TW202021955A - 用於合成2-羥基喹㗁啉的區域選擇性一步驟方法 - Google Patents
用於合成2-羥基喹㗁啉的區域選擇性一步驟方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202021955A TW202021955A TW108127496A TW108127496A TW202021955A TW 202021955 A TW202021955 A TW 202021955A TW 108127496 A TW108127496 A TW 108127496A TW 108127496 A TW108127496 A TW 108127496A TW 202021955 A TW202021955 A TW 202021955A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- glyoxylic acid
- phenylenediamine
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本發明提供了一種用於由式(2)之1,2-苯二胺合成式(1)之2-羥基喹㗁啉或其互變異構體之區域選擇性一步驟方法。
喹㗁啉部份是各種生物活性藥物樣分子中之常見組份,並且已發現其可用於治療哺乳動物中之異常細胞生長,例如癌症。羥基喹㗁啉衍生物可用作製備喹㗁啉部份之中間體,並且可以容易地由1,2-苯二胺製備。
然而,3,4-二取代-1,2-苯二胺衍生物與乙醛酸酯或乙醛酸之反應通常得到2-羥基-7,8-二取代喹㗁啉和區域異構體2-羥基-5,6-二取代喹㗁啉之非選擇性混合物(流程A)。這些反應之應用有限,不僅因為其缺乏區域選擇性和對總產率之影響,而且由於所得異構體之分離通常極為困難並且可能需要製備層析,這是製程順序中通常不希望之步驟。流程A
舉例來說,PCT專利公開案WO 2006/134378 A1、WO 2010/054229 A1和WO 2014/139325 A1以及一篇文章《歐洲藥物化學雜誌(European Journal of Medicinal Chemistry)》 (2018), 155, 135-152中描述了喹㗁啉衍生物和其作為生物活性劑之用途。此類化合物之製備涉及經由1,2-苯二胺與乙醛酸酯或乙醛酸縮合製備作為中間體之羥基喹㗁啉之合成,該反應通常得到產物為非選擇性區域異構體之混合物。
WO 2006/134378 A1在第138頁描述了一種得到異構體混合物之反應。簡而言之,係使3,4-二氟苯-1,2-二胺(4.6 g,31.6 mmol)和氧代乙酸乙酯(50重量%甲苯溶液,13.0 mL,63.2 mmol)反應,得到3.7 g具有30%區域異構體5,6-二氟喹㗁啉-2(1H)-酮之混合物產物(流程B)。流程B
WO 2010/054229 A1在第92頁描述了羥基喹㗁啉衍生物之製備,此反應得到了異構體之混合物。簡而言之,係將3-氯苯-1,2-二胺(3.60 g,25.3 mmol)和乙醛酸乙酯溶液(50%甲苯溶液;6.0 mL,30.3 mmol)在乙醇(87 mL)中加熱至75o
C,持續18小時,然後將反應物置於冰箱中冷卻並過濾產物,得到呈鏽色固體狀之5-氯喹㗁啉-2(1H)-酮(3.42 g)。將此粗產物以超臨界流體層析法純化,得到5-氯喹㗁啉-2(1H)-酮和8-氯喹㗁啉-2(1H)-酮(流程C)。
流程C
WO 2014/139325 A1在第257和258頁描述了作為中間體之羥基喹㗁啉衍生物之製備,此反應得到了異構體之混合物。簡而言之,係在一段5分鐘之時間內,向4-(2,3-二氨基苯磺醯胺基)苯甲酸乙酯(5 g,15 mmol)於乙醇(50 mL)中之經攪拌懸浮液中添加乙醛酸乙酯於甲苯(1.6 M,3 mL,18 mmol)中之溶液。在加熱至45o
C持續10小時後,將混合物在攪拌下置於室溫。所得產物係區域異構體之混合物(流程D)。流程D
另外,US 5,169,955公開了一種製備氫喹㗁啉之方法,該氫喹㗁啉可經一或多個選自由鹵素、低級烷基和低級烷氧基組成之群組之取代基取代。該方法包含在不使用催化劑之情況下,使可經一或多個選自由鹵素、低級烷基和低級烷氧基組成之群組之取代基取代之鄰苯二胺與乙醛酸在低級脂肪族醇溶劑中反應。
然而,這些程序具有區域選擇性低之缺點。缺乏區域選擇性需要分離兩種區域異構體,將大幅增加生產成本。因此仍期望具有區域選擇性製備羥基喹㗁啉之方法。
相關申請之交叉引用
本申請案請求2018年8月2日呈送之美國第62/713,661號臨時申請案之優先權,該臨時申請案之公開內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明之方法包含使式(2)之1,2-苯二胺式(2)
與過量之乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸式(3)
在約-20o
C至約5o
C範圍之低溫下反應;
其中
R1
係選自由以下組成之群組:NO2
、CN、CO2
R4
、CONR5
R6
、CF3
和鹵素;
R2
係選自由以下組成之群組:氫、烷基和鹵素;
R3
係C1
-C3
烷基,或兩個R3
與其所結合之氧原子一起形成5員、6員或7員含O雜環;
R4
係C1
-C6
烷基,視需要地經一或多個選自由鹵素、R'、OR'和SR'組成之群組之基團取代;或表示C3
-C6
環烷基、C6
-C10
芳基或C7
-C12
芳基烷基,其皆視需要地經一或多個選自由鹵素、R'、OR'和SR'組成之群組之基團取代;
R5
和R6
可以相同或不同,獨立地選自由氫、C1
-C6
烷基、C6
-C10
芳基和C7
-C12
芳基烷基組成之群組;或
R5
和R6
與其所結合之氮原子一起形成5員、6員或7員含N雜環;及
R'係烷基。
除非特別說明,否則本文使用之術語“烷基”係指具有一至八個碳原子之支鏈或直鏈單價烴基。烷基較佳為C1
至C6
,更佳為C1
至C4
。C1
-C6
烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基(包括所有異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構形式)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構形式)和己基(包括所有異構形式)。
術語“鹵素”係指F、Cl、Br或I。較佳地,係F、Cl或Br。
本文使用之術語“環烷基”係指三至七個環碳之飽和單價單環烴基。“環烷基”之實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語“芳基”用於表示單環或多環芳環系統,其中該環係碳環並且具有六至十二個環碳。芳基之實例係苯基、萘基等。
術語“芳基烷基”係指與烷基結合之芳基。
飽和之5員、6員或7員含N雜環係指含有一個N且其餘環原子為碳原子或額外雜原子之單價單環非芳香族環系統或單價多環系統。該環可以含有一個氮原子和一或多個選自N、O和S之額外雜原子,或者無額外雜原子。這種5員、6員或7員含N雜環之實例包括但不限於哌啶、哌、嗎啉和吡咯啶。該環係未經取代或在一或多個環碳原子上及/或在環中存在之任何額外雜原子上經取代。
飽和之5員、6員或7員含O雜環係指含有兩個O且其餘環原子為碳原子或額外雜原子之單價單環非芳香族環系統或單價多環系統。該環可以含有兩個O原子和一或多個選自N、O和S之額外雜原子,或無額外雜原子。這種5員、6員或7員含O雜環之實例包括但不限於1,3-二氧戊環、1,3-二㗁烷和1,3-二氧雜環庚烷。
術語“視需要經取代”意指該基團可經或不經一或多個取代基取代。經取代基團之取代基包括但不限於鹵素、烷基、烷氧基、氨基、鹵代烷基、-S-烷基、烷基-芳基等。
術語“互變異構體”係指化合物以互變異構形式存在,包括其醯胺和亞氨酸形式,及其混合物。所有此等互變異構形式之製備都涵蓋於本發明之範疇。互變異構體於溶液中以互變異構體之混合物存在。在固體中,通常互變異構體之一者佔優勢。儘管可以描述一種互變異構體之製備,但本發明涵蓋本發明化合物所有互變異構體之製備。
在本發明中,式(2)之1,2-苯二胺係以含適當溶劑之溶液形式提供;且該乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸係以含有適當溶劑之溶液形式提供。在一個實施例中,係將該式(2)之1,2-苯二胺之溶液在該低溫下緩慢添加(例如,逐滴添加)到該乙醛酸、乙醛酸之單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸之溶液中,從而得到所需之區域選擇性產物。
本發明之方法中使用之低溫之例子包括但不限於約-20o
C,約-19o
C,約-18o
C,約-17o
C,約-16o
C,約-15o
C,約-14o
C,約-13o
C,約-12o
C,約-11o
C,約-10o
C,約-9o
C,約-8o
C,約-7o
C,約-6o
C,約-5o
C,約-4o
C,約-3o
C,約-2o
C,約-1o
C,約0o
C,約1o
C,約2o
C,約3o
C,約4o
C,和約5o
C。較佳地,該低溫係約0o
C。
任何合適之溶劑均可用於製備式(2)之1,2-苯二胺之溶液和乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸之溶液。溶劑之實例包括但不限於脂肪族或脂環族烴(例如石油醚、己烷、環己烷等)、氯化烴(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)、醚(例如***、二異丙醚、二甲氧基乙烷、二惡烷、四氫呋喃等)、醇和二醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲基溶纖劑、乙二醇等)、腈(例如乙腈、苄腈等)、非質子偶極溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯三胺、亞碸、環丁碸、N-甲基-吡咯啶酮等)和水。
術語“過量”意指乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸以相對於每莫耳當量之式(2)之1,2-苯二胺至少3莫耳當量之量使用。較佳地,乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸以相對於每莫耳當量之式(2)之1,2-苯二胺至少4莫耳當量之量使用。更佳地,乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸以相對於每莫耳當量之式(2)之1,2-苯二胺至少5莫耳當量之量使用。
較佳地,該式(1)之2-羥基喹㗁啉是7-氯-2-羥基喹㗁啉-8-甲腈、7,8-二氟喹㗁啉-2-醇、2-羥基喹㗁啉-8-甲酸甲酯、8-硝基喹㗁啉-2-醇、8-(三氟甲基)喹㗁啉-2-醇、8-氯喹㗁啉-2-醇、8-溴喹㗁啉-2-醇、或其互變異構體。
該反應之區域選擇性超過90%,較佳超過95%,或更佳超過99%。
術語“約”在本文中用於意指大約、接近、大致或者約。當術語“約”與數值範圍結合使用時,其通過擴展所闡述數值之上下邊界來修飾該範圍。通常,術語“約”在本文中用於修飾在該值上下變化10%之數值。
除了獲得優異之區域選擇性之外,本發明方法可以容易地在實驗室和工業工廠之操作條件下進行、以實現式(1)之2-羥基喹㗁啉或其互變異構體之高產率和高純度,故為有利的。
本發明將於下列實例中予以進一步闡述。本案所提供之實例僅為例示性而非用於限制本發明。本領域之技術人員可以容易進行之任何修改和變化均落入本案說明書之揭露內容及所附申請專利範圍之範疇中。實例
實例1:
通用方法:製備7-氯-2-羥基喹㗁啉-8-甲腈
在0o
C下向乙醛酸單水合物(2,473 mg,26.87 mmol,4.5當量)於甲醇(50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2,3-二氨基-6-氯苄腈(1,000 mg,5.97 mmol,1.0當量)於甲醇(250 ml)之溶液。在與上述相同溫度下攪拌後,TLC分析(CH2
Cl2
/MeOH = 20/1,Rf = 0.4)指示原料已被消耗。接著過濾反應混合物,並用甲醇洗滌沉澱,得到呈淺黃色固體狀之7-氯-2-羥基喹㗁啉-8-甲腈(1044 mg,產率:85%,純度:98.8%)。反應之區域選擇性為98.7%。1
H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H)。LCMS (ESI) m/z [M]+
C9
H4
ClN3
O之計算值:205.00;實驗值:205.73。
按照上述通用方法,用各種其它經取代之1,2-鄰苯二胺合成下列實例之化合物。
實例2:
7,8-二氟喹㗁啉-2-醇(純度:95.4%)1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 - 7.52 (m, 1H), 7.37 (dd,J
= 18.1, 9.0 Hz, 1H)。13
C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 155.0, 152.2, 151.3, 149.7, 130.0, 125.6, 123.6, 111.7。LCMS (ESI) m/z [M]+ C8
H4
F2
N2
O之計算值:182.03;實驗值:182.12。反應之區域選擇性為92.6%。
實例3
8-(三氟甲基)喹㗁啉-2-醇(純度:99.7%)1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 9.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H)。13
C NMR (125 MHz, CDCl3
) δ 153.9, 152.0, 134.2, 133.1, 128.4, 124.5, 123.3, 122.3, 115.6。LCMS (ESI) m/z [M+H]+
C9
H6
F3
N2
O之計算值:215.04;實驗值:215.30。反應之區域選擇性為93.0%。
實例4
8-硝基喹㗁啉-2-醇(純度:99.9%) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.41 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (dd,J
= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (t,J
= 8.0 Hz, 1H)。13
C NMR (125 MHz, CDCl3
) δ 154.3, 153.4, 136.5, 134.8, 133.7, 127.9, 127.5, 123.1。LCMS (ESI) m/z [M+H]+
C8
H6
N3
O3
之計算值:192.03;實驗值:192.00。反應之區域選擇性為99.9%
實例5
2-羥基喹㗁啉-8-甲酸甲酯(純度:97.9%)1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.32 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd,J
= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd,J
= 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (t,J
= 7.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。13
C NMR (125 MHz, CDCl3
) δ 167.0, 154.0, 152.5, 135.1, 133.2, 132.9, 132.8, 123.3, 114.1, 53.3。LCMS (ESI) m/z [M+H]+
C10
H9
N2
O3
之計算值:205.05;實驗值:205.41。反應之區域選擇性為94.8%
實例6:
8-氯喹㗁啉-2-醇(純度:99.9%)1
H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d,J
= 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t,J
= 7.4 Hz, 1H)。13
C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 153.2, 133.6, 131.2, 129.7, 128.5, 124.1, 119.1。LCMS (ESI) m/z [M+H]+
C8
H6
ClN2
O之計算值:181.01;實驗值:181.10。反應之區域選擇性為91.8%
實例7:
8-溴喹㗁啉-2-醇(純度:99.2%)1
H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t,J
= 7.3 Hz, 1H)。13
C NMR (125 MHz, CDCl3
) δ 155.9, 153.1, 134.6, 133.8, 130.8, 129.2, 124.8, 108.6。LCMS (ESI) m/z [M+H]+
C8
H6
BrN2
O之計算值:224.97,實驗值:224.85 [M+H]+
。反應區域選擇性為94.3%
實例8:
比較測試:1.2當量乙醛酸單水合物
製備7,8-二氟喹㗁啉-2-醇
在-15o
C下向乙醛酸單水合物(76.2 mg,0.83 mmol,1.2當量)和3,4-二氟苯-1,2-二胺(100 mg,0.69 mmol,1.0當量)之混合物中添加冷的甲醇(62.0 mL)。將得到之反應溶液攪拌2小時,TLC分析指示3,4-二氟苯-1,2-二胺已被消耗。接著將反應混合物濃縮,溶解於10% DMSO中,用甲醇稀釋,並以HPLC分析監測。7,8-二氟喹㗁啉-2-醇與5,6-二氟喹㗁啉-2-醇之比率為1.4:1.0,且反應之區域選擇性為58.3%。
實例9:
比較測試:1.2當量乙醛酸乙酯
製備7,8-二氟喹㗁啉-2-醇
在含有3,4-二氟苯-1,2-二胺(100 mg,0.69 mmol,1.0當量)和乙醛酸乙酯溶液(50%甲苯溶液;0.83 mmol,1.2當量)之溶液中添加甲醇(62 mL),並將所得溶液回流18小時。將得到之粗產物濃縮,溶解於10% DMSO中,以甲醇稀釋,並以HPLC分析監測。7,8-二氟喹㗁啉-2-醇與5,6-二氟喹㗁啉-2-醇之比率為1.1:1.0,且反應之區域選擇性為51.8%。
Claims (9)
- 一種用於合成式(1)之2-羥基喹㗁啉或其互變異構體之區域選擇性一步驟方法,式(1) 其包含使式(2)之1,2-苯二胺式(2) 與過量之乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸式(3) 在約-20o C至約5o C範圍之低溫下反應, 其中 R1 係選自由以下組成之群組:NO2 、CN、CO2 R4 、CONR5 R6 、CF3 和鹵素; R2 係選自由以下組成之群組:氫、烷基和鹵素; R3 係C1 -C3 烷基,或兩個R3 與其所結合之氧原子一起形成5員、6員或7員含O雜環; R4 係C1 -C6 烷基,視需要地經一或多個選自由鹵素、R'、OR'和SR'組成之群組之基團取代;或表示C3 -C6 環烷基、C6 -C10 芳基或C7 -C12 芳基烷基,其皆視需要地經一或多個選自由鹵素、R'、OR'和SR'組成之群組之基團取代; R5 和R6 可以相同或不同,獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基和C7 -C12 芳基烷基組成之群組;或 R5 和R6 與其所結合之氮原子一起形成5員、6員或7員含N雜環;及 R'係烷基。
- 如請求項1之方法,其中式(2)之1,2-苯二胺係以含有適當溶劑之溶液形式提供;且其中該乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸係以含有適當溶劑之溶液形式提供。
- 如請求項2之方法,其中將該式(2)之1,2-苯二胺之溶液添加到該乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸之溶液中。
- 如請求項1之方法,其中該低溫係約0o C。
- 如請求項1之方法,其中該過量之乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸相對於每莫耳當量之式(2)之1,2-苯二胺係至少3莫耳當量。
- 如請求項4之方法,其中該過量之乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸相對於每莫耳當量之式(2)之1,2-苯二胺係至少4莫耳當量。
- 根據請求項2之方法,其中用於製備該式(2)之1,2-苯二胺溶液及該乙醛酸、乙醛酸單水合物或式(3)之2,2-二烷氧基乙酸之溶液之合適溶劑係有機溶劑。
- 根據請求項7之方法,其中該有機溶劑係選自由以下組成之群組:甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃及其混合物。
- 根據請求項1之方法,其中該式(1)之2-羥基喹喔啉係7-氯-2-羥基喹㗁啉-8-甲腈、7,8-二氟喹㗁啉-2-醇、2-羥基喹㗁啉-8-甲酸甲酯、8-硝基喹㗁啉-2-醇、8-(三氟甲基)喹㗁啉-2-醇、8-氯喹㗁啉-2-醇或8-溴喹㗁啉-2-醇。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862713661P | 2018-08-02 | 2018-08-02 | |
US62/713,661 | 2018-08-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202021955A true TW202021955A (zh) | 2020-06-16 |
TWI716060B TWI716060B (zh) | 2021-01-11 |
Family
ID=67514445
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW108127496A TWI716060B (zh) | 2018-08-02 | 2019-08-02 | 用於合成2-羥基喹㗁啉的區域選擇性一步驟方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10487062B1 (zh) |
EP (1) | EP3604288B1 (zh) |
CN (1) | CN110790713B (zh) |
TW (1) | TWI716060B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023082145A1 (en) * | 2021-11-11 | 2023-05-19 | 4B Technologies (Suzhou) Limited | Intermediate compound of quinoxaline and preparation process thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57130977A (en) * | 1981-02-06 | 1982-08-13 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | Preparation of 2-hydroxyquinoxaline |
US5169955A (en) | 1990-03-01 | 1992-12-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives |
MY150958A (en) | 2005-06-16 | 2014-03-31 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections |
WO2010054229A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Wyeth Llc | Quinoxaline-based lxr modulators |
WO2014139144A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
-
2019
- 2019-07-31 EP EP19189473.2A patent/EP3604288B1/en active Active
- 2019-08-01 US US16/529,371 patent/US10487062B1/en active Active
- 2019-08-02 TW TW108127496A patent/TWI716060B/zh active
- 2019-08-02 CN CN201910710644.2A patent/CN110790713B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10487062B1 (en) | 2019-11-26 |
CN110790713A (zh) | 2020-02-14 |
EP3604288A1 (en) | 2020-02-05 |
TWI716060B (zh) | 2021-01-11 |
EP3604288B1 (en) | 2024-04-10 |
CN110790713B (zh) | 2021-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2647851C2 (ru) | Способы получения некоторых 2-(пиридин-3-ил)тиазолов | |
AU2015341779B2 (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt | |
AU2015341788B2 (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt | |
TWI513691B (zh) | 製備苯并咪唑衍生物之方法 | |
WO2006021652A1 (fr) | Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5-diphenylpyrazole-3-carboxamide | |
AU2002250962B2 (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives | |
TWI716060B (zh) | 用於合成2-羥基喹㗁啉的區域選擇性一步驟方法 | |
Xi et al. | Regio-controlled synthesis of N-substituted imidazoles | |
RU2707196C1 (ru) | 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения | |
JP5245408B2 (ja) | 1−置換−5−アシルイミダゾール化合物の製法 | |
HU206090B (en) | Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
Abacı et al. | Development of a new and efficient synthesis method of 1, 2, 4-triazole-5-thione derivatives | |
Rozhkov et al. | Transformations of 2-aryl-4, 6-dinitroindoles | |
Horvath et al. | Synthesis of some 1, 4-disubstituted thiosemicarbazides as intermediates for the synthesis of 1, 3, 4-thiadiazole derivatives | |
Zhou et al. | Synthesis and analysis of 1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-amine | |
JP6169721B2 (ja) | パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法 | |
JP5396997B2 (ja) | 含窒素縮合複素環化合物の製造方法 | |
KR101152607B1 (ko) | 6-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조방법 | |
Shawali et al. | Site-Selectivity in the reaction of hydrazine hydrate with 3, 4'-Bis-(functionalized carbonyl)-4, 3'-bis (pyrazolyl) ketones. Synthesis of 4-(pyrazol-3-yl)-2H-pyrazolo [3, 4-d]-pyridazines | |
Swistun et al. | On the reaction of 5‐aminopyrimidine with diazonium salts | |
M Al-Ajely et al. | Synthesis of some substituted pyrimidines via cycloaddition reaction of amidines and chalcones | |
EP1475369A1 (en) | Process for producing 3-unsubstituted 5-amino-4-nitrosopyrazole compound, and 2-hydroxyimino-3-oxopropionitrile, 3-hydrazono-2-hydroxyiminopropionitrile compound, and processes for producing these | |
JPH07165707A (ja) | 5−アミノ−3,4−ジヒドロ−1−オキシド−2h−ピロール類およびその中間体 |