CN113968890A - 一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法 - Google Patents

一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法 Download PDF

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曾春玲
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Abstract

本发明提供一种植物源7‑酮基石胆酸异构体杂质的制备方法，所述7‑酮基石胆酸异构体杂质即3α‑羟基‑7‑酮‑5α‑胆甾烷‑24‑酸；所述制备方法包括选用如式I所示原料经加氢反应、氧化反应和还原反应得到所述7‑酮基石胆酸异构体杂质。本发明找到了一种合适的制备7‑酮基石胆酸异构体杂质的方法，为进一步控制7‑酮基石胆酸产品质量开辟了道路。同时，本发明的实验条件温和，生产过程的试剂均毒性小，污染小，生产成本低，可操作性强。

Description

一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成/药物合成技术领域，具体涉及一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法。
背景技术
7-酮基石胆酸(3α-羟基7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)化学式为C24H38O4，其结构式如下：
Figure BDA0003353719100000011
7-酮基石胆酸是一种重要的药物中间体，为制备鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、奥贝胆酸、牛磺熊去氧胆酸等多种胆酸类药物的主要起始原料。7-酮基石胆酸中5位氢原子为β位。
从动物内脏中提取的鹅去氧胆酸及胆酸结构中5位氢原子为β位，但是以植物源发酵产物BA(21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮)经过一系列合成制备的3,7-二酮-5β-胆甾烷-24-酸存在异构体3,7-二酮-5α-胆甾烷-24-酸，其制备路线的最后几步如下所示：
Figure BDA0003353719100000012
该杂质与目标产物极性差别较小，仅仅是5位氢原子结构位置的区别，很难通过常规原料杂质分离纯化的方法得到纯净的对照品。
在使用3,7-二酮-5β-胆甾烷-24-酸制备7-酮基石胆酸时，该杂质3,7-二酮-5α-胆甾烷-24-酸会生成7-酮基石胆酸的异构体，进而影响目标产物7-酮基石胆酸的质量。
然而，在现有技术中，7-酮基石胆酸异构体(即3α-羟基7-酮-5α-胆甾烷-24-酸)的合成方法并没有相关报道，此异构体与7-酮基石胆酸非常类似，仅仅是5位氢原子位置差异，很难通过常规原料杂质分离纯化的方法得到纯净的对照品。
也就是说，7-酮基石胆酸异构体(3α-羟基-7-酮-5α-胆甾烷-24-酸)在制备植物源7-酮基石胆酸的过程中可能出现，它作为7-酮基石胆酸的副产物会严重影响7-酮基石胆酸的质量。因此，7-酮基石胆酸中严格控制此杂质含量具有重要意义。但是，严格控制7-酮基石胆酸产品质量需要对产品杂质进行检测，需要此杂质作为研究对照品。
因此，本领域需要一种合成7-酮基石胆酸异构体杂质的方法。
发明内容
因此，本发明提供一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法，所述7-酮基石胆酸异构体杂质即3α-羟基-7-酮-5α-胆甾烷-24-酸；所述制备方法包括选用如式I所示原料经加氢反应、氧化反应和还原反应得到所述7-酮基石胆酸异构体杂质。
Figure BDA0003353719100000021
在一种具体的实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
第一步：选用如式I所示原料经加氢反应得到如式II所示中间体；
第二步：式II所示中间体经氧化得到式III所示中间体；
第三步：式III所示中间体经3α还原酶还原得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。
Figure BDA0003353719100000022
本发明中，因原料I化合物的选取，使得加氢反应、氧化反应及还原反应后形成该7-酮基石胆酸异构体杂质，而不是7-酮基石胆酸。也就是说，正因为该原料化合物I的选取，使得在加氢后，中间体II的5位上形成α氢，而不是形成β氢。
在一种具体的实施方式中，所述式I所示原料为如下式M所示化合物用氢氧化钠水溶液对侧链进行水解得到。
Figure BDA0003353719100000031
本发明中，式M所述化合物为由BA经一系列合成得到的一种公知化合物。
在一种具体的实施方式中，第一步中式I所示原料经碱水、乙醇体系和在加氢催化剂存在下进行加氢反应得到如式II所示中间体。
在一种具体的实施方式中，第二步中式II所示中间体在丙酮体系中滴加琼斯试剂经氧化反应得到式III所示中间体。
在一种具体的实施方式中，第三步中式III所示中间体经3α还原酶还原和在包含碱水的体系中反应得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。
在一种具体的实施方式中，所述包含碱水的体系中包含使用氢氧化钠水溶液溶解式III所述化合物；优选地，在反应器中加入式III所述化合物和水，向其中加入氢氧化钠水溶液并调节溶液pH＝13～14，溶清后加入盐酸调节pH＝8～9，在温度为30～35℃时，加入葡萄糖、3α还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二，并用氢氧化钠水溶液调节溶液pH＝7～8进行反应，得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。
在一种具体的实施方式中，所述包含碱水的体系中包含使用甘油和氢氧化钠水溶液溶解式III所述化合物；优选地，反应器中加入式III所述化合物、甘油和水，向其中加入氢氧化钠水溶液并调节溶液pH＝7～8，溶清后调节反应温度为30～35℃，加入葡萄糖、3α还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二，并用氢氧化钠水溶液调节溶液pH＝7～8进行反应，得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。
在一种具体的实施方式中，所述包含碱水的体系中包含使用2-甲基四氢呋喃和氢氧化钠水溶液溶解式III所述化合物；优选地，反应器中加入式III所述化合物、2-甲基四氢呋喃和水，向其中加入氢氧化钠水溶液并调节溶液pH＝7～8，溶清后调节反应温度为30～35℃，加入葡萄糖、3α还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二，并用氢氧化钠水溶液调节溶液pH＝7～8进行反应，得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。
总的来说，本发明找到了一种合适的制备7-酮基石胆酸异构体杂质的方法，为进一步控制7-酮基石胆酸产品质量开辟了道路。同时，本发明的实验条件温和，生产过程的试剂均毒性小，污染小，生产成本低，可操作性强。
具体实施方式
以如下实施例对本发明做出进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于下述实施例。
本发明中，所述3α还原酶是3α羟基甾族化合物氧化还原酶的简称，购自南京都莱生物技术有限公司，该3α还原酶属于***丛毛单胞菌来源。葡萄糖脱氢酶，购自上海麦克林生化科技有限公司。辅酶一(NAD)：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，购自上海跃腾生物技术有限公司。辅酶二(NADP)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，购自杭州唯泰生物药业有限公司。
实施例1
在合适高压罐中加入300.0ml水，降温至0～10℃，加入20.0g氢氧化钠，搅拌溶清后加入100.0g化合物I和100.0ml乙醇，升温至30～40℃搅拌溶清，加入15.0g 10％钯碳催化剂。将体系密封，先用氮气置换3次以上，彻底置换干净空气，再用氢气置换3次以上，彻底置换干净氮气，然后将体系氢气压力控制在0.6MPa，升温至50～55℃保温反应48h，HPLC确定化合物I剩余0.1％以下。反应完成后，停止通气，用氮气置换氢气。将反应液过滤，过滤掉钯碳，将体系于50℃热水浴中减压浓缩，除尽乙醇。降温至0～10℃，缓慢滴加冰醋酸，调节pH＝6～7，大量固体析出，保温搅拌30～40min，过滤，少量自来水淋洗，收集滤饼(尽可能抽干)，得到化合物II。
将化合物II滤饼溶解于1000ml丙酮中，降温至0～10℃，确保体系溶清。控温0-10℃滴加105.0ml琼斯试剂(2.7mol/l，以氧化铬计算)，滴加完成后，保温搅拌60～70min，滴加10％亚硫氢钠溶液300.0ml，然后加入3000.0ml水水析，控温0～10℃，保温搅拌50～60min，抽滤，自来水淋洗至中性，50℃鼓风干燥得化合物III粗品，干重：88.3g，两步重量收率88.3％，摩尔收率97.4％。
将88.3g化合物III粗品溶解于450.0ml甲醇中，加入8.8g活性炭，升温至50～55℃，保温搅拌30～40min，热滤，收集滤液，有机相于50℃热水浴减压浓缩至粘稠状态为止。冰水浴降温至0～10℃，保温搅拌60～70min，抽滤，少量冰甲醇淋洗，50℃鼓风干燥得化合物III精品，干重：80.5g。
化合物III精品制备化合物IV：在洁净的反应瓶中加入500ml水，搅拌下加入50.0g化合物III精品，用5N氢氧化钠调节pH＝13～14，待化合物III全部溶清后，用3N盐酸调节pH＝8～9。调节反应温度为30～35℃，加入120g葡萄糖、10g 3α还原酶、22g葡萄糖脱氢酶、1.5g辅酶一、1.5g辅酶二。搅拌均匀后，用2N氢氧化钠溶液调节pH＝7-8反应，反应2小时，HPLC监控化合物III含量为0.1％为止。反应结束后，将体系升温至70～80℃，保温搅拌30min～60min。趁热抽滤，收集滤液，滤饼用100ml水再次升温至70～80℃，保温搅拌30min～60min，热滤后合并滤液。将滤液降温至0～10℃，缓慢滴加2N盐酸调节pH＝2～3，大量固体析出，保温搅拌30min～60min，过滤，少量自来水淋洗，滤饼于50℃热风循环烘箱中干燥至合格。干重：49.5g，重量收率99.0％，液相色谱纯度：95.6％。
实施例2
由式I所述化合物制备式II所述化合物，以及由式II所述化合物制备式III所述化合物的过程均与实施例1相同，但由式III所述化合物制备式IV所示化合物的步骤与实施例1不同。具体地：
化合物III精品制备化合物IV：在洁净的反应瓶中加入500ml水，搅拌下加入50.0g化合物III精品和50.0ml甘油，用2N氢氧化钠调节pH＝7～8，待化合物I全部溶清后，调节反应温度30～35℃，加入120g葡萄糖、10g 3α还原酶、22g葡萄糖脱氢酶、1.5g辅酶一、1.5g辅酶二。搅拌均匀后，用2N氢氧化钠溶液调节pH＝7～8反应，反应2小时，HPLC监控化合物III含量为0.1％为止。反应结束后，将体系升温至70～80℃，保温搅拌30min～60min。趁热抽滤，收集滤液，滤饼用100ml水再次升温至70～80℃，保温搅拌30min～60min，热滤后合并滤液。将滤液于50～60℃减压浓缩除尽甘油，降温至0～10℃，缓慢滴加2N盐酸调节pH＝2～3，大量固体析出，保温搅拌30min～60min，过滤，少量自来水淋洗，滤饼于50℃热风循环烘箱中干燥至合格。干重：49.6g，重量收率99.2％，液相色谱纯度：98.7％。
实施例3
由式I所述化合物制备式II所述化合物，以及由式II所述化合物制备式III所述化合物的过程均与实施例1相同，但由式III所述化合物制备式IV所示化合物的步骤与实施例1不同。具体地：
化合物III精品制备化合物IV：在洁净的反应瓶中加入500ml水，搅拌下加入50.0g化合物III精品和50.0ml 2-甲基四氢呋喃，用2N氢氧化钠调节pH＝7～8，待化合物III全部溶清后，调节反应温度30～35℃，加入120g葡萄糖、10g 3α还原酶、22g葡萄糖脱氢酶、1.5g辅酶一、1.5g辅酶二。搅拌均匀后，用2N氢氧化钠溶液调节pH＝7～8反应，反应2小时，HPLC监控化合物III含量为0.1％为止。反应结束后，将体系升温至70～80℃，保温搅拌30min～60min。趁热抽滤，收集滤液，滤饼用100ml水再次升温至70～80℃，保温搅拌30min～60min，热滤后合并滤液。将滤液于50～60℃减压浓缩除尽2-甲基四氢呋喃，降温至0～10℃，缓慢滴加2N盐酸调节pH＝2～3，大量固体析出，保温搅拌30min～60min，过滤，少量自来水淋洗，滤饼于50℃热风循环烘箱中干燥至合格。干重：49.2g，重量收率98.4％，液相色谱纯度：97.8％。
由上述实施例中液相色谱获得的产品纯度数据可见，单纯使用碱水体系会明显产生杂质，该杂质主要是强碱性体系溶解反应底物时聚合造成。本发明中，因酶不耐酸或碱的腐蚀，也不耐高温，发明人筛选出比氢氧化钠水溶液更好的两种弱碱体系，包括甘油体系和2-甲基四氢呋喃体系。弱碱体系下，甘油体系酶还原化合物III得到的化合物IV纯度较2-甲基四氢呋喃体系更好。此外，酶法选择性还原工艺使用碱水体系，无污染，安全环保，适合大生产。
上述实施例仅为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。在不改变本发明基本构思和实质的情况下，任何其它等同技术特征的变换或修改，都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法，所述7-酮基石胆酸异构体杂质即3α-羟基-7-酮-5α-胆甾烷-24-酸；所述制备方法包括选用如式I所示原料经加氢反应、氧化反应和还原反应得到所述7-酮基石胆酸异构体杂质。
Figure FDA0003353719090000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
第一步：选用如式I所示原料经加氢反应得到如式II所示中间体；
第二步：式II所示中间体经氧化得到式III所示中间体；
第三步：式III所示中间体经3α还原酶还原得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。
Figure FDA0003353719090000012
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示原料为如下式M所示化合物用氢氧化钠水溶液对侧链进行水解得到。
Figure FDA0003353719090000013
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第一步中式I所示原料经碱水、乙醇体系和在加氢催化剂存在下进行加氢反应得到如式II所示中间体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，第二步中式II所示中间体在丙酮体系中滴加琼斯试剂经氧化反应得到式III所示中间体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，第三步中式III所示中间体经3α还原酶还原和在包含碱水的体系中反应得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述包含碱水的体系中包含使用氢氧化钠水溶液溶解式III所述化合物；优选地，在反应器中加入式III所述化合物和水，向其中加入氢氧化钠水溶液并调节溶液pH＝13～14，溶清后加入盐酸调节pH＝8～9，在温度为30～35℃时，加入葡萄糖、3α还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二，并用氢氧化钠水溶液调节溶液pH＝7～8进行反应，得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述包含碱水的体系中包含使用甘油和氢氧化钠水溶液溶解式III所述化合物；优选地，反应器中加入式III所述化合物、甘油和水，向其中加入氢氧化钠水溶液并调节溶液pH＝7～8，溶清后调节反应温度为30～35℃，加入葡萄糖、3α还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二，并用氢氧化钠水溶液调节溶液pH＝7～8进行反应，得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述包含碱水的体系中包含使用2-甲基四氢呋喃和氢氧化钠水溶液溶解式III所述化合物；优选地，反应器中加入式III所述化合物、2-甲基四氢呋喃和水，向其中加入氢氧化钠水溶液并调节溶液pH＝7～8，溶清后调节反应温度为30～35℃，加入葡萄糖、3α还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二，并用氢氧化钠水溶液调节溶液pH＝7～8进行反应，得到式IV所示的7-酮基石胆酸异构体杂质。
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