CN117479939A - 用于治疗红细胞增多症的组合物和方法 - Google Patents

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CN117479939A CN202280020677.4A CN202280020677A CN117479939A CN 117479939 A CN117479939 A CN 117479939A CN 202280020677 A CN202280020677 A CN 202280020677A CN 117479939 A CN117479939 A CN 117479939A
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J·奎塞尔
W·J·萨维奇
M·G·贝科尼
V·洪
M·吴
Y·项
P·雷迪
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Dirk Pharmaceutical Co
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Dirk Pharmaceutical Co
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Abstract

本发明的实施方案涉及使用甘氨酸转运蛋白抑制剂诸如GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或者其药物组合物来预防或治疗红细胞增多症及红细胞增多症相关综合征的方法。

Description

用于治疗红细胞增多症的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月12日提交的美国临时申请号63/160,412和于2021年5月7日提交的美国临时申请号63/185,464的优先权权益。将前述申请通过引用并入本文。
技术领域
本文公开的实施方案涉及用甘氨酸转运蛋白抑制剂预防或治疗红细胞增多症的方法和用途，所述甘氨酸转运蛋白抑制剂诸如但不限于GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其药物组合物。
背景技术
红细胞增多症是一种特征在于患者的红细胞计数、血红蛋白和总红细胞体积增加的疾病，通常伴随着总血液体积的增加。红细胞增多症可以与继发于体液流失或摄入减少的相对红细胞增多症区分开，因为红细胞增多症导致总血容量增加，而相对红细胞增多不会。通常认识到红细胞增多症的两种基本类别：原发性红细胞增多症，其是由于红细胞前体内在因素引起的，并且包括原发性家族性和先天性红细胞增多症(PFCP)和真性红细胞增多症(PV)的诊断；以及继发性红细胞增多症，其是由红细胞前体外在因素引起的。
对用于治疗红细胞增多症的有效疗法存在未满足的高需求。因此，本公开文本的目的是提供用于治疗、预防红细胞增多症或者降低红细胞增多症的进展速度和/或严重程度的方法。本文所述的甘氨酸转运蛋白抑制剂(诸如但不限于GlyT1抑制剂)的方法和用途满足这些以及其他需求。
发明内容
在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗受试者的红细胞增多症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种预防、治疗受试者的红细胞增多症或者降低受试者的红细胞增多症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种预防、治疗受试者的红细胞增多症的一种或多种并发症或者降低受试者的红细胞增多症的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，所述红细胞增多症的一种或多种并发症选自：肺栓塞、短暂性脑缺血发作、短暂性视力缺失、深静脉血栓形成、脾肿大、肝肿大、骨髓纤维化和急性髓系白血病。在一些实施方案中，所述骨髓纤维化选自低风险骨髓纤维化、中等风险骨髓纤维化、高风险骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化和真性红细胞增多症后骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述红细胞增多症是原发性红细胞增多症。在一些实施方案中，所述原发性红细胞增多症是真性红细胞增多症。在一些实施方案中，所述原发性红细胞增多症是纯红细胞增多。在一些实施方案中，所述原发性红细胞增多症是原发性家族性红细胞增多症。
在一些实施方案中，所述红细胞增多症是继发性红细胞增多症。在一些实施方案中，所述继发性红细胞增多症与选自以下的障碍相关：缺氧、中央缺氧过程、肺疾病、右至左心肺血管分流(先天性或后天性)、心脏疾病、心力衰竭、一氧化碳中毒、吸烟者红细胞增多、高海拔栖息、肾脏疾病、肾脏移植、血红蛋白病伴高氧亲和力、红细胞2,3,-DPG水平降低、双磷酸甘油酯变位酶缺乏、高铁血红蛋白症、遗传性ATP增加、氧传感途径基因突变、肿瘤、药物诱导的继发性红细胞增多症、肾上腺皮脂分泌过多和特发性红细胞增多症。在一些实施方案中，所述肺疾病选自慢性肺疾病、间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、匹克威克综合征(Pickwickian syndrome)、肺气肿、肺纤维化、睡眠呼吸暂停、低通气综合征和肥胖低通气综合征。在一些实施方案中，所述心脏疾病选自紫绀型心脏病和先天性心脏病。在一些实施方案中，所述肾脏疾病选自局部肾脏缺氧、肾动脉狭窄、囊肿、多囊肾病、肾积水、肾病综合征、弥漫性实质性疾病、巴特综合征、终末期肾病、长期血液透析和肾移植后红细胞增多。在一些实施方案中，所述氧传感途径基因突变选自EpoR、VHL、HIF2A和PHD2。在一些实施方案中，所述肿瘤是***或***相关因子产生过多的肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤选自肾细胞癌、肾脏肿瘤、肝细胞癌、嗜铬细胞瘤、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤、卵巢癌、脑膜瘤、甲状旁腺癌和甲状旁腺腺瘤。在一些实施方案中，所述药物相关的继发性红细胞增多症选自***施用、雄激素施用、合成代谢类固醇施用、合成睾酮施用、蛋白质注射、庆大霉素施用和甲基多巴施用。在一些实施方案中，所述红细胞增多症是相对红细胞增多症。在一些实施方案中，所述相对红细胞增多症选自盖斯伯克综合征(Gaisbock’s syndrome)、假性红细胞增多症或应激性红细胞增多。在一些实施方案中，所述红细胞增多症是楚瓦什红细胞增多症(Chuvash polycythemia)。
在一些实施方案中，本公开文本提供了一种抑制患有红细胞增多症的受试者的血红素合成的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，以剂量依赖性方式抑制血红素合成。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种抑制患有红细胞增多症的受试者的血红蛋白合成的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，以剂量依赖性方式抑制所述血红蛋白合成。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种抑制患有红细胞增多症的受试者的红细胞合成的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，以剂量依赖性方式抑制所述红细胞合成。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种减少患有红细胞增多症的受试者的红细胞计数的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，以剂量依赖性方式减少所述红细胞计数。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述受试者的血细胞比容水平为至少48％。在一些实施方案中，所述受试者的血细胞比容水平为至少49％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞团水平比健康受试者的红细胞团水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述受试者的红细胞团水平比平均正常预测值高至少25％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述受试者的红细胞计数大于5.1x1012/L。在一些实施方案中，所述受试者的红细胞计数大于5.3x1012/L。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述受试者的血红蛋白水平大于16.0g/dL。在一些实施方案中，所述受试者的血红蛋白水平大于16.5g/dL。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少到小于48％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少到小于16g/dL。在一些实施方案中，保持所述受试者的铁水平。在一些实施方案中，所述受试者的储存铁水平增加。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的铁缺乏的发生率。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法改善所述受试者的铁缺乏。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述受试者具有增加的脾脏尺寸。在一些实施方案中，所述方法减小所述受试者的脾脏尺寸。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在一些实施方案中，所述受试者具有JAK激酶2(JAK2)中的突变。在一些实施方案中，JAK2中的所述突变是JAK2 V617F外显子14突变。在一些实施方案中，JAK2中的所述突变是JAK2外显子12突变。在一些实施方案中，JAK2中的所述突变是功能获得性突变。在一些实施方案中，所述受试者的JAK2酶活性增加。在一些实施方案中，所述受试者具有Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)或核因子红系细胞2(NFE2)中的突变。在一些实施方案中，所述受试者具有选自以下的基因中的突变：VHL、EPO、EPOR、ELG1、EPAS1、HIF2A和BPGM。在一些实施方案中，所述受试者具有选自血红蛋白B(HBB)和血红蛋白A(HBA)的高氧亲和力变体。
在一些实施方案中，所述受试者对羟基脲的反应不充分。在一些实施方案中，所述受试者对羟基脲不耐受。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者对治疗性静脉切开术的需求。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对治疗性静脉切开术的需求降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法消除所述受试者对治疗性静脉切开术的需求。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的血栓栓塞事件的风险。在一些实施方案中，所述血栓栓塞事件是动脉血栓形成。在一些实施方案中，所述血栓栓塞事件是静脉血栓形成。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者视力模糊的风险。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的视力模糊的风险降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者头痛的风险。在一些实施方案中，所述受试者的头痛的风险降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法提高所述受试者的生活质量。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的生活质量提高至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用另外的活性剂和/或支持疗法。在一些实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：羟基脲(例如， )、干扰素α、干扰素α-2b(例如，/>A)、鲁索替尼(例如，/>)、白消安(例如，/>)、放射治疗、铁调素模拟物(例如，PTG-300)、蛋白裂解酶-2抑制剂、铁转运蛋白抑制剂、JAK抑制剂、BET抑制剂、MDM2抑制剂和HDAC抑制剂。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式I的化合物，
其中Ar是未经取代或经取代的芳基或含有一、二或三个氮原子的6元杂芳基，其中所述经取代的芳基和所述经取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9、SO2R10和-C(CH3)═NOR7，或被含有1-4个选自N和O的杂原子的5元芳族杂环取代，所述芳族杂环任选地被(C1-C6)-烷基取代；R1是氢或(C1-C6)-烷基；R2是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、任选地被(C1-C6)-烷氧基或被卤素取代的(CH2)n-(C3-C7)-环烷基、CH(CH3)-(C3-C7)-环烷基、(CH2)n+1-C(O)-R9、(CH2)n+1-CN、双环[2.2.1]庚基、(CH2)n+1-O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-芳基或含有一、二或三个选自氧、硫或氮的杂原子的(CH2)n-5元或6元杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；R3、R4和R6各自独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或O-(C3-C6)-环烷基；R5是NO2、CN、C(O)R9或SO2R10；R7和R8各自独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R9是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是任选地被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、(CH2)n-杂环烷基或NR7R8；n是0、1或2；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式
的化合物比托哌汀(bitopertin)或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式II的化合物，
其中R1表示选自以下的杂芳基：咪唑基、噻唑基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、***基、噁二唑基、喹啉基、异噁唑基、吡咯并咪唑基、和噻二唑，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NR7R8、卤素、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C12)烷氧基烷基、(C1-C8)羟基烷基、(C6-C14)芳基和苄基；R2、R3和A独立地表示H或(C1-C8)烷氧基，其中所述烷基任选地被一个或多个-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR7R8或卤素取代；Q表示(CH2)n-，其中n＝1、2、3或4，或(CH2)m-O-，其中m＝2、3或4；Z表示(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基；R4和R5各自独立地表示H、卤素、(C1-C8)烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基氧基、(C1-C8)烷氧基、(3元-10元)杂环烷基或(C3-C8)环烷氧基；其中R4和R5任选地被一个或多个-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR7R8或卤素取代；Y表示-R6、-(CH2)o-R6、-C(R6)3或-CH(R6)2，其中o＝1、2或3；R6表示H、(C6-C14)芳基、(C1-10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C18)双环烷基、(C5-C18)三环烷基、(3元-10元)杂环烷基、(5元-10元)杂芳基、C(＝O)NR7R8、或-C(＝O)OR7，其中所述R6基团可以任选地被一个或多个X基团取代；其中X＝-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR11R12、-SO2R10、-C(＝O)R10、卤素、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷氧基烷基、(5-10元)杂芳基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基氧基、苄基、或(C1-C8)羟基烷基；其中R7和R8独立地表示H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(5元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；其中R7和R8可以任选地被一个或多个X基团取代；或者R7和R8与其中它们可以附接的氮一起可以形成任选地被一个或多个X基团取代的(3-10元)杂环烷基；其中R10表示(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(3元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；其中R11和R12独立地表示H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(5元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式/>的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在其他这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式/>的化合物PF-3463275或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式III的化合物，
其中Z1选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷基磺酸氧基、C1-4烷基磺酰基、溴和氯；Z2选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；Z3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、和C3-6环烷基；Z4选自氢、卤素、C1-3烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；Z5选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；其中如果Z1至Z5中的多于一个是甲氧基，则仅Z1和Z5是甲氧基，R3和R4独立地选自氢和任选地被一个或多个基团Y取代的C1-4烷基；或R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成任选地被基团Y'取代的饱和或部分不饱和的A、5元、6元或7元碳环；Y选自C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷氧基和C3-5环烷基；Y'选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-4烷氧基、C3-5环烷基和C5-10芳基，或者Y'在A、5元、6元或7元碳环上的两个原子之间形成-CH2-或-CH2-CH2-桥；R5和R6独立地是任选地被一个或多个基团X取代的C1-4烷基；或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个基团X'取代的饱和5元或6元碳环，在R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成5元饱和碳环的情况下，该环可以任选地进一步包含选自O、N和S(O)m的另外的杂原子基团；其中m＝0、1或2；X选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；并且X'选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；其中R3、R4、R5和R6不同时都是未经取代的甲基；附带条件是当同时存在Z1是丙氧基，Z3是氯，Z2＝Z4＝Z5＝H，并且R5和R6均是甲基时，则R3和R4与它们所附接的氮原子一起不形成2-甲基吡咯烷基团；当同时存在Z1是甲基，Z3是甲氧基，Z2＝Z4＝Z5＝H，并且R5和R6均是甲基时，则R3和R4与它们所附接的氮原子一起不形成吡咯烷基团，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式/>的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式IV的化合物，
其中Z是(CH2)n、O、S、SO、SO2或N-R5；n是0、1或2；X表示1-3个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C6-12)芳基氧基、(C6-12)芳基、噻吩基、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R6、NHR6、NH2、NHCOR6、NSO2R6、CN、COOR6和(C1-4)烷基，其任选地被卤素、(C6-12)芳基、(C1-6)烷氧基或(C6-12)芳基氧基取代；或相邻位置的2个取代基一起表示稠合(C5-6)芳基、稠合(C5-6)环烷基环或O-(CH2)m-O；m是1或2；Y表示1-3个独立地选自氢、卤素、(C1-4)烷氧基、SR6、NR6R6和(C1-4)烷基的取代基，其任选地被卤素取代；R1是COOR7或CONR8R9；R2和R6是(C1-4)烷基；R3、R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C6-12)芳基或芳基烷基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式
的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式V的化合物，
其中n是从1至3的整数；R1和R2独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环任选地被独立地选自以下的Ra、Rb或Rc取代：烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、单取代的氨基或二取代的氨基；或R1和R2当附接至同一碳原子时可以组合形成环烷基或单环饱和杂环基以得到螺环，其中所述环烷基或单环饱和杂环基可以任选地被独立地选自以下的Rd、Rc或Rf取代：烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基、单取代的氨基或二取代的氨基；或R1和R2当附接至哌嗪环的2和5或3和6位碳原子时可以组合形成-C1-C3-亚烷基链，其中所述亚烷基链中的一个碳原子任选地被-NR-、-O-、-S(O)n-(其中R是氢或烷基并且n是0-2)替代，并且进一步其中所述亚烷基链中的一个或两个氢原子可以任选地被一个或两个烷基取代；R3、R4和R5独立地是氢、烷基、氟或氟烷基；并且Ar1和Ar2独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环各自任选地被Rg、Rh或Ri取代，其中Rg是烷基、-C＝C-R6(其中R6是芳基或杂芳基)、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基，并且Rh和Ri独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中Rg、Rh和Ri中的芳族或脂环族环任选地被Rj、Rk或Rl取代，所述Rj、Rk或Rl独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药，条件是：式V的化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)乙酸、2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸、2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(lH-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸或2-((2R,5S)-4-((R)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸或其药学上可接受的盐。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式/>的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VI的化合物，其中A表示通式N-R1的基团、通式N+(O-)R1的基团或通式N+(R′)R1的基团，并且其中R1表示氢原子、或任选地被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C7)烷基、或(C4-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、或任选地被一个或两个羟基或甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基、或(C2-C4)烯基、或(C2-C4)炔基；R′表示直链或支链(C1-C7)烷基；X表示氢原子或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、直链或支链(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基；R2表示氢原子、或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基、或通式NR3R4的氨基，其中R3和R4各自彼此独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环、或任选地被如上文对符号X所定义的原子或基团取代的苯基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式
的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VII的化合物，
其中R1是-(CH2)n-R1a，其中n独立地是0-6，并且R1a选自：(1)C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基取代，(2)被R2a、R2b和R2c取代的苯基，(3)C3-6环烯丙基，其未被取代或被C1-6烷基、1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，(4)-O-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，(5)-CO2R9，其中R9独立地选自：(a)氢，(b)-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个氟取代，(c)苄基和(d)苯基，(6)-NR10R11，其中R10和R11独立地选自：(a)氢，(b)-C1-6烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，其中R12和R13独立地选自氢和-C1-6烷基，(c)-C3-6环烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，(d)苄基，(e)苯基和(7)-CONR10R11；R2选自：(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)C1-8烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基、-NR10R11、苯基或杂环取代，其中所述苯基或杂环被R2a、R2b和R2c取代，(3)C3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，和(4)-C1-6烷基-(C3-6环烷基)，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代；R2a、R2b和R2c独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)-C1-6烷基，其未被取代或被(a)1-6个卤素、(b)苯基、(c)C3-6环烷基或(d)-NR10R11取代，(4)-O-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素取代，(5)羟基，(6)-SCF3，(7)-SCHF2，(8)-SCH3，(9)-CO2R9，(10)-CN，(11)-SO2R9，(12)-SO2-NR10R11，(13)-NR10R11，(14)-CONR10R11，和(15)-NO2；R3选自：(1)C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，(2)C3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，R4和R5独立地选自：(1)氢，和(2)C1-6烷基，其未被取代或被卤素或羟基取代，或R4和R5一起形成C3-6环烷基环；A选自：(1)-O-和(2)-NR10-；m是零或一，其中当m是零时，R2直接附接至羰基；以及其药学上可接受的盐和其单独的对映异构体和非对映异构体，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VIII的化合物，
其中R1是独立地被卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、OR9或SR10取代1至5次的苯基，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基任选地被R7取代1至10次；R2是H；R3和R4各自独立地是H或CH3；R5选自：(1)氢，(2)任选地被R7取代1至11次的C1-C6烷基，(3)偕二烷基，和(4)偕二卤基；或同一碳上的两个R5取代基与它们所附接的碳原子一起可以形成任选地被R7取代1至10次的3元、4元或5元环烷基；或两个R5取代基在它们所附接的环的相邻碳上一起可以形成任选地被R7取代1至10次的3元、4元、5元或6元环烷基；R6是/>其中E、F和G各自独立地是氮或碳，并且R6a是C1-C2烷基，其任选地被卤素或氘取代1至5次；R7选自：(1)氢，(2)卤素，(3)氘，(4)偕二烷基，(5)偕二卤基，(6)-OR9、-NR11R12、-NR11C(O)pR10、-S(O)pR10、-CN、-NO2、-C(O)pR10、-C(O)NR11R12或-NR11C(S)R10，和(7)氧代基或硫代基；R8选自：(1)氢，(2)卤素，(3)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自独立地且任选地被R7取代1至11次，或(4)-OR9、-NR11R12、-NR11C(O)pR10、-S(O)pR10、-CN、-NO2、-C(O)pR10、-C(O)NR11R12或-NR11C(S)R10；R9选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)NR11R12和-C(O)pR10，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被R7取代1至11次；R10选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被如R7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被R8取代1至10次；R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被如R7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被R8取代1至10次，或R11和R12与它们所附接的氮一起形成任选地被R7取代1至11次的饱和或部分饱和的单环或稠合双环杂环；A是/>X是N；Y是N；p是1或2；并且m是0；并且附带条件如下：R6不能是(a)1H-1,2,3-***-4-基，或(b)5-甲基异噁唑-4-基；或其氧化物，所述化合物或其氧化物的药学上可接受的盐，或其单独的对映异构体或非对映异构体。
在某些实施方案中，所述GlyT1是选自以下中的任一种的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。/>
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式IX的化合物，其中R1表示苯基或具有1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元或6元单环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个或多个R3取代；R2表示芳基、5元或6元单环杂芳基或8元至10元双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基具有1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R4取代；R3是卤素、C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中所述C1-4-烷基或所述C3-6-环烷基任选地被一个或多个卤素取代；以及R4是卤素、-CN，C1-4-烷基、C3-6-环烷基、-C1-3-烷基、-C3-6-环烷基或-O-C1-6烷基，其中所述C1-4-烷基、C3-6-环烷基、-C1-3-烷基、-C3-6-环烷基或-O-C1-6-烷基任选地被一个或多个卤素取代；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体或立体异构体，或者任何前述项的混合物。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式X的化合物，
其中R1选自a)具有1、2、3或4个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的5元或6元单环杂芳基，b)具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的5元或6元单环部分饱和的杂环烷基，和c)具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的9元或10元双环杂芳基，其中r是0、1或2；其中a)、b)和c)的所述基团各自任选地被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6-环烷基-和C3-6-环烷基-O-，并且在取代基附接至氮环原子的情况下，所述取代基选自C1-4-烷基-、C1-4-烷基-CO-、C3-6-环烷基-和C3-6-环烷基-CO-，并且其中所述C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-CO-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-CO-或C3-6-环烷基-O-取代基各自可以被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F和-CN；R2选自氢、C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、-CN和C3-6-环烷基-，其中所述C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-和C3-6-环烷基-各自可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F和-CN；R3选自C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、吗啉代、吡唑基和4元至7元单环杂环烷基-O-，其具有1个氧原子作为环成员和任选地1或2个独立地选自O、N和S(O)s的杂原子，其中s＝0、1或2，其中所述C1-6-烷基-O-和所述C3-6-环烷基-O-可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C3-6-环烷基-、C1-6-烷基-O-和C3-6-环烷基-O-；R4是氢；或R3和R4与它们所结合的苯基的环原子一起可以形成4元、5元或6元单环的部分饱和杂环烷基或杂芳基，其各自具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)s的杂原子，其中s＝0、1或2，其中在通式(I)中必须存在1个直接附接至R3所附接的所述苯基的环碳原子的环氧原子；其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C3-6-环烷基-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；R5是氢；R6选自氢、C1-4-烷基-SO2-、C3-6-环烷基-SO2和-CN；R7是氢；或a)R6和R7或b)R6和R5的对中的一个与它们所结合的苯基的环原子一起形成具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)u的杂原子的5元或6元部分饱和的单环杂环烷基，其中u＝0、1或2，其中在通式(I)中必须存在1个直接附接至R6所附接的所述苯基的环碳原子的-SO2-成员，其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-和C3-6-环烷基-O-，或其药学上可接受的盐。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式/>的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；/>是具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺，其选自/>/>
并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物/>的形式存在；R3至R10各自独立地是氢、羟基、卤素、═O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环酰胺、-C(O)-环酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述受试者是有需要的受试者。
在某些实施方案中，以治疗有效量施用所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
附图说明
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图1A-图1G示出了比托哌汀在真性红细胞增多症的***(EPO)诱导的红细胞增多小鼠模型中的作用。图1A示出了用于评估真性红细胞增多症小鼠模型中GlyT1抑制剂比托派汀的潜在作用的实验策略的示意图。使用图1A中所述的实验策略测量的各种参数如下：体重变化(图1B)；小鼠中最后一个剂量的GlyT1抑制剂后6小时血浆中的药物水平(图1C)；脾脏指数(图1D)；血细胞比容水平的变化(图1E)；红细胞水平的变化(图1F)；和血红蛋白水平的变化(图1G)。
图2A-图2H示出了比托哌汀在真性红细胞增多症的达依泊汀-α(DPO)诱导的红细胞增多小鼠模型中的作用。图2A示出了用于评估真性红细胞增多症小鼠模型中GlyT1抑制剂比托派汀的潜在作用的实验策略的示意图。使用图2A中所述的实验策略测量的各种参数如下：体重变化(图2B)；血细胞比容水平的变化(图2C)；红细胞水平的变化(图2D)；血红蛋白水平的变化(图2E)；网织红细胞血红蛋白含量(RET-He)水平(图2F)；平均红细胞血红蛋白(MCH)水平(图2G)；和平均红细胞体积(MCV)水平(图2H)。
图3A和图3B示出了可用于评估真性红细胞增多症小鼠模型中GlyT1抑制剂(诸如比托派汀)的潜在作用的实验策略的示意图。图3A示出了可用于制备包含Jak2-V617F突变的真性红细胞增多症的骨髓移植小鼠模型的实验策略的示意图。图3B示出了可用于评价如图3A中所述的包含Jak2-V617F突变的真性红细胞增多症小鼠模型中GlyT1抑制剂(诸如比托派汀)的作用的实验策略的示意图。
具体实施方式
除非另有定义，否则所有技术和科学术语具有与所公开的实施方案所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则“一种/个(a或an)”意指“至少一种/个”或“一种/个或多种/个”。
如本文所用，术语“约”意指数值是近似值，并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有指出，否则“约”意指数值可以变化±10％并且保持在所公开的实施方案的范围内。
术语“酰基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)-、优选烷基C(O)-表示的基团。
如本文所用，术语“酰氨基”意指被酰基(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-烷基)取代的氨基。酰氨基的例子是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。术语“低级酰氨基”是指被低级酰基(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-C1-6烷基)取代的氨基。低级酰氨基的例子是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。
术语“酰氧基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)O-、优选烷基C(O)O-表示的基团。
如本文所用，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。在一些实施方案中，烯基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
术语“烷氧基”、“苯氧基”、“苄氧基”和“嘧啶氧基”分别是指通过氧原子键合的各自任选经取代的烷基、苯基、苄基或嘧啶基。例如，术语“烷氧基”是指1至20个碳原子的直链或支链-O-烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷氧基链的长度为1至10个碳原子、长度为1至8个碳原子、长度为1至6个碳原子、长度为1至4个碳原子、长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基可以含有1至20个、2至20个、1至10个、2至10个、1至8个、2至8个、1至6个、2至6个、1至4个、2至4个、1至3个或2或3个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、叔丁基、异丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基、异己基、庚基、4,4二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、2,2-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基等。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指被具有1至6个碳原子的烷基取代的氨基。烷基氨基的例子是-NHCH2CH3。
如本文所用，术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”是指二价烷基连接基团。亚烷基的例子是亚甲基(methylene或methylenyl)(-CH2-)。
如本文所用，术语“烷硫基”是指具有1至6个碳原子的-S-烷基。烷硫基的例子是-SCH2CH3。
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙炔、1-丙烯、2-丙烯等。在一些实施方案中，炔基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“酰胺”是指基团
其中每个R30独立地表示氢或烃基，或两个R30与它们所附接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“脒基”是指-C(＝NH)NH2。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未经取代的和经取代的胺及其盐，例如，可由以下表示的部分：
其中每个R30独立地表示氢或烃基，或两个R30与它们所附接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基烷氧基”是指被氨基取代的烷氧基。氨基烷氧基的例子是-OCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。氨基烷基的例子是-CH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指-S(＝O)2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷硫基”是指被氨基取代的烷硫基。氨基烷硫基的例子是-SCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“两亲性”是指具有离散的疏水和亲水区域的三维结构。两亲性化合物适当地存在疏水要素和亲水要素两者。
如本文所用，术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，诸如野生动物、家养动物和农场动物。
如本文所用，术语“芳基”是指单环、双环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳族烃。在一些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子或6至10个碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基等。芳基的例子包括但不限于：
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如本文所用，术语“芳基烷基”是指被芳基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“芳基氨基”是指被芳基取代的氨基。芳基氨基的例子是-NH(苯基)。
如本文所用，术语“亚芳基”是指芳基连接基团，即，将分子中的一个基团连接至另一个基团的芳基。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的并且是指基团
其中R29和R30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或R29和R30与一个或多个***原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指-C(＝O)-NH2。
如本文所用，术语“碳环”是指5元或6元饱和或不饱和环，任选地含有O、S或N原子作为环的一部分。碳环的例子包括但不限于环戊基、环己基、环戊-1,3-二烯、苯基和任何上述杂环。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且是指基团-OCO2-R30，其中R30表示烃基。
如本文所用，术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
如本文所用，术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。药物载体可以是液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体也可以是盐水、***胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
如本文所用，术语“化合物”是指本文所述化合物的所有立体异构体、互变异构体和同位素。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(和包含(comprising)的任何形式，诸如“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”)、“具有(having)”(和具有(having)的任何形式，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和包括(including)的任何形式，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(和含有(containing)的任何形式，诸如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放式的，并不排除另外的未列举的要素或方法步骤。
如本文所用，术语“接触”意指使两个要素在体外***或体内***中在一起。例如，将GlyT1转运蛋白抑制剂与GlyT1转运蛋白和个体或患者或细胞“接触”包括将化合物施用于个体或患者，诸如人，以及例如将化合物引入含有细胞或纯化制剂(含有GlyT1转运蛋白)的样品中。
如本文所用，术语“氰基”意指-CN。
如本文所用，术语“环烷基”意指非芳族环状烃，包括含有至多20个成环碳原子的环化烷基、烯基和炔基。环烷基可以包括单环或多环***，诸如稠环***、桥环***和螺环***。在一些实施方案中，多环***包含2、3或4个稠环。环烷基可以含有3至15、3至10、3至8、3至6、4至6、3至5、或5或6个成环碳原子。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧代基或硫负基(sulfido)取代。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蒈基、金刚烷基等。环烷基的定义中还包括具有与环烷基环稠合(具有共用键)的一个或多个芳族环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。
如本文所用，术语“环烷基烷基”意指被环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“二烷基氨基”意指被两个各自具有1至6个碳原子的烷基取代的氨基。
如本文所用，术语“重氮氨基”是指-N(NH2)2。
如本文所用，术语“酯”是指基团-C(O)OR30，其中R30表示烃基。
如本文所用，术语“醚”是指通过氧与另一烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的例子包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可以由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，术语“表面两亲性(facially amphiphilic或facialamphiphilicity)”意指具有极性(亲水性)和非极性(疏水性)侧链的化合物，所述侧链采取的一种或多种构象导致极性和非极性侧链分离成结构或分子的相对面或单独区域。
如本文所用，术语“甘氨酸转运蛋白”或“GlyT”是指促进甘氨酸转运穿过细胞质膜的膜蛋白。甘氨酸转运蛋白的非限制性例子包括甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)和甘氨酸转运蛋白2(GlyT2)。
如本文所用，术语“GlyT1”或“GlyT1转运蛋白”意指钠和氯依赖性甘氨酸转运蛋白1(也称为甘氨酸转运蛋白1)是一种在人中由SLC6A9基因编码的蛋白质(Kim KM,KingsmoreSF,Han H,Yang-Feng TL,Godinot N,Seldin MF,Caron MG,Giros B(1994年6月)."Cloning of the human glycine transporter type 1:molecular and pharmacologicalcharacterization of novel isoform variants and chromosomal localization ofthe gene in the human and mouse genomes".Mol Pharmacol.45(4):608-17；Jones EM,Fernald A,Bell GI,Le Beau MM(1995年11月)."Assignment of SLC6A9 to humanchromosome band 1p33 by in situ hybridization".Cytogenet Cell Genet.71(3):211)，将它们通过引用以其整体特此并入。
如本文所用，术语“GlyT2”或“GlyT2转运蛋白”意指钠和氯依赖性甘氨酸转运蛋白2(也称为甘氨酸转运蛋白2)是一种在人中由SLC6A5基因编码的蛋白质(Morrow JA,CollieIT,Dunbar DR,Walker GB,Shahid M,Hill DR(1998年11月)."Molecular cloning andfunctional expression of the human glycine transporter GlyT2 and chromosomallocalisation of the gene in the human genome".FEBS Lett.439(3):334-40)，将它们通过引用以其整体特此并入。
如本文所用，术语“GlyT1抑制剂”意指抑制或阻断GlyT1转运蛋白活性的化合物，包括抑制任何GlyT1同种型活性的化合物。本文提供了GlyT1抑制剂的非限制性例子。在一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是特异性GlyT1抑制剂，这意指与GlyT2相比，所述抑制剂对GlyT1具有更大的抑制剂活性。在一些实施方案中，与GlyT2相比，所述抑制剂以至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％选择性抑制GlyT1。在一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂抑制GlyT1但不抑制或不显著抑制GlyT2的活性。如果GlyT1抑制剂抑制GlyT2的活性小于5％、4％、3％、2％或1％，则GlyT1抑制剂不显著抑制GlyT2的活性。GlyT1抑制剂的选择性是基于本领域已知的测定确定的，诸如发表的期刊文章中所述的测定(B.N.Atkinson,S.C.Bell,M.De Vivo,L.R.Kowalski,S.M.Lechner,V.I.Ognyanov,C.-S.Tham,C.Tsai,J.Jia,D.Ashton和M.A.Klitenick,ALX5407:A Potent,Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter,MolecularPharmacology 2001年12月,60(6)1414-1420)，将其以其整体并入。
如本文所用，术语“GlyT2抑制剂”意指抑制或阻断GlyT2转运蛋白活性的化合物，包括抑制任何GlyT2同种型活性的化合物。在一些实施方案中，所述GlyT2抑制剂是非特异性抑制剂，这意指其还可以抑制或阻断GlyT1的活性。在一些实施方案中，所述GlyT2抑制剂是特异性GlyT2抑制剂，这意指与GlyT1相比，所述抑制剂对GlyT2具有更大的抑制剂活性。在一些实施方案中，与GlyT1相比，所述抑制剂以至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％选择性抑制GlyT2。在一些实施方案中，所述GlyT2抑制剂抑制GlyT2活性但不抑制或不显著抑制GlyT1的活性。如果GlyT2抑制剂抑制GlyT1的活性小于5％、4％、3％、2％或1％，则GlyT2抑制剂不显著抑制GlyT1的活性。GlyT2抑制剂的选择性是基于本领域已知的测定确定的，诸如基于发表的期刊文章中所述的测定(B.N.Atkinson,S.C.Bell,M.De Vivo,L.R.Kowalski,S.M.Lechner,V.I.Ognyanov,C.-S.Tham,C.Tsai,J.Jia,D.Ashton和M.A.Klitenick,ALX 5407:A Potent,SelectiveInhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter,Molecular Pharmacology 2001年12月,60(6)1414-1420)，将其以其整体并入。
如本文所用，术语“胍基”意指-NH(＝NH)NH2。
如本文所用，术语“卤代”意指卤素基团，包括但不限于氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”意指-O-卤代烷基。卤代烷氧基的例子是OCF3。
如本文所用，术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基。卤代烷基的例子包括但不限于CF3、C2F5、CH2F、CHF2、CCl3、CHCl2、CH2CF3等。
如本文所用，术语“杂芳基”意指具有至多20个成环原子(例如，C)并且具有至少一个杂原子环成员(成环原子)，诸如硫、氧或氮的芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基具有至少一个或多个杂原子成环原子，其各自独立地是硫、氧或氮。在一些实施方案中，杂芳基具有3至20个成环原子、3至10个成环原子、3至6个成环原子或3至5个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基含有2至14个碳原子、2至7个碳原子、或5或6个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子、或1或2个杂原子。杂芳基包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠环)***。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基(诸如吲哚-3-基)、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、吡喃基、噁二唑基、异噁唑基、***基、噻蒽基、吡唑基、吲哚嗪基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、哌啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋喃基、吩噁嗪基等。合适的杂芳基包括1,2,3-***、1,2,4-***、5-氨基-1,2,4-***、咪唑、噁唑、异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、3-氨基-1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶和2-氨基吡啶。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”意指被杂芳基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“杂芳基氨基”意指被杂芳基取代的氨基。杂芳基氨基的例子是-NH-(2-吡啶基)。
如本文所用，术语“亚杂芳基”意指杂芳基连接基团，即，将分子中的一个基团连接至另一个基团的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。示例性杂原子是氮、氧和硫。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle或heterocyclic ring)”意指5元至7元单环或双环或7元至10元双环杂环***，其中任何环可以是饱和的或不饱和的，并且其由碳原子和一至三个选自N、O和S的杂原子组成，并且其中N和S杂原子可以任选地被氧化，并且N杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。特别有用的是含有与一个或两个氮原子组合的一个氧或硫、一至三个氮原子、或一个氧或硫的环。杂环可以附接在任何杂原子或碳原子上，从而导致产生稳定的结构。杂环基的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂环庚烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫胺啉基亚砜、硫吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
如本文所用，术语“杂环烷基”意指具有至多20个成环原子的非芳族杂环，包括环化的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子诸如O、N或S原子替代。杂环烷基可以是单环或多环的(例如，稠合、桥接或螺环***)。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至20个碳原子或3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有3至14个成环原子、3至7个成环原子、或5或6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子或1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个三键。杂环烷基的例子包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等。此外，杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代基或硫负基取代。例如，成环S原子可以被1或2个氧代基取代(形成S(O)或S(O)2)。对于另一个例子，成环C原子可以被氧代基取代(形成羰基)。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳族杂环稠合(具有共同键)的芳族环的部分，包括但不限于吡啶基、噻吩基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、和杂环的苯并衍生物，诸如吲哚烯、异吲哚烯、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、异吲哚啉-1-酮-3-基和3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代基或硫负基取代。
如本文所用，术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy或hydroxyl)”意指-OH基团。
如本文所用，术语“羟基烷基(hydroxyalkyl或hydroxylalkyl)”意指被羟基取代的烷基。羟基烷基的例子包括但不限于-CH2OH和-CH2CH2OH。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”意指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，诸如人。
如本文所用，短语“抑制活性”诸如酶活性或转运蛋白活性意指将酶或转运蛋白(诸如GlyT1转运蛋白)活性降低任何可测量的量。
如本文所用，短语“有需要的”意指动物或哺乳动物已被鉴定为需要特定方法或治疗。在一些实施方案中，鉴定可以通过任何诊断手段进行。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可能是有需要的。在一些实施方案中，动物或哺乳动物处于特定疾病、障碍或病症流行的环境中或将前往所述环境中。
如本文所用，短语“原位可胶凝的”意指不仅包括在与眼睛或眼睛外部的泪液接触时形成凝胶的低粘度液体，而且还包括在施用于眼睛时表现出显著增加的粘度或凝胶硬度(stiffness)的较粘稠液体，诸如半流体和触变凝胶。
如本文所用，短语“X至Y的整数”意指包括端点的任何整数。例如，短语“X至Y的整数”意指1、2、3、4或5。
当与化学部分诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，术语“低级”意在包括这样的基团，其中取代基中存在十个或更少、优选六个或更少非氢原子。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少、优选六个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们单独出现或与其他取代基组合出现，诸如在列举中的羟基烷基和芳烷基(在这种情况下，例如，当计数烷基取代基中的碳原子时，不计数芳基中的原子)。
如本文所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物(即，小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“N-烷基”是指被胺基团取代的烷基链。非限制性例子包括但不限于等。烷基链可以是直链、支链、环状或其任何组合。在一些实施方案中，烷基包含1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个碳。
如本文所用，术语“硝基”意指-NO2。
如本文所用，术语“n元”(其中n是整数)典型地描述部分中的成环原子数，其中成环原子数是n。例如，吡啶是6元杂芳基环的例子，噻吩是5元杂芳基环的例子。
如本文所用，短语“眼科可接受的”意指对所治疗的眼睛或其功能或对所治疗的受试者的一般健康没有持久的有害作用。然而，应认识到，短暂作用诸如轻微刺激或“刺痛”感觉对于局部眼部施用药物是常见的，并且此类短暂作用的存在与所讨论的组合物、配制品或成分(例如，赋形剂)是如本文所定义的“眼科可接受的”不矛盾。
如本文所用，短语“任选经取代的”意指取代是任选的，并且因此既包括未经取代的又包括经取代的原子和部分。“经取代的”原子或部分表示指定原子或部分上的任何氢可以被来自指定取代基的选择替代，条件是不超过指定原子或部分的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基任选地被取代，则碳原子上的3个氢原子可以被取代基替代。
如本文所用，短语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出用于在动物中并且更特别地在人中使用的。
“药学上可接受的盐”旨在意指本文表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物学上可耐受的、或以其他方式生物学上适用于向受试者施用的。一般参见，S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐是在药理学上有效并且适合与受试者的组织接触而没有过度的毒性、刺激或过敏反应的那些盐。本文所述的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团均有、或每种类型多于一个，并且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
对于含有碱性基团(诸如胺)的本文所述的化合物，药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适的方法制备，例如将游离碱用以下处理：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)；或任何相容的酸混合物，诸如本文中作为例子给出的那些；和根据本领域的普通技术水平被视为等同物或可接受的替代物的任何其他酸及其混合物。
对于本文所述的含有酸性基团(诸如羧酸基团)的化合物，碱加成盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备，例如，用足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)处理此类化合物。药学上可接受的碱加成盐的例子包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、锌盐或镁盐、或其他金属盐；有机氨基盐，诸如烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。
药学上可接受的盐的其他例子包括但不限于樟脑磺酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985。
化合物的中性形式优选地通过以下方式来再生：使盐与碱或酸接触，并且以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式在某些物理特性(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是在其他方面出于本申请的目的，盐与化合物的母体形式等同。
如本文所用，术语“苯基”意指-C6H5。苯基可以未被取代或被一个、两个或三个合适的取代基取代。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环所共有的，例如环是“稠环”。多环的每个环可以是经取代的或未经取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个。
如本文所用，术语“前药”意指已知的直接作用药物的衍生物，与药物相比，所述衍生物具有增强的递送特征和治疗价值，并且通过酶促或化学方法转化为活性药物。制备前药的常用方法是包括一个或多个在生理条件下水解产生所需分子的所选部分。在某些实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，芳族环上具有硝基的前药可以被还原酶还原以在体内产生相应活性化合物的所需氨基。在另一个例子中，母体化合物中的官能团诸如羟基、碳酸酯或羧酸呈现为酯，其可以被酯酶切割。另外，母体化合物中的胺基团呈现为但不限于氨基甲酸酯、N-烷基化或N-酰化形式(Simplício等人,“Prodrugs for Amines,”Molecules,(2008),13:519-547)。在某些实施方案中，上文表示的配制品中的本文所述化合物中的一些或全部可以用相应的合适前药代替。
如本文所用，术语“纯化的”意指当分离时，分离物含有按分离物的重量计至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所述化合物。
如本文所用，短语“季铵盐”意指具有一个或多个叔胺部分的所公开化合物的衍生物，其中母体化合物中的至少一个叔胺部分通过经由烷基化(并且阳离子通过阴离子诸如Cl-、CH3COO-和CF3COO-平衡)(例如，甲基化或乙基化)将叔胺部分转化成季铵阳离子来改性。
如本文所用，术语“缩氨基脲”意指＝NNHC(＝O)NH2。
如本文所用，短语“增溶剂”意指导致形成药物的胶束溶液或真溶液的试剂。
如本文所用，术语“溶液/混悬剂”意指液体组合物，其中第一部分的活性剂存在于溶液中，并且第二部分的活性剂以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。
如本文所用，短语“基本上分离的”意指至少部分或基本上与形成或检测其的环境分离的化合物。术语“经取代的”是指具有替代主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的条件，即这种取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且所述取代产生稳定的化合物，例如，所述稳定的化合物不会自发诸如通过重排、环化、消除等进行转化。如本文所用，术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一种或多种并且是相同或不同的。出于本申请的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。
取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如，羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如，硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别说明为“未经取代的”，否则本文提及的化学部分应理解为包括经取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括经取代的变体和未经取代的变体两者。
术语“硫酸盐”是本领域公认的并且是指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的并且指由以下通式表示的基团：
其中R29和R30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或R29和R30与一个或多个***原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公认的并且是指基团-S(O)-R30，其中R30表示烃基。
术语“磺酸盐”是本领域公认的并且是指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的并且是指基团-S(O)2-R30，其中R30表示烃基。
如本文所用，短语“治疗有效量”意指活性化合物或药剂引发研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织、***、动物、个体或人类中的生物学或医学反应的量。治疗效果取决于所治疗的障碍或所需的生物效果。因此，治疗效果可以是与障碍相关的症状的严重程度的降低和/或障碍进展的抑制(部分或完全)，或障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或消除。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康状况、体型和性别来确定。最佳量也可以基于监测受试者对治疗的反应来确定。
如本文所用，术语“烷硫基”是指被硫醇基团取代的烷基。
如本文所用，术语“硫酯”是指基团-C(O)SR30或-SC(O)R30，其中R30表示烃基。
如本文所用，术语“硫醚”等同于其中氧被硫替代的醚。
如本文所用，术语“治疗(treat、treated或treating)”意指治疗性治疗和预防性措施，其中目的是减缓(减轻)不希望的生理病症、障碍或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解；病症、障碍或疾病的程度的减轻；病症、障碍或疾病的稳定(即，不恶化)状态；病症、障碍或疾病进展的发作延迟或减缓；可检测或不可检测的病症、障碍或疾病状态的改善或缓解(无论是部分的还是全部的)；至少一个可测量的物理参数的改善，所述物理参数不一定是患者可辨别的；或病症、障碍或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应而没有过量水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预期存活时间相比延长存活时间。因此，“治疗红细胞增多症(treatmentof polycythemia或treating polycythemia)”意指缓解或改善与本文所述的红细胞增多症或其他病症相关的任何原发性现象或继发性症状的活动。
术语“脲”是本领域公认的并且可以由以下通式表示
其中R29和R30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或者出现的R29与R30和一个或多个***原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
在本说明书中的各个地方，化合物的取代基可以以组或范围公开。特别地，意图是实施方案包括此类组和范围的成员的每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体地旨在单独地公开甲基、乙基、丙基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
对于其中变量出现多于一次的化合物，每个变量可以是选自定义所述变量的马库什组的不同部分。例如，在结构被描述为具有同时存在于同一化合物上的两个R基团的情况下，两个R基团可以表示选自为R定义的马库什组的不同部分。在另一个例子中，当以例如形式指定任选多个取代基时，则应理解取代基R可以在环上出现s次，并且R在每次出现时可以是不同的部分。在上述例子中，当变量T1被定义为包括氢时，诸如当T1是CH2、NH等时，任何H可以被取代基替代。
还应了解，为明确起见在单独实施方案的上下文中描述的本文所述的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
应理解，本发明实施方案包括在适用的情况下使用化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物。另外，应理解化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物在实施方案的范围内。作为非限制性例子，混合物可以是外消旋体或混合物可以包含一种特定立体异构体相对于另一种的不等比例。另外，化合物可以作为基本上纯的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体(诸如差向异构体)提供。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指出，否则所有立体异构体(诸如对映异构体和非对映异构体)旨在包括在实施方案的范围内。含有不对称取代碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成来制备。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且本文提供了所有此类稳定的异构体。化合物的顺式和反式几何异构体也包括在本实施方案中，并且其可以作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。当在其结构或名称中指定能够发生立体异构或几何异构的化合物而不提及具体的R/S或顺式/反式构型时，旨在涵盖所有此类异构体。
在一些实施方案中，组合物包含至少90％、至少95％、至少98％或至少99％或100％对映异构体纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，这意味着组合物中一种对映异构体与另一种的比率是至少90:1、至少95:1、至少98:1或至少99:1，或完全呈一种对映异构体超过另一种的形式。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，与另一种对映异构体的量相比，讨论中的物质占少于10％、或少于5％、或少于4％、或少于3％、或少于2％、或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则会说其含有98mol％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，与另一种对映异构体的量相比，讨论中的物质占少于10％、或少于5％、或少于4％、或少于3％、或少于2％、或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则会说其含有98mol％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任一种进行，包括例如手性HPLC、使用手性拆分酸的分级重结晶，所述手性拆分酸是一种光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适拆分剂包括但不限于光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸和各种光学活性的樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其他拆分剂包括但不限于立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。
化合物还可以包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移产生的。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化态。质子转移互变异构体的例子包括但不限于酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和其中质子可占据杂环***的两个或更多个位置的环状形式，包括但不限于1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-***、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代处于平衡或在空间上锁定成一种形式。
甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂，包括其药学上可接受的盐(例如，如本文所公开的GlyT1抑制剂)也可以作为水合物和溶剂化物以及无水和非溶剂化形式存在。“水合物”是与水分子一起存在于组合物中的化合物。组合物可以包含化学计量量的水，诸如一水合物或二水合物，或者可以包含随机量的水。“溶剂化物”是类似的组合物，除了水以外的溶剂，诸如用甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二***等代替水。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其也可以是化学计量的或非化学计量的。还可以制备这样的溶剂化物或水合物的混合物。这样的溶剂化物或水合物的来源可以来自结晶溶剂，制备或结晶溶剂中固有的，或对这样的溶剂是外来的。
本申请化合物，包括其药学上可接受的盐和前药，可以以各种多晶型物、假多晶型物或以无定形状态存在。如本文所用，术语“多晶型物”是指相同化合物的不同结晶形式和其他固态分子形式，包括假多晶型物，诸如相同化合物的水合物、溶剂化物或盐。由于温度、压力的变化或结晶过程中的变化导致晶格中分子的不同堆积，不同的结晶多晶型物具有不同的晶体结构。多晶型物的物理特性彼此不同，诸如X射线衍射特性、稳定性、熔点、溶解度或在某些溶剂中的溶出速率。因此，结晶多晶型是制药工业中开发合适剂型的重要方面。
化合物还可以包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方案中，化合物或其盐是实质上分离的。部分分离可以包括例如富含化合物的组合物。实质分离可以包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。
尽管所公开的化合物是合适的，但是可以将其他官能团引入化合物中，期望得到类似的结果。特别地，预期硫代酰胺和硫代酯具有非常相似的特性。芳族环之间的距离可能影响化合物的几何图案，并且此距离可以通过掺入不同长度的脂族链来改变，所述脂族链可以任选地被取代或可以包含氨基酸、二羧酸或二胺。化合物内单体之间的距离和相对取向也可以通过用具有额外原子的替代物替代酰胺键来改变。因此，用二羰基替代羰基改变了单体之间的距离和二羰基单元采用两个羰基部分的反排列并且改变化合物的周期性的倾向。均苯四酸酐代表简单酰胺键的又另一替代物，其可以改变化合物的构象和物理特性。固相有机化学的现代方法(E.Atherton和R.C.Sheppard,Solid Phase Peptide SynthesisA Practical Approach IRL Press Oxford 1989)现在允许合成分子量接近5,000道尔顿的均匀分散的化合物。其他取代模式同样有效。
所述化合物还包括称为前药的衍生物。
含有胺官能团的化合物也可以形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能团的化合物还包括N-氧化物。当化合物含有几个胺官能团时，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的例子包括叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂诸如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成(参见，AdvancedOrganic Chemistry,Jerry March,第4版,Wiley Interscience)。
通过特此保留限制或排除可根据范围或以任何类似方式要求保护的任何此类组的任何单独成员的权利(包括组内的任何子范围或子范围的组合)，出于任何原因可要求保护小于本公开文本的全部范围。此外，通过特此保留限制或排除任何单独的取代基、类似物、化合物、配体、结构或其基团或要求保护的组的任何成员的权利，出于任何原因可要求保护小于本公开文本的全部范围。在本公开文本通篇中，提及多个专利、专利申请和出版物。将这些专利、专利申请和出版物的披露内容通过引用以其整体并入本公开文本，以更全面地描述本领域技术人员截至本公开文本之日已知的现有技术。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开文本之间存在任何不一致的情况下，将以本公开文本为准。
为方便起见，在此收集了在说明书、实施例和权利要求中采用的某些术语。除非另外定义，否则本公开文本所用的所有技术和科学术语都具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
提供了各种化合物及其盐的实施方案。在没有具体列举变量的情况下，变量可以是本文所述的任何选择，除非另有说明或上下文指出。
在一些实施方案中，所述化合物如所附示例性非限制性权利要求中所述，或是其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式I的化合物，
其中：
Ar是未经取代或经取代的芳基或含有一、二或三个氮原子的6元杂芳基，其中所述经取代的芳基和所述经取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9、SO2R10和-C(CH3)＝NOR7，或被含有1-4个选自N和O的杂原子的5元芳族杂环取代，所述芳族杂环任选地被(C1-C6)-烷基取代；
R1是氢或(C1-C6)-烷基；
R2是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、任选地被(C1-C6)-烷氧基或被卤素取代的(CH2)n-(C3-C7)-环烷基、CH(CH3)-(C3-C7)-环烷基、(CH2)n+1-C(O)-R9、(CH2)n+1-CN、双环[2.2.1]庚基、(CH2)n+1-O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-芳基或含有一、二或三个选自氧、硫或氮的杂原子的(CH2)n-5元或6元杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；
R3、R4和R6各自独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或O-(C3-C6)-环烷基；
R5是NO2、CN、C(O)R9或SO2R10；
R7和R8各自独立地是氢或(C1-C6)-烷基；
R9是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10是任选地被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、(CH2)n-杂环烷基或NR7R8；
n是0、1或2；
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式的化合物比托哌汀或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式II的化合物，
其中：
R1表示选自以下的杂芳基：咪唑基、噻唑基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、***基、噁二唑基、喹啉基、异噁唑基、吡咯并咪唑基、和噻二唑，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NR7R8、卤素、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C12)烷氧基烷基、(C1-C8)羟基烷基、(C6-C14)芳基和苄基；
R2、R3和A独立地表示H或(C1-C8)烷氧基，其中所述烷基任选地被一个或多个-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR7R8或卤素取代；
Q表示-(CH2)n-，其中n＝1、2、3或4，或-(CH2)m-O-，其中m＝2、3或4；
Z表示(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基；
R4和R5各自独立地表示H、卤素、(C1-C8)烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C1-C8)烷氧基、(3元-10元)杂环烷基或(C3-C8)环烷氧基；其中R4和R5任选地被一个或多个-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR7R8或卤素取代；
Y表示-R6、-(CH2)o-R6、-C(R6)3或-CH(R6)2，其中o＝1、2或3；
R6表示H、(C6-C14)芳基、(C1-10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C18)双环烷基、(C5-C18)三环烷基、(3-10元)杂环烷基、(5元-10元)杂芳基、-C(＝O)NR7R8或-C(＝O)OR7，其中所述R6基团可以任选地被一个或多个X基团取代；
其中X＝-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR11R12、-SO2R10、-C(＝O)R10、卤素、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷氧基烷基、(5元-10元)杂芳基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、苄基或(C1-C8)羟基烷基；
其中R7和R8独立地表示H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(5元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；其中R7和R8可以任选地被一个或多个X基团取代；
或R7和R8与它们可以附接的氮一起可以形成任选地被一个或多个X基团取代的(3元-10元)杂环烷基；
其中R10表示(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(3元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；
其中R11和R12独立地表示H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(5元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
PF-3463275，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式III的化合物，
其中：
Z1选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酸氧基、溴和氯；
Z2选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
Z3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
Z4选自氢、卤素、C1-3烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
Z5选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
其中如果Z1至Z5中的多于一个是甲氧基，则仅Z1和Z5是甲氧基，R3和R4独立地选自氢和任选地被一个或多个基团Y取代的C1-4烷基；或R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成任选地被基团Y'取代的饱和或部分不饱和的A、5元、6元或7元碳环；
Y选自C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷氧基和C3-5环烷基；
Y'选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-4烷氧基、C3-5环烷基和C5-10芳基，或者Y'在A、5元、6元或7元碳环上的两个原子之间形成-CH2-或-CH2-CH2-桥；
R5和R6独立地是任选地被一个或多个基团X取代的C1-4烷基；或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个基团X'取代的饱和5或6元碳环，在R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成5元饱和碳环的情况下，该环可以任选地进一步包含选自O、N和S(O)m的另外的杂原子基团；其中m＝0、1或2。
X选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；以及X'选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；
其中R3、R4、R5和R6不同时都是未经取代的甲基；
附带条件是当同时Z1是丙氧基，Z3是氯，Z2＝Z4＝Z5＝H，并且R5和R6均是甲基时，则R3和R4与它们所附接的氮原子一起不形成2-甲基吡咯烷基团；当同时Z1是甲基，Z3是甲氧基，Z2＝Z4＝Z5＝H，并且R5和R6均是甲基时，则R3和R4与它们所附接的氮原子一起不形成吡咯烷基团，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式IV的化合物，
其中：
Z是(CH2)n、O、S、SO、SO2或N-R5；
n是0、1或2；
X表示1-3个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C6-12)芳氧基、(C6-12)芳基、噻吩基、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R6、NHR6、NH2、NHCOR6、NSO2R6、CN、COOR6和(C1-4)烷基，其任选地被卤素、(C6-12)芳基、(C1-6)烷氧基或(C6-12)芳氧基取代；或相邻位置的2个取代基一起表示稠合(C5-6)芳基、稠合(C5-6)环烷基环或O-(CH2)m-O；m是1或2；
Y表示1-3个独立地选自氢、卤素、(C1-4)烷氧基、SR6、NR6R6和(C1-4)烷基的取代基，其任选地被卤素取代；
R1是COOR7或CONR8R9；
R2和R6是(C1-4)烷基；
R3、R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；
R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C6-12)芳基或芳烷基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
ORG-25935，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式V的化合物，
其中：
n是从1至3的整数；
R1和R2独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环任选地被独立地选自以下的Ra、Rb或Rc取代：烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、单取代的氨基或二取代的氨基；或
R1和R2当附接至同一碳原子时可以组合形成环烷基或单环饱和杂环基以得到螺环，其中所述环烷基或单环饱和杂环基可以任选地被独立地选自以下的Rd、Rc或Rf取代：烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基、单取代的氨基或二取代的氨基；或
R1和R2当附接至哌嗪环的2和5或3和6位碳原子时可以组合形成-C1-C3-亚烷基链，其中所述亚烷基链中的一个碳原子任选地被-NR-、-O-、-S(O)n-(其中R是氢或烷基并且n是0-2)替代，并且进一步其中所述亚烷基链中的一个或两个氢原子可以任选地被一个或两个烷基取代；
R3、R4和R5独立地是氢、烷基、氟或氟烷基；并且Ar1和Ar2独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环各自任选地被Rg、Rh或Ri取代，其中Rg是烷基、-C＝C-R6(其中R6是芳基或杂芳基)、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基，并且Rh和Ri独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中Rg、Rh和Ri中的芳族或脂环族环任选地被Rj、Rk或Rl取代，所述Rj、Rk或Rl独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药，条件是：式V的化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)乙酸、2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸、2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(lH-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸或2-((2R,5S)-4-((R)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VI的化合物，
其中：
A表示通式N-R1的基团、通式N+(O-)R1的基团或通式N+(R')R1的基团，并且其中R1表示氢原子、或任选地被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C7)烷基、或(C4-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、或任选地被一个或两个羟基或甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基、或(C2-C4)烯基、或(C2-C4)炔基，
R'表示直链或支链(C1-C7)烷基，
X表示氢原子或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、直链或支链(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基；
R2表示氢原子、或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基、或通式NR3R4的氨基，其中R3和R4各自彼此独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环、或任选地被如上文对符号X所定义的原子或基团取代的苯基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
SSR-504734，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VII的化合物，
其中：
R1是-(CH2)n-R1a，其中n独立地是0-6，并且R1a选自：
(1)C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基取代，
(2)被R2a、R2b和R2c取代的苯基，
(3)C3-6环烯丙基，其未被取代或被C1-6烷基、1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，
(4)-O-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，
(5)-CO2R9,
其中R9独立地选自：
(a)氢，
(b)-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个氟取代，
(c)苄基，和
(d)苯基，
(6)-NR10R11,
其中R10和R11独立地选自：
(a)氢，
(b)-C1-6烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，其中R12和R13独立地选自氢和-C1-6烷基，
(c)-C3-6环烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，
(d)苄基，
(e)苯基，和
(7)-CONR10R11；
R2选自：
(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，
(2)C1-8烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基、-NR10R11、苯基或杂环取代，其中所述苯基或杂环被R2a、R2b和R2c取代，
(3)C3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，和
(4)-C1-6烷基-(C3-6环烷基)，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代；
R2a、R2b和R2c独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-C1-6烷基，其未被取代或被以下取代：
(a)1-6个卤素，
(b)苯基，
(c)C3-6环烷基，或
(d)-NR10R11，
(4)-O-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素取代，
(5)羟基，
(6)-SCF3，
(7)-SCHF2，
(8)-SCH3，
(9)-CO2R9，
(10)-CN，
(11)-SO2R9，
(12)-SO2-NR10R11，
(13)-NR10R11,
(14)-CONR10R11，和
(15)-NO2；
R3选自：
(1)C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，
(2)C3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，
R4和R5独立地选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基，其未被取代或被卤素或羟基取代，或R4和R5一起形成C3-6环烷基环；
A选自：
(1)-O-，和
(2)-NR10-；
m是零或一，其中当m是零时，R2直接附接至羰基；
以及其药学上可接受的盐和其单独的对映异构体和非对映异构体，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VIII的化合物，
其中：
R1是独立地被卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、OR9或SR10取代1至5次的苯基，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基任选地被R7取代1至10次；
R2是H；
R3和R4各自独立地是H或CH3；
R5选自：
(1)氢，
(2)任选地被R7取代1至11次的C1-C6烷基，
(3)偕二烷基，和
(4)偕二卤基；或
同一碳上的两个R5取代基与它们所附接的碳原子一起可以形成任选地被R7取代1至10次的3元、4元或5元环烷基；或
在它们所附接的环的相邻碳上的两个R5取代基一起可以形成任选地被R7取代1至10次的3元、4元、5元或6元环烷基；
R6是
其中E、F和G各自独立地是氮或碳，并且R6a是C1-C2烷基，其任选地被卤素或氘取代1至5次；
R7选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)氘，
(4)偕二烷基，
(5)偕二卤基，
(6)-OR9、-NR11R12、-NR11C(O)pR10、-S(O)pR10、-CN、-NO2、-C(O)pR10、-C(O)NR11R12、或-NR11C(S)R10，和
(7)氧代基或硫代基；
R8选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自独立地且任选地被R7取代1至11次，或
(4)-OR9、-NR11R12、-NR11C(O)pR10、-S(O)pR10、-CN、-NO2、-C(O)pR10、-C(O)NR11R12、或-NR11C(S)R10；
R9选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)NR11R12和-C(O)pR10，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被R7取代1至11次；
R10选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被如R7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被R8取代1至10次；
R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被R7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被R8取代1至10次，或R11和R12与它们所附接的氮一起形成任选地被R7取代1至11次的饱和或部分饱和的单环或稠合双环杂环；
A是
X是N；
Y是N；
p是1或2；以及
m是0；
附带条件如下：R6不能是(a)1H-1,2,3-***-4-基，或(b)5-甲基异噁唑-4-基；
或其氧化物，所述化合物或其氧化物的药学上可接受的盐，或其单独的对映异构体或非对映异构体。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂选自以下中的任一种：
/>
/>
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，GlyT1抑制剂是具有式
的化合物，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式IX的化合物，
其中：
R1表示苯基或具有1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元或6元单环杂芳基，其中
所述苯基或杂芳基任选地被一个或多个R3取代；
R2表示芳基、5元或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基具有1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R4取代；
R3是卤素、C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中所述C1-4-烷基或所述C3-6-环烷基任选地被一个或多个卤素取代；以及
R4是卤素、-CN，C1-4-烷基、C3-6-环烷基、-C1-3-烷基、-C3-6-环烷基或-O-C1-6烷基，其中所述C1-4-烷基、C3-6-环烷基、-C1-3-烷基、-C3-6-环烷基或-O-C1-6-烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体或立体异构体，或任何前述的混合物。
在某些实施方案中，式IX的化合物可以由式IX(a)的化合物表示：或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体，或任何前述的混合物。
在某些实施方案中，式IX的化合物可以由式IX(b)的化合物表示：或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体，或任何前述的混合物。
在某些实施方案中，式IX的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式X的化合物，
其中：
R1选自：
a)具有1、2、3或4个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的5元或6元单环杂芳基，
b)具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的5元或6元单环部分饱和的杂环烷基，和
c)具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的9元或10元双环杂芳基，
其中r是0、1或2；
其中所述基团a)、b)和c)各自任选地被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6-环烷基-和C3-6-环烷基-O-，并且在取代基附接至氮环原子的情况下，所述取代基选自C1-4-烷基-、C1-4-烷基-CO-、C3-6-环烷基-和C3-6-环烷基-CO-，
并且其中所述C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-CO-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-CO-或C3-6-环烷基-O-取代基各自可以被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F和-CN；
R2选自氢、C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、-CN和C3-6-环烷基-，
其中所述C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-和C3-6-环烷基-各自可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F和-CN；
R3选自C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、吗啉代、吡唑基和4元至7元单环杂环烷基-O-，其具有1个氧原子作为环成员和任选地1或2个独立地选自O、N和S(O)s的杂原子，其中s＝0、1或2，
其中所述C1-6-烷基-O-和所述C3-6-环烷基-O-可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C3-6-环烷基-、C1-6-烷基-O-和C3-6-环烷基-O-；
R4是氢；
或R3和R4与它们所结合的苯基的环原子一起可以形成4元、5元或6元单环的部分饱和杂环烷基或杂芳基，其各自具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)s的杂原子，其中s＝0、1或2，其中在通式(I)中必须存在1个直接附接至R3所附接的所述苯基的环碳原子的环氧原子；
其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C3-6-环烷基-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；
R5是氢；
R6选自氢、C1-4-烷基-SO2-、C3-6-环烷基-SO2和-CN；
R7是氢；
或a)R6和R7或b)R6和R5的对中的一个与它们所结合的苯基的环原子一起形成具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)u的杂原子的5元或6元部分饱和的单环杂环烷基，其中u＝0、1或2，其中在通式(I)中必须存在1个直接附接至R6所附接的所述苯基的环碳原子的-SO2-成员；
其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-和C3-6-环烷基-O-
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，式X的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：
/>
/>
/>
/>
/>
例如，式X的化合物可以是以下任一种的非对映异构体混合物或单一非对映异构体，或其药学上可接受的盐：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在某些实施方案中，式X的化合物是具有式的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺，其选自
并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；/>
R3至R10各自独立地是氢、羟基、卤素、═O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环酰胺、-C(O)-环酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式XI的化合物或其药学上可接受的盐是式XI(a)的化合物，
或其药学上可接受的盐；式XI(b)的化合物，
或其药学上可接受的盐；式XI(c)的化合物，
或其药学上可接受的盐；式XI(d)的化合物，
或其药学上可接受的盐；式XI(e)的化合物，/>
或其药学上可接受的盐；式XI(f)的化合物，
或其药学上可接受的盐；式XI(g)的化合物，
或其药学上可接受的盐；或式XI(h)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式XI的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：
/>
在本文公开的某些方法和用途中，受试者是有需要的受试者。
在如本文所公开的用途和方法的一些实施方案中，以治疗有效量施用甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂(例如，如本文所公开的GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐；或甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂(例如，如本文所公开的GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐的前药。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药选自如本文所述的化合物。本文提供的任何化合物可以制备为药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和/或制备为如本文引用的专利或专利申请公开案中描述的药物组合物的一部分。
尽管本文所述的化合物可以显示为具有围绕某些原子的特定立体化学，诸如顺式或反式，但所述化合物也可以以相反方向或外消旋混合物制备。此类异构体或外消旋混合物包括在本公开文本中。另外，尽管所述化合物共同示出在表中，但任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以选自所述表中并且用于本文提供的实施方案中。
本文所述的化合物可以根据本文引用的专利或专利申请公开案中描述的方法制备。
化合物可以用于抑制GlyT1转运蛋白。因此，在一些实施方案中，所述化合物可以被称为GlyT1转运蛋白抑制化合物或GlyT1抑制剂。
本文所述的化合物可以以任何常规方式通过使其具有活性的任何途径施用。施用可以是全身的、局部的或口服的。例如，施用可以是但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、经颊、舌下或眼途径、或***内、通过吸入、通过贮库注射、或通过植入物。施用方式可以取决于待靶向或治疗的病症或疾病。具体施用途径的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调整，以获得期望的临床反应。
在一些实施方案中，可能期望将一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药局部施用至需要治疗的区域。这可以例如但不限于通过手术期间的局部输注、局部应用(例如，在手术后与伤口敷料结合)、通过注射、借助导管、借助栓剂或借助植入物来实现，其中植入物是多孔、无孔或凝胶状材料的，包括膜，诸如硅橡胶膜或纤维。
本文所述的化合物可以单独或与其他药物组合(同时或连续)施用。例如，所述化合物可以与用于治疗红细胞增多症等的其他药物组合施用。其他药物或药剂的例子是本领域技术人员已知的并且包括但不限于本文所述的那些。
施用的手段和方法是本领域已知的，并且技术人员可以参考各种药理学参考文献以获得指导(参见例如，Modern Pharmaceutics,Banker和Rhodes,Marcel Dekker,Inc.(1979)；以及Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第6版,MacMillan Publishing Co.,New York(1980))。
待施用的化合物的量是治疗有效的量。待施用的剂量将取决于所治疗的受试者的特征，例如所治疗的特定动物、年龄、体重、健康状况、同时治疗的类型(如果有的话)和治疗频率，并且可以由本领域技术人员(例如，临床医生)容易地确定。可以根据上述因素使用和调整(即，增加或减少)鱼精蛋白的标准剂量。具体剂量方案的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调节或滴定，以获得期望的临床反应。
有效治疗和/或预防特定疾病、病症或障碍的本文所述化合物的量将取决于疾病、病症或障碍的性质和程度，并且可以通过标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。待用于组合物中的确切剂量还将取决于施用途径以及障碍的严重程度，并且应当根据从业者的判断和每名患者的情况决定。然而，用于口服施用的合适剂量范围通常是约0.001毫克至约200毫克/千克体重、约0.01毫克至约100毫克/千克体重、约0.01毫克至约70毫克/千克体重、约0.1毫克至约50毫克/千克体重、0.5毫克至约20毫克/千克体重、或约1毫克至约10毫克/千克体重。在一些实施方案中，口服剂量是约5毫克/千克体重。
在一些实施方案中，用于静脉内(i.v.)施用的合适的剂量为约0.01mg至约500mg/kg体重、约0.1mg至约100mg/kg体重、约1mg至约50mg/kg体重、或约10mg至约35mg/kg体重。用于其他施用方式的合适剂量范围可以基于本领域技术人员已知的上述剂量计算。例如，用于鼻内、透粘膜、皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、大脑内、***内、透皮施用或吸入施用的推荐剂量的范围为约0.001mg至约200mg/kg体重、约0.01mg至约100mg/kg体重、约0.1mg至约50mg/kg体重、或约1mg至约20mg/kg体重。可以从源自体外或动物模型测试***的剂量-反应曲线外推有效剂量。这种动物模型和***是本领域熟知的。
在某些实施方案中，待施用的甘氨酸转运蛋白抑制剂是GlyT1抑制剂，诸如如本文所公开的GlyT1抑制剂。在一些实施方案中，GlyT1抑制剂的合适的剂量范围为约5mg/天至200mg/天。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以5mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以10mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以15mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以20mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以25mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以30mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以35mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以40mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以45mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以50mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以55mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以60mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以65mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以70mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以75mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以80mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以85mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以90mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以95mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以100mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以105mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以110mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以115mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以120mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以125mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以130mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以135mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以140mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以145mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以150mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以155mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以160mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以165mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以170mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以175mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以180mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以185mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以190mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以195mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以200mg/天施用。
在某些实施方案中，待施用的甘氨酸转运蛋白抑制剂是GlyT1抑制剂，诸如比托哌汀、其药学上可接受的盐或者比托哌汀或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，GlyT1抑制剂是比托哌汀。在一些实施方案中，比托哌汀的合适的剂量范围为约5mg/天至200mg/天。在一些实施方案中，将比托哌汀以5mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以10mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以15mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以20mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以25mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以30mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以35mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以40mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以45mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以50mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以55mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以60mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以65mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以70mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以75mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以80mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以85mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以90mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以95mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以100mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以105mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以110mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以115mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以120mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以125mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以130mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以135mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以140mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以145mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以150mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以155mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以160mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以165mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以170mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以175mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以180mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以185mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以190mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以195mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以200mg/天施用。
本文所述的化合物可以被配制成用于通过注射进行肠胃外施用，诸如通过推注或连续输注。在一些实施方案中，化合物可以通过在约15分钟至约24小时的时间段内皮下连续输注来施用。注射用配制品可以以单位剂型呈现，诸如在安瓿中或多剂量容器中，并且任选添加有防腐剂。组合物可以采取诸如于油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂等形式并且可以含有诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。在一些实施方案中，可注射剂是皮下或肌内注射的短效、贮库或植入物和小丸剂形式。在一些实施方案中，肠胃外剂型是溶液、混悬剂、乳剂或干粉的形式。
对于口服施用，本文所述的化合物可以通过将化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来配制。这样的载体能够将化合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、液体、凝胶、糖浆剂、扁囊剂、小丸剂(pellet)、散剂、颗粒剂、浆液、锭剂、水性或油性混悬剂等，用于待治疗患者的口服摄取。口服使用的药物制剂可以通过以下方式获得：例如，添加固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，诸如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂，诸如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
口服施用的组合物可以含有一种或多种任选的药剂，例如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，在呈片剂或丸剂形式的情况下，可以将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服施用的化合物。口服组合物可以包含标准的媒介物，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的媒介物适宜是药用级的。
糖衣丸芯可以具有合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合型(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合型胶囊可以含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。
对于经颊施用，组合物可以采取诸如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入施用，本文所述的化合物可以使用合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，以来自加压包装或喷雾器的气雾剂喷雾形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。诸如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒可以配制含有化合物与诸如乳糖或淀粉等适宜粉末基质的粉末混合物。
本文所述的化合物还可以被配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，诸如含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其他甘油酯。本文所述的化合物还可以被配制成***组合物，诸如***乳膏、栓剂、子宫托、***环和宫内节育器。
在透皮施用中，化合物可以应用于膏药，或者可以通过透皮治疗***应用，随后提供给生物体。在一些实施方案中，化合物存在于乳膏、溶液、散剂、流体乳剂、流体混悬剂、半固体剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、胶冻剂和泡沫中，或存在于含有它们中的任一种的贴剂中。
本文所述的化合物还可以被配制成贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。贮库注射剂可以以约1至约6个月或更长的间隔施用。因此，例如，可以将化合物与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或配制成略微可溶的衍生物(例如，配制成略微可溶的盐)。
在一些实施方案中，化合物可以在控释***中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,同上；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.,1987,14,201；Buchwald等人,Surgery,1980,88,507；Saudek等人,N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。在一些实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(编辑),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen和Ball(编辑),Wiley,New York(1984)；Ranger等人,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61；还参见Levy等人,Science,1985,228,190；During等人,Ann.Neurol.,1989,25,351；Howard等人,J.Neurosurg.,1989,71,105)。在又另一个实施方案中，可以将控释***置于本文所述化合物的靶标诸如肝脏附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如，Goodson,MedicalApplications of Controlled Release,同上,第2卷,第115-138页(1984))。可以使用在Langer,Science,1990,249,1527-1533的综述中讨论的其他控释***。
本领域还已知，化合物可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等一起包含在此类配制品中。药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与药剂一起使用，所述药剂包括但不限于局部镇痛剂(例如，利多卡因)、屏障装置(例如，GelClair)、或冲洗剂(例如，Caphosol)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以在囊泡，特别是脂质体中递送(参见Langer,Science,1990,249,1527-1533；Treat等人,Liposomes in the TherapyofInfectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(编辑),Liss,NewYork,第353-365页(1989)；Lopez-Berestein,同上,第317-327页；一般参见同上)。
合适的组合物包括但不限于口服非吸收组合物。合适的组合物还包括但不限于盐水、水、环糊精溶液和pH 3-9的缓冲溶液。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以与多种赋形剂一起配制，所述赋形剂包括但不限于纯化水、丙二醇、PEG 400、甘油、DMA、乙醇、苯甲醇、柠檬酸/柠檬酸钠(pH 3)、柠檬酸/柠檬酸钠(pH 5)、三(羟甲基)氨基甲烷HCl(pH 7.0)、0.9％盐水和1.2％盐水以及其任何组合。在一些实施方案中，赋形剂选自丙二醇、纯化水和甘油。
在一些实施方案中，可以将配制品冻干成固体并且在使用前用例如水重构。
当施用于哺乳动物(例如，出于兽医用途施用于动物或出于临床用途施用于人)时，化合物可以以分离的形式施用。
当施用于人时，化合物可以是无菌的。当静脉内施用式I-VIII的化合物时，水是合适的载体。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本文所述的组合物可以采取溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、缓释配制品、栓剂、气雾剂、喷雾剂的形式，或适合使用的任何其他形式。合适的药物载体的例子描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro(编辑)Mack Publishing Co中。
在一些实施方案中，根据常规程序将化合物配制为适于向人施用的药物组合物。典型地，化合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包含增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以任选地包含局部麻醉剂诸如利多卡因以减轻注射部位的疼痛。通常，成分分开或混合在一起以单位剂型提供，例如，作为在气密密封容器中的干燥的冻干粉或无水浓缩物，所述气密密封容器例如是指明活性剂的量的安瓿瓶或小药囊。在通过输注施用化合物时，可以例如用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶进行配药。在通过注射施用化合物时，可以提供一安瓿瓶无菌注射用水或盐水，使得可以在施用前将成分混合。
药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中，可以将组合物分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者它可以是适当数量的任何这些包装形式。
在一些实施方案中，组合物呈液体形式，其中活性剂(即，本文所公开的表面两亲性聚合物或低聚物中的一种)以溶液、混悬剂、乳剂或溶液/混悬剂形式存在。在一些实施方案中，液体组合物呈凝胶形式。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。在其他实施方案中，组合物呈软膏剂形式。
在一些实施方案中，组合物呈固体制品的形式。例如，在一些实施方案中，眼科组合物是固体制品，可以将其***在眼睛中的合适位置，诸如在眼睛与眼睑之间或在结膜囊中，在所述位置所述眼科组合物释放如所述的活性剂，例如，美国专利号3,863,633；美国专利号3,867,519；美国专利号3,868,445；美国专利号3,960,150；美国专利号3,963,025；美国专利号4,186,184；美国专利号4,303,637；美国专利号5,443,505；和美国专利号5,869,079。通常从这种制品经由浸泡角膜表面的泪液释放到角膜上，或直接释放到角膜本身上，固体制品通常与角膜紧密接触。适于以这种方式植入眼睛中的固体制品通常主要由聚合物构成，并且可以是生物可侵蚀的或非生物可侵蚀的。可用于制备携带一种或多种化合物的眼部植入物的生物可侵蚀聚合物包括但不限于脂族聚酯，诸如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)的聚合物和共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、脂族聚碳酸酯和聚醚内酯。合适的非生物可侵蚀聚合物包括硅酮弹性体。
本文所述的组合物可以含有防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于含汞物质，诸如苯汞盐(例如，乙酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶；咪唑烷基脲；对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯及其盐；苯氧乙醇；氯苯氧乙醇；苯氧基丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯乙醇；EDTA二钠；和山梨酸及其盐。
任选地，组合物中可以包含一种或多种稳定剂以在需要时增强化学稳定性。合适的稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，诸如钙络合剂乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，组合物中可以包含适量的EDTA或其盐，例如二钠盐，以络合过量的钙离子并且防止储存期间形成凝胶。EDTA或其盐的合适量可以是约0.01％至约0.5％。在含有除EDTA以外的防腐剂的那些实施方案中，EDTA或其盐，更特别是EDTA二钠，可以以约0.025重量％至约0.1重量％的量存在。
组合物中还可以包含一种或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员已知的其他试剂。这样的防腐剂典型地以约0.001重量％至约1.0重量％的水平使用。
在一些实施方案中，化合物至少部分被可接受的增溶剂溶解。某些可接受的非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)可用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇(例如，聚乙二醇400(PEG-400))和二醇醚也可以。
适用于溶液和溶液/混悬剂组合物的增溶剂是环糊精。合适的环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、烷基环糊精(例如，甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)、羟基烷基环糊精(例如，羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、羧基-烷基环糊精(例如，羧甲基-β-环糊精)、磺烷基醚环糊精(例如，磺丁基醚-β-环糊精)等。在Rajewski等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,1996,85,1155-1159中综述了环糊精的眼科应用。
在一些实施方案中，组合物任选地含有助悬剂。例如，在组合物为水性混悬剂或溶液/混悬剂的那些实施方案中，组合物可以含有一种或多种聚合物作为助悬剂。有用的聚合物包括但不限于水溶性聚合物诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物诸如交联的含羧基聚合物。
组合物中可以包含一种或多种可接受的pH调节剂和/或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，诸如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。以使组合物的pH维持在可接受范围内所需的量包括此类酸、碱和缓冲液。
一种或多种可接受的盐、溶剂化物或前药可以以使组合物的重量渗透压摩尔浓度达到可接受范围所需的量包含在组合物中。这样的盐包括但不限于具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些。在一些实施方案中，盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。在一些实施方案中，盐是氯化钠。
任选地，组合物中可以包含一种或多种可接受的表面活性剂，诸如但不限于非离子表面活性剂或助溶剂，以提高组合物组分的溶解度或赋予物理稳定性，或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40；聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，F-68、F84和P-103)；环糊精；或本领域技术人员已知的其他试剂。典型地，这些助溶剂或表面活性剂在组合物中的用量是约0.01重量％至约2重量％。
在一些实施方案中，提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本文所述化合物的容器。任选地与这样一个或多个容器相关的可以是呈由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，所述公告反映了制造、使用或销售机构批准用于人类施用以治疗本文所述的病症、疾病或障碍。在一些实施方案中，试剂盒含有多于一种本文所述化合物。在一些实施方案中，试剂盒包含呈单一可注射剂型的本文所述化合物，诸如在可注射装置(诸如具有针头的注射器)内的单剂量。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物。在一些实施方案中，受试者是需要此类治疗的受试者。如本文所述，在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，诸如但不限于人。
在一些实施方案中，还提供了一种或多种上述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，其用于制备用于治疗和/或预防受试者的红细胞增多症或其相关综合征的治疗方法的药剂，所述综合征包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。
本实施方案还提供了一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或包含一种或多种上述化合物的药物组合物在抑制GlyT1转运蛋白(诸如细胞表面上的存在)中的用途。在一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物抑制GlyT1转运蛋白的内化、运输和/或降解。
如本文所用，“抑制”可以指对特定活性的抑制。GlyT1转运蛋白的活性可以通过本领域已知的任何方法测量，包括但不限于本文所述的方法。
本文所述的化合物是GlyT1转运蛋白的抑制剂。化合物抑制GlyT1转运蛋白活性的能力可以使用本领域已知的任何测定来测量。
通常，用于测试抑制GlyT1转运蛋白活性的化合物的测定包括确定间接或直接受GlyT1转运蛋白影响的任何参数，例如功能、物理或化学作用。
将包含用潜在抑制剂处理的GlyT1转运蛋白的样品或测定与不含抑制剂的对照样品比较以检查抑制程度。将对照样品(未用抑制剂处理)指定为100％的相对GlyT1转运蛋白活性值。当相对于对照的GlyT1转运蛋白活性值为约80％、50％或25％时，实现GlyT1转运蛋白的抑制。
可以以多种形式测试配体与GlyT1转运蛋白的结合。结合可以在溶液中、在双层膜中、附着在固相上、在脂质单层中或在囊泡中进行。例如，在测定中，在候选调节剂(诸如本文所述的化合物)的存在下测量天然配体与其转运蛋白的结合。可替代地，可以在天然配体的存在下测量候选调节剂的结合。通常，使用竞争性测定，所述竞争性测定测量化合物与天然配体竞争结合转运蛋白的能力。可以通过测量例如光谱特征(例如，荧光、吸光度、折射率)的变化、流体动力学(例如，形状)变化或色谱或溶解度特性的变化来测试结合。
当转运蛋白在细胞中表达后，细胞可以在适当的细胞板中在适当的培养基中生长。可以将细胞例如以5000-10000个细胞/孔铺板在384孔板中。在一些实施方案中，将细胞以约1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个细胞/孔铺板。板可以具有任何数量的孔，并且细胞的数量可以相应地改变。
在本文所述的应用中具有效用的任何药剂可以用于与如上所述的组合物共同治疗、共同施用或共同配制。因此，本文所述的化合物可以在向受试者施用此类治疗剂之前、同时或之后施用。
另外的药剂可以与本文所述的一种或多种化合物在共同治疗(包括共同配制)中施用。
在一些实施方案中，监测疾病或障碍对治疗的反应，并且如果必要，根据这种监测调整治疗方案。
施用频率典型地使得给药间隔，例如，在清醒时间内，一次给药与下一次给药之间的时间段是约1至约24小时、约2至约12小时、约3至约8小时、或约4至约6小时。在一些实施方案中，每天1、2、3或4次施用剂量。本领域技术人员应理解，适当的给药间隔在一定程度上取决于所选组合物能够在受试者和/或靶组织中维持一种或多种化合物浓度(例如，高于EC50(将转运蛋白活性抑制90％的最小化合物浓度))的时间长度。理想地，在给药间隔的至少100％内保持浓度高于EC50。当不能实现时，则希望浓度应在给药间隔的至少约60％内保持高于EC50，或应在给药间隔的至少约40％内保持高于EC50。
使用方法
本申请提供了预防或治疗受试者的红细胞增多症的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂是GlyT1抑制剂，诸如如本文所公开的GlyT1抑制剂。例如，本申请提供了预防、治疗受试者的红细胞增多症或者降低受试者的红细胞增多症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用比托哌汀，或其药学上可接受的盐或者比托哌汀或其药学上可接受的盐的前药。
部分地，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞增多症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本涉及预防、治疗受试者的红细胞增多症的一种或多种并发症或降低受试者的红细胞增多症的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述红细胞增多症是原发性红细胞增多症(例如，真性红细胞增多症)。在一些实施方案中，所述红细胞增多症是继发性红细胞增多症。在一些实施方案中，所述红细胞增多症是相对红细胞增多症。在一些实施方案中，所述红细胞增多症是楚瓦什红细胞增多症。术语“受试者”、“个体”或“患者”在整个说明书中是可互换的，并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，如人、非人灵长类动物、实验室动物、牲畜(包括牛、猪、骆驼等)、伴侣动物(例如，犬、猫、其他家养动物等)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在特定的实施方案中，患者、受试者或个体是人。
本申请提供了预防、治疗受试者的红细胞增多症(例如，真性红细胞增多症)或者降低受试者的红细胞增多症(例如，真性红细胞增多症)的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种GlyT1和/或GlyT2抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种GlyT1抑制剂，诸如一种或多种如本文所公开的GlyT1抑制剂。在上述某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。例如，本申请提供了预防、治疗受试者的红细胞增多症(例如，真性红细胞增多症)或者降低受试者的红细胞增多症(例如，真性红细胞增多症)的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用比托哌汀，或其药学上可接受的盐或者比托哌汀或其药学上可接受的盐的前药。
本申请进一步提供了一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药在制备用于治疗受试者的红细胞增多症的配制品中的用途。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种GlyT1和/或GlyT2抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种GlyT1抑制剂，诸如一种或多种如本文所公开的GlyT1抑制剂。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是比托哌汀或其药学上可接受的盐或者比托哌汀或其药学上可接受的盐的前药。在前述的某些实施方案中，配制品以治疗有效量施用。
红细胞增多症
红细胞增多症或红细胞增多是一种特征在于红细胞水平异常高(通常导致高粘度和增加的血栓形成风险)的疾病。红细胞的增加可能是由于红细胞团的增加(“绝对红细胞增多症”)或血浆体积的减少(“相对红细胞增多症”)。绝对红细胞增多症可以与继发于体液流失或摄入减少的相对红细胞增多症区分开，因为绝对红细胞增多症导致总血容量增加，而相对红细胞增多症不会。通常认识到红细胞增多症的两种基本类别：原发性红细胞增多症，其是由于红细胞前体内在因素引起的，并且包括真性红细胞增多症和纯红细胞增多的诊断；以及继发性红细胞增多症，其是由红细胞前体外在因素引起的。
原发性红细胞增多症
原发性红细胞增多症是指包括例如真性红细胞增多症和纯红细胞增多的各种骨髓增殖性综合征。真性红细胞增多症具有重要的遗传成分。例如，酪氨酸激酶JAK2中的激活突变(JAK2V617F)是成人大多数原发性病例的原因。还描述了JAK2中的几个其他突变(例如，外显子12、JAK2H538-K539delinsI)。这些以及可能的其他JAK2突变被认为经由EPO受体引起对EPO的超敏感性。家族聚集表明遗传倾向。此外，真性红细胞增多症的克隆性已得到充分证实。研究还表明了骨髓祖细胞对生长因子(包括EPO、IL-3、SCF、GM-CSF和***(IGF)-1)的超敏感性，而其他研究表明了在程序性细胞死亡方面的缺陷。纯红细胞增多包括在不存在任何其他诱因的情况下具有孤立的RBC团升高的患者。
原发性家族性红细胞增多症是由红系细胞前体对EPO的超敏感性引起的。在EPO受体基因(EPOR)中已经鉴定了若干个突变(大约14个)。已鉴定的EPOR突变的大多数导致受体的c末端细胞质受体结构域的截短。由于缺乏负反馈调节，因此这些截短的受体对循环EPO具有增加的敏感性。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞增多症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述红细胞增多症是原发性红细胞增多症。在一些实施方案中，所述原发性红细胞增多症是真性红细胞增多症。在一些实施方案中，所述原发性红细胞增多症是纯红细胞增多。在一些实施方案中，所述原发性红细胞增多症是原发性家族性红细胞增多症。因此，本文公开的GlyT1抑制剂可以用于治疗原发性红细胞增多症(诸如真性红细胞增多症、纯红细胞增多或原发性家族性红细胞增多症)，或降低原发性红细胞增多症(诸如真性红细胞增多症、纯红细胞增多或原发性家族性红细胞增多症)的风险。
在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的红细胞增多症的一种或多种并发症或降低受试者的红细胞增多症的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述红细胞增多症的一种或多种并发症选自：肺栓塞、短暂性脑缺血发作、短暂性视力缺失、深静脉血栓形成、脾肿大、肝肿大、骨髓纤维化和急性髓系白血病。在一些实施方案中，所述骨髓纤维化选自低风险骨髓纤维化、中等风险骨髓纤维化、高风险骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化和真性红细胞增多症后骨髓纤维化。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的与红细胞增多症相关的脾肿大的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述受试者具有增加的脾脏尺寸(例如，脾肿大)。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂减小患有红细胞增多症的受试者的脾肿大。在一些实施方案中，所述方法减小所述受试者的脾脏尺寸。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少100％。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的与JAK激酶2(JAK2)突变相关的红细胞增多症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，JAK2中的所述突变是JAK2 V617F外显子14突变。在一些实施方案中，JAK2中的所述突变是JAK2外显子12突变。在一些实施方案中，JAK2中的所述突变是功能获得性突变。在一些实施方案中，所述受试者的JAK2酶活性增加。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的与基因突变相关的红细胞增多症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述受试者具有Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)或核因子红系细胞2(NFE2)中的突变。在一些实施方案中，所述受试者具有选自以下的基因中的突变：VHL、EPO、EPOR、ELG1、EPAS1、HIF2A和BPGM。在一些实施方案中，所述受试者具有选自血红蛋白B(HBB)和血红蛋白A(HBA)的高氧亲和力变体。
继发性红细胞增多症
继发性红细胞增多症可能是由肺疾病、心脏疾病、海拔升高(海拔每升高1000m，血红蛋白增加4％)、先天性高铁血红蛋白症和刺激EPO产生增加的其他高氧亲和力血红蛋白病引起的功能性缺氧导致的。继发性红细胞增多症也可能是由继发于良性和恶性EPO分泌病变的EPO产生增加引起的。继发性红细胞增多症也可能是良性家族性红细胞增多症。在一些实施方案中，继发性红细胞增多症是由于遗传异常所致。例如，楚瓦什红细胞增多症(一种在俄罗斯地方性群体中首次发现的先天性红细胞增多症)具有希佩尔-林道(vonHippel-Lindau，VHL)基因中的突变，所述VHL基因与EPO合成的扰动的氧依赖性调节相关。新生儿的继发性红细胞增多症相当常见，并且可能是由慢性或急性胎儿缺氧或者脐带钳夹和脐带剥离延迟引起的。与原发性红细胞增多症类似，继发性红细胞增多症与许多并发症(尤其包括局部缺血事件)相关。因此，GlyT1抑制剂可以用于治疗原发性红细胞增多症(诸如真性红细胞增多症)或继发性红细胞增多症，或降低原发性红细胞增多症或继发性红细胞增多症的风险。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的继发性红细胞增多症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述继发性红细胞增多症与选自以下的障碍相关：缺氧、中央缺氧过程、肺疾病、右至左心肺血管分流(先天性或后天性)、心脏疾病、心力衰竭、一氧化碳中毒、吸烟者红细胞增多、高海拔栖息、肾脏疾病、肾脏移植、血红蛋白病伴高氧亲和力、红细胞2,3,-DPG水平降低、双磷酸甘油酯变位酶缺乏、高铁血红蛋白症、遗传性ATP增加、氧传感途径基因突变、肿瘤、药物诱导的继发性红细胞增多症、肾上腺皮脂分泌过多和特发性红细胞增多症。在一些实施方案中，所述患者具有升高的***(EPO)水平。EPO水平升高(通常作为对慢性低氧血症的继发性反应)通常导致继发性红细胞增多症。在一些实施方案中，患者的EPO水平升高响应于慢性低氧血症。在一些实施方案中，所述继发性红细胞增多症与慢性低氧血症相关。
在一些实施方案中，所述继发性红细胞增多症与肺疾病相关。在一些实施方案中，所述肺疾病选自慢性肺疾病、间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、匹克威克综合征、肺气肿、肺纤维化、睡眠呼吸暂停、低通气综合征和肥胖低通气综合征。在一些实施方案中，与肺疾病相关的所述继发性红细胞增多症作为功能性缺氧的结果发生。在一些实施方案中，与肺疾病相关的所述继发性红细胞增多症作为慢性低氧血症的结果发生。在一些实施方案中，所述继发性红细胞增多症与心脏疾病相关。在一些实施方案中，所述心脏疾病选自紫绀型心脏病和先天性心脏病。在一些实施方案中，所述继发性红细胞增多症与肾脏疾病相关。在一些实施方案中，所述肾脏疾病选自局部肾脏缺氧、肾动脉狭窄、囊肿、多囊肾病、肾积水、肾病综合征、弥漫性实质性疾病、巴特综合征、终末期肾病、长期血液透析和肾移植后红细胞增多。
在一些实施方案中，所述继发性红细胞增多症与氧传感途径基因突变相关。在一些实施方案中，所述氧传感途径基因突变选自EpoR、VHL、HIF2A和PHD2。在一些实施方案中，所述继发性红细胞增多症与肿瘤相关。在一些实施方案中，所述肿瘤是***或***相关因子产生过多的肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤选自肾细胞癌、肾脏肿瘤、肝细胞癌、嗜铬细胞瘤、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤、卵巢癌、脑膜瘤、甲状旁腺癌和甲状旁腺腺瘤。在一些实施方案中，所述继发性红细胞增多症是药物相关的继发性红细胞增多症。在一些实施方案中，所述药物相关的继发性红细胞增多症选自***施用、雄激素施用、合成代谢类固醇施用、合成睾酮施用、蛋白质注射、庆大霉素施用和甲基多巴施用。
在一些实施方案中，所述红细胞增多症是相对红细胞增多症。在一些实施方案中，所述相对红细胞增多症选自盖斯伯克综合征(Gaisbock’s syndrome)、假性红细胞增多症或应激性红细胞增多。在一些实施方案中，所述红细胞增多症是楚瓦什红细胞增多症。
某些初级治疗方案可能导致不希望的红细胞增加。例如，药物庆大霉素和甲基多巴与增加受试者的红细胞数量相关。因此，GlyT1抑制剂可以与庆大霉素、甲基多巴或导致红细胞产生增加的其他药物中的一种或多种联合或组合使用，主要是为了抵消产生过多红细胞的不希望的作用。在某些实施方案中，通过减少它们的不良副作用，与GlyT1抑制剂的组合疗法可以允许使用更高浓度的庆大霉素、甲基多巴或相关药物。
因此，在某些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂可以用于减少红细胞生成，并且还用于减少红系细胞祖细胞、红细胞或两者的形成。在某些实施方案中，减少红细胞生成或红细胞形成的方法可以用于治疗具有或有风险具有增加的红细胞计数、增加的血红蛋白水平或增加的总红细胞体积的受试者，如本文所述。
用于红细胞增多症的疗法
迄今已经充分证实的用于治疗红细胞增多症的现有方法包括使用定期安排的静脉切开术(放血)进行治疗。在首次诊断时，通常将静脉切开术安排得相当频繁，例如每周多次，直到RBC水平进入正常范围内(例如，血细胞比容小于45％)，然后根据患者的RBC形成率每月或每隔一个月安排一次静脉切开术。由于静脉切开术不能抑制骨髓中RBC的产生，因此每次静脉切开术的作用都是短暂的，直到患者缺铁为止。
另一种治疗红细胞增多症的方法试图通过增加体内铁的去除来减少血清中可用铁的量，从而减少RBC形成。铁是几乎所有生物的必需微量元素，并且尤其与生长和血液的形成相关。在这种情况下，铁代谢的平衡主要取决于衰老红细胞的血红蛋白中铁的回收水平和饮食铁的十二指肠吸收。释放的铁经由肠，特别是经由特定的运输***(DMT-1，铁转运蛋白)吸收，转移到血液循环中，从而输送到适当的组织和器官(转铁蛋白、转铁蛋白受体)。
在人体中，元素铁非常重要，尤其是对氧的运输、氧的吸收、细胞功能(诸如线粒体电子的运输)、认知功能等，并且最终对整个能量代谢非常重要。
通过铁调素调节铁的吸收和储存。铁调素在肝脏中产生，作为控制肠道铁吸收的主要铁调节激素起作用，并且还调节其他器官中的铁储存。铁调素通过与铁转运分子铁转运蛋白结合并引起铁转运蛋白的降解来限制铁的吸收。铁调素缺乏是在患有铁过载的患者中经常发现的致病特征。
用于降低患者的铁水平的一种方法是使用铁调素激动剂，诸如铁调素模拟物。在动物模型中已经显示，高剂量的铁调素模拟物可以通过减少红细胞生成来改善某些红细胞增多症，诸如真性红细胞增多症。然而，铁调素激动剂的过度施用会导致肠道铁吸收和巨噬细胞铁循环的抑制，并且可能加剧RBC的次优产生，如在真性红细胞增多症中。由于铁调素的结构复杂且需要复杂的制造以及其体内作用持续时间有限而作为药物的用途受到限制。
降低患者的铁水平的另一种方法包括使用螯合剂。例如，去铁胺(也称为)(一种细菌含铁细胞)是一种用于螯合疗法的已知药物。去铁胺作为螯合剂结合血流中的铁，并且经由尿液和粪便增强铁的消除。两种另外的药物(许可用于接受定期输血从而导致形成铁过载的患者)是地拉罗司和去铁酮。使用螯合疗法治疗来降低铁水平的缺点是已知铁螯合疗法展现出潜在毒性。
本公开文本的某些实施方案涉及向有需要的受试者施用本文公开的GlyT1抑制剂的方法，其中所述受试者患有红细胞增多症。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂治疗红细胞增多症，同时维持受试者的铁水平。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂治疗红细胞增多症，同时增加受试者的储存铁水平。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂治疗红细胞增多症，同时降低铁缺乏的发生率。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂减少红细胞合成，同时维持受试者的铁水平。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂减少红细胞合成，同时增加受试者的储存铁水平。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂减少红细胞合成，同时降低铁缺乏的发生率。
本公开文本的某些实施方案涉及向有需要的受试者施用本文公开的GlyT1抑制剂的方法，其中所述受试者患有与红细胞增多症相关的铁缺乏。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法使铁缺乏的发生率降低至少100％。
在一些实施方案中，所述方法进一步改善所述受试者的铁缺乏。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少100％。
红细胞生成
红细胞生成通常是指从HSC产生红细胞(红血球)的过程，并且包括红系细胞祖细胞的形成。红细胞生成是精心排序的事件序列。最初发生在胎儿肝细胞中，在儿童和成人中由骨髓接管该过程。尽管多种细胞因子和生长因子专门用于红细胞的增殖，但是主要的调节因子是***(EPO)。红细胞发育最初受干细胞因子(SCF)调节，该干细胞因子使造血干细胞发育成红系细胞祖细胞。随后，EPO继续刺激这些祖细胞的发育和终末分化。在胎儿中，EPO是由肝脏中发现的单核细胞和巨噬细胞产生的。出生后，EPO在肾脏中产生；然而，在脑和红细胞(RBC)中也发现了Epo信使RNA(mRNA)和EPO蛋白，这表明存在旁分泌和自分泌功能。
随着增加的EPO基因表达产生更高水平的循环EPO，红细胞生成逐渐递增。已知EPO基因表达受多种因素(包括低氧血症、过渡金属(Co2+、Ni2+、Mn2+)和铁螯合剂)的影响。然而，主要的影响是缺氧，包括氧张力降低、红细胞丢失和血红蛋白氧亲和力增加等因素。例如，在重度缺氧中，EPO产生可能增加多达1000倍。
红细胞生成需要血红素的适当生物合成，并且随着成红细胞的成熟，它们对血红素和铁的需求急剧增加。红系细胞合成大量血红素和血红蛋白，同时吸收大量的铁进入细胞。甘氨酸是血红素和珠蛋白合成的关键起始底物之一。因此，由于GlyT1抑制导致的甘氨酸水平降低可能导致血红素合成降低。在某些方面，本公开文本涉及抑制患有红细胞增多症的受试者的血红素合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，以剂量依赖性方式抑制血红素合成。
在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂减少红细胞合成(也称为红细胞生成)，并且可以用于治疗与红细胞增加相关的病症。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂可以通过减少血红素形成来调节红细胞合成。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制患有红细胞增多症的受试者的红细胞合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，以剂量依赖性方式抑制所述红细胞合成。在一些实施方案中，本公开文本涉及减少患有红细胞增多症的受试者的红细胞计数的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，以剂量依赖性方式减少所述红细胞计数。在一些实施方案中，仅作为非限制性例子，如果需要，可以将GlyT1抑制剂直接施用于受试者以减少红细胞计数。在这方面，正常红细胞计数在男性中典型地在约470至约610万个红细胞/μl的范围内，并且在女性中典型地在约420至约540万个红细胞/μl的范围内。高红细胞计数通常被定义为对于男性，超过约530万个红细胞/μl血液，并且对于女性，超过约510万个红细胞/μl血液。在儿童中，高红细胞计数的阈值随年龄和性别而变化。红细胞计数也可以由人的血细胞比容(即，填充细胞体积(PCV)或红血球体积分数(EVF))反映，血细胞比容是红细胞占据的血容量的比例或百分比。通常地，男性的正常血细胞比容为约49％、女性的为约48％。血细胞比容值越高指示红细胞数量越多。在重度情况下，高红细胞计数损害循环并导致异常凝血以及其他问题。
在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂减少患有红细胞增多症的受试者的血红蛋白合成，并且可以用于治疗与红细胞增加相关的病症。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂可以通过减少血红素形成来调节血红蛋白合成。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制患有红细胞增多症的受试者的血红蛋白合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，以剂量依赖性方式抑制所述血红蛋白合成。
红细胞计数和血细胞比容
本公开文本的某些实施方案涉及向有需要的受试者施用本文公开的GlyT1抑制剂的方法，其中所述受试者的红细胞计数增加(例如，对于男性，大于约530万个红细胞/μl血液，并且对于女性，大于约510万个红细胞/μl血液，通常以临床上或统计上显著的量计)，或血细胞比容增加(例如，对于男性，大于约49％，或对于女性，大于约48％，通常以临床上或统计上显著的量计)。在一些实施方案中，所述受试者的血细胞比容水平为至少48％。在一些实施方案中，所述受试者的血细胞比容水平为至少49％。
在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平高至少10％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平高至少20％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平高至少30％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平高至少40％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平高至少50％。
在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数高至少10％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数高至少20％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数高至少30％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数高至少40％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数高至少50％。在一些实施方案中，所述受试者的红细胞计数大于5.1x1012/L。在一些实施方案中，所述受试者的红细胞计数大于5.3x1012/L。
在某些实施方案中，向此类受试者施用GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)减少其红细胞计数或血细胞比容。还包括减少受试者的红细胞的方法，以及减少受试者的血细胞比容的方法，所述受试者包括具有高于正常红细胞计数或血细胞比容或者有风险患上这种病症的受试者，所述方法包括向所述受试者施用本公开文本的GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)，并由此减少所述受试者的红细胞计数或血细胞比容。
在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少100％。
在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少100％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少到小于48％。
存在许多增加受试者的红细胞计数或血细胞比容的一般疾病或病症，并且所述一般疾病或病症可以通过本文公开的GlyT1抑制剂来改善或治疗。作为一个一般的说明性例子，高红细胞计数可以是由红细胞产生增加(主要是为了补偿可能由不良的心脏功能或肺功能引起的低氧水平)引起的。此外，高红细胞计数可能是由于以下因素引起的：肾脏中***(EPO)的释放增加(EPO增强红细胞的产生)、骨髓产生过多的红细胞、红细胞的携氧能力受损(导致过度产生)、补偿在较高海拔的有限氧气供应、以及血浆(即血液的液体组分)的损失(这可能产生在体积方面相对高水平的红细胞)。
与高红细胞计数相关的病症的其他例子包括而不限于生活在高海拔、吸烟、先天性心脏病、心脏右侧衰竭(即肺源性心脏病)、肺组织的瘢痕化和增厚(即肺纤维化)、骨髓障碍(例如，真性红细胞增多症)、脱水(诸如重度腹泻或出汗过多所致)、肾脏疾病/癌症、一氧化碳暴露、合成代谢类固醇使用、COPD或其他肺疾病(诸如肺纤维化)和EPO***(主要是为了增强运动能力)。因此，本文公开的GlyT1抑制剂可以用于治疗高红细胞计数或体积或降低出现高红细胞计数或体积的风险，因为高红细胞计数或体积与这些或本领域已知的任何其他病症相关。
因此，在某些实施方案中，GlyT1抑制剂可以用于减少红细胞生成，并且还可以用于减少红细胞的形成。在某些实施方案中，减少红细胞生成或红细胞形成的方法可以用于治疗具有或有风险具有增加的红细胞计数、增加的血红蛋白水平或增加的总红细胞体积的受试者，如本文所述和本领域已知的。
红细胞团和血红蛋白
在某些实施方案中，本公开文本涉及向有需要的受试者施用本文公开的GlyT1抑制剂的方法，其中所述受试者具有增加的红细胞团(例如，比平均正常预测值高大于25％，通常以临床上或统计上显著的量计)，或增加的血红蛋白水平(例如，对于男性，大于约16.5g/dL，或对于女性，大于约16.0g/dL，通常以临床上或统计学上显著的量计)。
在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞团水平比健康受试者的红细胞团水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞团水平比健康受试者的红细胞团水平高至少10％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞团水平比健康受试者的红细胞团水平高至少20％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞团水平比健康受试者的红细胞团水平高至少30％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞团水平比健康受试者的红细胞团水平高至少40％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞团水平比健康受试者的红细胞团水平高至少50％。在一些实施方案中，所述受试者的红细胞团水平比平均正常预测值高至少25％。
在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平高至少10％、20％、30％、40％、50％或60％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平高至少10％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平高至少20％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平高至少30％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平高至少40％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平高至少50％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平高至少60％。在一些实施方案中，所述受试者的血红蛋白水平大于16.0g/dL。在一些实施方案中，所述受试者的血红蛋白水平大于16.5g/dL。
在某些实施方案中，向此类受试者施用GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)减少其红细胞团或血红蛋白水平。还包括减少受试者的红细胞团的方法，以及减少受试者的血红蛋白水平的方法，所述受试者包括具有高于正常水平的红细胞团或血红蛋白水平或者有风险患上这种病症的受试者，所述方法包括向所述受试者施用本公开文本的GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)，并由此减少所述受试者的红细胞团或血红蛋白水平。
在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少100％。
在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少100％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少到小于16g/dL。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少到小于16.5g/dL。
红细胞增多症的并发症
在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的红细胞增多症的一种或多种并发症或降低受试者的红细胞增多症的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述红细胞增多症的一种或多种并发症是血栓栓塞事件。在一些实施方案中，所述方法降低血栓栓塞事件的风险。在一些实施方案中，所述血栓栓塞事件是动脉血栓形成。在一些实施方案中，所述血栓栓塞事件是静脉血栓形成。在一些实施方案中，所述红细胞增多症的一种或多种并发症是视力模糊。在一些实施方案中，所述方法使视力模糊的风险降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述红细胞增多症的一种或多种并发症是头痛。在一些实施方案中，所述方法使头痛的风险降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在一些实施方案中，所述红细胞增多症的一种或多种并发症选自：肺栓塞、短暂性脑缺血发作、短暂性视力缺失、深静脉血栓形成、脾肿大、肝肿大、骨髓纤维化和急性髓系白血病。在一些实施方案中，所述骨髓纤维化选自低风险骨髓纤维化、中等风险骨髓纤维化、高风险骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化和真性红细胞增多症后骨髓纤维化。
组合疗法
某些实施方案可以包括用于治疗红细胞增多症的组合疗法，所述组合疗法包括施用与其他基于红细胞增多症的治疗剂或治疗方式组合的本文公开的一种或多种GlyT1抑制剂。组合疗法的例子包括而不限于任何一种或多种另外的活性剂和/或支持疗法，所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：羟基脲(例如，)、干扰素α、干扰素α-2b(例如，/>A)、鲁索替尼(例如，/>)、白消安(例如，/>)、放射治疗、铁调素模拟物(例如，PTG-300)、蛋白裂解酶-2抑制剂、铁转运蛋白抑制剂、JAK抑制剂、BET抑制剂、MDM2抑制剂和HDAC抑制剂。
用于高风险真性红细胞增多症患者的常用疗法包括羟基脲或干扰素。羟基脲是一种可以使用数十年的化学治疗剂，但一些研究表明它可能增加PV转化为急性髓系白血病的风险。此外，许多患者对羟基脲反应不佳或不耐受(粘膜皮肤溃疡是主要毒性)，因此需要不同的疗法。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂可用于治疗对羟基脲反应不充分的受试者或对羟基脲不耐受的受试者。在一些实施方案中，所述受试者对羟基脲的反应不充分。在一些实施方案中，所述受试者对羟基脲不耐受。
另一种充分证实的用于治疗红细胞增多症的方法包括使用定期安排的静脉切开术(放血)进行治疗。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂可用于治疗患有红细胞增多症的需要治疗性静脉切开术的受试者。在一些实施方案中，所述方法降低患者对治疗性静脉切开术的需求。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低15％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低20％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低25％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低30％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低35％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低40％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低45％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低50％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低55％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低60％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低65％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低70％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低75％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低80％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低85％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低90％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低95％。在一些实施方案中，所述方法使患者对治疗性静脉切开术的需求降低100％。在一些实施方案中，所述方法消除患者对治疗性静脉切开术的需求。
生活质量
在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗红细胞增多症或者降低红细胞增多症的进展速度和/或严重程度(例如，治疗或预防红细胞增多症的一种或多种并发症或者降低红细胞增多症的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)，其中所述方法使所述患者的生活质量提高至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少100％。
在一些实施方案中，使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷-核心30(European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of LifeQuestionnaire-Core 30，EORTC QLQ-C30)测量患者的生活质量。在一些实施方案中，使用骨髓增殖性肿瘤症状评估表(Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form，MPN-SAF)测量患者的生活质量。在一些实施方案中，使用瘙痒症状影响量表(PruritusSymptom Impact Scale，PSIS)测量患者的生活质量。在一些实施方案中，使用患者对变化的整体印象(Patient Global Impression of Change，PGIC)测量患者的生活质量。
实施例
现在大体上描述了本发明，通过参考以下实施例将更容易地理解本发明，包括所述实施例仅仅是出于说明本发明的某些实施方案的目的，并且不意图限制本发明。
实施例1：化合物的合成
本文公开的化合物可以根据熟知的程序和通过本领域已知和公开的方法制备。例如，式I化合物，诸如比托哌汀，可以根据美国专利号7,319,099、9,877,963和7,812,161中提供的合成方案制备，将所述专利的内容通过引用以其整体并入本文。此外，式II的化合物，诸如PF-3463275，可以根据美国专利号8,124,639中提供的合成方案制备，将所述专利的内容通过引用以其整体并入本文。
实施例2：GlyT1抑制剂在***(EPO)诱导的继发性红细胞增多鼠模型 中的作用
使用EPO诱导的继发性红细胞增多模型来评价GlyT1抑制剂在预防、治疗真性红细胞增多症或降低真性红细胞增多症的进展速度和/或严重程度方面的体内药效学作用。***(EPO)刺激红细胞的产生，并且在以50IU每日给药7天后导致小鼠血细胞比容增加。因此，EPO模型模拟了真性红细胞增多症(其中JAK2突变驱动红细胞增多)的血液学参数。简言之，从第1天至第15天，将30mg/kg GlyT1抑制剂比托哌汀或媒介物对照每天一次口服施用于野生型C57BL/6J小鼠(10只小鼠/组)。从第8天至第14天，通过腹膜内途径每天施用50IU EPO，以诱导类似于真性红细胞增多症的病理过程的红细胞增多(图1A)。在第8天在第一EPO施用之前以及在第15天在最后一个剂量的GlyT1抑制剂之后6小时，从下颌收集血液样品以用于使用Sysmex XN-1000TM血液学分析仪器进行CBC组分析。在最后一次给药后6小时收集的血浆中进行药物浓度的生物分析。对所有小鼠进行称重并进行人道安乐死。对脾脏称重，并经由将脾脏重量除以全身重量来计算脾脏指数。
在14天的治疗中，用GlyT1抑制剂治疗未观察到重大的体重变化(图1B)。在用30mg/kg GlyT1抑制剂给药的小鼠中，最后一次给药后6小时的平均血浆药物浓度为639±38ng/mL(图1C)。
脾脏指数从正常小鼠的0.39％增加到施用EPO和赋形剂的小鼠的1.56％。30mg/kgGlyT1抑制剂的治疗使脾脏指数降低至1.26％(图1D)。一致地，GlyT1抑制剂的治疗降低了血细胞比容(HCT％)、RBC计数和血红蛋白水平(图1E；图1F；和图1G)，这表明抑制GlyT1是用于治疗真性红细胞增多症的潜在治疗方法。
实施例3：GlyT1抑制剂在达依泊汀-α(DPO)诱导的继发性红细胞增多鼠模型中的 作用
达依泊汀-α(DPO)是EPO的长效类似物。为了研究GlyT1抑制剂在长期预防、治疗真性红细胞增多症或降低真性红细胞增多症的进展速度和/或严重程度方面的体内药效学作用，使用DPO来刺激红细胞的产生并模拟真性红细胞增多症(其中JAK2突变驱动红细胞增多)的血液学特征。
简言之，向C57BL/6J小鼠以10μg/kg/周皮下施用DPO持续2周，以诱导类似于真性红细胞增多症的病理过程的红细胞增多(图2A)。从第7天到第15天，将30mg/kg或60mg/kgGlyT1抑制剂比托哌汀或媒介物对照每天一次口服施用于野生型C57BL/6J小鼠(对于赋形剂和30mg/kg组，10只小鼠/组；对于60mg/kg组，15只小鼠)。在第7天将60mg/kg组以20mg/kg给药，在第8-9天以40mg/kg给药，在第10-11天以50mg/kg给药，在第12-15天以60mg/kg给药。在第0天在第一DPO施用之前、在第7天在第一剂量的GlyT1抑制剂之前以及在第15天在GlyT1抑制剂给药之后6小时，从下颌收集血液样品以用于使用Sysmex XN-1000TM血液学分析仪器进行CBC检测组套分析。
在8天的治疗持续时间中，用比托派汀未观察到重大的体重变化(图2B)。比托派汀以剂量依赖性的方式降低血细胞比容(HCT％)、RBC计数和血红蛋白水平(HGB)(图2C、图2D、图2E)。用GlyT1抑制剂处理观察到网织红细胞血红蛋白(RET-He)和平均红细胞血红蛋白(MCH)的显著降低(图2F、图2G)，这表明比托派汀处理降低了红细胞前体中的血红蛋白水平。治疗略微降低了平均红细胞体积(MCV)(图2H)。该研究证实了在DPO诱导的继发性红细胞增多模型中，比托派汀降低红细胞前体中的血红蛋白和血细胞比容的作用，这表明抑制GlyT1可能是治疗真性红细胞增多症的潜在治疗方法。
实施例4：GlyT1抑制剂在Jak2V617F骨髓移植小鼠模型中的作用
检查了GlyT1抑制剂在包含骨髓细胞中的Jak2-V617F突变的真性红细胞增多症小鼠模型中的作用，以评价GlyT1抑制剂相比于安慰剂对真性红细胞增多症的治疗的作用。
JAK激酶2(例如，Jak2-V617F)的激活突变存在于所有真性红细胞增多症患者的约95％中。血细胞比容、血红蛋白浓度、红细胞计数和脾肿大增加是该疾病的显著临床特征。
使用GlyT1抑制剂比托哌汀抑制甘氨酸摄取可以通过限制红系细胞中的血红素合成并抑制红系细胞扩增和脾肿大来减轻PV患者的疾病症状。该研究评价了在PV的骨髓移植小鼠模型中比托派汀减轻疾病症状的作用。
实验设计
实验可以使用4-8周龄之间的雄性BALB/c小鼠。将从BALB/c小鼠中分离出骨髓干祖细胞谱系阴性、c-Kit阳性(以下称为LK细胞)细胞。然后将分离的LK细胞用编码携带V617F突变的Jak2基因(Jak2V617F)或野生型Jak2(Jak2WT)的慢病毒载体或空载体对照以及来自同一慢病毒构建体的GFP表达一起转导。将约5x105或1x106个转导的LK细胞移植到经辐照的(450拉德，共2个剂量)BALB/c受体小鼠中(图3A)。将过表达Jak2V617F的骨髓细胞移植到经调理的同基因受体小鼠中，将在移植后15-18天忠实地概括外周血细胞比容增加的PV样疾病。
骨髓移植手术后三周，将从受体小鼠中抽取血液，并将血液用于确定骨髓植入水平，如通过外周血中GFP阳性细胞百分比确定的。将小鼠分配到总共10个处理组中，如下所概述：
在接下来的四周中，处理组中的小鼠将每天接受口服给药媒介物、或30mg/kg或60mg/kg的比托派汀。将在第-1天、第2周结束和第4周结束时收集血液。将通过进行CBC分析(血细胞比容、血红蛋白、血清铁、红细胞和血小板计数)和GFP表达，监测所有组的PV症状和透过外周血的植入水平。可以使用流式细胞术测量GFP表达。在研究结束时，将对小鼠进行人道安乐死，并且将分析脾脏和骨髓病理学。在集落测定中将测量来自所有处理组的骨髓细胞的红系细胞集落产量(图3B)。据预测，在骨髓移植PV小鼠模型中，给药4周后，比托派汀将降低血细胞比容以及其他PV症状，诸如脾肿大、RBC计数、MCV和血红蛋白。
通过引用并入
本文提及的所有出版物和专利都是通过引用以其整体特此并入，如同将每个单独的出版物或专利明确地且单独地指示为通过引用并入一般。
虽然已经讨论了主题的特定实施方案，但是上述说明书是说明性的而不是限制性的。在回顾本说明书和以下权利要求后，许多变化对于本领域技术人员将变得清楚。本发明的全部范围应通过参考权利要求和其等效物的全部范围以及说明书和此类变化来确定。

Claims (84)

1.一种治疗受试者的红细胞增多症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其盐的前药。
2.一种预防、治疗受试者的红细胞增多症或者降低受试者的红细胞增多症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其盐的前药。
3.一种预防、治疗受试者的红细胞增多症的一种或多种并发症或者降低受试者的红细胞增多症的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述红细胞增多症是原发性红细胞增多症。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述原发性红细胞增多症是真性红细胞增多症。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述原发性红细胞增多症是纯红细胞增多。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述原发性红细胞增多症是原发性家族性红细胞增多症。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述红细胞增多症是继发性红细胞增多症。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述继发性红细胞增多症与选自以下的障碍相关：缺氧、中央缺氧过程、肺疾病、右至左心肺血管分流(先天性或后天性)、心脏疾病、心力衰竭、一氧化碳中毒、吸烟者红细胞增多、高海拔栖息、肾脏疾病、肾脏移植、血红蛋白病伴高氧亲和力、红细胞2,3,-DPG水平降低、双磷酸甘油酯变位酶缺乏、高铁血红蛋白症、遗传性ATP增加、氧传感途径基因突变、肿瘤、药物诱导的继发性红细胞增多症、肾上腺皮脂分泌过多和特发性红细胞增多症。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述肺疾病选自慢性肺疾病、间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、匹克威克综合征、肺气肿、肺纤维化、睡眠呼吸暂停、低通气综合征和肥胖低通气综合征。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述心脏疾病选自紫绀型心脏病和先天性心脏病。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述肾脏疾病选自局部肾脏缺氧、肾动脉狭窄、囊肿、多囊肾病、肾积水、肾病综合征、弥漫性实质性疾病、巴特综合征、终末期肾病、长期血液透析和肾移植后红细胞增多。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述氧传感途径基因突变选自EpoR、VHL、HIF2A和PHD2。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述肿瘤是***或***相关因子产生过多的肿瘤。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述肿瘤选自肾细胞癌、肾脏肿瘤、肝细胞癌、嗜铬细胞瘤、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤、卵巢癌、脑膜瘤、甲状旁腺癌和甲状旁腺腺瘤。
16.根据权利要求9所述的方法，其中所述药物相关的继发性红细胞增多症选自***施用、雄激素施用、合成代谢类固醇施用、合成睾酮施用、蛋白质注射、庆大霉素施用和甲基多巴施用。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述红细胞增多症是相对红细胞增多症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述相对红细胞增多症选自盖斯伯克综合征、假性红细胞增多症或应激性红细胞增多。
19.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述红细胞增多症是楚瓦什红细胞增多症。
20.根据权利要求4所述的方法，其中红细胞增多症的所述一种或多种并发症选自：肺栓塞、短暂性脑缺血发作、短暂性视力缺失、深静脉血栓形成、脾肿大、肝肿大、骨髓纤维化和急性髓系白血病。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述骨髓纤维化选自低风险骨髓纤维化、中等风险骨髓纤维化、高风险骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化和真性红细胞增多症后骨髓纤维化。
22.一种抑制患有红细胞增多症的受试者的血红素合成的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
23.根据权利要求22所述的方法，其中以剂量依赖性方式抑制所述血红素合成。
24.一种抑制患有红细胞增多症的受试者的血红蛋白合成的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
25.根据权利要求24所述的方法，其中以剂量依赖性方式抑制所述血红蛋白合成。
26.一种抑制患有红细胞增多症的受试者的红细胞合成的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
27.根据权利要求26所述的方法，其中以剂量依赖性方式抑制所述红细胞合成。
28.一种减少患有红细胞增多症的受试者的红细胞计数的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
29.根据权利要求26所述的方法，其中以剂量依赖性方式减少所述红细胞计数。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者的血细胞比容水平为至少48％。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述受试者的血细胞比容水平为至少49％。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞团水平比健康受试者的红细胞团水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞团水平比平均正常预测值高至少25％。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数高至少10％、20％、30％、40％或50％。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞计数大于5.1x1012/L。
37.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞计数大于5.3x1012/L。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平高至少10％、20％、30％、40％、50％或60％。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述受试者的血红蛋白水平大于16.0g/dL。
40.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述受试者的血红蛋白水平大于16.5g/dL。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血细胞比容水平减少到小于48％。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞水平减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞团减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血红蛋白水平减少到小于16g/dL。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中保持所述受试者的铁水平。
48.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述受试者的储存铁水平增加。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的铁缺乏的发生率。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法使铁缺乏的发生率降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述方法改善所述受试者的铁缺乏。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述方法使所述受试者的铁缺乏改善至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述受试者具有增加的脾脏尺寸。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述方法减小所述受试者的脾脏尺寸。
55.根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的方法，其中所述受试者具有JAK激酶2(JAK2)中的突变。
57.根据权利要求56所述的方法，其中JAK2中的所述突变是JAK2 V617F外显子14突变。
58.根据权利要求56所述的方法，其中JAK2中的所述突变是JAK2外显子12突变。
59.根据权利要求56所述的方法，其中JAK2中的所述突变是功能获得性突变。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述受试者的JAK2酶活性增加。
61.根据权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述受试者具有Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)或核因子红系细胞2(NFE2)中的突变。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自以下的基因中的突变：VHL、EPO、EPOR、ELG1、EPAS1、HIF2A和BPGM。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自血红蛋白B(HBB)和血红蛋白A(HBA)的高氧亲和力变体。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的方法，其中所述受试者对羟基脲的反应不充分。
65.根据权利要求1-64中任一项所述的方法，其中所述受试者对羟基脲不耐受。
66.根据权利要求1-65中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者对治疗性静脉切开术的需求。
67.根据权利要求1-66中任一项所述的方法，其中所述方法将所述受试者对治疗性静脉切开术的需求降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述方法消除所述受试者对治疗性静脉切开术的需求。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的血栓栓塞事件的风险。
70.根据权利要求69所述的方法，其中血栓栓塞事件是动脉血栓形成。
71.根据权利要求69所述的方法，其中血栓栓塞事件是静脉血栓形成。
72.根据权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者视力模糊的风险。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述方法使所述受试者视力模糊的风险降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者头痛的风险。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述方法使所述受试者头痛的风险降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
76.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述方法提高所述受试者的生活质量。
77.根据权利要求1-76中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的生活质量提高至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。
78.根据权利要求1-77中任一项所述的方法，所述方法包括进一步向所述受试者施用另外的活性剂和/或支持疗法。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：羟基脲(例如，)、干扰素α、干扰素α-2b(例如，/>A)、鲁索替尼(例如，)、白消安(例如，/>)、放射治疗、铁调素模拟物(例如，PTG-300)、蛋白裂解酶-2抑制剂、铁转运蛋白抑制剂、JAK抑制剂、BET抑制剂、MDM2抑制剂和HDAC抑制剂。
80.根据权利要求1-79中任一项所述的方法，其中所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
其中：
Ar是未经取代或经取代的芳基或含有一、二或三个氮原子的6元杂芳基，其中所述经取代的芳基和所述经取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、
C(O)R9、SO2R10和-C(CH3)＝NOR7，或被含有1-4个选自N和O的杂原子的5元芳族杂环取代，所述芳族杂环任选地被(C1-C6)-烷基取代；R1是氢或(C1-C6)-烷基；
R2是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、任选地被(C1-C6)-烷氧基或被卤素取代的(CH2)n-(C3-C7)-环烷基、CH(CH3)-(C3-C7)-环烷基、(CH2)n+1-C(O)-R9、(CH2)n+1-CN、双环[2.2.1]庚基、
(CH2)n+1-O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-芳基或含有一、二或三个选自氧、硫或氮的杂原子的(CH2)n-5元或6元杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；
R3、R4和R6各自独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或O-(C3-C6)-环烷基；
R5是NO2、CN、C(O)R9或SO2R10；
R7和R8各自独立地是氢或(C1-C6)-烷基；
R9是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10是任选地被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、(CH2)n-杂环烷基或NR7R8；
n是0、1或2；
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述GlyT1抑制剂是具有式的化合物比托哌汀或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
82.根据权利要求1-81中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
83.根据权利要求1-82中任一项所述的方法，其中所述受试者是有需要的受试者。
84.根据权利要求1-83中任一项所述的方法，其中以治疗有效量施用所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
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