JP7344983B2 - ケノデオキシコール酸誘導体の調製方法 - Google Patents
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Description
従って、当技術分野は、ケノデオキシコール酸塩を合成するためのより良い方法を開発する必要がある。
前記方法は、
(a)不活性溶媒において、式(VI)の化合物を「ワンポット法」により接触水素化し、金属水素化物還元剤で還元して、
ここで、R1およびR2は、それぞれ、水素、ヒドロキシル基(hydroxyl group)、メチル基(methyl group)、エチル基(ethyl group)、メトキシ基(methoxy group)から選択されるか、またはR1およびR2は、これらに接続されるN原子とともに置換または非置換の5-7員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、N、OまたはSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含む。別の好ましい例において、前記R1とR2とは、一緒になって、-CH2CH2CH2CH2-、および-CH2CH2OCH2CH2-からなる群から選択される構造を形成する。
別の好ましい例において、前記段階(a)において、前記アルコールは、メタノール(methanol)、エタノール(ethanol)、イソプロパノール(isopropanol)、tert―ブタノール(tert-butanol)、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、段階(a)において、前記接触水素化は、パラジウム/炭素触媒の存在下で、水素ガスを通す条件下で行われる。
別の好ましい例において、段階(a)は、無水メタノールにおいて、式(VI)の化合物を使用して接触水素化反応させ、次に、水および金属水素化物を加えて反応させて、式(V)の化合物を得る段階を含む。
別の好ましい例において、段階(a)の反応温度は、5~150℃、好ましくは30~120℃の範囲、特に好ましくは50~100℃である。
別の好ましい例において、段階(a)において、前記金属水素化物還元剤は、水素化ホウ素、リチウムトリ―tert―ブトキシ水素化アルミニウムを含み、ここで、好ましくは水素化ホウ素であり、さらに好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウムから選択され、特に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。
別の好ましい例において、段階(a)において、前記金属水素化物と式(VI)の化合物とのモル比は、5:1~1:1、さらに好ましくは3:1~1:1、特に好ましくは2:1である。
別の好ましい例において、前記水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの添加量と式(VI)の化合物とのモル比は、50:1~1:5、さらに好ましくは30:1~10:1である。
a)式(VII)の化合物を使用して
b)ルイス酸の存在下で、式(VIII)の化合物をアセトアルデヒドとアルドール(Aldol)縮合させて、式(VI)の化合物を得る段階、
別の好ましい例において、前記化合物
別の好ましい例において、段階a)において、前記化合物
別の好ましい例において、段階a)において、前記縮合剤の添加量と式(VII)の化合物とのモル比は、10:1~1:5、さらに好ましくは5:1~1:1、特に好ましくは2:1である。
別の好ましい例において、前記段階a)は、非プロトン性溶媒中で行われ、好ましくは、前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。
別の好ましい例において、前記段階b)は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくはジクロロメタンである。
別の好ましい例において、段階b)において、前記ルイス酸の添加量と式(VIII)の化合物とのモル比は、10:1~1:3、さらに好ましくは4:1~2:1である。
c)式(IX)の化合物を使用して、化合物
ここで、各基の定義は、本発明の第1の態様に記載されるとおりである。
別の好ましい例において、段階c)において、前記縮合剤の添加量と式(IX)の化合物とのモル比は、10:1~1:5、さらに好ましくは5:1~1:1、特に好ましくは2:1である。
別の好ましい例において、前記段階c)は、非プロトン性溶媒中で行われ、好ましくは、前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。
別の好ましい例において、段階d)において、前記トリメチルクロロシランの添加量と式(X)の化合物とのモル比は、20:1~1:1、さらに好ましくは15:1~1:1、特に好ましくは10:1である。
別の好ましい例において、前記段階d)は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはその混合溶媒からなる群から選択される溶媒中で行われ、より好ましくはテトラヒドロフランである溶媒中で行われる。
(b1)段階(a)で得られた3α,7α-ジヒドロキシ-6α-エチル-5β-コリン-24-酸(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid)を純水と混合し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ほぼ溶けて透明になるまで攪拌して、透明な溶液を得る段階と、
(b2)Mg2+またはCa2+を含む水溶液を前記透明な溶液にゆっくりと滴下し、沈殿が生じるまで引き続き攪拌する段階と、および
(b3)前記沈殿物をろ過し、洗浄し、真空乾燥して、式(A)の化合物を得る段階とを含む。
別の好ましい例において、前記3α,7α-ジヒドロキシ-6α-エチル-5β-コリン-24-酸と純水との重量比は、40:1~1:5、さらに好ましくは10:1~1:3、特に好ましくは5:1である。
別の好ましい例において、前記水酸化ナトリウム水溶液の濃度は、0.5~5mol.L-1、さらに好ましくは2~3mol.L-1、特に好ましくは2.52mol.L-1である。
別の好ましい例において、前記金属イオンCa2+を含む水溶液の濃度は、0.1~20、さらに好ましくは0.5~10、特に好ましくは2~5mol.L-1である。
別の好ましい例において、前記塩形成および結晶化は、
(b4)段階(a)で得られた3α,7α-ジヒドロキシ-6α-エチル-5β-コリン-24-酸をメタノールに溶解させ、水酸化ナトリウムのメタノール溶液をゆっくりと滴下し、ほぼ溶けて透明になるまで攪拌して、透明な溶液を得る段階と、
(b5)前記透明な溶液を乾燥するまで濃縮し、次に、アセトンを加えて濃縮乾固して、固体残留物を得る段階と、および
(b6)前記残留物にアセトンを加えてスラリー化し、ろ過し、真空乾燥して、式(A)の化合物を得る段階とを含む。
本発明の式(A)構造の化合物は、以下の一般的な経路1および経路2によって調製されることができる。
合成経路1に示されるように、
(1)式(VII)の化合物と化合物
当該段階の反応は、プロトン溶媒、塩基性水溶液および5~150℃の温度下で行われる。前記水素化反応は、パラジウム/炭素を触媒として使用して、1~20気圧の水素ガス下で行われ、前記金属水素化物還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウム、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであり得、前記プロトン溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert―ブタノール、水またはその混合溶媒から選択され、好ましくはメタノールと水との混合溶媒であり、前記塩基性水溶液は、水酸化ナトリウム水溶液および水酸化カリウム水溶液から選択される。前記反応温度は、5~150℃、より好ましくは50~100℃である。
合成経路2に示されるように、
(1)式(IX)の化合物と化合物
縮合剤および/または活性剤の存在下で、非プロトン溶媒中で、-20~60℃の温度下で行われる。前記縮合剤は、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、EDCl、DIC、DCC、HATU、HBTU、TBTUおよびPyBOP、より好ましくはPyBOPであり、前記活性剤は、DMAP、HOBt、4-PPY、DIPEAおよびEt3N、より好ましくはDIPEAであり、前記非プロトン溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはその混合溶媒、より好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。前記反応温度は、好ましくは-5~40℃、より好ましくは0~30℃である。
当該反応は、非プロトン溶媒中で行われることができ、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert―ブトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)から選択され、より好ましくはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)であり、前記非プロトン溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはその混合溶媒から選択され、より好ましくはテトラヒドロフランである。前記反応温度は、好ましくは-100~40℃、より好ましくは-70~30℃である。式(VIII)の化合物は、さらに精製することなく、次の反応に直接使用されることができる。
当該段階の反応において、前記ルイス酸は、好ましくは三フッ化ホウ素エーテレート であり、前記溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはその混合溶媒から選択され、より好ましくはジクロロメタンである。前記反応温度は、好ましくは-100~70℃、より好ましくは-70~40℃である。
当該段階の反応は、プロトン溶媒、塩基性水溶液および0~150℃の温度下で行われる。前記水素化反応は、パラジウム/炭素を触媒として使用して、1~20気圧の水素ガス下で行われ、前記水素化ホウ素は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウム、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。前記プロトン溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert―ブタノール、水、またはその混合溶媒からなる群から選択され、好ましくはメタノールと水との混合溶媒である。前記塩基性水溶液は、水酸化ナトリウム水溶液および水酸化カリウム水溶液から選択される。前記反応温度は、5~150℃、より好ましくは50~100℃である。
(1)本発明のアミド縮合によって得られる中間体は、すべて固体形態であり、精製、包装および貯蔵が容易である。
(2)公開された調製技術と比較して、本発明の経路は短い。
(3)公開された調製技術と比較して、本発明は、生産継続性が高く、大規模生産により適した「ワンポット法」方式を採用する。
(4)公開された調製技術と比較して、本発明によって得られた対応するコール酸塩は、純度が高く、製品の品質が高く、特に、本発明の方法によって調製されたオベチコール酸のマグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩は、不純物が少なく、薬物の製造に適している。
フラスコに3α-ヒドロキシ-6-エチリデン-7-ケト-5β-コリン-24-酸(式(VII)、60.0g、0.144mol)、PyBOP(90.0g、0.173mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(400ml)を順次に加え、氷浴下で攪拌し、温度を0℃に下げ、DIPEA(74.4g、0.576mol)を加え、温度を0℃に制御し、30分間攪拌し続ける。窒素ガスの保護下で、塩化アンモニウム(12.3g、0.230mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)を加える。室温まで昇温させ、一晩攪拌する。攪拌しながら、反応混合液を4Lの5%重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくりと注ぎ、固体が析出するように2時間撹拌し、ろ過し、純水(500ml)で洗浄し、真空乾燥して粗生成物を得る。粗生成物に酢酸エチル(360ml)を加え、1時間還流およびスラリー化および攪拌し、約40℃にゆっくりと冷却し、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル(50ml)で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(54.8g、収率91%)を得、HPLC純度は、98.4%である。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.23(s,1H),6.66(s,1H),5.98(q,J=7.2Hz,14Hz,1H),4.55(d,J=4.8Hz,1H),3.47-3.44(m,1H),2.61-2.57(dd,J=4.0Hz,13.2Hz,1H),2.32-2.17(m,2H),2.11-2.04(m,1H),1.98-1.79(m,5H),1.70-1.57(m,5H),1.44-1.05(m,13H),0.95(s,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.60(s,3H)。LC-MS:416(M+H)+。
フラスコに3α-ヒドロキシ-6-エチリデン-7-ケト-5β-コリン-24-アミド(化合物2、24.0g、57.7mmol)および無水メタノール(130ml)を加え、攪拌しながら10%パラジウム炭素触媒(2.5g)を加え、水素ガスで十分に置換し、水素バルーンを加圧し、50℃で16時間反応させる。反応液を別のフラスコに移し、攪拌しながら精製水(300ml)および水酸化ナトリウム(58g)を加え、100℃で約2時間攪拌し、ろ過し、母液を別の反応フラスコに移し、水素化ホウ素ナトリウム(5.5g)をゆっくりとバッチで加え、加えた後混合物を100℃の油浴で約4時間攪拌し、減圧下で濃縮して有機溶媒を完全に除去する。氷浴で冷却し、攪拌しながら6N塩酸をゆっくりと滴下してpHを約3に調節し、酢酸エチル(450ml×2)で抽出し、有機相をそれぞれ水(600ml)および飽和食塩水(600ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、固体粗生成物を得る。酢酸ブチル/n―ヘプタン(75ml:30ml)の混合溶媒によって再結晶して、表題化合物(21.1g、収率85%)を得、HPLC純度は、99.5%である。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.97(brs,1H),4.31(s,1H),4.06(d,J=5.2Hz,1H),3.50(s,1H),3.17-3.06(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.83-1.67(m,6H),1.54-1.0(m,18H),0.90-0.82(m,9H),0.61(s,3H)。LC-MS:419(M-H)-,839(2M-H)-。
フラスコに3α-ヒドロキシ-6-エチリデン-7-ケト-5β-コリン-24-酸(式(VII)、60.0g、0.144mol)、PyBOP(90.0g、0.173mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(400ml)を中順次に加え、氷浴下で攪拌し、温度を0℃に下げ、DIPEA(74.4g、0.576mol)を加え、温度を0℃に制御し、30分間攪拌し続ける。窒素ガスの保護下で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(128.4g、0.288mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)を加える。室温まで昇温させ、一晩攪拌する。攪拌しながら、反応混合液を水(4L)にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル(1L×3)で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2L×3)、水(2L)および食塩水(2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、スラリー状の粗生成物を得る。粗生成物に酢酸エチル/石油エーテル(220ml:700ml)を加えて再結晶し、還流し、約0℃にゆっくりと冷却し、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル/石油エーテル(50ml×3,EA/PE=1:4)で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(51.3g、収率78%)を得、HPLC純度は、98%である。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.98(q,J=7.2Hz,14Hz,1H),4.56(d,J=4.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.48-3.43(m,1H),3.08(s,3H),2.61-2.57(dd,J=4.0Hz,12.8Hz,1H),2.42-2.17(m,4H),1.98-1.79(m,4H),1.67-1.07(m,18H),0.95(s,3H),0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.61(s,3H);LC-MS:460(M+H)+。
フラスコに3α-ヒドロキシ-6-エチリデン-7-ケト-5β-コリン-24-(N-メチル-N-メトキシ)アミド(化合物3、5g、10.88mmol)および無水メタノール(50ml)を加え、攪拌しながら10%パラジウム炭素触媒(0.5g)を加え、水素ガスで十分に置換し、水素バルーンを加圧し、50℃で16時間反応させる。ろ過し、母液を別のフラスコに移し、攪拌しながら精製水(60ml)および水酸化ナトリウム(13.1g)を加え、混合物が透明になるまで100℃で攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム(1.2g)をゆっくりとバッチで加え、加えた後混合物を100℃の油浴で約4時間攪拌し、減圧下で濃縮して有機溶媒を完全に除去する。氷浴で冷却し、攪拌しながら6N塩酸をゆっくりと滴下してpHを約3に調節し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出し、有機相をそれぞれ水(150ml)および飽和食塩水(150ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、固体粗生成物を得る。酢酸ブチル(13ml)によって結晶して、表題化合物(2.6g、収率56%)を得、HPLC純度は、99.0%を超える。
フラスコに3α-ヒドロキシ-6-エチリデン-7-ケト-5β-コリン-24-酸(式(VII)、300mg、0.72mmol)、PyBOP(452mg、0.86mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(6ml)を順次に加え、氷浴下で攪拌し、温度を0℃に下げ、DIPEA(372mg、2.88mmol)を加え、温度を0℃に制御し、30分間攪拌し続ける。窒素ガスの保護下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩(77mg、1.08mmol)を加える。室温まで昇温させ、3時間攪拌する。攪拌しながら、反応混合液を水(60ml)にゆっくりと注ぎ、30分間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを水(10ml×4)で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(275mg、収率95%)を得る。HPLC純度は、98.5%である。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.33(d,J=1.2Hz,1H),8.66(d,J=1.6Hz,1H),5.98(q,J=7.2Hz,14Hz,1H),4.54(d,J=8.8Hz,1H),3.48-3.42(m,1H),2.59(dd,J=4.0Hz,12.8Hz,1H),2.32-2.18(m,2H),2.0-1.79(m,6H),1.67-1.57(m,5H),1.43-1.31(m,5H),1.23-1.04(m,8H),0.95(s,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.60(s,3H);LC-MS:432(M+H)+。
フラスコに3α-ヒドロキシ-6-エチリデン-7-ケト-5β-コリン-24-ヒドロキシアミド(化合物4、0.2g、0.46mmol)および無水メタノール(10ml)を加え、攪拌しながら10%パラジウム炭素触媒(20mg)を加え、水素ガスで十分に置換し、水素バルーンを加圧し、50℃で16時間反応させる。ろ過し、母液を別のフラスコに移し、攪拌しながら精製水(10ml)および水酸化ナトリウム(0.55g)を加え、混合物が透明になるまで100℃で攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム(0.07g)をゆっくりとバッチで加え、加えた後混合物を100℃の油浴で約4時間攪拌し、減圧下で濃縮して有機溶媒を完全に除去する。氷浴で冷却し、攪拌しながら6N塩酸をゆっくりと滴下してpHを約3に調節し、酢酸エチル(15ml×3)で抽出し、有機相をそれぞれ水(30ml)および飽和食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、固体粗生成物を得る。酢酸ブチル(5ml)によって結晶して、表題化合物(0.17g、収率87%)を得、HPLC純度は、99.5%を超える。
フラスコに3α-ヒドロキシ-6-エチリデン-7-ケト-5β-コリン-24-酸(式(VII)、6.0g、14.4mmol)、PyBOP(9.0g、17.3mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)を順次に加え、氷浴下で攪拌し、温度を0℃に下げ、DIPEA(7.5g、57.6mol)を加え、温度を0℃に制御し、30分間攪拌し続ける。窒素ガスの保護下で、メチルアミン塩酸塩(1.6g、23.0mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)を加える。室温まで昇温させ、3時間攪拌する。攪拌しながら、反応混合液を5%重炭酸ナトリウム水(400ml)にゆっくりと注ぎ、攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを水(50ml×4)で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(5.8g、収率93%)を得る。HPLC純度は、98.4%である。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.81(d,J=4.4Hz,1H),5.88(q,J=7.2Hz,14Hz,1H),4.61(d,J=4.8Hz,1H),3.47-3.42(m,1H),2.60-2.56(dd,J=4.0Hz,13.2Hz,1H),2.54(d,J=4.4Hz,3H),2.29-1.78(m,8H),1.66-1.04(m,18H),0.95(s,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.60(s,3H);LC-MS:430(M+H)+。
フラスコに3α-ヒドロキシ-6-エチリデン-7-ケト-5β-コリン-24-カルボキサミド(化合物5、1.0g、2.32mmol)および無水メタノール(10ml)を加え、攪拌しながら10%パラジウム炭素触媒(100mg)を加え、水素ガスで十分に置換し、水素バルーンを加圧し、50℃で16時間反応させる。ろ過し、母液を別のフラスコに移し、攪拌しながら精製水(120ml)および水酸化ナトリウム(2.8g)を加え、混合物が透明になるまで100℃で攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム(0.27g)をゆっくりとバッチで加え、加えた後混合物を100℃の油浴で約4時間攪拌し、減圧下で濃縮して有機溶媒を完全に除去する。氷浴で冷却し、攪拌しながら6N塩酸をゆっくりと滴下してpHを約3に調節し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機相をそれぞれ水(40ml)および飽和食塩水(40ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、固体粗生成物を得る。酢酸ブチル(10ml)によって結晶して、表題化合物(0.78g、収率80%)を得、HPLC純度は、99.0%を超える。
反応フラスコに3α-ヒドロキシ-7-ケト-5β-コリン-24-アルカン酸(式(IX)、100.0g、0.26mol)、PyBOP(160.0g、0.31mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(700ml)を順次に加え、氷浴で約0℃まで攪拌し、DIPEA(116g、0.91mol)を加え、温度を約0℃に制御しながら30分間攪拌し続ける。窒素ガスの保護下で、塩化アンモニウム(27.4g、0.52mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)を加え、混合液を室温に昇温させて16時間攪拌する。混合物を100℃下で16時間攪拌する。攪拌しながら、反応混合液を5%重炭酸ナトリウム水溶液(5L)にゆっくりと注ぎ、固体を析出し、1時間均一に攪拌し、ろ過し、純水(500ml×8)で洗浄し、真空乾燥して粗生成物を得る。粗生成物をフラスコに移し、テトラヒドロフラン(400ml)を加え、還流およびスラリー化し、温度を下げて冷却し、ろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン(50ml×3)で洗浄し、真空乾燥して、標的化合物(83.5g、86%)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.23(s,1H),6.66(s,1H),4.50(d,J=5.2Hz,1H),3.36-3.34(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.45(t,J=11.2Hz,1H),2.11-2.04(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.85-1.66(m,6H),1.51-0.92(m,17H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.62(s,3H);ESI-MS(m/z):390(M+H)+。
フラスコに乾燥テトラヒドロフラン(200ml)およびリチウムジイソプロピルアミド(193ml、2Mのヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液)を順次に加え、窒素ガス下で温度を-70℃に下げ、20分間攪拌し、トリメチルクロロシラン(42g、0.385mol)をゆっくりと滴下し、温度を-70℃に制御しながら30分間攪拌し続ける。混合液に3α-ヒドロキシ-7-ケト-5β-コリン-24-アミド(化合物6)のテトラヒドロフラン懸濁液(15.0gの固体は、50mlの乾燥テトラヒドロフランに均一に分散され)を滴下し、約10分間滴下完了し、温度を約-70℃に制御しながら1時間攪拌し続ける。氷浴で冷却し、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくりと加えてクエンチし、酢酸エチル(150mlx2)で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mlx3)で数回洗浄し、最後に食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、精製することなく、次の反応に直接使用される。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:4.75(q,J=1.6,4.4Hz,1H),3.65-3.58(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.18-2.09(m,2H),1.99-1.73(m,7H),1.66-1.43(m,5H),1.37-1.09(m,9H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.88(s,3H),0.75(s,3H),0.18(s,9H),0.13(s,9H);ESI-MS(m/z):534(M+H)+。
フラスコに3α,7-ビス(トリメチルシロキシ)-5β-コリン-6-エン-24-アミド(化合物7、1.0g、1.9mmol)、乾燥ジクロロメタン(10ml)を順次に加え、窒素ガス下で-60℃に冷却し、10分間攪拌する。混合液にアセトアルデヒド(230ul、3.8mmol)すばやく加え、温度を約-60℃に制御しながら15分間攪拌し続ける。混合液に三フッ化ホウ素エーテルのジクロロメタン溶液(1.0mlの48%三フッ化ホウ素エーテルを5mlの乾燥ジクロロメタンに溶解する)に滴下し、温度を-50℃に制御しながら20分間攪拌し続け、50℃に昇温して1時間攪拌する。氷浴で冷却し、攪拌しながら反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくりと注いでクエンチし、ジクロロメタン(20mlx2)で抽出し、有機相を合併し、水および食塩水で洗浄し、乾燥する。濃縮して、粗生成物を得る。酢酸エチルおよびエタノール混合系によって結晶して、標的生成物(420mg、収率54%)を得る。
実施例1の化合物1の調製段階2と同様に、表題化合物1を得、収率は、82%であり、HPLC純度は、99.6%である。
赤外線スペクトル(IR)特性吸収ピーク:3401±5cm-1、2935±5cm-1、2871±5cm-1、1555±5cm-1、1449±5cm-1、1414±5cm-1、1377±5cm-1、1159±5cm-1、1064±5cm-1および603±5cm-1。
原子吸光(Mg2+):2.82%(理論値:2.81%)。
赤外線スペクトル(IR)特性吸収ピーク:3423±5cm-1、2958±5cm-1、2935±5cm-1、2871±5cm-1、2122±5cm-1、1640±5cm-1、1559±5cm-1、1451±5cm-1、1406±5cm-1、1378±5cm-1、1160±5cm-1、1065±5cm-1および603±5cm-1。
イオンクロマトグラフィーIC(Na+):5.19%(理論値:5.19%)。
赤外線スペクトル(IR)特性吸収ピーク:3409±5cm-1、2935±5cm-1、2871±5cm-1、1643±5cm-1、1555±5cm-1、1465±5cm-1、1451±5cm-1、1404±5cm-1、1378±5cm-1、1338±5cm-1、1159±5cm-1、1065±5cm-1および603±5cm-1。
イオンクロマトグラフィーIC(K+):8.50%(理論値:8.52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.32(s,1H),4.02(s,1H),3.50(s,1H),3.14(m,1H),2.09-0.81(m,36H),0.61(s,3H).
赤外線スペクトル(IR)特性吸収ピーク:3407±5cm-1、2935±5cm-1、2871±5cm-1、1553±5cm-1、1447±5cm-1、1417±5cm-1、1377±5cm-1、1159±5cm-1、1064±5cm-1および603±5cm-1。
原子吸光(Ca2+):4.58%(理論値:4.56%)。
Claims (13)
- 式(A)に示される化合物を調製する方法であって、
前記方法は、
(a)不活性溶媒において、式(VI)
式(V)
(b)式(V)の化合物を使用して溶媒中で塩形成および結晶化して、式(A)の化合物を得る段階とを含み、
ここで、R1およびR2は、それぞれ、水素、ヒドロキシル基(hydroxyl group)、メチル基(methyl group)、エチル基(ethyl group)、メトキシ基(methoxy group)から選択されるか、またはR1およびR2は、これらに接続されるN原子とともに置換または非置換の5-7員複素環を形成し、ここで、前記複素環は、N、OまたはSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含むことを特徴とする、前記方法。 - 式(A)に示される化合物は、
請求項1に記載の方法。 - 前記段階(a)において、前記不活性溶媒は、C1-C4アルコール、水、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする
請求項1に記載の方法。 - 前記段階(a)において、前記アルコールは、メタノール(methanol)、エタノール(ethanol)、イソプロパノール(isopropanol)、tert-ブタノール(tert-butanol)、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする
請求項1に記載の方法。 - 前記段階(a)において、前記不活性溶媒は、無水メタノール、またはメタノール:水(v/v)=1:100~100:1の混合溶媒からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1に記載の方法。 - 前記段階(a)において、前記不活性溶媒は、無水メタノール、またはメタノール:水(v/v)=0.5:1~5:1の混合溶媒からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1に記載の方法。 - 前記方法は、以下の方法により式(VI)の化合物を調製する段階をさらに含み、
a)式(VII)
または
b)ルイス酸の存在下で、式(VIII)
ここで、各基の定義は、請求項1に記載されるとおりであることを特徴とする
請求項1に記載の方法。 - 前記段階a)における縮合剤は、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、EDCl、DIC、DCC、HATU、HBTU、TBTUおよびPyBOPからなる群から選択されることを特徴とする
請求項7に記載の方法。 - 前記段階a)における縮合剤は、HATU、HBTUおよびPyBOPからなる群から選択されることを特徴とする
請求項8に記載の方法。 - 前記段階a)における縮合剤は、PyBOPであることを特徴とする
請求項8に記載の方法。 - 前記方法は、以下の方法により前記式(VIII)の化合物を調製する段階をさらに含み、
c)式(IX)
式(X)
d)塩基の存在下で、式(X)の化合物を使用してトリメチルクロロシラン(trimethylchlorosilane)と反応させて、式(VIII)の化合物を得る段階、
ここで、各基の定義は、請求項1に記載されるとおりであることを特徴とする
請求項7に記載の方法。 - 前記塩形成および結晶化は、以下:
(b1)段階(a)で得られた3α,7α-ジヒドロキシ-6α-エチル-5β-コリン-24-酸(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid)を純水と混合し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶けて透明になるまで攪拌して、透明な溶液を得る段階と、
(b2)Mg2+またはCa2+を含む水溶液を前記透明な溶液に滴下し、沈殿が生じるまで引き続き攪拌する段階と、および
(b3)前記沈殿物をろ過し、洗浄し、真空乾燥して、式(A)の化合物を得る段階とを含むことを特徴とする
請求項1に記載の方法。 - 前記塩形成および結晶化は、
(b4)段階(a)で得られた3α,7α-ジヒドロキシ-6α-エチル-5β-コリン-24-酸をメタノールに溶解させ、水酸化ナトリウムのメタノール溶液を滴下し、溶けて透明になるまで攪拌して、透明な溶液を得る段階と、
(b5)前記透明な溶液を乾燥するまで濃縮し、次に、アセトンを加えて濃縮乾固して、固体残留物を得る段階と、および
(b6)前記残留物にアセトンを加えてスラリー化し、ろ過し、真空乾燥して、式(A)の化合物を得る段階とを含むことを特徴とする
請求項1に記載の方法。
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CN106279328A (zh) * | 2015-05-20 | 2017-01-04 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种制备6α-烷基鹅去氧胆酸的方法 |
CN106632564B (zh) * | 2015-10-30 | 2021-04-13 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 奥贝胆酸盐及其无定形物和药物组合物 |
CN106749466B (zh) * | 2015-11-23 | 2019-05-21 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种高纯度奥贝胆酸的制备方法 |
CN106046095B (zh) * | 2016-06-06 | 2017-02-22 | 南京理工大学 | 奥贝胆酸的合成方法 |
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WO2019170521A1 (en) * | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Moehs Iberica, S.L. | Synthesis of obeticholic acid and synthesis intermediate |
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