CN108159005B - 注射剂用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组合物，其是含有作为活性药剂的吡柔比星及添加剂的注射剂用组合物，其中，吡柔比星是吡柔比星盐酸盐，添加剂是选自麦芽糖及白糖中的1种或2种。
Description
本申请是申请日为2013年4月5日、申请号为201380018749.2、发明名称为“注射剂用组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及蒽环（anthracycline）系制癌剂的注射剂用组合物，更具体而言，涉及用于提供改善了作为该制癌剂的吡柔比星的溶解性的注射剂的组合物。
背景技术
目前正在销售的吡柔比星制剂（赋形剂：乳糖）是蒽环系制癌剂的注射剂，相对于生理盐水的溶解性不好。因此，将其溶解在注射用蒸馏水中后进行了给药，但与生理盐水相比，存在疼痛、对膀胱的刺激强这样的不利的方面。为了改善该不利的方面，尝试了进行提高在生理盐水中的溶解性的努力（参照专利文献1、专利文献2）。具体而言，前者提出了：为了改善制剂的溶解性，在制剂的制造时，向活性药剂的盐的水溶液中添加水溶性有机溶剂，然后进行冷冻干燥；后者提出了使用被认为不存在与蒽环系抗恶性肿瘤抗生素的配合禁忌的烟酰胺、异烟酰胺或龙胆酰胺作为增溶剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第2915252号公报
专利文献2：日本专利第4456177号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
根据现有技术，改善含有蒽环系抗恶性肿瘤抗生素的注射剂的溶解性这样的规定的目的已经达成。然而，根据专利文献2，说明了专利文献1（相当于日本特开平7－76515号）中记载的发明由于操作的问题因而处于未能实施的状态。另一方面，专利文献2的发明中，虽然不存在与蒽环系抗恶性肿瘤抗生素的配合禁忌，但使用均具有一定的生理活性的化合物作为增溶剂。假如能在不使用这样的化合物的情况下实现所期望的目的，就再好不过了。因此，本发明的目的在于提供一种注射剂，其中，在含有蒽环系制癌剂中尤其是相对于生理盐水的溶解性差的吡柔比星的注射剂中，不使用特定的显示生理活性的化合物，提高了吡柔比星的溶解性。
用于解决课题的手段
本发明人等现在在这里发现了，相对于吡柔比星盐酸盐以一定比例以上配合本技术领域中通常多作为赋形剂使用的麦芽糖或白糖时，这样制备的组合物在生理盐水中的溶解性骤然提高。关于麦芽糖或白糖，在专利文献1及2中，就连作为赋形剂的使用也均没有公开或暗示，因此，上述见识是在意料之外的。
因此，作为解决上述课题的手段，提供了一种注射剂用组合物，所述注射剂用组合物是含有作为活性药剂的吡柔比星及添加剂的注射剂用组合物，作为活性药剂的吡柔比星是吡柔比星盐酸盐，添加剂是选自麦芽糖及白糖中的任意1种或2种，该组合物的特征在于，满足以下的a）~c）任一条件。
a）吡柔比星盐酸盐与麦芽糖的重量比为1：至少22。
b）吡柔比星盐酸盐与白糖的重量比为1：至少22。
c）吡柔比星盐酸盐与白糖和麦芽糖的合计的重量比为1：至少22。
这样的组合物在25℃下在30秒以内溶解在生理盐水中，并且冷冻干燥品的贮存稳定性与含有乳糖作为赋形剂的目前正在临床使用的吡柔比星的注射剂用冷冻干燥品相比毫不逊色。
发明的详细记述
以下，详细说明本发明。
对于注射剂用组合物中所说的注射剂而言，只要是可注入到患者的体内的制剂即可，不受其给药途径、给药部位、给药方式等的任何限制，但特别考虑向静脉内、动脉内、膀胱内给药的制剂。
对于组合物而言，以本技术领域中常用的含义来使用，是指2种以上的物质的混合物。因此，组合物中，除了上述的活性药剂和添加剂之外，只要是按照本发明的目的，则还可包含本技术领域中常用的其他赋形剂、缓冲剂或pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
吡柔比星或吡柔比星盐酸盐可通过日本特开昭54－30146号公报、日本特开昭60－16998号公报、日本特开昭62－116591号公报或日本特开平1－19091号公报中记载的方法制备。
作为本发明中的必需成分的吡柔比星盐酸盐的疏水性高，因此，当想要将以往的使用乳糖作为添加剂或赋形剂而制备的制剂溶解在生理盐水中时，即使使用大量的乳糖，也常常有原药发生溶解不良的情况。然而，虽然不受理论的限制，但可以理解为，若使用例如麦芽糖作为赋形剂，则通过麦芽糖消除了原药的疏水性，因此，例如相对于1份原药添加22份以上的麦芽糖时，溶解性发生戏剧性的变化，原药变得即使在生理盐水中也能顺利地溶解。另外，白糖也显示了与麦芽糖同样的行为。因此，只要以上述的重量比包含吡柔比星盐酸盐和作为添加剂的麦芽糖或白糖即可，理论上添加剂的含量没有上限。但是，考虑到这样的组合物通常以冷冻干燥的形态被提供，为了发挥以下的1）及2）的效果，优选使得添加剂的浓度不大于135mg/mL。
1）能顺利地实施冷冻干燥处理。
2）处理后获得的冷冻干燥块不会形成在小瓶（vial）中形成2层、或者下部稀薄的外观。
因此，虽然不受限制，但作为本发明的组合物的优选的方式，可举出一种组合物，其是含有作为活性药剂的吡柔比星及添加剂的注射剂用组合物，其特征在于，作为活性药剂的吡柔比星是吡柔比星盐酸盐，添加剂是选自麦芽糖及白糖中的任意1种或2种，并且，满足以下的a）~c）中的任一条件。
a）吡柔比星盐酸盐与麦芽糖的重量比为1：22～41。
b）吡柔比星盐酸盐与白糖为1：22～41的重量比。
c）吡柔比星盐酸盐与白糖和麦芽糖的合计的重量比为1：22～41。
进而，作为优选的方式，a）中，吡柔比星盐酸盐与麦芽糖的重量比为1：25～38，b）中，吡柔比星盐酸盐与白糖的重量比为1：25～38，c）中，吡柔比星盐酸盐与麦芽糖和白糖的合计的重量比为1：25～38。
这些的组合物可通过将上述活性药剂的粉末和添加剂的粉末（尤其是日本药局方麦芽糖或日本药局方白糖（蔗糖）中的任意1种或2种）机械混合来制备。然而，考虑到通常作为注射剂使用时期望进行溶解而使用，可以在分别将活性药剂及添加剂单独地溶解在水中后，将两者混合，或者使向某一方的水溶液中添加另一方的固态物质并进行溶解而成的溶液冷冻干燥来制备。以上的溶解处理可以在0℃～室温（例如，20℃～30℃）下进行。
冷冻干燥可通过在将药液冷却到－40℃～－80℃而使其完全冷冻后在减压下进行干燥来实施。
对于这样得到的组合物而言，以含有活性药剂10mg的组合物的形式制备，在将冷冻干燥后的块在25℃下振荡溶解在10mL的生理盐水（例如，日本药局方生理盐水）中时，在30秒以内溶解，而且冷冻干燥后的块呈现均匀的外观，不呈现犹如局部压缩粘合那样的外观或形成2层、或者下部稀薄的外观。进而，在将这样的冷冻干燥品放置在40℃、60℃的严苛的贮存环境下时，显示了与使用了乳糖的制剂相匹敌的活性药剂的贮存稳定性。本说明书中，“溶解”是指，振荡一定时间，在静置时进行目视观察，内容物完全溶解。
另一方面，对于使用作为现在正在市售的吡柔比星的注射用制剂的赋形剂使用的乳糖来代替上述添加剂进行制备而得到的、吡柔比星盐酸盐与乳糖的重量比为1：15～31的冷冻干燥制品而言，在溶解速度最快时，能将直到溶解为止的时间缩短至约1分钟，但与麦芽糖、白糖相比，需要特别多的乳糖。另外，使用在本技术领域中常用作赋形剂的D－甘露糖醇、D－山梨糖醇、葡萄糖、果糖来代替上述添加剂时，对于D－甘露糖醇、D－山梨糖醇而言，虽然在一定程度上提高活性药剂的溶解性，但是贮存稳定性差，另外，对于葡萄糖、果糖而言，冷冻干燥制品的制备本身是困难的。
可以通过将本发明的组合物溶解在生理盐水（例如，日本药局方生理盐水）液中而制成注射剂，但也可将其溶解在注射用水（例如，日本药局方注射用水）或5%葡萄糖注射液（例如，日本药局方葡萄糖注射液）中而制成注射液。
实施例
以下，举出具体例子来进一步具体地说明本发明，但并不意在将本发明限于这些例子。
例1：吡柔比星制剂的制造例
使用原料
・关于吡柔比星盐酸盐（也称为THP），向吡柔比星（日本マイクロバイオファーマ公司制）中添加盐酸而制备。
・关于麦芽糖、白糖及乳糖，分别直接使用作为日本药局方产品市售的产品。
・关于海藻糖，直接使用（株）林原生物化学研究所制海藻糖。
1－1：乳糖 250mg THP10mg滴度 冷冻干燥时的药液量（也称为药液填充量）3mL制剂的制法
将吡柔比星盐酸盐100mg（滴度）及乳糖2.5g溶解在水中，用氢氧化钠调节至pH6，在使总量为30mL后，进行无菌过滤，以每个小瓶3mL的量装入到15mL容量的玻璃小瓶中，填充后进行冷冻干燥，得到了冷冻干燥制品。
1－2：麦芽糖 290mg THP10mg滴度 药液填充量3mL制剂的制法
将吡柔比星盐酸盐840mg（滴度）及麦芽糖24.4g溶解在水中，用氢氧化钠调节至pH6，在使总量为252mL后，进行无菌过滤，以每个小瓶3mL的量装入到15mL容量的玻璃小瓶中，填充后进行冷冻干燥，得到了冷冻干燥制品。
1－3：白糖 250mg THP10mg滴度 药液填充量3mL制剂的制法
将吡柔比星盐酸盐100mg（滴度）及白糖2.5g溶解在水中，用氢氧化钠调节至pH6，在使总量为30mL后，进行无菌过滤，以每个小瓶3mL的量装入到15mL容量的玻璃小瓶中，填充后进行冷冻干燥，得到了冷冻干燥制品。
1－4：麦芽糖 250mg THP10mg滴度 药液填充量2mL制剂的制法
将吡柔比星盐酸盐100mg（滴度）及麦芽糖2.5g溶解在水中，用氢氧化钠调节至pH6，在使总量为20mL后，进行无菌过滤，以每个小瓶2mL的量装入到15mL容量的玻璃小瓶中，填充后进行冷冻干燥，得到了冷冻干燥制品。
1－5：海藻糖 250mg THP10mg滴度 药液填充量3mL制剂的制法
将吡柔比星盐酸盐100mg（滴度）及海藻糖2.5g溶解在水中，用氢氧化钠调节至pH6，在使总量为30mL后，进行无菌过滤，以每个小瓶3mL的量装入到15mL容量的玻璃小瓶中，填充后进行冷冻干燥，得到了冷冻干燥制品。
1－6：包含麦芽糖与白糖的混合物的THP10mg滴度 药液填充量3mL制剂的制法
将吡柔比星盐酸盐100mg（滴度）和麦芽糖及白糖溶解在水中，用氢氧化钠调节至pH6，在使总量为30mL后，进行无菌过滤，以每个小瓶3mL的量装入到15mL容量的玻璃小瓶中，填充后进行冷冻干燥，得到了冷冻干燥制品。
例2：冷冻干燥制品在生理盐水中的溶解试验
向如例1那样操作而得到的冷冻干燥制品中添加生理盐水10mL并进行振荡，测量直到小瓶内的固态物质完全的时间。将其结果示于下述表1～5。相对于构成冷冻干燥制品的吡柔比星盐酸盐10mg包含的添加剂的种类及量分别以表中所示的量来使用。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
在上述表1～表5的各条件下制备的试验品，均没有问题地得到了冷冻干燥制品。
例3：冷冻干燥制品的在严苛条件下的稳定性试验
在60℃及40℃的环境下，保管在按照例1的记载制造的冷冻干燥制品中制造的注射剂（含有麦芽糖270mg），测定了表中所示的保管期间的吡柔比星的残留率。需要说明的是，作为对照品，使用每THP10mg含有乳糖90mg的以往的制剂品同样地测定了残留率。将结果示于表6。
[表6]
工业适用性
本发明的含有作为活性药剂的吡柔比星及添加剂的注射剂用组合物，在制备注射剂时能使活性药剂迅速地溶解在生理盐水中，而且贮存稳定性优异，因而可应用于吡柔比星制剂的制药产业。
Claims (5)
1.一种组合物，其是含有仅由作为活性药剂的吡柔比星及添加剂组成的或者仅由作为活性药剂的吡柔比星、添加剂及pH调节剂组成的冷冻干燥品的注射剂用组合物，其特征在于，
作为活性药剂的吡柔比星是吡柔比星盐酸盐，添加剂是选自麦芽糖及白糖中的1种或2种，并且，满足以下的a）~c）的条件中的任一条件，
a）吡柔比星盐酸盐与麦芽糖的重量比为1∶22～31，
b）吡柔比星盐酸盐与白糖的重量比为1∶22～27，
c）吡柔比星盐酸盐与白糖和麦芽糖的合计的重量比为1∶25或1∶30。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，吡柔比星盐酸盐与麦芽糖的重量比为1∶25～31。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，吡柔比星盐酸盐与白糖的重量比为1∶25～27。
4.一种冷冻干燥品，其是仅由作为活性药剂的吡柔比星及添加剂组成的冷冻干燥品，其特征在于，
作为活性药剂的吡柔比星是吡柔比星盐酸盐，添加剂是选自麦芽糖及白糖中的1种或2种，并且，满足以下的a）~c）的条件中的任一条件，
a）吡柔比星盐酸盐与麦芽糖的重量比为1∶22～31，
b）吡柔比星盐酸盐与白糖的重量比为1∶22～27，
c）吡柔比星盐酸盐与白糖和麦芽糖的合计的重量比为1∶25或1∶30。
5.一种组合物，其是根据权利要求4所述的冷冻干燥品，并且，其特征在于，满足以下的a）~c）的条件中的任一条件，
a）吡柔比星盐酸盐与麦芽糖的重量比为1∶22～31，
b）吡柔比星盐酸盐与白糖的重量比为1∶22～27，
c）吡柔比星盐酸盐与白糖和麦芽糖的合计的重量比为1∶25或1∶30。
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