적합하다.
본 발명에 있어서, 탄산수소염에 유래하는 탄산수소 이온은 지금까지 알려져 있는 분석 방법으로 측정할 수 있다. 이 분석 방법은 특별히 한정되지 않는다. 구체적인 분석 방법으로서, 예컨대, 중화 적정법, 이온 성분 측정 방법(이온 크로마토그래프 법) 등이 있다. 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 제제로서, 이들 중 어느 하나의 분석 방법으로, 탄산수소 이온이 검출된 경우, 해당 제제는 본 발명에 포함되는 것이다.
본 발명에 있어서, 탄산수소염에서의 양이온(예컨대, 나트륨 이온, 칼륨 이온 등)은 지금까지 알려져 있는 분석 방법으로 측정할 수 있다. 이 분석 방법은 특별히 한정되지 않는다. 구체적인 분석 방법으로서, 예컨대, 이온 성분 측정 방법(이온 크로마토그래프 법) 등이 있다.
본 발명에 있어서, 소망에 따라 이용되는 무기염이, 예컨대 염화나트륨인 경우, 염화나트륨에서의 염화물 이온(Cl-)은 지금까지 알려져 있는 분석 방법으로 측정할 수 있다. 이 분석 방법은 특별히 한정되지 않는다. 구체적인 분석 방법으로서, 예컨대, 질산은에 의한 적정법(예컨대, 파얀스법(Fajans법), 모어법(Mohr법) 등), 이온 전극법, 이온 성분 측정 방법(이온 크로마토그래프법), 중량 분석법 등이 있다. 그 외, 소망에 따라 이용되는 무기염에서의 양이온(예컨대, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온 등) 및 음이온(예컨대, 브롬 이온(Br-), 황산 이온(SO4 2 -) 등)은 지금까지 알려져 있는 분석 방법으로 측정할 수 있다. 이 분석 방법은 특별히 한정되지 않는다. 구체적인 분석 방법으로서, 예컨대, 이온 성분 측정 방법(이온 크로마토그래프법), 중량법, 흡광 광도법, 가스 크로마토그래프법, 방사화 분석법, 이온 전극법 등이 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 주사용 제제는, 본 발명 대상 화합물을 이용하여 제조된 제제로서 상응하는 의약품의 특징(예컨대, 안정성, 공업 생산성, 안전성 등)을 충분히 만족하고 있었다.
[실시예]
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
또한, 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 좋다.
본 발명의 주사용 동결 건조 제제의 제조 방법은 이하와 같다.
<실시예 1>
약 140 mL의 주사용 증류수를 이용하여, 본 발명 대상 화합물에 상당하는 시베레스타트 나트륨염 4수화물(4 g; 7.56 m㏖), 탄산수소나트륨(400 ㎎; 4.76 m㏖) 및 만니톨(8 g)의 혼합 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 부가하여, pH 7.7로 하며, 징명한 용액으로 하였다. 다음에, 이 징명한 용액에 염화나트륨(200 ㎎)을 부가하여 용해시켰다. 최종적으로 전량 200 mL가 되도록 주사용 증류수를 부가하였다. 이 전량 200 mL의 용액을 통상법에 따라 무균 여과하고, 5 mL씩 바이알에 충전하며, 통상법에 따라 동결 건조하여, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 2>
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 탄산수소나트륨(168 ㎎; 2.00 m㏖)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 3>
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 탄산수소나트륨(336 ㎎; 4.00 m㏖)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 4>
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 탄산수소나트륨(504 ㎎; 6.00 m㏖)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 5>
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 탄산수소나트륨(672 ㎎; 8.00 m㏖)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 6>
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 탄산수소칼륨(400 ㎎; 4.00 m㏖)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 7>
약 140 mL의 주사용 증류수를 이용하여, 본 발명 대상 화합물에 상당하는 시베레스타트 나트륨염 4수화물(4 g; 7.56 m㏖), 탄산수소나트륨(400 ㎎; 4.76 m㏖) 및 만니톨(8 g)의 혼합 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 부가하여, pH 7.7로 하며, 징명한 용액으로 하였다. 최종적으로 전량 200 mL가 되도록 주사용 증류수를 부가하였다. 이 전량 200 mL의 용액을 통상법에 따라 무균 여과하고, 5 mL씩 바이알에 충전하며, 통상법에 따라 동결 건조하여, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 8>
약 140 mL의 주사용 증류수를 이용하여, 본 발명 대상 화합물에 상당하는 시베레스타트 나트륨염 4수화물(4 g; 7.56 m㏖) 및 탄산수소나트륨(400 ㎎; 4.76 m㏖)의 혼합 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 부가하여, pH 7.7로 하며, 징명한 용액으로 하였다. 다음에, 이 징명한 용액에 염화나트륨(200 ㎎)을 부가하여 용해시켰다. 최종적으로 전량 200 mL가 되도록 주사용 증류수를 부가하였다. 이 전량 200 mL의 용액을 통상법에 따라 무균 여과하고, 5 mL씩 바이알에 충전하며, 통상법에 따라 동결 건조하여, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 9>
약 140 mL의 주사용 증류수를 이용하여, 본 발명 대상 화합물에 상당하는 시베레스타트 나트륨염 4수화물(4 g; 7.56 m㏖) 및 탄산수소나트륨(400 ㎎; 4.76 m㏖)의 혼합 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 부가하여, pH 7.7로 하며, 징명한 용액으로 하였다. 최종적으로 전량 200 mL가 되도록 주사용 증류수를 부가하였다. 이 전량 200 mL의 용액을 통상법에 따라 무균 여과하고, 5 mL씩 바이알에 충전하며, 통상법에 따라 동결 건조하여, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 10>
만니톨(8 g) 대신에, 포도당(8 g)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 11>
만니톨(8 g) 대신에, 젖당(8 g)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 12>
만니톨(8 g) 대신에, 맥아당(8 g)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 13>
만니톨(8 g) 대신에, 글리세롤(600 ㎎)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 14>
만니톨(8 g) 대신에, 크실리톨(2 g)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 15>
만니톨(8 g) 대신에, 소르비톨(8 g)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<실시예 16>
만니톨(8 g) 대신에, 덱스트란 40(1.2 g)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<비교예 1>
특허문헌 2의 제제예에 기재된 방법에 의해 얻어진 주사용 동결 건조 제제이다. 본 발명 대상 화합물(10 g), 주사용 증류수(500 mL), 염화나트륨(7 g) 및 탄산나트륨(무수)(1.5 g)을 통상법에 따라 혼합한 후, 용액을 통상법에 따라 무균 여과하고, 5 mL씩 바이알에 충전하며, 통상법에 따라 동결 건조하여, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 100 바이알을 얻었다.
<비교예 2>
특허문헌 3의 실시예 1(a) 및 실시예 1(b)에 기재된 방법에 의해 얻어진 주사용 동결 건조 제제이다.
만니톨(20 g)을 증류수에 용해하고, 본 발명 대상 화합물(10 g)을 부가하였다. 혼합물을 교반기로 교반하면서, 1N 수산화나트륨(0.44 g)을 부가하고, 증류수로 전량 500 mL로 하여, pH값 7.65의 징명한 수용액을 얻었다. 다음에 이 수용액을 통상법에 따라 무균 여과하고, 5 mL씩 바이알에 충전하며, 통상법에 따라 동결 건조하여, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 100 바이알을 얻었다.
<비교예 3>
특허문헌 3 중 [0025]의 부분에 기재된 방법으로 얻어진 주사용 동결 건조 제제이다.
만니톨(8 g)을 물(150 mL)에 용해하고, 본 발명 대상 화합물(4 g)을 첨가하여 현탁하였다. 현탁액을 교반기로 교반하면서, 수산화나트륨 수용액(40 ㎎/mL; 5.6 mL)을 부가하고, 물로 전량 200 mL로서 징명한 수용액을 얻었다. 다음에 이 수용액을 통상법에 따라 무균 여과하고, 5 mL씩 바이알에 충전하며, 통상법에 따라 동결 건조하여, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<비교예 4>
탄산수소나트륨 대신에, 일반적으로 범용되는 완충제로서 아세트산나트륨을 이용하였다.
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 아세트산나트륨(1080 ㎎)(지금까지 주사용 제제의 첨가제로서 사용된 최대 실적 용량)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<비교예 5>
탄산수소나트륨 대신에, 일반적으로 범용되는 완충제로서 인산3나트륨을 이용하였다.
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 인산 3나트륨(80 ㎎)(지금까지 주사용 제제의 첨가제로서 사용된 최대 실적 용량)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<비교예 6>
탄산수소나트륨 대신에, 일반적으로 범용되는 완충제로서 인산수소2칼륨을 이용하였다.
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 인산수소 2칼륨(100 ㎎)(지금까지 주사용 제제의 첨가제로서 사용된 최대 실적 용량)을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<비교예 7>
탄산수소나트륨 대신에, 일반적으로 범용되는 완충제로서 인산수소 2나트륨을 이용하였다.
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 인산수소 2나트륨(144 ㎎)(물 200 mL에의 최대 용해 용량(5℃, 24시간 방치))을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<비교예 8>
탄산수소나트륨 대신에, 일반적으로 범용되는 완충제로서 시트르산 1수화물을 이용하였다.
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 시트르산 1수화물(840 ㎎)(물 200 mL에의 최대 용해 용량(5℃, 24시간 방치))을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<비교예 9>
탄산수소나트륨 대신에, 일반적으로 범용되는 완충제로서 시트르산나트륨을 이용하였다.
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 시트르산나트륨(588 ㎎)(물 200 mL에의 최대 용해 용량(5℃, 24시간 방치))을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<비교예 10>
탄산수소나트륨 대신에, 일반적으로 범용되는 완충제로서 트로메타몰을 이용하였다.
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, 트로메타몰(292 ㎎)(물 200 mL에의 최대 용해 용량(5℃, 24시간 방치))을 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
<비교예 11>
탄산수소나트륨 대신에, 일반적으로 범용되는 완충제로서 HEPES(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)를 이용하였다.
탄산수소나트륨(400 ㎎) 대신에, HEPES(80 ㎎)(지금까지 주사용 제제의 첨가제로서 사용된 최대 실적 용량)를 이용하여, <실시예 1>과 동일한 방법으로, 1 바이알 중, 100 ㎎의 본 발명 대상 화합물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제 40 바이알을 얻었다.
상기 제조 방법에 의해 얻어진 <실시예 1>∼<실시예 16> 및 <비교예 1>∼<비교예 11>에서의 주사용 동결 건조 제제 1 바이알당의 구성 성분을 이하의 표 1 및 표 2에 나타낸다.
표 1의 조정량(pH 7.7) 및 표 2의 pH 7.7 조정량은, 각 실험예에서의 동결 건조 전 용액의 pH값을 7.7이 되도록 첨가한 양을 나타낸다. 여기서의 본 발명 대상 화합물이란, 시베레스타트 나트륨염 4수화물을 나타낸다.
Figure 112012015117776-pat00003
Figure 112012015117776-pat00004
본 발명의 주사용 액상 제제의 제조 방법은 이하와 같이 제조할 수 있다.
본 발명 대상 화합물에 상당하는 시베레스타트 나트륨염 4수화물 및 탄산수소나트륨을 주사용 증류수로 용해하고, 계속해서 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.7로 조정한다. 얻어진 용액을 무균 여과하여, 용기(예컨대, 바이알 및 앰플 등)에 충전하고, 용기를 마개로 밀봉하며, 최종 멸균하여 제조할 수 있다. 혹은, 상기 <실시예 1>∼<실시예 16>의 주사용 동결 건조 제제에, 물, 생리 식염수 및/또는 포도당액 등의 용해액을 부가하여 징명하게 용해시켜 제조할 수 있다. 또한, 상기 <실시예 1>∼<실시예 16>의 주사용 동결 건조 제제에, 물, 생리 식염수 및/또는 포도당액 등의 용해액을 부가하여 징명하게 용해시킨 용액을 수액에 희석하여 제조할 수 있다.
<시험예 1>
저온에서의 주사용 제제의 용해성 시험
<실시예 1>∼<실시예 16> 및 <비교예 1>∼<비교예 11>에서 얻어진 각종 주사용 동결 건조 제제 1 바이알에, 실온(약 25℃) 하에서, 5 mL 혹은 10 mL의 생리 식염수 또는 5 mL의 5％ 포도당액을 부가하여 징명하게 용해시켰다. 그 징명한 용해액을 5℃(냉장고 내) 또는 15℃(항온기 내)에서 정치 보존하여, 24시간 후의 외관을 확인하였다.
그 결과, 이하의 표 3에 나타낸 바와 같이, <비교예 1>∼<비교예 2> 및 <비교예 4>∼<비교예 11>에 대하여, 본 발명의 주사용 제제인 <실시예 1>∼<실시예 16>은, 저온(5℃ 및 15℃)에서 매우 우수한 용해성을 갖고 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 외관 확인에서는 상기 방법에 의해 얻어진 용해액이 징명한 그대로의 용액인지, 혹은 현탁(예컨대, 백탁)한 용액, 고체가 석출한 용액, 고체가 침전한 용액인지를 판단하였다.
이하의 표 3에서는, 징명하였던 실험예나 비교예를 ○표로, 현탁, 석출, 침전한 비교예를 ×표로 표기하였다. 용해성 시험을 검토하지 않은 경우를 -표로 표기하였다. 징명하였다는 것은, 육안에 의한 용액의 외관 확인에서, 그 용액의 상태가 완전히 투명하고 맑아진 상태였던 것을 나타낸다. 한편, 현탁, 석출, 침전하였다는 것은, 육안에 의한 용액의 외관 확인에서, 그 용액에 고체가 석출하여 탁해지거나, 그 고체가 침전한 것을 나타낸다.
Figure 112012015117776-pat00005
<시험예 2>
저 pH 수액과의 배합 시험
저 pH 수액인 소리타 T2호(아지노모토), KNMG 3호(오츠카 세야쿠 코죠), 및 피지오졸 3호(오츠카 세야쿠 코죠)에 대해서, <실시예 1>∼<실시예 16> 및 <비교예 1>∼<비교예 6>에서 얻어진 각종 주사용 동결 건조 제제와의 배합 시험을 실시하였다. 각종 주사용 동결 건조 제제 1 바이알당 10 mL의 생리 식염수에 실온(약 22℃∼약 28℃) 하에서 용해하였다. 다음에 그 용해액 2 mL와, 각각의 수액, 12.5 mL의 소리타 T2호, 16.7 mL의 KNMG 3호 및 12.5 mL의 피지오졸 3호를 실온(약 22℃∼약 28℃) 하에서 배합하였다. 각 배합액에 대해서 실온(약 22℃∼약 28℃)에서 정치 보존하여, 배합 24시간 후의 외관을 확인하였다. 외관 확인 방법은 상기 시험예 1과 동일한 방법이다. 이하의 표 4에서는, 징명하였던 실험예나 비교예를 ○표로, 현탁, 석출, 침전한 비교예를 ×표로 표기하였다.
<실시예 1>∼<실시예 16> 및 <비교예 1>의 주사용 제제는 배합 직후부터 24시간 후에 있어서 전부 징명한 용액였다. 한편, <비교예 2>∼<비교예 6>의 주사용 제제는 배합 약 1시간 후부터 배합 약 5시간 후까지에 있어서 백탁, 석출, 침전 등이 확인되었다.
그 결과, 이하의 표 4에 나타낸 바와 같이, <비교예 2>∼<비교예 6>에 대하여, 본 발명의 주사용 제제인 <실시예 1>∼<실시예 16>은 저 pH 수액과의 배합에서 매우 우수한 용해성을 갖고 있는 것을 알 수 있었다.
Figure 112012015117776-pat00006
이상, 상기한 시험예 1 및 시험예 2의 결과로부터, 본 발명의 주사용 제제는, 저온에서 용해액에 대하여 매우 우수한 용해성을 나타내고 및/또는 저 pH 수액과의 배합에서 매우 우수한 용해성을 나타내는 것을 알 수 있었다.
또한, 상기 표 3으로부터 <비교예 3>의 제제는 저온에서의 용해성 시험의 결과는 양호하며, 표 4로부터 <비교예 1>의 제제는 저 pH 수액과의 배합 시험의 결과는 양호하였지만, <비교예 1> 및 <비교예 3>의 제제는 모두 안정성 시험(예컨대, 주사용 동결 건조 제제를 용해액으로 용해하였을 때의 pH값의 측정 시험, 순도 시험 등)에서 약간 불안정한 제제였다. 한편, 본 주사용 제제(<실시예 1>∼<실시예 16>)는 전부 이 안정성 시험에서 안정한 제제였다.
본 발명에서의 주사용 제제는, 위독한 상태에 있는 급성 폐 장해 환자를 긴급하게 처치할 때에 신속하게 징명한 용액 상태의 주사액으로 조제할 수 있어 조속하게 환자에게 투여할 수 있거나 혹은 장시간 두어도 배합 변화를 일으키지 않기 때문에 주사액의 상태로 보존할 수 있거나 하는 특징을 갖는, 의료 현장에서 매우 취급하기 쉬운 제제이다.

Claims (30)

  1. 시베레스타트(sivelestat) 나트륨염 또는 그 수화물, 및 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소염을 함유하는 주사용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 탄산수소염이 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 또는 둘 다인 제제.
  3. 제2항에 있어서, 탄산수소염이 탄산수소나트륨인 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조정제를 더 함유하는 제제.
  5. 제4항에 있어서, 부형제 또는 무기염 또는 둘 다를 함유하는 제제.
  6. 제4항에 있어서, pH 조정제가 수산화나트륨인 제제.
  7. 제5항에 있어서, 부형제가 만니톨인 제제.
  8. 제5항에 있어서, 무기염이 염화나트륨인 제제.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용 동결 건조 제제인 제제.
  10. 제9항에 있어서, 용해액에 대하여 0℃ 이상 15℃ 이하에서 가용성인 제제.
  11. 제10항에 있어서, 용해액에 대하여 5℃ 이상 15℃ 이하에서 가용성인 제제.
  12. 제10항에 있어서, 용해액이 물, 생리 식염수 또는 포도당액 또는 이들의 조합인 제제.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용 액상 제제인 제제.
  14. 제13항에 있어서, 주사용 동결 건조 제제를 용해액으로 용해한 용액인 제제.
  15. 제13항에 있어서, 주사용 동결 건조 제제를 용해액으로 용해한 용액을 pH가 7 이하인 수액에 희석한 용액인 제제.
  16. 제15항에 있어서, pH가 7 이하인 수액이, 소리타(Solita) T3호(소리타는 등록상표), 소리타 T2호(소리타는 등록상표), 소리타 T1호(소리타는 등록상표), KNMG 3호(KNMG는 등록상표), 피지오졸(Physiosol) 3호(피지오졸은 등록상표), 아크티트(Actit) 주사액(아크티트는 등록상표) 또는 빈(Veen) 3G 주사액(빈은 등록 상표) 또는 이들의 조합인 제제.
  17. 제13항에 있어서, 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 용액인 제제.
  18. 제17항에 있어서, 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 용액의 용매가 물인 제제.
  19. 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소나트륨, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 4.3∼7.3 몰량의 만니톨, 및 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.27∼0.9 몰량의 염화나트륨을 함유하는 주사용 동결 건조 제제.
  20. 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소나트륨, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 4.3∼7.3 몰량의 만니톨, 및 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.27∼0.9 몰량의 염화나트륨을 함유하는 주사용 액상 제제.
  21. 제20항에 있어서, pH값이 7.5∼8.5인 주사용 액상 제제.
  22. 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소나트륨, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 4.3∼7.3 몰량의 만니톨, 및 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.27∼0.9 몰량의 염화나트륨을 함유하고, 수산화나트륨에 의해 pH값이 조정되는 주사용 액상 제제.
  23. 제22항에 있어서, pH값이 7.5∼8.5인 주사용 액상 제제.
  24. 제22항 또는 제23항의 주사용 액상 제제를 동결 건조하여 제조된 주사용 동결 건조 제제.
  25. 제24항에 있어서, 주사용 동결 건조 제제를 용해액으로 용해한 용액의 pH값이 7.5∼8.5인 주사용 동결 건조 제제.
  26. 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소나트륨, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 4.3∼7.3 몰량의 만니톨, 및 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.27∼0.9 몰량의 염화나트륨을 함유하는 주사용 동결 건조 제제로서, 이 주사용 동결 건조 제제를 용해액으로 용해한 용액의 pH값이 7.5∼8.5가 되도록 조정되는 주사용 동결 건조 제제.
  27. 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물, 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 동결 건조 제제로서, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소염을 함유하며, 용해액과의 혼합 후의 액상 제제가 0℃ 이상 15℃ 이하에서 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 제제.
  28. 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물, 및 탄산수소염을 함유하는 주사용 액상 제제로서, 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소염을 함유하며, pH가 7 이하인 수액과의 배합 후의 액상 제제가 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 제제.
  29. 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 동결 건조 제제로서, 용해액과의 혼합 후에 0℃ 이상 15℃ 이하에서 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 제제를 제조하기 위해, 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 용액에 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소염을 사용하는 방법.
  30. 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 액상 제제로서, pH가 7 이하인 수액과의 배합 후에 징명한 용액 상태를 유지할 수 있는 제제를 제조하기 위해, 주사용 동결 건조 제제를 제조하는 용액에 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물 1 몰에 대하여 0.25∼0.95 몰량의 탄산수소염을 사용하는 방법.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5359121A (en) * 1991-10-25 1994-10-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate
CN100457772C (zh) * 2003-12-30 2009-02-04 福州绿谷生物药业技术研究所 灵芝甾醇类提取物及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0320253A (ja) * 1988-06-13 1991-01-29 Ono Pharmaceut Co Ltd ピバル酸　ｐ―置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤
JPH05194366A (ja) * 1991-10-25 1993-08-03 Ono Pharmaceut Co Ltd グリシン誘導体・モノナトリウム塩・４水和物、その製造方法、それを含有する薬剤および該誘導体の中間体の製造方法
JP3956654B2 (ja) * 2000-06-29 2007-08-08 小野薬品工業株式会社 Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤
CA2416600A1 (en) * 2000-07-24 2003-01-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Freeze-dried preparation of n-¬o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl|glycine monosodium salt tetrahydrate and a process for the maufacture thereof
CN1457772A (zh) * 2003-06-02 2003-11-26 南昌弘益科技有限公司 治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的注射剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5359121A (en) * 1991-10-25 1994-10-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate
CN100457772C (zh) * 2003-12-30 2009-02-04 福州绿谷生物药业技术研究所 灵芝甾醇类提取物及其制备方法与应用

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