CN103319560A - 一种熊去氧胆酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备熊去氧胆酸的方法,以商业有售的鹅去氧胆酸为起始原料,经选择性氧化、酯化、还原和水解四步制得熊去氧胆酸,总收录为85.7%。在丙酮与水的混合溶剂中,使用NBS可以选择性的氧化鹅去氧胆酸且C-7位的羟基,并表现出了很好的选择性和收率。使用NaBH4/CeCl3可以将C-7位羰基还原成羟基,且α/β的比例高达5/95。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域。具体涉及一种熊去氧胆酸的制备方法。
背景技术
自从福建归真堂药业股份有限公司(下称福建归真堂)拟登陆创业板的消息,让熊胆粉技术走进人们视线。熊胆的主要成分是牛磺熊去氧胆酸,是由熊去氧胆酸与牛磺酸结合而形成。
熊去氧胆酸是FDA批准治疗原发性胆汁性肝硬化的唯一药物。熊去氧胆酸(UDCA)是一种亲水胆酸,存在于正常人胆汁中,占人体总胆酸的3%。最初的研究表明,熊去氧胆酸具有改变胆汁酸池组成、保护肝细胞膜、调节免疫、抗氧化、增加胆汁中碳酸氢盐等作用。最近的研究发现,应用于胆汁淤积性肝病中,熊去氧胆酸作为细胞内信号转导因子,有促进受损肝细胞胆汁分泌功能,抑制肝细胞凋亡和细胞保护等作用。
最早的传统工艺是直接从熊胆汁中提取。后来发明了另一种工艺:以鹅去氧胆酸(CDCA)为原料合成UDCA。目前UDCA生产厂主要是欧美厂商。国内一般采用第一种工艺,由于野生动物越来越少,动物保护的法规也越来越严格,化学合成法生产熊去氧胆酸(UDCA)变得越来越迫切。该产品国外市场需求量大(日本、韩国、欧美等国需求量大,出口形势较好,国内市场也渐渐在扩大)。
目前,我国仍是以人工合成的熊去氧胆酸为主要成分的药品和原料主要依赖进口。加强对熊去氧胆酸的化学制备方法的研究,提高生产工艺水平是国内企业面临的最大技术难关。熊去氧胆酸的价格昂贵,可见其工业化生产对制备工艺的要求较高。因此,开发更为优化的制备工艺,提高我国熊去氧胆酸的生产水平对于提高国内企业的竞争力至关重要。
发明内容
本发明的目的是克服现有的技术缺陷,提供一种高效,简便的化学合成熊去氧胆酸的方法。工艺流程简单、反应条件温和、后处理简便、成本低且环境友好。
本发明提供一种熊去氧胆酸的制备合成方法,该方法包括如下步骤:
1、鹅去氧胆酸在丙酮与水的混合溶液中(体积比为3∶1)溶解后,避光处理,分批加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)与室温下反应,需加入亚硫酸氢钠的水溶液来淬灭反应,旋去丙酮,在清水中析出固体,烘干;
2、步骤1所得到的单氧化物在浓盐酸催化下,在甲醇中回流制得单氧化甲酯,反应结束后需选择甲醇改用二氯甲烷萃取,洗涤,干燥;
3、步骤2所得到的单氧化甲酯,溶解在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(体积比为1∶2),加入CeCl3待全溶后,降温至-20℃,加入NaBH4,反应结束后需旋去溶剂改用乙酸乙酯萃取,洗涤,干燥;
4、步骤3所得到的还原产物后,在1mol/L的氢氧化钠甲醇溶液搅拌,反应结束后需旋去甲醇改用乙酸乙酯萃取,洗涤,干燥;
5、步骤4所得到的熊去氧胆酸粗品可通过乙醇与水的混合溶剂重结晶精制。
本发明-熊去氧胆酸物的制备方法,原料成本低,反应条件温和,后处理简便,成本低,宜于实现工业化生产,且产品纯度高质量稳定。
附图说明
附图是熊去氧胆酸的合成路线图。
具体实施方式
本发明中熊去氧胆酸的制备是通过如下步骤实现的:
具体步骤为:
(1)使用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)选择性氧化鹅去氧胆酸C-7位上羟基。
(2)在甲醇溶液中以浓盐酸催化制得单氧化甲酯。
(3)使用NaBH4/CeCl3体系还原羰基,以提高α/β的选择性。
(4)在浓度为1mol/L的氢氧化钠甲醇溶液进行水解反应。
本发明步骤(1)中所述的有机溶剂为丙酮与水的混合溶剂,氧化剂和鹅去氧胆酸的摩尔比最优为1∶1.6,反应温度为25℃,反应时间为2小时。
本发明步骤(2)中所述的有机溶剂为甲醇,也是反应原料之一,催化剂为浓盐酸,用量为5%mol,反应温度为回流,反应时间为6小时。
本发明步骤(3)中所述的有机溶剂为甲醇与四氢呋喃的混合溶剂,底物与还原剂NaBH4和配合剂CeCl3的摩尔比最优为1∶1∶1,反应温度为-20℃,反应时间为30分钟。
本发明步骤(4)中所述的有机溶剂为甲醇,氢氧化钠需溶解在甲醇中配成浓度为1mol/L的氢氧化钠甲醇溶液,反应温度为25℃,反应时间为3小时。
本发明的有益效果:本发明的熊去氧胆酸的制备方法,原料成本低,反应条件温和,后处理简便,成本低,经济效益高,宜与现实工业化生产,且产品纯度高质量稳定。
实施例
以下用典型反应来举例说明,在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术之内。
实施例
步骤1:
将鹅去氧胆酸1(50.25g,128mmol)用1000mL丙酮/水(v/v=3/1)溶解,避光,待全溶解后,缓慢加入NBS(36.45g,204.8mmol),约10分钟后加毕,此时溶液呈棕红色透明状,于室温下反应2h,TLC(10%的磷钼酸乙醇溶液显色)显示反应完毕,溶液为白色乳浊液, 加入250mL饱和亚硫酸溶液以防止产物进一步氧化。旋去溶剂,当有白色固体生成时即可停止,将该乳浊液倒入清水,此时会有大量固体产生,静止析晶,抽滤,烘干后得白色粉末3(47.5g,95%)。熔点198.2-190.0℃;1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm):3.65-3.57(m,1H),2.86(dd,J=8,12Hz,1H),2.44-2.36(m,2H),2.30-2.16(m,2H),2.02-1.77(m,9H),1.48-1.23(m,10H),1.20(s,3H),0.93(d,J=4Hz,3H),0.66(s,3H).
步骤2
在一个500mL的圆底烧瓶中加入将7-氧代石胆酸2(47.50g,121.5mmol)用250mL无水甲醇溶解,滴入浓盐酸(36%,0.45g,12.15mmol)升温至回流,TLC跟踪反应,6小时后原料全部消失,停止反应,将溶剂全部旋去用二氯甲烷溶解,饱和碳酸氢钠洗涤,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,旋干,油泵抽24小时得到淡黄色的泡沫状的固体(48.7g,98.9%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm):3.66(s,3H),3.64-3.56(m,1H),2.86(dd,J=6.0,12.4Hz,1H),2.41-2.31(m,2H),2.26-2.16(m,2H),2.02-1.77(m,9H),1.48-1.23(m,10H),1.20(s,3H),0.92(d,J=6.4Hz,3H),0.65(s,3H)。
步骤3
在氮气保护下,将3(48.7g,120.4mmol),CeCl3(32.4g,132.4mmol),用480mL甲醇四氢呋喃的混合溶液(v/v=1/2)溶解,待全溶后降温至-20℃,然后快速加速NaBH4(5.0g,132.4mmol),30分钟后,TLC检测原料全部消失。旋去溶剂换用乙酸乙酯溶解,10%的盐酸水溶液洗涤,饱和食盐水洗涤至中性,无水硫酸钠干燥,旋干得到泡沫状白色固体(45.5g,93.1%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm):3.85-3.83(br,1H),3.67(s,3H),3.51-3.43(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.26-2.16(m,2H),2.01-1.62(m,9H),1.54-1.26(m,13H),1.23-1.11(m,3H),1.02-0.98(m,1H),0.93(s,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.65(s,3H)。
步骤4
将4(45.5g,112.1mmol)溶于1mol/L的NaOH甲醇溶液中(200mL),于室温搅拌3小时后停止反应。旋去溶剂改用乙酸乙酯溶解,10%盐酸水溶液洗涤,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,旋干得到白色泡沫状固体5(43.1g,98%)。乙醇水重结晶(体积比为1∶1),得白色粉末,熔点:203-204℃,比旋光度:60°(c=2,EtOH)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm):3.87-3.84(br,1H),3.51-3.43(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.26-2.16(m,2H),2.01-1.62(m,9H),1.54-1.26(m,13H),1.23-1.11(m,3H),1.02-0.98(m,1H),0.93(s,3H),0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.66(s,3H)。
Claims (5)
- 一种熊去氧胆酸的制备方法,1.本发明专利涉及熊去氧胆酸的制备方法,总共经历四个步骤。第一步为氧化反应,第二步为酯化反应,第三步为还原反应,第四步为水解反应。
- 2.如权利要求1所述的第一步氧化反应其特征在于该反应需在无光的条件下进行。鹅去氧胆酸与氧化剂的摩尔比例为1∶1.6,氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS),溶剂为丙酮与水的混合物(体积比为3∶1)。
- 3.如权利要求1所述的第二步为酯化反应,其特征在于溶剂为无水甲醇,浓盐酸为催化剂,反应条件为回流。
- 4.如权利要求1所述的第三步为还原反应,其特征在于该反应需在氮气保护下进行。还原剂NaBH4和配合剂CeCl3的摩尔比例为1∶1,反应溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(体积比为1∶2),反应条件为-20℃~-40℃。
- 5.如权利要求1所述的第四步为水解反应,其特征在于反应在浓度为1mol/L的氢氧化钠甲醇溶液中进行。
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